CZ20032937A3 - Pyrazolo[1,5-a]pyridiny a léčiva s jejich obsahem - Google Patents

Pyrazolo[1,5-a]pyridiny a léčiva s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ20032937A3
CZ20032937A3 CZ20032937A CZ20032937A CZ20032937A3 CZ 20032937 A3 CZ20032937 A3 CZ 20032937A3 CZ 20032937 A CZ20032937 A CZ 20032937A CZ 20032937 A CZ20032937 A CZ 20032937A CZ 20032937 A3 CZ20032937 A3 CZ 20032937A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituents
salt
optionally containing
groups selected
Prior art date
Application number
CZ20032937A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301491B6 (cs
Inventor
Shigeki Hibi
Koichi Kikuchi
Yorihisa Hoshino
Motohiro Soejima
Tatsuya Yoshiuchi
Kogyoku Shin
Mutsuko Ono
Yoshinori Takahashi
Hisashi Shibata
Mitsuhiro Ino
Tetsuya Hirakawa
Original Assignee
Eisai Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co. Ltd. filed Critical Eisai Co. Ltd.
Publication of CZ20032937A3 publication Critical patent/CZ20032937A3/cs
Publication of CZ301491B6 publication Critical patent/CZ301491B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/22—Tin compounds
    • C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

Pyrazolo[l,5- ajpyridiny a léčiva s jejich obsahem
Oblast techniky '9
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, které mají antagonistickou aktivitu vůči receptoru faktoru uvolňujícího kortikotropin, jejich solí a hydrátů, způsobu jejich přípravy a jejich použití v lékařství.
Oblast techniky
Faktor uvolňující kortikotropin (dále uváděn jako „CRF“) je neuropeptid skládající se z 41 aminokyselin, který byl poprvé izolován z ovčího hypothalamu [Science, 213,1394 (1981)], načež byla jeho přítomnost potvrzena také u krys [Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 80, 4851 (1983)] a také u lidí [EMBO. J., 5, 775 (1983)]. Největší výskyt CRF je v hypofýze a v hypothalamu a je také hojně obsažen v mozkové kůře, mozečku a ostatních oblastech mozku. Jeho přítomnost byla také potvrzena v periferních tkáních jako jsou placenta, nadledvinky, plíce, játra, pankreas a v zažívacím traktu [J.Clin. Endocrinol. Metab., 65,176, (1987), J.Clin. Endocrinol. Metab., 67, 768 (1988), Regul. Pept., 18,173 (1987), Peptides, 5 (Suppl. 1), 71 (1984)]. Byly popsány dva podtypy CRF receptoru, CRF1 a CRF2. Je zaznamenán hojný výskyt CRF1 receptoru v mozkové kůře, mozečku, v bulbus olfactorius, hypofýze, nukleus amygdalé a jinde. V poslední době byly potvrzeny dva podtypy CRF receptoru, a to CRF2a a CRF2P, u kterých bylo zjištěno, že CRF2a receptory se hojně vyskytují v hypothalamu, nucleus septalis a v plexus choroideus, zatímco CRF2p receptory se primárně vyskytují v periferních tkáních jako jsou příčně pruhovaná svalovina nebo v mozkových cévách centrální nervové soustavy [J. Neuroscience, 15(10) 6340 (1995); Endocrinology, 137, 72 (1996); BBA 1352,129 (1997)]. Fakt, že každý z těchto receptorů má rozdílnou lokalizaci svého výskytu naznačuje, že také jejich funkce jsou rozdílné. CRF je produkován a vylučován v hypothalamu a podporuje stresem indukované uvolnění adrenokortikotropního hormonu (ACTH) [Recent. Prog. Horm. Res., 39, 245 (1983)]. Navíc kjeho endokrinní funkci, CRF také funguje jako neurotransmitter nebo neuromodulátor v mozku, zahrnující změny elektrofyziologické, autonomní a změny v chování jako odpověď na stres [Brain Res. Rev., 15, 71 (1990); Pharmacol. Rev., 43, 425 (1991)].
CRF figuruje dosud také u řady nemocí, jak ukazují následující publikace.
• · · · • · · · · • · · · · • · · · * ·
Byla publikována zvýšená koncentrace CRF v mozkomíšním moku u pacientů trpících velkou depresí při porovnání se zdravou skupinou pacientů [Am. J. Psychiatry, 144(7), 873 (1987)]; CRF-mRNA hladiny v hypothalamu u pacientů trpících depresí jsou vyšší než u zdravých jedinců [Am. J. Psychiatry, 152,1372 (1995)]; CRF receptory v mozkové kůře jsou redukovány u sebevrahů [Arch. Gen. Psychiatry, 45, 577 (1988)]; nárůst plazmy ACTH je snížen podáním CRF pacientům trpícím depresí [N. Engl. J. Med., 314, 1329 (1986)]; CRF hladiny v mozkomíšním moku u některých anxiozních pacientů trpících obsedantně kompulsivní poruchou, posttraumatickou stresovou poruchou nebo Tourettovým syndromem jsou vyšší než u zdravých jedinců [Arch. Gen. Psychiatry, 51, 794 (1994); Am. J. Psychiatry, 154, 624 (1997); Biol. Psychiatry, 39, 776 (1996)]; nárůst plasmy ACTH je snížen podáním CRF pacientům s panickou poruchou [Am. J. Psychiatry, 143, 896 (1986)]; úzkostné chování bylo pozorováno u pokusných zvířat při centrálním podání CRF [Brain Res., 574, 70 (1992); J. Neurosci., 10(1), 176 (1992)]]. Navíc je úzkostné chování častěji pozorováno u myší s nadměrným vylučováním CRF než u normálních myší [J. Neurosci., 14(5), 2579 (1994)] a hladiny CRF v locus coeruleus jsou redukovány podáním anxiolytik [J. Pharmaco. Exp. Ther., 258, 349 (1991)]. Také antagonista peptidu CRF α-helikální CRF(9-41) vykazuje anxiolytický efekt u pokusných zvířat [Brain Res. 509, 80 (1990)]; Regulátory Peptides,, 18, 37 (1987); J. Neurosci., 14(5), 2579 (1994)]; abnormální chování při abstinenci alkoholu nebo návykových drog (kokain) je inhibováno antagonistou CRF peptidu α-helikálního CRF (9-41) [Psychopharmacology, 103,227 (1991)]; CRF inhibuje sexuální chování u krys [Nátuře, 305, 232(1983)]; CRF redukuje spánek u krys a tak způsobuje poruchy spánku [Pharmacol. Biochem. Behav., 26, 699 (1987)]; antagonista peptidu CRF α-helikální CRF(9-41) potlačuje poškození mozku nebo elektroencefalografické vzruchy způsobené ischémií v mozku nebo aktivací NMDA receptorů [Brain Res., 545, 339 (1991), Brain Res., 656, 405 (1994)]; CRF vyvolává elektroencefalografický nález a způsobuje křeče [Brain Res., 278, 332 (1983)]; cerebrospinální hladiny CRF jsou zvýšeny u schizofrenních pacientů při porovnání se zdravými jedinci [Am. J. Psychiatry, 144(7), 873 (1987)]; množství CRF je v mozkové kůře redukováno u pacientů trpících Alzheimerovou chorobou, Parkinsonovou chorobou a u pacientů s progresivní supranukleámí obrnou [Neurology, 37, 905 (1987)]; dále je výskyt CRF redukován v gangliích u pacientů trpících Huntingtonovou chorobou [Brain Res., 437, 355 (1987), Neurology, 37, 905 (1987)]. Navíc při podávání CRF byla shledána podpora paměti a učení u krys [Nátuře, 378, 284 (1995); Neuroendocrinology, 57, 1071 (1993)] a hladina CRF v mozkomíšním moku je snížena u pacientů s amyotrofickou laterální sklerózou. Vysoká sekrece ACTH a adrenokortikosteroidů jsou pozorovány u myší se zvýšenou hladinou • · · · · · • * ·· · · • · * · · » ·
3· · · · · · • · · · 9·
CRF a u těchto myší jsou pozorovány podobné abnormality jako u Cushingova syndromu, včetně svalové atrofie, alopecie a neplodnosti [Endocrinology, 130(6), 3378 (1992)]; cerebrospinální hladiny CRF jsou zvýšeny u pacientů trpících anorexia nervosa při porovnání se zdravou skupinou lidí a při podání CRF pacientům trpícím anorexia nervosa je nárůst ACTH plasmy nízký [J. Clin. Endocrinol. Metab., 62, 319 (1986)]; CRF potlačuje chuť k jídlu u experimentálních zvířat [Neuropharmacology, 22(3 A), 337 (1983)]. Navíc antagonista peptidu CRF α-helikální CRF(9-41) neutralizuje stresem způsobenou redukci příjmu potravy u zvířat [Brain Res. Bul., 17(3), 285 (1986)]; CRF potlačuje nárůst hmotnosti u geneticky podmíněných obezit zvířat [Physiol. Behav., 45, 565 (1989)]; je možná souvislost mezi nízkými hladinami CRF a syndromem obezity [Endocrinology, 130, 1931 (1992)]; anorektické působení a účinky na snížení tělesné hmotnosti způsobené inhibitory zpětného vychytávání serotoninu jsou možná spojené s uvolněním CRF [Pharmacol. Rev., 43, 425 (1991)]; CRF působí centrálně nebo periferně na inhibici žaludečních kontrakcí a redukuje vyprazdňování žaludku [Regulátory Peptides, 21, 173 (1988); Am. J. Physiol., 253, G241 (1987)]. Navíc chirurgickým zákrokem vyvolané snížení žaludeční funkce je sníženo působením antagonisty peptidu CRF α-helikální CRF(9-41) [Am. J. Physiol., 262, G616 (1992)]; CRF podporuje sekreci ionu bikarbonátu v žaludku, čímž snižuje sekreci žaludeční kyseliny a potlačuje vředy vyvolané omezujícím (restraint) chladovým stresem [Am. J. Physiol., 258, G152 (1990)]. Také podání CRF zvyšuje výskyt vředů u zvířat vyvolaných neomezujícím (non-restraint) stresem [Life Sci., 45, 907 (1989)] a CRF potlačuje pasáž tenkým střevem a naopak podporuje pasáž tlustým střevem čímž vyvolává defekaci. Navíc antagonista peptidu CRF α-helikální CRF(9-41) má inhibiční účinek proti omezujícím stresem vyvolanému snížení gastrického vyprazdňování vlivem sekrece žaludeční kyseliny, pasáž tenkým střevem a zrychlení pasáže tlustým střevem [Gastroenterology, 95, 1510 (1988)]; psychický stres u zdravých jedinců zvyšuje úzkost, pocit plynatosti a navozuje bolesti břicha při městnání v tlustém střevě přičemž CRF snižuje práh tohoto dyskomfortu [Gastroenterol., 109, 1772 (1995); Neurogastroenterol. Mot., 8, 9 (1996)]; pacienti s dráždivým tračníkem (IBS syndrom) pociťovali při podání CRF nadměrné zrychlení motility tlustého střeva při porovnání se zdravým vzorkem jedinců (Gut, 42, 845 (1998)]; podání CRF zvyšuje krevní tlak, srdeční frekvenci a tělesnou teplotu, zatímco antagonista peptidu CRF a-helikální CRF(9-41) potlačuje stresem vyvolané zvýšení krevního tlaku, srdeční frekvence a tělesné teploty [J. Physiol., 460, 221 (1993)]; produkce CRF je lokálně zvýšena v oblastech zánětu jak bylo pozorováno u pokusných zvířat a v synoviální tekutině u pacientů s revmatoidní artritidou [Science, 254, 421 (1991); J. Clin. Invest., 90,2555 (1992); J. Immunol, 151, 1587
• · · • · · · · (1993)]; CRF provokuje degranulizaci žímých buněk a podporuje permeabilitu cév [Endocrinology, 139(1), 403 (1998); J. Pharmacol. Exp. Ther., 288(3), 1349 (1999)]; CRF byl nalezen u pacientů s autoimunitní thyroiditis [Am. J. Pathol., 145,1159 (1994)]; podávání CRF experimentálním krysám s autoimunitní encephalomyelitis výrazně potlačilo postup takových symptomů jako je např. paralýza [J. Immunol., 158, 5751 (1997)]; urocortin (analogický k CRF) zvyšuje sekreci růstového hormonu v hypofýzámím adenomu u pacienta s akromegalií [Endocri. J., 44, 627 (1997)]. Navíc CRF napodobuje produkci cytokininů jako jsou interleukin-1 a interleukin-2 leukocyty [J. Neuroimmunil., 23,256 (1989); Neurosci Lett., 120,151 (1990)]; jak podávání CRF tak působení stresu potlačují proliferaci T lymfocytů a přirozenou likvidaci buněčné aktivity (str.č.7). Antagonista peptidu CRF a-helikální CRF(9-41) zlepšuje sníženou funkci těchto imunitních buněk vyvolanou podáním CRF nebo působením stresu [Endocrinology, 128(3), 1329 (1991)], podání CRF také výrazně zvyšuje ventilaci [Eur. J. Pharmacol., 182, 405 (1990)]. Konečně byly potíže s dýcháním a insomnie pozorovány jako výsledek podání CRF starším pacientům napojeným na dýchací přístroj [Acta Endocrinol. Copenh., 127,200 (1992)].
Závěry výzkumu zmíněného výše vyvozují, že od antagonistů CRF mohou být očekávány výborné výsledky při léčbě nebo prevenci deprese a depresivních symptomů jako je velká deprese, jednoepizodová deprese, rekurentní deprese, deprese vzniklá u zneužívaných dětí, poporodní deprese, mánie, úzkost, generalizovaná úzkostná porucha, panická porucha, fóbie, obsesivně kompulsivní poruchy, posttraumatická stresová porucha, Tourettův syndrom, autismus, afektivní porucha, dystymie, bipolámí porucha, cyklotymní osobnost, schizofrenie, Alzheimerova nemoc, senilní demence alzheimerova typu, neurodegenerativní onemocnění typu Parkinsonovy nemoci a Huntingtonovy choroby, multiinfarktová demence, senilní demence, anorexia nervosa, zvýšená chuť k jídlu a jiné potíže související s příjmem potravy, obesita, diabetes, závislost na alkoholu, pharmacophilie, abstinenční příznaky na drogy jako jsou kokain, heroin nebo benzodiazepiny, alkoholové abstinenční příznaky, poruchy spánku, insomnie, migrény, stresem způsobené bolesti hlavy, svalovými stahy vyvolána bolest hlavy, ischemické neurální poškození, excitotoxické neurální poškození, mrtvice, progresivní supranukleámí obrna, amyotrofická laterální skleróza, roztroušená skleróza, křeče svalů, chronický únavový syndrom, psychosociální nanismus, epilepsie, úrazy hlavy, úrazy míchy, cheirospasmy, spasmická tortikolis, cervikobrachiální syndrom, primární glaukom, Menierův syndrom, autonomická porucha rovnováhy, alopecie, neurózy jako kardiální neuróza, žaludeční neuróza, neuróza močového měchýře, peptický vřed, syndrom dráždivého tračníku (IBS syndrom), vředová colitis, Crohnova nemoc, diarrhea, • · · • · · konstipace, pooperační ileus, se stresem spojené gastrointestinální potíže, zvracení z nervozity, hypertenze, kardiovaskulární poruchy jako jsou angína pectoris nervosa, tachykardie, městnavé srdeční selhání, hyperventilační syndrom, astma bronchiale, apneusis, syndrom náhlé smrti novorozence, zánětlivá onemocnění (například: revmatická arthritis, osteoartritis, lumbago atd.), bolest, alergie (například atopická dermatitis, ekzém, kopřivka, psoriáza atd.), impotence, menopauzální potíže, problémy s oplodněním, neplodnost, rakovina, HIV s infekcí související imunitní dysfunkcí, imunitní dysfunkce související se stresem, hemoragický stres, Cushingův syndrom, poruchy štítné žlázy, encefalomyelitis, akromegalie, inkontinence, osteoporóza, a podobné. Jako příklady CRF antagonistů byly uvedeny antagonisté peptidového CRF receptoru s modifikacemi nebo vymazáním části aminokyselinové sekvence lidské CRF nebo jiného savce. Tito antagonisté prokázali ACTH uvolňující-inhibující účinky nebo anxiolytické účinky [Science, 224, 889 (1984), J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 564 (1994), Brain Research Reviews, 15, 71 (1990)]. Nicméně deriváty peptidů mají malé využití jako léky z hlediska farmakokinetiky vzhledem k jejich chemické stabilitě v těle, orální absorpci, biologické dostupnosti, absorpci do tkání a migraci do mozkové tkáně.
Na druhé straně mohou být také zmíněny následující nepeptidové antagonisty CRF: [1] Sloučeniny představované obecným vzorcem:
[kde R1 představuje NR4R5, atd.; R2 představuje Cu, alkyl, atd.; R3 představuje Ci_6 alkyl, atd.; R4 představuje Ci„6 alkyl, atd.; R5 představuje Ci-8 alkyl, atd.; a Ar představuje fenyl, atd.], jejich stereoizomery nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli (WO 97/29109); [2] Sloučeniny představované obecným vzorcem:
:i E r3An.k,-<j
R5 [kde přerušovaná čára představuje jednoduché vazby nebo dvojné vazby; A představuje CR7, atd.; B představuje MVR2, atd.; J a K jsou stejné nebo různé a představují dusík, atd.; D aE • · ·· ·· * · · · • 9 99 · · · • 9 9 9 · 9 9 jsou stejné nebo různé a představují dusík, atd. G představuje dusík, atd; R1 představuje Ci-6 alkyl, atd.; R2 představuje C1.12 alkyl, atd.; R7 představuje vodík, atd.] nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli (WO 98/08847);
[3] Anilinopyrimidinové sloučeniny popsané ve WO 95/10506, pyrazolopyrimidinové sloučeniny popsané ve WO 95/34563, pyrazolové sloučeniny popsané ve WO 94/13661, pyrazolové sloučeniny a pyrazolopyrimidinové sloučeniny popsané ve WO 94/13643, aminopyrazolové sloučeniny popsané ve WO 94/18644, pyrazolopyrimidinové sloučeniny popsané ve WO 94/13677, pyrrolopyrimidinové sloučeniny popsané ve WO 94/13676, thiazolové sloučeniny popsané v EP-659747 aEP-611766, anilinopyrimidinové sloučeniny popsané v J. Med. Chem. 39, 4358 (1996), anilinotriazinové sloučeniny popsané tamtéž, 39, 4354 (1996) a thienopyrimidinové sloučeniny popsané ve WO 97/29110; a [4] jako pyrazolo[l,5-a]pyridinové sloučeniny, sloučeniny popsané například v EP 433 854, EP 433 853 nebo US 5 445 943.
Podstata vynálezu
Jak je uvedeno shora, je velmi žádoucí, poskytnout antagonisty receptoru CRF, které jsou užitečné jako léčiva, které jsou klinicky účinná činidla, vykazují vynikající antagonismus vůči receptoru CRF a splňují požadavky na farmakologickou účinnost, dávku a bezpečnost a které nebyly jako léčiva dosud popsány. Předmětem předkládaného vynálezu je výzkum a objevení takových vynikajících antagonistů receptoru CRF.
Předkládaný vynález poskytuje:
1) sloučeninu představovanou obecným vzorcem:
R4 (I)
Ar
Β Β *··· · · ♦ ···· • · · · · w · « * · · · · · « ····<·· Β 9 · / ·· ·· ····· «· · [kde R1 představuje vodík, halogen, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo skupinu -Gx-Rla (kde G1 představuje jednoduchou vazbu, methylen, kyslík, síru, sulfinyl, sulfonyl, -C(O)-,
-C(O)O-, -OC(O)-, -NRlb-, -C(O)-NRlb-, -S(O)2-NRlb-, -NRlb-C(O)- nebo -NRlb-S(O)2-; a každá skupina Rlaa Rlb nezávisle znamená vodík, Cmo alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3.8 cykloalkyl nebo C5.8 cykloalkenyl);
každá skupina R2, R3 a R4 nezávisle znamená vodík, halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyl, C6-14 aryl, 5- až 14-člennou heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -G2-R2a (kde G2 znamená jednoduchou vazbu, Ci-6 alkylen, kyslík, síru, sulfínyi, sulfonyl, C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NR2b-, -C(O)-NR2b-, -S(O)2-NR2b-, -NR2b-C(O)- nebo -NR2bS(O)2-;
každá skupina R2a a R2b nezávisle znamená vodík, Ci-6 alkyl případně substituovaný 1-3 atomy halogenu, C2-i.o alkenyl, C2.io alkynyl, C3.8 cykloalkyl nebo C5-8 cykloalkenyl);
R2 a R3 nebo R3 a R4 mohou spolu být spojeny za vzniku 5- až 7-členného kruhu, případně obsahujícího 1 až 4 heteroatomy v kruhu, případně obsahující karbonyiovou skupinu v kruhu; každá skupina R5 a R6 nezávisle znamená -χΑχΑχ7 (kde X5 znamená jednoduchou vazbu nebo -CO-; X6 znamená jednoduchou, -NR3a-, kyslík, síru, sulfínyi, sulfonyl, Cmo alkylen, C2-10 alkenylen nebo C2.io alkynylen; a každá skupina X7 a R3a nezávisle znamená vodík, Cmo alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3.8 cykloalkyl, C5-8 cykloalkenyl, Cé-i4 aryl, 5- až 14-člennou heteroarylovou skupinu, 4- až 14-člennou heterocyklickou skupinu, 9- až 11-člennou cyklickou benzenkondenzovanou skupinu, 8- až 11-člennou heteroarylkondenzovanou skupinu nebo bicyklickou 7- až 12-člennou uhlovodíkovou skupinu);
R5 a R6 mohou spolu tvořit 5- až 10-členný kruh, případně obsahující 1 až 4 heteroatomy v kruhu a případně obsahující karbonyiovou skupinu v kruhu;
R6 a R2 mohou spolu tvořit 6- až 7-členný kruh, případně obsahující 1 nebo 2 heteroatomy v kruhu a případně obsahující karbonyiovou skupinu v kruhu;
Ar znamená Cé-u aryl, 5- až 14-člennou heteroarylovou skupinu, 9- až 11-člennou benzenkondenzovanou kruhovou skupinu nebo 8- až 11-člennou heteroarylovou kondenzovanou kruhovou skupinu; s tím, že každá skupina Rla, Rlb, R3a, X6, X7 a Ar může nezávisle mít 1 až 4 skupiny vybrané ze substituentů skupiny A dále;
Substituenty skupiny A
Skupina se skládá ze souboru, který tvoří methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina a skupina vzorce -V1-V2-V3 (kde V1 představuje jednoduchou vazbu, C1-6 alkylen, C2.6 alkenylen, C2-6 alkynylen, kyslík, síru, karbonyl, -CO-O-, -O-CO- nebo -NR3b-; V2 představuje jednoduchou vazbu nebo Cm alkylen; a každá skupina V3 a R3b nezávisle představuje Cm
alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3.8 cykloalkyl, C5.8 cykloalkenyl, C6-14 aryl, 5- až 14-člennou heteroarylovou skupinu, 4- až 14-člennou heterocyklickou skupinu, vodík, halogen, hydroxyl, kyanoskupinu, alkoxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce -N(R3c)R3d (kde každá skupina R3c a R3d nezávisle znamená vodík nebo Ci-6 alkyl))], nebo její sůl nebo hydrát.
2) sloučeninu podle bodu 1) shora, její sůl nebo hydrát, kde R1 znamená skupinu obecného vzorce -G10-R10 (kde G10 znamená jednoduchou vazbu, methylen, kyslík, síru, sulfinyl nebo sulfonyl aR10 znamená Ci-6 alkyl případně substituovaný 1 až 3 atomy halogenu, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl nebo C3.8 cykloalkyl);
3) sloučeninu podle bodu 2) shora, její sůl nebo hydrát, kde R10 je methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, trifluormethyl, difluormethyl, monofluormethyl, cyklopropyl nebo cyklobutyl;
4) sloučeninu podle bodu 1) shora, její sůl nebo hydrát, kde R1 je metoxyskupina;
5) sloučeninu podle bodu 1) shora, její sůl nebo hydrát, kde R1 je ethyl;
6) sloučeninu podle bodu 1) shora, její sůl nebo hydrát, kde R1 je methylthioskupina;
7) sloučeninu podle kteréhokoliv bodu 1) až 6) shora, její sůl nebo hydrát, kde každá skupina
3 4
R , R a R nezávisle znamená vodík, halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyl nebo skupinu obecného vzorce -G20-R20 (kde G20 znamená jednoduchou vazbu, kyslík, síru, sulfinyl nebo sulfonyl a R20 znamená Ci-6 alkyl, případně substituovaný 1 až 3 atomy halogenu, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl nebo C3-8 cykloalkyl);
8) sloučeninu podle kteréhokoliv bodu 1) až 6) shora, její sůl nebo hydrát, kde každá skupina R2, R3 a R4 znamená vodík;
9) sloučeninu podle kteréhokoliv bodu 1) až 8) shora, její sůl nebo hydrát, kde Ar je fenyl, 1,3-benzodioxolyl, naftyl, pyridyl, pyrazyl, pyrimidyl, pyridazyl, thienyl, furanyl, imidazolyl, thiazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, indolinyl, benzofuranyl, benzothienyl, oxazolyl nebo izoxazolyl a Ar může mít 1 až 4 skupiny vybrané ze skupiny substituentů B dále;
Substituenty skupiny B
Skupina se skládá ze souboru, který tvoří halogen, kyanoskupina, hydroxyl, nitroskupina, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, skupina obecného vzorce - V4-V5 (kde V4 znamená j ednoduchou vazbu, kyslík, síru, sulfinyl nebo sulfonyl a V5 znamená Ci .6 alkyl, případně substituovaný 1 až 3 atomy halogenu nebo C3-8 cykloalkyl) a skupina obecného vzorce -N(R5a)R5b (kde R5a a R5b nezávisle znamená vodík nebo Ci_6 alkyl);
10) sloučeninu podle kteréhokoliv bodu 1) až 9) shora, její sůl nebo hydrát, kde Ar je fenyl nebo pyridyl a Ar může případně mít 1 až 3 skupiny vybrané ze substituentů skupiny B v bodu 9);
11) sloučeninu podle kteréhokoliv bodu 9) nebo 10) shora, její sůl nebo hydrát, kde substituent skupiny B je vybrán ze souboru, který tvoří halogen, kyanoskupina, Ci-e alkyl případně substituovaný 1 až 3 atomy halogenu, C3-8 cykloalkyl, dimethylaminoskupina a C1-6 alkoxyskupina, případně substituována 1 až 3 atomy halogenu;
12) sloučeninu podle kteréhokoliv bodu 1) až 8) shora, její sůl nebo hydrát, kde Ar má obecný vzorec
(kde každá skupina R40 a R41 nezávisle znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, ethyl, methyl, dimethylaminoskupinu nebo halogen, R42 znamená vodík, methoxyskupinu, methyl, dimethylaminoskupinu nebo halogen a každá skupina Z1 a Z2 nezávisle znamená methin nebo dusík);
13) sloučeninu podle bodu 12) shora, její sůl nebo hydrát, kde Z1 a Z2 jsou methin;
14) sloučeninu podle kteréhokoliv bodu 1) až 13) shora, její sůl nebo hydrát, kde X5 je jednoduchá vazba a X6 je jednoduchá vazba, Ci.g alkylen, případně mající 1 až 3 skupiny vybrané ze substituentů skupiny A, C2.6 alkenylen, případně obsahující 1 až 3 skupiny vybrané ze substituentů skupiny A nebo C2-6 alkynylen, případně obsahující 1 až 3 skupiny vybrané ze substituentů skupiny A;
• 9 ·· • · · 9 ·· ♦ ·· · • · ·· · · · • · · · · · · * · · · ♦ 9999
15) sloučeninu podle kteréhokoliv bodu 1) až 13) shora, její sůl nebo hydrát, kde X5 je jednoduchá vazba a X6 je jednoduchá vazba nebo Ci-6 alkylen případně obsahující 1 až 3 skupiny vybrané ze skupiny substituentů C dále;
Substituenty skupiny C
Skupina se skládá ze souboru, který tvoří halogen, hydroxyl, Cm aíkoxyskupina, nitrilová skupina, C3-8 cykloalkyl a Cu alkyl;
16) sloučeninu podle kteréhokoliv bodu 1) až 13) shora, její sůl nebo hydrát, kde X5 je jednoduchá vazba a X6 je jednoduchá vazba, 1,2-ethylen nebo methylen;
17) sloučeninu podle kteréhokoliv bodu 1) až 16) shora, její sůl nebo hydrát, kde X7 je Cmo alkyl případně obsahující 1 až 3 skupiny vybrané ze substituentů skupiny A, C2-10 alkenyl, případně obsahující 1 až 3 skupiny vybrané ze substituentů skupiny A, C2-10 alkynyl, případně obsahující 1 až 3 skupiny vybrané ze substituentů skupiny A, C3-8 cykloalkyl případně obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, C5.8 cykloalkenyl případně obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, Có-i4 aryl případně obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, 5- až 14-členná heteroarylová skupina případně obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, 4- až 14-členná heterocyklická skupina případně obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny substituentů A nebo bicyklická 7- až 12-členná uhlovodíková skupina případně obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny substituentů A;
18) sloučeninu podle kteréhokoliv bodu 1) až 16) shora, její sůl nebo hydrát, kde X7 je Cmo alkyl případně obsahující 1 až 3 skupiny vybrané ze skupiny substituentů A; C3.8 cykloalkyl případně obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny substituentů A; 5- až 6-členná heteroarylová skupina případně obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny substituentů A; nebo 4- až 7-členná heterocyklická skupina případně obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny substituentů A;
19) sloučeninu podle kteréhokoliv bodu 1) až 16) shora, její sůl nebo hydrát, kde X7 je Cmo alkyl případně obsahující 1 až 3 skupiny vybrané ze skupiny substituentů D dále; C3-8 cykloalkyl případně obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny substituentů D dále; 5- až 6členná heteroarylová skupina případně obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny φφ φ φ φ φ φ φ · φ φ φφφ φ φφφ substituentů D dále; nebo 4- až 7-členná heterocyklická skupina případně obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny substituentů D dále;
Substituenty skupiny D
Skupina se skládá ze souboru, který tvoří halogen, hydroxyl, Ci-e alkoxyskupina, nitrilová skupina, C3-8 cykloalkyl, dimethylaminoskupina a Ci-6 alkyl;
20) sloučeninu podle kteréhokoliv bodu 1) až 16) shora, její sůl nebo hydrát, kde X7 je vodík, Ci-io alkyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, C3.8 cykloalkyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, tetrahydrofuranyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, tetrahydrothiofenyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, dihydropyranyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, tetrahydropyranyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, dioxolanyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, pyrrolidin-2-onyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, dihydrofuran-2-onyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, furanyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, thienyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, pyrrolidinyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, piperidyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, oxazolyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, izoxazolyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, thiazolyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, pyrrolyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, pyrazolyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, morfolinyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, dioxanyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále nebo pyridyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále.
Substituenty skupiny E
Skupina se skládá ze souboru, který tvoří hydroxyl, methyl, ethyl, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, kyanoskupina, chlor a fluor;
·· ·· • · · · • · ·· • · · « • · · · • · « · • · ··· ·· ···
21) sloučeninu podle bodu 20) shora, její sůl nebo hydrát, kde substituenty skupiny E tvoří methyl, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, chlor a fluor;
22) sloučeninu podle kteréhokoliv bodu 1) až 16) shora, její sůl nebo hydrát, kde X7 je vodík, Cmo alkyl, C3.8 cykloalkyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofenyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, dioxolanyl, pyrrolidin-2-onyl, dihydrofuran-2-onyl, furanyl, thienyl, pyrrolidinyl, piperidyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, morfolinyl, dioxanyl nebo pyridyl;
23) sloučeninu podle kteréhokoliv bodu 1) až 16) shora, její sůl nebo hydrát, kde X7 je vodík, Cmo alkyl, C3-8 cykloalkyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofenyl, tetrahydropyranyl, dioxolanyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, dioxanyl, pyridyl, piperidyl nebo thiazolyl;
24) sloučeninu představovanou obecným vzorcem:
[kde R7a znamená vodík, nitroskupinu, -NO nebo -NHR7d (kde R7d znamená vodík, terc-butoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl);
R7c znamená methylen, kyslík nebo síru; a R7h znamená vodík, halogen, skupinu vzorce:
,8a
R8b (kde každá skupina R8a a R8b nezávisle znamená vodík, C1-6 alkyl nebo R8a a R8b mohou být spolu spojeny za vzniku 1,2-ethylenu, 1,3-propylenu nebo 2,3-dimethylbutan-2,3-diylu), skupinu vzorce:
n/VVj/V\Z\
R RSe D8d (kde každá skupina R8c, R8d a R8e nezávisle znamená Ci-β alkyl) nebo skupinu vzorce:
,40 • Φ φφ • · * · © © ©· © · · · • · φ φ • · φ φ
Ř41 (kde každá skupina R40 a R41 nezávisle znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, ethylovou skupinu, dimethylaminoskupinu, methylovou skupinu nebo atom halogenu, R42 znamená vodík, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo atom halogenu a každá skupina Z a Z znamená nezávisle methinovou skupinu nebo dusík), s podmínkou, že sloučeniny, které splňují následující podmínky 1), 2) nebo 3) nejsou zahrnuty do shora uvedených definic:
1) R7c je kyslík, R7b je vodík a R7a je vodík, nitroskupina, -NO nebo -NH2, 2) R7c je síra, R71’ je vodík a R7a je nitroskupina nebo -NH2, nebo 3) R7c je methylen, R7h je vodík a R7a je -NO], její sůl nebo hydrát;
25) sloučeninu podle bodu 24) shora, její sůl nebo hydrát, kde R7a a R715 jsou vodík;
26) sloučeninu podle bodu 26) shora, její sůl nebo hydrát, kde R715 není vodík;
27) sloučeninu představovanou obecným vzorcem:
(Nb) [kde R5 a R6 mají stejné definice jako R5 a R6 v bodě 1); R7c znamená methylen, kyslík nebo síru; a R7e znamená halogen, skupinu vzorce:
,8b (kde každá skupina R8a a R8b nezávisle znamená vodík nebo Ci-6 alkyl nebo R8a a R8b mohou být spojeny za vzniku 1,2-ethylenu, 1,3-propylenu nebo 2,3-dimethylbutan-2,3-diylu) nebo skupinu vzorce:
ΠΖν%Γ|Ζ\ζν\ R8c^S|n\R8e r->8d
• · ·· Φ· • · · · • · φ· • · · · • · · · ·· ·· (kde každá skupina R8c, R8d a R8e nezávisle znamená Ci-β alkyl)], její sůl nebo hydrát;
28) antagonistu receptoru faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF) obsahující sloučeninu podle bodu 1);
29) antagonistu receptoru faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF)-l nebo antagonistu receptoru faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF)-2 obsahující sloučeninu podle bodu 1);
30) terapeutické nebo profylaktické činidlo pro nemoc spojenou s faktorem uvolňujícím kortikotropin (CRF), obsahující sloučeninu podle bodu 1);
31) terapeutické nebo profylaktické činidlo pro depresi, depresivní syndrom, mánii, úzkost, generalizovanou úzkostnou poruchu, panickou poruchu, fóbii, obsesivně kompulsivní poruchu, posttraumatickou stresovou poruchu, Tourettův syndrom, autismus, afektivní poruchu, dystymii, bipolámí porucha, cyklotymní osobnost nebo schizofrenii, obsahující sloučeninu podle bodu 1);
32) terapeutické nebo profylaktické činidlo pro depresivní symptom jako je velká deprese, jednoepizodová deprese, rekurentní deprese, deprese vzniklá u zneužívaných dětí nebo poporodní deprese, obsahující sloučeninu podle bodu 1);
33) terapeutické nebo profylaktické činidlo pro peptický vřed, syndrom dráždivého tračníku (IBS syndrom), vředovou colitis, Crohnovu nemoc, diarrheu, konstipaci, pooperační ileus, se stresem spojené gastrointestinální potíže, zvracení z nervozity, obsahující sloučeninu podle bodu 1);
34) terapeutické nebo profylaktické činidlo pro Alzheimerovu nemoc, senilní demenci alzheimerova typu, neurodegenerativní onemocnění multiinfarktovou demenci, senilní demenci, anorexia nervosa, zvýšenou chuť k jídlu, obesitu, diabetes, závislost na alkoholu, pharmacophilii, symptomy při odvykání na léčiva, alkoholové abstinenční příznaky, poruchy spánku, insomnii, migrénu, stresem způsobené bolesti hlavy, svalovými stahy vyvolanou bolest hlavy, ischemické neurální poškození, excitotoxické neurální poškození, mrtvici, progresivní supranukleární obrnu, amyotrofickou laterální sklerózu, roztroušenou sklerózu, • · ír *»····· <J ·· 99 99 999 99 4 křeče svalů, chronický únavový syndrom, psychosociální dwarfismus, epilepsii, úraz hlavy, úraz míchy, cheirospasmus, spasmický tortikolis, cervikobrachiální syndrom, primární glaukom, Menierův syndrom, autonomickou poruchu rovnováhy, alopecii, neurózu, hypertenzi, kardiovaskulární poruchy, tachykardii, městnavé srdeční selhání, hyperventilační syndrom, astma bronchiale, apneusis, syndrom náhlé smrti novorozence, zánětlivou chorobu, bolest, alergii, impotenci, menopauzální potíže, problémy s oplodněním, neplodnost, rakovinu, HIV infekci související s imunitní dysfunkcí, hemoragický stres, Cushingův syndrom, poruchu štítné žlázy, encefalomyelitis, akromegalii, inkontinenci nebo osteoporózu, obsahující sloučeninu podle bodu 1);
35) použití sloučeniny podle bodu 1) nebo její soli pro přípravu antagonisty receptorů faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF);
36) použití sloučeniny podle bodu 1) nebo její soli pro přípravu antagonisty receptorů faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF)-l nebo antagonisty receptorů faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF)-2 ;
37) použití sloučeniny podle bodu 1 nebo její soli pro přípravu terapeutického nebo profylaktického činidla pro depresi, depresivní syndrom, mánii, úzkost, generalizovanou úzkostnou poruchu, panickou poruchu, fóbii, obsesivně kompulsivní poruchu, posttraumatickou stresovou poruchu, Tourettův syndrom, autismus, afektivní poruchu, dystymii, bipolární poruchu, cyklotymní osobnost, peptický vřed, syndrom dráždivého tračníku, vředovou colitis, Crohnovu nemoc, diarrheu, konstipaci, pooperační ileus, se stresem spojené gastrointestinální potíže, zvracení z nervozity, obsahující sloučeninu podle bodu 1);
38) terapeutickou nebo profylaktickou metodu pro nemoc spojenou s receptorem faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF), obsahující podání v jedné dávce nebo v několika dávkách terapeuticky účinného množství sloučeniny podle bodu 1) nebo její sůl pacientovi s nemocí spojenou s receptorem faktoru uvolňujícího kortikotropin.
Nejlepší způsob provedení vynálezu
Předkládaný vynález bude nyní vysvětlen podrobněji.
• · ·· ·· « · · » • · ·· • · · · • · · · ♦ · ··
• · · • 4· ·
Některé strukturní vzorce uvedené pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou výhodně představovány specifickým izomerem, vynález však není omezen na takové specifické izomery a zahrnuje všechny izomery a izomerní směsi, včetně geometrických izomerů, optických izomerů odvozených od asymetrického atomu uhlíku, stereoizomery a tautomery, zahrnuté strukturami sloučenin, z nichž se může použít jakýkoliv izomer nebo jejich směs. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu tak mohou zahrnovat ty sloučeniny, které mají ve své molekule asymetrické atomy uhlíku a které existují jako opticky aktivní formy nebo racemické formy a všechny takové sloučeniny jsou zahrnuty do předkládaného vynálezu bez omezení. Rovněž neplatí žádné omezení pro jakýkoli krystalický polymorfismus sloučenin podle vynálezu a jakékoliv krystalické formy se mohou použít samotné nebo směsi, přičemž sloučeniny podle vynálezu také zahrnují anhydridy a hydráty. Do nároků předkládaného vynálezu jsou rovněž zahrnuty metabolity sloučenin podle vynálezu, vznikající v těle.
Nyní budou podrobněji popsány symboly a výrazy použité v popise předkládaného vynálezu.
Výraz „antagonista receptoru CRF“ jak se používá v popise předkládaného vynálezu se týká substance, která je schopná inaktivovat receptory CRF. Takové substance také zahrnují ty, které jsou schopné zeslabit nebo inhibovat fyziologickou aktivitu CRF.
Pokud se týká nemocí zahrnutých mezi „nemoci spojené s CRF“ nebo „nemoci spojené s receptory CRF“ podle předkládaného vynálezu, mohou zde být uvedeny deprese a depresivní symptomy jako je velká deprese, jednoepizodová deprese, rekurentní deprese, deprese vzniklá u zneužívaných dětí, poporodní deprese, mánie, anxieta, generalizovaná úzkostná porucha, panická porucha, fóbie, obsesivně kompulsivní porucha, posttraumatická stresová porucha, Tourettův syndrom, autismus, afektivní porucha, dystymie, bipolámí porucha, cyklotymní osobnost, schizofrenie, vředová colitis, Crohnova nemoc, diarrhea, konstipace, pooperační ileus, se stresem spojené gastrointestinální potíže, zvracení z nervozity, Alzheimerova nemoc, senilní demence alzheimerova typu, neurodegenerativní onemocnění, multiinfarktová demence, senilní demence, anorexia nervosa, zvýšená chuť k jídlu a jiné potíže související s příjmem potravy, obesita, diabetes, závislost na alkoholu, pharmacophilie, abstinenční příznaky na drogy, alkoholové abstinenční příznaky, poruchy spánku, insomnie, migréna, stresem způsobené bolesti hlavy, svalovými stahy vyvolána bolest hlavy, ischemické neurální poškození, excitotoxické neurální poškození, mrtvice, progresivní supranukleární obrna, amyotrofická laterální skleróza, roztroušená skleróza, křeče svalů, chronický únavový syndrom, psychosociální dwarfismus, epilepsie, úrazy hlavy, úrazy míchy, cheirospasmy, spasmická tortikolis, cervikobrachiální syndrom, primární glaukom, • A · • ·
A A A • A··
Menierův syndrom, autonomická porucha rovnováhy, alopecie, neurózy, hypertenze, kardiovaskulární poruchy, tachykardie, městnavé srdeční selhání, hyperventilační syndrom, astma bronchiale, apneusis, syndrom náhlé smrti novorozence, bolest, alergie, impotence, menopauzální potíže, problémy s oplodněním, neplodnost, rakovina, HIV s infekcí související s imunitní dysfunkcí, imunitní dysfunkce související se stresem, hemoragický stres,
Cushingův syndrom, poruchy štítné žlázy, encefalomyelitis, akromegalie, inkontinence, osteoporóza, a podobné. Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné pro léčbu nebo prevenci shora uvedených nemocí.
Výraz „neurodegenerativní nemoc“ jak se používá v předkládaném popisu se týká buď akutní degenerativní nemoci nebo chronické degenerativní nemoci a specificky zahrnuje například neuropatii jako je subarachnoidní hemoragie, akutní stav cerebrovaskulární choroby, atd., Alzheimerovu nemoc, Parkinsonovu nemoc, Huntingtonovu choreu, amyotrofní laterální sklerózu, spinocerebellární degeneraci, atd. Výraz „stravovací choroba“ jak se používá v předkládaném vynálezu, se týká zvýšené chuti, cibofobie a podobně. Výraz „kardiovaskulární choroba“ jak se používá v předkládaném vynálezu se týká angína pectoris nervosa a podobně. Výraz „zánětlivá choroba“ jak se používá v předkládaném dokumentu se týká například revmatické artritidy, osteoartritidy, lumbaga a podobně a výraz „alergóza“ se týká například dermatitidy, ekzému, kopřivky, psoriázy a podobně.
