CZ20033018A3 - Sulfonamides - Google Patents

Sulfonamides Download PDF

Info

Publication number
CZ20033018A3
CZ20033018A3 CZ20033018A CZ20033018A CZ20033018A3 CZ 20033018 A3 CZ20033018 A3 CZ 20033018A3 CZ 20033018 A CZ20033018 A CZ 20033018A CZ 20033018 A CZ20033018 A CZ 20033018A CZ 20033018 A3 CZ20033018 A3 CZ 20033018A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
chloro
methyl
pyrrolidinyloxy
yloxy
Prior art date
Application number
CZ20033018A
Other languages
English (en)
Inventor
Dashyant Dhanak
Timothy F. Gallagher
Steven D. Knight
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ20033018A3 publication Critical patent/CZ20033018A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sulfonamidů, farmaceutických kompozic obsahujících tyto sulfonamidy a použití sulfonamidů jako antagonistů urotensinu-II.
Dosavadní stav techniky
Integrované kontroly kardiovaskulární homeostázy je dosaženo pomocí kombinace jak přímé neuronální kontroly, tak systémové neurohormonální aktivace. Ačkoliv normálně je výsledné uvolnění jak kontraktilních, tak relaxačních faktorů pod přísnou regulací, odchylka od tohoto stavu může vést ke kardiohemodynamické dysfunkci s patologickými následky.
Všechny základní savčí vazoaktivní faktory, které vytvářejí tuto neurohumorální řadu, zejména angiotensin-II, endotelin, norepinefrin, fungují via interakci se specifickými proteiny GPCR (G-protein coupled receptors). Urotensin-II představuje nového člena této neurohumorální řady.
U ryb má tento peptid významnou hemodynamickou a endokrinní působnost v odlišných systémech konečných orgánů a tkání:
• kontrakce hladkého svalstva jak vaskulární, tak nevaskulárního původu, zahrnující preparáty hladkého svalstva z gastrointestinálního traktu a genitourinárního traktu. Po systémovém podání exogenního peptidu byla popsána jak potlačující, tak uvolňující aktivita.
• osmoregulace:
• ·
účinky, které zahrnují modulaci transepiteliálního transportu iontů (Na+, Cl’) . Ačkoliv diuretický účinek byl popsán, předpokládá se o takovém účinku, že je sekundárním vedle přímých renovaskulárních účinků (zvýšený GFR).
• metabolismus:
urotensin-II ovlivňuje sekreci prolaktinu a vykazuje lipolytický účinek u ryb (aktivací triacylglycerol lipázy vedoucí k mobilizaci neesterifikovaných volných mastných kyselin) (Pearson, et al.,Proc. Nati. Acad. Sci (U.S.A.) 1980,
77, 5021; Conlon, et al. J. Exp. Zool. 1996, 275,
226) .
Ve studiích s lidským urotensinem-II bylo zjištěno, že:
• byl extrémně mocným a účinným vazokonstriktorem • vykazoval prodlouženou kontraktilní aktivitu, která byla mimořádně odolná k vyplavení • měl škodlivé účinky na srdeční výkon (myokardiální kontraktilitu).
Byla hodnocena kontraktilní aktivita lidského urotensinu-II v aortě izolované z krys a bylo prokázáno, že se jedná o nejúčinnějšího dosud identifikovaného agonistů kontrakce. Na základě farmakologie in vitro a hemodynamickéhoprofilu lidského urotensinu-II in vivo bylo zjištěno, že hraje patologickou úlohu v kardiovaskulárních onemocněních, charakterizovaných nadměrnou nebo abnormální vazokonstrikcí a myokardiální dysfunkcí. (Ames et al.
Nátuře 1999, 401, 282; Douglas & Ohlstein (2001). Trends Cardiovasc. Med., 10: v tisku).
