RS50336B

RS50336B - Arilovani furan-1 tiofen-amidi-karbonske kiseline sa blokirajućim dejstvom kalijumovog kanala

Info

Publication number: RS50336B
Application number: YUP-425/03A
Authority: RS
Inventors: Joachim BRENDEL; Stefan PEUKERT; Heinz-Werner KLEEMANN; Horst HEMMERLE
Original assignee: Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.,
Priority date: 2000-12-12
Filing date: 2001-11-29
Publication date: 2009-11-10
Also published as: HUP0303665A2; AU3574302A; CN1479734A; BR0116084A; US20040068120A1; SK7252003A3; TWI288134B; IL156314A0; ZA200304091B; NO20032535D0; CN1225463C; NZ526383A; DK1349846T3; EE05306B1; WO2002048131A1; ES2236335T3; AU2002235743B2; US6982279B2; JP4252798B2; SK287464B6

Description

OPIS PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formula I a i lb,

na njihovu proizvodnju i njihovu priraenu, naročito u lekovima,

u formulama znače:

X kiseonik ili sumpor;

R(l) C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1), C(0)NR(12)R(13) ili C(S)NR(12)R(13);

R(9),R(10),R(ll)iR(12)

nezavisno jedan ostatak od drugog CxH2x-R( 14);

x 0,1,2, 3 ili 4,

pri tome x ne može da bude 0, kada R(14) znači OR(15) ili S02Me;

R(14) alki! sa 1, 2,3,4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkil sa 3,4, 5, 6,

7, 8, 9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), S02Me, fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma,

pri čemu fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i

metilsulfonilamino;

R(15) alkil sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5

ili 6 C-atoma, CF3ili fenil, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(13) vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3;

R(2) vodonik, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3;

R(3) CyH2y-R(16);

Y0,1, 2, 3 ili 4,

pri tome y ne može da bude 0, kada R(16) znači OR(17) ili S02Me;

R(16) alkil sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkil sa 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), S02Me,

fenil, naftil, furil, tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma,

pri tome fenil, naftil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta,

koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa

1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(17) vodonik, alkil sa 1,2, 3,4 ili 5 C-atoma, cikloalkil sa 3,4,

5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil, pri tome fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i

metilsulfonilamino;

ili

R(3) CHR(18)R(19);

R(18) vodonik ili CzH2z-R(16), pri tome je ostatak R(16) definisan

kako je gore navedeno;

z 0,1,2 ili 3;

R(19) COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) ili CH2OH;

R(20) vodonik, alkil sa 1,2, 3, 4 ili 5 C-atoma, CvH2v-CF3

ili CwH2w-fenil,

pri tome fenilni prsten nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

v 0,1,2 ili 3;

w 0,1,2 ili 3;

R(21) vodonik ili alkil sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma;

R(22) alkil sa 1,2, 3,4 ili 5 C-atoma;

R(4) vodonik, alkil sa 1,2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma ili CF3;

ili

R(3) i R(4)

zajedno jedan lanac od 4 ili 5 metilenskih grupa, od kojih jedna metilenska

grupa može da bude zamenjena sa -O-, -S-, -NH-, -N(metil)- ili N(benzil)-; R(5), R(6) i R(7)

nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3

ili 4 C- atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil ili metilsulfonilamino. R(30)iR(31)

nezavisno jedan od drugog vodonik ili alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma;

ili

R(30)iR(31)

zajedno kiseonik ili jedan lanac od 2 metilenske grupe;

kao i na njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Prioritet imaju jedinjenja formula I a i I b, u kojima znače:

X kiseonik ili sumpor;

R(l) C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1) ili C(0)NR(12)R(13);

R(9),R(10),R(ll)iR(12)

nezavisno jedan ostatak od drugog CxH2x-R( 14);

x 0,1, 2, 3 ili 4,

pri tome x ne može da bude 0, kada R(14) znači OR(l 5);

R(14) alkil sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, cikloalkil sa 3,4, 5,6, 7, 8 ili 9 C-atoma, CF3, OR(15), fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil

ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1, 2,3,4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma,

pri tome fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil i heteroaromat, koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i

metilsulfonilamino;

R(15) alkil sa 1,2,3,4 ili 5 C-atoma, cikloalkil sa 3,4,5

ili 6 C-atoma, CF3ili fenil, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(13) vodonik, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3;

R(2) vodonik, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma ili CF3;

R(3) CyH2y-R(16);

y 0,1,2, 3 ili 4,

pri tome y ne može da bude 0, kada R(16) znači OR(17) ili S02Me;

R(16) alkil sa 1,2,3,4,5 ili 6 C-atoma, cikloalkil sa 3,4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, CF3, OR(17), S02Me, fenil, naftil, furil, tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma,

pri tome fenil, naftil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta,

koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma,

dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(17) vodonik, alkil sa 1, 2, 3,4 ili 5 C-atoma, cikloalkil sa 3,

4, 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil,

pri tome fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i

metilsulfonilamino;

ili

R(3) CHR(18)R(19);

R(l 8) vodonik ili CzH2z-R( 16), pri tome je ostatak R( 16) definisan kako je gore navedeno;

z 0,1, 2 ili 3;

R(19) CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) ili CH2OH;

R(20) vodonik, alkil sa 1, 2, 3,4 ili 5 C-atoma, CvH2v-CF3

ili CwH2w-fenil,

pri tome fenilni prsten nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

v 0,1,2 ili 3;

w 0,1, 2 ili 3;

R(21) vodonik ili alkil sa 1, 2, 3,4 ili 5 C-atoma;

R(22) alkil sa 1,2, 3,4 ili 5 C-atoma;

R(4) vodonik, alkil sa 1, 2, 3,4, 5 ili 6 C-atoma ili CF3;

R(5), R(6) i R(7)

nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3

ili 4 C- atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(30)iR(31)

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik ili alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma; ili

R(30)iR(31)

jedan lanac od 2 metilenske grupe,

isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročiti prioritet imaju jedinjenja formula I a i I b, u kojima znače:

X kiseonik ili sumpor;

R(l) C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1) ili C(0)NR(12)R(13);

R(9),R(10),R(ll)iR(12)

nezavisno jedan ostatak od drugog CxH2x-R(14);

x 0,1,2, 3 ili 4,

pri tome x ne može da bude 0, kada R(14) znači OR(l 5);

R(14) alkil sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7,

8, 9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F5, C3F7, CH2F CHF2, OR(15), fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil ili neki

heteroaromat koji sadrži N i ima 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma,

pri tome fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3

ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(15) alkil sa 1, 2,3,4 ili 5 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5

ili 6 C-atoma, CF3ili fenil, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(13) vodonik;

R(2) vodonik ili alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma;

R(3) CHR(18)R(19);

R( 18) vodonik ili CzH2z-R( 16)

R(16) alkil sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkil sa 3,4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, CF3, OR(17), S02Me, fenil, naftil, furil, tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1,2,3,4, 5,6, 7, 8 ili 9 C-atoma,

koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma,

dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(17) vodonik, alkil sa 1, 2, 3,4 ili 5 C-atoma, cikloalkil sa 3,

4, 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil,

pri tome fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3,

N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

z 0,1, 2 ili 3;

R(19) CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) ili CH2OH;

R(20) vodonik, alkil sa 1,2, 3, 4 ili 5 C-atoma, CvH2v-CF3

ili CwH2w-fenil,

pri tome fenilni prsten nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

v 0,1,2 ili 3;

w 0,1, 2 ili 3;

R(21) vodonik ili alkil sa 1, 2, 3,4 ili 5 C-atoma;

R(22) alkil sa 1,2,3,4 ili 5 C-atoma;

R(4) vodonik ili alkil sa 1 ili 2 C-atoma;

R(5),R(6)iR(7)

nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik ili metil;

isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Sasvim poseban prioritet imaju jedinjenja formula I a i I b, u kojima znače: X kiseonik ili sumpor;

R(l) C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1) ili C(0)NR(12)R(13);

R(9),R(10), R(ll)iR(12)

nezavisno jedan ostatak od drugog CxH2x-R( 14);

x 0,1,2, 3 ili 4;