V předkládaném popise „n-„ znamená „normální“, „sek-“ znamená „sekundární“ a „terč-“ znamená terciární.
Halogen, jak se používá v předkládaném popisu, znamená fluor, chlor, brom, jod a podobně, přičemž fluor, chlor a brom jsou výhodné.
Výraz „Ci-6 alkyl“ a „Cmo alkyl“ jak se používá v předkládaném popise znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku. Výhodně se uvádí methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-ethylpropyl, n-hexyl, 1-methyl-2-ethylpropyl, l-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1-propylpropyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl nebo podobně, výhodněji methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl nebo terc-butyl, ještě výhodněji methyl, ethyl nebo izopropyl.
Výraz „C2-6 alkenyl“ a „C2-10 alkenyl“ jak se používá v předkládaném popise znamená lineární nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo lineární ·· · • · · • · · · «
• · ·
• · ·· *
··· nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku. Výhodně se uvádí vinyl, allyl, 1propenyl, 2-propenyl, izopropenyl, 2-methyl-1-propenyl, 3-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2propenyl, 3-methyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 1-hexenyl, 1,3hexandienyl a 1,6-hexandienyl.
Výraz „C2-6 alkynyl“ a „C2-10 alkynyl“ jak se používá v předkládaném popise znamená lineární nebo rozvětvenou alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo lineární nebo alkynylovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku. Výhodně se uvádí ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-methyl-l-propynyl, l-ethyl-2-propynyl, 2-methyl-3-propynyl, 1-pentynyl, 1-hexynyl, 1,3-hexandiynyl a 1,6-hexandiynyl.
Výraz Ci-6 alkylen“ jak se používá v předkládaném popise znamená dvojmocnou skupinu získanou odstraněním dalšího atomu vodík z kterékoliv polohy shora uvedeného „Ci6 alkylu“. Jako specifické příklady se uvádějí methylen, ethylen, methylethylen, propylen, ethylethylen, 1,1-dimethylethylen, 1,2-dimethylethylen, trimethylen, 1-methyltrimethylen, 1-ethyltrimethylen, 2-methyltrimethylen, 1,1-dimethyltrimethylen, tetramethylen, pentamethylen a hexamethylen, výhodně methylen a 1,2-ethylen, výhodněji methylen.
Výraz C2.6 alkenylen“ jak se používá v předkládaném popise znamená dvojmocnou skupinu získanou odstraněním dalšího atomu vodíku z kterékoliv polohy shora uvedeného „C2-6 alkenylu“. Jako specifické příklady se uvádějí vinylen, propenylen, butenylen, pentenylen a hexenylen, výhodně vinylen, propenylen, butenylen, pentenylen, výhodněji vinylen, propenylen a butenylen, ještě výhodněji 1,2-vinylen a 1,3-propenylen.
Výraz C2-6 alkynylen“ jak se používá v předkládaném popise znamená jedno vaznou skupinu získanou odstraněním dalšího atomu vodíku z kterékoliv polohy shora uvedeného „C2-6 alkynylenu“. Jako specifické příklady se uvádějí ethynylen, propynylen, butynylen, pentynylen a hexynylen, výhodně ethynylen, propynylen, butynylen a pentynylen, výhodněji ethynylen, propynylen a butynylen, ještě výhodněji ethynylen a propynylen a nejvýhodněji ethynylen.
Výraz „C3-8 cykloalkyl“ jak se používá v předkládaném popise znamená cyklickou alifatickou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku. Jako příklady se uvádějí cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl, výhodně cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl, výhodněji cyklopropyl.
Výraz „C5-8 cykloalkenyl“ jak se používá v předkládaném popise znamená cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 8 atomů uhlíku. Jako příklady se uvádějí cyklopenten-3-yl, cyklohexen-l-yl a cyklohexen-3-yl.
·· 4
9
9 9 • ··· • · • ·
3* ·· 4« • V · · · · «* • · ·· · · • · · 4 4 4 · • · · · 4 4
Výraz „Ci-6 alkoxyskupina“ a „Cmo alkoxyskupina“ jak se používá v předkládaném popise znamená oxyskupinu vázanou ke shora uvedenému „Cm alkylu“ a oxyskupinu vázanou ke shora uvedenému „Cmo alkylu“. Jako příklady se uvádějí methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, sek-propoxyskupina, n-butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek-butoxyskupina, terc-butoxyskupina, n-pentyloxyskupina, izopentyloxyskupina, sek-pentyloxyskupina, n-hexoxyskupina, izohexoxyskupina, 1,1-dimethylpropyloxyskupina, 1,2-dimethylpropoxyskupina, 2,2-dimethylpropoxyskupina, 2-ethylpropoxyskupina, 1-methyl-2-ethylpropoxyskupina, 1 -ethyl-2-methylpropoxyskupina, 1,1,2-trimethylpropoxyskupina, 1,1,2-trimethylpropoxyskupina, 1,1-dimethylbutoxyskupina, 1,2-dimethylbutoxyskupina, 2,2-dimethylbutoxyskupina, 2,3-dimethylbutyloxyskupina, 1,3-dimethylbutyloxyskupina, 2-ethylbutoxyskupina, 1,3-dimethylbutoxyskupina, 2-methylpentoxyskupina, 3-methylpentoxyskupina a hexyloxyskupina, výhodně methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, sek-propoxyskupina, n-butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek-butoxyskupina a terc-butoxyskupina a ještě výhodněji methoxyskupina.
Výraz „Ci-g alkylthioskupina“ a „Cmo alkylthioskupina“ jak se používá v předkládaném popise znamená thioskupinu vázanou ke shora uvedenému „Cm alkylu“ a thioskupinu vázanou ke shora uvedenému „Cmo alkylu“. Jako příklady se uvádějí methylthioskupina, ethylthioskupina, n-propylthioskupina, izopropylthioskupina, n-butylthioskupina, izobutylthioskupina, sek-butylthioskupina, terc-butylthioskupina, n-pentylylthioskupina, 1,1-dimethylpropylthioskupina, 1,2-dimethylpropylthioskupina, 2,2-dimethylpropylthio skupina, 1-ethylpropylthioskupina, 2-ethylpropylthioskupina, n-hexylová skupina, l-methyl-2-ethylpropylthioskupina, l-ethyl-2-methylpropylthioskupina, 1,1,2-trimethylpropylthioskupina, 1-propylthioskupina, 1-methylbutylthioskupina, 2-methylbutylthioskupina, 1,1-dimethylbutylthioskupina, 1,2-dimethylbutylthioskupina, 2,2-dimethylbutylthioskupina, 1,3-dimethylbutylthioskupina, 2,3-dimethylbutylthioskupina, 2-ethylbutylthioskupina, 2-methylpentylthÍoskupina a 3-methylpentylthioskupina.
Výraz „Cm alkylsulfinyl“ jak se používá v předkládaném popise znamená sulfinylovou skupinu vázanou se shora uvedeným „Cm alkylem“. Jako příklady se uvádějí methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfínyl a izopropylsulfinyl.
Výraz „Cm alkylsulfonyl“ jak se používá v předkládaném popise znamená sulfonylovou skupinu vázanou se shora uvedeným „Cm alkylem“. Jako příklady se uvádějí methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl a izopropylsulfonyl.
Výraz „C6.i4 aryl“ jak se používá v předkládaném popise znamená aromatickou uhlovodíkovou kruhovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která může být monocyklický, bicyklický nebo tricyklický kondenzovaný kruh. Jako výhodné příklady takových skupin se uvádějí fenyl, indenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, azulenyl, heptalenyl, bifenyl, indacenyl, acenaftyl, fluorenyl, fenalenyl, fenantrenyl, antracenyl, cyklopentacyklooktenyl a benzocyklooktenyl, výhodně fenyl, 1-naftyl nebo 2-naftyl a výhodněji fenyl.
Výraz „5- až 14-členná heteroarylová skupina“ jak se používá v předkládaném popise znamená 5- až 14-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, která je monocyklická, bicyklická nebo tricyklická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný z N, O a S. Jako specifické příklady takových skupin se uvádějí heteroarylové skupiny, obsahující dusík, jako jsou pyrrólyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, tetrazolyl, benzotriazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, indolyl, izoindolyl, indolidinyl, purinyl, indazolyl, chinolyl, izochinolyl, chinolidyl, ftalazyl, naftylidinyl, chinoxalyl, chinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, imidazotriazinyl, pyrazinopyridazinyl, akridinyl, fenantridinyl, karbazolyl, karbazolinyl, pyrimidinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, imidazopyridinyl, imidazopyrimidinyl a pyrazolopyridinyl; heterocyklické skupiny obsahující síru, jako jsou thienyl a benzothienyl; heteroarylové skupiny obsahující kyslík, jako jsou furyl, pyranyl, cyklopentapyranyl, benzofuryl a izobenzofuryl; a heteroarylové skupiny obsahující dva nebo více různých heteroatomů, jako jsou thiazolyl, izothiazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, fenothiazinyl, izoxazolyl, furazanyl, fenoxazinyl, oxazolyl, izoxazolyl, benzoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazoloxazolyl, imidazothiazolyl, thienofuranyl, furopyrrolyl, pyridoxazinyl a benzo [ 1,2,5]thiadiazolyl.
Výraz „5- až 14-členná heteroarylová skupina“ je výhodně pyrrólyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, indolyl, thienyl, benzothienyl, furyl, benzofuranyl, thiazolyl, izothiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl nebo oxadiazolyl a výhodněji pyridyl, thienyl, furyl, thiazolyl nebo oxazolyl.
Výraz „5- až 6-členná heteroarylová skupina“ jak se používá v předkládaném popise se týká 5- až 6-členné heteroarylové skupiny ze shora uvedené 5- až 14-členné heteroarylové skupiny. Jako specifické příklady se uvádějí pyrrólyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, izothiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl a oxadiazolyl, výhodněji pyridyl, thienyl, furyl, thiazolyl a oxazolyl.
Výraz „9- až 11-členná benzenkondenzovaná skupina“ jak se používá v předkládaném popise znamená bicyklickou skupinu zahrnující nearomatický kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem a obsahující 9 až 11 atomů v kruhu kruhové skupiny. „9- až 11- členný benzenkondenzovaný kruh“ „9- až 11-členné benzenkondenzované kruhové skupiny“ je kruh představovaný následujícími vzorci
•Y
(kde Y1, Y2, Y3, Y4 a Y5 znamená karbonylovou skupinu, kyslík, síru, methylen nebo skupinu NR31- (kdeR31 představuje vodík nebo Ci-6 alkyl) a výhodně „9- až 11-členný benzenkondenzovaný kruh je kruh představovaný vzorce:
(kde Y1, Y2, Y3 a Y4 mají stejné definice jako shora), výhodněji kruh představovaný vzorci:
O ♦· ··
• · · • ···
Výraz „9- až 11-členná benzenkondenzovaná kruhová skupina“ se týká jedno mocné skupiny odvozené odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy „9- až 11členného benzenkondenzováného kruhu“.
Výraz „8- až 11-členná heteroarylová kondenzovaná kruhová skupina“ jak se používá v předkládaném popise znamená bicyklickou skupinu obsahující nearomatický kruh kondenzovaný s 5- až 6-členným aromatickým heterocyklem, jako je pyridin, thiofen nebo foran a obsahující 8 až 11 atomů v kruhu kruhové skupiny.
Výraz „monocyklická 4- až 8-členná nearomatická heterocyklická skupina“ jak se používá v tomto popise znamená:
1) monocyklickou nearomatickou cyklickou skupinu,
2) obsahující 4 až 8 atomů v kruhu cyklické skupiny,
3) obsahující 1 nebo 2 heteroatomy mezi atomy kruhu cyklické skupiny,
4) případně obsahující 1 nebo 2 dvojné vazby v kruhu, a
5) případně obsahující 1 až 3 karbonylové skupiny v kruhu.
Jako specifické příklady „monocyklického 4- až 8-členného nearomatického heterocyklu“ „monocyklické 4- až 8-členné nearomatické heterocyklické skupiny“ se mohou uvést pyrrolidin, piperidin, azepan, pyridon, pyrazinon, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, tetrahydropyran, morfolin, thiomorfolin, piperazin, thiazolidin, dioxan, imidazolin, thiazolin, azetidin, oxetan, thietan, dioxolan, piperidin-4-on, piperidin-3-on, piperidin-2-on, tetrahydrofuran-2-on a 3,4-dihydro-2H-pyran.
„Monocyklická 4- až 8-členná nearomatická heterocyklická skupina“ je jednomocná skupina odvozená odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy „4- až 8-členného nearomatického heterocyklu“.
Výraz „bicyklický 7- až 12-členný uhlovodíkový kruh“ jak se používá v předkládaném popise znamená bicklický uhlovodíkový kruh obsahující 7 až 12 atomů uhlíku v kruhu.
Specificky se týká
1) uhlovodíkového kruhu představovaného obecným vzorcem:
(kde každá skupina Mla, M2a a M3a nezávisle znamená vzorec -(CH2)mi- (kde ml je celé číslo 0-2) s podmínkou, že všechny skupiny Mla, M2a aM3a nejsou -(CfDo-),
2) uhlovodíkového kruhu představovaného obecným vzorcem:
kdeM6a znamená vzorec -(CH2)m3- (kde m3 je celé číslo 0-3)), nebo 3) uhlovodíkového kruhu představovaného obecným vzorcem:
kde každá skupina M4a a M5a nezávisle znamená vzorec -(CEfejnů- (kde m2 je celé číslo 0-3). Jako specifické příklady „bicyklického 7- až 12- členného uhlovodíkového kruhu“ se mohou uvést bicyklo[3.1.0]hexan, bicyklo[4.1.0]heptan, spiro[2.4]heptan, spiro[2.5]oktan, bicyklo[4.4.0]dekan (dekahydronaftalen), oktahydroinden (bicyklo[4.3.0]nonan), bicyklo[3.3.1]nonan, bicyklo[3.2.1]oktan, spiro[4.5]dekan, spiro[3.5]nonan, norboman, adamantan, bicyklof 1.1.0]butan, spiro[2.2]pentan, bicyklo[2.1.0]pentan, bicyklo[3.1.0]hexan, bicyklo[4.1.0]heptan, nortricyklan, kvadricyklan, bicyklo[3.3.0]oktan, bicyklo[2.2.2]oktan, perhydrochinacen, bicyklo[3.3.3]undekan a perhydroantracen.
„Bicyklický 7- až 12-členný uhlovodíkový cykl“ je výhodně bícyklo[4.4.0]dekan (dekahydronaftalen), oktahydroinden (bicyklo[4.3.0]nonan), bicyklo[3.3.1]nonan, bicyklo[3.2.1]oktan, spiro[4.5]dekan nebo spiro[3.5]nonan a výhodněji bicyklo[4.4.0]dekan (dekahydronaftalen) nebo oktahydroinden (bicyklo[4.3.0]nonan).
Výraz „bicyklická 7- až 12-členná uhlovodíková kruhová skupina“ jak se používá v předkládaném popise se týká jedno mocné skupiny odvozené odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy shora uvedeného „bicyklického 7- až 12-členného uhlovodíkového cyklu“.
Výraz „bicyklická 7- až 12-členná uhlovodíková kruhová skupina“ jak se používá v předkládaném popise se týká
1) bicyklické nearomatické cyklické skupiny,
2) obsahující 7 až 12 atomů v kruhu cyklické skupiny,
3) obsahující 1 až 3 heteroatomy mezi atomy kruhu cyklické skupiny,
• * · ♦ · ··
4) případně obsahující 1 až 3 dvojné vazby v kruhu, a
5) případně obsahující 1 až 3 karbonylové skupiny v kruhu.
Tak „bicyklická nearomatická heterocyklická skupina“ je jednomocná skupina odvozená od shora uvedeného „bicyklického 7- až 12-členného uhlovodíkového cyklu“ 1) nahrazením kterékoliv z 1 až 3 methinových nebo methylenových skupin kyslíkem, sírou, dusíkem nebo -NH-, a poté 2) odstraněním atomu vodíku v kterékoliv požadované poloze kruhu.
Výraz „4- až 14-členná heterocyklická skupina“ jak se používá v předkládaném popise má 4 až 14 členů a týká se:
1) monocyklické, bicyklické nebo tricyklické heterocyklické skupiny,
2) obsahující 4 až 14 atomů v kruhu cyklické skupiny,
3) obsahující 1 až 3 heteroatomy mezi atomy kruhu cyklické skupiny,
4) případně obsahující 1 až 3 dvojné vazby v kruhu, a
5) případně obsahující 1 až 3 karbonylové skupiny v kruhu.
Konkrétně se například týká shora uvedené „monocyklické 4- až 8-členné nearomatické heterocyklické skupiny“ nebo „bicyklické 7- až 12-členné nearomatické heterocyklické skupiny“.
„4- až 14-členná heterocyklická skupina“ je výhodně „4- až 7-členná heterocyklická skupina“ jak je definována dále a výhodně se může uvést tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofenyl, tetrahydropyranyl, dioxoranyl, pyrrolidin-2-onyl, dihydrofuran-2-onyl a piperidinyl.
Výraz „4- až 7-ělenná heterocyklická skupina“ jak se používá v předkládaném popise znamená 4 až 7-členné heterocyklické skupiny ze skupin uváděných jako „4- až 14-členná heterocyklická skupina“, jak je definováno shora. Konkrétně se týká jednomocné skupiny odvozené odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy kruhu, představovaném například vzorcem:
Y10
s (kde X10 znamená síru, kyslík nebo -NX12 (kde X12 znamená vodík nebo alkyl), X11 znamená methylen, síru, kyslík nebo -NX13 (kde X13 znamená vodík nebo Ci-6 alkyl) a s znamená celé číslo 1-3). Výhodně se mohou uvést tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofenyl, tetrahydropyranyl, dioxoranyl, pyrrolidin-2-onyl, dihydrofuran-2-onyl a piperidinyl. Výraz „tetrahydrofuranyl“ jak se používá v předkládaném popise znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy tetrahydrofuranového kruhu, a konkrétně se může uvést tetrahydrofuran-2-yl a tetrahydrofuran-3-yl.
Výraz „tetrahydrothiofenyl“ jak se používá v předkládaném popise znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy tetrahydrothiofenového kruhu a konkrétně se může uvést tetrahydrothiofen-2-yl a tetrahydrothiofen-3-yl.
Výraz „tetrahydropyranyl“ jak se používá v předkládaném popise znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy tetrahydropyranového kruhu a konkrétně se může uvést tetrahydropyran-2-yl, tetrahydropyran-3-yl a tetrahydropyran-4-yl.
Výraz „dioxolanyl“ jak se používá v předkládaném popise znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy dioxolanového kruhu a konkrétně se může uvést dioxolan-2-yl a dioxolan-4-yl.
Výraz „pyrrolidin-2-onyl“ jak se používá v předkládaném popise znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy pyrrolidin-2-onového kruhu a konkrétně se může uvést pyrrolidin-2-on-l-yl, pyrrolidin-2-on-3-yl, pyrrolidin-2-on-4-yl a pyrrolidin-2-on-5-yl.
Výraz „furanyl“ jak se používá v předkládaném popise znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy furanového kruhu a konkrétně se může uvést 2-furanyl a 3-furanyl.
Výraz „thienyl“ jak se používá v předkládaném popise znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy thiofenového kruhu a konkrétně se může uvést 2-thienyl a 3-thienyl.
Výraz „pyrrolidinyl“ jak se používá v předkládaném popise znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy pyrrolidinového kruhu a konkrétně se může uvést 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl a 3-pyrrolidinyl.
Výraz „piperidyl“ jak se používá v předkládaném popise znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy piperidinového kruhu a konkrétně se může uvést 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl a 3-pyrrolidinyl.
Výraz „oxazolyl“ jak se používá v předkládaném popise znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy oxazolového kruhu a konkrétně se může uvést 2-oxazolyl, 4-oxazolyl a 5-oxazolyl.
φ φ • ·
Výraz „izoxazolyl“ jak se používá v předkládaném popise znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy oxazolového kruhu a konkrétně se může uvést 3-izoxazolyl, 4-izoxazolyl a 5-izoxazolyl.
Výraz „thiazolyl“ jak se používá v předkládaném popise znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy thiazolového kruhu a konkrétně se může uvést 2-thiazolyl, 4-thiazolyl a 5-thiazolyl.
Výraz „pyrrolyl“ jak se používá v předkládaném popise znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy pyrrolového kruhu a konkrétně se může uvést 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl a 3-pyrrolyl.
Výraz „pyrazolyl“ jak se používá v předkládaném popise znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy pyrazolového kruhu a konkrétně se může uvést 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl a 5-pyrazolyl.
Výraz „morfolinyl“ jak se používá v předkládaném popise znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy morfolinového kruhu a konkrétně se může uvést 4-morfolinyI, 2-morfolinyl a 3-morfolinyl.
Výraz „pyridyl“ jak se používá v předkládaném popise znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy pyridinového kruhu a konkrétně se může uvést 2-pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl.
Výraz „dioxanyl“ jak se používá v předkládaném popise znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy 1,3-dioxanového kruhu nebo 1,4-dioxanového kruhu a konkrétně se může uvést l,3-dioxan-2-yl, l,3-dioxan-4-yl a l,4-dioxan-2-yl.
Výraz „dihydropyranyl“ jak se používá v předkládaném popise znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy 3,4-dihydro2H-pyranového kruhu nebo 3,6-dihydro-2H-pyranového kruhu a konkrétně se může uvést 3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl, 3,4-dihydro-2H-pyran-3-yl, 3,4-dihydro-2H-pyran-4-yl, 3,4-dihydro-2H-pyran-5-yl, 3,4-dihydro-2H-pyran-6-yl, 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl, 3,6-dihydro-2H-pyran-3-yl, 3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl, 3,6-dihydro-2H-pyran-5-yl a 3,6-dihydro-2H-pyran-6-yl.
Výraz „dihydrofuran-2-onyl“ jak se používá v předkládaném popise znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy dihydrofuran-2-onového kruhu a konkrétně se může uvést dihydrofuran-2-on-3-yl, dihydrofuran-2-on-4-yl a dihydrofuran-2-on-5-yl.
Sloučenina obecného vzorce I shora, kde „R2 a R3 nebo R3 a R4 mohou být spolu vázány za vzniku 5- až 7-členného kruhu, případně obsahujícího 1 až 4 heteroatomy v kruhu a případně obsahujícího karbonylovou skupinu v kruhu“ je sloučenina, ve které pyrazolo[l,5-ajpyridin v obecném vzorci I je kondenzován s M1 ve vazebných polohách R2 a R , jak je reprezentováno obecným vzorcem:
(kde R1, R4, R5, R6 a Ar mají stejné významy jak je uvedeno shora, kruh M1 je 5- až 7-členný kruh případně obsahující 1 až 4 heteroatomy a případně obsahující karbonylovou skupinu v kruhu a kruh M1 má také případně substituent vybraný ze skupiny substituentů A shora), nebo sloučenina, ve které je pyrazolo[l,5-a]pyridm obecného vzorce I kondenzován s M1 ve vazebných polohách R4 a R3, jak je reprezentováno obecným vzorcem:
(kde R1, R2, R5, R6 a Ar mají stejné významy jak je uvedeno shora, kruh M1 je 5- až 7-členný kruh případně obsahující 1 až 4 heteroatomy a případně obsahující karbonylovou skupinu v kruhu a kruh M1 má také případně substituent vybraný ze skupiny substituentů A shora).
Jako kruhy pro „kruh M1“ se mohou zde uvést výhodně pyridin případně obsahující substituent vybraný ze skupiny substituentů A, benzen případně obsahující substituent vybraný ze skupiny substituentů A, thiofen případně obsahující substituent vybraný ze substituentů skupiny A, cyklohexan případně obsahující substituent vybraný ze substituentů skupiny A, pyridin případně obsahující substituent vybraný ze substituentů skupiny A a piperidin-2-on případně obsahující substituent vybraný ze substituentů skupiny A.
Sloučenina obecného vzorce I shora kde „R5 a R6 mohou být spolu vázány za vzniku 5- až 10-členného kruhu případně obsahujícího 1 až 4 heteroatomy v kruhu a případně obsahující karbonylovou skupinu v kruhu“ je sloučenina, kde R5 a R6 v obecném vzorci I jsou spolu vázány a tvoří kruh M2 jak je reprezentováno obecným vzorcem:
(kde R1, R2, R3, R4 a Ar mají stejné významy jak je uvedeno shora, kruh M2 je 5- až 10-členný kruh případně obsahující 1 až 4 heteroatomy a případně obsahující karbonylovou skupinu v kruhu a kruh M2 má také případně substituent vybraný ze substituentů skupiny A shora.
Jako kruhy pro „kruh M2“ se mohou zde uvést výhodně „5- až 14-členná heteroarylová skupina“ případně obsahující substituent vybraný ze substituentů skupiny A, „4- až 14-členná heterocyklická skupina“ případně obsahující substituent vybraný ze substituentů skupiny A, „9- až 11-členná benzenkondenzovaná kruhová skupina“ případně obsahující substituent vybraný ze substituentů skupiny A, „8- až 11-členná heteroarylová kondenzovaná kruhová skupina“ případně obsahující substituent vybraný ze substituentů skupiny A.
Sloučenina obecného vzorce I shora, kde „R6 a R7 mohou spolu tvořit 6- až 7-členný kruh, případně obsahující 1 nebo 2 heteroatomy v kruhu a případně obsahující karbonylovou skupinu v kruhu“ je sloučenina, kde R6 a R2 se spolu váží jako M3 za vzniku kruhu, jak je představováno obecným vzorcem:
Ar
• ··· (kde R1, R3, R4, R5 a Ar mají stejné definice jako shora a M3 představuje případně substituovaný 1,3-propylen, případně substituovaný 1,2-vinylen nebo případně substituovaný amid.
Výraz „sůl“ jak se používá v předkládaném popise není nijak zvláštně omezen, pokud se jedná o sůl vzniklou se sloučeninou podle vynálezu a tato sůl je farmaceuticky přijatelná. Jako výhodné soli se uvádějí sůl s halogenvodíkovou kyselinou (například hydrofluorid, hydrochlorid, hydrobromid a hydrojodid), sůl anorganické kyseliny (například síran, dusičnan, chloristan, fosforečnan, uhličitan a hydrogenuhličitan), organický karboxylát (například acetát, trifluoracetát, oxalát, maleát, vinan, fumarát a citrát), organický sulfonát (například methansulfonát, trifluormethansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, toluensulfonát a kafrsulfonát), sůl aminokyseliny (například aspartát a glutamát), kvartérní aminová sůl, sůl alkalického kovu (například sodná sůl a draselná sůl) nebo sůl kovu alkalické zeminy (například hořečnatá sůl a vápenatá sůl) a výhodněji, „farmaceuticky přijatelná sůl“ jsou hydrochlorid, oxalát, trifluoracetát a podobně.
Dále budou uvedena reprezentativní schéma přípravy pro sloučeniny představované obecným vzorcem I shora podle vynálezu. V následujících schématech přípravy mají R , R, R3, R4, R5, R6, R8a, R8b, R8c, R8d a Ar stejné definice jak je uvedeno shora, X znamená atom halogenu (například fluoru, chloru, bromu nebo jodu) a X představuje bor substituovaný s OR8a a OR8b nebo cín substituovaný s R8c, R8d a R8e. Y znamená NRy, O, S(O)n a A znamená NO nebo NO2. Skupina představovaná ProtN je skupina chránící aminovou skupinu a skupina představovaná Proť je skupina chránící hydroxylovou skupinu. Ax znamená Ar nebo X [kde Ar a X mají stejné příslušné definice jak je uvedeno shora], kruh Ar má stejnou definici jako pro Ar shora a kruh Het představuje případně substituovaný 5- až 14-členný heteroaryl nebo 9- až 11-člennou benzenovou kondenzovanou skupinu a každá skupina Rlc a Rld představuje případně substituovaný Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-8 cykloalkyl nebo podobně. Rca představuje případně substituovaný C1-6 alkyl nebo podobně a Lev představuje odštěpující skupinu, jako je atom halogenu nebo trifluormethansulfonyl. Každá skupina Rar a Rhet představuje kyanoskupinu, C1-6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2.6 alkynyl, halogenovaný Ci-6 alkyl, C1.6 alkoxyskupinu, halogenovanou Ci-6 alkoxyskupinu, C2-6 alkenyloxyskupínu, C2-e alkynyloxyskupinu nebo podobně. R představuje kyanoskupinu, Cj. 6 alkoxyskupinu, případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný 5- až 14-členný heteroaryl a RX1 představuje Ci-6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2-6 alkynyl, halogenovaný Ci-6 alkyl, benzyl, substituent sloužící jako chránící skupina pro Y, jako je Boc nebo podobně. Každá skupina Ry a R60 představuje substituent vybraný ze skupiny A, n představuje celé číslo 0 až 2 ·· *
• » · © · · · • · · ···· • · · a m představuje celé číslo 0 až 6. Výraz „teplota místnosti“ jak se zde používá dále znamená teplotu v rozsahu 0 až 40 °C.
Schéma 1 postupu přípravy
Stupeň A: Halogenovaná sloučenina 1 může reagovat v přítomnosti katalyzátoru jako je palladiový katalyzátor nebo jodid měďný, v přítomnosti acetylenového derivátu a báze v inertním rozpouštědle při teplotě 0 až 250 °C za získání acetylenového derivátu 2. Použité rozpouštědlo se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, reakčním činidle atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí benzen, toluen, xylen, anisol, Ν,Ν-dimethylformamid, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, dioxan, n-butanol, ethanol, methanol, l-methyl-2-pyrrolidinon, voda nebo jejich směsi. Použitá báze se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není zvlášť omezena, pokud neinhibuje reakci. Jako výhodné báze se uvádějí uhličitan draselný, uhličitan sodný, fluorid česný, fluorid draselný, hydrogenuhličitan sodný, triethylamin a diethylamin. Tyto báze se mohou použít také jako rozpouštědla. Jestliže se použije komplex palladia nebo niklu, jeho použití se bude také lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není zvlášť omezeno, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se používají Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2/PPh3, PdCl2, PdCl2(dppf), Ni(dpp)2Cl2 a podobně.
Stupeň B: Na acetylenovou sloučeninu 2 se může působit N-aminačním činidlem (například hydroxylamin-O-sulfonovou kyselinou nebo O-mesitylensulfonylhydroxylaminem) v rozpouštědle (například ethylacetátu, tetrahydrofuranu, diethyletheru, dichlormethanu, 1,2-dimetoxyethanu, vodě nebo podobně) při teplotě mezi -50 °C a teplotou místnosti za získání N-aminopyridiniové soli. Tato sůl může reagovat v přítomnosti báze při teplotě mezi 0 °C a 250 °C za získání kruhové sloučeniny 3. Použité rozpouštědlo se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, reakčním činidle atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí benzen, toluen, xylen, *· ·· ·· ·· • · · ·· ··· ·· * * · · • · · · • ····· • · · »· * anisol, Ν,Ν-dimethylformamid, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, dioxan, n-butanol, ethanol, methanol a l-methyl-2-pyrrolidinon. Použitá báze se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není zvlášť omezena, pokud neinhibuje reakci. Jako výhodné báze se uvádějí uhličitan draselný, uhličitan sodný, fluorid česný, fluorid draselný, hydrogenuhličitan sodný, triethylamin, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid sodný a terc-butoxid draselný.
Stupeň E
Stupeň A: Na pyrazolo[l,5-a]pyridinový derivát 3 získaný ve stupni 1 postupu přípravy se může působit alkyllithným činidlem (například N-butyllithiem, sek-butyllithiem nebo terc-butyllithiem) v inertním rozpouštědle při teplotě mezi -78 °C a teplotou místnosti a poté s halogenačním činidlem za získání 7-halogenované sloučeniny 4. Halogenační činidlo se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není zvlášť omezeno, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se zde uvádí brom, jod, N-chlorsukcinimid, N-bromsukcinimid, N-jodsukcinimid, hexachlorethan, 1,2-dibromethan, l,2-dibrom-l,l,2,2-tetrachlorethana
1,2-dijodethan. Použité rozpouštědlo se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidlech atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí hexan, pentan, tetrahydrofuran a diethylether.
• · • · · • ·· · · • ♦
Stupeň B: Halogenovaná sloučenina 4 může reagovat se sloučeninou heteroarylborité kyseliny nebo arylborité kyseliny nebo arylkovovou sloučeninou (například heteroarylovou sloučeninou cínu nebo arylovou sloučeninou cínu) a palladiovým nebo niklovým komplexem při teplotě mezi 0 °C a 250 °C, za získám aryl- nebo heteroaryl-substituovaného derivátu 5. Použité rozpouštědlo se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidlech atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí benzen, toluen, xylen, anisol, Ν,Ν-dimethylformamid, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, n-butanol, ethanol, methanol, l-methyl-2-pyrrolidinon, voda nebo jejich směsi. Použitá báze se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není zvlášť omezena, pokud neinhibuje reakci. Jako výhodné báze se uvádějí uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid barnatý, fluorid česný, fluorid draselný, hydrogenuhličitan sodný, a triethylamin. Jestliže se použije komplex palladia nebo niklu, jeho použití se bude také lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není zvlášť omezeno, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se používají Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2/PPh3, PdCl2, PdCl2(dppf), Ni(dpp)2Cl2 a podobně.
Stupeň C: Pyrazolo[l,5-a]pyridinový derivát 5 může reagovat s nitračním činidlem buď v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla za získání 3-nitropyrazolo[l,5-a]pyridinového derivátu 6. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí anhydrid kyseliny octové, kyselina octová, kyselina sírová, anhydrid kyseliny trifluoroctové, kyselina trifluoroctová, acetonitril, 1,2-dimethoxyethan a tetrahydrofuran. Použité nitrační činidlo se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, rozpouštědle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí trihydrát dusičnanu měďnatého, kyselina dusičná, dýmavá kyselina dusičná, dusičnan sodný, BF4NO2, NH4 +NO3', a podobně. Reakění teplota bude obvykle od -50 °C do 200 °C.
Alternativně může reagovat pyrazolo[l,5-a]pyridinový derivát 5 s nitrosačním činidlem za získání 3-nitrosopyrazolo[l,5-a]pyridinového deriváu 6. Tato reakce se může také provést bez rozpouštědla nebo za použití rozpouštědla. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí anhydrid kyseliny octové, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, anhydrid kyseliny trifluoroctové, kyselina trifluoroctová, acetonitril, 1,2-dimethoxyethan a podobně nebo jejich směsi s vodou nebo ethanolem. Použité nitrosační činidlo se bude lišit v závislosti
na výchozím materiálu, činidle, rozpouštědle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí dusitan sodný, BF4NO a podobně. Reakční teplota bude obvykle od -20 °C do 200 °C.
Stupeň D: Nitroderivát nebo nitrosoderivát 6 může reagovat s kovem (práškový) buď v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny a buď v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, za získání 3-aminopyrazolo[l,5-a]pyridinového derivátu 7. Reakční teplotaje obvykle od -10 °C do 150 °C. Použitá kyselina se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezena, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a podobně. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí methanol, ethanol, n-butanol, voda a podobně, buď samotné nebo ve směsi. Jako kov (prášek) se může použít Zn, Fe, SnCl2, NiCl2 nebo podobně.
Alternativně se nitro nebo nitrosoderivát 6 může podrobit hydrogenační reakci pod atmosférou vodíku za získání 3-aminopyrazolo[l,5-a]pyridinového derivátu 7. Hydrogenační tlak bude obvykle od 0,101 do 10,1 MPa a reakční teplota od 0 do 200 °C. Reakce se může provést buď v bez rozpouštědla nebo v rozpouštědle. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí methanol, ethanol, propanol, butanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, ethylacetát, Ν,Ν-dimethylformamid a podobně. Reakce se může provést buď v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny a za použití kovového katalyzátoru. Použitá kyselina a kovový katalyzátor se budou lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezena, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí kyselina octová a kyselina chlorovodíková, jako výhodný katalyzátor se uvádí Pd-C, PtO2, Pt-C, Raney-Ni a podobně. Rovněž může být v rozpouštědle, jako je methanol, zahříván formiát amonný, aby se generoval vodík v systému během reakce a získá se 3-amino[l,5-a]pyridinový derivát 7.
Stupeň E: 3-Aminopyrazolo[l,5-a]pyridinový derivát 7 může reagovat s karbonylovým derivátem (například diethylketonem) nebo aldehydovým derivátem (například propionaldehydem) v přítomnosti redukčního činidla za získání pyrazolo[1,5-ajpyridinového derivátu představovaném obecným vzorcem I nebo Γ. Sloučenina I nebo sloučenina I' se může získat • ·
·..··..· .:.
v závislosti na počtu molů karbonylového derivátu. Reakce se může provést v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny, v nebo bez rozpouštědla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti anorganické soli. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí tetrahydrofuran, diethylether, 1,2-dichlorethan, dichlormethan, chloroform, acetonitril, voda a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Použitá kyselina, anorganická sůl a redukční činidlo se budou lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a nejsou nijak omezeny, pokud neinhibují reakci. Výhodně se uvádí jako kyseliny kyselina octová, kyselina sírová a podobně, síran sodný a podobně jako anorganické soli a triacetoxyborohydrid sodný, borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný a podobně jako redukční činidla. Reakční teplota bude obvykle od -10 °C do 150 °C.
Schéma 3 postupu přípravy
Stupeň A: Pyrazolo[l,5-a]pyridinový derivát 4 se může podrobit nitrační reakci nebo nitrosační reakci stejným způsobem jako ve stupni C schématu 2 shora za získání sloučeniny 8.
Stupeň B: Halogenovaná sloučenina 8 se může podrobit křížové kopulační reakci stejným způsobem jako ve stupni B schématu 2 shora za získání aryl- nebo heteroarylsubstituováného derivátu 6.
Schéma 4 postupu přípravy
d’) (O ·· · • · • · · • · · • · · t · · · • · · · ·
Stupeň A: 3-Aminopyrazolo[l,5-a]pyridinový derivát 7 se může podrobit reakci s činidlem chránícím aminoskupinu (například di-terc-butyldikarbonátem) za získání 3-aminopyrazolo[l,5-a]pyridinového derivátu 9 majícího aminoskupinu ve 3-poloze chráněnou s karbamátovou skupinou (například terc-butoxykarbonyl). Reakce se může provést v nebo bez rozpouštědla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí tetrahydrofuran, diethylether, 1,4-dioxan, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chloroform, N,N-dimethylformamid a podobně. Pokud se použije báze, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezena, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí triethylamin, hydrid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný, 4-(dimethylamino)pyridin, bis(trimethylsilyl)amid a podobně. Reakční teplota bude obvykle od -70 °C do 150 °C. Jako výhodné příklady chránících skupin („ProtN“ v tomto schématu) se uvádí vedle Boc také 9-fluorenylmethoxykarbonyl (Fmoc), 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl (Troc) a podobně, přičemž se použije činidlo a reakce vhodná pro tuto chránící skupinu.
Stupeň B: 3-Aminopyrazolo[l,5-a]pyridinový derivát 9 může reagovat s alkylačním činidlem (například případně substituovaným alkylhalogenidem) za vzniku pyrazolo[l,5-a]pyridinového derivátu 10. Reakce se může provést v nebo bez rozpouštědla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí tetrahydrofuran, diethylether, N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid a podobně. Pokud se použije báze, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezena, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí hydrid sodný, hydrid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan česný, hydroxid draselný, hydroxid sodný a podobně. Reakční teplota bude obvykle od -70 °C do 200 °C.
Stupeň C: Chráněná aminoskupina 3-aminopyrazolo[l,5-a]pyridinového derivátu 10 se může podrobit deprotekční reakci za získání 3-monoalkylaminopyrazolo[l,5-a]pyridinového derivátu Γ. Reakce se může provést v přítomnosti nebo nepřítomnosti deprotekčního činidla.
*· ·
Pokud se použije deprotekční činidlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezena, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová, jodtrimethylsilan, chlorid hlinitý, trimethylsilyltriflát a podobně. Pokud se použije jako chránící skupina jiná skupina než Boc (jako Fmoc, Troc nebo podobně), deprotekce se provede za použití činidel a reakce vhodné pro tuto chránící skupinu. Reakce se může provést s nebo bez rozpouštědla a pokud se provede s rozpouštědlem, výhodné rozpouštědlo je ethylacetát, tetrahydrofuran, diethylether, 1,4-dioxan, acetonitril, dichlormethan, chloroform, nitromethan, fenol, anisol, thiofenol nebo podobně. Použité rozpouštědlo bude záviset na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak zvlášť omezeno, pokud neinhibuje reakci a rozpouští výchozí materiál do určité míry. Reakční teplota bude obvykle od -70 °C do 200 °C.
Stupeň D: Pyrazolo[l,5-a]pyridinový derivát Γ může reagovat s karbonylovým derivátem (například diethylketonem), aldehydovým derivátem (například propionaldehydem) nebo sloučeninou ekvivalentní karbonylové sloučenině (například ((l-ethoxycyklopropyl)oxy)trimethylsilanem) v přítomnosti redukčního činidla za získání pyrazolo[l,5-a]pyridinového derivátu I. Reakční teplota je obvykle od -10 °C do 150 °C. Reakce se může provést v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny, s nebo bez rozpouštědla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti anorganické soli. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí tetrahydrofuran, diethylether, 1,2-dichlorethan, dichlormethan, chloroform, acetonitril, ethanol, methanol, voda a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Použitá kyselina, anorganická sůl a redukční činidlo se budou lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a nejsou nijak omezeny, pokud neinhibují reakci. Výhodně se uvádí jako kyseliny kyselina octová, kyselina sírová a podobně, síran sodný a podobně jako anorganické soli a triacetoxyborohydrid sodný, borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný a podobně jako redukční činidla.
Alternativně může pyrazolo[1,5-a]pyridinový derivát Γ reagovat s acylačním činidlem, buď v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze a v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla za získání pyrazolo[l,5-a]pyridinového derivátu I. Reakční teplota bude obvykle od -20 °C do 150 °C. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí tetrahydrofuran, diethylether, 1,2-dichlorethan, ♦ 9 » · • 9 · 9
99 9
9 9 9 9 • I »999 *
*9 «ι · dichlormethan, chloroform, acetonitril, ethanol, methanol, voda a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Pokud se použije báze, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezena, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí triethylamin, Ν,Ν-diizopropylethylamin, 4-(dimethylamino)pyridin, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobně.
Stupeň A: Nitroderivát nebo nitrosoderivát 8 může reagovat s kovem (prášek) za získání 3aminopyrazolo[l,5-a]pyridinového derivátu 11. Reakční teplota bude obvykle od -10 °C do 150 °C. Reakce se může provést buď v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny a s nebo bez rozpouštědla. Pokud se použije kyselina, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezena, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a podobně. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí methanol, ethanol, n-butanol, tetrahydrofuran, voda a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Jako kov (prášek) se může použít zinek, železo, SnCU, NiCb nebo podobně.
Stupeň B: 3-Amiopyrazolo]pyridinový derivát 11 se může podrobit reakci stejným způsobem jako ve stupni A schématu 4 shora a po chránění aminoskupiny se získá sloučenina 12.
• · »· ·· · ·· · • · · ···· ·»· • ·« * · · · · · · • * ·«» · · · · » · · · · ···»»· · · 4 ·'> * · < · « 9 · · * Λ
Stupeň C: Halogenovaná sloučenina 12 se může podrobit křížové kopulační reakci za použití palladiového katalyzátoru stejným způsobem jako ve stupni B schématu 2 shora s získá se sloučenina 9.