Sloučeniny, které antagonizují receptor urotensinu-II, mohou být užitečné v léčbě městnavého srdečního selhání, mrtvice, ischemické choroby srdeční (angíny, ischémie • · ···· · · · · 2 ·· ·· ······ ·· myokardu), srdeční arytmie, hypertenze (základní a plicní), COPD (chronické obstruktivní onemocnění plic), fibrózy, (například pulmonární fibrózy), restenózy, aterosklerózy, poruch metabolismu lipidů, astmatu (Hay D.W.P., Luttmann M.A., Douglas S.A.: 2000, Br. J. Pharmacol131, 10-12), neurogenního zánětu a metabolických vaskulopatií a/nebo myokardiálních dysfunkcí. Antagonisté urotensinu mohou kromě snížení krevního tlaku.poskytnout ochranu konečným orgánům ve skupině hypersenzitivních reakcí
Vzhledem k tomu, že oba U-II a GPR-14 jsou exprimovány uvnitř savčího CNS (Ames et al. Nátuře 1999, 401, 282) mohou být užitečné v léčbě návyků, schizofrenie, kognitivních poruch/Alzheimerovy choroby, (Gartlon
J. Psychopharmacology (Berl) 2001, June, 155(4):426-33), impulsívnosti, úzkosti, Parkinsonovy nemoci, pohybových poruch, cyklů spánek-bdění a stimulační motivace (Clark et al. Brain Research 923 (2001) 120-127).
Funkční receptory U-II jsou exprimovány v buněčných liniích rhabdomyosarkomů (zhoubných nádorech kosterního svalu), a proto mohou mít onkologické indikace. Urotensin může být rovněž zahrnut v různých metabolických poruchách, jako je diabetes (Ames et al. Nátuře 1999, 401, 282; Nothacker at al. Nátuře Cell Biology 1:383-385, 1999) a v různých gastrointestinálních poruchách, nemocích kostí, chrupavek a kloubů (např. artritidy a osteoporózy); a v genitourinárních poruchách. Z tohoto důvodu mohou být sloučeniny užitečné pro prevenci (léčbu) žaludečního refluxu, motility žaludku a vředů, artritidy, osteoporózy a inkontinence moči.
Podstata vynálezu • ·
Podle jednoho z aspektů poskytuje vynález sulfonamidy a farmaceutické kompozice, které je obsahují.
Podle druhého z aspektů poskytuje tento vynález použití sulfonamidů jako antagonistů urotensinu-II a jako inhibitorů urotensinu-II.
Podle dalšího aspektu poskytuje vynález použití sulfonamidů pro léčbu stavů spojených s nerovnováhou urotensinu-II.
Podle ještě dalšího aspektu poskytuje vynález použití sulfonamidů pro léčbu městnavého srdečního selhání, mrtvice, ischemické choroby srdeční,(angína, ischémie myokardu), srdeční arytmie, hypertenze (základní a plicní), nemocí ledvin (akutní a chronické selhání ledvin/terminální stadium selhání ledvin) spolu s periferními vaskulárními nemocemi (poruchy mužské erekce, diabetická retinopatie, intermitentní klaudikace/ischemická choroba dolních končetin) a ischemickou/hemoragickou mrtvicí, COPD (chronické obstruktivní onemocnění plic), restenózou, astmatem, neurogenním zánětem, migrénou, metabolickou vaskulopatií, nemocemi kostí/chrupavek/kloubů, artritidou a jinými zánětlivými onemocněními, fibrózou, (například pulmonární fibróza), sepsí, aterosklerózou, poruchami metabolismu lipidů, a s léčbou návyků, schizofrenie, kognitivních poruch/Alzheimerovy choroby, impulsívnosti, úzkosti, stresu, deprese, Parkinsonovy nemoci, pohybových poruch, cyklů spánek-bdění, stimulační motivace, bolesti, neuromuskulární funkce, diabetes, žaludečního refluxu, motility žaludku, vředů, a genitourinárních poruch.
Antagonisté urotensinu mohou být podávány samostatně nebo v kombinaci s jedním nebo více jiných terapeutických agens, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z antagonistů receptoru endotelinu, inhibitorů ACE (angiotensin converting enzyme), antagonistů receptoru • ·
A-II, inhibitorů vazopeptidázy, diuretik, digoxinu, a antagonistů duálního neselektivního β-adrenoceptoru a aiadrenoceptoru.
Jiné aspekty a přednosti předkládaného vynálezu jsou popsány dále v následujícím podrobném popise jeho výhodných provedení.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce I:
(I), kde
Ri je fenyl substituovaný nebo nesubstituovaný jednou, dvěmi, třemi, čtyřmi nebo pěti skupinami vybranými z následujících skupin: halogen, CF3, OCF3, SCF3, N02, CN, Ci_6alkyl, Ci-ealkoxy, NR5R6, CONR7R8, SCi_6alkyl, CO2(Ci_ 6alkyl) , Ci_6alkyl-CO2 (Ci-6alkyl) ;
R2 je vodík, halogen, CF3, CN nebo Ci_4alkyl;
R3, R4, R7 a R8 jsou nezávisle vodík, Ci_6alkyl nebo benzyl; Rs, Rg a Rg jsou nezávisle vodík nebo Ci-galkyl;
X je 0, S nebo CH2;
n je 1;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Tak, jak je zde výraz „alkyl použit, zahrnuje všechny přímé i rozvětvené izomery. Reprezentativní příklady alkylu zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, secbutyl, iso-butyl, t-butyl, n-pentyl a n-hexyl.