R(14) alkil sa 1,2,3,4,5 ili 6 C-atoma, cikloalkil sa 3,4, 5, 6, 7, 8

9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F5, C3F7, CH2F CHF2, S02Me, fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1, 2,3,4, 5,6,7, 8 ili 9 C-atoma;

pri tome fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i

metilsulfonil amino;

R(13) vodonik;

R(2) vodonik ili metil;

R(3) CyH2y-R(16);

y 0,1, 2, 3 ili 4;

pri tome y ne može da bude 0, ako R(16) znači OR(17);

R(16) alkil sa 1, 2,3,4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkil sa 3,4,5, 6, 7, 8,9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F5, C3F7, CH2F CHF2, OR(l7), S02Me,

fenil, naftil, furil, tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma,

pri tome fenil, naftil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta

koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma,

dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(17) vodonik, alkil sa 1,2,3,4 ili 5 C-atoma, cikloalkil sa 3,4,

5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3- ili 4-piridil,

pri tome fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i

metilsulfonilamino;

R(4) vodonik ili alkil sa 1 ili 2 C-atoma;

R(5), R(6) i R(7)

nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik ili metil grupu;

isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Posebno specijalni prioritet imaju jedinjenja formula I a i I b, u kojima znače: R( 1) C(0)OR(9), S02R( 10), COR( 11) ili C(0)NR( 12)R( 13);

R(9),R(10),R(ll)iR(12)

nezavisno jedan ostatak od drugog CxH2x-R(14);

x 0,1,2 ili 3;

R(14) alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, cikloalkil sa 3,4, 5, 6,7, 8 ili 9 C-atoma, CF3, fenil ili piridil;

pri tome fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma;

R(13) vodonik;

R(2) vodonik;

R(3) CyH2y-R(16);

y 0, 1 ili 2;

R(16) alkil sa l, 2 ili 3 C-atoma, cikloalkil sa 5 ili 6 C-atoma, CF3,

fenil ili piridil,

pri tome fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma;

R(4) vodonik;

R(5), R(6) i R(7)

nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, CF3, CN, COOMe, CONH2, COMe,

NH2, OH, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma, alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma ; R(30)iR(31)

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik ili metil grupu;

isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Izuzetno specijalni prioritet imaju jedinjenja formula I a i I b, u kojima znače: X kiseonik ili sumpor;

R( 1) C(0)OR(9) ili COR( 11);

R(9)iR(ll)

nezavisno jedan ostatak od drugog CxH2x-R(14);

x 0,1,2 ili 3;

R(14) cikloalkil sa 5 ili 6 C-atoma ili fenil.

pri tome fenil nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, OH, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili

alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma;

R(2) vodonik;

R(3) CyH2y-R(16);

y 0, 1 ili 2;

R(16) alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma, cikloalkil sa 5 ili 6 C-atoma,

fenil ili piridil,

pri tome fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma;

R(4) vodonik;

R(5), R(6) i R(7)

nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, alkil sa 1,2 ili 3 C-atoma, alkoksi sa 1

ili 2 C-atoma;

R(30)iR(31)

vodonik;

isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Jedinjenja koja su definisana ovim pronalaskom do sada nisu poznata.

Ona deluju na takozvani Kvl .5-kalijumov kanal i inhibiraju jednu kalijumovu struju u srčanoj predkomori kod ljudi, koja je označena kao "ultra rapidly activating delayed rectifier". Ova jedinjenja su zbog toga sasvim pogodna da se koriste kao nova sredstva protiv aritmije, naročito za lečenje i profilaksu aritmija srčane predkomore, naprimer fibrilacije srčane predkomore (atrialna fibrilacija, AF) ili drhtanja srčane predkomore (atriales Flattern).

Fibrilacija predkomore (AF) i drhtanje predkomore su najčešće stalne srčane aritmije. Pojava oboljenja se povećava sa starošću i dovodi često do fatalnih pojava, kao što je naprimer moždani udar. AF pogađa godišnje oko 1 milion Amerikanaca i u USA dovodi svake godine do više od 80.000 moždanih udara. Do sada upotrebljavana sredstva protiv aritmije klase I i III redukuju brzinu ponovne pojave AF, ali zbog svojih mogućih proaritmijskih sporednih pojava nalaze ograničenu primenu. Zbog toga postoji velika potreba u medicini da se razviju bolji lekovi za lečenje atrialnih aritmija (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094 - 1106; "Newer developments in the management of atrial fibrillation").

Pokazano je, da najveći deo supraventrikularnih aritmija pogađaju takozvani "reentrv" talasi razdražljivosti. Takvi "reentrv" nastupaju onda, kada srčano tkivo poseduje slabu provodljivost i istovremeno kratke refraktorne periode. Povećanje miokardialnog vremena refrakcije preko produžavanja radnog potencijala je priznati mehanizam, kojim bi se okončale aritmije, odnosno bi se sprečila njihova pojava ( T.J. Colatsky et al., Drug Dev. Res. 19, 1990, 129 - 140; "Potassium channels as targets for antiarrhvthmic drug action"). Dužina radnog potencijala određuje se u osnovi preko obima repolarizirajućih K<+->struja, koje ističu iz ćelija preko različitih K<+->kanala. Naročito veliki značaj pripisuje se ovde takozvanom "delaved rectifier" Ik, koji se sastoji od 3 različite komponente: IKr, IKSi IKur.

Najveći broj sredstava protiv aritmije poznate klase III (naprimer Dofetilidi, E4031 i d-Sotalon) blokiraju pretežno ili isključivo brzo aktivirajući kalijumov kanal IKr, koji može da se dokaže kod ljudi, kako u ćelijama njihovog ventrikela, tako isto i u njihovoj srčanoj predkomori. Pokazano je, međutim, da ova jedinjenja kod malih ili normalnih srčanih frekvencija pokazuju povećani proaritmijski rizik, pri čemu su naročito zapažene aritmije, koje su označene kao "torsades de pointes" (D. M. Rođen, Am. J. Cardiol. 72, 1993,44B - 49B; "Current status of class III antiarhvthmic drug therapv"). Pored ovog velikog, delimično smrtonosnog rizika kod niskih frekvencija, utvrđeno je za Ikr-blokator popuštanje njegove delotvornosti u uslovima tahikardije, u kojima je upravo njegovo dejstvo bilo neophodno ("negative use-dependence").

Dok bi neki od ovih nedostataka možda mogli da se prevaziđu primenom blokatora sa polako aktivirajućim komponentama (IKS), njihova delotvornost do sada još nije dokazana, pošto nisu poznata klinička ispitivanja sa IKs-kanalskim blokatorima.

Komponenta delaved rectifier IKur, koja se "naročito brzo" aktivira i vrlo polako inaktivira (^ultra-rapidlv activating delayedrectifier), koja odgovara Kvl.5-kanalu, igra naročito veliku ulogu za trajanje repolarizacije u srčanoj predkomori ljudi. Inhibicija IKur-kalijumove izlazne struje predstavlja na taj način u poređenju sa inhibicijom IKrodnosno IKS, naročito efektivnu metodu za produženje atrialnog radnog potencijala i na taj način za okončanje, odnosno za sprečavanje atrialnih aritmija. Matematički modeli radnog potencijala kod ljudi predočavaju da pozitivni efekat blokade IKurbi trebalo da bude naročito izražen upravo pod patološkim uslovima kronične atrialne fibrilacije (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999,42,477 - 489: "lome targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced eleetrical remodeling: insights for a mathematical model").

U suprotnosti sa IKri IKS, koji su prisutni i u ventrikelu kod ljudi, igra IKurznačajnu ulogu doduše u predkomori ljudi, međutim ne i u ventrikelu. Na osnovu toga pri inhibiranju IKur-struje u suprotnosti sa blokadom IKrili IKS je unapred isključen rizik od proaritmijskog dejstva na ventrikel. (Z. Wang et al., Circ. Res. 73, 1993,1061 -1076 : "Sustained Depolarisation-Induced Outvvard Current in Human Atrial Myocytes"; G.-R. Li et al, Circ. Res. 78, 1996, 689 - 696 : "Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K<+->Current in Human Ventricular Myocytes"; G. J. Amos et al, J. Physiol. 491, 1996, 31 -50: " Differences between outvvard current of human atrial and subepicardial ventricular myocytes").