Schéma 6 postupu přípravy
Stupeň A: Derivát karboxylové kyseliny 13 a azidační činidlo (například difenylfosforylazid (DPPA)) mohou reagovat v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze při teplotě od -70 °C do 250 °C za vniku derivátu azidu kyseliny a tento derivát azidu kyseliny se zahřívá na 0 až 250 °C k přesmyku, jako je Curtiusův přesmyk, za získání izokyanátu v systému a poté následuje reakce s terc-butanolem nebo podobně za získání 3-aminopyrazolo[l,5-a)pyridinového derivátu (9 nebo 12) chráněného s karbamátovou skupinou, jako je terc-butoxykarbonylová skupina (Boc). Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí benzen, toluen, xylen, difenylether, terc-butanol, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, N,N-dimethylformamid a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Pokud se použije báze, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezena, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí triethylamin, diizopropylethylamin, 4-(dimethylamino)pyridin, pyridin a podobně. Při alternativním způsobu přípravy derivátu azidu kyseliny se může derivát karboxylové kyseliny 9 konvertovat na chlorid kyseliny nebo na směsný anhydrid a dále podrobit azidační reakci (například azidem sodným, trimethylsilylazidem, atd.), za získání derivátu azidu kyseliny. Cílová sloučenina (9 nebo 12) se také může získat Hofmannovým přesmykem nebo Schmidtovým přesmykem.
« ·
Schéma Ί postupu přípravy
Stupeň A: Sloučenina 12 se může alkylovat stejným způsobem jako ve stupni B schématu 4 za získání sloučeniny 13.
Stupeň B: U sloučeniny 13 může být odstraněna chránící skupina za použití stejného způsobu jako ve stupni C schématu 4 a získá se sloučenina 14.
Stupeň C: Sloučenina 14 se může alkylovat nebo acylovat stejným způsobem jako ve stupni D schématu 4 za získání sloučeniny 15.
Stupeň D: Sloučenina 11 se může alkylovat stejným způsobem jako ve stupni E schématu 2 za získání sloučeniny 15.
Stupeň E: Sloučenina 15 se může křížové kopulovat za použití komplexu palladia nebo podobně stejným způsobem jako ve stupni B schématu 2 za získání sloučeniny I.
9
9 9
99 9 ··
9 9 ♦
9 ·· • 9 9 · • 9 · 9 • · l··
9
Schéma 8 postupu přípravy
Stupeň A
Stupeň A: Sloučenina 19 se může získat podle metody popsané v Heterocycles, 1977, 6, 379. Konkrétně, sloučenina 17 může reagovat se sloučeninou 18 za získání sloučeniny 19.
Stupeň B: Sloučenina 20 se může získat redukcí sloučeniny 19 podle stupně D schématu 2.
Stupeň C: Sloučenina 21, mající aminoskupinu ve 3-poloze chráněnou se může získat ze sloučeniny 20 podle stupně A schématu 4.
Stupeň D: Halogenovaná sloučenina 12' se může získat ze sloučeniny 21 s chráněnou aminoskupinou v poloze 3 zavedením halogenu do 7 polohy podle stupně A schématu 2.
Schéma 9 postupu přípravy
Stupeň A: Sloučenina Is se může oxidovat za použití oxidačního činidla, jako je m-chlorperbenzoová kyselina nebo podobně, buď v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, za získání sulfoxidu Isl. Reakční teplota bude normálně od -70 °C do 150 °C. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí • ·
Φ · • · · φφφφ» aceton, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, dichiormethan, chloroform, benzen, nitromethan, methanol, ethanol, voda a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Jako oxidační činidla se uvádí m-chlorperbenzoová kyselina, trifluorperoctová kyselina, bis(trimethylsilyl)peroxykyselina, jodistan sodný, oxid dusičitý, směs kyseliny dusičné a kyseliny sírové, kyselina chromová a podobně.
Stupeň B: Sulfoxid Isl se může oxidovat za použití oxidačního činidla, jako je kyselina mchlorperbenzoová nebo podobně, buď v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, za získání sulfonu Is2. Reakční teplota bude normálně od -70 °C do 150 °C. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí aceton, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, dichiormethan, chloroform, benzen, nitromethan, methanol, ethanol, voda a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Jako oxidační činidla se uvádí m-chlorperbenzoová kyselina, kyselina chromová, oxid osmičelý, manganistan draselný a podobně.
Schéma 10 postupu přípravy
Stupeň A: Ester 2-pyridyloctové kyseliny 22 a hydroxylamin-O-sulfonová kyselina 23 mohou reagovat v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze a v rozpouštědle za získání 2-hydroxypyrazolo[l,5-a]pyridinového derivátu 24. Reakční teplota bude obvykle od 0 °C do 100 °C. Použité rozpouštědlo se bude lišit v závislosti na výchozích materiálech, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí aceton, kyselina octová, methanol, ethanol, voda a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla.
• · · · • · « · • ·« ♦
···«
Stupeň B: 2-Hydroxypyrazolo[l,5-a]pyridinový derivát 24 může reagovat s alkylačním činidlem buď v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, za získání sloučeniny 25. Reakční teplota bude obvykle od 0 °C do 100 °C. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí aceton, methanol, voda, a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Jako alkylační činidla se uvádí kyselina dimethylsírová, alkylhalogenidy, diazomethan, trimethylsilyldiazomethan nebo podobně. Pokud se použije báze, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezena, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, triethylamin a podobně.
Stupeň C: Sloučenina 25 se může použít k získání sloučeniny 26 stejným způsobem jako ve stupni A schématu 2.
Stupeň D: Sloučenina 26 se může použít k získání sloučeniny 8' stejným způsobem jako ve stupni C schématu 2.
Schéma 11 postupu přípravy
dh1)
Ar
(lh2)
Ar
4 44 44 4 «44
4» 4 4 «44 4 «4 • 4 4« 4« 4 444«
4 4 4 4 · 4 «44 4 44«
Stupeň A: V tomto stupni se konvertuje odštěpující se skupina Lev substitující 7-polohu nebo N-atom ve 3-poloze pyrazolo[l,5-a]pyridinového derivátu představovaného obecným vzorcem Γ1 nebo obecného vzorce Ihl na žádaný substituent Rar nebo R. Mohou se požít následující reakce.
[1] Pyrazolo[l,5-a]pyridinový derivát představovaný obecným vzorcem Ial nebo Ihl se může zahřívat a reagovat se sloučeninou kyanidu kovu, jako je kyanid měďný, kyanid zinečnatý s rozpouštědlem nebo bez rozpouštědla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti katalyzátoru za získání pyrazolo[l,5-a]pyridinového derivátu představovaného obecným vzorcem Ia2 nebo I112. Reakční teplota bude obvykle od 40 °C do 250 °C. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí N,N-dimethylformamid, l-methyl-2-pyrrolidinon, l,3-dimethyl-2-imidazolidinon, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, pyridin, chinolin a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Pokud se použije katalyzátor, bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezen, pokud neinhibuje reakci, výhodně se uvádějí crownethery, jako 18-crown-6.
[2] Pyrazolo[l,5-a]pyridinový derivát představovaný obecným vzorcem Ial nebo obecným vzorcem Ibl může reagovat s organickým derivátem kyseliny borité, organickým derivátem cínu nebo kyanidem kovu, jako je kyanid měďný, kyanid zinečnatý nebo kyanid draselný v přítomnosti komplexu palladia nebo niklu, v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, za získání pyrazolo[l,5-a]pyridinového derivátu představovaném obecným vzorcem Ia2 nebo obecným vzorcem I1*2. Reakční teplota bude obvykle od 0 °C do 150 °C. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí Ν,Ν-dimethylformamid, 1-methyl-2-pyrrolidinon, l,3-dimethyl-2-imidazolidinon, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,2-dimethoxyethan, benzen, toluen, xylen, ethanol, voda a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Jako příklady komplexu palladia nebo niklu se uvádějí Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2/PPh3, Pd2(dba)3, PdCl2, PdCl2(dppf), Ni(dpp)2Cl2 a podobně. Pokud se použije báze bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není zvlášť omezena, pokud neinhibuje reakci. Jako výhodné báze se uvádějí uhličitan draselný, uhličitan sodný, fluorid česný, fluorid draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid barnatý, triethylamin a podobně.
Schéma 12 postupu přípravy
Stupeň A: Stupeň zahrnuje odstranění skupiny Rxl ze sloučeniny představované obecným vzorcem I®3, majícím YRxl, kde Rxl je pokládána za chránící skupinu, za podmínek pro odstranění této chránící skupiny. Například, jestliže je YRxl Cm alkoxyskupina, tato skupina může reagovat s činidlem pro odstranění chránící skupiny, jako je bromid boritý, buď v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, za získání sloučeniny obecného vzorce Γ4. Reakce se může provést v přítomnosti nebo nepřítomnosti činidla pro odstranění chránící skupiny.
Pokud se toto činidlo pro odstranění chránící skupiny použije, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle atd. Výhodně se uvádí bromid boritý, jodtrimethylsilan, diethyletherát fluoridu boritého, kyselina chlorovodíková a podobně. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí chloroform, dichlormethan, acetonitril, ethylacetát, methanol, ethanol, voda a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla.
Tento stupeň také zahrnuje odstranění skupiny Rxl, považované za chránící skupinu, když Y je NRy nebo S(O)„.
Stupeň B: Například sloučenina představovaná obecným vzorcem Ia4 mající fenolovou hydroxylovou skupinu může reagovat s alkylačním činidlem (například substituovaným alkylhalogenidem) buď v přítomnosti nebo v nepřítomnosti báze a v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, za získání sloučeniny obecného vzorce Ia5 mající zavedenou skupinu Ry. Reakce se provede buď v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla a v přítomnost nebo nepřítomnosti báze. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí tetrahydrofuran, diethylether, N,N-dimethylformamid, • ♦ · » · · · • · · · · · • · * * · · • · »· · · • · * · · · » « » · · « · • · · ♦ · · dimethylsulfoxid, aceton, ethanol, methanol, voda a podobně. Pokud se použije báze, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezena, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí hydrid sodný, hydrid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan česný, hydroxid draselný, hydroxid sodný a podobně. Reakční teplota bude obvykle -70 °C až 200 °C.
Při alternativní metodě se může použít případně substituovaný derivát alkoholu, který reaguje Mitsunobuovou reakcí v přítomnosti diazosloučeniny, jako je diethylazodikarboxylát a organické sloučeniny fosforu, jako je triethylfosfin, v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, při teplotě od -70 °C do 100 °C za získání sloučeniny představované obecným vzorcem I15, mající zavedenou skupinu Ry. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí tetrahydrofuran, diethylether a podobně.
Tento stupeň také může zahrnovat zavedení substituentů vhodnými reakcemi pro zavedení substituentů, kdež Y je NRy nebo S(O)„.
Schéma 13 postupu přípravy
Stupeň A: Sloučenina 1° mající hydroxylovou skupinu chráněnou benzoátovou skupinou nebo podobně, na substituentu R60 na atomu dusíku v poloze 3 se může podrobit reakci k odstranění chránící skupiny za získání sloučeniny Io1 mající hydroxylovou skupinu na substituentu R60 na atomu dusíku ve 3-poloze. Reakce se může provést buď v přítomnosti nebo nepřítomnosti činidla odstraňujícího chránící skupinu. Pokud se toto činidlo použije, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný a podobně. Reakce se také může provést v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla. Pokud se použije rozpouštědlo, není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí * · ©· 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 999 9 9 99 9 999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 999 99 9 methanol, ethanol, n-butanol, voda a podobně. Reakční teplota bude obvykle od 0 °C do 200 °C. Pokud se použije jako chránící skupina jiná skupina než benzoátová skupina (například methoxymethyl, benzyl, acetyl a podobně), odstranění chránící skupiny se provede za použití činidla vhodného pro tuto skupinu.
Schéma 14 postupu přípravy
Stupeň A: Sloučenina 12 nebo 15 může reagovat s derivátem esteru kyseliny borité, jako je triethoxyboran nebo s halogenovanou sloučeninou cínu, jako je trimethyltinchlorid, buď s rozpouštědlem nebo bez rozpouštědla, načež se použitím organické sloučeniny lithia, jako je n-buytyllithium převede atom halogenu na anion, za získání organického derivátu kyseliny borité nebo organického derivátu cínu, představovaných obecným vzorcem 27 nebo 28. Reakční teplota bude obvykle od -100 °C do teploty místnosti. Použité rozpouštědlo se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí tetrahydrofuran, diethylether, n-hexan, n-pentan a jejich směsi. Použitá organická sloučenina lithia se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu nebo rozpouštědle. Výhodně se uvádí n-butyllithium, sekbutyllithium, terc-butyllithium a podobně. Použitý ester kyseliny borité se bude také lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle a podobně. Výhodně se uvádí trimethoxyboran, triethoxyboran, triizopropyloxyboran a podobně. Organická sloučenina cínu se bude podobně lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. Výhodně se uvádí trimethyltinchlorid, tributyltinchlorid, tributyltinbromid a podobně. Místo použití organického lithného činidla se může organický derivát kyseliny borité nebo organický derivát sloučeniny cínu představované obecným vzorcem 27 nebo 28 získat reakcí Grignardova činidla, které se
A A AA ► A A * A A*
AA A • A A
A AAA
A A AAAA
AAA
AAA konvertuje z halogenidu za použití kovového hořčíku a esteru kyseliny borité, diboranové sloučeniny nebo halogenovaného organického činidla cínu buď v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla.
Alternativní metoda spočívá v tom, že se sloučenina 12 nebo 15 může podrobit kopulační reakci s diboranem, jako je bis(pinakoláto)diboran nebo organická sloučenina cínu, jako je hexamethylditin IV, v přítomnosti Pd katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) komplex, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze a v nebo bez rozpouštědla, za získání organického derivátu kyseliny borité nebo organického derivátu cínu, představované obecným vzorcem 27 nebo 28. Reakční teplota bude obvykle od 0 °C do 200 °C. Rozpouštědlo, pokud se použije se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se používá dioxan, toluen, 1,2-dimethoxyethan a jejich směsi.
Stupeň B: Sloučenina 27 nebo 28 se může podrobit kopulační reakci stejným způsobem, jako ve stupni B schématu 2 shora, za získání sloučeniny 9 nebo I.
Schéma 15 postupu přípravy
Stupeň A: Pyrazolo[l,5-a]pyridinový derivát Γ může reagovat s arylhalogenidem (například brombenzenem) nebo heteroarylhalogenidem (například 2-brompyridinem) v přítomnosti nebo nepřítomnosti organické sloučeniny fosforu, jako je tri-terc-butylfosfin a v přítomnosti Pd katalyzátoru, jako je Pd2(dba)3, kde R6 je arylová nebo heteroarylová skupina. Reakční teplota bude normálně od 0 °C do 250 °C. Reakce se může provést v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla. Rozpouštědlo, pokud se použije se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí toluen, xylen, mesitylen, tetrahydrofuran, diethylether, 1,2-dimethoxyethan, 1,4-dioxan, voda a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Pokud se použije • · • · · • ··· • · ·· ·· • · * · · · • · ·· · » • · · · φ · * • · · · · t ·· »<► • ·· ·· ♦ • · • · · • · · · • · · ·» · báze bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není zvlášť omezena, pokud neinhibuje reakci. Jako výhodné báze se uvádějí terc-butoxid sodný, terc-butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan barnatý, uhličitan česný a podobně. Jako organické sloučeniny fosforu, které se mohou použít se uvádějí tri-terc-butylfosfin, 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyl, di-terc-butyl-o-bifenylfosfm a podobně. Jako Pd katalyzátory se mohou použít dichlorbis(tri-o-tolylfosfin)palladiový komplex, tetrakis(trifenylfosfm)palladiový komplex, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3CHCl3, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2 a podobně.
Reprezentativní schémata pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu jsou popsána shora, ale výchozí sloučeniny a činidla požívaná pro přípravu sloučenin podle vynálezu mohou také tvořit soli nebo hydráty, které se budou lišit v závislosti na výchozích materiálech a použitém rozpouštědle, ale tyto nejsou nijak zvlášť omezeny, pokud neinhibují reakci. Použitá rozpouštědla se také liší v závislosti na výchozích materiálech a činidlech a nejsou nijak zvlášť omezen, pokud neinhibují reakci a rozpouštějí výchozí materiály v určité šíři. Pokud se sloučenina podle předkládaného vynálezu získá jako volná sloučenina, může se použít obvyklá metoda na její konverzi na sloučeninu obecného vzorce I. Různé izomery (například geometrické izomery a optické izomery, rotační izomery, stereoizomery a tautomery, založené na asymetrických atomech uhlíku) sloučeniny obecného vzorce I se mohou čistit a izolovat za použití obvyklých separačních způsobů, jako je rekrystalizace, metody diastereomerních solí, enzymatické separační metody a chromatografické metody (například chromatografie na tenké vrstvě, sloupcová chromatografie, plynová chromatografie, atd.).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu představované obecným vzorcem I a jejich soli vykazují vynikající antagonismus vůči receptorům CRF a zejména receptoru CRF1 a rovněž nízkou toxicitu a vysokou bezpečnost a jsou proto užitečné jako léčiva. Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli se mohou použít jako antagonisty receptoru faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF) a antagonisty receptoru faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF)-l nebo antagonisty receptoru uvolňujícího kortikotropin (CRF)-2.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jejich soli se mohou použít k získání farmaceutických prostředků (formulací) jako (i) terapeutická nebo profylaktická činidla pro nemoci spojené s faktorem uvolňujícím kortikotropin (CRF), (ii) terapeutická nebo profylaktická činidla pro depresi, depresivní syndrom, mánii, úzkost, generalizovanou úzkostnou poruchu, panickou poruchu, fóbii, obsesivně kompulsivní poruchu, posttraumatickou stresovou poruchu, Tourettův syndrom, autismus, afektivní poruchu, dystymii, bipolární porucha, cyklotymní osobnost nebo schizofrenii, iii) terapeutická nebo profylaktická činidla • · 9
9 9
9·
9 99 9 • 99 999
9 9 9 9 9
9 9 9 9 99*9
9 9 9 9 9
999 99 9 pro depresivní symptomy jako je velká deprese, jednoepizodová deprese, rekurentní deprese, deprese vzniklá u zneužívaných dětí nebo poporodní deprese, iv) terapeurická nebo profylakticka činidla pro peptický vřed, syndrom dráždivého tračníku, vředovou colitis, Crohnovu nemoc, diarrheu, konstipaci, pooperační ileus, se stresem spojené gastrointestinální potíže a zvracení z nervozity, v) terapeutická nebo profylaktická činidla pro Alzheimerovu nemoc, senilní demenci alzheimerova typu, neurodegenerativní onemocnění multiinfarktovou demenci, senilní demenci, anorexia nervosa, zvýšenou chuť k jídlu, obesitu, diabetes, závislost na alkoholu, pharmacophilii, symptomy při odvykání na léčiva, alkoholové abstinenční příznaky, poruchy spánku, insomnii, migrénu, stresem způsobené bolesti hlavy, svalovými stahy vyvolanou bolest hlavy, ischemické neurální poškození, excitotoxické neurální poškození, mrtvici, progresivní supranukleární obrnu, amyotrofickou laterální sklerózu, roztroušenou sklerózu, křeče svalů, chronický únavový syndrom, psychosociální dwarfismus, epilepsii, úrazy hlavy, úrazy míchy, cheirospasmus, spasmický tortikolis, cervikobrachiální syndrom, primární glaukom, Menierův syndrom, autonomickou poruchu rovnováhy, alopecii, neurózu, hypertenzi, kardiovaskulární poruchy, tachykardii, městnavé srdeční selhání,, hyperventilační syndrom, astma bronchiale, apneusis, syndrom náhlé smrti novorozence, zánět, bolest, alergii, impotenci, menopauzální potíže, problémy s oplodněním, neplodnost, rakovinu, HIV infekci související s imunitní dysfunkcí, imunitní dysfunkce související se stresem, hemoragický stres, Cushingův syndrom, poruchy štítné žlázy, encefalomyelitis, akromegalii, inkontinenci a osteoporózu.
Léčba nebo prevence nemoci spojené s receptory faktoru uvolňující kortikotropin (CRF) je také možná jedním nebo násobným podáním terapeuticky účinné dávky sloučeniny podle vynálezu nebo její soli pacientovi s nemocí spojenou s receptory CRF.
Sloučeniny představované obecným vzorcem I podle předkládaného vynálezu a jejich soli nebo hydráty se mohou použít přímo nebo ve směsi s obecně známými farmaceuticky přijatelnými nosiči a mohou být formulovány známými způsoby. Jako výhodné dávkové formy se zde uvádějí tablety, prášky, jemné částice, granule, povlečené tablety, kapsle, sirupy, pastilky, inhalační prostředky, čípky, injekce, masti, oční masti, oční kapky, nosní kapky, ušní kapky, kasičky, omyvadla a podobně. Pro formulace podle vynálezu se mohou použít jakékoliv obvyklé excipienty, pojivá, dezintegrační činidla, lubrikanty, barviva, korekční povlaky, a je-li to nezbytné, stabilizátory, emulgátory, činidla usnadňující absorbci, povrchově aktivní činidla, upravovače pH, konzervační činidla, antioxidační činidla nebo podobně, v kombinaci s různými složkami, které jsou obvykle používány jako výchozí materiály pro farmaceutické formulace.
• · ·· ·» • · · · · · · • · ·Φ · · • · · · · · · • » · · · · • · · · · · · • · · • · · · • · ··· • · · ·♦ ·
Jako takové složky se zde mohou uvést živočišné nebo rostlinné oleje, jako je sojový olej, hovězí lůj a syntetické glyceridy; uhlovodíky, jako kapalný parafin, skvalan a pevný parafin, esterové oleje, jako oktyldodecylmyristát a izopropylmyristát; vyšší alkoholy, jako cetostearylalkohol a behenylalkohol; silikonové pryskyřice; silikonové oleje; povrchově aktivní látky, jako estery polyoxyethylenových mastných kyselin, estery polyoxyethylensorbitanu a mastných kyselin, polyoxyethylenový hydrogenovaný ricinový olej a blokový kolpolymer polyoxyethylen-polyoxypropylenu; ve vodě rozpustné polymery, jako hydroxyethylcelulóza, polyakrylová kyselina, karboxyvinylový polymer, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon a methylcelulóza; nižší alkoholy, jako ethanol a izopropanol; vícemocné alkoholy, jako glycerin, propylenglykol, dipropylenglykol a sorbitol; cukry, jako glukóza a sacharóza; anorganické prášky, jako anhydrid kyseliny křemičité a křemičitan hlinitý; čištěná voda a podobně. Příklady excipientů, které se mohou použít zahrnují laktózu, kukuřičný škrob, měkký bílý cukr, glukózu, manitol, sorbit, krystalickou celulózu a oxid křemičitý; příklady pojiv, které se mohou použít, zahrnují polyvinylylkohol, polyvinylether, methylcelulózu, ethylcelulózu, arabskou gumu, tragakant, želatinu, šelak, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, blokový polymer polypropylenglykol/polyoxyethylenu a meglumin, citrát vápenatý, dextrin, pektin a karboxymethylcelulóza vápenatá; příklady dezintegračních činidel, které se mhou použít zahrnují škrob, agar, želatinový prášek, krystalickou celulózu, uhličitan vápenatý, dextrin, pektin a karboxymethylcelulózu vápenatou; příklady lubrikantů, které se mohou použít zahrnují stearát hořečnatý, mastek, polyethylenglykol, oxid křemičitý a hydrogenované rostlinné oleje; příklady barviv, které se mohou použít zahrnují jakákoliv barviva, která jsou schválená pro použití v léčivech; příklady korigujících povlaků, které se mohou použít zahrnují kakaový prášek, menthol, aromatické prášky, mentolový olej, borneol a práškovou skořici; a příklady antioxidantů, které se mohou použít zahrnují ty antioxidanty, které byly schváleny jako přísady pro léčiva, jako je kyselina askorbová a tokoferol.
Formulace pro orální podávání se mohou připravit kombinací sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo její soli s excipientem, je-li to žádoucí, přidá se pojivo, dezintegrační činidlo, lubrikant, barvivo, činidlo pro korekci povlaku nebo podobně a formováním prášku, jemných částic, granulí, tablet, povlečených tablet, kapslí, atd. známými způsoby.
Tablety nebo granule mohou být ovšem také, pokud to je nezbytné, povlečeny cukrovým povlakem, želatinovým povlakem nebo jiným typem povlaku.
V případě kapalné formulace, jako je sirup, injekce, oční kapky nebo podobně, obvykle se při formulaci může použít, pokud to je nezbytné, činidlo upravující pH, • · • · · • · · · • · · • · solubilizér, ionizační činidlo nebo podobně a rovněž solubilizační činidlo, stabilizátor, pufr, suspenzační činidlo, antioxidant, atd. V případě kapalné formulace, může být tato formulace lyofilizována a injekce se může podávat intravenózně, subkutánně a intramuskulárně. Jako výhodné příklady suspenzačních činidel se uvádějí methylcelulóza, polysorbát 80, hydroxyethylcelulóza, arabská guma, tragakantový prášek, karboxymethylcelulóza sodná, polyoxyethylensorbitanmonolaurát a podobně; jako výhodné příklady solubilizační ch činidel se mohou uvést polyoxyethylenový hydrogenovaný ricinový olej, polysorbát 80, nikotinamid, polyoxyethylensorbitanmonolaurát a podobně; jako výhodné příklady stabilizačních činidel se mohou uvést siřičitan sodný, metasiřičitan sodný, ether a podobně; a jako výhodné příklady konzervačních činidel se mohou zmínit methylparoxybenzoát, ethylparoxybenzoát, kyselina sorbová, fenol, kresol, chlorkresol a podobně.
Zde neplatí žádné omezení, pokud se týká způsobu přípravy externího činidla, může se použít jakákoliv obecná metoda. Jako základní materiály se mohou použít jakékoliv suroviny obvykle používané v léčivech, kvaziléčivech, kosmetice nebo podobně a jako příklady těchto surovin se mohou uvést živočišné a rostlinné oleje, minerální oleje, esterové oleje, vosky, vyšší alkoholy, mastné kyseliny, silikonové oleje, povrchově aktivní látky, fosfolipidy, alkoholy, vícemocné alkoholy, ve vodě rozpustné polymery, jíly, čištěná voda a podobně, s přídavkem regulátorů pH, antoxidantů, chelatačních činidel, antiseptických činidel a fungicidů, barviv, aromátů a podobně, pokud to je nezbytné. Rovněž, pokud to je nezbytné, mohou být zahrnuty složky indukující diferenciaci nebo ostatní složky, jako jsou cirkulační promotéry, mikrobicidy, antiťlogistická činidla, buněčné aktivátory, vitaminy, aminokyseliny, zvlhčovadla, keratolytická činidla a podobně.
Léčivé formulace obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jejich soli nebo hydráty jako účinné složky jsou účinné pro léčbu nebo prevenci savců (například lidí, myší, krys, morčat, králíků, psů, koní, opic, atd.) a zejména pro léčbu nebo prevenci nemocí u lidí.
Ačkoliv se dávka léčiva podle předkládaného vynálezu bude lišit v závislosti na vážnosti symptomů u pacienta, věku, pohlaví, tělesné hmotnosti, dávkové formě, typu soli, citlivosti na léčivo a specifický typ nemoci, atd., obvyklá dávka u dospělého člověka bude v rozsahu od okolo 30 pg do 10 g, výhodně od 100 pg do 500 mg, výhodněji od 100 pg do 100 mg denně v případě orálního podání nebo okolo 1 až 3000 pg/kg a výhodně okolo 3-1000 pg/kg v případě injekce, přičemž dávka se podá najednou nebo je rozdělena do několika dávek během dne.
• · ·· • · · · • ♦·· • *
« ·
Příklady provedení vynálezu
Následující produkční příklady, příklady a testovací příklady slouží pouze pro účely ilustrace předkládaného vynálezu a v žádném případě neomezují sloučeniny podle vynálezu. Pro odborníka je zřejmé, že mohou být připojeny různé modifikace mimo tyto příklady, které spadají do rozsahu nároků předkládaného vynálezu, s cílem maximalizovat účinky předkládaného vynálezu a takové modifikace spadají rovněž do rozsahu předkládaného vynálezu.
Produkční příklad 1
2-( 1 -(Butynyl)pyridín
Po rozpuštění 2-brompyridinu (50 g) v diethylaminu (500 ml) a přidání dichlorbis(trifenylfosfm)palladia (II) (2,2 g) a jodidu měďného (0,3 g) se směs míchá při teplotě místnosti 4 hodiny, přičemž se přivádí plynný 1-butyn (100 g). Po probublání dusíku se provede extrakce ethylacetátem. Nerozpustná část se odfiltruje přes celit a organická vrstva se promyje vodou a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (35 g) se získá z n-hexanu:ethylacetátu (5:1) ve formě hnědého oleje.
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,45 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,35-7,38 (m, 1H), 7,59-7,63 (m, 1H), 8,53-8,54 (m, 1H).
Produkční příklad 2
2-Ethylpyrazolo[ 1,5-a]pyridin
Po rozpuštění 2-(l-buytnyl)pyridinu (12,8 g) v dichlormethanu (60 ml) se přidá po kapkách a za chlazení ledem O-mesitylensulfonylhydroxylamin (referenční dokument: Synthesis, 1997, 1) (20 g) v dichlormethanu (132 ml) a směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. K reakční směsi se přidá diethylether (21), aby došlo k vysrážení krystalů, které se seberou filtrací a po sušení za sníženého tlaku se získá N-amino-2-(l-butynyl)pyridiniummesitylensulfonát (12,6 g) jako bezbarvé krystaly.
• A A
A A
A A A
A AA·
A A A
A A A
AA A* AA A
9 9 9 A · »β • A AA A A A • * · A · A · A • · · A A A A
A A A A AA AA
6,1 g části získaného N-amino-2-(l-butynyl)pyridiniummesitylensulfonátu se rozpustí v tetrahydrofuranu (600 ml), při teplotě místnosti se přidá terc-butoxid draselný (3,55 g) a směs se intenzivně míchá 30 minut. Po přidání ledové vody k reakční směsi se provede extrakce s ethylacetátem. Vodná vrstva se opět extrahuje s ethylacetátem, nerozpustná část se odfiltruje přes celitový filtr a organické vrstvy se spojí a promyjí se solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu ze směsi n-hexan-butylacetátu (10:1) jako světle žlutý olej.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,86 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,65 (ddd, J = 1,6, 6,8, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 1,2, 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (ddd, J = 1,2,
1,2, 8,8 Hz, 1H), 8,37 (ddd, J = 1,2, 1,2, 6,8 Hz, 1H).
Produkční příklad 3
7-Brom-2-ethylpyrazolo[ 1,5-a]pyridin
Po rozpuštění 2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridinu (80 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml) se přidá po kapkách a při teplotě -78 °C pod proudem dusíku roztok n-butyllithiumhexanu (1,6 M; 0,58 ml) a směs se míchá 30 minut. K reakční směsi se přidá roztok 1,2-dibrom-1,1,2,2-tetrachlorethanu (196 mg) v tetrahydrofuranu (0,5 ml) a míchání pokračuje po dobu 30 minut. Teplota reakční směsi se zvýší na teplotu místnosti, přidá se voda, následuje extrakce s ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodou a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (90 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethalacetátu (20:1) jako světle hnědý olej.
’HNMR (400MHz, CDCb) δ 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,93 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H).
Produkční příklad 4
7-(2,4-Dichlorfenyl-2-ethylpyrazolo[ 1,5-a]pyridin
Po rozpuštění 7-brom-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridinu (300 ml) v ethanolu (2 ml) a toluenu (4 ml) se přidá 2,4-dichlorfenylboronová kyselina (508 mg), komplex tetrakis·· V • · • · ·
999
9 9 • 9 · ·· ·· ·· φ · · · · · φ · ·· · · • · · · · · · • 999 99
99 · (trifenylfosfm)palladia (0) (154 mg) a 2M vodný uhličitan sodný (1,33 ml) a směs se zahřívá a míchá při 80 °C pod proudem dusíku po dobu 3 hodin. K reakční směsi se přidá voda, směs se extrahuje s ethylacetátem a organická vrstva se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (380 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (100:1) jako světle žlutý olej.
4H NMR (400MHz, CDC13) δ 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,82 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 6,42 (s, IH), 6,64 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,12 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,38 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, IH), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,51 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, IH).
Produkční příklad 5
7-(2,4-Dichlorfenyl)-2-ethyl-3-nitropyrazolo[l,5-a]pyridin
Po rozpuštění 7-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridinu (280 mg) v acetonitrilu (20 ml) se přidá čtyřikrát v 30 minutových intervalech za míchání a chlazení ledem nitroniumtetrafluorborát (255 mg). Reakční směs se přidá do ledové vody, provede se extrakce ethylacetátem a extrakt se promyje vodou a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (115 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (20:1) jako žluté krystaly.
4H NMR (400MHz, CDC13) δ 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 3,15 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, IH), 7,43 (d, J = 1,2 Hz, IH), 7,60 (t, J = 1,2 Hz, IH), 7,70 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, IH), 8,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
Produkční příklad 6
-Brom-2-ethyl-3 -nitropyrazolo [ 1,5-ajpyridin
Po rozpuštění 7-brom-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridinu (1,1 g) v acetonitrilu (20 ml) se přidá za chlazení ledem tetrafluorborát (1,3 g) a míchání pokračuje 30 minut. Reakční směs se přidá do ledové vody, provede se extrakce ethylacetátem a extrakt se promyje vodou a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za ·· · 99 9
99 9 9 9 · 9 9 · · • · 9 · · 9999
9 9 9 9 9
999 99 9 ·· ·· • · · • · ·· • 9 <
• 9 9 9
9 9 sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (670 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (10:1) jako žluté krystaly.
Ή NMR (400MHz, CDC13) 5 1,42 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 3,27 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, IH), 7,50 (dd, J = 7,6, 8,8 Hz, IH), 8,38 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
Produkční příklad 7
7-(2-Chlor-4-methoxy feny l)-2-ethy 1-3 -nitropyrazolo [1,5 -ajpyridin
Po rozpuštění 7-brom-2-ethyl-3-nitropyrazolo[l,5-a]pyridinu (100 mg) v 1,2-dimethoxyethanu (6 ml) a vodě (1 ml) se přidá 2-chlor-4-methoxyfenylboronová kyselina (138 mg), komplex tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (86 mg) a oktahydrát hydroxidu barnatého (233 mg) a směs se zahřívá a míchá při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin pod proudem dusíku.
K reakční směsi se přidá voda a provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou v uvedeném pořadí. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (90 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (30:1) jako žluté krystaly.
Ή NMR (400MHz, CDC13) 5 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 3,15 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,96 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, IH), 7,07 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, IH), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,68 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, IH), 8,40 (dd, J = 1,6, 8,8, IH).
Produkční příklad 8
2-Ethyl-4-methoxypyrazolo[ 1,5-ajpyridin
Po přidání dichlorbis(trifenylfosfín)palladia (II) (671 mg) a jodidu měďného (91 mg) k roztoku 2-brom-3-methoxypyridinu (18,0 g) v diethylaminu (250 ml) se reakční směsí probublává při teplotě místnosti 1-butyn (15,5 g) a směs se míchá 20 hodin. Po skončení reakce se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. K získanému zbytku se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem, extrakt se promyje solankou a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se podrobí • · · • · · · · sloupcové chromatografií na silikagelu (500 g) a 2-(l-butynyl)-4-methoxypyridin (10,0 g) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (2:1) jako hnědý olej.
K roztoku získaného 2-(l-butynyl)-4-methoxypyridinu (10,0 g) v dichlormethanu (100 ml) se přidá po kapkách roztok O-mesitylensulfonylhydroxylaminu (16,0 g) v dichlormethanu (100 ml) při teplotě 0 °C a směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se přidá diethylether (250 ml) a vysrážená pevná látka se filtruje odsátím a po vysušení se získá N-amino-2-(lbutynyl)-4-methoxypyridiniummesitylensulfonát jako bílá sůl (20,7 g).
terc-Butoxid draselný (11,1 g) se přidá k roztoku N-amino-2-(l-butynyl)-4-methoxypyridiniummesitylensulfonátu (20,7 g) v tetrahydrofuranu (300 ml) a N,N-dimethylformamidu (15 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Za chlazení ledem se přidá voda a provede se extrakce s ethylacetátem, extrakt se promyje solankou a po sušení nad síranem hořečnatým se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografií na siliakgelu (200 g) a sloučenina uvedená v názvu (6,44 g) se získá ze směsi n-hexan-ethylacetátu (3:1) jako žlutý olej.
NMR (400MHz, CDC13) 5 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,84 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,32 (d, J = 7,7 Hz, IH), 6,42 (s, IH), 6,57 (t, J = 7,5 Hz, IH), 8,03 (dd, J = 0,7, 7,0 Hz, IH).
Produkční příklad 9
7-Brom-2-ethyl-4-methoxypyrazolo[ 1,5-a]pyridin n-Butyllithium (1,31 ml) se pomalu po kapkách přidá při teplotě -78 °C k roztoku 2ethyl-4-methoxypyrazolo[ 1,5-a]pyridinu (303 mg) v tetrahydrofuranu (15 ml). Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny, přidá se 1,2-dibromethan (0,18 ml) a míchání pokračuje 1 hodinu. Přidá se nasycený vodný chlorid amonný, provede se extrakce s ethylacetátem, extrakt se promyje solankou a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu (20 g) a sloučenina uvedená v názvu (282 mg) se získá ze směsi n-hexn:ethylacetátu (5:1) jako bezbarvý olej.
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 1,35 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 2,91 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,28 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,61 (s, IH), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, IH).
Produkční příklad 10
7-Brom-2-ethyl-4-methoxy-3-nitropyrazolo[l,5-a]pyridin
Po přidání nitroniumtetrafluorborátu (176 mg) k roztoku 7-brom-2-ethyl-4-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridinu (282 mg) v acetonitrilu (20 ml) při teplotě 0 °C se směs míchá 20 minut. Po skončení reakce se přidá voda a provede se extrakce s ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu (20 g) a sloučenina uvedená v názvu (159 mg) se získá ze směsi n-hexan: ethylacetátu (3:1) jako žluté krystaly.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,13 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, IH).
Produkční příklad 11
2-Ethyl-4-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-3-nitropyrazolo[l,5-a]pyridin
Po přidání 4,6-dimethyl-2-methoxyfenylboronové kyseliny (191 mg), oktahydrátu hydroxidu barnatého (334 mg) a kompexu tetrakis(trifenylfosfin)palladia 0) (123 mg) k roztoku 7-brom-2-ethyl-4-methoxy-3-nitropyrazolo[l,5-a]pyridinu (159 mg) ve směsi diethyletheru ethylenglykolu (15 ml) a vody (7,5 ml) se směs zahřívá na 80 °C po dobu 30 minut. Přidá se voda, provede se extrakce s ethylacetátem, extrakt se promyje s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu (20 g) a sloučenina uvedená v názvu (185 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (5:1) jako žluté krystaly.
’Ή NMR (400MHz, CDCb) δ 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,99 (q, J =
7,5 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 6,68 (s, IH), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, IH).
Produkční příklad 12 terc-Butyl-N-[2-methylthiopyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]karbamát • ·
2-Methylthio-3-nitropyrazolo[l,5-a]pyridin (referenční dokument: Heterocycles, 1977, 6, 379) (400 mg) se suspenduje v ethanolu (20 ml) a poté se přidá voda (10 ml), kyselina octová (2 ml) a zinkový prášek (800 mg) a směs se zahřívá a míchá při teplotě 80 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se filtruje, k filtrátu se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo koncentruje za sníženého tlaku a získá se 2-methylthiopyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amin jako surový produkt. Ten se poté rozpustí v dichlormethanu (5 ml), přidá se triethylamin (0,4 ml) a dále di-terc-butyldikarbonát (625 mg) za chlazení ledem a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po přidání vody k reakční směsi se provede extrakce ethylacetátem dvakrát a organická vrstva se promyje vodou a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (230 mg) se získá ze směsi n-hexan: ethylacetátu (5:1) jako žlutý olej.
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 1,53 (br s, 9H), 2,60 (s, 3H), 6,00-6,15 (m, 1H), 6,69 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 8,83 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
Produkční příklad 13 terc-Butyl-N-[7-j od-2-methylthiopyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -yl] karbamát
Po rozpuštění terc-butyl-N-[2-methylthiopyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]karbamátu (21,6 g) v tetrahydrofuranu (11) se přidá po kapkách při teplotě -78 °C a pod proudem dusíku roztok n-butyllithia v hexanu (1,6 M; 130 ml) a směs se míchá 30 minut. K reakční směsi se přidá roztok 1,2-dijodethanu (24 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) a míchání pokračuje 1 hodinu. K reakční směsi se přidá nasycený vodný chlorid amonný a teplota se zvýší na teplotu místnosti, provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje vodou a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (5:1) jako žlutý olej.
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 1,52 (s, 9H), 2,64 (s, 3H), 6,02-6,10 (m, 1H), 6,81 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 7,42-7,50 (m, 1H).
• · · • ·· · · • · · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ··
Produkční příklad 14
7-Brom-2-methoxypyrazolo[ 1,5-a]pyridin
Roztok 2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridinu (7,15 g) [CAS č. 59942-88-0] v tetrahydrofuranu (140 ml) se ochladí na -78 °C pod proudem dusíku a poté se přidá po kapkách roztok n-butyllithia v hexanu (1,6 M; 46 ml) a směs se míchá 30 minut. Při teplotě -78 °C se přidá po kapkách roztok l,2-dibrom-l,l,2,2-tetrachlorethanu (18,9 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) a míchání pokračuje po dobu 1 hodiny. Po zvýšení teploty reakční směsi na teplotu místnosti a přidání vody se provede extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení získané organické vrstvy nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (7,1 g) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (50:1) jako žlutý olej.
NMR (400MHz, CDC13) δ 4,03 (s, 3H), 6,02 (s, 1H), 6,91-6,97 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 2,4,
7,6 Hz, 1H).
Produkční příklad 15
2-Methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-3-nitrosopyrazolo[l,5-a]pyridin
Po rozpuštění 7-brom-2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridinu (400 mg) v kyselině octové (4 ml) se přidá vodný roztok (2 ml) obsahující dusitan sodný (134 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Vysrážené krystaly se seberou filtrací a promyjí se vodou. Po rozpuštění získaného surového 7-brom-2-methoxy-3-nitrosopyrazolo[l,5-a]pyridinu bez dalšího čištění v 1,2-dimethoxyethanu (40 ml) a vodě (20 ml) se přidá 4,6-dimethyl-2-methoxyfenylboronová kyselina (475 mg), komplex tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) a oktahydrát hydroxidu barnatého a směs se zahřívá a míchá při teplotě 80 °C po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem, organická vrstva se promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatogrfaií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (5:1) jako hnědý olej.
• · · • ·· · JH NMR (400MHz, CDC13) δ 2,05 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 6,70 (s, ÍH), 6,79 (s, ÍH), 6,08 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, ÍH), 7,80 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, ÍH), 8,30 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, ÍH).
Produkční příklad 16
7-Brom-2-methoxypyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-amin
Po rozpuštění 7-brom-2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridinu (1 g) v kyselině octové (10 ml) se přidá vodný roztok (5 ml) obsahující dusitan sodný (334 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti 20 minut. Po přidání ethanolu (60 ml) a vody (30 ml) k reakční směsi se přidá zinkový prášek (1 g) a směs se zahřívá a míchá při 60 °C po dobu 30 minut.
Nerozpustný zbytek se odfiltruje, přidá se voda a provede se reakce ethylacetátem. Po promytí organické vrstvy solankou, sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získá se sloučenina uvedená v názvu (750 mg) ze směsi n-hexan:ethylacetátu (3:1) jako hnědé krystaly.
]H NMR (400MHz, CDC13) δ 4,13 (s, 3H), 6,78 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, ÍH), 6,81 (dd, J = 6,8,
8,4 Hz, ÍH), 7,24 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, ÍH).