• · · · • ·
Tak, jak jsou zde výrazy „halogen nebo „halo použity, zahrnují fluor, chlor, brom, jód a skupiny fluor-, chlor-, brom- a jód- v uvedeném pořadí.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických uhlíků a mohou existovat v racemických a opticky aktivních formách.
Všechny tyto sloučeniny a jejich diastereoizomery spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Výhodně je fenyl substituovaný nebo nesubstituovaný jednou, dvěmi, třemi, čtyřmi nebo pěti skupinami vybranými z následujících skupin: halogen, CF3, OCF3, CN, Ci_6alkyl, Ci_6alkoxy, CO2 (Ci-6alkyl) , Ci_6alkyl-CO2 (Ci_6alkyl) nebo NO2;
Výhodně je R2 je vodík, halogen, CF3, nebo Ci_4alkyl. Ještě výhodněji je R2 halogen nebo CF3.
Výhodně je R3 vodík.
Výhodně je R4 vodík.
Výhodně je R9 vodík nebo Ci_6alkyl.
Výhodně X je 0.
Výhodnými sloučeninami jsou:
(R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2,4,5trimethoxybenzensulfonamid hydrochlorid;
(±) ) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-brom-4,5-dimethoxybenzensulfonamid;
(±) ) -N-[4-Chlor-3- (l-ethyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-3,4-dimethoxybenzensulfonamid;
(S) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3,4-dimethoxybenzensulfonamid;
(R-N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3,4-dimethoxybenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-brom-4,5-dimethoxybenzensulfonamid;
• · · • · · · · · ···· · ···· · · ···· • · · · ··· ··· ·· ·· (R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2,6-dichlor-4-trifluormethylbenzensulfonamid;
(±))-N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3, 4-dimethoxybenzensulfonamid;
(S) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2,6-dichlor-4-trifluormethylbenzensulfonamid;
2-Brom-N-[4-chlor-3-((S)-l-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl]-4,5-dimethoxybenzensulfonamid; 4-Brom-2-chlor-N-[4-chlor-3-((R)-l-methylpyrrolidin-3-yloxy)f enyl]-5-me thoxyben zensul f onamid;
2,4-Dibrom-N-[4-chlor-3-((R)-l-methylpyrrolidin-3-yloxy)feny1]-5-methoxybenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3- (l-ethyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-3,4-dimethoxybenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3-(l-ethyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-brom-4,5-dimethoxybenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-chlor-4,5-dimethoxybenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-methyl-4,5-dimethoxybenzensulfonamid;
(±) ) -N-[4-Chlor-3-(l-isopropyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3,4-dimethoxybenzensulfonamid;
(±) ) -N-[4-Chlor-3-(l-isopropyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-brom-4,5-dimethoxybenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3-(l-isopropyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-brom-4,5-dimethoxybenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-methyl-4-brombenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3-(l-isopropyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3,4-dimethoxybenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2,4,5trichlorbenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]• · • 4 · · • · 4 • · « ·
-2,3,4,5, 6-pentamethylbenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2-methoxy-5-brombenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-4-(methylpropionát)benzensulfonamid ;
(R) -N-[4-Chlor-3- (1 -methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenylJ-2,5-difluor-4-brombenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2,3, 6-trimethy1-4-methoxybenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2,3,4-trichlorbenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2,3,5, 6-tetramethylbenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-4-isopropylbenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-4-ethylbenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-chlor-4-kyanobenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2, 4-dichlor-6-methylbenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2,5-difluor-3,6-dibrombenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-trifluormethoxy-4-brombenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3-fluorbenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-4-butylbenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2,4-difluor-5-brombenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2,4-difluor-5-chlorbenzensulfonamid;