Sredstva protiv aritmije, koja deluju putem selektivne blokade IKur-struje odnosno Kvl.5-kanala, nisu do sada dostupna na tržištu. Za mnogobrojne farmaceutske aktivne supstance (naprimer tedisamil, bupivacain ili sertindol) opisano je, doduše, blokirajuee delovanje na Kvl.5-kanal, međutim blokada Kvl.5-kanala predstavlja tu uvek samo sporedno dejstvo pored drugih glavnih dejstava supstance.

U WO 98 04 521 i WO 99 37 607 patentirani su aminoindani i aminotetrahidro-naftalini kao blokatori kalijumovih kanala, koji blokiraju Kvl.5- kanal. Isto tako u svojstvu Kvl.5-blokatora patentirani su u WO 00 12 077 strukturno srodni aminohromani. U prijavi WO 99 92 891 patentiram su tiazoliđinoni, koji isto tako blokiraju kalijumov kanal. U prijavama WO 98 18 475 i WO 98 18 476 zaštićena je primena različitih piridazinona i fosfin-oksiđa kao sredstva protiv aritmije, koji bi trebalo da deluju preko blokade IKur. Ista jedinjenja su međutim prvobitno opisana kao sredstva za imunitet (WO 96 25 936). Sva jedinjenja opisana u gore navedenim prijavama su strukturno potpuno drugačija u odnosu na jedinjenja koja su definisana u ovoj prijavi. Ni od jednog jedinjenja koje je zaštićeno u gore navedenim prijavama nisu nam poznati bilo kakvi podaci kliničkih ispitivanja.

Sada je na neočekivani način pronađeno, da su ovde opisani arilovani furan- i tiofen-amidi karbonske kiseline potencijalni blokatori humanog Kvl .5-kanala. Oni zbog toga mogu da se koriste kao nova sredstva protiv aritmije sa naročito dobrom sigurnošću. Naročito su pogodna ova jedinjenja za lečenje supraventrikularne aritmije, naprimer fibrilacije srčane predkomore ili lepršanja srčane predkomore.

Ova jedinjenja mogu da budu primenjena u cilju terminiranja postojeće fibrilacije predkomore ili lepršanja srčane predkomore u cilju ponovnog produženja sinusoidnog ritma (kardiološka verzija). Nadalje ove supstance redukuju podložnost za nastajanje novih slučajeva neujednačenog rada srca (zadržava sinusoidalni ritam, profilaksa).

Jedinjenja, koja su definisana ovim otkrićem, do sada nisu poznata.

Kada se u ovom pronalasku govori o jedinjenjima formule I uvek se pri tome misli na jedinjenja formula I a i I b.

Prema ovom pronalasku mogu alkilni i alkilen ostaci da budu linearni lanci ili razgranati. Ovo važi isto tako i za alkilen ostatke označene formulama CxH2x, CyH2y, CzH2z, CvH2vi CwH2w. Alkilni ostaci i alkilen ostaci mogu isto tako da budu linearni ili razgranati lanci, kada su supstituisani ili se nalaze u drugim ostacima, naprimer u nekom alkoksilnom ostatku ili u nekom fiuorovanom alkilnom ostatku. Primeri za alkilne ostatke su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, t-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, 3,3-dimetilbutil, heptil, oktil, nonil, decil, undecil, dodecil, tridecil, tetradecil, pentadecil, heksadecil, heptadecil, oktadecil, nonadecil, arahidil. Dvovalentni ostaci koji mogu da se izvedu od ovih ostataka, naprimer metilen, 1,1-etilen, 1,2-etilen, 1,1-propilen, 1,2-propilen, 2,2-propilen, 1,3-propilen, 1,1-butilen, 1,4-butilen, 1,5-pentilen, 2,2-dimetil-1,3-propilen, 1,6-heksilen, itd. su primeri za alkilen ostatke.

Cikloalkilni ostaci mogu isto tako da budu razgranati. Primeri za cikloalkilne ostatke sa 3 do 11 C-atoma su ciklopropil, ciklobutil, 1-metilciklopropil, 2-metilciklopropil, ciklopentil, 2-metilciklobutil, 3-metilciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 2-metilcikloheksil, 3-metilcikloheksil, 4-metilcikloheksil, mentil, cikloheptil, ciklooktil idt.

U heteroaromate, koji sadrže N, i koji imaju 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma spadaju naročito 1-, 2- ili 3-pirolil, 1-, 2-, 4- ili 5-imidazolil, 1-, 3-, 4- ili 5-pirazolil, 1,2,3-triazol-l-, -4- ili -5-il, 1,2,4-triazol-l-, -3- ili -5-il, 1- ili 5-tetrazolil, 2-, 4- ili 5- oksazolil, 3-, 4- ili 5-izoksazolil, l,2,3-oksadiazol-4- ili 5-il, l,2,4-oksadiazol-3- ili 5-il, l,3,4-oksadiazol-2-il ili -5-il, 2-, 4- ili 5-tiazolil, 3-, 4-ili 5-izotiazolil, l,3,4-tiadiazol-2 ili -5-il, l,2,4-tiadiazoI-3- ili-5-il, 1,2,3,-tiadiazol-4- ili 5-il, 2-, 3- ili 4-piridil, 2-,4-,5- ili 6-pirimidinil, 3- ili 4-piridazinil, pirazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indolil, 1-, 2-, 4- ili 5-benzimidazolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6 ili 7-indazolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-izohinolil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinazolinil, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-kinolinil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinoksalinil, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-ftalazinil. Obuhvaćeni su dalje i odgovarajući N-oksidi ovih jedinjenja, dakle naprimer l-oksi-2-, 3- ili 4-piridil.

Od heterocikla, koji sadrže N, naročito imaju prednost pirolil, imidazolil, hinolil, pirazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil i piridazinil.

Piridil stoji kako umesto 2-, 3-, tako isto i umesto 4-piridila. Tienil stoji kako umesto 2-, tako isto umesto 3-tienila. Furil stoji na mestu i za 2- i za 3-furil.

Monosupstituisani fenilni ostaci mogu da budu supstituisani u 2-, 3- ili 4-položaju, dvostruko supstituisani u 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ili 3,5- položajiama, trostruko supstituisani u 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- ili 3,4,5- položajima. Odgovarajuće važi u tom smislu isto tako za heteroaromate koji sadrže N, za ostatke tiofena ili furilni ostatak.

Pri dvostrukoj ili trostrukoj supstituciji nekog ostatka mogu supstituenti da budu isti ili različiti.

Kada R(3) i R(4) zajedno označavaju jedan lanac od 4 ili 5 metilenskih grupa, od kojih jedna metilenska grupa može da bude zamenjena sa -O-, -S-, -NH- idt, onda ovi ostaci zajedno sa azotovim atomom formule 1 prave jedan 5-to ili 6-to člani azotov heterocikl, kao naprimer pirolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin idt. Ako jedinjenja formule I sadrže jednu ili više kiselinskih ili baznih grupa odnosno jedan ili više baznih heterocikla, tada isto tako njihove odgovarajuće soli, koje su fiziološki i toksikološki podesne, pripadaju ovom otkriću, naročito soli koje su upotrebljive u farmaciji. Tako mogu jedinjenja formule I, koja imaju kiselinske grupe, naprimer jednu ili više COOH-grupa, da se primenjuju, primera radi, kao soli alkalnih metala, prvenstveno natrijumove ili kalijumove soli, ili kao soli zemnoalkalnih metala, naprimer kalcijumove ili magnezijumove soli, ili kao amonijumove soli, naprimer kao soli amonijaka ili organskih amina ili aminokiselina. Jedinjenja formule I, koja imaju jednu ili više baznih grupa, tj protonizujućih grupa, ili sadrže jedan ili više baznih heterocikličnih prstenova, mogu da se primenjuju u obliku njihovih fuziološki podesnih soli, koje su nastale adicijom neorganskih ili organskih kiselina, primera radi kao hidrohloridi, fosfati, sulfati, metan-sulfonati, acetati, laktati, maleinati, tumarati, malati, glukonati itd. Ako jedinjenja formule I sadrže istovremeno kiselinske i bazne grupe u molekulu, tada pored prikazanih soli pripadaju otkriću isto tako i unutrašnje soli, takozvane betain-strukture. Soli mogu da se dobiju po uobičajenom postupku od jedinjenja formule I, primera radi spajanjem sa nekom kiselinom, odnosno sa bazom u nekom rastvaraču ili dispergujućem sredstvu ili isto tako primenom anjonske izmene iz drugih soli.