Produkční příklad 17 terc-Butyl-N-(7-brom-2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)karbamát
Po rozpuštění 7-brom-2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridin-3-aminu (810 mg) v dichlormethanu (20 ml) se přidá triethylamin (0,7 ml), dále se přidá za chlazení ledem diterc-butyldikarbonát a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po přidání vody k reakční směsi se provede extrakce s ethylacetátem a organická vrstva se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo koncentruje za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (1,05 g) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (1:1) jako žluté krystaly.
’HNMR (400MHz, CDC13) δ 1,49 (s, 9H), 4,12 (s, 3H), 6,89 (dd, J - 1,2, 7,6 Hz, ÍH), 6,94 (dd, J = 7,6, 8,8 Hz, ÍH), 7,30-7,39 (m, ÍH).
• · · · · · • · · • · · · • · * ··· * · · ·· ·
Produkční příklad 18
3-[(terc-Butoxykarbonyl)amino]-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-7-ylboronová kyselina
Po rozpuštění terc-butyl-N-(7-j od-2-(methylsulfanyl)pyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -y 1)karbamátu (200 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) se směs ochladí na -78 °C a po kapkách se přidá n-butyllithium (1,6 M; 0,66 ml). Směs se míchá 1 hodinu při stejné teplotě, přidá se triethoxyboran (109 μΐ) a teplota se zvýší na teplotu místnosti. K získané reakční směsi se přidá nasycený vodný chlorid amonný a provede se extrakce s ethylacetátem. Získaná organická vrstva se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu jako našedlé bílé krystaly.
NMR (400MHz, CDC13) 5 1,53 (br s, 9H), 2,59 (s, 3H), 6,05 (br s, IH), 6,66 (ddd, J = 1,6, 1,6, 6,8 Ηζ,ΙΗ), 7,04-7,12 (m, IH), 7,44 (br s, 2H), 8,27 (ddd, J = 1,6, 1,6, 7,2 Hz, IH).
Příklad 1 terc-Butyl-N-[7-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]karbamát
Po rozpuštění [7-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]aminu (60 mg) a triethylaminu (0,041 ml) v dichlormethanu se přidá di-terc-butyldikarbonát (71 mg), za chlazení ledem a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodou a solankou. Po sušení nad síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (59 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (10:1) jako světle žlutý olej.
Ή NMR (400MHz, CDC13) 5 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,68 (s, 9H), 2,79 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,20 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,39 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, IH), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, IH).
Příklad 2 • · • · ·· • · · ·
N-[7-(2,4-Dichlorfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dipropylamin
7-(2,4-Dichlorfenyl)-2-ethyl-3-nitropyrazolo[l,5-a]pyridin (110 mg) se suspenduje v ethanolu (6 ml) a poté se přidá voda (3 ml), kyselina octová (1 ml), zinkový prášek (220 mg) a směs se zahřívá a míchá při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se filtruje, k filtrátu se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátema extrakt se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a získá se [7-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-ylamin (90 mg) jako surové krystaly. Tyto krystaly se rozpustí v tetrahydrofuranu (1 ml) a po přidání propionaldehydu (0,059 ml) a 3 M vodné kyseliny sírové (0,294 ml) se přidá borohydrid sodný (22,2 mg) v pěti dávkách, přičemž se směs intenzivně míchá za chlazení ledem a míchání pokračuje 30 minut. K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce s diethyletherem a extrakt se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (59 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (100:1) jako žlutý olej.
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,34 - 1,44 (m, 4H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 6,57 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, ÍH), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 6,57 (dd, J - 2,0, 8,0 Hz, ÍH), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, ÍH), 7,51 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, ÍH), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, ÍH).
Příklad 3
N-[7-(2-Chlor-4-methoxyfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dipropylamin
7-(2-Chlor-4-methoxyfenyl)-2-ethyl-3-nitropyrazolo[l,5-a]pyridin (5 mg) se suspenduje v ethanolu (2 ml) a poté se přidá voda (1 ml), kyselina octová (0,5 ml) a zinkový prášek (10 mg) a směs se zahřívá a míchá při teplotě 80 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se filtruje, k filtrátu se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a získá se [7-(2-chlor-
• · · · * · · · · · · • · · ·· ·
4-methoxyfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amin jako surové krystaly. Tyto krystaly se rozpustí v tetrahydrofuranu (1 ml) bez dalšího čištění a po přidám propionaldehydu (0,015ml) a 3 M vodné kyseliny sírové (0,071 ml) se přidá borohydrid sodný (5,4 mg) v pěti částech, přičemž se směs intenzivně míchá za chlazení ledem a míchání pokračuje 30 minut.
K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce s diethyletherem a extrakt se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí preparativní TLC [n-hexan: ethylacetátu (5:1), Rf=0,5] a získá se sloučenina uvedená v názvu (6 mg) jako světle žlutý olej.
4H NMR (400MHz, CDCI3) Ó 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m,
4H), 2,76 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,87 (s, 3H), 6,56 (dd, J = 1,6, 6,4 Hz,
1H), 6,92 (dd, J = 2,8, 8,6 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,4, 8,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H),
7,32 (d, J - 8,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,6, 8,6 Hz, 1H).
Sloučeniny příkladů 4 až 22 se připraví podle produkčních metod příkladů 1, 2 a 3.
Příklad 4
N-[2-Ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dipropylamin (Světle žluté krystaly) 4H NMR (400MHz, CDCI3) δ 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m,
4H), 1,98 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,68 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J= 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 5
N-[7-(2,6-Dimethoxy-4-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo [l,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dipropylamin (Světle žlutý olej) *H NMR (400MHz, CDC13) δ 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,21 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,70 (s, 6H), 6,51 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 6
N- [7-(2,4-Dimethoxyfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dipropylamin (Světle žlutý olej) ’H NMR (400MHz, CDC13) δ 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m, 4H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,58-6,62 (m, 3H), 6,98 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,2 Hz,
1H).
Příklad 7
N- [2-Ethyl-7-(4-methoxy-2-methylfenyl)pyrazolo[ 1,5 -a]pyridin-3 -yl] -N,N-dipropylamin (Světle žlutý olej) ]H NMR (400MHz, CDC13) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,49 (dd, J =
1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 8
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[2-ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5a]pyridin—3-yl]amin (Bezbarvé krystaly)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 4H), 0,30-0,36 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 1,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,72-2,84 (m, 2H), 2,99 (d, J = 6,4 Hz, 2H),
3,68 (s, 3H), 6,48 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 9
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[2-ethyl-7-(4-methoxy-2-methylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amin (Žlutý olej) • φ φ φ • φφφ *Η NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,06 (m, 4Η), 0,30-0,38 (m, 4Η), 0,78-0,90 (m, 2Η), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,81 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,00 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,4, 6,7 Hz, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 6,8, 9,0 Hz, 1H), 7,34 (d,
J = 8,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 390 MH1
Příklad 10
N-[7-(4-Chlor-2-methoxyfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,Ndicyklopropylmethy 1 amin (Žlutý olej) 3H NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,06 (m, 4H), 0,30-0,37 (m, 4H), 0,76-0,88 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,79 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,57 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,0,
8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,3 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 410 MH+
Příklad 11
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[2-ethyl-7-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5ajpyridin—3 -yljamin (Žluté krystaly) *H NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,06 (m, 4H), 0,30-0,40 (m, 4H), 0,81-0,94 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,04 (s, 6H), 2,81 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,03 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,87 (s, 3H), 6,45 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J =
1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 404 MH
Příklad 12
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5ajpyridin—3 -yl] amin (Žlutý olej) ·· · !HNMR (400MHz, CDC13) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,30-0,36 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,78 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,69 (s, 6H), 6,51 (s, 2H), 6,56 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 13
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-(2,4-dimethoxy-6-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5a]pyridin—3 -yljamin (Bezbarvé krystaly) 3H NMR (400MHz, CDC13) 6 -0,02- -0,03 (m, 2H), 0,29-0,35 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,23 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,74-2,84 (m, 2H), 2,99 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,47-6,50 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J= 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 14
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[2-ethyl-7-(2,4,6-trimethoxypheny)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3yljamin (Světle žluté krystaly) ]HNMR (400MHz, CDC13) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,30-0,36 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,79 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,69 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 6,25 (s, 2H), 6,55 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 15
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3yljamin (Žlutý olej) lHNMR (400MHz, CDC13) δ 0,00-0,05 (m, 4H), 0,32-0,38 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,80 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,87 (s, • · ···
3H), 6,57-6,63 (m, 3H), 6,97 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7, (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H)
Příklad 16
Ν,Ν-Dicyklopropylmethy l-N- [2-ethyl-7-(2-methoxy-4-methylfenyl)pyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 yl]amin (Žlutý olej) XHNMR (400MHz, CDC13) δ 0,00-0,05 (m, 4H), 0,32-0,38(m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H),2,43 (s, 3H), 2,80 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,75 (s,
3H), 6,59 (dd, J = 0,8, 6,8 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,89 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 17
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[2-ethyl-7-(2-methoxy-4-trifluormethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3 -yl] amin (Žlutý olej) 'H NMR (400MHz, CDC13) δ 0,01-0,06 (m, 4H), 0,32-0,37 (m, 4H), 0,78-0,80 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,80 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,81 (s, 3H), 6,61 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,24 (br s, 1H), 7,34 (br d J = 7,6 Hz, 1H),
7,51 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
Příklad 18
N-[7-(4-Chlor-2,6-dimethoxyfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dicyklopropylmethylamin (Žlutý olej) XH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,06 (m, 4H), 0,30-0,38 (m, 4H), 0,78-0,91 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,79 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,99 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,70 (s, 6H), 6,54 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 440 MH*
• · ·· · • · · • · · · • · ··· • · ·
Příklad 19
N-[7-(2-Chlor-4-methoxyfenyl)-2-ethylpyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3 -yl]-N,N-dicyklopropylmethylamin (Žlutý olej) ’ΉNMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,06 (m, 4H), 0,30-0,38 (m, 4H), 0,77-0,90 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,80 (q, J - 7,5 Hz, 2H), 2,99 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,55 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,6, 8,6 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 9,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 410 MH+
Příklad 20
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-(2,4-dichlor-6-methoxyfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin3— yljamin (Bílé krystaly)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,06 (m, 4H), 0,30-0,40 (m, 4H), 0,79-0,92 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,80 (dq, J = 2,2, 7,5 Hz, 2H), 3,00 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,72 (s, 3H), 6,55 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 444 MH+
Příklad 21
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[2-ethyl-7-(4-methoxy-2-trifluormethylfenyl)pyrazolo[l,5-ajpyridin-3-yljamin (Žlutý olej)
ÚINMR (400MHz, CDC13) δ -0,03-0,03 (m, 4H), 0,30-0,36 (m, 4H), 0,78-0,86 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,70-2,82 (m, 2H, 2,98 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3,91 (s, 3H), 6,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H),
7,45-7,51 (m, 2H).
Příklad 22 • · * · · ι » · · fl ·· ··
N-[7-(2-Chlor-6-methoxy-4-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dicyklopropylmethylamin (Světle žluté krystaly) ’H NMR (400MHz, CDC13) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,32-0,36 (m, 4H), 0,80-0,92 (m, 2H), 1,23 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,76-2,84 (m, 2H), 3,00 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3,70 (s, 3H), 6,55 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 6,76 (br s, IH), 6,98 (br s, IH), 7,01 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,50 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 23
N [7-(2,4-Dichlorfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-(3-hexyl)amin
Po rozpuštění [7-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]aminu (30 mg) v kyselině octové (1 ml) se přidá 3-hexanon (0,024 ml) a síran sodný (139 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Přidá se triacetoxyborohydrid sodný (41,5 mg) a míchání pokračuje 2 hodiny. K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Po sušení získané organické vrstvy nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (21 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu 30:1) jako žlutý olej.
JH NMR (400MHz, CDCI3) δ 0,86-0,93 (m, 3H), 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,22-1,30 (m, 5H), 1,40-1,54 (m, 4H), 2,72-2,80 (m, 2H), 2,94-3,02 (m, IH), 6,54-6,60 (m, IH), 6,98-7,06 (m, IH), 7,25-7,27 (m, IH), 7,36 (dd, J - 2,0, 8,4 Hz, IH), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, IH).
Příklad 24
N-[7-(2,4-Dichlorfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-(2-methoxyethyl)amin
Po rozpuštění terc-butyl-N-[7-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-ylkarbamátu (57 mg) v N,N-dimethylformamidu (2 ml) se přidá za chlazení ledem hydrid sodný (60%, 7,3 mg) a poté 2-bromethylmethylether (0,015 ml) a směs se míchá 1 hodinu. K reakční
9
9 9
9 9 9 ·9999
9 9
9 ► · · « ** ·· ··€ směsi se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Získaná organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a filtruje se a poté se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a získá se surový produkt. Tento produkt se rozpustí v ethylacetátu (1 ml) bez čištění a přidá se 4 N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (2 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se neutralizuje 5 N vodným hydroxidem sodným za chlazení na ledu a poté se provede extrakce s ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodou a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (46 mg) se získá ze směsi n-hxan:ethylacetátu (5:1) jako žlutý olej.
*HNMR (400MHz, CDC13) δ 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,25 (t, J =
4,8 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,50 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,57 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,37 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, IH), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,50-7,53 (m, IH), 7,54 (d, J = 2,0Hz, IH).
Příklad 25
N-[7-(2,4-DichIorofenyl)-2-ethylpyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3 -yl]-N-(2-methoxyethyl)-N-propylamin
N-[7-(2,4-Dichlorfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-(2-methoxyethyl)amin (14 mg) se rozpustí v tetrahydrofuranu (1 ml) a po přidání propionaldehydu (0,016 ml) a 3 M vodné kyseliny sírové (0,77 ml) se přidá borohydrid sodný (5,8 mg) v pěti částech, přičemž se směs intenzivně míchá na ledu a míchání pokračuje 30 minut. K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce s diethyletherem a extrakt se promyje s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí preparativní TLC [n-hexan: ethylacetátu (5:1), Rf=0,5] a sloupcovou chromatografií na silikagelu se získá sloučenina uvedená v názvu (9,5 g) jako světle žlutý olej.
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 0,87 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 1,23 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m,
2H), 2,75 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 3,08 (dd, J = 6,4, 7,2 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,35 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,59 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), • · • · · • · · · · • · ·· • · · · • · · * ·· «· • ·
7,37 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, IH), 7,50 (d, J - 8,4 Hz, IH), 7,52 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH), 7,54 (d,
• ·
J = 2,0 Hz, IH).
Sloučeniny příkladů 26 až 39 se připraví podle produkční metody příkladu 25.
Příklad 26
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-(2-methoxyethyl)amin (Světle žlutý olej) JH NMR (400MHz, CDC13) δ 0,01-0,03 (m, 2H), 0,34-0,38 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, IH), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,37 (br s, 4H), 6,58 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, IH), 7,38 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, IH), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,53 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, IH), 7,55 (d, J - 2,0 Hz, IH).
Příklad 27
N-[7-(2,4-Dichlorfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-izobutyl-N-(2-methoxy ethyl)amin (Světle žlutý olej) XH NMR (400MHz, CDC13) δ 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,52-1,62 (m, IH), 2,76 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H),
3,37 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,57-6,60 (m, IH), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,37 (dd, J = 2,0,
8,4 Hz, IH), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,52-7,55 (m, IH), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, IH).
Příklad 28
N-[2-Ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-izobutyl-N-(2methoxyethyl)amin (Světle žlutý olej) ^NMR (400MHz, CDC13) δ 0,85-0,95 (m, 6H), 1,16-1,26 (m, 3H), 1,52-1,62 (m, IH), 1,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,87-2,95 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 4H), 3,68 (s, 3H),
6,47-6,54 (m, IH), 6,69 (s, IH), 6,77 (s, IH), 6,98-7,06 (m, IH), 7,42-7,50 (m, IH).
• · · · • 9 · © • · ··· • · · ·· ·
Příklad 29
N-[2-Ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-izobutyl-N-(2methoxyethyl)amin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 396 MBť
Příklad 30
N-[2-Ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-(3-fluorpropyl)N—propylamin (Světle žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,20 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 1,38-1,46 (m, 2H), 1,68-1,82 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,73 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,00-3,05 (m,
2H), 3,22 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,52 (td, J - 6,0, 47,6 Hz, 2H), 6,52 (dd, J =1,6, 6,8 Hz, IH), 6,69 (s, IH), 6,77 (s, IH), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,42 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 31
N-[2-Ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-propyl-N-tetrahydro-2-furanylmethylamin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 422 MH1
Příklad 32
N-Cyklopropylmethyl-N- [2-ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3 -yl] -N-propylamin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 392 MH+
Příklad 33
• ··· • · · ·· ·
• ·
N-Cyklopropylmethyl-N-[2-ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl] -N-(2-methoxy ethyl) amin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 408 Mlť
Příklad 34
N-Cyklopropylmethyl-N-[2-ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-(3 -fluorpropyl)amin (Světle žlutý olej) JH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,02 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,70-1,82 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,74 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 2,92 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,55 (td, J = 6,0, 47,2 Hz, 2H), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 35
N-Cyklopropylmethyl-N-[2-ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2-furanylmethylamin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 434 MH+
Příklad 36
N-Cyklopropylmethyl-N-[2-ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-3-furanylmethylamin (Žlutý olej) JH NMR (400MHz, CDCb) δ -0,02-0,03 (m, 2H), 0,33-0,40 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,21 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,88-1,98 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 2,23-2,32 (m, 1H),
2,40 (s, 3H), 2,76 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,06-3,13 (m, 1H), 3,21-3,28 (m, 1H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,66-3,72 (m, 4H), 3,73-3,86 (m, 2H), 6,52 (br d, J = 6,8 Hz, 1H),
6,70 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (br d, J = 8,8 Hz, 1H).
·· · • · · · • · · · • ·· · » · · · · • · • ··· · • 9 *· ··
Příklad 37
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo[ 1,5 -a]pyridin-3 -yl]-N-tetrahydro-3-furanylmethylamin (Žlutý olej) ]H NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,34-0,40 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,55-1,67 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,74 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04-3,11 (m, 1H), 3,20-3,26 (m, 1H), 3,58-3,84 (m, 7H), 6,51 (s, 2H), 6,57-6,60 (m, 1H), 6,98-7,04 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H).
Příklad 38
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2-furanylmethylamin (Světle žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,01-0,04 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,62-1,70 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,03-3,10 (m, 1H), 3,40-3,46 (m, 1H), 3,64-3,72 (m, 4H), 3,803,90 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J= 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 39
N-Cyklopropyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)amin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,01 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,35 (d, J =
4,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 6H), 3,78-3,84 (m, 2H), 3,94-3,98 (m, 2H), 4,90 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 6,56 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 40 • · • · • · · ·
• · • ··· .· :
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,4-dimethoxy-6-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-3-furanylmethylamin
Po rozpustní N-(7-brom-2-ethylpyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3 -yl)-N-cyklopropylmethyl-Ntetrahydro-3-furanylmethylaminu (150 mg) v 1,2-dimethoxyethanu (20 ml) a vodě (10 ml) se přidá 2,4-dimethoxy-6-methylfenylboronová kyselina (155 mg), komplex tetrakis(trifenylfosfín)palladia (0) (92 mg) a oktahydrát hydroxidu barnatého (250 mg) a směs se zahřívá a míchá při 80 °C po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce ethylacetátem, organická vrstva se promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a filtruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (88 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (6:1) jako žlutý olej.
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,32-0,41 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, IH), 1,23 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,58-1,70 (m, IH), 1,87-2,00 (m, IH), 2,02 (s, 3H), 2,22-2,34 (m, IH),
2,76 (dq, J = 1,8, 7,5 Hz, 2H), 2,92 (dd, J = 1,7, 6,8 Hz, 2H), 3,06-3,14 (m, IH), 3,20-3,29 (m, IH), 3,60-3,65 (m, IH), 3,66-3,88 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,45 (d, J = 2,4 Hz,
IH), 6,49 (d, J = 2,2 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 0,9, 6,8 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH),
7,42-7,48 (m, IH).
Sloučeniny příkladů 41 až 46 se připraví podle produkční metody příkladu 40.
Příklad 41
N-Cyklopropylmethyl-N-[2-ethyl-7-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl] -N-tetrahydro-3 -furanylmethylamin (Žluté krystaly) JH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,03-0,06 (m, 2H), 0,33-0,42 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, IH), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,60-1,73 (m, IH), 1,90-2,02 (m, IH), 2,04 (s, 6H), 2,24-2,38 (m, IH),
2,78 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,94 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,13 (dd, J = 8,6, 12,0 Hz, IH), 3,27 (dd, J = 6,6,12,0 Hz, IH), 3,64 (dd, J = 5,5, 8,6 Hz, IH), 3,68-3,90 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,48 (dd, J - 1,3, 6,6 Hz, IH), 6,74 (s, 2H), 7,05 (dd, J = 6,6, 8,8 Hz, IH), 7,48 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, IH).
• · ·4 • · · · • · · • · · · · • ·
Příklad 42
N-[7-(4-Chlor-2-methoxyfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyklopropylmethyl-N-tetrahydro-3 -furanylmethylamin (Světle hnědý olej) XH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,34-0,42 (m, 2H), 0,78-0,90 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,58-1,69 (m, 1H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,18-2,32 (m, 1H), 2,76 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,08 (dd, J = 8,6, 12,0 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 6,8, 12,0 Hz, 1H), 3,58-3,86 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,61 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 1,9, 8,1 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,3, 8,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
Příklad 43
N-Cyklopropylmethyl-N-[2-ethyl-7-(2-[2-(fluormethoxy)-4,6-dimethylbenzyl]oxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo [ 1,5 -a] pyridin-3 -yl] -N-tetrahydro-3 -furanylmethylamin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,08-0,02 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,72-0,85 (m, 1H), 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,56-1,70 (m, 1H), 1,84-1,96 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,16-2,26 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,64-2,78 (m, 2H), 2,80-2,94 (m, 2H), 3,02-3,10 (m,
1H), 3,14-3,25 (m, 1H), 3,56-3,86 (m, 4H), 4,87 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 6,42 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,90-6,97 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 44
N- [7-(2-Chlor-6-methoxy-4-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -yl] -N-cyklopropylmethyl-N-tetrahydro-3-furanylmethylamin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDCI3) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,32-0,42 (m, 2H), 0,78-0,92 (m, 1H), 1,22 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 1,58-1,70 (m, 1H), 1,86-1,98 (m, 1H), 2,22-2,34 (m, 1H), 2,42 (s, 3H),
2,70-2,82 (m, 2H), 2,91 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 2H), 3,04-3,14 (m, 1H), 3,24 (dd, J = 6,7, 12,0 Hz, 1H), 3,59-3,87 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 6,58 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 1H), 7,44-7,51 (m, 1H).
• · ·· · • · · • · · · • · · ··· • · t • · ·
Příklad 45
N-Cyklopropylmethyl-N-2-ethyl-7-[2-(fluormethoxy)-4,6-dimethylfenyl]pyrazolo[l,5-a]pyridin-3 -yl-N-tetrahydro-3 -furanylmethylamin (Žlutý olej) XH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,03-0,08 (m, 2H), 0,33-0,44 (m, 2H), 0,80-0,94 (m, ÍH), 1,23 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 1,60-1,74 (m, ÍH), 1,89-2,01 (m, ÍH), 2,08 (s, 3H), 2,22-2,36 (m, ÍH),
2,43 (s, 3H), 2,72-2,83 (m, 2H), 2,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,08- 3,16 (m, ÍH), 3,22-3,31 (m, ÍH), 3,58-3,92 (m, 4H), 5,32 (d, J = 2,6 Hz, 0,5H), 5,45 (d, J = 2,7 Hz, 0,5H), 5,54 (d, J = 2,7 Hz, 0,5H), 5,68 (d, J = 2,7 Hz, 0,5H), 6,56 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, ÍH), 6,97 (s, ÍH), 7,01 (s, ÍH), 7,07 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 7,49 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, ÍH).
Příklad 46
N-[7-(2,6-Dimethoxy-4-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-propyl-N-tetrahydro-3 -furanylmethylamin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDCb) δ 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,34-1,46 (m, 2H), 1,54-1,68 (m, ÍH), 1,85-1,96 (m, ÍH), 2,18-2,32 (m, ÍH), 2,43 (s, 3H), 2,73 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,94-3,05 (m, 3H), 3,14 (dd, J = 6,6, 12,0 Hz, ÍH), 3,58 (dd, J = 5,5, 8,4 Hz, ÍH), 3,62-3,85 (m, 3H), 3,69 (s, 6H), 6,51 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, ÍH), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 7,40 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, ÍH).
MS (ESI) m/z 438 MH1-
Příklad 47
N-Cyklopropylmethyl-N-[2-ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylmethylamin
Po rozpuštění N-cyklopropylmethyl-N-[2-ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]aminu (255 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá tetrahydro2H-4-pyrankarbaldehyd (173 mg) [CAS č. 50675-18-8] a triacetoxyborohydrid sodný (241 ·· · «
• ·· • · · • · · · · ♦ · • · · « ·· ·« mg) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. K reakční směsi se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný, provede se extrakce ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (5:1) jako žlutý olej.
!Η NMR (400MHz, CDC13) δ -0,04-0,00 (m, 2H), 0,31-0,35 (m, 2H), 0,76-0,88 (m, 1H), 1,20 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 1,24-1,34 (m, 2H), 1,54-1,65 (m, 1H), 1,72-1,80 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,74 (dq, J = 1,6, 7,6 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,31 (dt, J - 2,0, 11,6 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,51 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Sloučeniny příkladů 48 až 61 se připraví podle metody příkladu 47.
Příklad 48
N-Cyklopropylmethyl-N-[2-ethyl-7-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3 -yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Bílé krystaly)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,05 (m, 2H), 0,34-0,42 (m, 2H), 0,78-0,90 (m, 1H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,56-1,70 (m, 2H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,86 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,10 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,33-3,44 (m, 1H), 3,50 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,04-4,12 (m, 2H), 6,56 (dd, J = 1,4, 6,7 Hz, 1H), 6,82 (s, 2H), 7,13 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=l,4, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 434 MH+
Příklad 49
N-[7-(4-Chlor-2,6-dimethoxyfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-Ncyklopropylmethyl—N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Žlutý olej) !H NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,30-0,40 (m, 2H), 0,75-0,88 (m, 1H), 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,51-1,64 (m, 2H), 1,83-1,92 (m, 2H), 2,83 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,05 (d, J
6,6 Hz, 2H), 3,26-3,38 (m, 1H), 3,44 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 6H), 3,98-4,06 (m, ««
.....
2H), 6,64 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, IH), 6,76 (s, 2H), 7,08 (dd, J = 6,9, 8,8 Hz, IH), 7,48 (dd, J =
1,4, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 470 MH1
Příklad 50
N-[2-Ethyl-7-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-propyl-N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Bílé krystaly)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,25-1,38 (m, 2H), 1,46-1,60 (m, 2H), 1,74-1,83 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 2,72 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,08 (t, J =
7,2 Hz, 2H), 3,11-3,22 (m, IH), 3,37 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,92-4,00 (m, 2H), 6,45 (dd, J - 1,4, 6,6 Hz, IH), 6,70 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,41 (dd, J =
1,4, 8,9 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 422 MH+
Příklad 51
N-[7-(4-Chlor-2,6-dimethoxyfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-propyl-N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Žluté krystaly) JHNMR (400MHz, CDC13) δ 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,23-1,37 (m, 2H), 1,46-1,60 (m, 2H), 1,74-1,84 (m, 2H), 2,73 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,10-3,21 (m, IH), 3,36 (dt, J = 1,8, 12,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,90-3,99 (m, 2H), 6,57 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, IH), 6,69 (s, 2H), 7,01 (dd, J = 6,9, 8,9 Hz, IH), 7,4 0 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, IH). MS (ESI) m/z 458 MH+
Příklad 52
N-Cyklopropylmethyl-N-[2-ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Žlutý olej)
......
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,10- -0,04 (m, 2H), 0,24-0,32 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, IH),
1,21 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 1,46-1,60 (m, 2H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,40 (s, 3H),
2,70-2,80 (m, 2H), 2,98 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,22-3,30 (m, IH), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,92-3,99 (m, 2H), 6,51 (dd, J - 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,69 (s, IH), 6,77 (s, IH), 7,02 (dd, J =
6,8, 9,2 Hz, IH), 7,40 (dd, J = 1,2, 9,2 Hz, IH).
Příklad 53
N- [2-Ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfeny l)pyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -yl]-N-(3 -fluorpropyl)N—tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Žlutý olej) *H NMR (400MHz, CDC13) δ 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48-1,60 (m, 2H), 1,60-1,74 (m, 2H),
1,76-1,84 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,68-2,76 (m, 2H), 3,12-3,20 (m, IH), 3,29 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,36 (dt, J = 1,6, 11,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,94-4,00 (m, 2H), 4,51 (td, J =
5,6, 47,6 Hz, 2H), 6,54 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,69 (s, IH), 6,77 (s, IH), 7,05 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, IH), 7,39 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
Příklad 54 [2-Ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo [ 1,5-a]pyridin-3 -yl]-N-(2-methoxyethyl)N—tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Žlutý olej) JH NMR (400MHz, CDC13) δ 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,47-1,58 (m, 2H), 1,77-1,84 (m, 2H),
1,98 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,68-2,76 (m, 2H), 3,16-3,25 (m, IH), 3,26 (s, 3H), 3,27-3,40 (m, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,92-3,99 (m, 2H), 6,53 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,70 (s, IH), 6,77 (s, IH), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,40 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
Příklad 55
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Žlutý olej)
NMR (400MHz, CDC13) δ -0,06- -0,01 (m, 2H), 0,26-0,32 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, ÍH),
1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,46-1,62 (m, 2H), 1,76-1,84 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,22-3,30 (m, ÍH), 3,32-3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,923,98 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, ÍH), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 7,39 (dd, J=l,6, 8,8 Hz, ÍH).
Příklad 56
N- [ 7-(2,6-Dimethoxy-4-methy lfenyl)-2-ethylpyrazolo[ 1,5 -a]pyridin-3 -yl] -N-(3 -fluorpropyl)N—tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Žlutý olej) *Η NMR (400MHz, CDC13) δ 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,49-1,60 (m, 2H), 1,61-1,74 (m, 2H),
1,77-1,84 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,72 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,12-3,20 (m, ÍH), 3,28 (t, J - 6,8 Hz, 2H), 3,36 (dt, J = 2,0, 12,4 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,93-3,99 (m, 2H), 4,50 (td, J = 6,0,
47,2 Hz, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,62 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, ÍH), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 7,38 (dd, J= 1,2, 8,8 Hz, ÍH).
Příklad 57
N-[7-(2,6-Dimethoxy-4-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-(2methoxyethyl)--N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Žlutý olej) ΧΗ NMR (400MHz, CDCb) δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,47-1,59 (m, 2H), 1,77-1,84 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,15-3,24 (m, ÍH), 3,26 (s, 3H), 3,27-3,40 (m, 6H),
3,70 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,61 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, ÍH), 7,04 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, ÍH), 7,38 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, ÍH).
Příklad 58
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,4-dimethoxy-6-methylfenyI)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Žlutý olej) «· ·· > · · « • ·· * · • ··· ^NMR (400MHz, CDC13) δ -0,10- -0,01 (m, 2H), 0,23-0,32 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, 1H),
1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,46-1,58 (m, 2H), 1,77-1,85 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,68-2,82 (m, 2H), 2,98 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,22-3,31 (m, 1H), 3,38 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H),
3,86 (s, 3H), 3,73-4,00 (m, 2H), 6,44 (d, J - 2,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J - 2,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J - 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 59
N-[7-(2,4-Dimethoxy-6-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3 -yl]-N-(3 -fluorpropyl)N—tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDCI3) δ 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,48-1,60 (m, 2H), 1,60-1,74 (m, 2H), 1,76-1,84 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,12-3,20 (m, 1H), 3,29 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,36 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,93-4,00 (m, 2H), 4,51 (td, J = 6,0, 47,2 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,54 (dd, J - 1,6,
6,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J - 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 60
N-Cyklopropylmethyl-N-[2-ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3 -yl]-N-tetrahydro-2H-3-pyranylamin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,32-0,42 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,30-1,44 (m, 1H), 1,66-1,76 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,06-2,18 (m, 1H),
2,49 (s, 3H), 2,83(q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,18-3,38 (m, 3H), 3,77 (s,
3H), 3,86-3,96 (m, 1H), 4,12-4,20 (m, 1H), 6,61 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J= 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 61
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2,H-4-pyranylmethylamin (Žlutý olej) «« ·« • · φ·φ • φφφ • φ
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,01-0,03 (m, 2Η), 0,34-0,40 (m, 2Η), 0,80-0,90 (m, IH), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,20-1,34 (m, 2H), 1,56-1,62 (m, IH), 1,74-1,80 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,77 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 2,89 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,32 (dt, J = 2,0,
11,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,53 (s, 2H), 6,60 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,45 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
Příklad 62
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[2-ethyl-4-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -yl] amin
2-Ethyl-4-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-3 -nitropyrazolo [ 1,5-a]pyridin (185 mg) se rozpustí ve směsi ethanolu (7 ml) a vody (7,5 ml) a poté se přidá kyselina octová (0,3 ml) a zinkový prášek (185 mg) a reakční směs se zahřívá při 60 °C po dobu 20 minut. Reakční směs se filtruje přes celit a získaný filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Přidá se voda, provede se extrakce s ethylacetátem, extrakt se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou a suší se nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se 2-ethyl-4-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-amin jako surový produkt.
K roztoku získaného surového 2-ethyl-4-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-aminu v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá pomalu a při teplotě 0 °C cyklopropankarboxaldehyd (0,20 ml) a 3 M kyselina sírová (0,87 ml) a poté borohydrid sodný (79 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Za chlazení ledem se přidá 5 N vodný roztok hydroxidu sodného, aby se reakční směs stala alkalickou, provede se extrakce ethylacetátem, extrakt se promyje s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Surový produkt se podrobí sloupcové chromatografíi na silikagelu (20 g) a sloučenina uvedená v názvu (185 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (6:1) jako bílé krystaly.
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,32-0,46 (m, 8H), 0,70-0,88 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,74-2,97 (m, 6H), 3,67 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,34 (d, J = 1,1 Hz, IH), 6,38 (d, J = 7,7 Hz, IH), 6,68 (s, IH), 6,75 (s, IH).
MS (ESI) m/z 434 MH+ • 9 · • « · • ··· • »
Příklad 63
N-[2-Ethyl-4-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-(l-ethylpropyl)amin
K roztoku 2-ethyl-4-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-aminu (100 mg) v kyselině octové se pomalu přidá při teplotě místnosti 3pentanon (0,04 ml) a poté triacetoxyborohydrid sodný (85,0 mg) a směs se míchá 3 hodiny.
Za chlazení ledem se přidá 5 N vodný roztok hydroxidu sodného, provede se extrakce s ethylacetátem, organická vrstva se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu (10 g) a sloučenina uvedená v názvu (69 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (5:1) jako žluté krystaly.
XH NMR (400MHz, CDC13) δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,42-1,55 (m, 4H), 1,98 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,70 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,87-2,96 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,74 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 396 MH+
Příklad 64 terc-Butyl-N-[7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methylthiopyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]karbamát
Po rozpuštění terc-butyl-N-[2-methylthiopyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]karbamátu (220 mg) v tetrahydrofuranu (3 ml) se přidá po kapkách při -78 °C a pod proudem dusíku roztok n-butyllithia v hexanu (1,6 M; 1,51 ml) v tetrahydrofuranu (3 ml) a směs se míchá 30 minut. K reakční směsi se přidá roztok l,2-dibrom-l,l,2,2-tetrachlorethanu (384 mg) v tetarhydrofuranu (2 ml) a míchání pokračuje 30 minut. K reakční směsi se přidá nasycený vodný chlorid amonný, teplota se zvýší na teplotu místnosti, provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje s vodou a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a terc-butyl-N-[7-brom-2-methylthiopyrazolo[l,5-a]karbamát se získá ze směsi n·· · φ · • · · • ··· © · ♦ · ··· hexan:ethylacetátu (10:1) jako bílé krystaly. Po jeho rozpuštění v 1,2-dimethoxyethanu (6 ml) a vodě (1 ml) se přidá 2,4-dichlorfenylboronvá kyselina (191 mg), komplex tetrakis(trifenylfosfm)palladia (0) (116 mg) a oktahydrát hydroxidu barnatého (315 mg) a směs se zahřívá a míchá při 80 °C pod proudem dusíku 4 hodiny. K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtraci se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (160 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (20:1) jako žlutý olej.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ 1,58 (s, 9H), 2,46 (s, 3H), 6,67 (m, IH), 7,16 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,36 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, IH), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, IH).
Příklad 65 terc-Butyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yljkarbamát
Po rozpuštění terc-butyl-N-[7-jod-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]karbamátu (2,0 g) v 1,2-dimethoxyethanu (60 ml) a vodě (30 ml) se přidá 4,6-dimethyl-2methoxyfenylboronová kyselina (1,33 g), komplex tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (865 mg) a oktahydrát hydroxidu barnatého (2,34 g) a směs se zahřívá a míchá při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (2,1 g) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (20:1) jako žlutá amorfní látka.
’H NMR (400MHz, CDC13) δ 1,54 (br s, 9H), 1,98 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 6,02-6,12 (m, IH), 6,58 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,13 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, IH), 7,427,48 (m, IH).
Příklad 66
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]amin • ♦ <
• ·· • · <
• · « ► ·· • · • · · • ··· • ·
Po rozpuštění terc-butyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl] karbamátu (400 mg) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) se přidá za chlazení ledem hydrid sodný (60%, 58 mg) a poté se přidá (brommethyl)cyklopropan (111 pl) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 40 °C. K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení získané organické vrstvy nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a získá se surový terc-butyl-N-cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]karbamát. Tento karbamát se rozpustí v ethylacetátu (10 ml) bez čištění, přidá se 4 N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (20 ml) a směs se míchá při 40 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se neutralizuje s 5 N vodným hydroxidem sodným za chlazení ledem, provede se extrakce s ethylacetátem a organická vrstva se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (368 mg) jako žlutý olej.
3H NMR (400MHz, CDC13) δ 0,18-0,23 (m, 2H), 1,50-0,55 (m, 1H), 1,04-1,13 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,66 (br s, 1H), 6,74 (br s, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 67
N- [7-(2-Methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5 -a]pyridin-3 -yl]-N,N-dipropylamin terc-Butyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]karbamát (50 mg) se rozpustí v 4 N kyselině chlorovodíkové v ethylacetátu (2 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se neutralizuje 5 N vodným hydroxidem sodným a extrahuje se s ethylacetátem a organická vrstva se koncentruje za získání 7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridine-3-aminu. Tento amin se rozpustí v tetrahydrofuranu (1 ml) a po přidání propionaldehydu (0,078 ml) a 3 M vodné kyseliny sírové (0,363 ml) se přidá v pěti částech borohydrid sodný za intenzivního míchání a chlazení ledem a míchání pokračuje 30 minut. Po přidání nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného k neutralizaci reakční směsi se provede extrakce s ethylacetátem • · • · · • ··· a organická vrstva se zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (20,6 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (7:1) jako světle žlutý olej.
3H NMR (400MHz, CDC13) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,34-1,44 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,01-3,06 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, IH). 6,75 (s, IH), 7,03 (dd, J =6,8, 8,8 Hz, IH), 7,39 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
Sloučeniny příkladů 68 až 101 se připraví podle produkční metody příkladu 67.
Příklad 68
N-[7-(2,6-Dimetboxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3 -ylJ-N,N-dipropylamin (Světle žlutý olej) JHNMR (400MHz, CDC13) δ 0,84-0,92 (m, 6H), l,34-l,44(m, 4H), 2,40-2,48 (m, 6H), 3,003,10 (m, 4H), 3,70 (s, 6H), 6,49 (s, 2H), 6,56-6,60 (m, IH), 6,99-7,05 (m, IH), 7,35-7,42 (m, IH).
Příklad 69
N-[7-(2,6-Dimethoxy-3-pyridyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridm-3-yl]N,Ndipropylamin (Světle žlutý olej) XH NMR (400MHz, CDC13) δ 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 6H), 1,33-1,42 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,953,06 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,42 (d, J= 8,4 Hz, IH), 6,67-6,74 (m, IH), 6,987,06 (m, IH), 7,34-7,42 (m, IH), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, IH).
Příklad 70
N-[7-(6-Methoxy-2-methyl-3-pyridyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,Ndipropylamin (Světle žlutý olej)
• · • Β · * ···
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 0,88 (t, J - 7,2 Hz, 6H), 1,32-1,42 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,00-3,06 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 6,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J =8,4 Hz, 1H).
Příklad 71
N3 ,N3 -Dipropyl-7 - [6-(dimethylamino)-4-methyl-3 -pyridyl] -2-(methylsulfany l)pyrazolo [1,5a]pyridin-3-amin (Světle žlutý olej) JH NMR (400MHz, CDC13) δ 0,82 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,19-1,70 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,90-3,00 (m, 4H), 3,13 (s, 6H), 6,40-6,47 (m, 2H), 6,92-7,02 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 1H), 8,08 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 398 MH ‘
Příklad 72
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3 -yl]amin (Světle žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,28-0,34 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,97-3,04 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 73
N,N-Diizobutyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yljamin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 42 6 MH1
Příklad 74 • · · • 9 9 ·· 9
999
9
N-[7-(2,4-Dimethoxy-6-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dipropylamin (Světle žlutý olej) ’H NMR (400MHz, CDC13) δ 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,35-1,44 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,03 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,42 (br s, 1H), 6,46 (br s, 1H),
6,47-6,51 (m, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H).
Příklad 75
N-[7-(2-Methoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dipropylamin (Světle žlutý olej) *Η NMR (400MHz, CDC13) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,35-1,44 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,03 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,61 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
Příklad 76
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5 -a]pyridin-3 -yl] amin (Bezbarvý olej) JH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,01-0,05 (m, 4H), 0,28-0,34(m, 4H), 0,80-0,92 (m, 2H), 2,43 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,69 (s. 6H), 6,49 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 77
N-[7-(4-Chlor-2-methoxyfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dicyklopropylmethylamin (Světle žlutý olej) XHNMR (400MHz, CDC13) δ 0,02-0,06 (m, 4H), 0,30-0,34(m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,59 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,00-7,03 (m, 21H), 7,06 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,46-7,50 (m, 2H).
·· · • · • · · • »·· • · · ·· · • · · • · » 4» • · ·· * · · · • · · · ·· ··
Příklad 78
N-[7-(2-Chlor-4-methoxyfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dicyklopropylmethylamin (Světle žlutý olej) ]HNMR (400MHz, CDC13) δ 0,01-0,06 (m, 4H), 0,28-0,35 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3,88 (s, 3H), 6,55-6,58 (m, 1H), 6,90-6,94 (m, 1H), 7,017,07 (m, 2H), 7,45-7,53 (m, 2H).
Příklad 79
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-(4-methoxy-2-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]amin (Světle žlutý olej) JH NMR (400MHz, CDC13) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,28-0,34 (m, 4H), 0,78-0,88 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,87 (s, 3H), 6,47-6,51 (m, 1H), 6,81-6,86 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 1H).