• · • · · · · • · · • · · • · *· ··· ··· ·· (R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3-fluor-4-methoxybenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-chlor-4,5-difluorbenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2,5-difluor-4-chlorbenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3-nitro-4-chlorbenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2,6-dimethyl-4-brombenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-3, 4-dibrombenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2,4,6-trichlorbenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-5-fluor-4-methoxy-2-trifluormethylbenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3,5-difluor-4-methoxy-2-methylbenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-6-brom-2,3-difluor-4-methoxybenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-4,5dimethoxy-2-trifluormethylbenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2,6-dichlor-4,5-dimethoxybenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-4-fluor-2-trifluormethylbenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2,4,6-trifluorbenzensulfonamid;
3,4-Dimethoxy-N-[4-methyl-3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) fenyljbenzensulfonamid;
2- Brom-4,5-dimethoxy-N-[4-methyl-3- ( (R) -1-methylpyrrolidin3- yloxy) f enyljben z ensulf onamid;
2-Chlor-4,5-dimethoxy-N-[4-methyl-3- ( (R) -1• ·
-methylpyrrolidin-3-yloxy) f enyljben z ensulf onamid;
4.5- Dimethoxy-2-methyl-N-[4-methyl-3- ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yloxy) fenyljbenzensulf onamid;
4-Brom-2-chlor-5-methoxy-N-[4-methyl-3- ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yloxy) fenyljbenzensulf onamid;
2-Brom-4,5-dimethoxy-N-[4-methyl-3- ( (S) -1-methylpyrrolidin-3-yloxy) fenyljbenzensulfonamid;
N-[4-Chlor-3- ( (R) -pyrrolidin-3-yloxy) fenyl]-2-brom-3,4-dimethoxybenzensulfonamid;
(±) ) -N-[4-Chlor-3- (3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-3, 4-dimethoxybenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3- (3-pyrrolidinyloxy) fenylJ-3, 4-dimethoxybenzensulfonamid;
(±) ) -N-[4-Chlor-3- (3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2-brom-4,5dimethoxybenzensulfonamid;
2-Chlor-4,5-dimethoxy-3-[ ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trifluormethylfenyljbenzensulf onamid;
2.6- Dichlor-[3- ( (R) -l-methyl-pyrrolidin-3-yloxy) -4 -trifluormethylfenyl]-4-trif luormethylbenzensulf onamid; 2-Brom-4,5-dimethoxy-N-[3- (l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trif luormethylf enyl]benz ensulf onamid;
3.4- dimethoxy-N-[3- ( (R) -l-methyl-pyrrolidin-3-yloxy) -4-trif luormethylf enyljben zensul f onamid;
2,4,5-Trichlor-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trif luormethylf eny ljben z ensulf onamid;
2,3,4,5, 6-Pentamethyl-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) - 4-trif luormethylf eny ljbenzensulf onamid;
4-Brom-2,5-difluor-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trifluormethylfenyljbenzensulfonamid;
2.3.4- Trichlor-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trifluormethylfenyljbenzensulfonamid;
4-Isopropyl-N-[3-((R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethylfenyljbenzensulfonamid;
2.4- Dichlor-6-methyl-N-[3-((R)-l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trifluormethylfenyljbenzensulfonamid;
3.4- Dibrom-N-[3-((R)-l-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trif luormethylf enyljbenzensulf onamid;
2,4,6-Trichlor-N-[3-((R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trif luormethylf enyljbenzensulf onamid;
5-Brom-2,4-difluor-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trif luormethylf enyljbenzensulf onamid;
5-Chlor-2,4-difluor-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trif luormethylf enyljbenzensulf onamid;
4-Chlor-2,5-difluor-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trif luormethylf enyljbenzensulf onamid;
4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trif luormethylf enyljbenzensulf onamid;
3, 5-Dimethoxy-2-methyl-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) - 4-trif luormethylf enyljbenzensulf onamid;
2.4- Dibrom-5-methoxy-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trif luormethylf enyljbenzensulf onamid;
2-Brom-5, β-difluor-4-methoxy-N-[3- ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trif luormethyl f enyljbenzensulf onamid;
4.5- Dimethoxy-2-trifluormethyl-N-[3- ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethylfenyljbenzensulf onamid ;
2.4.5- Trimethoxy-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trif luormethylf enyljbenzensulf onamid; a
4-Brom-2,6-dimethyl-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trif luormethylf enyljbenzensulf onamid.
Výhodnějšími sloučeninami jsou:
(R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-brom-4,5-dimethoxybenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenylJ-2,6-dichlor-4-trifluormethylbenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2-chlor-4,5-dimethoxybenzensulfonamid;
(R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2,3,6-trimethyl-4-methoxybenzensulfonamid;
2-Brom-4,5-dimethoxy-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trif luormethyl feny ljbenzensulf onamid;
2-Chlor-4,5-dimethoxy-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethylfenyl]benzensulfonamid; a
2,6-dichlor-[3-((R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trif luormethyl f enyl]-4-t rif luormethylbenzensulf onamid.
Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny způsobem, které uvádí Schéma 1.
Schéma 1
Podmínky: a) 48% bromovodík, kyselina octová; b) vodík (50psí), platina na uhlíku, ethyl-acetát; c) di-tercbutyldikarbonát, reflux; d)l-Rg-pyrrolidin-3-ol, DIAD, trifenylfosfin, tetrahydrofuran, 0 °C až teplota okolí; e)
6N HC1 v dioxanu; f) R1SO2CI, chloroform, teplota okolí.
····· · · · · · ····· · ···· · ···· · · · · · · ·· ·· ··· ··· ·· ··
Tak například, demethylace anisolů 1 kyselinou poskytuje fenoly 2. Hydrogenace nitro skupiny poskytuje aniliny 3, které byly následně chráněny jako jejich terč-butoxykarbonylkarbamáty 4. Alkylace 4 s různými alkoholy s použitím standardních podmínek Mitsunobu, následovaná odstraněním skupiny chránící dusík poskytuje aniliny 6. Následná sulfonylace anilinů poskytuje cílové sloučeniny.
Analogy, které obsahují N-nesubstituovaný pyrrolidinový boční řetězec, mohou být připraveny podle Schématu 2.
Schéma 2
Podmínky: a) 6N chlorovodík/dioxan, teplota místnosti;
b) di-terc-butyldikarbonát, tetrahydrofuran, teplota okolí;
c) Ri-SO2C1, chloroform, teplota okolí; pak 6N chlorovodík/dioxan, teplota okolí.
Analogy, které obsahují N-nesubstituované pyrrolidinové boční řetězce, byly připraveny z odpovídajících terc-butoxykarbonyl derivátů 8. Poté odstranění chránících skupin pomocí 4N chlorovodíku v dioxanu poskytlo aminy 9. Sekundární amin byl selektivně chráněn jako terc-butyl karbamát pro poskytnutí anilinu 10.
• · · · » · · » · · · · » · · <
» · · 4
Sulfonylace 10, následovaná odstraněním chránící skupiny, poskytovala cílové sloučeniny 11.
Sloučeniny, ve kterých R2 znamená CF3, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Schéma 3
Podmínky: a) 50% peroxid vodíku, trifluorooctová kyselina, reflux; b) l-R9-pyrrolidin-3-ol, hydrid sodný, tetrahydrofuran, 0 °C; c) vodík (50psí), platina na uhlíku, ethylacetát; d) Ri-SO2C1, chloroform, teplota místnosti.
Tak například, oxidace anilinu 12 poskytla nitrobenzen. Substituce arylfluoridu s různými alkoholy poskytla ethery 14. Hydrogenace nitroskupiny poskytla aniliny 15, které byly následně sulfonylovány s různými sulfonylchloridy pro získání cílových sloučenin 16.
Při vhodných úpravách, včetně použití alternativní(ch) skupiny(-) chránící(ch) dusík, byla syntéza zbývajících sloučenin vzorce I provedena způsoby analogickými ke způsobům výše uvedeným a k těm, které jsou popsány v Příkladech provedení.
Řada případně substituovaných benzensulfonylchloridů použitých v syntéze sloučenin podle vynálezu nebyla komerčně dostupná a byla připravena podle Schématu 4. 2,415
Dibrom-4-methoxybenzensulfonylchlorid byl připraven tak, jak popisuje WO98/38182.
Schéma 4
Substituované benzeny byly podrobeny působení chlorsulfonové kyseliny za vzniku požadovaných sulfonylchloridů.
Podmínky: a) chlorsulfonová kyselina, dichlormethan, 0 °C až teplota okolí.