Jedinjenja formule I mogu pri odgovarajućoj supstituciji da se nalaze u stereoizomernim oblicima. Ako jedinjenja formule I sadrže jedan ili više centara asimetrije, tada mogu ova nezavisno jedno od drugog da pokazuju S-konfiguraciju ili R-konfiguraciju. Ovom otkriću pripadaju svi mogući stereoizomeri, naprimer enantiomeri ili diastereomeri, i mešavine od dva ili više stereoizomernih oblika, naprimer enantiomeri i/ili diastereomeri, u bilo kojim odnosima. Enantiomeri naprimer pripadaju ovom otkriću, dakle u čistom enantiomemom obliku, kako kao levo- isto tako i kao desno- rotirani antipodi, i isto tako u obliku mešavine oba ova enantiomera u različitim odnosima ili u obliku recemata. Proizvodnja pojedinačnog stereoizomera može prema želji da se izvede ili razdvajanjem smeše po uobičajenim metodama ili naprimer primenom stereoselektivne sinteze. Kada su prisutni pokretni vodonični atomi onda obuhvata prijavljeno otkriće i sve tautomerne oblike jedinjenja formule I.

Jedinjenja formule I a i I b mogu da se proizvedu korišćenjem različitih hemijskih postupaka, koji isto tako pripadaju ovom otkriću. Nekoliko tipičnih puteva sinteze je skicirano u reakcionim sekvencama koje su dole označene kao šeme 1 do 4. X i ostaci R(l) do R(7), R(30) i R(31) su uvek definisani kako je gore navedeno,

ukoliko nadalje u tekstu nije nešto drugo naznačeno.

Tako, primera radi, dobija se neko jedinjenje formule I b prema šemi 1 (metoda A) ili prema šemi 2 (metoda B). Na sličan način mogu se jedinjenja I a da proizvedu primenom odgovarajućih halogeniđa III a (strukturu videti u šemi 4). Arilovani furan- i tiofen-amidi karbonske kiseline formule IV b mogu se dobiti primenom Pd-katalizovanog Suzuki kuplovanja ( koje može da se izvede naprimer u prisustvu Pd[(PPh3)]4kao katalizatora, natrijum-karbonata kao baze i 1,2-dimetoksietana kao rastvarača) nekog aromatskog halogenida formule III b sa nekom boronskom kiselinom formule II. Ako R(9) stoji na mestu za neki lako otcepljiv ostatak, kao što je naprimer t-butil ili benzil, mogu da se dobiju jedinjenja formule V b, koja onda reakcijom sa reagensima R(l)-Z i / ili R(2)-Y mogu da budu prevedena u jedinjenja fonnule I. Reakcije jedinjenja formule V b sa jedinjenjima formule R(l)-Z odgovaraju poznatom prevođenju jednog amina u derivat amida karbonske kiseline, amida sulfonske kiseline, karbamata, karbamida ili tiokarbamida. Ostatak Z stoji pri tome umesto podesne grupe, koja može lako da se odvoji, kao što je naprimer F, Cl, Br, imiđazol, O-sukcinimid itd.

U cilju proizvodnje jedinjenja formule I b u kojima R(l) označava C(0)OR(9), dakle karbamate, primenjuju se naprimer jedinjenja formule R(l)-Z, u kojima Z stoji umesto hlora ili O-sukcinimida, dakle hloro-formiati ili sukcinimido-karbonati.

U cilju proizvodnje jedinjenja formule I b u kojima R(l) označava SO2R(10), dakle sulfonamide, koriste se po pravilu jedinjenja formule R(l)-Z, u kojima Z stoji umesto hlora, dakle hloridi sulfonske kiseline.

U cilju proizvodnje jedinjenja formule I b u kojima R(l) označava COR(l 1), dakle amide karbonske kiseline, primenjuju se naprimer jedinjenja formule R(l)-Z, u kojima Z stoji umesto hlora, imidazola ili acetoksi, dakle hloridi karbonske kiseline, imidazolidi karbonske kiseline ili pomešani anhidridi. Međutim, moguće je da se koriste i slobodne kiseline formule R(l)-OH u prisustvu pogodnog kondenzacionog sredstva, kao što je karbodiimid ili TFFH.

Da bi se proizvela jedinjenja fonnule I b, u kojima R(l) znači CONR(12)R(13) ili C(S)NR(12)R(13), dakle karbamidi ili tiokarbamidi, mogu se umesto jedinjenja fonnule R(l)-Z da koriste i jedinjenja fonnule R(12)N(=C=0), odnosno R(12)N(=C=S), dakle izocijanati ili tioizocijanati.

Arilovani furan- i tiofen-amidi karbonske kiseline formule VIII b mogu da budu proizvedeni primenom sa paladijumom katalizovanog Suzuki-kuplovanja nekog aromatskog bromida ili jodida formule VII b sa nekom aromatskom boronskom kiselinom formule II. Hidroliza estra sa LiOH daje slobodne kiseline formule IX b, koje kuplovanjem sa aminima NHR(3)R(4) mogu da budu prevedene u bis-arile fonnule IV b. Kao što je opisano u šemi 1 izdvajanje slabo vezane grupe R(9) daje jedinjenja formule V b, koja mogu dalje da budu prevedena u jedinjenja formule I b.

Na sličan način mogu da se proizvedu jedinjenja I a primenom odgovarajućih halogenida VII a (struktura u šemi 4).

Gore navedene konverzije jedinjenja formula IX b uz primenu amina formule HNR(3)R(4) odgovaraju poznatom prevođenju neke karbonske kiseline u amid karbonske kiseline. U literaturi su opisane mnogobrojne metode za izvođenje ove reakcije. One mogu da budu naročito povoljno izvedene primenom aktiviranja karbonske kiseline, naprimer pomoću dicikloheksilkarbodiimida (DCC) ili pomoću N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid-hidrohlorida (EDC) u tom slučaju uz dodatak hidroksibenzotriazola (HOBt) ili đimetilaminopiridina (DMAP). Ali isto tako mogu da se najpre po poznatim metodama sintetizuju reaktivni derivati kiselina, naprimer hloridi kiselina primenom reakcije karbonskih kiselina formule IX ili sa neorganskim halogenidima kiselina, kao naprimer sa SOCl2ili imidazolidi kiselina korišćenjem reakcije sa karbonildiimidazolom, koji potom, u tom slučaju uz dodatak neke pomoćne baze, reaguju onda sa aminima formule HNR(3)R(4).

Aromatske boronske kiseline formule II, koje se koriste u metodama A i B, mogu da budu sintetizovane od aromata ili aromatskih halogenida formule VI uvođenjem litijuma u orto položaj odnosno preko izmene halogen-metal, na šta sledi konverzija sa trimetilestrima borne kiseline (ili drugim estrima borne kiseline) i na kraju hidroliza sa kiselinama.

Halogenidi formula VII a i VII b, koji se koriste u metodi B, mogu da se sintetizuju po propisima poznatim u literaturi, odnosno da se lako proizvedu primenom dostupnih metoda esterifikacijom kiselina fonnule X, koje su poznate u literaturi. Aromatski orto-halogenamidi formule III a i III b, koji se koriste u metodi A, mogu da se dobiju prema šemi 4 od estera formule VII a i VII b posle hidrolize u kiseline X a i X b primenom kuplovanja sa aminima NHR(3)R(4). Sklapanje amidne veze može da se odvija na načine koji su opisani gore za konverziju jedinjenja formule IX b u IV b.