Příklad 80
N-[7-(4-Methoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dipropylamin (Světle žluté krystaly) 3H NMR (400MHz, CDC13) δ 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,30-1,46 (m, 4H), 2,01 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 3,03 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 3,84 (s, 3H), 6,43 (br d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 6,987,07 (m, 1H), 7,40 (br d, J = 9,3 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 398 MH+
Příklad 81
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5 -a]pyridin-3 -yl] amin ·· *»· ·· ·· • · • 9
(Světle žluté krystaly)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,06-0,10 (m, 4H), 0,22-0,36 (m, 4H), 0,80-0,94 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 3,01 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,44 (br d, J = 6,4 Hz, IH), 6,70 (s, 2H), 7,00-7,09 (m, IH), 7,47 (br d, J = 8,6 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 422 MH
Příklad 82
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)fenyl]-2-(methylsulfanyl)pyrazolo [ 1,5-a]pyridin-3-yl] amin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,27-0,32 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,95-3,05 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 6,50 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,15 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, IH), 7,29 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,49 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 83
N-[7-[2-Chlor-4-(trifluormethoxy)fenyl]-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dicyklopropylmethylamin (Žlutý olej) JH NMR (400MHz, CDC13) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,28-0,34 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 6,58 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH),
7,23-7,27 (m, IH), 7,40-7,42 (m, IH), 7,54 (dd, J - 1,6, 8,8 Hz, IH), 7,59 (dd, J - 8,4 Hz,
IH).
Příklad 84
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-(4-methyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-2(methylsulfanyl)pyrazolo [ 1,5-a]pyridín-3 -yljamin (Žluté krystaly) • 0 · · ·· · ··· • · · · · ··· · ·· ···· ·· · ♦··· • ·· ··· · · · · · ···· *··* ·· ·· ··· ·· · *Η NMR (400MHz, CDC13) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,28-0,33 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 6,04 (s, 2H), 6,50 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH),
6,76 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,48 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
Příklad 85
N-[7-(2,4-Dimethoxyfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,Ndipropylamin (Žlutý olej) JH NMR (400MHz, CDCb) δ 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,30-1,45 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 3,02 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,56-6,64 (m, 3H), 7,01 (dd, J = 6,9, 8,9 Hz,
IH), 7,37 (dd, J - 1,4, 8,8 Hz, IH), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, IH).
Příklad 86
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl] amin (Žlutý olej) JH NMR (400MHz, CDCb) δ -0,02-0,08 (m, 4H), 0,25-0,34 (m, 4H), 0,75-0,88 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,97 (d, J =6,8 Hz, 4H), 3,72 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,54-6,60 (m, 3H), 6,99 (dd, J =
6,8, 8,8 Hz, IH), 7,41 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, IH), 7,47 (dd, J= 0,8, 8,0 Hz, IH).
Příklad 87
N-[7-(4-Chlor-2,6-dimethoxyfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dipropylamin (Žluté krystaly) XH NMR (400MHz, CDCb) δ 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,33-1,45 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 3,02 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 3,70 (s, 6H), 6,54 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, IH), 6,67 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,9,
8,9 Hz, IH), 7,40 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 434 MH*
Příklad 88
AA A • A A A • · ···
AA ·
N-[7-(4-Chlor-2,6-dimethoxyfenyl)-2-(methyIsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dicyklopropylmethylamin (Žluté krystaly)
Ή NMR (400MHz, CDCb) δ -0,02-0,06 (m, 4H), 0,26-0,34 (m, 4H), 0,77-0,91 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,69 (s, 6H), 6,54 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H),
7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 458 MH’
Příklad 89
N-[7-(2-Chlor-6-methoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]N,N- dipropylamin (Žluté krystaly)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,33-1,45 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,03 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 3,70 (s, 3H), 6,55 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,9, 8,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 418 MH+
Příklad 90
N-[7-(2-Chlor-6-methoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]N,N—dicyklopropylmethylamin v
(Žluté krystaly) *H NMR (400MHz, CDCb) δ -0,02-0,08 (m, 4H), 0,26-0,36 (m, 4H), 0,78-0,92 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,69 (s, 3H), 6,55 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H),
6,73 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 9,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 442 MH+
Příklad 91
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[2-(methylsulfanyl)-7-(2,4,6-trimethoxyfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amin • 4 ·· ·· • · · 4 4 4 4 • · · 4 4 4 «4 44 «4
4 4 4 • 44444
4 4
4 (Světle žluté krystaly)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 0,00-0,06 (m, 4H), 0,28-0,34 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3,69 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 6,23 (s, 2H), 6,56 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,43 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
Příklad 92
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-(2,4-dimethoxy-6-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5 -a]pyridin-3 -yl] amin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDCb) δ -0,01-0,04 (m, 4H), 0,28-0,34 (m, 4H), 0,80-0,92 (m, 2H), 2,02 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,96-3,04 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,87 (s. 6H), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 2H),
6,47 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,49 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,46 (dd, J= 1,6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 93
N3,N3-Dicyklopropylmethy 1-7-[6-(dimethylamino)-2-methy 1-3-pyridyl]-2-(methyl sulfanyl)pyrazolo[ 1,5 -a] pyridin-3 -amin (Žlutý olej) XH NMR (400MHz, CDCb) δ 0,00-0,40 (m, 4H), 0,29-0,33 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,15 (s, 6H), 6,42-6,48 (m, 2H), 7,00-7,04 (m, IH), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH), 7,52 (d, J - 8,8 Hz, IH).
Příklad 94
N3,N3-Dicyklopropylmethyl-7-[6-(dimethylamino)-2,4-dimethyl-3-pyridyl]-2-(methylsulfany l)pyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -amin (Žlutý olej) 'H NMR (400MHz, CDC13) δ -0,01-0,02 (m, 4H), 0,26-0,32 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,13 (s, 6H), 6,30 (s, IH), 6,43 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,46 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
·· 9 9 9 99 9 • · · · Φ ··· · » · • ΦΦΦ · Φ · · · · · • · 9 999 9 9 99 9 999 ·« ΦΦ ΦΦΦ ·* *
Příklad 95
N3,N3-Dicyklopropylmethyl-7-[6-(dimethylamino)-3-pyridyl]-2(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5—a] py ridin-3 -amin (Žlutý olej) JH NMR (400MHz, CDC13) δ 0,00-0,70 (m, 4H), 0,29-0,34 (m, 4H), 0,80-0,85 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,95 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,17 (s, 6H), 6,60-6,64 (m, 2H), 7,01-7,05 (m, 1H), 7,397,42 (m, 1H), 8,28-8,31 (m, 1H), 8,71-8,72 (m, 1H).
Příklad 96
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-(4-methoxy-6-methyl-3-pyridyl)-2(methylsulfanyl)pyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -yl] amin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,04-0,08 (m, 4H), 0,26-0,37 (m, 4H), 0,74-0,93 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,97 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,88 (s, 3H), 6,60 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H),
6,90 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H).
Příklad 97
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-(4,6-dimethyl-3-pyridyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amin (Hnědý olej) 1H NMR (400MHz, CDC13) δ -0,04-0,08 (m, 4H), 0,24-0,36 (m, 4H), 0,76-0,98 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,98 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 6,52 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 1,5, 8,9 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H).
Příklad 98
N3,N3-Dicyklopropylmethyl-7-[6-(dimethylamino)-4-methyl-3-pyridyl]-2-(methylsulfanyl)pyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -amin (Světle žlutý olej) • ·
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,08 (m, 4H), 0,26-0,36 (m, 4H), 0,78-0,90 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 3,15 (s, 6H), 6,45 (s, 1H), 6,50 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,6, 8,9 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H).
Příklad 99
N- [7-(2-Methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-ditetrahydro-3 -furanylmethylamin (Žlutý olej) 1HNMR(400MHz, CDC13) δ 1,55-1,66 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 2H), 1,98-2,01 (m, 3H), 2,182,28 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,96-3,03 (m, 2H), 3,11-3,19 (m, 2H), 3,56-3,61 (m, 2H), 3,64-3,70 (m, 5H), 3,74-3,84 (m, 4H), 6,53 (d, J = 1,6, 6,8 Hz., 1H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J= 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 100
N,N-Di(3-furylmethyl)-N-[7-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3 -yl] amin (Žlutý olej) bH NMR (400MHz, CDC13) δ 1,97 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,12 (s, 4H), 6,28-6,33 (m, 2H), 6,39 (dd, J = 1,3, 8,1 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 6,95 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H).
Příklad 101
N-[7-(4-Brom-2-methoxyfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dicyklopropylmethylamin (Žlutý olej) 3H NMR (400MHz, CDC13) δ 0,00-0,08 (m, 4H), 0,28-0,46 (m, 4H), 0,78-0,89 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,95-3,03 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,59 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
• · · · • · • » • ··· • φ
Příklad 102
N-[7-(2,4-Dichlorfenyl)-2-methylthiopyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-propylamin
Po rozpuštění terc-butyl-N-[7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methylthiopyrazolo[l,5-a]pyridin3—yljkarbamátu (150 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (3 ml) se přidá za chlazení ledem hydrid sodný (60%, 21 mg) a poté 1-jodpropan (0,041 ml) a směs se míchá 30 minut.
K reakční směsi se přidá voda, směs se extrahuje s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Získaná organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a poté se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a získá se surový produkt. Tento produkt se rozpustí v ethylacetátu (1 ml) bez čištění, přidá se 4 N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (4 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs se neutralizuje 5 N vodným roztokem hydroxidu sodného za chlazení ledem, poté se extrahuje s ethylacetátem a organická vrstva se promyje s vodou a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (60 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (2:1) jako žlutý olej.
XH NMR (400MHz, CDC13) δ 0,99 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 1,63-1,72 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,20 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,62 (br d, J = 6,4 Hz, ÍH), 7,06 (dd, J - 6,4, 8,4 Hz, ÍH), 7,36 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, ÍH), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, ÍH), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, ÍH), 7,63-7,69 (m, ÍH).
Příklad 103
N-[7-(2,4-Dichlorfenyl)-2-methylthiopyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dipropylamin
N- [7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methylthiopyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-propylamin (59 mg) se rozpustí v tetrahydrofuranu (1 ml) a po přidání propionaldehydu (0,035 ml) a 3 M vodné kyseliny sírové (0,16 ml) se přidá za intenzivního míchání a za chlazení na ledu v pěti částech borohydrid sodný (12 mg) a míchání pokračuje 30 minut. K reakční směsi se přidá voda, směs se extrahuje s diethyletherem a extrakt se promyje s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (49 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (100:1) jako žlutý olej « ·
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,33-1,44 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 3,02 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,56 (br d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,4, 8,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Sloučeniny příkladů 104 až 158 se připraví podle produkční metody příkladů 102 a
103.
Příklad 104
N-Izobutyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-propylamin (Světle žlutý olej) ΧΗ NMR (400MHz, CDCI3) δ 0,85-0,95 (m, 9H), 1,35-1,45 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,47-6,51 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,00-7,06 (m, 1H), 7,38-7,43 (m, 1H).
Příklad 105
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl] -N-propylamin (Žlutý olej) JH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,03-0,01 (m, 2H), 0,27-0,32 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 0,90 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,35-1,45 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,10-3,15 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 106
N-[7-(2-Methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-(2methoxyethyl)-N-propylamin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400MHz, CDC13) δ 0,88 (t, J - 7,2 Hz, 3H), 1,30-1,44 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,06-3,12 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,28-3,32 (m, 2H), 3,35-3,40 (m, 2H),
3,68 (s, 3H), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 107
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-(2-methoxyethyl)amin (Světle žlutý olej) JH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,02 (m, 2H), 0,28-0,32 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,98 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,36-3,42 (m, 4H),
3,68 (s, 3H), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 108
N-Izobutyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-(2-methoxyethyl)amin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 428 MH+
Příklad 109
N-(3-Fluorpropyl)-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3 -yl] -N-propylamin (Světle žlutý olej) XH NMR (400MHz, CDC13) δ 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,36-1,45 (m, 2H), 1,68-1,82 (m, 2H),
1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,01-3,06 (m, 2H), 3,23 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,56 (td, J = 6,0, 47,6 Hz, 2H), 6,51 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J - 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 110
N-Cyklopropylmethyl-N-(3-fluorpropyl)-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-yl]amin
100 «· ·β «· · ·· φ ·«·· · · » · · Φ 9 • ·· ««· «Γ · < · · · · 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 999 9 9 9 (Světle žlutý olej) JH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,02 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, ÍH), 1,70-1,84 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,57 (td, J - 6,0,47,2 Hz, 2H), 6,50 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, ÍH),
6,67 (s, ÍH), 6,76 (s, ÍH), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 7,40 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, ÍH).
Příklad 111
N-(3-Fluorpropyl)-N-izobutyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -yljamin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 430 MH*
Příklad 112
N-Cyklopropylmethyl-N- [7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2-furanylmethylamin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 452 MH*
Příklad 113
N-Izobutyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2-furanylmethylamin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 454 MH*
Příklad 114
N- [7-(2-Methoxy-4,6-dimethylfeny l)-2-(methy lsulfany l)pyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -yl] -N-(2morfolinoethyl)-N-propylamin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 469 MH* ·
» « • · • ·
9 9 • ···
101
Příklad 115
Nl-[7-(2-Methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N2,N2-dimethyl-N 1 -propyl-1,2-ethandiamin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 427 Mlť
Příklad 116
N- [7-(2-Methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -yl] -Npropyl—N-(2-tetrahydro-lH-l-pyrrolylethyl) amin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 453 MEE
Příklad 117
N-[7-(2-Methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-Npropyl—N-(2-pyridylmethyl)amin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 447 MEE
Příklad 118
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-propyl amin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,04-0,05 (m, 2H), 0,26-0,37 (m, 2H), 0,82-0,98 (m, IH), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,38-1,52 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 2,98 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,12-3,20 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,44-6,50 (m, IH), 6,74 (s, 2H), 7,03-7,12 (m, IH), 7,44-7,52 (m, IH).
MS (ESI) m/z 410 MEE
Příklad 119 φ · • · · · · · φφ φ » φ • φ · · φφ φ φφφφ • φφ φφφ φ φ φφ φ φφφ
102 ·..* ϊ
N-Izobutyl-N-[7-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-propylamin (Žluté krystaly)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,33-1,45 (m,
2H), 1,52-1,64 (m, IH), 2,01 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,87 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,42 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,69 (s, 2H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz,
IH), 7,42 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 412 MH*
Příklad 120
N-Cyklopropylmethyl-N-izobutyl-N-[7-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5 -a]pyridin-3 -yl] amin (Žluté krystaly) 3H NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,05 (m, 2H), 0,32-0,39 (m, 2H), 0,87-0,99 (m, IH), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,60-1,74 (m, IH), 2,10 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 2,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H),
3,02 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,50 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, IH), 6,77 (s, 2H), 7,11 (dd, J = 6,8, 9,0 Hz, IH), 7,54 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 424 MH+
Příklad 121
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-[(3-methyl-3-oxetanyl)methyl]amin (Světle žlutý olej) JH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,04-0,04 (m, 2H), 0,30-0,40 (m, 2H), 0,76-0,86 (m, IH), 0,87 (s, 3H), 1,97 (s, 1,5H), 1,98 (s, 1,5H), 2,40 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,86-3,01 (m, 2H), 3,20-3,25 (m, IH), 3,52-3,74 (m, 8H), 6,55 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,11 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,44-7,48 (m, IH).
Příklad 122
103
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2-foranylmethylamin (Žlutý olej) JH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,02 (m, 2H), 0,29-0,34 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, IH),
1,62-1,72 (m, IH), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, IH), 2,43 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,96 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 3,05-3,11 (m, IH), 3,40-3,45 (m, IH), 3,65-3,72 (m, 4H), 3,80-3,90 (m, 2H),
6,49 (s, 2H), 6,57 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,44 (dd, J = 1,6,
8,8 Hz, IH).
Příklad 123
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3 -yl] -N-tetrahydro-3 -furanylmethylamin (Žlutý olej) *H NMR (400MHz, CDC13) δ -0,04-0,02 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H), 0,80-0,88 (m, IH),
1,60-1,70 (m, IH), 1,88-1,98 (m, IH), 1,98 (s, 1,5H), 1,99 (s, 1,5H), 2,20-2,30 (m, IH), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,88-2,92 (m, 2H), 3,04-3,10 (m, IH), 3,20-3,26 (m, IH), 3,60-3,64 (m, IH), 3,65-3,70 (m, 4H), 3,74-3,84 (m, 2H), 6,50 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, IH), 6,75 (s, IH), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,39-7,41 (m, IH).
Příklad 124
N-Ethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3yl]—N-tetrahydro-3-furanylmethylamin (Světle žlutý olej) JHNMR (400MHz, CDC13) δ 0,97 (t, J - 7,2 Hz, 3H), 1,55-1,66 (m, IH), 1,87-1,97 (m, IH),
1,98 (s, 1,5H), 1,99 (s, 1,5H), 2,20-2,28 (m, IH), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,02 (dd, J = 8,4, 12,0 Hz, IH), 3,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,19 (dd, J = 6,4, 12,0 Hz, IH), 3,57 (dd, J = 5,6, 8,4 Hz, IH), 3,63-3,71 (m, 4H), 3,72-3,84 (m, 2H), 6,51 (dd, J= 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, IH),
6,75 (s, IH), 7,05 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, IH), 7,35 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, IH).
Příklad 125 • ·
104 ·· ·· ·· ···
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-3-furanylmethylamin (Světle žlutý olej) *HNMR (400MHz, CDC13) δ 0,00-0,05 (m, 2H), 0,30-0,38 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, IH), 1,551,70 (m, IH), 1,86-1,96 (m, IH), 2,22-2,30 (m, IH), 2,44 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,90 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,04-3,10 (m, IH), 3,21-3,26 (m, IH), 3,60-3,68 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,73-3,84 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,57-6,60 (m, IH), 7,02-7,07 (m, IH), 7,36-7,40 (m, IH).
Příklad 126 l-(2-(Cyklopropylmethyl)[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]aminoethyl)-2-pyrrolidinon (Světle žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDCI3) δ -0,07-0,03 (m, 2H), 0,27-0,47 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, IH), 1,86-1,96 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,28-2,36 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,88-2,98 (m, 2H), 3,32-3,43 (m, 6H), 3,68 (s, 3H), 6,51 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,39 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, IH).
Příklad 127
N-[7-(2,6-Dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl] -N-propyl-N-tetrahydro-3 -furanylmethylamin (Bílé krystaly) JH NMR (400MHz, CDC13) δ 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,39 (ddq, J = 7,3, 7,3, 7,3 Hz, 2H), 1,57-1,67 (m, IH), 1,87-1,97 (m, IH), 2,18-2,31 (m, IH), 2,44 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,97-3,04 (m, IH), 3,01 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 3,12-3,20 (m, IH), 3,55-3,84 (m, 4H), 3,70 (s, 6H), 6,49 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,35 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, IH).
Příklad 128
N-[7-(4-Methoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-Npropyl—N-tetrahydro-3-furanylmethylamin • · φ φ · · φ · φφ φφφ φ φ φ φφφφ φ φ φ φφ φφφφ φφφ φφφ φφ φφφ φφ * ♦ · · *
105 (Žlutý olej)
NMR (400MHz, CDC13) δ 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,32-1,45 (m, 2H), 1,56-1,68 (m, IH),
1,87-2,00 (m, IH), 2,01 (s, 6H), 2,15-2,30 (m, IH), 2,42 (s, 3H), 2,96-3,06 (m, 3H), 3,17 (dd, J = 6,6, 12,0 Hz, IH), 3,59 (dd, J = 5,7, 8,4 Hz, IH), 3,62-3,71 (m, IH), 3,72-3,84 (m, 2H),
3,85 (s, 3H), 6,45 (dd, J = 1,4, 6,8 Hz, IH), 6,69 (s, 2H), 7,05 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,36 (dd, J= 1,3, 8,9 Hz, IH).
Příklad 129
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-3-furanylmethylamin (Žlutý olej) JH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,03-0,05 (m, 2H), 0,30-0,38 (m, 2H), 0,82-0,94 (m, IH),
1,62-1,75 (m, IH), 1,92-2,04 (m, IH), 2,05 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,24-2,37 (m, IH), 2,46 (s, 3H), 2,95 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 3,12 (dd, J = 8,7, 12,0 Hz, IH), 3,29 (dd, J = 6,6, 12,0 Hz, IH),
3,66 (dd, J = 5,7, 8,6 Hz, IH), 3,71 (dd, J = 7,4, 8,4 Hz, IH), 3,81 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, IH), 3,84-3,90 (m, IH), 3,89 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, IH), 6,74 (s, 2H), 7,09 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, IH), 7,44 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, IH).
Příklad 130
N-[7-(4-Methoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo [1,5-a]pyridin-3 -yl]-Npropyl--N-tetrahydro-2-íuranylmethylamin (Žlutý olej) JHNMR (400MHz, CDC13) δ 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,32-1,46 (m, 2H), 1,58-1,70 (m, IH),
1,74-1,99 (m, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,01 (dd, J = 6,8, 12,0 Hz, IH), 3,09 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,33 (dd, J = 5,6, 12,0 Hz, IH), 3,64-3,74 (m, IH), 3,77-3,90 (m, 2H),
3,85 (s, 3H), 6,44 (dd, J= 1,5, 6,8 Hz, IH), 6,69 (s, 2H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,43 (dd, J= 1,4, 8,8 Hz, IH).
Příklad 131
106 • 9 ·· 99 * ·· ·
9 9 9 9 9 99 ··· • · ·· ·· 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 · 9 9 9 · 9··
9999 99 9 99 9 «9 99 99 999 99 9
N-Cyklopropylmethy l-N-[7-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-(methyl sulfany 1 )pyrazolo [1,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2-furanylmethylamin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,05 (m, 2H), 0,28-0,38 (m, 2H), 0,80-0,97 (m, 1H), 1,67-1,78 (m, 1H), 1,79-2,06 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,02 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,14 (dd, J = 7,0, 13,0 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 5,5, 13,0 Hz, 1H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,82-3,98 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,48 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,09 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 132
N-[7-(4-Chlor-2,6-dimethoxyfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-propyl-N-tetrahydro-2-furanylmethylamin (Žluté krystaly) ]H NMR (400MHz, CDC13) δ 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,30-1,46 (m, 2H), 1,54-1,70 (m, 1H), 1,72-2,00 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,95-3,12 (m, 3H), 3,25-3,38 (m, 1H), 3,62-3,76 (m, 1H),
3,70 (s, 6H), 3,77-3,90 (m, 2H), 6,55 (dd, J = 1,4, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,04 (dd, J = 6,8,
8,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
Příklad 133
N-[7-(4-Chlor-2,6-dimethoxyfenyl)-2-(methy lsulfanyl)pyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -yl] -N-cyklopropylmethyl-N-tetrahydro-2-furanylmethylamin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,05 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,77-0,92 (m, 1H),
1,62-1,72 (m, 1H), 1,73-1,99 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,96 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,00-3,12 (m, 1H), 3,35-3,46 (m, 1H), 3,62-3,76 (m, 1H), 3,70 (s, 6H), 3,77-3,92 (m, 2H), 6,55 (dd, J = 1,3,
6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,04 (dd, J = 6,9, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 134
N-(3-Furylmethyl)-N-[7-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-propylamin
107
(Světle žlutý olej) ΧΗ NMR (400MHz, CDC13) δ 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,34-1,46 (m, 2H), 1,99 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 3,07 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 6,32 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H).
Příklad 135
N-Cyklopropylmethyl-N-(3-furylmethyl)-N-[7-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3 -yl] amin (Žlutý olej) JH NMR (400MHz, CDCI3) δ -0,02-0,08 (m, 2H), 0,30-0,40(m, 2H), 0,82-0,96 (m, 1H), 2,04 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,47 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,41 (dd, J= 1,3, 8,9 Hz, 1H).
Příklad 136
N-(3-Furylmethyl)-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3 -yl] -N-propylamin (Žlutý olej) ‘Η NMR (400MHz, CDC13) δ 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,33-1,46 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,06 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 6,32-6,38 (m, 1H),
6,48 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,207,32 (m, 3H).
Příklad 137
N-Cyklopropylmethyl-N-(3-furylmethyl)-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3 -yl] amin (Žlutý olej) XHNMR (400MHz, CDC13) δ -0,03-0,06 (m, 2H), 0,28-0,38 (m, 2H), 0,80-0,93 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,97 (dd, J = 2,1, 6,7 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), • 9
9 9 • 9
108
6,38-6,42 (m, 1H), 6,51 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, 1H), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
·· 99
9 9 9 9
9 ·9 9
Příklad 138
N-[7-(2,6-Dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-Npropyl—N-tetrahydro-2-furanylmethylamin (Bílé krystaly)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,40 (ddq, J = 7,3, 7,3, 7,3 Hz, 2H), 1,58-1,68 (m, 1H), 1,72-1,98 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,96-3,04 (m, 1H), 3,07 (dd, J= 7,3, 7,3 Hz, 2H), 3,31-3,38 (m, 1H), 3,63-3,73 (m, 1H), 3,69 (s, 6H), 3,78-3,89 (m, 2H),
6,49 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,3,
8,8 Hz, 1H).
Příklad 139
3-(Cyklopropylmethyl)[7-(2~methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3 -yl] aminotetrahydro-2-fiiranon (Bílé krystaly) 3HNMR (400MHz, CDC13) δ -0,03-0,08 (m, 2H), 0,23-0,34 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 2,21-2,47 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,15-3,23 (m, 1H), 3,25-3,33 (m, 1H),
3,67 (s, 3H), 4,08-4,21 (m, 3H), 6,54 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 140
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,4-dimethoxy-6-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-3-furanylmethylamin (Žlutý olej) XH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,01 (m, 2H), 0,30-0,35 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H),
1,60-1,70 (m, 1H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,01 (s, 1,5H), 2,02 (s, 1,5H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,88-2,92 (m, 2H), 3,04-3,10 (m, 1H), 3,20-3,27 (m, 1H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,65• 4 99
9 9
9 99
4 • 4 ·
9 9 9
109
9 9 9 9 9
99 44
9 9
4
3,70 (m, 4H), 3,74-3,85 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H).
Příklad 141
N-[7-(2,4-Dimethoxy-6-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-Npropyl—N-tetrahydro-3-furanylmethylamin (Žlutý olej)
Tí NMR (400MHz, CDC13) δ 0,89 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m, 2H), 1,58-1,66 (m, 1H),
1,88-1,96 (m, 1H), 2,01 (s, 1,5H), 2,02 (s, 1,5H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,97-3,04 (m, 3H), 3,14-3,20 (m, 2H), 3,56-3,60 (m, 1H), 3,63-3,70 (m, 4H), 3,74-3,83 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 142
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,4-dimethoxy-6-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2-furanylamin (Světle žluté krystaly) *H NMR (400MHz, CDC13) δ -0,06-0,00 (m, 2H), 0,26-0,35 (m, 2H), 0,82-0,90 (m, 1H),
1,57-1,72 (m, 1H), 1,74-1,88 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 1H), 2,01 (s, 1,5H), 2,02 (s, 1,5H), 2,44 (s, 3H), 2,97 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,05-3,12 (m, 1H), 3,38-3,45 (m, 1H), 3,66 (s, 1,5H), 3,67 (s, 1,5H), 3,67-3,72 (m, 2H), 3,80-3,92 (m, 5H), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,0 Hz,
1H), 6,48-6,52 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42-7,47 (m, 1H).
Příklad 143
N-[ 1 -(2,4-Dimethoxy-6-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3 -yl]-Npropyl—N-tetrahydro-2-furanylamin (Světle žluté krystaly) JHNMR (400MHz, CDC13) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,35-1,44 (m, 2H), 1,58-1,68 (m, 1H),
1,76-1,87 (m, 2H), 1,88-1,99 (m, 1H), 2,01 (s, 1,5H), 2,02 (s, 1,5H), 2,43 (s, 3H), 2,98-3,04 (m, 1H), 3,05-3,10 (m, 2H), 3,30-3,36 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,66-3,72 (m, 1H), 3,80-3,86 (m,
110 ·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· · · • · · · · · · • · · · · · ·· · • · • · · • ··· • ·
2H), 3,87 (s, 3H), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H).
Příklad 144
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-(3-furylmethyl)amin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,30-0,37 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,95 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,69 (s, 6H), 4,21 (s, 2H), 6,38-6,42 (m, 1H),
6,49 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,28-7,32 (m, 2H),
7,37 (dd, J= 1,5, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 145
N-[7-(2-Methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-Npropyl—N-tetrahydro-3-furanylmethylamin (Žlutý olej) XH NMR (400MHz, CDC13) δ 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,34-1,43 (m, 2H), 1,55-1,66 (m, 1H),
1,88-1,98 (m, 1H), 1,99 (s, 1,5H), 2,00 (s, 1,5H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s,
3H), 2,96-3,05 (m, 3H), 3,14-3,20 (m, 1H), 3,58 (dd, J = 5,6, 8,4 Hz, 1H), 3,63-3,70 (m, 1H),
3,68 (s, 3H), 3,74-3,84 (m, 2H), 6,51 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H).
Příklad 146
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-(2-tetrahydro-2-furanylethyl)amin (Žlutý olej) XH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,03-0,00 (m, 2H), 0,26-0,32 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,38-1,50 (m, 1H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,64-1,76 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 1H), 1,91-1,98 (m, 1H), 1,98 (s, 1,5H), 1,99 (s, 1,5H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,203,34 (m, 2H), 3,66-3,73 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,80-3,86 (m, 1H), 3,88-3,96 (m, 1H), 6,49 (dd,
111
• <9 ♦ · · · » · · ·
•
* • ·· · ♦ • • • ·
• • · · · W • · • ···
* • • · · · • • 1
• · • · · · • · · • 9 •
J = 1,6, 6,8 Hz, ÍH), 6,67 (s, ÍH), 6,75 (s, ÍH), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 7,42 (dd, J =
1,6, 8,8 Hz, ÍH).
Příklad 147
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-(3-pyridylmethyl)amin (Žlutý olej) XH NMR (400MHz, CDC13) 6 -0,04-0,01 (m, 2H), 0,28-0,35 (m, 2H), 0,80-0,89 (m, ÍH), 1,94 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 6,48 (dd, J =
1,3, 6,8 Hz, ÍH), 6,66 (s, ÍH), 6,74 (s, ÍH), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 7,17 (dd, J - 4,8, 8,0 Hz, ÍH), 7,38 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, ÍH), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, ÍH), 8,42 (d, J = 4,8 Hz, ÍH), 8,61 (s, ÍH).
Příklad 148
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-(2-furylmethyl)amin (Žlutý olej) !H NMR (400MHz, CDCb) δ -0,04-0,06 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,80-0,93 (m, ÍH), 2,42 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 6H), 4,31 (s, 2H), 6,08-6,12 (m, ÍH), 6,24 (dd, J = 1,8, 3,1 Hz, ÍH), 6,48 (s, 2H), 6,55 (dd, J = 1,4, 6,8 Hz, ÍH), 6,99 (dd, J = 6,8,
8,9 Hz, ÍH), 7,24 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, ÍH), 7,32 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, ÍH).
Příklad 149
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-[(5-methyl-2-furyl)methyl]amin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDCb) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,80-0,93 (m, ÍH), 2,22 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 6H), 4,25 (s, 2H), 5,785,82 (m, ÍH), 5,97 (d, J = 3,1 Hz, ÍH), 6,48 (s, 2H), 6,55 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, ÍH), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, ÍH), 7,25 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, ÍH).
• · ·
Σ
112 • · ·· • · · · ·
9 9 9 · ·
Příklad 150
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3 -yl] -N-( 1H-3 -pyrrolylmethyl)amin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,06- -0,03 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, IH), 1,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,88 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 6,07-6,10 (m, IH), 6,09 (dd, J = 2,4, 5,6 Hz, IH), 6,50 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 6,66 (s, IH),
6.70- 6,72 (m, IH), 6,74 (s, IH), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,35 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH),
8.70- 8,80 (m, IH).
Příklad 151
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a] pyridin-3 -yl] -N-( 1 H-4-pyrazolyl methyl) amin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 0,00-0,02 (m, 2H), 0,33-0,39 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, IH), 1,98 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,95 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,14 (d, J = 1,6 Hz, IH), 6,53 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,68 (s, IH), 6,70 (s, IH), 7,08 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,39 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, IH), 7,48 (d, J = 1,2 Hz, IH).
Příklad 152
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-(4-pyridylmethyl)amin (Žlutý olej) ’H NMR (400MHz, CDC13) δ -0,06- -0,02 (m, 2H), 0,29-0,36 (m, 2H), 0,81-0,90 (m, IH),
1,95 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,83-2,95 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,49 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,65 (s, IH), 6,73 (s, IH), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,39 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, IH), 8,47 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Příklad 153 ··· ί
113 • · · · • · ··
N-Cyklopropylmethyl-N-(2,2-difluorethyl)-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a] pyridin-3 -yl] amin (Žlutý olej) ΧΗ NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,38 (m, 2H), 0,78-0,90 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,99 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 2H), 3,49 (dd, J = 4,4, 9,6 Hz,
2H), 3,66 (s, 3H), 5,76 (tt, J = 4,6, 56,4 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 154
N-(2,2-Difluorethyl)-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3 -yl] -N-tetrahydro-3 -furanylmethylamin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 1,58-1,66 (m, 1H), 1,90-1,98 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 2,18-2,26 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,06-3,14 (m, 1H), 3,22-3,28 (m, 1H), 3,36-3,46 (m, 2H),
3,56-3,62 (m, 1H), 3,64-3,72 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,72-3,84 (m, 2H), 5,74 (tt, J = 4,4, 56,4 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 155
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-[2-(fluormethoxy)-4,6-dimethylfenyl]-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-3-furanylmethylamin (Světle žlutý olej) ’HNMR (400MHz, CDC13) δ -0,06-0,01 (m, 2H), 0,28-0,35 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H),
1,59-1,70 (m, 1H), 1,88-1,98 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,84-2,94 (m, 2H), 3,02-3,10 (m, 1H), 3,20-3,27 (m, 1H), 3,58-3,70 (m, 2H), 3,72-3,85 (m, 2H), 5,40 (dd, J = 2,4, 75 Hz, 1H), 5,53 (dd, J = 2,4, 75 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 156
114
A · · · · ·
• ··· • A
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-[(l-methyl-lH-2-imidazolyl)methyl]amin (Světle žlutá amorfní látka) ]H NMR (400MHz, CDCb) δ -0,08-0,02 (m, 2H), 0,23-0,33 (m, 2H), 0,75-0,85 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,85-2,91 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 4,43 (s, 2H),
6,49 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,79 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J =
1,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 157
N3-Cyklopropylmethyl-N3-[6-(dimethylamino)-3-pyridyl]methyl-7-(2-methoxy-4,6dimethylfenyl)-2-(methy lsulfanyl)pyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -amin (Světle žlutá amorfní látka)
Ή NMR (400MHz, CDCb) δ -0,12- -0,02 (m, 2H), 0,22-0,32 (m, 2H), 0,75-0,86 (m, 1H),
1,95 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,80-2,92 (m, 2H), 3,04 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 4,19 (s, 2H), 6,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,4Hz, 1H).
Příklad 158
2-[7-(2-Methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amino-lmethylethylbenzoát (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDCb) δ 1,41-1,49 (m, 3H), 1,96 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,35-3,49 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 5,25-5,36 (m, 1H), 6,52 (dd, J = 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H),
6,75 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Příklad 159
N-Cyklopropylmethyl-N- [7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylmethylamin
115 • · · · • · ··· * · ·
8
Po rozpuštění N-cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]aminu (100 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá tetrahydro-2H-4-pyrankarbaldehyd (78 mg) [CAS č. 50675-18-8 a triacetoxyborohydrid sodný (87 mg) a směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný, směs se extrahuje s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (70 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (7:1) jako žlutý olej.
XHNMR (400MHz, CDCb) δ -0,05-0,00 (m, 2H), 0,27-0,35 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, IH),
1,22-1,33 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, IH), 1,75-1,82 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,88 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,05 (d, J - 7,2 Hz, 2H), 3,28-3,35 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,903,96 (m, 2H), 6,50 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,68 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,40 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
Sloučeniny příkladů 160 až 198 se připraví podle produkční metody příkladu 159.
Příklad 160
N-[7-(4-Chlor-2,6-dimethoxyfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyklopropylmethyl-N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Žlutý olej) ’H NMR (400MHz, CDCb) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,26-0,36 (m, 2H), 0,72-0,88 (m, IH), 1,50-1,65 (m, 2H), 1,84-1,94 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,04 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,30-3,39 (m, IH), 3,44 (dt, J = 1,5, 12,0 Hz, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,96-4,04 (m, 2H), 6,61 (br d, J = 6,8 Hz, IH), 6,73 (s, 2H), 7,10 (dd, J = 6,9, 8,9 Hz, IH), 7,45 (br d, J = 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 488 MH+
Příklad 161
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Světle žlutá amorfní látka)
116 • · · *
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,08- -0,04 (m, 2H), 0,22-0,26 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, IH),
1,46-1,60 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,26-3,34 (m, IH), 3,35-3,43 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,50 (dd, J =
1,2, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, IH), 6,75 (s, IH), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,38 (dd, J = 1,2,
8,8 Hz, IH).
Příklad 162
N-[7-(2-Methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-Npropyl—N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Světle žluté krystaly)
Ή NMR (400MHz, CDC13) 5 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,26-1,36 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, 2H),
1,80-1,86 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,09 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,16-3,24 (m, IH), 3,38 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,49-6,52 (m, IH), 6,67 (s, IH), 6,75 (s, IH), 7,02-7,08 (m, IH), 7,34-7,38 (m, IH).
Příklad 163
N-(3-Fluorpropyl)-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Světle žluté krystaly) ΧΗ NMR (400MHz, CDC13) δ 1,50-1,73 (m, 4H), 1,80-1,86 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 3,14-3,23 (m, IH), 3,30 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,37 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,92-4,00 (m, 2H), 4,55 (td, J = 5,6, 47,6 Hz, 2H), 6,53 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, IH), 6,75 (s, IH), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,33 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
Příklad 164
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2N-4-pyranylamin (Světle žlutá amorfní látka) ]H NMR (400MHz, CDC13) δ -0,04-0,00 (m, 2H), 0,24-0,30 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, IH),
1,48-1,62 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 2H),
117 • A A A « · > A A A A «
A A « A ♦» • AAAA
·..· X
3,25-3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,90-3,98 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz,
1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 165
N-[7-(2,6-Dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl] -N-propyl-N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Světle žluté krystaly) JHNMR (400MHz, CDC13) δ 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,28-1,36 (m, 2H), 1,49-1,60 (m, 2H),
1,80-1,86 (m, 2H), 2,43 (s, 6H), 3,09 (t, J - 7,2 Hz, 2H), 3,15-3,24 (m, 1H), 3,33-3,40 (m,
2H), 3,70 (s, 6H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,57-6,60 (m, 1H), 7,02-7,06 (m, ÍH),
7,32-7,36 (m, 1H).
Příklad 166
N-[7-(2,6-Dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-(3fluorpropyl)-N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Světle žluté krystaly)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 1,50-1,73 (m, 4H), 1,80-1,86 (m, 2H), 2,42 (s, 1,5H), 2,43 (s, 1,5H), 2,44 (s, 3H), 3,14-3,23 (m, 1H), 3,29 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,92-3,99 (m, 2H), 4,54 (td, J = 5,6, 47,6 Hz, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,58-6,62 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, ÍH), 7,29-7,33 (m, 1H).
Příklad 167
N- [7-(4-Methoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -yl] -Npropyl—N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Žlutý olej) *H NMR (400MHz, CDC13) δ 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,24-1,37 (m, 2H), 1,46-1,60 (m, 2H),
1,78-1,86 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,09 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,15-3,25 (m, ÍH), 3,38 (dt, J= 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,92-3,99 (m, 2H), 6,44 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, ÍH), 6,69 (s, 2H), 7,05 (dd, J = 6,8, 9,0 Hz, ÍH), 7,37 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, ÍH).
MS (ESI) m/z 440 MH+ ·· ·
118 · · • · · · • I» · « 9 9 * · · • · · «ϊ
Příklad 168
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Žluté krystaly) ΧΗ NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,28-0,37 (m, 2H), 0,78-0,90 (m, 1H),
1,55-1,68 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 2H), 2,11 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 3,09 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,49 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,02-4,09 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 1,4, 6,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 6,7, 8,9 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 452 MH+
Příklad 169
N-(3-Fluorpropyl)-N-[7-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylaamin (Světle hnědý olej) ]H NMR (400MHz, CDC13) δ 1,48-1,65 (m, 2H), 1,66-1,74 (m, 2H), 1,78-1,87 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,14-3,24 (m, 1H), 3,29 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,37 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,92-4,00 (m, 2H), 4,49 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 458 MH+
Příklad 170
N-[7-(4-Chlor-2,6-dimethoxyfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-(3-fluorpropyl)-N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Žluté krystaly) !H NMR (400MHz, CDC13) δ 1,48-1,65 (m, 2H), 1,66-1,74 (m, 2H), 1,78-1,87 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,16-3,23 (m, 1H), 3,28 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,36 (dt, J = 1,8, 12,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,90-4,00 (m, 2H), 4,48 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,60 (t, J - 5,8 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
119
Příklad 171
N- [7-(4-Chlor-2,6-dimethoxy fenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo [ 1,5 -a] pyridin-3 -yl] -N-propyl-N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Žluté krystaly) bH NMR (400MHz, CDC13) δ 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,25-1,38 (m, 2H), 1,47-1,60 (m, 2H),
1,78-1,87 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,08 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,14-3,24 (m, ÍH), 3,37 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,91-3,99 (m, 2H), 6,55 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, ÍH), 6,67 (s, 2H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 7,36 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, ÍH).
MS (ESI) m/z 476 MH*
Příklad 172
N-[7-(2-Chlor-6-methoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyklopropylmethyl-N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Světle zelené krystaly) bH NMR (400MHz, CDCb) δ -0,05-0,00 (m, 2H), 0,20-0,26 (m, 2H), 0,70-0,90 (m, ÍH), 1,50-1,62 (m, 2H), 1,80-1,88 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,25-3,44 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,90-3,95 (m, 2H), 6,56 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, ÍH), 6,73 (s, ÍH), 6,96 (d, J = 0,8 Hz, ÍH), 7,06 (dd, J = 7,2, 9,2 Hz, ÍH), 7,42 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, ÍH).
Příklad 173
N-[7-(2-Chlor-6-methoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-propyl-N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Světle žluté krystaly) JHNMR (400MHz, CDCb) δ 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,25-1,36 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 2H),
1,78-1,88 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,09 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,15-3,22 (m, ÍH), 3,34-3,40 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,93-3,96 (m, 2H), 6,56 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, ÍH), 6,73 (s, ÍH), 6,96 (br s, ÍH), 7,06 (dd, J = 7,2, 9,2 Hz, ÍH), 7,39 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, ÍH).
Příklad 174 » · ♦· • » · · · • · · «
120 ·«♦
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-(l-methyl-4-piperidyl)amin (Žluté krystaly)
NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,27-0,36 (m, 2H), 0,78-0,92 (m, 1H),
1,56-1,68 (m, 2H), 1,83-1,93 (m, 1H), 1,98-2,10 (m, 3H), 2,11 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,88-2,97 (m, 2H), 3,10 (d, J - 6,6 Hz, 2H), 3,12-3,22 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 6,53 (dd, J = 1,4, 6,7 Hz, 1H), 6,79 (s, 2H), 7,13 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 465 MH
Příklad 175
-(4-(Cyklopropylmethyl) [7-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo [1,5-a]pyridin-3-yl]aminopiperidmo)-l-ethanon (Světle žlutý olej) XH NMR (400MHz, CDCb) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,28-0,38 (m, 2H), 0,78-0,90 (m, 1H),
1,43-1,56 (m, 2H), 1,97-2,08 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,52 (s, 3H),
2,86 (dt, J = 2,8, 14,0 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,19 (dt, J = 2,8, 14,0 Hz, 1H), 3,383,50 (m, 1H), 3,82-3,92 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,48-4,58 (m, 1H), 6,56 (dd, J= 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,80 (s, 2H), 7,16 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 493 MH+
Příklad 176
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2-thiofenylamin (Světle žlutý olej) ’H NMR (400MHz, CDCb) δ -0,04-0,06 (m,2H), 0,26-0,36 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H), 1,851,95 (m, 1H), 2,03 (s, 1,5H), 2,04 (s, 1,5H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,76-2,84 (m, 1H), 2,85-2,92 (m, 2H), 2,93-3,01 (m, 1H), 3,02-3,08 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,01-4,12 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 1,4, 6,8 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, 1H),
7,46 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
121 • » » · « 9 · · · «· * * 9 9 9 99 9
9 9 9 9 1
9 9 99 9 9 ·
Příklad 177
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3 -yl]-N-tetrahydro-2H-3 -pyranylamin (Žlutá pevná látka)
NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,26-0,36 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, IH),
1,32-1,44 (m, IH), 1,62-1,78 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,04-2,18 (m, IH), 2,48 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,98-3,10 (m, 2H), 3,20-3,38 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,82-3,92 (m, IH), 4,12-4,22 (m, IH), 6,60 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, IH), 6,75 (s, IH), 6,83 (s, IH), 7,15 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, IH), 7,45 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 452 MH1
Příklad 178
N-(3-Furylmethyl)-N-[7-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Žlutý olej) 3H NMR (400MHz, CDC13) δ 1,50-1,66 (m, 2H), 1,84-1,94 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,24-3,34 (m, IH), 3,39 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,92-4,02 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 6,28 (s, IH), 6,42 (d, J = 6,6 Hz, IH), 6,68 (s, 2H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,7 Hz, IH), 7,177,30 (m, 3H).