Pro použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro léčbu lidí a jiných savců, je sloučenina normálně formulována v souladu se standardní farmaceutickou praxí jako farmaceutická kompozice.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být pro indikované nemoci podávány standardním způsobem, například orálně, parenterálně, sublingválně, transdermálně, rektálně, inhalačně nebo bukálně.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které jsou aktivní, jestliže jsou podávány orálně, mohou být formulovány jako sirupy, tablety, tobolky a pilulky. Sirup obecně sestává ze suspenze nebo roztoku sloučeniny nebo soli v tekutém nosiči, kterým je například ethanol, podzemnicový olej, olivový olej, glycerin nebo voda s aromatizujícími látkami nebo barvivý. Jestliže je kompozice ve formě tablet, jakýkoliv rutinně používaný farmaceutický nosič může být použit pro přípravu pevných přípravků. Příklady takových nosičů zahrnují magnesium stearát, kaolin (terra alba), talek, želatinu, agar, pektin, arabskou gumu, kyselinu stearovou, škrob, laktózu a sacharózu. Jestliže je kompozice ve formě tobolky, je vhodný jakýkoliv způsob zapouzdření, například s použitím výše uvedených nosičů v pevném želatinovém obalu. Jestliže je kompozice ve formě měkké želatinové tobolky, může být uvažováno o jakémkoliv farmaceutickém nosiči rutinně používaném pro přípravu disperzí nebo suspenzí, například se jedná o vodné gumy, celulózy, silikáty nebo oleje, které jsou obsaženy v měkkém želatinovém obalu.
Typická parenterální kompozice sestává z roztoku nebo suspenze sloučeniny nebo její soli ve sterilním vodném nebo nevodném nosiči, případně obsahujícím parenterálně přijatelný olej, například polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, lecitin, podzemnicový olej a sezamový olej .
Typické kompozice pro inhalace jsou ve formě roztoku, suspenze nebo emulze, která může být podávána jako suchý prášek nebo ve formě aerosolu s použitím běžných hnacích látek, jako je dichlordifluormethan nebo trichlorfluormethan.
Typický přípravek ve formě čípku obsahuje sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, která je aktivní při podání tímto způsobem, s pojivovým a/nebo lubrikačním agens, jako jsou polymerní glykoly, želatiny, kakaové máslo, nebo jiné rostlinné vosky nebo tuky s nízkou teplotou tání, nebo jejich syntetické analogy.
Typické transdermální přípravky obsahují konvenční vodné nebo nevodné vehikulum, jako je krém, mast, lotio nebo pasta, nebo jsou ve formě leukoplasti, náplasti, nebo membrány.
Přednostně je kompozice v jednotkové dávkové formě, například ve formě tablety, tobolky nebo odměřené ··· ·· ·· ·· · ····· · · ·· · ····· · ···· · ···· · · · · · · 17 ..............
aerosolové dávce, tak, že pacientům je podávána jednotlivá dávka.
Každá jednotková dávka pro orální podání obsahuje vhodně od 0,1 mg do 500 mg/kg, výhodně od 1 mg do 100 mg/kg, a každá jednotková dávka pro parenterální podání obsahuje vhodně od 0,1 mg do 100 mg sloučeniny vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, počítáno jako volná kyselina. Každá jednotková dávka pro intranazální podání obsahuje vhodně 1 až 400 mg a výhodně 10 až 200 mg na jedince. Topický přípravek obsahuje vhodně 0,01 až 1,0% sloučeniny vzorce I.
Denní dávkovači protokol pro orální podání je vhodně přibližně 0,01 mg/kg až 40 mg/kg sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, počítáno jako volná kyselina. Denní dávkovači protokol pro parenterální podání je vhodně přibližně 0,001 mg/kg až 40 mg/kg sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, počítáno jako volná kyselina. Denní dávkovači protokol pro intranazální podání a orální inhalaci je vhodně přibližně 10 až přibližně 500 mg na jedince. Aktivní ingredience může být podávána 1 až 6krát denně, dostatečně k dosažení požadované aktivity.
Sulfonamidové analogy mohou být. použity pro léčbu městnavého srdečního selhání, mrtvice, ischemické choroby srdeční, (angína, ischémie myokardu), srdeční arytmie, hypertenze (základní a plicní), nemocí ledvin (akutní a chronické selhání ledvin/terminální stadium selhání ledvin) spolu s periferními vaskulárními nemocemi (poruchy mužské erekce, diabetická retinopatie, intermitentní klaudikace/ischemická choroba dolních končetin) a ischemickou/hemoragickou mrtvicí, COPD (chronické obstruktivní onemocnění plic), restenózou, astmatem, neurogenním zánětem, migrénou, metabolickou vaskulopatií, nemocemi kostí/chrupavek/kloubů, artritidou a jinými zánětlivými onemocněními, fibrózou, (například pulmonární fibróza), sepsí, aterosklerózou, poruchami metabolismu lipidů, a s léčbou návyků, schizofrenie, kognitivních poruch/Alzheimerovy choroby, impulsívnosti, úzkosti, stresu, deprese, bolesti, neuromuskulární funkce, diabetes, žaludečního refluxu, poruch motility žaludku, vředů, a genitourinárních poruch.