Pri svim varijantama postupaka moguće je da se u određenim njihovim koracima uvede privremena zaštita funkcionalnih grupa u molekulu. Stručnjaci dobro poznaju takve tehnike za zaštitu funkcionalnih grupa. Izbor zaštitne grupe, koja dolazi u obzir za određenu funkcionalnu grupu i postupak za njeno uvođenje i izdvajanje su opisani u literaturi i mogu bez teškoća da se prilagode na svaki pojedinačni slučaj.

Jedinjenja formule I a i I b, koja su definisana ovim otkrićem, i njihove fiziološki prihvatljive soli, mogu da budu primenjena na životinjama, prvenstveno na mladunčadima životinja, i naročito na ljudima kao lekovi sami za sebe, u različitim smešama ili u obliku farmaceutskih preparata. Predmet ovog otkrića su isto tako jedinjenja formule I a i I b i njhove fiziološki prihvatljive soli radi primene u svojstvu leka, njihova primena u toku terapije i u profilaksi navedenih slika bolesti i njihova primena za proizvodnju medikamenata za te svrhe i medikamenata sa blokirajućim dejstvom K<+->kanala. Nadalje su predmet ovog otkrića farmaceutski preparati, koji sadže kao aktivne sastojke delotvornu dozu najmanje jednog jedinjenja formula I a i I b i/ili jedne njegove fiziološki prihvatljive soli pored uobičajenih nosača aktivnih supstanci i pomoćnih supstanci, za čije korišćenje u farmaciji ne postoje ograničenja. Farmaceutski preparati sadrže uobičajeno 0,1 do 90 masenih procenata jedinjenja formule I a i I b i / ili njihove fiziološki prihvatljive soli. Proizvodnja farmaceutskih preparata može da se izvede na poznati način. U tu svrhu se jedinjenja formule I a i I b i / ili njihove fiziološki prihvatljive soli zajedno sa jednim ili više čvrstih ili tečnih galenskih nosača aktivne supstance i/ili pomoćnih supstanci i, ako se želi, u kombinaciji sa aktivnim supstancama drugih lekova, oblikuju u forme koje su pogodne za davanje leka odnosno za doziranje, i tada mogu da budu korišćeni kao lek u humanoj medicini ili veterini.

Lekovi, koji sadrže jedinjenja fonnule I a i I b, koja su definisana prema ovom otkriću, i/ili njihove fiziološki prihvatljive soli, mogu da budu korišćeni oralno, paranteralno, naprimer intravenozno, rektalno, putem inhaliranja ili topički, pri čemu optimalni način primene zavisi od pojedinačnog slučaja, naprimer od fenotipa bolesti koju treba lečiti.

Koje pomoćne supstance su podesne da se koriste za željenu formulaciju leka, dobro zna svaki stručnjak na osnovu svog stručnog znanja. Pored rastvarača, supstanci za geliranje, podloge za supozitorije, pomoćnih sredstava za tablete i drugih nosača aktivnih supstanci mogu da se upotrebljavaju i primera radi antioksidanti, dispergujuća sredstva, emulgatori, odpenjivači, sredstva za korekciju ukusa, konzervansi, posredni rastvarači, sredstva za postizanje produženog dejstva, puferne supstance ili boje.

Jedinjenja formula I a i I b mogu se u cilju postizanja optimalnog terapeutskog dejstva da kombinuju i sa aktivnim supstancama drugih lekova. Tako su za lečenje oboljenja srčanog krvotoka moguće i poželjne kombinacije sa aktivnim supstancama za srčani krvotok. U svojstvu prioritetnog partnera u kombinacijama te vrste za oboljenja srčanog krvotoka dolaze u obzir, primera radi, ostala sredstva protiv aritmija, tako antiaritmijska sredstva klase I, klase II ili klase III, kao i, primera radi, IKS- ili IKr-kanalski blokatori, npr. dofetilid, ili dalje sredstva za sniženje krvnog pritiska kao što su ACE-inhibitori (primera radi enalapril, captopril, ramipril), angiotenzin-antagonisti, K<+->kanalski aktivatori, kao i alfa- i beta- receptorski blokatori, ali isto tako i jedinjenja koja imaju simpatomimetično dejstvo, kao i inhibitori Na<+>/ H<+->izmene, antagonisti kalcijumovog kanala, supstance koje sprečavaju fosfodiesterazu i druge supstance koje deluju pozitivno inotropski, kao npr. digitalisglikozidi, ili điuretici.

U cilju dobijanja oblika za oralnu upotrebu mešaju se aktivna jedinjenja sa dodacima, koji su pogodni za tu namenu, kao što su nosači aktivne supstance, stabilizatori ili inertna sredstva za razblaživanje, i primenom uobičajenih metota oblikuju u odgovarajuće oblike podesne za davanje leka, kao što su tablete, dražeje, kapsule, vodeni, alkoholni ili uljni rastvori. Kao inertni nosači aktivnih supstanci mogu da se primene npr. gumiarabika, magnezijum-oksid, magnezijum-karbonat, kalijum-fosfat, laktoza, glukoza ili škrob, naročito kukuruzni škrob. Pri tome može da se spravlja preparat bilo kao suv granulat ili kao vlažan granulat. Kao uljni nosači aktivnih supstanci ili kao rastvarači dolaze u obzir, primera radi, biljna ili životinjska ulja, kao stoje suncokretovo ulje ili riblje ulje. Kao rastvarači za vodene ili alkoholne rastvore dolaze u obzir naprimer voda, etanol ili rastvori šećera ili njihove smeše. Dalja pomoćna sredstva, isto tako i za druge aplikacione oblike, su naprimer polietilenglikoli i polipropiienglikoli.

Za subkutane ili intravenozne aplikacije stavljaju se aktivna jedinjenja prema želji sa odgovarajućim supstancama, kao što su posrednici rastvora, emulgatori ili ostala pomoćna sredstva, u rastvor, suspenziju ili emulziju. Jedinjenja formule I a i 1 b i njihove fiziološki prihvatljive soli mogu i da se liofiliziraju i dobijeni liofilizati naprimer da se koriste za spravljenje injekcionih ili infuzionih preparata. U svojstvu rastvarača dolaze u obzir, naprimer, voda, fiziološki rastvor kuhinjske soli ili alkoholi, naprimer etanol, propanol, glicerin, pored toga i rastvori šećera, kao što su rastvori glugoze ili manitola, ali i mešavine od različitih navedenih rastvarača.

Kao farmaceutske formulacije za davanje u vidu aerosola ili spreja podesni su naprimer rastvori, suspenzije ili emulzije aktivnih supstanci formule I a i I b ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli u nekom rastvaraču, čija primena u fannaciji ne daje povod za dvoumljenje, kao stoje naročito etanol ili voda, ili mešavina takvih rastvarača. Formulacija može prema potrebi da sadrži i još druge farmaceutske pomoćne supstance kao što su tenzidi, emulgatori i stabilizatori, kao i neki potisni gas. Neka takva formulacija sadrži uobičajeno aktivnu supstancu u koncentraciji od oko 0,1 do 10, naročito od 0,3 do 3 masenih procenata.

Doziranje aktivne supstance formule I a i I b, odnosno njene fiziološki prihvatljive soli, tokom davanja leka zavisi od pojedinačnog slučaja i kako je uobičajeno mora se u cilju optimalnog delovanja prilagoditi stanju pojedinačnog slučaja. Tako zavisi doziranje naravno od učestalosti davanja i od jačine dejstva i od vremena delovanja jedinjenja koje je u tom slučaju korišćeno u leku za terapiju ili profilaksu, ali isto tako i od vrste i jačine obolenja koje treba da se leči, kao i od pola, starosti, težine i induvidualne reaktivnosti čoveka ili životinje, koji treba da se lece, kao i od toga da lije terapija za akutno oboljenje ili je u pitanju profilaktična terapija. Uobičajeno iznosi dnevna doza jedinjenja formula I a i I b pri davanju nekom pacijentu težine oko 75 kg po 0,001 mg/kg telesne mase do 100 mg/kg telesne mase, prvenstveno 0,01 mg/kg telesne mase do 20 mg/kg telesne mase. Ova doza može da se daje u vidu jedne pojedinačne doze ili podeljena na više naprimer đve, tri ili četiri pojedinačne doze. Naročito pri lečenju akutnih slučajeva smetnji ritmičkog rada srca, primera radi u nekom stacionara za intenzivnu negu, može da ima veću prednost paranteralno davanje primenom injekcija ili infuzija, naprimer primenom intravenozne dugotrajne infuzije.