Příklad 179
N-(3 -Furylmethyl)-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo [ 1,5-a] pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Žlutá amorfní látka) ]HNMR (400MHz, CDC13) δ 1,50-1,66 (m, 2H), 1,82-1,94 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,22-3,33 (m, IH), 3,38 (br t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,90-4,02 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 6,28-6,33 (m, IH), 6,49 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,66 (s, IH), 6,74 (s, IH), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, IH), 7,18-7,30 (m, 3H).
• · · * • « ♦ ·
122
Příklad 180
N-[7-(2,6-Dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2-furanylmethyl-N-tetrahydro-2,H-4-pyranylamin (Bílé krystaly)
NMR (400MHz, CDC13) δ 1,47-1,66 (m, 4H), 1,73-1,94 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,97-3,05 (m, 1H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,30-3,47 (m, 3H), 3,62-3,85 (m, 3H), 3,70 (s, 6H), 3,90-3,99 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 181
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3 -yl]-N-tetrahydro-3 -furanylamin (Bílá pevná látka) JH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,15- -0,03 (m, 2H), 0,18-0,31 (m, 2H), 0,70-0,81 (m, 1H),
1,78-2,05 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,80-2,98 (m, 2H), 3,55-3,67 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,75-3,95 (m, 3H), 4,08-4,18 (m, 1H), 6,52 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s,
1H), 6,76 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
Příklad 182
N-[7-(2-Methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-3 -furanyl-N-tetrahydro-3 -furanylmethylamin (Bílá pevná látka) ‘H NMR (400MHz, CDC13) δ 1,54-1,68 (m, 1H), 1,76-2,18 (m, 4H), 1,98 (s, 3H), 2,40 (s,
3H), 2,44 (s, 3H), 2,98-3,24 (m, 2H), 3,49-4,07 (m, 9H), 3,68 (s, 3H), 6,54 (d, J = 6,8 Hz,
1H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
Příklad 183
N-Cyklopropylmethyl-N-[ 1 -(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H-3-pyranylamin
123 (Žlutý olej) XH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H), 0,74-0,84 (m, 1H),
1,28-1,38 (m, 1H), 1,60-1,70 (m, 2H), 2,04-2,12 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,98-3,06 (m, 2H), 3,20-3,34 (m, 3H), 3,74 (s, 6H), 3,80-3,86 (m, 1H), 4,10-4,18 (m, 1H), 6,54 (s, 2H), 6,64 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 184
N-Cyklopropylmethyl-N- [7-(2,4-dimethoxy-6-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2N-3-pyranylamin (Žlutý olej) ]H NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H), 0,76-0,86 (m, 1H),
1,30-1,42 (m, 1H), 1,60-1,74 (m, 2H), 2,06-2,16 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 2H), 3,20-3,38 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,84-3,90 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,12-4,20 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,58 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J =
1,2, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 185
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,4-dimethoxy-6-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Žlutý olej) XH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,26-0,34 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H), 1,52-1,68 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,02-3,10 (m, 2H), 3,32-3,40 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,98-4,08 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,58 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz,
1H).
Příklad 186
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H-3-pyranylamin (Žlutý olej) • · t · * • · · · »
124 JH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, IH),
1,32-1,44 (m, IH), 1,66-1,78 (m, 2H), 2,10 (s, 6H), 2,10-2,18 (m, IH), 2,50 (s, 3H), 3,02-3,12 (m, 2H), 3,24-3,40 (m, 3H), 3,84-3,94 (m, IH), 3,94 (s, 3H), 4,14-4,20 (m, IH), 6,50 (dd, J =
1,2, 6,8 Hz, IH), 6,78 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,48 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
Příklad 187
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylmethylamin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,00 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, IH),
1,24-1,35 (m, 2H), 1,55-1,60 (m, IH), 1,87-1,95 (m, 2H), 2,46 (s, 6H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,32 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,92-3,98 (m, 2H),
6,52 (s, 2H), 6,60 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,41 (dd, J = 1,6,
8,8 Hz, IH).
Příklad 188
N-[7-(2-Methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-3-furanylmethyl-N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Bílá amorfní látka) ’H NMR (400MHz, CDC13) δ 1,48-1,65 (m, 2H), 1,74-1,95 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 2,09-2,19 (m, IH), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,01-3,25 (m, 3H), 3,31-3,41 (m, 2H), 3,54-3,84 (m, 4H),
3,69 (s, 3H), 3,91-4,00 (m, 2H), 6,52 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,31 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, IH).
Příklad 189
N-Cyklopropylmethyl-N-(3,4-dihydro-2H-2-pyranylmethyl)-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridín-3 -yljamin (Žlutý olej)
H NMR (400MHz, CDC13) δ -0,05-0,00 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H), 0,83-0,92 (m, IH),
1,58-1,70 (m, IH), 1,90-2,04 (m, 2H), 1,99 (s, 1,5H), 2,01 (s, 1,5H), 2,04-2,13 (m, IH), 2,40
125
ΦΦ φφ ·· · ·© · φφφφ · φ · · φφφ © φ ©φ © φ · © · · φ • φ φ ·«© φ φ ·· ·©·· »··♦ · · · ©· · • φ < · φ φ ·· · ©φ · (s, 3Η), 2,42 (s, 3Η), 2,97 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,17-3,23 (m, IH), 3,46-3,52 (m, IH), 3,69 (s, 1,5H), 3,70 (s, 1,5H), 3,77-3,83 (m, IH), 4,60-4,65 (m, IH), 6,33 (br d, J = 6,4 Hz, IH), 6,506,53 (m, IH), 6,65 (br s, IH), 6,74 (br s, IH), 7,03-7,08 (m, IH), 7,43-7,47 (m, IH).
Příklad 190
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-[(2-methoxy-3-pyridyl)methyl]amin (Žlutý olej) *Η NMR (400MHz, CDC13) δ -0,08-0,02 (m, 2H), 0,27-0,37 (m, 2H), 0,82-0,93 (m, IH), 1,96 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,88-3,00 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,34 (s, 2H),
6,48 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,66 (s, IH), 6,74 (s, IH), 6,82 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, IH), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,41 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, IH), 7,86 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, IH), 7,99 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, IH).
Příklad 191
N- [ 7-(2,6-Dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfany l)pyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -yl] -N-tetrahydro-2H-4-pyranyl-N-tetrahydro-2H-4-pyranylmethylamin (Bílá amorfní látka) XH NMR (400MHz, CDC13) δ 1,16-1,28 (m, 2H), 1,39-1,65 (m, 3H), 1,71-1,86 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,98-3,15 (m, 3H), 3,22-3,40 (m, 4H), 3,71 (s, 6H), 3,86-3,99 (m, 4H),
6,50 (s, 2H), 6,60 (d, J = 6,8 Hz, IH), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, IH).
Příklad 192
N-(2,2-Difluorethyl)-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-H-4-pyranylamin (Bílá pevná látka) JH NMR (400MHz, CDC13) δ 1,44-1,58 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,18-3,28 (m, IH), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,44-3,54 (m, 2H), 3,68 (s, 3H),
3,92-3,98 (m, 2H), 5,67 (tt, J = 4,4, 56,4 Hz, IH), 6,56 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, IH),
6,76 (s, IH), 7,12 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,35 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
• 4 • ·«
126
Příklad 193
N-(2,2-Difluorethyl)-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylmethylamin (Hnědý olej) XH NMR (400MHz, CDC13) δ 1,20-1,32 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, IH), 1,76-1,82 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,06 (d, J = 7,2,2H), 3,28-3,48 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,923,98 (m, 23,), 5,74 (tt, J = 4,4, 56,4 Hz, IH), 6,56 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,11 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,36 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
Příklad 194
N-Butyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylmethylamin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,19-1,40 (m, 6H), 1,48-1,60 (m, IH),
1,74-1,80 (m, 2H), 2,43 (s, 6H), 2,95 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,30 (dt, J = 2,0, 11,6 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,88-3,95 (m, 2H), 6,48 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, IH), 7,02 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, IH), 7,33 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 195
N-Cyklobutylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyri din-3yl]—N-tetrahydro-2H-4-pyranylmethylamin (Žlutý olej) XHNMR (400MHz, CDC13) δ 1,18-1,29 (m, 2H), 1,48-1,63 (m, 3H), 1,70-1,80 (m, 4H), 1,811,90 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, IH), 2,43 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,30 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,89-3,94 (m, 2H), 6,48 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,31 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 196 «· *♦ » · · «
I · ··
127
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3 -yl]-N-tetrahydro-2H-3 -pyranylmethylamin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDCb) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,28-0,42 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, IH),
1,22-1,32 (m, IH), 1,52-1,66 (m, 2H), 1,72-1,80 (m, IH), 1,86-1,94 (m, IH), 2,04 (br s, 3H), 2,45 (br s, 3H), 2,47 (br s, 3H), 2,86-2,94 (m, 2H), 2,96-3,04 (m, IH), 3,14-3,22 (m, IH),
3,24-3,30 (m, IH), 3,40-3,46 (m, IH), 3,72 (br s, 3H), 3,84-3,90 (m, IH), 4,12-4,18 (m, IH),
6,54 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 6,71 (s, IH), 6,79 (s, IH), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 466 MH*
Příklad 197
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3 -yl] -N-tetrahydro-2H-3 -pyranylmethylamin (Žlutý olej) XH NMR (400MHz, CDCb) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,30-0,36 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, IH), 1,18-1,28 (m, IH), 1,52-1,60 (m, 2H), 1,66-1,76 (m, IH), 1,82-1,90 (m, IH), 2,45 (s, 6H), 2,84-2,92 (m, 2H), 2,94-2,98 (m, IH), 3,10-3,18 (m, IH), 3,18-3,26 (m, IH), 3,36-3,44 (m, IH), 3,70 (s, 6H), 3,80-3,86 (m, IH), 4,08-4,12 (m, IH), 6,49 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,39 (dd, J= 1,6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 198
N-Cyklopropylmethyl-N-(5,6-dihydro-2H-3-pyranylmethyl)-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDCb) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,38 (m, 2H), 0,80-0,88 (m, IH), 2,01 (s, 3H), 2,06-2,14 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,84-2,96 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,713,76 (m, 4H), 4,30-4,34 (m, 2H), 5,75 (br s, IH), 6,53 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 6,70 (s, IH), 6,78 (s, IH), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 464 Mtť φ · φφφ φφφφ
128 • · • φ φ φ · φ φφ φ φ φ φ φ · φ φ φ
Příklad 199
N-[7-(2-Methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-(2oxetanylmethyl)amin
Po rozpuštění terc-butyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]karbamátu (100 mg) v N,N-dimethylformamidu (2 ml) se přidá za chlazení ledem hydrid sodný (60%, 15 mg), směs se míchá 30 minut, přidá se 2-oxetanyl-4methyl-l-benzensulfonát (70 mg) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 40 °C. Opět se přidá 2oxetanylmethyl-4-methyl-l-benzensulfonát (23 mg) [CAS č. 115845-51-7) a hydrid sodný (60%, 5 mg) a směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se přidá voda, směs se extrahuje s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení získané organické vrstvy nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a získá se surový terc-butyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-(2-oxetanylmethyl)karbamát. Tato sloučenina se rozpustí v ethylacetátu (2 ml) bez čištění a přidá se roztok 4 N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se neutralizuje s 5 N vodným roztokem hydroxidu sodného za chlazení ledem a extrahuje se s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení organické vrstvy nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo koncentruje za sníženého tlaku a získá se terc-butyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-(2-oxetanylmethyl)karbamát. Tato sloučenina se rozpustí v ethylacetátu (2 ml) bez čištění, přidá se 4 N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se neutralizuje s 5 N vodným roztokem hydroxidu sodného za chlazení ledem, poté se provede extrakce s ethylacetátem a organická vrstva se promyje solankou. Po sušení se získaná organická suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (8 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (3:1) jako žlutý olej.
NMR (400MHz, CDC13) δ 1,94-2,04 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,24-2,34 (m, 1H), 2,40 (s,
3H), 2,44 (s, 3H), 3,24-3,35 (m, 2H), 3,49-3,62 (m, 2H), 4,46-4,54 (m, 1H), 6,48-6,54 (m,
1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,00-7,06 (m, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 383 MH+
129 ·« ·· ·· · ·· · • · · · · · · Φ 9 9 8
9 99 9 9 9 9 9 9 9
99 988 9 9 99 9999
9 9 9 9 9 8 9 9 9
89 98 888 89 9
Příklad 200
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-(2-oxetanylmethyl)amin
Po rozpuštění N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3 -yl]-N-(2-oxetanylmethyl)aminu (8 mg) v N,N-dimethylformamidu (2 ml) se přidá za chlazení ledem hydrid sodný (60%, 1,6 mg) a poté cyklopropylmethylbromid (3,8 μΐ) a směs se míchá při teplotě místnosti 12 hodin. K reakční směsi se přidá voda, směs se extrahuje s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (1,8 mg) se získá ze směsi nhexan:ethylacetátu (10:1) jako žlutý olej.
NMR (400MHz, CDCb) δ 0,22-0,26 (m, 2H), 0,54-0,60 (m, 2H), 1,06-1,16 (m, IH), 1,99 (s, 1,5H), 2,00 (s, 1,5H), 2,00-2,08 (m, IH), 2,16-2,26 (m, IH), 2,39 (s, 3H), 2,43 (br s, 3H),
3,28-3,40 (m, 4H), 3,44-3,50 (m, IH), 3,56-3,64 (m, IH), 3,67 (s, 3H), 4,20-4,26 (m, IH), 6,45-6,52 (m, IH), 6,66 (s, IH), 6,75 (s, IH), 6,97-7,04 (m, IH), 7,50-7,56 (m, IH).
Sloučenina příkladu 201 se připraví podle produkční metody příkladů 199 a 200.
Příklad 201
N-Cyklopropylmethyl-N-(l,3-dioxolan-2-ylmethyl)-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amin (Žlutý olej) JH NMR (400MHz, CDCb) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,24-0,36 (m, 2H), 0,82-0,94 (m, IH), 2,00 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,00-3,08 (m, 2H), 3,39 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H),
3,80-3,90 (m, 2H), 3,92-4,00 (m, 2H), 5,00 (t, J = 4,0 Hz, IH), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH),
6,67 (s, IH), 6,75 (s, IH), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,47 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 454 MH+
Příklad 202
130 • A ·· AA · ·· A ♦ · · A · A · · * A A
A A AA A A A A · A A • · · ··· A · A A A A A A
A · A · A A · · · ·
A A AA AA AAA AA A l-(Cyklopropylmethyl)[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3 -yl] amino-2-propanol (Žlutý olej)
Cyklopropankarboxyaldehyd (0,047 ml) a 3 M kyselina sírová (0,21 ml) se přidají k roztoku 2-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3yl]amino-l-methylethylbenzoátu (100 mg)v tetrahydrofuranu (0,7 ml) za chlazení ledem a poté se přidá při stejné teplotě pomalu borohydrid sodný (16 mg). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a poté se přidá za chlazení ledem 5 N vodný hydroxid sodný (0,3 ml), aby se směs stala alkalickou. K reakční směsi se přidá methanol (2,1 ml), směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu, poté se teplota směsi vrátí na teplotu místnosti, směs se extrahuje s ethylacetátem, extrakt se promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát.n-hexanu = 1:5) a získá se sloučenina uvedená v názvu (80 mg) jako žlutý olej.
XH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,03-0,07 (m, 2H), 0,32-0,45 (m, 2H), 0,83-0,92 (m, 1H), 1,08-1,14 (m, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,40 (s,. 3H), 2,44 (s, 3H), 2,69-2,78 (m, 1H), 2,83-2,91 (m, 1H), 2,96-3,04 (m, 1H), 3,42-3,50 (m, 1H), 3,56-3,68 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 6,54 (dd, J= 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 203 l-(Cyklopropylmethyl)[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3 -yl] amino-3 -fluor-2-propanol (Nahnědlý olej)
Hydrát kyseliny p-toluensulfonové (40 mg) a epifluorhydrin (0,15 ml) [CAS č. 50309-3] se přidájí k roztoku N-cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]aminu (50 mg) v 1,2-dimethoxy ethanu (0,40 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát:n-hexanu = 1:5) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako nahnědlý olej.
·· 9
9 9
9 9 9
9 9999 ·· ·· » « ·
I · ·· • 9 9
131
9 1H NMR (400MHz, CDC13) δ -0,03-0,09 (m, 2H), 0,34-0,46 (m, 2H), 0,84-0,94 (m, ÍH), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,87-2,94 (m, ÍH), 2,97-3,04 (m, ÍH), 3,06-3,14 (m, ÍH),
3,48-3,55 (m, ÍH), 3,68 (s, 3H), 3,68-3,79 (m, 2H), 4,30-4,57 (m, 2H), 6,55 (dd, J= 1,3,
6,8 Hz, ÍH), 6,68 (s, ÍH), 6,76 (s, ÍH), 7,11 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 7,39 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, ÍH).
Sloučeniny příkladů 204 až 206 se připraví podle produkčních metod příkladů 202 až 203
Příklad 204
-(Cyklopropylmethyl) [7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo [ 1,5 -a] pyridin-3 -yl] amino-3 -methoxy-2-propanol (Žlutý olej) XH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,05-0,07 (m, 2H), 0,32-0,44 (m, 2H), 0,84-0,93 (m, ÍH), 1,98 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,86-2,93 (m, ÍH), 2,96-3,06 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,363,51 (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 6,54 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, ÍH), 6,67 (s, ÍH), 6,76 (s, ÍH), 7,08 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 7,40 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, ÍH).
Příklad 205 (2S)-l-(Cyklopropylmethyl)[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5--a]pyridin-3 -yl] amino-3 -methoxypropan-2-ol (Žlutý olej) *H NMR (400MHz, CDC13) δ -0,05-0,07 (m, 2H), 0,32-0,44 (m, 2H), 0,84-0,93 (m, ÍH), 1,98 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,86-2,93 (m, ÍH), 2,96-3,06 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,363,51 (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 6,54 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, ÍH), 6,67 (s, ÍH), 6,76 (s, ÍH), 7,08 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 7,40 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, ÍH).
Příklad 206
4-(Cyklopropylmethyl)[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3 -yl] amino-2-butanol (Světle žlutý olej) ·· ©· • · « • · ·· • · · • · · · ·· ·· ·· · ·· © • ·© · · · • · · · · · • · · · · ··· • · · · · · ·· ··· ·· ©
132 ’Η NMR (400MHz, CDC13) δ -0,01-0,11 (m, 2H), 0,27-0,39 (m, 2H), 0,72-0,83 (m, ÍH), 1,17-1,21 (m, 3H), 1,47-1,68 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,88-3,02 (m, 2H), 3,18-3,28 (m, ÍH), 3,61-3,75 (m, ÍH), 3,68 (s, 3H), 4,02-4,12 (m, ÍH), 6,54 (d, J = 6,8 Hz, ÍH), 6,68 (s, ÍH), 6,76 (s, ÍH), 7,09 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, ÍH).
Příklad 207
4-[3-[Di(cyklopropylmethyl)amino]-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-7-yl]-3-methoxybenzonitril
Po rozpuštění N-[7-(4-brom-2-methoxyfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dicyklopropylmethylaminu (60 mg) v N,N-dimethylformamidu (0,26 ml) se přidá kyanid zinečnatý (31 mg) a komplex tetrakis (trifenylfosfin)palladia (0) (23 mg) a směs se zahřívá a míchá při teplotě 95 °C po dobu 12 hodin a poté se ochladí na teplotu místnosti a přidá se ethylacetát. Po odfiltrování vysrážené nerozpustné části se směs extrahuje s ethylacetátem. Získaná organická vrstva se promyje s vodou, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát:n-hexanu = 1:8) a získá se sloučenina uvedená v názvu (32 mg) jako žlutý olej.
bHNMR (400MHz, CDC13) δ 0,00-0,07 (m, 4H), 0,28-0,35 (m, 4H), 0,78-0,87 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,95-3,02 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,62 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, ÍH), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 7,25 (d, J = 1,1 Hz, ÍH), 7,38 (dd, J = 1,1, 7,7 Hz, ÍH), 7,52 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, ÍH), 7,67 (d, J = 7,7Hz, ÍH).
Sloučeniny příkladů 208 až 210 se připraví podle produkční metody příkladu 207.
Příklad 208
4-[3-[(Cyklopropylmethyl)(tetrahydro-3-furanylmethyl)amino]-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-7-yl]-3 -methoxybenzonitril (Žlutá amorfní látka)
Ή NMR (400MHz, CDCb) δ -0,03-0,08 (m, 2H), 0,30-0,41 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, ÍH),
1,60-1,70 (m, ÍH), 1,87-1,98 (m, ÍH), 2,16-2,29 (m, ÍH), 2,45 (s, 3H), 2,84- 2,94 (m, 2H), 3,02-3,10 (m, ÍH), 3,20-3,28 (m, ÍH), 3,59-3,87 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 6,64 (dd, J = 1,9, 6,8 • 9
9 9 · 9 · 99 9 9 9
9 9» 99 · 9999 · · 9 · · « · · · · ···
Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,1, 7,8 Hz,
1H), 7,45 (dd, J = 1,9, 8,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
Příklad 209
4-[3-[Di(cyklopropylmethyl)amino]-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-7-yl]-3-methoxy-5 -methy lbenzonitri 1 (Světle žluté krystaly) XH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,03-0,08 (m, 4H), 0,25-0,37 (m, 4H), 0,78-0,91 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,94-3,06 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 6,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J =
6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
Příklad 210
4-[3-[(Cyklopropylmethyl)(tetrahydro-3-furanylmethyl)amino]-2-(methylsulfanyl)pyrazolo [1,5 -a]pyridin-7-yl] -3 -methoxy-5 -methylbenzonitril (Světle žluté krystaly) *H NMR (400MHz, CDC13) δ -0,06-0,03 (m, 2H), 0,27-0,36 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H),
1,58-1,70 (m, 1H), 1,88-1,98 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,19-2,32 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,84-2,96 (m, 2H), 3,02-3,10 (m, 1H), 3,21-3,29 (m, 1H), 3,58-3,86 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 6,49 (dd, J =
1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 1,3,
8,8 Hz, 1H).
Příklad 211
-((Cyklopropylmethyl) [7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfany 1 )pyrazolo [1,5a]pyridin-3 -yl] aminomethyl)-2-furonitril
Kyanid zinečnatý (31 mg) a komplex tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (52 mg) se přidají k roztoku N-[(5-brom-2-furyl)methyl]-N-cyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]aminu (122 mg) ve směsi Ν,Νdimethylformamidu (3 ml) a N-methyl-2-pyrrolidinonu (3 ml) a směs se zahřívá na 155 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se voda, směs se extrahuje • ·
• · · · · • · · ····· • · · · ··· ·· · s ethylacetátem, extrakt se promyje s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku.
Zbytek se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (23 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (1:4) jako žlutý olej.
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 0,01-0,08 (m, 2H), 0,33-0,40 (m, 2H), 0,80-0,93 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 6H), 4,37 (s, 2H), 6,27 (d, J = 3,7 Hz,
1H), 6,48 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,5, 7,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 7,0,
8,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
Příklad 212
N,N-Di cyklopropyl methy 1-N- [7- [2-methoxy-6-methyl-4-( 1,3 -thiazol-2-yl)fenyl] -2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3 -yl] amin
Po rozpuštění N-[7-(4-brom-2-methoxy-6-methylfenyl)-2(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dicyklopropylmethylaminu (45 mg) v toluenu (0,60 ml) se přidá tributylstannylthiazol (52 mg) a komplex tetrakis(trifenylfosfín)palladia (0) (9 mg) a směs se zahřívá a míchá při teplotě 120 °C po dobu 2 hodin a poté se ochladí na teplotu místnosti a přidá se ethylacetát. Po odfiltrování vysrážené nerozpustné části se rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát:n-hexanu = 1:5) a získá se sloučenina uvedená v názvu (30 mg) jako bílé krystaly.
*HNMR (400MHz, CDC13) δ -0,03-0,08 (m, 4H), 0,25-0,38 (m, 4H), 0,80-0,92 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,95-3,07 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 6,53 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J =
6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,52 (s, 1H),
7,91 (d, J = 3,2Hz, 1H).
Sloučenina příkladu 213 se připraví podle produkční metody příkladu 212.
Příklad 213
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7- [2-methoxy-6-methyl-4-(3-pyridyl)fenyl]-2(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amin (Světle žlutá pevná látka)
9 9 9 9» 4 ·4 9 • 9 9 · · · · · · 9 9
4 9 9 9 9 · 9 · 9 · • 9 9 9 9 9 · 9 99 9999
135 • 9 99 4» 4 99 94 9
A NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,08 (m, 4H), 0,28-0,38 (m, 4H), 0,81-0,92 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,96-3,08 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H).
Příklad 214
3-((Cyklopropylmethyl)[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]aminomethyl)-2-pyridinol (Bílé krystaly)
Po rozpuštění N-cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-[(2-methoxy-3-pyridyl)methyl]aminu (63 mg) v ethanolu (1 ml) se přidá roztok 4 N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (1 ml) při teplotě místnosti a směs se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. K reakční směsi se přidá k neutralizaci nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný za chlazení ledem a směs se extrahuje s ethylacetátem. Získaná organická vrstva se promyje s vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát) a získá se sloučenina uvedená v názvu (49 mg) jako bílé krystaly.
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,05-0,06 (m, 2H), 0,27-0,38 (m, 2H), 0,84-0,97 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,91-3,03 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 6,27 (dd, J =
6,4, 6,4 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Sloučenina příkladu 215 se připraví podle produkční metody příkladu 214.
Příklad 215
-((Cyklopropylmethyl) [7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methyl sulfany 1 )pyrazolo [1,5a]pyridin-3-yl] amino methyl)-2-pyrazinol (Světle žluté krystaly) 4H NMR (400MHz, CDC13) δ 0,00-0,09 (m, 2H), 0,30-0,49 (m, 2H), 0,78-0,91 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,94-3,03 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 6,57 (dd, J =
136 ···· · · · · · · · • · · · · · · · · · · ·· · ···· · · · · · · • · · · ·· · · · ·· ·
1,3, 6,8 Hz, IH), 6,66 (s, IH), 6,74 (s, IH), 7,14 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,55 (dd, J = 1,3,
8,8 Hz, IH), 7,83 (br s, 2H).
Příklad 216
2-[3-[Di(cyklopropylmethyl)amino]-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-7-yl]-3,5-dimethylfenol
Roztok 1 M bromidu boritého v dichlormethanu (0,42 ml) se přidá k roztoku N,N-dicyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfany l)pyrazolo [ 1,5 -a] pyridin-3-yl]aminu (35 mg) v dichlormethanu (10 ml) při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a směs se míchá 10 minut. Reakční směs se přidá k ledové vodě, směs se extrahuje s ethylacetátem a organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (17 mg) se získá ze směsi n-hexan: ethylacetátu (6:1) jako bílé krystaly.
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,02 (m, 4H), 0,24-0,30 (m, 4H), 0,74-0,82 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,88-3,00 (m, 4H), 6,64 (d, J = 6,8 Hz, IH), 6,76 (s, IH), 7,09 (dd, J = 6,8, 8,0 Hz, IH), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,65 (s, IH).
MS (ESI) m/z 408 MHE
Příklad 217
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-(2-ethoxy-4,6-dimethylfenyl)-2(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5—a]pyridin-3-yl]amin
Po přidání ethanolu (2 μΐ), trifenylfosfinu (15 mg) a diethylazodikarboxylátu (9 μΐ) k roztoku 2-[3-[di(cyklopropylmethyl)amino]-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-7-yl]3,5-dimethylfenolu (15 mg) v tetrahydrofuranu (0,45 ml) pod atmosférou dusíku se směs míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se přidá k vodě, směs se extrahuje s ethylacetátem, organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (3,7 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (9:1) jako žlutý olej.
• ·
137 *’ ·*
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 4H), 0,26-0,32 (m, 4H), 0,80-0,92 (m, 2H), 1,06 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,02 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3,84-4,04 (m, 2H), 6,51 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, ÍH), 6,67 (s, ÍH), 6,76 (s, ÍH), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 7,47 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, ÍH).
Sloučeniny příkladů 218 až 223 se připraví podle produkční metody příkladu 217.
Příklad 218
N, N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-[2-(2-fluorethoxy)-4,6-dimethylfenyl]-2-(methylsulfanyl)pyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -yl] amin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 4H), 0,26-0,34 (m, 4H), 0,82-0,92 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,02 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3,94-4,50 (m, 4H), 6,53 (dd, J =
O, 8, 7,2 Hz, ÍH), 6,70 (s, ÍH), 6,82 (s, ÍH), 7,05 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, ÍH), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, ÍH).
Příklad 219
N-[7-[2-(Cyklopropylmethoxy)-4,6-dimethylfenyl]-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3 -yl] -N,N-dicyklopropyImethylamin (Žlutý olej) XH NMR (400MHz, CDCI3) δ -0,02-0,08 (m, 6H), 0,28-0,38 (m, 6H), 0,86-0,96 (m, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,05 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,71 (dd, J = 6,4, 10,0 Hz, ÍH), 3,81 (dd, J = 6,4, 10,0 Hz, ÍH), 6,55 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, ÍH), 6,71 (s, ÍH), 6,80 (s, ÍH), 7,08 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 7,51 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, ÍH).
Příklad 220
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-[2-(2-methoxyethoxy)-4,6-dimethylfenyl]-2(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyrídin-3 -yljamin (Žlutý olej) XH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 4H), 0,26-0,34 (m, 4H), 0,78-0,88 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,00 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 3,11 (s, 3H), 3,28-3,36 (m, ÍH),
138
3,38-3,44 (m, IH), 3,90-3,96 (m, IH), 3,44-4,10 (m, IH), 6,50 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, IH), 6,69 (s, IH), 6,77 (s, IH), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,45 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 466 MH+
Příklad 221
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-(2-izopropoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo-[ 1,5-a]pyridin-3 -yl]amin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,02 (m, 4H), 0,26-0,34 (m, 4H), 0,82-0,92 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,98-3,08 (m, 4H), 4,24-4,36 (m, IH), 6,51 (d, J = 6,8 Hz, IH), 6,71 (s, IH), 6,77 (s, IH), 7,05 (dd, J =
7,2, 8,8 Hz, IH), 7,47 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 450 Míť
Příklad 222
2-[3-[Di(cyklopropylmethyl)amino]-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-7-yl]-3,5-dimethylfenoxymethylkyanid (Žlutý olej) 3H NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 4H), 0,26-0,34 (m, 4H), 0,80-0,92 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,01 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 4,57 (dd, J = 16,0, 25,6 Hz, 2H), 6,50 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 6,81 (s, IH), 6,92 (s, IH), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,50 (dd, J=l,6, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 447 MH4
Příklad 223
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-[2,4-dimethyl-6-(2-tetrahydro-lH-pyrrolylethoxy)fenyl]-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amin (Žlutý olej) XH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 4H), 0,24-0,34 (m, 4H), 0,78-0,88 (m, 2H),
1,56-1,64 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 2,20-2,32 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,42-2,58 (m, • ·
2H), 2,94-3,04 (m, 4H), 3,92-4,06 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 7,2, 9,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 505 MH+
Příklad 224
N-Cyklopropyl-N-cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3 -yl]amin
Po rozpuštění N-cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]aminu (100 mg) v methanolu (10 ml) se přidá ((1ethoxycyklopropyl)oxy)trimethylsilan (60 μΐ), kyselina octová (298 μΐ) a kyanborohydrid sodný a směs se zahřívá při zpětném toku 6 hodin. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný, směs se extrahuje s ethylacetátem a organická vrstva se promyje solankou. Po sušení získané organické vrstvy nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (74 mg) se získá ze směsi n-hexan;ethylacetátu (10:1) jako žlutý olej.
]H NMR (400MHz, CDC13) δ -0,01-0,04 (m, 2H), 0,26-0,36 (m, 2H), 0,46-0,52 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,88-2,94 (m, 1H), 2,98-3,06 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 6,50 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Sloučenina příkladu 225 se připraví podle produkční metody příkladu 224.
Příklad 225
N-Cyklopropyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo [1,5a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2-furanylmethylamin (Světle žlutý olej)
NMR (400MHz, CDC13) δ 0,42-0,57 (m, 4H), 1,55-1,64 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,86-2,92 (m, 1H), 3,06-3,13 (m, 1H), 3,42-3,48 (m, 1H), 3,64-3,71 (m, 4H), 3,79-3,88 (m, 2H), 6,50 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
140 • ·
N3-Cyklopropylmethyl-N3-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -yl] nikotinamid
Příklad 226
Triethylamin (0,038 ml) a hydrochlorid chlomikotinové kyseliny (20 mg) se přidají k roztoku N-cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]aminu (33 mg) v dichlormethanu (0,8 ml) za chlazení ledem a směs se míchá při stejné teplotě 1 hodinu. Za chlazení ledem se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný, směs se extrahuje s ethylacetátem, extrakt se promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (ethylacetát:n-hexanu = 3:2) a získá se sloučenina uvedená v názvu (36 mg) jako bílé krystaly.
Ή NMR (400MHz, CDCb) δ 0,08-0,33 (m, 2H), 0,37-0,54 (m, 2H), 1,03-1,17 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,87-3,97 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Sloučenina příkladu 227 se připraví podle produkční metody příkladu 226.
Příklad 227
Nl-[7-(2-Methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-Nl-(3-pyridylmethyl)-1 -cyklopropankarboxamid (Bílá amorfní látka) *H NMR (400MHz, CDCb) δ 0,61-0,71 (m, 2H), 1,01-1,11 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,57 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J - 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,41 (d, J = 4,8Hz, 1H).
Příklad 228 ·· ·♦ ·· · ·· · • · · · · · · · · ·· « · ·· · * · ···· ······· · · · · ···· ······· · · ♦
141 ·· ·· ** ··· ··
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfmyl)pyrazolo[1,5 -a]pyridin-3 -yljamin m-Chlorperbenzoová kyselina (234 mg) se přidá k roztoku N,N-dicyklopropylmethylN-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-ajpyridin-3-yl]aminu (200 mg) v dichlormethanu (10 ml) při 0 °C a směs se míchá 2 hodiny. K reakční směsi se přidá voda, směs se extrahuje s ethylacetátem, extrakt se promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu (20 g) a sloučenina uvedená v názvu (162 mg) s získá ze směsi n-hexan-ethylacetátu (1:1) jsko žlutý olej.
JHNMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,08 (m, 4H), 0,28-0,38 (m, 4H), 0,80-0,94 (m, 2H), 1,94 (s, 1,5 H), 2,00 (s, 1,5H), 2,39 (s, 3H), 2,96 (s, 1,5H), 2,97 (s, 1,5H), 3,04-3,16 (m, 4H), 3,64 (s, 1,5H), 3,66 (s, 1,5H), 6,66 (s, 0,5H), 6,67 (s, 0,5H), 6,72 (dd, J = 2,6, 6,9 Hz, 0,5H), 6,73 (dd, J = 2,6, 6,9 Hz, 0,5H), 6,74 (s, 0,5H), 6,76 (s, 0,5H), 7,15 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 0,5H),
7,16 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 0,5H), 7,60-7,68 (m, IH).
Příklad 229
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfbnyl)pyrazolo- [ 1,5-a]pyridin-3 -yl] amin m-Chlorperbenzoová kyselina (91 mg) se přidá k roztoku N,N-dicyklopropylmethylN- [7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfinyl)pyrazolo[l,5-ajpyridin-3-yl]aminu (162 mg) v dichlormethanu (10 ml) při 0 °C a směs se míchá 4 hodiny. K reakční směsi se přidá voda, směs se extrahuje s ethylacetátem, extrakt se promyje s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografií na siliakagelu (10 g) a sloučenina uvedená v názvu (9 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (1:2) jako žlutý olej.
JH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,08 (m, 4H), 0,24-0,34 (m, 4H), 0,79-0,92 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz, 4H), 3,21 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 6,66 (s, IH), 6,75 (s, IH), 6,78 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, IH), 7,19 (dd, J = 6,9, 8,9 Hz, IH), 7,72 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, IH).
Φ φ
Φ 4 • Φ
142
ΦΦΦ Φ 9 · Φ » Φ»
Příklad 230
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[2-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amin
2-Methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-3 -nitrosopyrazolo[ 1, 5-a]pyridin (200 mg) se suspenduje v ethanolu (10 ml) a poté se přidá voda (5 ml), kyselina octová (0,5 ml) a zinkový prášek (200 mg) a směs se zahřívá a míchá při 60 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se filtruje, k filtrátu se přidá voda, filtrát se extrahuje s ethylaceátem a organická vrstva se promyje s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Získaná organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 2-methoxy-7-(2-methoxy-4,6dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-amin jako surový produkt. Tento produkt se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) bez čištění a po přidání cyklopropankarboxaldehydu (0,166 ml) a 3 M kyseliny sírové (0,739 ml) se přidá borohydrid sodný (56 mg) v pěti dávkách za intenzivního míchání a chlazení ledem a míchání pokračuje 1 hodinu. K reakční směsi se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný, směs se extrahuje s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na siliakgelu a sloučenina uvedená v názvu (240 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (30:1) jako žlutý olej.
ΧΗ NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 4H), 0,26-0,34 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 2,00 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,87-2,98 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,44 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 6,69 (s, IH), 6,77 (s, IH), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,39 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
Sloučenina příkladu 231 až 236 se připraví podle produkční metody příkladu 230.
Příklad 231
N-[2-Methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-ditetrahydro-2H-4-pyranylamin (Světle hnědý prášek)
143 XH NMR (400MHz, CDC13) δ 1,42-1,56 (m, 4H), 1,72-1,80 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 3,33-3,43 (m, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90-3,96 (m, 4H), 6,43 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 232
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5-ajpyridin-3-yljamin (Bílé krystaly) ]H NMR (400MHz, CDC13) δ -0,03-0,05 (m, 4H), 0,27-0,34 (m, 4H), 0,78-0,91 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,87-2,96 (m, 4H), 3,71 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 6,47 (dd, J= 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,50 (s, 2H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 233
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-(2,4-dimethoxy-6-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5-ajpyridin-3-yljamin (Žlutý olej) XH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,05-0,05 (m, 4H), 0,23-0,33 (m, 4H), 0,79-0,91 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,85-2,99 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,40 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J= 1,5, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 234
N-[7-(2-Chlor-6-methoxy-4-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5-ajpyridin-3-ylj-N,Ndicyklopropylmethylamin (Bílé krystaly) XH NMR (400MHz, CDCI3) δ -0,04-0,06 (m, 4H), 0,24-0,35 (m, 4H), 0,79-0,90 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,86-2,99 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,46 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 235
144
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[2-methoxy-7-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yljamin (Světle žluté krystaly) JH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,05-0,02 (m, 4H), 0,25-0,31 (m, 4H), 0,79-0,90 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,86-2,98 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,33 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 236
N-[7-(2-Chlor-4-methoxyfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dicyklopropylmethylamin (Žlutý olej) JHNMR (400MHz, CDCb) δ -0,02-0,05 (m, 4H), 0,27-0,33 (m, 4H), 0,78-0,89 (m, 2H), 2,86-2,97 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,47 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,6, 8,6 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
Příklad 237 terc-Butyl-N-[7-(2,4-dimethoxy-6-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]karbamát
Po rozpuštění terc-butyl-N-(7-brom-2-methoxypyrazolo[1,5-ajpyridin-3 -yl)karbamátu (300 mg) v 1,2-dimethoxyethanu (10 ml) a vodě (5 ml) se přidá 6-methyl-2,4dimethoxyfenylboronová kyselina (258 mg), komplex tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (203 mg) a oktahydrát hydroxidu barnatého (415 mg) a směs se zahřívá a míchá při 80 °C po dobu 3 hodin. K reakční směsi se přidá voda, směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení získané organické vrstvy nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na sloupci silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (230 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (5:1) jako hnědý olej.
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 1,53 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,90 (s,
3H), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, IH), 6,47 (d, J = 2,0 Hz, IH), 6,49 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,94 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,26-7,33 (m, IH).
« ·♦
145
Příklad 238
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,4-dimethoxy-6-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5a]pyridin-3 -yl] -N-tetrahydro-2-furanylmethylamin
Po rozpuštění terc-butyl-N-[7-(2,4-dimethoxy-6-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]karbamátu (50 mg) v N,N-dimethylformamidu (2 ml), se přidá hydrid sodný (60%, 15 mg) za chlazení ledem a poté se přidá 2-tetrahydroťuranylmethylchlorid (16 μΐ) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě 60 °C pod proudem dusíku. K reakční směsi se přidá voda, směs se extarhuje s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a získá se terc-butylN-[7-(2,4-dimethoxy-6-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2furanylmethylkarbamát. Surový produkt se rozpustí v ethylacetátu (2 ml) bez čištění, přidá se 4 N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (4 ml) a směs se míchá při 40 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se neutralizuje s 5 N vodným roztokem hydroxidu sodného za chlazení ledem, směs se poté extrahuje s ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodou a solankou. Získaná organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a filtruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se N-[7-(2,4-dimethoxy-6-methylfenyl)-2methoxypyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2-fiiranylmethylamin jako surový produkt. Tento produkt se rozpustí v tetrahydrofuranu (2 ml) bez čištění a po přidání cyklopropankarboxaldehydu (27 μΐ) a 3 M vodné kyseliny sírové (0,121 ml) se přidá borohydrid sodný (9 mg) v pěti částech za intenzivního míchání a chlazení ledem a míchání pokračuje po dobu 30 minut. K reakční směsi se pridá nasycený hydrogenuhličitan sodný, směs se extrahuje s ethylacetátem, rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (31 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (5:1) jako žlutý olej.
Ή NMR (400MHz, CDCb) δ -0,06-0,01 (m, 2H), 0,25-0,32 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, IH), 1,52-1,70 (m, IH), 1,74-1,95 (m, 3H), 2,01 (s, 1,5H), 2,03 (s, 1,5H), 2,80-3,06 (m, 3H), 3,26146
3,35 (m, 1H), 3,65-3,72 (m, 4H), 3,80-3,90 (m, 8H), 6,38-6,42 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,99-7,05 (m, 1H), 7,34-7,40 (m, 1H).
Sloučeniny příkladů 239 až 255 dále se připraví podle produkčních metod příkladů 237 a 238.