Antagonisté urotensinu mohou být podávány samostatně nebo v kombinaci s jedním nebo více jiných terapeutických agens, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z antagonistů receptoru endotelinu, inhibitorů ACE (angiotensin converting enzyme), antagonistů receptoru A-II, inhibitorů vazopeptidázy, diuretik, digoxinu, a antagonistů duálního neselektivního β-adrenoceptoru a ctiadrenoceptoru.
Jestliže jsou podávány sloučeniny podle vynálezu v souladu s předkládaným vynálezem, nejsou očekávány žádné nepřijatelné toxikologické účinky.
Vazba radioligandu:
Membrány buněk HEK-293 obsahující stabilní klonovaný lidský a krysí GPR-14 (20 pg/zkouška) byly inkubovány s 200 pM [125I]h-U-II (200 Ci/mmol-1) v přítomnosti zvyšujících se koncentrací testovaných sloučenin v DMSO (0,1 nM až 10 pM) v konečném inkubačním objemu 200 pl (20 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2) . Inkubace byla prováděna po dobu 30 minut při teplotě místnosti s následnou filtrací přes GF/B filtry harvestoru (Brandel cell harvester). Vazba U-II značeného 125I byla kvantifikována gamma čítáním. Nespecifická vazba byla stanovena vazbou 125I U-II v přítomnosti 100 nM neznačeného lidského U-II. Analýza dat byla provedena nelineární metodou nejmenších čtverců.
Mobilizace Ca2+:
Byla použita mikrotitrační destička pro Ca2+mobilizační FLIPR zkoušku (Molecular Devices, Sunnyvale,
CA) pro funkční identifikaci buněk HEK-293 aktivujících ligand a exprimujících (stabilní) rekombinantní GPR-14. Jeden den po transfekci byly buňky vysety na destičky „black/clear o 96 jamkách s navázaným poly-D-lysinem. Po 18-24 hodinách byla média odsáta a buňky obsahující Fluo3AM byly exponovány k různým koncentracím (10 nM až 30 μΜ) testovaných sloučenin a následně h-U-II. Po zahájení zkoušky byla fluorescence odečítána každou sekundu po dobu jedné minuty a pak každé tři sekundy po následující jednu minutu. Pro různé sloučeniny byla vypočtena inhibiční koncentrace 50% (IC50).
Inositol fosfátová zkouška:
Buňky HEK-293-GPR14 v lahvích T150 byly předem přes noc značeny s 1 μθί myo-[3H] inositolu na 1 ml DMEM (Dulbecco's modifíed Eagel's medium) neobsahujícího inositol. Po značení byly buňky dvakrát promyty Dulbecco's fosfátem pufrovaným fyziologickým roztokem (DPBS), a pak byly inkubovány v DPBS obsahujícím 10 mM LiCl po dobu 10 minut při 30 °C. Pokus byl zahájen zvyšováním koncentrací h-U-II (1 pM až 10 μΜ) za absence a v přítomnosti tří odlišných koncentrací (0,3, 1 a 10 μΜ) testovaných sloučenin a inkubací, která pokračovala po dalších 5 minut při 37 °C, po níž byla reakce ukončena přidáním 10 % (konečná koncentrace) trichloroctové kyseliny a • ·
centrifugací. Supernatanty byly neutralizovány pomocí 100 μΐ 1M Trizma Base a fosfáty inositolu byly odděleny na sloupcích AG 1-X8 (naplněné 0,8 ml, 100-200 mesh) ve fázi mravenčanu. Inositol monofosfát byl eluován s 8 ml 200mM mravenčanu amonného. Kombinované di- a trifosfáty byly eluovány se 4 ml 1M roztoku mravenčan amonný/0,1 M kyselina mravenčí. Eluované frakce byly hodnoceny na beta scintilačním čítači. Byl vypočítán posun od kontrolní křivky KB.
Aktivita sloučenin podle vynálezu se v radioligandové vazebné zkoušce pohybovala v rozmezí: Kj = 1 nM - 10000 nM (Příklad 10, Ki = 270nM).
Následující příklady mají ilustrativní charakter neomezující provedení podle předkládaného vynálezu.