Eksperimentalni deo

Lista skraćenica

Boe t-butiloksikarbonil

CDI karbonildiimidazol

DCC dicikloheksilkarbodiimiđ

DMAP 4-dimetilaminopiridin

DMF N,N-đimetilformamid

DME 1,2-dimetoksietan

EDC N-etil- N - (3-đimetilaminopropil) -karbođiimid hidrohloriđ

Eq. mol-ekvivalent

HOBt 1 -hidroksi-1 H-benzotriazol

Me metil

MeLi metil-litijum (u heksanu)

BuLi butil-litijum (u pentanu)

RT sobna temperatura

RP-HPLC inverznih faza - visoko rezolutna gasna hromatografija

THF tetrahidrofuran

TFFH tetrametilfluoro-amiđiniumheksafluoro-fosfat

Sinteza boronske kiseline formule II

Boronske kiseline su sintetizovane prema šemi 3 - njihova sinteza je prikazana pomoću više jedinjenja:

2-(t-butoksikarbonilamino-metil)-fenil-boronska kiselina (jedinjenje 1)

Rastvoren je N-Boc-2-brombenzilamin (5,72 g, 20 mmol) u THF u amosferi argona. Rastvor je ohlađen na temperaturu -78 °C, dodato je 13,75 mL MeLi (1,6 M u heksanu, 22 mmol), posle 1 h dodato je 28 mL (1,5 M u pentanu, 42 mmol) t-BuLi i posle još jednog sata pri temperaturi -78 °C sledilo je dodavanje trimetilestra-borne kiseline (9,0 mL, 80 mmol). Posle zagrevanja na sobnu temperaturu reakcionoj smeši je dodata razblažena hlorovodonična kiselina do pH 6, izvršena je ekstrakcija sa dihlor-metanom, organska faza je oprana sa zasićenim rastvorom NaCl i osušena. Dobijeno je 5,1 g (100 %) svetložute čvrste pene. MS (FAB, Uzorak sa glicerinom) : m/z = 308 ( M + 57), 252 (M + 1).

(R)-2-( 1 -t-butoksikarbonilaminoetil)-fenil-boronska kiselina (jedinjenje 2)

Rastvoreno je 2,2 g (10 mmol) N-Boc-(R)-fenetilamina u 50 mL bezvodnog THF. Rastvor je ohlađen na temperaturu -78 °C i u njega je ukapavanjem dodato 14 mL rastvora t.-butil-litijuma (1,5 M rastvor u pentanu, 21 mmol). U toku 2 h zagrejana je reakciona smeša na temperaturu -20 °C, potom je dodato 4,5 mL (40 mmol) trimetilestra-borne kiseline i zagrejano je na sobnu temperaturu. Rastvor je ohlađen na temperaturu 0 °C, zakišeljen je primenom 10 % HC1 sve do pH 6, izvršena je ekstrakcija vodene faze sa dihlor-metanom, objedinjene organske faze su oprane sa zasićenim rastvorom NaCl, osušene su i ugušćene. Dobijeno je 2,0 g (75 %) svetložute čvrste pene, koja je korišćena bez naknadnog prečišćavanja. MS (FAB, Uzorak pomešan sa glicerinom): m/z = 322 ( M + 57), 266 (M + 1).

Sinteza aromatskih halogenida formula III a, b

Opšti propisi za rad pri sintezi jedinjenja fonnule VII a, b sa tionil-hloridom: Zagreva se tokom 4 h uz refluks 2,5 mmol kiseline formule X sa 3 mL tionil-hlorida i na kraju se ugusti. Sirovi reakcioni proizvod se dva puta zajedno sa toluolom odestiliše, prihvati se u 12,5 mL dihlor-metana i zatim pomeša sa 3 mmol amina NHR(3)R(4) i 5,5 mmol trietilamina. MeŠavina se meša preko noći, opere se sa rastvorom NaHC03, osuši se i ugusti. Dobija se 1,5 do 2,5 mmol željenog amida III koji može dalje da se primenjuje bez dodatnog prečišćavanja.

Amidi III a, b prema opštem propisu za rad

Stvaranje arilovanih furan- i tiofen-amida-karbonske kiseline primenom sa paladijumom katalizovanog Suzuki-kuplovanja u jedinjenja formula IV a, b Opšti propis za rad : U 1,2-dimetoksietan (10 mL/ mmol bromida III a, b), koji je zasićen sa argonom, dodato je 0,05 eq. paladijum- tetrakis-trifenilfosfina i 1 eq. odgovarajućeg bromida III a, b. Posle 10 min dodato je 1,5 eq. odgovarajuće boronske kiseline II i na kraju 2 eq. 2 M rastvora natrijum-karbonata. Reakciona smeša je tokom 18 h zagrevana uz refluks u atmosferi argona, potom je ohlađena i razblažena sa metilen-hloridom. Smeša je oprana vodom i sa zasićenim rastvorom kuhinjske soli, osušena je preko natrijum-sulfata, ugušćena i hromatografski prečišćena. Pri prečišćavanju primenom RP-HPLC izolovana su bazna jedinjenja u obliku trifluor-acetata.

Primer za jedan arilovani tiofen-amid-karbonske kiseline formule IV a:

Primer 1: {2-[2-(3-metilbutilkarbamoil)-tiofen-3-il]-benzil}-t.butilester-karbaminske kiseline

10 mL 1,2-dimetoksietana je zasićeno sa argonom, dodati su 58 mg (0,05 mmol) Pd(PPh3)4i 276 mg (1 mmol) 3-bromtiofen-2-karbonska kiselina-3-metilbutil-amida. Posle 10 min dodati su 377 mg (1,5 mmol) 2-(t.-butoksi-karbonilamino-metil)-fenil-boronske kiseline i na kraju 1 mL rastvora 2M natrijum-karbonata. Smeša je zagrevana uz refluks u atmosferi argona tokom 18 h, posle hlađenja razblažena je sa đihlor-metanom i oprana vodom. Organske faze (crno viskozno ulje) su osušene, ugušćene i prečišćene su hromatografski primenom RP-HPLC. Dobijen je 51 mg (13 %) viskoznog bezbojnog ulja. MS (ES +): m/z = 403 (M + 1), 303 (M - 99). *H-NMR (CDC13) : 8 = 7,55 - 7,21 (5H, m), 6,90 (IH, d, J = 4,8 Hz), 5,58 (IH, br s), 4,82 (IH, br s), 4,10 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,18 (2H, m), 1,40 (9H, s), 1,16 (IH, m), 1,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 0,75 (6H, d, J = 6,2 Hz)

Ostali primeri za arilovane furan- i tiofen-amide-karbonske kiseline formula IV a i IV b (prema metodi A)

Prema gore navedenom opštem propisu za rad sintetizovani su sledeći primeri:

Otkidanje Boc-zaštitnih grupa u aminima V ( šema 1 i 2 )

Opšti propis za rad

1 eq. N-Boc-jedinjenja se rastvori u sraeši dihlor-metan / trifluor-sirćetna kiselina (3/1, 10 mL/mmol) i pri sobnoj temperaturi se meša tokom 3 h. Na kraju se ugusti na rotacionom uparivaču i zajedno sa toluolom odestiliše. Amini V se bez naknadnog prečišćavanja koriste u ostalim reakcijama. Sva jedinjenja su okarakterisana primenom masene spektrometrije.

Prevođenje amina V sa različitim reagensima u željena jedinjenja I

Opšti propis za rad za prevođenje u karbamate formule I

1 eq. amina V se rastvori u dihlor-metanu ( oko 10 mL/mmol) i doda mu se 1,2 eq. (2,2 eq. pri korišćenju trifluor-acetata) trietilamina i 1,2 eq. sukcinimidil-karbonata (ili prema izboru odgovarajući hlor-formiat) i reakciona smeša se meša preko noći. Razblaži se sa dihlor-metanom i opere se rastvorom NaHC03. Organska faza se osuši, ugusti se i, ako je potrebno, prečisti se primenom RP-HPLC.