Příklad 239
N-Cyklopropylmethyl-N-[2-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5a] pyridin—3 -yl]-N-tetrahydro-3 -furanylmethylamin (Světle žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,08-0,04 (m, 2H), 0,22-0,36 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H),
1,60-1,70 (m, 1H), 1,85-1,97 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,21-2,31 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,75-2,89 (m, 2H), 2,92-3,03 (m, 1H), 3,09-3,19 (m, 1H), 3,54-3,82 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H),
6,41 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J= 1,5, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 240
N-[7-(2-Chlor-6-methoxy-4-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyklopropylmethyl-N-tetrahydro-3-furanylmethylamin (Žlutý olej) ’H NMR (400MHz, CDC13) δ -0,06-0,03 (m, 2H), 0,26-0,35 (m, 2H), 0,78-0,87 (m, 1H),
1,57-1,68 (m, 1H), 1,85-1,97 (m, 1H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,78-2,88 (m, 2H),
2,93-3,03 (m, 1H), 3,10-3,19 (m, 1H), 3,56-3,84 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,47 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J - 8,8 Hz, 1H).
Příklad 241
N- [7-(2-Chlor-4-methoxyfeny l)-2-methoxypyrazolo [ 1,5-a] pyridin-3 -yl]-Ncyklopropylmethyl—N-tetrahydro-3-furanylmethylamin (Žlutý olej)
147
*HNMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,08 (m, 2H), 0,28-0,38 (m, 2H), 0,75-0,87 (m, ÍH),
1,58-1,69 (m, ÍH), 1,84-1,95 (m, ÍH), 2,16-2,29 (m, ÍH), 2,78-2,86 (m, 2H), 2,93-3,01 (m, ÍH), 3,09-3,18 (m, ÍH), 3,57-3,85 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,48 (dd, J= 1,3, 6,8 Hz, ÍH), 6,92 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, ÍH), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, ÍH), 7,34 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, ÍH), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, ÍH).
Příklad 242
N- [7-(2-Chlor-4-methoxyfeny l)-2-methoxypyrazolo [ 1,5 -a] pyridin-3 -yl] -Ncyklopropylinethyl--N-tetrahydro-2-furanylmethylamin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,03-0,04 (m, 2H), 0,27-0,34 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, ÍH),
1,49-1,68 (m, 2H), 1,71-1,95 (m, 2H), 2,82-2,95 (m, 2H), 2,98-3,05 (m, ÍH), 3,27-3,35 (m, ÍH), 3,53-3,72 (m, ÍH), 3,78-3,88 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,48 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, ÍH), 6,91 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, ÍH), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, ÍH), 7,42 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, ÍH), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, ÍH).
Příklad 243
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,4-dimethoxy-6-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5a]pyridin—3-yl]-N-tetrahydro-3-furanylmethylamin (Světle žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDCb) δ -0,06-0,02 (m, 2H), 0,25-0,35 (m, 2H), 0,77-0,86 (m, ÍH),
1,55-1,70 (m, ÍH), 1,86-1,96 (m, ÍH), 2,02 (s, 1,5H), 2,03 (s, 1,5H), 2,22-2,30 (m, ÍH), 2,762,88 (m, 2H), 2,93-3,02 (m, ÍH), 3,10-3,18 (m, ÍH), 3,55-3,62 (m, ÍH), 3,63-3,68 (m, ÍH),
3,68 (s, 1,5H), 3,69 (s, 1,5H), 3,73-3,85 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,41 (dd, J= 1,2,
6,8 Hz, ÍH), 6,43 (d, J = 2,0 Hz, ÍH), 6,47 (d, J = 2,0 Hz, ÍH), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, ÍH),
7,28-7,32 (m, ÍH).
Příklad 244
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5a] pyridin—3 -yl] -N-tetrahydro-3 -furanyl methyl ami n
148
(Žlutá amorfní látka) JH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,78-0,90 (m, 1H),
1,58-1,70 (m, 1H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,20-2,33 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,83 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 2,98 (dd, J = 8,5, 12,0 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 6,7, 12,0 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 5,9, 8,5 Hz, 1H), 3,62-3,86 (m, 3H), 3,72 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,5, 6,7 Hz, 1H), 6,51 (s, 2H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 245
N-Cyklopropylmethyl-N- [7-(2,6-dimethoxy-4-methy lfenyl)-2-methoxypyrazolo [1,5a]pyridin--3-yl]-N-tetrahydro-2-furanylmethylamin (Žluté krystaly) 4HNMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,80-0,93 (m, 1H),
1,60-1,72 (m, 1H), 1,73-1,96 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,83-2,96 (m, 2H), 3,02 (dd, J = 7,0, 12,0 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 5,7, 12,0 Hz, 1H), 3,64-3,76 (m, 1H), 3,72 (s, 6H), 3,80-3,92 (m, 2H),
3,87 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,51 (s, 2H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J= 1,5, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 246
N-Cyklopropylmethyl-N-[2-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5ajpyridin—3-yl]-N-tetrahydro-2-furanylmethylamin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,08-0,03 (m, 2H), 0,22-0,33 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, 1H),
1,56-1,70 (m, 1H), 1,73-1,96 (m, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,80-3,06 (m, 3H), 3,25-3,37 (m, 1H), 3,63-3,72 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,79-3,91 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,40 (dd, J= 1,3,
6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 247
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5a]pyridin-3 -yl]-N-(3 -fůry lmethyl)amin
149 ·· ·· ·» • · · · · · * · ·· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·· · • · · • · · · • 9 99 99
9 9
9 (Žluté krystaly) XH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, IH), 2,45 (s, 3H), 2,87 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 4,11 (s, 2H), 6,34-6,38 (m, IH),
6,48 (dd, J = 1,5, 6,9 Hz, IH), 6,50 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,22-7,32 (m, 3H).
Příklad 248
N-Cyklopropylmethyl-N- [7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo [1,5ajpyridin—3-yl]-N-(2-furylmethyl)amin (Žlutý olej) JH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,28-0,37 (m, 2H), 0,80-0,94 (m, IH), 2,43 (s, 3H), 2,93 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 6,07 (d, J = 3,1 Hz, IH), 6,22 (dd, J = 1,8, 3,1 Hz, IH), 6,46 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,49 (s, 2H), 6,98 (dd, J =
6,8, 8,8 Hz, IH), 7,21 (dd, J= 1,5, 8,8 Hz, IH), 7,24-7,34 (m, IH).
Příklad 249
N-[7-(2-Chlor-6-methoxy-4-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyklopropylmethyl-N-tetrahydro-2-furanylmethylamin (Žlutý olej) XH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, IH),
1,60-1,72 (m, 2H), 1,78-1,98 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,84-2,98 (m, 2H), 3,02-3,08 (m, IH),
3,30-3,38 (m, IH), 3,68-3,74 (m, IH), 3,74 (s, 3H), 3,82-3,92 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,49 (d, J = 7,2 Hz, IH), 6,77 (s, IH), 6,99 (s, IH), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,43 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 456 MH+
Příklad 250
N-[2-Methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-propyl-N-tetrahydro-3 -furanyl methylamin (Žlutý olej) ·* ·· • · ♦ · • · ·· • · · · · • · · · ·· ··
150
·· 8 • · • · φ • ··· • · · ·· * ‘Η NMR (400MHz, CDC13) δ 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,32-1,42 (m, 2H), 1,56-1,66 (m, IH), 1,86-1,96 (m, IH), 1,99 (s, 1,5H), 2,00 (s, 1,5H), 2,18-2,28 (m, IH), 2,41 (s, 3H), 2,88-2,96 (m, 3H), 3,05-3,12 (m, IH), 3,53-3,58 (m, IH), 3,63-3,69 (m, IH), 3,70 (s, 3H), 3,72-3,83 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,41 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 6,68 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,03 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, IH), 7,25-7,28 (m, IH).
Příklad 251
N- [2-Methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethy lfenyl)pyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -yl] -N-propyl-N-tetrahydro-2-furanylmethylamin (Žlutý olej) THNMR (400MHz, CDC13) δ 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,35-1,44 (m, 2H), 1,58-1,66 (m, IH),
1,74-1,96 (m, 3H), 1,99 (s, 1,5H), 2,00 (s, 1,5H), 2,41 (s, 3H), 2,94 (dd, J = 6,8, 12,4 Hz, IH),
2,99 (t, J = 7,6 Hz, IH), 3,25 (ddd, J = 4,0, 5,6, 12,4 Hz, IH), 3,64-3,70 (m, IH), 3,70 (s, 3H),
3,80-3,85 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,40 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,68 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,03 (d, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,34 (td, J = 1,8, 6,8 Hz, H).
Příklad 252
N-Cyklopropylmethyl-N-[2-methoxy-7-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5a]pyridin—3-yl]-N-tetrahydro-3-furanylmethylamin (Žlutý olej) ‘HNMR(400MHz, CDC13) δ -0,10-0,00 (m, 2H), 0,22-0,32 (m, 2H), 0,76-0,86 (m, IH),
1,58-1,69 (m, IH), 1,86-1,97 (m, IH), 2,02 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,20-2,31 (m, IH), 2,79-2,86 (m, 2H), 2,93-3,02 (m, IH), 3,10-3,19 (m, IH), 3,55-3,61 (m, IH), 3,63-3,71 (m, IH), 3,723,85 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,34 (dd, J= 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,70 (s, 2H), 7,02 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,32 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, IH).
Příklad 253
N-Cyklopropylmethyl-N-7-[2-(fluormethoxy)-4,6-dimethylfenyl]-2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridin-3 -yl-N-tetrahydro-3 -furanylmethylamin (Žlutý olej)
151
4-1 NMR (400MHz, CDC13) δ -0,04-0,06 (m, 2H), 0,24-0,36 (m, 2H), 0,78-0,90 (m, ÍH),
1,60-1,72 (m, ÍH), 1,90-1,98 (m, ÍH), 2,08 (br s, 3H), 2,22-2,32 (m, ÍH), 2,45 (s, 3H), 2,802,90 (m, 2H), 2,96-3,04 (m, ÍH), 3,14-3,20 (m, ÍH), 3,58-3,86 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 5,385,66 (m, 2H), 6,45 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, ÍH), 6,96 (s, ÍH), 6,99 (s, ÍH), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 7,35 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, ÍH).
Příklad 254
N-Cyklopropyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridm-3-yl]-N-(l,3-dioxolan-2-ylmethyl)amin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,32 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, ÍH), 2,44 (s, 3H), 2,94 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,30 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,82-3,86 (m, 2H),
3,87 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2H), 4,91 (t, J = 4,4 Hz, ÍH), 6,48 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, ÍH), 6,49 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 7,38 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, ÍH).
MS (ESI) m/z 454 MH+
Příklad 255
N-Cyklopropyl-N- [7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo [1,5-a]pyridin-3 -yl] -N-[2-(l,3-dioxolan-2-yl)etbyl]amin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (1, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, ÍH), 1,741,82 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,87 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,82-3,90 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,92-4,00 (m, 2H), 4,97 (t, J = 4,4 Hz, ÍH), 6,47 (dd, J = 1,6,
6,8 Hz, ÍH), 6,49 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 7,31 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, ÍH).
MS (ESI) m/z 468 Mřť
Příklad 256
N-Cyklopropylmethyl-N- [2-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethy lfeny l)pyrazolo [1,5ajpyridin—3-yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylmethylamin • · ··· · ©
152
Po rozpuštění N-cyklopropylmethyl-N-2-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]aminu (134 mg) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá tetrahydro2H-4-pyranylkarbaldehyd (131 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. K reakční směsi se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný, směs se extrahuje s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (120 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (4:1) jako žlutá amorfní látka.
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,03-0,12 (m, 2H), 0,30-0,44 (m, 2H), 0,84-0,97 (m, IH),
1,30-1,44 (m, 2H), 1,58-1,74 (m, IH), 1,78-1,90 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,82-2,96 (m, 2H), 2,97-3,10 (m, 2H), 3,38 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,964,06 (m, 2H), 6,49 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,77 (s, IH), 6,85 (s, IH), 7,10 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,39 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, IH).
Sloučeniny příkladu 257 až 266 se připraví podle produkční metody příkladu 256.
Příklad 257
N-Cyklopropylmethyl-N-[2-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Žlutý olej) JH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,10- -0,01 (m, 2H), 0,20-0,28 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, IH),
1,44-1,56 (m, 2H), 1,78-1,85 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,41 (s. 3H), 2,87-2,99 (m, 2H), 3,14-3,34 (m, 2H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,41 (dd, J = 1,6,
6,8 Hz, IH), 6,69 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,32 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 258
N-[7-(2-Chlor-4-methoxyfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-Ncyklopropylmethyl-N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Žlutý olej) JH NMR (400MHz, CDCl·,) δ -0,05-0,04 (m, 2H), 0,21-0,30 (m, 2H), 0,68-0,78 (m, IH), 1,41-1,55 (m, 2H), 1,75-1,85 (m, 2H), 2,89-2,96 (m, 2H), 3,12-3,22 (m, IH), 3,32-3,42 (m,
A A
A A
A A • A A A
A A A A
153 • A AAA
2H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,88-3,98 (m, 2H), 6,49 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,92 (dd, J =
2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
Příklad 259
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,4-dimethoxy-6-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Žlutý olej) JH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,06- -0,02 (m, 2H), 0,20-0,28 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, 1H),
1,44-1,55 (m, 2H), 1,78-1,86 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,88-3,00 (m, 2H), 3,14-3,24 (m, 1H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,41 (dd, J =
1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 260
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5a]pyridin-3 -yl] -N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Žluté krystaly)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,03-0,06 (m, 2H), 0,24-0,33 (m, 2H), 0,72-0,85 (m, 1H),
1,46-1,60 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,97 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,16-3,28 (m, 1H), 3,41 (dt, J = 1,8, 12,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 3,93-4,03 (m, 2H), 6,52 (dd, J = 1,5, 7,0 Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1,3, 8,9 Hz, 1H).
Příklad 261
N-Cyklopropylmethyl-N-[2-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5a]pyridin—3-yl]-N-tetrahydro-2H-3-pyranylamin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,26-0,38 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H),
1,32-1,44 (m, 1H), 1,62-1,76 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,09-2,16 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,94-3,08 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,84-3,92 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,12-4,22 (m, 1H), • 9 • 9 • 9 : :
• · ·
154
6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=l,6, 9,2 Hz, 1H).
Příklad 262
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylmethylamin (Žluté krystaly) ]H NMR (400MHz, CDC13) δ -0,04-0,08 (m, 2H), 0,28-0,40 (m, 2H), 0,80-0,94 (m, 1H), 1,20-1,38 (m, 2H), 1,52-1,70 (m, 1H), 1,74-1,84 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,84 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,33 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 3,904,00 (m, 2H), 6,52 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 263
N-[7-(2-Chlor-6-methoxy-4-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyklopropylmethyl-N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Žlutá pevná látka) JH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,02 (m, 2H), 0,28-0,32 (m, 2H), 0,74-0,84 (m, 1H),
1,50-1,64 (m, 2H), 1,84-1,92 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,99 (br d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,96-4,04 (m, 2H), 6,53 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 456 MH+
Příklad 264
N-Cyklopropylmethyl-N- [2-methoxy-7-(4-methoxy-2,6-dimethylfeny l)pyrazolo [1,5a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Žlutý olej) ’H NMR (400MHz, CDC13) δ -0,10- -0,05 (m, 2H), 0,17-0,24 (m, 2H), 0,67-0,78 (m, 1H), 1,42-1,55 (m, 2H), 1,77-1,87 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,90-2,96 (m, 2H), 3,13-3,23 (m, 1H), * · · · <·
155
3,33-3,43 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90-3,99 (m, 2H), 6,35 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, ÍH), 6,70 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 7,32 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, ÍH).
Příklad 265
N-[2-Methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenypyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranyl-N-tetrahydro-2H-4-pyranylmethylamin (Bílá amorfní látka)
NMR (400MHz, CDC13) δ 1,16-1,29 (m, 2H), 1,39-1,59 (m, 3H), 1,64-1,84 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,90-3,04 (m, 3H), 3,20-3,40 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,863,97 (m, 4H), 6,41 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, ÍH), 6,68 (s, ÍH), 6,75 (s, ÍH), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 7,21 (dd, J - 1,3, 8,8 Hz, ÍH).
Příklad 266
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5ajpyridin—3 -yl]-N-( 1,3 -oxazol-2-ylmethyl)amin (Žlutý olej) JHNMR (400MHz, CDCb) δ -0,02-0,10 (m, 2H), 0,28-0,38 (m, 2H), 0,82-0,96 (m, ÍH), 2,43 (s, 3H), 2,97 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,44-6,53 (m, ÍH),
6,49 (s, 2H), 7,00 (s, ÍH), 7,01 (dd, J = 6,7, 8,8 Hz, ÍH), 7,27 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, ÍH), 7,55 (s, ÍH).
MS (ESI) m/z 449 MH*
Příklad 267
N-[7-(2-Methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-(2pyridyl)amin
Po rozpuštění [7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]aminu (40 mg) v toluenu (1 ml) se přidá 2-brompyridin (0,013 ml), terc-butoxid sodný (25 mg) a komplex dichlorbis(tri-o-tolylfosfin)palladia (3 mg) a směs se zahřívá a míchá při teplotě 120 °C 5 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se voda a směs • · · · · ·· * · • · · · ·
156 se extrahuje s ethyacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (12 mg) se získá ze směsi ethylacetát:hexanu (1:2) jako bílé krystaly.
‘HNMR (400MHz, CDC13) δ 2,05 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,61 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,89 (ddd, J = 0,8, 4,8, 7,2 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 0,8, 7,2, 8,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 0,8, 4,8 Hz, 1H).
Příklad 268
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-(2-pyridyl)amin
Sloučenina uvedená v názvu (4 mg) se získá jako světle žluté krystaly stejným způsobem jako příklad 267 za použití N-cyklopropylmethyl-N-[2-ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethyl· fenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]aminu (50 mg), s Pd2(dba)3CHCl3 jako katalyzátorem a také za použití 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,r-binaftylu a terc-butoxidu sodného.
LH NMR (400MHz, CDC13) δ 0,05-0,17 (m, 2H), 0,29-0,41 (m, 2H), 1,09-1,20 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 6,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 0,8, 6,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
Sloučeniny příkladů 269 až 270 se připraví podle produkčních metod příkladů 267 a
268.
Příklad 269
N-[7-(2,6-Dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-Npropyl—N-(2-pyridyl)amin (Světle žluté krystaly) 3H NMR (400MHz, CDC13) δ 0,90-0,96 (m, 3H), 1,60-1,75 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,74 (s, 6H), 6,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 6,55 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 6,69 ·· *
Φ φ 4 · • φ ·· ·
157 » φ φ··« 1 · J «> * (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 7,11 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,15 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, IH), 7,25 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, IH), 8,21 (d, J = 4,8 Hz, IH).
Příklad 270
N-Cyklopropylmethyl-N- [ 7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo [1,5a]pyridin--3-yl]-N-(2-pyridyl)amin (Světle žluté krystaly)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 0,09-0,17 (m, 2H), 0,32-0,40 (m, 2H), 1,09-1,21 (m, IH), 2,45 (s, 3H), 3,74 (s, 6H), 3,87 (s, 6H), 6,28 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,52 (s, 2H), 6,53 (dd, J = 5,0, 7,2 Hz, IH), 6,61 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 7,08 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,12 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, IH), 7,27 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, IH), 8,18 (d, J = 5,0 Hz, IH).
Příklad 271
-(2,5-Diethyl- IH-1 -pyrrolyl)-7-(2,6-dimethoxy-4-methylfeny l)-2-ethylpyrazolo [1,5a]pyridin
Po rozpuštění 7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-ethyl-3-nitropyrazolo[l,5a]pyridinu (600 mg) ve směsi ethanolu (30 ml) a vody (30 ml) se přidá kyselina octová (3 ml) a zinkový prášek (600 mg) a směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Ethanol se z reakční směsi oddestiluje za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a ethylacetát a směs se extrahuje ethylacetátem. Získané organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se 7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin3-amin (500 mg) jako surový produkt.
Získaný surový produkt 7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-aminu (160 mg) se rozpustí v toluenu (50 ml), ke směsi se přidá 3,6-oktandion (1 g) a kyselina octová (15 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny. Z reakční směsi se oddestiluje toluen za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a směs se extrahuje s ethylacetátem. Extrahovaná organická vrstva se promyje s vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku.
158
Získaný zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (19 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (10:1) jako bílé krystaly.
XH NMR (400MHz, CDC13) δ 1,07 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 2,25 (q, J =
7,6 Hz, 2H), 2,26 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,55 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 6H), 5,99 (s, 2H), 6,54 (s, 2H), 6,73 (dd, J = 2,0, 6,4 Hz, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H).
Sloučeniny příkladů 272 až 276 se připraví podle produkční metody příkladu 25.
Příklad 272
N3 -Cyklopropylmethyl-N3 -tetrahydro-3 -furanylmethyl-7-[6-(dimethylamino)-4-methyl-3 -pyridyl] -2-ethylpyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -amin (Žlutý olej) XHNMR (400MHz, CDC13) δ -0,05-0,05 (m, 2H), 0,35-0,42 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,25 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,20-2,30 (m, 1H),
2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,06-3,11 (m, 1H), 3,14 (s, 6H), 3,17-3,25 (m, 2H), 3,60-3,84 (m, 4H), 6,46 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H).
Příklad 273
N3-Cyklopropylmethyl-N3-tetrahydro-3-furanylmethyl-7-[6-(dimethylamino)-2,4-dimethyl3 —pyridyl]-2-ethylpyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3 -amin (Žlutý olej) XHNMR (400MHz, CDC13) δ -0,05-0,00 (m, 2H), 0,30-0,40 (m, 2H), 0,75-0,90 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,85-1,97 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,22-2,32 (m, 1H),
2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,91 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,05-3,15 (m, 7H), 3,20-3,28 (m, 1H), 3,593,88 (m, 4H), 6,31 (s, 2H), 6,46 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd. J = 6,8, 9,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 274
N-Cyklopropylmethyl-N-(l,3-dioxolan-2-ylmethyl)-N-[2-ethyl-7-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amin (Žlutý olej)
159
'H NMR (400MHz, CDC13) δ -0,04-0,04 (m, 2H), 0,34-0,38 (m, 2H), 0,84-0,96 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,05 (s, 6H), 2,81 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,07 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,41 (d, J =
4,4 Hz, 2H), 3,86-3,90 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,98-4,04 (m, 2H), 6,47 (dd, J - 1,2, 6,8 Hz,
1H), 6,73 (s, 2H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 275
N3 -Cyklopropylmethyl-N3 -(1,3 -dioxolan-2-ylmethyl)-7-[6-(dimethylamino)-4-methyl-3 -pyridyl] -2-ethylpyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -amin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDCb) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,81 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,03 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,15 (s, 6H), 3,36 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,80-3,88 (m, 2H), 3,92-4,00 (m, 2H), 4,91 (t, J - 4,4 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,6,
8,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H).
Příklad 276
N3 -Cyklopropylmethyl-N3 -(1,3 -dioxolan-2-ylmethyl)-7-[6-(dimethylamino)-2,4-dimethyl-3 -pyridyl]-2-ethylpyrazolo [ 1,5-a]pyridin-3-amin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDCb) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,81 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 3,07 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,16 (s, 6H), 3,04 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,82-3,90 (m, 2H), 3,96-4,02 (m, 2H), 4,96 (t, J =
4,4 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,48 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Sloučeniny příkladů 277 až 286 se připraví podle produkční metody příkladu 47.
Příklad 277
N-[7-(2,6-Dimethoxy-4-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-propyl-N-tetrahydro-2N-4-pyranylmethylamin (Žlutý olej)
160
’Η NMR (400MHz, CDC13) δ 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,22-1,32 (m, 2H), 1,39 (ddq, J = 7,3, 7,3, 7,3 Hz, 2H), 1,51-1,63 (m, IH), 1,70-1,78 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,93-2,98 (m, 2H), 2,97 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 3,26-3,35 (m, 2H),
3,70 (s, 6H), 3,90-3,97 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 7,00 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, IH), 7,41 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, IH).
Příklad 278
N-Butyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a)pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylmethylamin (Žlutý olej) JH NMR (400MHz, CDC13) δ 0,86 (t, J - 7,1 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,16-1,42 (m, 6H), 1,49-1,63 (m, IH), 1,66-1,80 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,73 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,30 (dt, J = 2,0,12,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,88-4,00 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, IH), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,41 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 466 MH+
Příklad 279
N-Cyklobutylmethyl-N-[l-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3yl]--N-tetrahydro-2H-4-pyranylmethylamin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,17-1,32 (m, 2H), 1,50-1,66 (m, 3H),
1,67-1,94 (m, 6H), 2,25-2,40 (m, IH), 2,43 (s, 3H), 2,72 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,93 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,31 (dt, J = 1,9, 12,0 Hz/2H), 3,69 (s, 6H), 3,88-4,00 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 7,00 (dd, J = 7,0, 8,8 Hz, IH), 7,39 (dd, J =
1,5, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 478 MH+
Příklad 280
161
N-Butyl-N-[2-ethyl-7-(2,4,6-trimethoxyfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H4--pyranylmethylamin (Světle žluté krystaly) 3H NMR (400MHz, CDC13) δ 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,22-1,40 (m, 6H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,70-1,77 (m, 2H), 2,73 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,26-3,34 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,90-3,96 (m, 2H), 6,24 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz,
1H).
Příklad 281
N-Cyklobutylmethyl-N-[2-ethyl-7-(2,4,6-trimethoxyfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylmethylamin (Světle žluté krystaly) *H NMR (400MHz, CDC13) δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,23-1,30 (m, 2H), 1,52-1,62 (m, 3H),
1,71-1,82 (m, 4H), 1,82-1,92 (m, 2H), 2,27-2,36 (m, 1H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,93 (d, J =
6,8 Hz, 2H), 3,03 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,26-3,34 (m, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,90-3,96 (m, 2H), 6,24 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 282
N-Cyklopropylmethyl-N-[2-ethyl-7-(2,4,6-trimethoxyfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-Ntetrahydro-2H-4-pyranylmethylamin (Světle žluté krystaly) 3H NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,03 (m, 2H), 0,34-0,40 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,23-1,34 (m, 2H), 1,54-1,64 (m, 1H), 1,73-1,80 (m, 2H), 2,78 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,89 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,05 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 3,27-3,36 (m, 2H), 3,71 (s, 6H),
3,89 (s, 3H), 3,92-3,97 (m, 2H), 6,26 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J - 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 283 ··♦<
162
N-[7-(2,6-Dimethoxy-4-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-ditetrahydro-2H-4-pyranylmethylamin (Žlutá amorfní látka) *HNMR (400MHz, CDC13) δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,20-1,31 (m, 4H), 1,52-1,60 (m, 2H), 1,70-1,78 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,93 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,26-3,34 (m, 4H), 3,71 (s, 6H), 3,90-3,96 (m, 4H), 6,52 (s, 2H), 6,62 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 284
N3-Cyklopropylmethyl-N3-tetrahydro-2H-4-pyranylmethyl-7-[6-(dimethylamino)-4-methyl-3 -pyridyl] -2-ethy lpyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -amin (Žlutý olej) JH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,33-0,41 (m, 2H), 0,78-0,91 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,23-1,36 (m, 2H), 1,54-1,67 (m, 1H), 1,72-1,82 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,80 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,07 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,17 (s, 6H), 3,33 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,92-4,00 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H).
Příklad 285
N3-Cyklopropylmethyl-N3-tetrahydro-2H-4-pyranylmethyl-7-[6-(dimethylamino)-2,4-dimethyl-3 -pyridyl]-2-ethylpyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3 -amin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,08- -0,02 (m, 2H), 0,29-0,35 (m, 2H), 0,76-0,87 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,22-1,34 (m, 2H), 1,54-1,66 (m, 1H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,84-2,90 (m, 2H), 3,02-3,07 (m, 2H), 3,12 (s, 6H), 3,27-3,36 (m, 2H), 3,90-3,98 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,44 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 286 • · · • ♦ · · ·
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,4-dimethoxy-6-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl] -N-tetrahydro-2H-4-pyranylmethylamin (Žlutý olej) XH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,05-0,00 (m, 2H), 0,31-0,36 (m, 2H), 0,77-0,87 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,22-1,32 (m, 2H), 1,56-1,64 (m, 1H), 1,72-1,80 (m, 2H), 2,00 (s, 3H),
2,72-2,79 (m, 2H), 2,87 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,27-3,35 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90-3,96 (tn, 2H), 6,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
6,49 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Sloučeniny příkladů 287 až 292 se připraví podle produkčních metod příkladů 102 a 103.
Příklad 287
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3-yl]-N-[(3-methyl-5-izoxazolyl)methyl]amin (Světle žlutý olej) XHNMR (400MHz, CDC13) δ -0,01-0,06 (m, 2H), 0,31-0,38 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,97-3,03 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 6,49 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 288
N3-Cyklopropylmethyl-N3-[6-(dimethylamino)-2-pyridyl]methyl-7-(2-methoxy-4,6dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3 -amin (Žlutý olej) XH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,05-0,02 (m, 2H), 0,25-0,32 (m, 2H), 0,84-0,93 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,94-3,00 (m, 2H), 3,04 (s, 6H), 3,66 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,99 (d, J =
7,3 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,3, 8,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,3,
8,8 Hz, 1H).
Příklad 289
164 »· ♦ ♦ *· · ♦· ·
9 9 · 9 99 · 9 9
99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 · · · ···*
N-Cyklopropylmethyl-N-(5-izoxazolylmethyl)-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methyl sulfany l)pyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -yl] amin (Světle žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDCb) δ -0,02-0,08 (m, 2H), 0,31-0,41 (m, 2H), 0,83-0,93 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,98-3,08 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,14 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J =1,2 Hz, 1H).
Příklad 290
N-[7-(2,6-Dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-(l,3-dioxolan-2-ylmethyl)-N-propylamin (Světle žluté krystaly) XH NMR (400MHz, CDCb) δ 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,40 (tq, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,14 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,29 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,81 (s, 6H), 3,82-3,88 (m, 2H), 3,92-4,00 (m, 2H), 4,92 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
Příklad 291
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin-3 -yl]-N-( 1,3 -dioxolan-2-ylmethyl)amin (Světle žlutý olej) JH NMR (400MHz, CDC13) δ -0,04-0,06 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,02 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,36 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,67 (s, 6H), 3,78-3,84 (m, 2H), 3,90-3,98 (m, 2H), 4,92 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,47 (s, 2H), 6,56 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 292
N-[7-(2,6-Dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-(l,3dioxolan-2-ylmethyl)-N-tetrahydro-3-furanylmethylamin tt ··
9 9 9 9 9
9 99 99
9 9 9 9 9 9 ♦ * 9 · · ·
99 99
9
9 ···♦
165
999 99 (Žlutý olej) XH NMR (400MHz, CDC13) δ 1,56-1,66 (m, IH), 1,86-1,96 (m, IH), 2,20-2,32 (m, IH), 2,44 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,08-3,16 (m, IH), 3,22-3,32 (m, 3H), 3,56-3,68 (m, 2H), 3,69 (s, 6H),
3,72-3,84 (m, 2H), 3,84-3,88 (m, 2H), 3,94-3,98 (m, 2H), 4,93 (t, J = 4,4 Hz, IH), 6,48 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 7,06 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, IH), 7,39 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
Sloučeniny příkladů 293 a 294 se připraví podle produkční metody příkladu 159.
Příklad 293
N-[7-(2,6-Dimethoxy-4-methy lfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -yl]-N-( 1,3dioxolan-2-ylmethyl)-N-tetrahydro-2H-4-pyranylmethylamin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDCb) δ 1,22-1,32 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, IH), 1,76-1,84 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,09 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,25 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,24-3,36 (m, 2H),
3,70 (s, 6H), 3,82-3,88 (m, 2H), 3,90-3,98 (m, 4H), 4,92 (t, J = 4,4 Hz, IH), 6,49 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, IH).
Příklad 294
N-[7-(2,6-Dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-ditetrahydro-2H-4-pyranylmethylamin (Světle žlutá amorfní látka) JH NMR (400MHz, CDCb) δ 1,21-1,32 (m, 4H), 1,48-1,61 (m, 2H), 1,74-1,83 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,89-2,95 (m, 4H), 3,26-3,35 (m, 4H), 3,70 (s, 6H), 3,89-3,96 (m, 4H), 6,48 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,31 (dd, J = 1,3,
8,8 Hz, IH).
Sloučeniny příkladů 295 až 298 se připraví podle produkčních metod příkladů 237 až
238.
Příklad 295 ··
166 • · 9 99 9
9 9 9 9 9 99 9 9 9
9 99 9 9 » · · · 9
99 999 9 9 99 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 999 9» ·
N-[7-(2,6-Dimethoxy-4-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-(l,3dioxolan—2-ylmethyl)-N-tetrahydro-3-furanylmethylamin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 1,54-1,66 (m, IH), 1,86-1,96 (m, IH), 2,18-2,32 (m, IH), 2,44 (s, 3H), 2,98-3,06 (m, IH), 3,14-3,24 (m, 3H), 3,52-3,68 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,72-3,84 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,90-3,98 (m, 2H), 4,91 (t, J = 4,4 Hz, IH), 6,48 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH),
6,49 (s, 2H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,30 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
Příklad 296
N3-Cyklopropylmethyl-N3-tetrahydro-3-furanylmethyl-7-[6-(dimethylamino)-2,4-dimethyl3—pyridyl]-2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridin-3-amin (Žlutý olej) !H NMR (400MHz, CDC13) δ -0,09-0,01 (m, 2H), 0,23-0,33 (m, 2H), 0,75-0,86 (m, IH),
1,58-1,69 (m, IH), 1,86-1,96 (m, IH), 1,97 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,20-2,30 (m, IH), 2,79-2,85 (m, 2H), 2,94-3,01 (m, IH), 3,10-3,18 (m, IH), 3,13 (s, 6H), 3,55-3,61 (m, IH), 3,63-3,70 (m, IH), 3,71-3,83 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,29 (s, IH), 6,34 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,99 (dd, J =
6,8, 8,8 Hz, IH), 7,29 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, IH).
Příklad 297
N3-Cyklopropylmethyl-N3-tetrahydro-3-furanylmethyl-7-[6-(dimethylamino)-4-methyl-3-pyridyl]-2-methoxypyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3 -amin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,06-0,05 (m, 2H), 0,25-0,36 (m, 2H), 0,75-0,87 (m, IH),
1,57-1,68 (m, IH), 1,84-1,96 (m, IH), 2,11 (s, 3H), 2,15-2,29 (m, IH), 2,78-2,85 (m, 2H), 2,92-3,01 (m, IH), 3,08-3,17 (m, IH), 3,15 (s, 6H), 3,56-3,69 (m, 2H), 3,70-3,83 (m, 2H),
3,89 (s, 3H), 6,41 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,44 (s, IH), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,31 (dd, J= 1,3, 8,8 Hz, IH), 8,13 (s, IH).
Příklad 298 ♦ 9 ·♦ ·· 9 ·· 9 • · · * · 9 ·· · · 9 · 99 9 9 · 9 9 · 9
Ιθ/ ♦♦··♦·· 9·· ·· ·9 999 99 ·
N-Cyklopropylmethyl-N-(l,3-dioxolan-2-ylmethyl)-N-[2-methoxy-7-(4-methoxy-2,6dimethy lfenyl)pyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -yl] amin (Žlutý olej) 'HNMR (400MHz, CDC13) δ -0,04-0,06 (m, 2H), 0,24-0,34 (m, 2H), 0,84-0,96 (m, 1H), 2,07 (s, 6H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,84-3,92 (m, 2H), 3,89 (s, 6H),
3,94-4,04 (m, 2H), 4,98 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
Sloučeniny příkladů 299 až 312 se připraví podle produkční metody příkladu 256.
Příklad 299
N-Butyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo [l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylmethylamin (Žlutý olej) JHNMR (400MHz, CDC13) δ 0,83-0,89 (m, 3H), 1,18-1,38 (m, 6H), 1,55-1,60 (m, 1H), 1,681,77 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,90-2,95 (m, 2H), 3,25-3,32 (m, 2H),
3,71 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,88-3,96 (m, 2H), 6,46-6,49 (m, 1H), 6,49 (s, 2H), 7,00 (dd, J =
6,4, 8,8 Hz, 1H), 7,22-7,24 (m, 1H).
Příklad 300
N-Cyklobutylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridin3—yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylmethylamin (Světle žluté krystaly) *H NMR (400MHz, CDC13) δ 1,18-1,30 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, 3H), 1,70-1,90 (m, 6H), 2,282,36 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,84 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,25-3,33 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,88-3,94 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 301
N-[7-(2,6-Dimethoxy-4-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-(l,3dioxolan—2-ylmethyl)-N-tetrahydro-2H-4-pyranylmethylamin ©
168 * · · © © · · · · · • · · • ·· · (Žlutý olej)
NMR (400MHz, CDC13) δ 1,20-1,32 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, IH), 1,74-1,82 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,99 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,18 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,24-3,32 (m, 2H), 3,72 (s, 6H),
3,80-3,86 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,90-3,98 (m, 4H), 4,89 (t, J = 4,4 Hz, IH), 6,49 (dd, J = 1,6,
6,8 Hz, IH), 6,50 (s, 2H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,30 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 302
N-Butyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-Ntetrahydro-2H-4-pyranylamin (Bílé krystaly)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 0,79-0,87 (m, 3H), 1,23-1,36 (m, 4H), 1,45-1,54 (m, 2H), 1,77
1,86 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,01-3,13 (m, 3H), 3,32-3,41 (m, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,90-3,98 (m, 2H), 6,49 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,50 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,25 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, IH).
Příklad 303
N-Cyklobutylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridin 3 —yl] -N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Bílá amorfní látka) ^NMR (400MHz, CDC13) δ 1,43-1,85 (m, 6H), 2,19-2,29 (m, IH), 2,44 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 3H), 3,31-3,40 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,90-3,98 (m, 2H), 6,48 (dd, J = 1,3,
6,8 Hz, IH), 6,50 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,24 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, IH).
Příklad 304
N-[7-(2-Chlor-4-methoxyfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-3-furanylmethyl-N-tetrahydro-2H-4-pyranylamin (Světle žlutá amorfní látka) JH NMR (400MHz, CDC13) δ 1,41-1,65 (m, 3H), 1,74-1,91 (m, 3H), 2,08-2,17 (m, IH), 2,93 3,08 (m, 2H), 3,11-3,18 (m, IH), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,54-3,72 (m, 3H), 3,75-3,83 (m, IH),
3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,90-3,97 (m, 2H), 6,50 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,91 (dd, J = 2,4
8,4 Hz, IH), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,25 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz,
IH), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, IH).
169 ·· ·♦ ·· · «· · • · · · · · ·· « · · ···· ·· » **·« * · · · · · · · · · » ···· » · · · · · · «· · • · ·· ·· ··· · « 9
Příklad 305
N-[7-(2-Chlor-4-methoxyfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranyl-N-tetrahydro-2H-4-pyranylmethylamin (Světle žlutá amorfní látka)
HNMR (400MHz, CDC13) δ 1,17-1,30 (m, 2H), 1,36-1,54 (m, 3H), 1,65-1,74 (m, 2H), 1,751,83 (m, 2H), 2,91-3,05 (m, 3H), 3,20-3,29 (m, 2H), 3,30-3,39 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,85-3,97 (m, 4H), 6,50 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,91 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, IH), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,25 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, IH), 7,45 (d, J =
8,4 Hz, IH).
Příklad 306
N-Butyl-N-[2-methoxy-7-(2,4,6-trimethoxyfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylmethylamin (Žlutý olej)
HNMR (400MHz, CDCI3) δ 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19-1,36 (m, 6H), 1,49-1,55 (m, IH), 1,70-1,77 (m, 2H), 2,87 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,25-3,32 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,89-3,94 (m, 2H), 6,24 (s, 2H), 6,48 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,23 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 307
N-Cyklobutylmethyl-N-[2-methoxy-7-(2,4,6-trimethoxyfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N
-tetrahydro-2,H-4-pyranylmethylamin (Žlutý olej)
HNMR (400MHz, CDC13) δ 1,20-1,30 (m, 2H), 1,49-1,60 (m, 3H), 1,70-1,86 (m, 6H), 2,282,35 (m, IH), 2,83 (d, J - 7,2 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,25-3,32 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,88-3,94 (m, 2H), 6,23 (s, 2H), 6,47 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH) 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,21 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
© © 9 © ·
170 • · • ·· 9 9 ·· © 9 9 9 © « · ··· ··
Příklad 308
N-Cyklopropylmethyl-N-[2-methoxy-7-(2,4,6-trimethoxyfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]N-tetrahydro-2H-4-pyranylmethylamin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,02 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, ÍH), 1,18-1,32 (1, 2H), 1,50-1,60 (m, ÍH), 1,72-1,77 (m, 2H), 2,80 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,25-3,32 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,88-3,94 (m, 2H), 6,24 (s, 2H), 6,47 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, ÍH), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 7,28 (dd, J = 1,6,
8,8 Hz, ÍH).
Příklad 309
N3-Cyklopropylmethyl-N3-tetrahydro-2H-4-pyranylmethyl-7-[6-(dimethylamino)-2,4-dimethyl-3 -pyridyl] -2-methoxypyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -amin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDCb) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,30-0,38 (m, 2H), 0,82-0,96 (m, ÍH),
1,28-1,43 (m, 2H), 1,57-1,72 (m, ÍH), 1,79-1,89 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,87 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,03 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,21 (s, 6H), 3,38 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,96-4,05 (m, 2H), 6,38 (s, ÍH), 6,42 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, ÍH), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 7,38 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, ÍH).
Příklad 310
N3-Cyklopropylmethyl-N3-tetrahydro-2H-4-pyranylmethyl-7-[6-(dimethylamino)-4-methyl-3 -pyridyl] -2-methoxypyrazolo [1,5 -a]pyridin-3 -amin (Žlutý olej)
Ή NMR (400MHz, CDCb) δ -0,03-0,08 (m, 2H), 0,29-0,38 (m, 2H), 0,78-0,94 (m, ÍH),
1,24-1,38 (m, 2H), 1,50-1,66 (m, ÍH), 1,73-1,84 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,84 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,19 (s, 6H), 3,33 (dt, J = 1,6, 12,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,904,00 (m, 2H), 6,45 (dd, J = 0,6, 6,8 Hz, ÍH), 6,49 (s, ÍH), 7,05 (dd, J = 6,8, 7,3 Hz, ÍH), 7,36 (dd, J = 0,7, 8,8 Hz, ÍH), 8,19 (s, ÍH).
A A • · • A' •
A·
A •
• A ·· ···
171 ·· ·» • · · A • · Α·
A A A A • A A · ·· A· ·· • A • ·
A«
Příklad 311
N-[7-(2-Chlor-4-methoxyfenyl)-2-methoxypyrazolo [l,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-ditetrahydro2H—4-pyranylmethylamin (Žlutý olej) ’HNMR (400MHz, CDC13) δ 1,18-1,31 (m, 4H), 1,46-1,58 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 4H), 2,812,88 (m, 4H), 3,24-3,34 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,89-3,96 (m, 4H), 6,50 (dd, J =
1,3, 6,8 Hz, ÍH), 6,91 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, ÍH), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, ÍH), 7,25 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, ÍH), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, ÍH).
Příklad 312
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,4-dimethoxy-6-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5ajpyridin—3-yl]-N-tetrahydro-2H-4-pyranylmethylamin (Žlutý olej) XH NMR (400MHz, CDCI3) δ -0,05-0,00 (m, 2H), 0,23-0,34 (m, 2H), 0,76-0,86 (m, ÍH),
1,22-1,33 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, ÍH), 1,68-1,80 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,74-2,86 (m, 2H),
2,89-3,00 (m, 2H), 3,29 (dt, J = 2,0, 11,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,88-3,94 (m, 2H), 6,39 (dd, J - 1,2, 6,8 Hz, ÍH), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, ÍH), 6,46 (d, J = 2,0 Hz, ÍH), 7,00 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, ÍH), 7,29 (dd, J = 1,2, 9,2 Hz, ÍH).
Sloučeniny příkladů 313 až 314 se připraví podle produkční metody příkladu 40.
Příklad 313
N-Cyklopropylmethy 1-N- [2-ethyl-7-(4-ethyl-2,6-dimethoxy feny l)pyrazolo [ 1,5 -a] pyridin-3 yl] —N-tetrahydro-3-furanylmethy lamin (Žlutý olej) XH NMR (400MHz, CDCI3) δ -0,04-0,02 (m, 2H), 0,32-0,40 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, ÍH), 1,12-1,36 (m, 6H), 1,56-1,64 (m, ÍH), 1,82-1,92 (m, ÍH), 2,18-2,30 (m, ÍH), 2,66-2,78 (m, 4H), 2,84-2,92 (m, 2H), 3,02-3,10 (m, ÍH), 3,18-3,24 (m, ÍH), 3,76-3,82 (m, 4H), 3,69 (s, 6H), 6,51 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, ÍH), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, ÍH), 7,40 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, ÍH).
172
Příklad 314
N-Cyklopropylmethyl-N-[2-ethyl-7-(4-ethyl-2,6-dimethoxyfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl] —N-tetrahydro-2H-4-pyranylinethylamin (Žlutý olej)
NMR (400MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,34-0,40 (m, 2H), 0,80-0,88 (m, IH), 1,22-1,36 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54-1,66 (m, IH), 1,741,82 (m, 2H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,79 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,60 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,30-3,38 (m, 2H), 3,73 (s, 6H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,55 (s, 2H), 6,61 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,44 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
V předkládaném vynálezu se mohou v příkladech a produkčních příkladech aldehydové sloučeniny, halogenované sloučeniny a sulfonáty, jako dihydro-2H-pyran3(4H)on [CAS č. 23462-75-1], (R)-3-tetrahydropyrankarboxaldehyd [CAS č. 143810-10-0], (S)-3-tetrahydropyrankarboxaldehyd [CAS č. 141822-85-7], (±)-3tetrahydropyrankarboxaldehyd [CAS č. 77342-93-9], 3-formyl-5,6-dihydro-2H-pyran [CAS č. 13417-49-7], 2-oxazolkarboxaldehyd [CAS č. 65373-52-6], 6-dimethylamino-2pyridinkarboxaldehyd [CAS č. 208110-83-2], 6-dimethylamino-3-pyridinkarboxaldehyd [CAS č. 149805-92-5], 3-methyl-5-izoxazolmethanolmethansulfonát [CAS č. 96603-41-7], 3(fenylmethoxy)-l-butanol-4-methylbenzensulfonát [CAS č. 96556-29-5], [(2-brom-lmethylmethoxy)methyl]benzen [CAS č. 135364-12-4], 5-(brommethyl)izoxazol [CAS č. 69735-35-9] a podobně použít jako výchozí materiály.
Testovací příklady
Sloučeniny podle vynálezu byly hodnoceny na vazebnou aktivitu vůči receptoru faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRFR) a vůči inhibici produkce cAMP. Testovací metody a výsledky byly následující.
Testovací příklad 1
Zkouška na vazbu CRFR • A • ·
173 • · AA A A • A · AAA A • · A · A A
A A A A A A (1) Příprava membrány
Jako experimentální materiál pro zkoušku na vazbu membrány se použila membránová frakce buněk vysoce exprimující lidský CRFRl. Buňky exprimující CRFR se připravily následujícím způsobem. Gen CRFRl plné délky se získal z knihovny lidské mozkové DNA (QuickClone™, Clontech) pomocí PCR. Získané fragmenty DNA se vložily do klonovacích vektorů a stanovila se základní sekvence. cDNA mající správnou základní sekvenci se poté opět připojila k expresnímu vektoru (pcDNA3.1™, Invitrogen). Expresní vektor CRFRl se poté zavedl do buněk HEK293 a odolné buňky, které vyrostly v buněčném médiu obsahující G418 (1 mg/ml) byly klonovány omezením ředění. Z těchto klonovaných buněk se vybraly klony s vysokou vazebnou afinitou mezi membránovou frakcí a sauvaginem na jednotku proteinu ve vazebném pokusu popsaném dále a použily se pro finální pokus.
(2) Příprava membránové frakce
Klonované buňky získané v (1) shora se sebraly a rozrušily se ultrazvukovým generátorem v sonikačním pufru (D-PBS(-) 10 mM MgCb, 2 mM EGTA). Suspenze získaná po rozrušení ultrazvukem se odstředila (46 000 x g, 10 minut) a sraženina se znovu suspendovala v sonikačním pufru a stejný postup se opakoval. Finální sraženina se poté znovu suspendovala ve vazebném pufru (D-PBS(-) 10 mM MgCb, 2 mM EGTA, 1,5% BSA, 0,15 mM bacitracin, 1 x proteázový inhibiční koktejl (COMPLETE™, Boehringer)) a po úpravě proteinové koncentrace na 1,6 mg/ml se použila jako membránová frakce.
(3) Vazebný pokus
Vazebný pokus se sauvaginem se provedl podle protokolu SPA™ (Amersham Pharmacia), za použití 96-jamkové desky. Pokus se provedl podle SPA instrukčního materiálu. Poté co se nechalo 40 mg membránového frakčního proteinu, 0,5 mg perliček SPA a 50 pm I-sauvaginu (Amersham Pharmacia) stát při teplotě.místnosti po dobu 2 hodin v přítomnosti testované sloučeniny, směs se odstředila (1000 x g, 5 minut) a radioaktivita každé jamky se měřila s TopCount™ (Packard).
(4) Výpočet vazebné aktivity
Radioaktivita pro neradioaktivní sauvagin dodaná v 1000 násobném přebytku se odečetla od každé hodnoty jako nespecifická vazba a radioaktivita vzorku bez přidání testované látky (kontrola) se definovala jako 100 %, přičemž každá hodnota testované
174 • · · · • · · 4 • · ·· • · · <
• · · 4 ·· ·· substance byla vyjádřena jako procenta (%) kontroly. Graf byl nakreslen tak, že koncentrace testované substance se vynášela na horizontální osu a procenta (%) kontroly se vynášela na vertikální osu a koncentrace, která vedla k 50 % vůči procentu kontroly se určila z grafu k výpočtu hodnoty IC50.
Testovací příklad 2
Pokus na inhibici produkce cAMP se provedl za použití buněk AtT-20.
1) Postup při testu
Buňky AtT-20, byly odvozeny od buněčné linie rakovinových buněk z myší hypofýzy, o kterých je známo, že reagují na faktor uvolňující kortikotropin (CRF), způsobující aktivaci intracelulárního adenylátového cyklásového systému, produkci cyklického AMP (cAMP) a uvolnění adenokortikotropního hormonu (ACTH) (Biochem. Biophys. Res. Com. 106, 13641371, 1982). Při tomto pokusu se buňky (1 χ 105) suspendovaly v D-MEM mediu (0,1% FBS) a očkovaly se v 96-jamkové desce, přidal se inhibitor fosfodiesterázy (IBMX, Calbiochem) na finální koncentraci 1 mM a kultivovaly se při 37 °C po dobu 30 minut. Přidala se naředěná testovaná sloučenina, kultivace pokračovala dalších 30 minut při teplotě 37 °C, přidal se CRF a kultivace pokračovala 30 minut při 37 °C. Buňky se sebraly odstředěním (500 x g, 5 minut) a lysovaly se lysovým pufrem (0,2% dodecyltrimethylamoniumbromid) a produkce intracelulárního cAMP byla kvantifikována metodou HTRF. Pro kvantifikaci cAMP se použila cAMP souprava HTRF (CIS Diagnostics Co., Ltd).
(2) Výpočet inhibice produkce cAMP
Získaná data byla zpracována následujícím postupem. cAMP produkce buněk, ke kterým byl přidán 30 nM CRF byla definována jako 100 % (kontrola) a hodnota pro každou sloučeninu byla vyjádřena jako procenta kontroly. Graf byl nakreslen tak, že koncentrace testované substance se vynášela na horizontální osu a procenta (%) kontroly se vynášela na vertikální osu a koncentrace, která vedla k 50 % vůči procentu kontroly se určila z grafu k výpočtu hodnoty IC50.
Výsledky testu
4 4 4 · · » 44 4
44 4 4 444 4 94
444 4 4 9 4 444
44 444 4 4 44 44444
175
V testovacím příkladu 1 vykazovala sloučenina podle vynálezu vynikající vazebnou aktivitu vůči CRFR, s hodnotou IC5o 5 až 5000 nM. V testovacím příkladu 2 sloučenina podle vynálezu vykazovala vynikající inhíbíci vůči cAMP produkci závislou na CRF. Některé z výsledků jsou ukázány dále v tabulce 1.
Tabulka 1
Sloučenina č. (Příklad č.) Vazebná afinita vůči receptoru CRF1 IC50 (nM) Aktivita adenylátcyklázy IC50 (nM)
Příklad 3 50 130
Příklad 6 160 200
Příklad 25 210 550
Příklad 27 55 300
Příklad 103 90 400
Příklad 108 50 20
Průmyslová využitelnost
Jak je uvedeno shora, předkládaný vynález poskytuje nové pyrazolo[l,5-a]pyridinové sloučeniny mající antagonistickou účinnost vůči receptoru CRF, jejich soli a nové farmaceutické prostředky, které je obsahují. Sloučeniny podle vynálezu nebo jejich soli vykazují vynikající antagonismus vůči receptorům CRF a zejména vůči receptoru CRF1, přičemž mají nízkou toxicitu a vysokou bezpečnost a jsou proto velmi užitečnými léčivy. Sloučeniny podle vynálezu a farmaceutické prostředky, které je obsahují jsou užitečné pro léčbu nebo prevenci chorob spojených s CRF a/nebo receptory CRF a jsou zejména užitečné jako terapeutická a profylaktická činidla vůči depresi a symptomům deprese (jako je velká deprese, jednoepizodová deprese, rekurentní deprese, deprese vzniklá u zneužívaných dětí, poporodní deprese atd.), mánie, úzkost, generalizovaná úzkostná porucha, panická porucha, fóbie, obsesivně kompulsivní poruchy, posttraumatická stresová porucha, Tourettův syndrom, autismus, afektivní porucha, dystymie, bipolární porucha, cyklotymní osobnost, schizofrenie, peptický vřed, syndrom dráždivého tračníku (IBS syndrom), vředová colitis, Crohnova
176 nemoc, diarrhea, konstipace, pooperační ileus, se stresem spojené gastrointestinální potíže, zvracení z nervozity, a pod.

Claims (38)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina představovaná obecným vzorcem:
    (I) [kde R1 představuje vodík, halogen, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo skupinu -G‘-Rla (kde G1 představuje jednoduchou vazbu, methylen, kyslík, síru, sulfinyl, sulfonyl, -C(0)-,
    -C(0)0-, -0C(0)-, -NRlb-, -C(O)-NRlb-, -S(O)2-NRlb-, -NRlb-C(O)- nebo -NRlb-S(O)2-; a každá skupina Rlaa Rlb nezávisle znamená vodík, Cmo alkyl, C2.io alkenyl, C2.io alkynyl, C3.s cykloalkyl nebo C5.8 cykloalkenyl);
    každá skupina R2, R3 a R4 nezávisle znamená vodík, halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyl, Co-14 aryl, 5- až 14-člennou heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -G2-R2a (kde G2 znamená jednoduchou vazbu, Cu, alkylen, kyslík, síru, sulfinyl, sulfonyl, C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -NR2b-, -C(O)-NR2b-, -S(O)2-NR2b-, -NR2b-C(O)- nebo -NR2bS(0)2-;
    každá skupina R2a a R2b nezávisle znamená vodík, Ci^ alkyl případně substituovaný 1-3 atomy halogenu, C2-io alkenyl, C2-io alkynyl, C3.g cykloalkyl nebo C5.8 cykloalkenyl);
    R2 a R3 nebo R3 a R4 mohou spolu být spojeny za vzniku 5- až 7-členného kruhu, případně obsahujícího 1 až 4 heteroatomy v kruhu, případně obsahující karbonylovou skupinu v kruhu; každá skupina R5 a R6 nezávisle znamená -X5-X6-X7 (kde X5 znamená jednoduchou vazbu nebo -C0-; X6 znamená jednoduchou vazbu, -NR3a-, kyslík, síru, sulfinyl, sulfonyl, Cmo alkylen, C2.jo alkenylen nebo C2-io alkynylen; a každá skupina X7 a R3a nezávisle znamená vodík, Cmo alkyl, C2.jo alkenyl, C2.io alkynyl, C3.8 cykloalkyl, C5-8 cykloalkenyl, Ce-i4 aryl, 5až 14-člennou heteroarylovou skupinu, 4- až 14-člennou heterocyklickou skupinu, 9- až 11člennou cyklickou benzenkondenzovanou skupinu, 8- až 11-člennou heteroarylkondenzovanou skupinu nebo bicyklickou 7- až 12-člennou uhlovodíkovou skupinu);
    178 • 4 · · • 4 4 • · · · 4 «4 4· ·· • · · • 4 4 4 4 • 4
    4 4 «
    R5 a R6 mohou spolu tvořit 5- až 10-členný kruh, případně obsahující 1 až 4 heteroatomy v kruhu a případně obsahující karbonyiovou skupinu v kruhu;
    R a R mohou spolu tvořit 6- až 7-členný kruh, případně obsahující 1 nebo 2 heteroatomy v kruhu a případně obsahující karbonyiovou skupinu v kruhu;
    Ar znamená C6-14 aryl, 5- až 14-člennou heteroarylovou skupinu, 9- až 11-člennou benzenkondenzovanou kruhovou skupinu nebo 8- až 11-člennou heteroarylovou kondenzovanou kruhovou skupinu; s tím, že každá skupina Rla, Rlb, R3a, X6, X7 a Ar může nezávisle mít 1 až 4 skupiny vybrané ze substituentů skupiny A dále, kde skupina A se skládá ze souboru, který tvoří methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina a skupina
    1 O Q 1 vzorce-V -V -V (kde V představuje jednoduchou vazbu, Cm alkylen, C2-6 alkenylen, C2-6 alkynylen, kyslík, síru, karbonyl, -CO-O-, -O-CO- nebo -NR3b-; V2 představuje jednoduchou vazbu nebo Cm alkylen; a každá skupina V3 a R3b nezávisle představuje Cm alkyl, C2-6 alkenyl, C2.6 alkynyl, C3-8 cykloalkyl, C5.8 cykloalkenyl, Có-u aryl, 5- až 14-člennou heteroarylovou skupinu, 4- až 14-člennou heterocyklickou skupinu, vodík, halogen, hydroxyl, kyanoskupinu, Cm alkoxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce -N(R3c)R3d (kde každá skupina R3c a R3d nezávisle znamená vodík nebo Cm alkyl))], nebo její sůl nebo hydrát.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, její sůl nebo hydrát, kde R1 znamená skupinu obecného vzorce -G10-R10 (kde G10 znamená jednoduchou vazbu, methylen, kyslík, síru, sulfínyi nebo sulfonyl a R10 znamená Cm alkyl případně substituovaný 1 až 3 atomy halogenu, C2.6 alkenyl, C2-6 alkynyl nebo C3-8 cykloalkyl).
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, její sůl nebo hydrát, kde R10 je methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, trifluormethyl, difluormethyl, monofluormethyl, cyklopropyl nebo cyklobutyl.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, její sůl nebo hydrát, kde R1 je methoxyskupina.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, její sůl nebo hydrát, kde R1 je ethyl.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, její sůl nebo hydrát, kde R1 je methylthioskupina.
  7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, její sůl nebo hydrát, kde každá skupina R2, R3 a R4 nezávisle znamená vodík, halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyl nebo
    179 ·· ·· ·· · ·· · • ·· · · · · · · · · • · ·· · · · · · · · • ·· ··* · · · · · ···· «··· · · · · · · • · ·· ♦· · ·· ·· · skupinu obecného vzorce -G20-R20 (kde G20 znamená jednoduchou vazbu, kyslík, síru, sulfinyl nebo sulfonyl a R20 znamená Cm alkyl, případně substituovaný 1 až 3 atomy halogenu, C2.10 alkenyl, C2-10 alkynyl nebo C3-8 cykloaikyl).
  8. 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, její sůl nebo hydrát, kde R2, R3 a R4 znamenají vodík.
  9. 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, její sůl nebo hydrát, kde Ar je fenyl,
    1,3-benzodioxolyl, naftyl, pyridyl, pyrazyl, pyrimidyl, pyridazyl, thienyl, fůranyl, imidazolyl, thiazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, indolinyl, benzofuranyl, benzothienyl, oxazolyl nebo izoxazolyl, a Ar může mít 1 až 4 skupiny vybrané ze skupiny substituentů B dále, kterou tvoří halogen, kyanoskupina, hydroxyl, nitroskupina, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, skupina obecného vzorce -V4-V5 (kde V4 znamená jednoduchou vazbu, kyslík, síru, sulfinyl nebo sulfonyl a V5 znamená Cm alkyl, případně substituovaný 1 až 3 atomy halogenu nebo C3.8 cykloaikyl) a skupina obecného vzorce -N(R5a)R5b (kde R5a a R5b nezávisle znamenají vodík nebo Cm alkyl).
  10. 10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, její sůl nebo hydrát, kde Ar je fenyl nebo pyridyl a Ar může případně mít 1 až 3 skupiny vybrané ze substituentů skupiny B v nároku 9.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 9 nebo 10, její sůl nebo hydrát, kde substituent skupiny B je vybrán ze souboru, který tvoří halogen, kyanoskupina, Cm alkyl případně substituovaný 1 až 3 atomy halogenu, C3.g cykloaikyl, dimethylaminoskupina a Cm alkoxyskupina, případně substituována 1 až 3 atomy halogenu.
  12. 12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, její sůl nebo hydrát, kde Ar má obecný vzorec >40 ··· ♦·
    180 • · · • Μ • · <
    • · · • · · ♦ (kde každá skupina R40 a R41 nezávisle znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, ethyl, methyl, dimethylaminoskupinu nebo halogen, R42 znamená vodík, methoxyskupinu, methyl, dimethylaminoskupinu nebo halogen a každá skupina Z1 a Z2 nezávisle znamená methin nebo dusík).
  13. 13. Sloučenina podle nároku 12, její sůl nebo hydrát, kde Z1 a Z2 jsou methin.
  14. 14. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, její sůl nebo hydrát, kde X5 je jednoduchá vazba a X6 je jednoduchá vazba, Cm alkylen, případně mající 1 až 3 skupiny vybrané ze substituentů skupiny A, C2-6 alkenylen, případně obsahující 1 až 3 skupiny vybrané ze substituentů skupiny A nebo C2-6 alkynylen, případně obsahující 1 až 3 skupiny vybrané ze substituentů skupiny A.
  15. 15. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, její sůl nebo hydrát, kde X5 je jednoduchá vazba a X6 je jednoduchá vazba nebo Cm alkylen případně obsahující 1 až 3 skupiny vybrané ze skupiny substituentů C, kterou tvoří halogen, hydroxyl, Cm alkoxyskupina, nitrilová skupina, C3.g cykloalkyl a Cm alkyl.
  16. 16. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, její sůl nebo hydrát, kde X5 je jednoduchá vazba a X6 je jednoduchá vazba, 1,2-ethylen nebo methylen.
  17. 17. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, její sůl nebo hydrát, kde X7 je Cmo alkyl případně obsahující 1 až 3 skupiny vybrané ze substituentů skupiny A, C2.io alkenyl, případně obsahující 1 až 3 skupiny vybrané ze substituentů skupiny A, C2.io alkynyl, případně obsahující 1 až 3 skupiny vybrané ze substituentů skupiny A, C3.8 cykloalkyl případně obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, C5.8 cykloalkenyl případně obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, Có-m aryl případně obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, 5- až 14-členná heteroarylová skupina případně obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, 4- až 14-členná heterocyklická skupina případně obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny substituentů A nebo bicyklická 7- až 12-členná uhlovodíková skupina případně obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny substituentů A.
    181 •Φ ·· ·· φ Φ· φ φ φφ φ φ φφφ φ φφ φφφφ φφ φ φφφφ φ φφ φφφ φ φ φφ φ φφφφ • Φ φφ φφ φφφ φφ φ *7 *
  18. 18. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 16, její sůl nebo hydrát, kde X je Cmo alkyl případně obsahující 1 až 3 skupiny vybrané ze skupiny substituentů A, C3-8 cykloalkyl případně obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, 5- až 6-členná heteroarylová skupina případně obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny substituentů t A nebo 4- až 7-členná heterocyklická skupina případně obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny substituentů A.
  19. 19. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, její sůl nebo hydrát, kde X7 je Cmo alkyl případně obsahující 1 až 3 skupiny vybrané ze skupiny substituentů D dále, C3_8 cykloalkyl případně obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny substituentů D dále; 5až 6-členná heteroarylová skupina případně obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny substituentů D dále nebo 4- až 7-členná heterocyklická skupina případně obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny substituentů D, kde skupina D se skládá ze souboru, který tvoří halogen, hydroxyl, Ci-6 alkoxyskupina, nitrilová skupina, C3-8 cykloalkyl, dimethylaminoskupina a C1.6 alkyl.
  20. 20. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, její sůl nebo hydrát, kde X7 je vodík, Cmo alkyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, C3.8 cykloalkyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, tetrahydrofuranyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, tetrahydrothiofenyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, dihydropyranyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, tetrahydropyranyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, dioxolanyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, pyrrolidin-2-onyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, dihydrofuran-2-onyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, furanyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, thienyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, pyrrolidinyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, piperidyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, oxazolyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, izoxazolyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, thiazolyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, pyrrolyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze • 9 ·* • ♦ ·
    182 • · ·· * substituentů skupiny E dále, pyrazolyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, morfolinyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, dioxanyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále nebo pyridyl případně obsahující 1 nebo 2 skupiny vybrané ze substituentů skupiny E dále, kde skupina E se skládá ze souboru, který tvoří hydroxyl, methyl, ethyl, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, kyanoskupina, chlor a fluor.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 20, její sůl nebo hydrát, kde substituenty skupiny E tvoří methyl, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, chlor a fluor.
  22. 22. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, její sůl nebo hydrát, kde X7 je vodík, Ci-io alkyl, C3.8 cykloalkyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofenyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, dioxolanyl, pyrrolidin-2-onyl, dihydrofuran-2-onyl, furanyl, thienyl, pyrrolidinyl, piperidyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, morfolinyl, dioxanyl nebo pyridyl.
  23. 23. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, její sůl nebo hydrát, kde X7 je vodík, Ci-10 alkyl, C3.8 cykloalkyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofenyl, tetrahydropyranyl, dioxolanyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, dioxanyl, pyridyl, piperidyl nebo thiazolyl.
  24. 24. Sloučenina představovaná obecným vzorcem:
    [kde R7a znamená vodík, nitroskupinu, -NO nebo -NHR7d (kde R7d znamená vodík, tercbutoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl);
    R7c znamená methylen, kyslík nebo síru; a
    7b r
    R znamená vodík, halogen, skupinu vzorce:
    ,8a R,
    8b
    183 • · Μ · * · · · · • · · · 9 9 99 9 9 ·
    9 9 99 9 9 9 9 9 9 9
    9 99 999 9 9 · · 9 99·· • 9 · · · · · · · · ·· · · 9· ··· ·· · (kde každá skupina R8a a R8b nezávisle znamená vodík, Ci-6 alkyl nebo R8a a R8b mohou být spolu spojeny za vzniku 1,2-ethylenu, 1,3-propylenu nebo 2,3-dimethylbutan-2,3-diylu), skupinu vzorce:
    'wvywv
    On r8c^ i \^8e ,8d (kde každá skupina R8c, R8d a R8e nezávisle znamená Ciz, alkyl) nebo skupinu vzorce:
    (kde každá skupina R40 a R41 nezávisle znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, ethylovou skupinu, dimethylaminoskupinu, methylovou skupinu nebo atom halogenu, R42 znamená vodík, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo atom halogenu a každá skupina Z1 a Z2 znamená nezávisle methinovou skupinu nebo dusík), s podmínkou, že sloučeniny, které splňují následující podmínky 1), 2) nebo 3) nejsou zahrnuty do shora uvedených definic:
    1) R7c je kyslík, R7b je vodík a R7a je vodík, nitroskupina, -NO nebo -NH2, 2) R7c je síra, R715 je vodík a R7a je nitroskupina nebo -NH2, nebo 3) R7c je methylen, R715 je vodík a R7a je -NO], její sůl nebo hydrát.
  25. 25. Sloučenina podle nároku 24, její sůl nebo hydrát, kde R7a a R7b jsou vodík.
  26. 26. Sloučenina podle nároku 24, její sůl nebo hydrát, kde R71’ není vodík.
  27. 27. Sloučenina představovaná obecným vzorcem:
    [kde R5 a R6 mají stejné definice jako R5 a R6 v nároku 1; R7c znamená methylen, kyslík nebo síru; a ·· ·· ·» • · · · · <
    • « ·· · «
    184
    R7e znamená halogen, skupinu vzorce:
    R8a
    R8b (kde každá skupina R8a a R8b nezávisle znamená vodík nebo Ci_6 alkyl nebo R8a a R8b mohou být spojeny za vzniku 1,2-ethylenu, 1,3-propylenu nebo 2,3-dimethylbutan-2,3-diylu) nebo skupinu vzorce:
    R8c^Sin\R8e ,8d (kde každá skupina R8c, R8d a R8e nezávisle znamená Ci_6 alkyl)], její sůl nebo hydrát.
  28. 28. Antagonista receptoru faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF), vyznačující s e t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
  29. 29. Antagonista receptoru faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF)-l nebo antagonista receptoru faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF)-2 vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
  30. 30. Terapeutické nebo profylaktické činidlo pro nemoc spojenou s faktorem uvolňujícím kortikotropin (CRF), vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
  31. 31. Terapeutické nebo profylaktické činidlo pro depresi, depresivní syndrom, mánii, úzkost, generalizovanou úzkostnou poruchu, panickou poruchu, fóbii, obsesivně kompulsivní poruchu, posttraumatickou stresovou poruchu, Tourettův syndrom, autismus, afektivní poruchu, dystymii, bipolámí porucha, cyklotymní osobnost nebo schizofrenii, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
  32. 32. Terapeutické nebo profylaktické činidlo pro depresivní symptom jako je velká deprese, jednoepizodová deprese, rekurentní deprese, deprese vzniklá u zneužívaných dětí nebo poporodní deprese, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku
    1.
    A A
    9 99
    9 9 A
    A A A • A
    185
    AAA
  33. 33. Terapeutické nebo profylaktické činidlo pro peptický vřed, syndrom dráždivého tračníku (IBS syndrom), vředovou colitis, Crohnovu nemoc, diarrheu, konstipaci, pooperační ileus, se stresem spojené gastrointestinální potíže nebo zvracení z nervozity, vyznačujíc í se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
  34. 34. Terapeutické nebo profylaktické činidlo pro Alzheimerovu nemoc, senilní demenci Alzheimerova typu, neurodegenerativní onemocnění, multiinfarktovou demenci, senilní demenci, anorexia nervosa, poruchu stravování, obesitu, diabetes, závislost na alkoholu, farmacofilii, symptomy při odvykání na léčiva, alkoholové abstinenční příznaky, poruchy spánku, insomnii, migrénu, stresem způsobené bolesti hlavy, svalovými stahy vyvolanou bolest hlavy, ischemické neuronální poškození, excitotoxické neuronální poškození, mrtvici, progresivní supranukleámí obrnu, amyotrofickou laterální sklerózu, roztroušenou sklerózu, křeče svalů, chronický únavový syndrom, psychosociální nanismus, epilepsii, úraz hlavy, úraz míchy, cheirospasmus, křečovité strnutí, cervikobrachiální syndrom, primární glaukom, Menierův syndrom, autonomickou poruchu rovnováhy, alopecii, neurózu, hypertenzi, kardiovaskulární poruchy, tachykardii, městnavé srdeční selhání, hyperventilační syndrom, astma bronchiale, apneusis, syndrom náhlé smrti novorozence, zánětlivou chorobu, bolest, alergózu, impotenci, menopauzální potíže, problémy s oplodněním, neplodnost, rakovinu, HIV infekci související s imunitní dysfunkcí, imunitní dysfunkci související se stresem, hemoragický stres, Cushingův syndrom, poruchu štítné žlázy, encefalomyelitis, akromegalii, inkontinenci nebo osteoporózu, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
  35. 35. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli pro přípravu antagonisty receptoru faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF).
  36. 36. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli pro přípravu antagonisty receptoru faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF)-l nebo antagonisty receptoru faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF)-2.
  37. 37. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli pro přípravu terapeutického nebo profylaktického činidla pro depresi, depresivní syndrom, mánii, úzkost, generalizovanou úzkostnou poruchu, panickou poruchu, fóbii, obsesivně kompulsivní poruchu,
    99 *
    186
    999
    9 9 9 9
    9 9 99
    9 9 9 9
    9 9 9 9 • 9 9 9
    9 9 99999
    99 9 9 posttraumatickou stresovou poruchu, Tourettův syndrom, autismus, afektivní poruchu, dystymii, bipolární poruchu, cyklotymní osobnost, schizofrenii, peptický vřed, syndrom dráždivého tračníku, vředovou colitis, Crohnovu nemoc, diarrheu, konstipaci, pooperační ileus, se stresem spojené gastrointestinální potíže nebo zvracení z nervozity.
  38. 38. Terapeutická nebo profylaktická metoda pro nemoc spojenou s receptorem faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF), vyznačující se tím, že obsahuje podání v jedné dávce nebo v několika dávkách terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli pacientovi s nemocí spojenou s receptorem faktoru uvolňujícího kortikotropin.
CZ20032937A 2001-04-27 2002-04-25 Pyrazolo[1,5-a]pyridiny a léciva s jejich obsahem CZ301491B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001133207 2001-04-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032937A3 true CZ20032937A3 (cs) 2004-03-17
CZ301491B6 CZ301491B6 (cs) 2010-03-24

Family

ID=18981104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032937A CZ301491B6 (cs) 2001-04-27 2002-04-25 Pyrazolo[1,5-a]pyridiny a léciva s jejich obsahem

Country Status (21)

Country Link
US (3) US7091215B2 (cs)
EP (1) EP1389618B1 (cs)
JP (2) JP4206273B2 (cs)
KR (2) KR100876622B1 (cs)
CN (1) CN1290846C (cs)
AT (1) ATE512962T1 (cs)
AU (1) AU2002251546B2 (cs)
BR (1) BR0209252A (cs)
CA (1) CA2443802C (cs)
CZ (1) CZ301491B6 (cs)
ES (1) ES2366082T3 (cs)
HU (1) HUP0401292A3 (cs)
IL (2) IL158624A0 (cs)
MX (1) MXPA03009738A (cs)
NO (1) NO326783B1 (cs)
NZ (1) NZ529333A (cs)
PL (1) PL214231B1 (cs)
RU (1) RU2308457C2 (cs)
TW (1) TWI292760B (cs)
WO (1) WO2002088121A1 (cs)
ZA (1) ZA200308860B (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
HUP0401292A3 (en) 2001-04-27 2011-01-28 Eisai R & D Man Co Pyrazolo[1,5-a]pyridines, pharmaceutical compositions containing the same and process for preparation thereof
EP1485384A1 (en) 2002-03-13 2004-12-15 Pharmacia & Upjohn Company LLC Pyrazolo(1,5-a)pyridine derivatives as neurotransmitter modulators
US7176216B2 (en) * 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
TWI283679B (en) 2002-10-22 2007-07-11 Eisai Co Ltd 7-phenylpyrazolopyridine compounds
DE10311300A1 (de) * 2003-03-14 2004-09-23 Bayer Cropscience Ag 2,4,6-Phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
CN1942468B (zh) * 2004-04-12 2011-06-22 卫材R&D管理有限公司 吡唑缩合环衍生物的制造方法
JP4584335B2 (ja) * 2005-09-02 2010-11-17 ファイザー・インク ヒドロキシ置換１ｈ−イミダゾピリジンおよび方法
US7578855B2 (en) 2005-11-09 2009-08-25 L'ORéAL S.A. Composition for dyeing keratin fibers comprising at least one cationic 3-amino-pyrazolopyridine derivative, and methods of use thereof
FR2892924B1 (fr) * 2005-11-09 2008-01-18 Oreal Composition pour la teinture des fibres keratiniques comprenant au moins un derive 3-amino pyrazolopyridine
US7635394B2 (en) * 2005-11-09 2009-12-22 L'oreal S.A. Composition for the dyeing of keratin fibers comprising at least one 3-amino-pyrazolopyridine derivatives
FR2893027B1 (fr) * 2005-11-09 2010-12-17 Oreal Composition pour la teinture des fibres keratiniques comprenant au moins un derive 3-amino pyazolopyridine cationique
EP2591675A1 (en) * 2006-11-27 2013-05-15 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide derivatives
WO2008124153A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues as p2x7 antagonists
FR2915880B1 (fr) 2007-05-09 2009-07-03 Oreal Procede de coloration des fibres keratiniques comprenant l'application d'une base d'oxydation aminopyrazolopyridine en l'absence d'agent oxydant
FR2915879B1 (fr) 2007-05-09 2009-07-03 Oreal Composition tinctoriale comprenant une base d'oxydation aminopyrazolopyridine, un coupleur et un polyol particulier
US8293763B2 (en) * 2007-12-19 2012-10-23 Genentech, Inc. 8-anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents
EP2266990B1 (en) * 2008-04-15 2012-09-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. 3-PHENYLPYRAZOLO[5,1-b]THIAZOLE COMPOUND
JP5371535B2 (ja) * 2009-04-24 2013-12-18 矢崎総業株式会社 クランプ、及び電子部品内蔵ユニット
FR2950345B1 (fr) 2009-09-18 2011-09-23 Sanofi Aventis Derives acetyleniques de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2950344B1 (fr) * 2009-09-18 2011-11-25 Sanofi Aventis Derives de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur aplication en therapeutique.
EP2487177A1 (en) * 2009-10-08 2012-08-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrazoloxazole compound
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
US8487102B2 (en) * 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
US9351973B2 (en) 2011-09-22 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
MX2015010700A (es) * 2013-02-21 2017-01-23 Calitor Sciences Llc Compuestos heteroaromaticos como moduladores de la p13 cinasa.
GB201321733D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2019195810A2 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Praxis Biotech LLC Atf6 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5011399B1 (cs) * 1970-12-17 1975-04-30
JPS5320360B2 (cs) * 1973-05-30 1978-06-26
FR2594438B1 (fr) * 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
US5190862A (en) * 1987-04-01 1993-03-02 Boehringer Mannheim Gmbh Chromogenic compounds and the use thereof as enzyme substrates
US4925849A (en) 1987-06-15 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
US5338743A (en) * 1988-06-06 1994-08-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of the adenosine antagonist
JPH085790B2 (ja) * 1988-11-11 1996-01-24 杏林製薬株式会社 記憶障害改善薬
GB8901423D0 (en) * 1989-01-23 1989-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
DE3942355A1 (de) * 1989-12-21 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh N- und o-substituierte aminophenolderivate, zwischenprodukte zu deren herstellung, deren verwendung als hydrolasesubstrate, ein entsprechendes bestimmungsverfahren und hierfuer geeignetes diagnostisches mittel
DE3942356A1 (de) 1989-12-21 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von 1-arylsemicarbaziden zur stabilisierung von enzymsubstraten, entsprechende verfahren und diagnostisches mittel enthaltend einen solchen stabilisator
DE3942357A1 (de) 1989-12-21 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh 3-aminopyrazolo-heterocyclen, deren verwendung zur bestimmung von wasserstoffperoxid, wasserstoffperoxid-bildenden systemen, peroxidase, peroxidatisch wirksamen substanzen oder von elektronenreichen aromatischen verbindungen, entsprechende bestimmungsverfahren und hierfuer geeignete mittel
DE69232323T2 (de) * 1991-01-29 2002-08-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Verwendung von Adenosinantagonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Pankreatitis und Ulcera
JPH051063A (ja) * 1991-06-24 1993-01-08 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ピラゾロピリジン誘導体及びその製造法
JPH0568913A (ja) 1991-09-11 1993-03-23 Yoshikazu Yui 生ゴミの自動脱水封入装置
FR2687675B1 (fr) 1992-01-31 1997-04-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives bicycliques de la pyridine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
WO1993025553A1 (en) 1992-06-17 1993-12-23 The Upjohn Company Pyridino-, pyrrolidino- and azepino-substituted oximes useful as anti-atherosclerosis and anti-hypercholesterolemic agents
JPH0616667A (ja) * 1992-07-01 1994-01-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ［１，５−ａピリジン誘導体の新規製造方法
CZ284157B6 (cs) 1992-12-17 1998-08-12 Pfizer Inc. Pyrazolové a pyrazolopyrimidinové sloučeniny jako takové a pro léčbu chorob a farmaceutické prostředky na jejich bázi
RU2130453C1 (ru) 1992-12-17 1999-05-20 Пфайзер Инк. Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения, промежуточный продукт
TW370529B (en) 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
KR19990067704A (ko) 1992-12-17 1999-08-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 부신피질자극호르몬 유리인자 길항제로서의 피롤로피리미딘을함유하는 약학 조성물
TW336932B (en) 1992-12-17 1998-07-21 Pfizer Amino-substituted pyrazoles
FR2701708B1 (fr) 1993-02-19 1995-05-19 Sanofi Elf Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament.
DE4311460A1 (de) 1993-04-08 1994-10-13 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur kolorimetrischen Bestimmung eines Analyten mittels Benzylalkoholdehydrogenase und einem chromogenen Redoxindikator
WO1995010506A1 (en) 1993-10-12 1995-04-20 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
FR2714059B1 (fr) 1993-12-21 1996-03-08 Sanofi Elf Dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DK0765327T3 (da) 1994-06-16 1999-11-29 Pfizer Pyrazolo- og pyrrolopyridiner
US5701900A (en) 1995-05-01 1997-12-30 Cedars-Sinai Medical Center Ultrasonic transducer orientation sensing and display apparatus and method
AU713673B2 (en) * 1996-02-07 1999-12-09 Neurocrine Biosciences Inc. Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists
US6255310B1 (en) 1996-02-07 2001-07-03 Neurocrine Biosciences Inc. Thiophenopyrimidines
US6022978A (en) 1996-06-11 2000-02-08 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
JP3621706B2 (ja) 1996-08-28 2005-02-16 ファイザー・インク 置換された６，５―ヘテロ―二環式誘導体
AU6279598A (en) 1997-02-18 1998-09-08 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic CRF antagonists
PL337888A1 (en) 1997-07-03 2000-09-11 Du Pont Pharm Co Imidazoprimidines and imidazopyridines for use in treating neurological disorders
WO1999010350A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Du Pont Pharmaceuticals Company NITROGEN SUBSTITUTED IMIDAZO[4,5-c]PYRAZOLES AS CORTICOTROPIN RELEASING HORMONE ANTAGONISTS
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
US6271380B1 (en) 1998-12-30 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands
AU4331500A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
AU4203500A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
JP3795305B2 (ja) 1999-07-19 2006-07-12 田辺製薬株式会社 医薬組成物
FR2801308B1 (fr) 1999-11-19 2003-05-09 Oreal COMPOSITIONS DE TEINTURE DE FIBRES KERATINIQUES CONTENANT DE DES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,(-a]-PYRIDINES, PROCEDE DE TEINTURE, NOUVELLES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,5-a]-PYRIDINES
EP1244666A1 (en) 1999-12-17 2002-10-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazopyrimidinyl and imidazopyridinyl derivatives
WO2002006286A2 (en) 2000-07-14 2002-01-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company IMIDAZO[1,2-a]PYRAZINES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
KR20040034594A (ko) 2001-01-26 2004-04-28 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 코르티코트로핀 방출 인자 억제제로서의 이미다졸릴 유도체
FR2822692B1 (fr) * 2001-03-27 2005-01-28 Oreal Composition pour la teinture d'oxydation contenant au moins une base d'oxydation 3-amino pyrazolo-[1,5-a]-pyridine et au moins un coupleur aminophenol particulier
HUP0401292A3 (en) 2001-04-27 2011-01-28 Eisai R & D Man Co Pyrazolo[1,5-a]pyridines, pharmaceutical compositions containing the same and process for preparation thereof
MY140707A (en) 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
EP1485384A1 (en) * 2002-03-13 2004-12-15 Pharmacia & Upjohn Company LLC Pyrazolo(1,5-a)pyridine derivatives as neurotransmitter modulators
US7176216B2 (en) * 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03009738A (es) 2004-01-29
ATE512962T1 (de) 2011-07-15
WO2002088121A1 (en) 2002-11-07
KR100881647B1 (ko) 2009-02-04
IL158624A0 (en) 2004-05-12
JP4206273B2 (ja) 2009-01-07
CA2443802A1 (en) 2002-11-07
JP4977668B2 (ja) 2012-07-18
RU2308457C2 (ru) 2007-10-20
NO20034788L (no) 2003-12-29
IL158624A (en) 2011-04-28
EP1389618A1 (en) 2004-02-18
US20040122039A1 (en) 2004-06-24
NO326783B1 (no) 2009-02-16
US20060217348A1 (en) 2006-09-28
KR20040008163A (ko) 2004-01-28
EP1389618B1 (en) 2011-06-15
KR20080031501A (ko) 2008-04-08
PL367067A1 (en) 2005-02-21
CN1505630A (zh) 2004-06-16
US7625925B2 (en) 2009-12-01
KR100876622B1 (ko) 2008-12-31
NZ529333A (en) 2005-01-28
BR0209252A (pt) 2004-07-20
EP1389618A4 (en) 2005-07-20
HUP0401292A3 (en) 2011-01-28
US7285666B2 (en) 2007-10-23
JP2009051843A (ja) 2009-03-12
US20070249663A1 (en) 2007-10-25
NO20034788D0 (no) 2003-10-24
US7091215B2 (en) 2006-08-15
CN1290846C (zh) 2006-12-20
ES2366082T3 (es) 2011-10-17
JPWO2002088121A1 (ja) 2004-08-19
PL214231B1 (pl) 2013-07-31
AU2002251546B2 (en) 2007-01-18
TWI292760B (en) 2008-01-21
HUP0401292A2 (hu) 2004-12-28
CA2443802C (en) 2010-04-13
ZA200308860B (en) 2005-04-26
CZ301491B6 (cs) 2010-03-24
RU2003134371A (ru) 2005-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7625925B2 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridines and medicines containing the same
US20240376104A1 (en) Bcl-2 Inhibitors
AU2019249849B2 (en) BRM targeting compounds and associated methods of use
JP2025063176A (ja) Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤
CA3034775C (en) Muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
KR20150028999A (ko) 5-아자인다졸 화합물 및 이의 사용 방법
CA2935392A1 (en) Amino pyridine derivatives for the treatment of conditions associated with excessive tgf.beta activity
AU2017323112B2 (en) Pyrido five-element aromatic ring compound, preparation method therefor and use thereof
AU2012301953A1 (en) Antibacterial compounds and methods for use
CA3213703A1 (en) Pkc-theta modulators
KR20230043955A (ko) 키나아제 억제 활성을 갖는 화합물
CN110655520A (zh) 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
JP2022515309A (ja) 置換アリール化合物、その製造方法及び用途
WO2017100819A1 (en) Modular syntheses of discoipyrrole type alkaloids and analogues
WO2019045006A1 (ja) モルヒナン誘導体
EP3653626B1 (en) Novel 1h-pyrazolopyridine derivative and pharmaceutical composition containing same
AU2023339247A1 (en) Macrocyclic imidazo[1,2-b]pyridazine derivative, preparation method therefor, and use thereof
JP2026074117A (ja) ブルトン型チロシンキナーゼ及びその突然変異体の分解剤、組成物並びにそれらの応用
IL319211A (en) Triazine compounds and their uses

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140425