Primer 11: {2-[2-(3-metil-butilkarbamoil)-tiofen-3-il]-benzil}-benzilester karbaminske kiseline

27 mg (0.09 mmol) 3-(2-aminometil-fenil)-tiofen-2-karbonska kiselina (3-metil-butil)-amida je rastvoreno u 3 mL osušenog dihlor-metana, tome su dodati 10 mg (0,1 mmol) trietilamina i 24 mg (0,1 mmol) benziloksikarboniloksisukcinimida. Posle reagovanja u trajanju od 18 h reakciona smeša je razblažena sa 20 mL dihlor-metana, oprana je zasićenim rastvorom NaHC03i organska faza je osušena i ugušćena. Posle prečišćavanja primenom RP-HPLC dobijeno je 27 mg (70 %) bezbojne substance. MS (ES +): m/z = 437 (M + 1). 'H-NMR (CDC13) : 5 = 7,54 - 7,24 (10H, m), 6,90 (IH, d, J = 4,8), 5,52 (IH, br s ), 5,05 (3H, br s ), 4,17 (2H, d, J - 6,2 Hz), 3,16 (2H, m), 1,14 (IH, m), 1,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 0.73 (6H, d, J = 6,2 Hz).

Ostali primeri, koji su sintetizovani prema ovom propisu za rad:

Opšti propis za rad za prevođenje u amide formule I

A) 1 eq. amina V se rastvori u đihlor-metanu (oko 10 mL/mmol) i rastvoru se dodaju 1,2 eq. (2,2 eq. pri korišćenju trifluor-acetata) diizopropiletilamina i 1,2 eq. hlorida kiseline i reakciona smeša se meša preko noći. Razblaži se dihlor-metanom i opere se rastvorom NaHC03. Organska faza se osuši, ugusti i, ako je potrebno, prečisti se primenom RP-HPLC. B) 1 eq. amina V se rastvori u dihlor-metanu (oko 10 mL/mmol) i rastvoru se

doda 1,2 eq. (2,2 eq. pri korišćenju trifluor-acetata) diizopropiletilamina, potom 1,2 eq. kiseline i 1,2 eq. TFFH i reakciona smeša se meša preko noći. Razblaži se dihlor-metanom i opere se sa rastvorom NaHC03. Organska faza se osuši, ugusti se i, ako je potrebno, prečisti se pomoću RP-HPLC.

Ostali primeri prema opštem propisu za rad A ili B:

Farmakološka ispitivanja

Kvl,5-kanali iz čovečjeg organizma su eksprimirani u Xenopus Oocvte. U tu svrhu prvo su izolovane jajne ćelije iz Xenopus laevis i defolikulisane su. Na kraju je ubačena u ove jajne ćelije in vitro sintetizovana Kv-1.5 kodirajuća RNA. Posle 1-7 dana Kvl.5-ekspresije proteina određivane su Kvl.5-struje na jajnim ćelijama primenom dve mikroelektrodne Voltage-clamp tehnike. Kvl .5-kanali su po pravilu pri tome i aktivirani sa 500 ms stalnim skokovima napona na 0 mV i 40 mV. Kupatilo je isprano sa rastvorom sledećeg sastava: NaCl 96 mM, KC12 mM, CaCl21,8 mM, MgCl21 mM, HEPES 5 mM (koji je istitrisan sa NaOH do pH 7,4). Ovi eksperimenti izvedeni su na sobnoj temperaturi. U cilju utvrđivanja podataka i analizu upotrebljeni su: Geneclamp pojačivač (Axon Instruments, Foster City, USA) i MacLab D/A transformator i softver (AD Instruments, Castle Hill, Australia). Supstance koje su definisane ovim otkrićem su testirane, u trenutku kada su u različitim koncentracijama one dodavane u rastvor kupatila. Efekat supstanci je preračunavan kao procentualna inhibicija Kvl .5-kontrolne struje, koja je dobijena u slučaju kada u rastvor nije stavljana nijedna supstanca. Podaci su na kraju ekstrapolisani pomoću Hill-ove jednačine, kako bi se za svaku supstancu mogla da odredi koncentracija inhibiranja IC50.

Na taj način su za dole navedena jedinjenja određene sledeće IC50-vrednosti:

Claims

1. Jedinjenja formula I a i lb, naznačena time, što u njima znače: X kiseonik ili sumpor; R(l) C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1), C(0)NR(12)R(13) ili C(S)NR(12)R(13); R(9),R(10), R(ll)iR(12) nezavisno j edan ostatak od drugog CxH2x-R( 14); x 0,1,2, 3 ili 4, pri tome x ne može da bude 0, ako R(14) znači OR(15) ili S02Me; R(14) alkil sa 1,2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), S02Me, fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil ili neki heteroaromat, koji sadrži N i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, pri čemu fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(15) alkil sa 1, 2,3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3ili fenil, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(13) vodonik, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3;

R(2) vodonik, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3;

R(3) CyH2y-R(16); y 0,1,2, 3 ili 4, pri tome y ne može da bude 0, ako R(16) znači OR(17) ili S02Me; R(16) alkil sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkil sa 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), S02Me, fenil, naftil, furil, tienil ili neki heteroaromat, koji sadrži N i ima 1, 2, 3,4, 5, 6,7, 8 ili 9 C-atoma, pri tome fenil, naftil, furil, tienil i heteroaromat, koji sadrži N nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(17) vodonik, alkil sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil, pri tome fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; ili

R(3) CHR(18)R(19); R(18) vodonik ili CzH2z-R(16), pri tome je ostatak R(16) definisan kako je gore navedeno; z 0,1,2 ili 3; R(19) COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) ili CH2OH; R(20) vodonik, alkil sa 1, 2, 3,4 ili 5 C-atoma, CvH2v-CF3 ili CwH2w-fenil, pri tome fenilni prsten nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; v 0,1,2 ili 3; w 0,1, 2 ili 3; R(21) vodonik ili alkil sa 1, 2, 3,4 ili 5 C-atoma; R(22) alkil sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma;

R(4) vodonik, alkil sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma ili CF3; ili

R(3) i R(4) zajedno jedan lanac od 4 ili 5 metilenskih grupa, od kojih jedna metilenska grupa može da bude zamenjena sa -O-, -S-, -NH-, -N(metil)- ili N(benzil)-;

R(5), R(6) i R(7) nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil ili metilsulfonilamino. R(30)iR(31) nezavisno jedan od drugog vodonik ili alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma; ili R(30)iR(31) zajedno kiseonik ili jedan lanac od 2 metilenske grupe; isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Jedinjenja formula I a i I b, definisana prema zahtevu 1, naznačena time, što u njima znače: X kiseonik ili sumpor; R(l) C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1) ili C(0)NR(12)R(13); R(9), R(10),R(ll)iR(12) nezavisno jedan ostatak od drugog CxH2x-R(14); x 0,1,2, 3 ili 4, pri tome x ne može da bude 0, ako R(14) znači OR(15); R(14) alkil sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, CF3, OR(15), fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, pri tome fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil i heteroaromat, koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, CI, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(15) alkil sa 1,2, 3,4 ili 5 C-atoma, cikloalkil sa 3,4, 5 ili 6 C-atoma, CF3ili fenil, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(13) vodonik, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3;

R(2) vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3;

R(3) CyH2y-R(16); y 0,1, 2, 3 ili 4, pri tome y ne može da bude 0, ako R(16) znači OR(17) ili S02Me; R(16) alkil sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkil sa 3,4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, CF3, 0R(17), S02Me, fenil, naftil, furil, tienil ili neki heteroaromat, koji sadrži N i ima 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, pri tome fenil, naftil, furil, tienil i heteroaromat, koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(17) vodonik, alkil sa 1,2, 3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil, pri tome fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; ili

R(3) CHR(18)R(19); R(18) vodonik ili CzH2z-R(16), pri tome je ostatak R(16) definisan kako je gore navedeno; z 0, 1, 2 ili 3; R(19) CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) ili CH2OH; R(20) vodonik, alkil sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, CvH2v-CF3 ili CwH2w-<f>enil, pri tome fenilni prsten nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; v 0,1, 2 ili 3; w 0,1, 2 ili 3; R(21) vodonik ili alkil sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma; R(22) alkil sa 1, 2, 3,4 ili 5 C-atoma;

R(4) vodonik, alkil sa 1,2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma ili CF3;

R(5), R(6) i R(7) nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C- atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(30)iR(31) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik ili alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma; ili R(30)iR(31) jedan lanac od 2 metilenske grupe, isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

3. Jedinjenja formula I a i I b, definisana prema zahtevima 1 i 2, naznačena time, što u njima znače: X kiseonik ili sumpor; R(l) C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1) ili C(0)NR(12)R(13); R(9),R(10),R(ll)iR(12) nezavisno jedan ostatak od drugog CxH2x-R(14); x 0,1, 2, 3 ili 4, pri tome x ne može da bude 0, ako R(14) znači OR(15); R(14) alkil sa 1, 2, 3,4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil ili neki heteroaromat, koji sadrži N i ima 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, pri tome fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil i heteroaromat, koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(15) alkil sa 1, 2, 3,4 ili 5 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3ili fenil, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(13) vodonik;

R(2) vodonik ili alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma;

R(3) CHR(18)R(19); R( 18) vodonik ili CzH2z-R( 16) R(16) alkil sa 1,2, 3,4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, CF3, OR(17), S02Me, fenil, naftil, furil, tienil ili neki heteroaromat, koji sadrži N i ima 1, 2,3,4, 5,6, 7, 8 ili 9 C-atoma, pri tome fenil, naftil, furil, tienil i heteroaromat, koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(17) vodonik, alkil sa 1, 2, 3,4 ili 5 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil, pri tome fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; z 0,1, 2 ili 3; R(19) CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) ili CH2OH; R(20) vodonik, alkil sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, CvH2v-CF3 ili CwH2w-fenil, pri tome fenilni prsten nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; v 0,1, 2 ili 3; w 0,1,2 ili 3; R(21) vodonik ili alkil sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma; R(22) alkil sa 1, 2, 3,4 ili 5 C-atoma;

R(4) vodonik ili alkil sa 1 ili 2 C-atoma;

R(5), R(6) i R(7) nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C- atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(30)iR(31) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik ili metil; isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

4. Jedinjenja formula I a i I b, definisana prema zahtevima 1-3, naznačena time, što u njima znače: X kiseonik ili sumpor; R(l) C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1) ili C(0)NR(12)R(13); R(9),R(10),R(ll)iR(12) nezavisno jedan ostatak od drugog CxH2x-R(14); x 0,1,2, 3 ili 4; R(14) alkil sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkil sa 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F5, C3F7, CH2F CHF2, S02Me, fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil ili neki heteroaromat, koji sadrži N i ima 1,2, 3,4, 5,6,7, 8 ili 9 C-atoma; pri tome fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil i heteroaromat, koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(13) vodonik;

R(2) vodonik ili metil;

R(3) CyH2y-R(16); y 0,1,2, 3 ili 4; pri tome y ne može da bude 0, ako R(16) znači OR(l 7); R(16) alkil sa 1,2, 3,4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkil sa 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F5, C3F7, CH2F,CHF2, OR(17), S02Me, fenil, naftil, furil, tienil ili neki heteroaromat, koji sadrži N i ima 1, 2,3,4, 5, 6,7, 8 ili 9 C-atoma, pri tome fenil, naftil, furil, tienil i heteroaromat, koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(17) vodonik, alkil sa 1, 2, 3,4 ili 5 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3- ili 4-piridil, pri tome fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(4) vodonik ili alkil sa 1 ili 2 C-atoma;

R(5), R(6) i R(7) nezavisno jedan od drugog H,F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C- atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(30)iR(31) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik ili metil grupu; isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

5. Jedinjenja formula I a i I b, definisana prema zahtevima 1-4, naznačena time, što u njima znače: R(l) C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1) ili C(0)NR(12)R(13); R(9), R(10), R(ll)iR(12) nezavisno jedan od drugog CxH2x-R(14); x 0,1, 2 ili 3; R(14) alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, cikloalkil sa 3,4, 5, 6,7, 8 ili 9 C-atoma, CF3, fenil ili piridil; pri tome fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, OH, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma; R(13) vodonik;

R(2) vodonik;

R(3) CyH2y-R(16); y 0, 1 ili 2; R(16) alkil sa 1,2 ili 3 C-atoma, cikloalkil sa 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili piridil, pri tome fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma;

R(4) vodonik;

R(5), R(6) i R(7) nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, CF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma, alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma ; R(30)iR(31) nezavisno jedan od drugog vodonik ili metil; isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

6. Jedinjenja formula 1 a i I b, definisana prema zahtevima 1 - 5, naznačena time, što u njima znače: X kiseonik ili sumpor; R(l) C(0)OR(9)iliCOR(ll); R(9)iR(ll) nezavisno jedan ostatak od drugog CxH2x-R(14); x 0,1, 2 ili 3; R(14) cikloalkil sa 5 ili 6 C-atoma ili fenil, pri tome fenil nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, OH, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma;

R(2) vodonik;

R(3) CyH2y-R(16); y 0,1 ili 2; R(16) alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma, cikloalkil sa 5 ili 6 C-atoma, fenil ili piridil, pri tome fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, CF3, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma;

R(4) vodonik;

R(5), R(6) i R(7) nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma; R(30)iR(31) vodonik; isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

7. Jedinjenja formula I a i I b, koja su definisana prema jednom ili više zahteva 1 do 6, i njihove farmaceutski prihvatljive soli za korišćenje u svojstvu leka.

8. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži delotvornu količinu najmanje jednog jedinjenja formule I definisanog prema jednom ili više zahteva 1 do 6 i/ili jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli u svojstvu aktivne supstance, zajedno sa farmaceutski prihvatlji vim nosačem i aditivima i u određenom slučaju sa još jednom ili više drugih farmakoloških aktivnih supstanci.

9. Korišćenje nekog jedinjenja formula I a i I b, definisanog prema jednom ili više zahteva 1 do 6 i/ili jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju nekog leka sa blokirajućim dejstvom KT-kanala za lečenje i profilaksu oboljenja vezanih za K<+->kanal.

10. Primena nekog jedinjenja formule I a i I b, koje je definisano po jednom ili više zahteva 1 do 6, i/ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za lečenje i profilaksu srčanih aritmija, koje mogu da se odstrane produžavanjem radnog potencijala.

11. Primena nekog jedinjenja formule I a i I b, koje je definisano prema jednom ili više zahteva 1 do 6, i/ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za lečenje ili profilaksu Reentry-aritmija.

12. Primena nekog jedinjenja formule I a i I b, koje je definisano prema jednom ili više zahteva 1 do 6, i/ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za lečenje ili profilaksu supraventrikularnih aritmija.

13. Primena nekog jedinjenja formule I a i I b, definisanog prema jednom ili više zahteva 1 do 6 i/ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za lečenje i profilaksu atrialne fibrilacije ili lepršanja srčane predkomore (atriale Flattern).

14. Primena nekog jedinjenja formule I a i I b, koje je definisano prema jednom ili više zahteva 1 do 6, i/ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za terminiranje atrialnih fibrilacija ili lepršanja srčane predkomore (kardiološka verzija).

15. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži delotvornu količinu najmanje jednog jedinjenja formula I a i I b, definisanog prema jednom ili više zahteva 1 do 6, i/ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli kao i jednog IKr-kanalskog blokatora u svojstvu aktivnih supstanci, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem aktivnih supstanci i aditivima.

16. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži delotvornu količinu najmanje jednog jedinjenja formula I a i I b, definisanog prema jednom ili više zahteva 1 do 6, i/ili jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli kao i nekog Ikj-kanalskog blokatora u svojstvu aktivnih supstanci, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem aktivnih supstanci i aditivima.

17. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži delotvornu količinu najmanje jednog jedinjenja Formule I a i I b, koje je definisano prema jednom ili više zahteva 1 do 6, i/ili jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli kao i nekog beta-blokatora u svojstvu aktivnih supstanci, zajedno sa farmaceutski pogodnim nosačem aktivnih supstanci i aditivima.