Příklady provedení
Příklad 1 (R)-N-[4-chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2,4,5-trimethoxybenzensulfonamid hydrochlorid
a) 2-Chlor-5-nitrofenol
2-Chlor-5-nitroanisol (310 g, 1,7 mol) byl vzat do reakce se směsí 48% HBr (1,5 1) a AcOH (1,2 1) a zahříván k refluxu po tři dny. Tmavý roztok byl ponechán k ochlazení na teplotu místnosti, nalit do ledové vody (10 1) a ponechán stát po 3 hodiny. Výsledná matná žlutá pevná látka • · · byla filtrována, dvakrát promyta vodou a sušena ve vakuu (230 g, 79%); t.t. 115-117 °C.
b) 2-Chlor-5-aminofenol
Roztok 2-chlor-5-nitrofenolu (114 g, 0,66 mol) v ethylacetátu (500 ml) byl smíchán s 5% Pt/C (510 mg, 0,5 % hmotn.) a směs byla třepána pod vodíkovou atmosférou (30 psi) po dobu 6 hodin. Směs byla filtrována přes Celit® a zbytek byl pečlivě promyt ethylacetátem. Po odpaření ethylacetátu byla získána pevná látka (95 g, 100% hrubý produkt), která byla použita přímo v následujícím kroku.
c) Terc-butyl ester 4-chlor-3-hydroxyfenylkarbamové kyseliny
K roztoku 2-chlor-5-aminofenolu (95 g, 0,66 mol) v THF (600 ml) byl přidán roztok di-terc-butyldikarbonátu (144 g, 0,66 mol) v THP (600 ml). Reakční směs byla zahřívána k refluxu po dobu 6 hodin, kdy byla ponechána vychladnout. Bylo odstraněno rozpouštědlo ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v etheru (1000 ml) a promyt s 1 M kyseliny citrónové (2 x 1000 ml). Vodné fáze byly extrahovány etherem (500 ml) a kombinovány s organickými rozpouštědly promytými solankou (500 ml) , sušeny (MgSO4) a zakoncentrovány. Výsledná hnědá pevná látka byla triturována s hexany a sušena ve vakuu tak, že bylo získáno 125 g (78%) sloučeniny uvedené v názvu: t.t. 103-106 °C.
d) 4-Chlor-3-(R)-l-methylpyrrolidin-3-yloxy)anilin K ledovému roztoku (0 °C) terc-butylesteru 4-chlor-3hydroxyfenylkarbamové kyseliny (55 g, 0,23 mol), (S)—l— methylpyrrolidin-3-olu (24 g, 0,24 mol) a trifenylfosfinu (89 g, 0,34 mol) v THF (1,1 1) byl po kapkách nálevkou přidán roztok DIAD (67 ml, 0,34 mol) v THF (100 ml) během 1 • · • · hodiny. Výsledný roztok byl ponechán pomalu zahřívat na teplotu okolí a udržován po dobu 16 hodin. THE1 byl odstraněn ve vakuu a zbytek byl smíchán se 6N HC1 (650 ml). Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, kdy byla zředěna vodou (500 ml) a filtrována k odstranění trifenylfosfinoxidu. Filtrát byl promyt EtOAc (3x11) a chloroformem (5x11) k odstranění dalších vedlejších reakčních produktů. Vodná vrstva byla upravena peletami pevného NaOH (zvýšení pH) a extrahována etherem (2 x 1 l)a solankou (1 1), vysušena (MgSChj a zakoncentrována tak, že bylo získáno 40 g (80%) sloučeniny uvedené v názvu: MS(ES+) m/e [M+H]+ 227.
e) (R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2,4,5-trimethoxybenzensulfonamid hydrochlorid (R)-3-(l-Methyl-3-pyrrolidinyl)-4-chloranilin (56 mg, 0,25 mmol) byl rozpuštěn v dichloethanu (4 ml). Byl přidán 2,4,5-trimethoxybenzensulfonylchlorid (66 mg, 0,25 mmol) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu dvou dnů. Směs byla zakoncentrována a zbytek rekrystalovaný z ethanolu poskytly sloučeninu uvedenou v názvu (85 mg,
69%) : MS (ES + ) m/e [M+H]+ 457.
Příklad 2a
2-Brom-4,5-dimethoxybenzensulfonylchlorid
Br
O'
SO,CI
K ledovému roztoku (0 °C) 4-bromveratrolu(15 ml, 100 mmol) v dichlormethanu (100 ml) byla po kapkách přidána chlorsulfonová kyselina (26 ml, 400 mmol). Reakční směs • · ·· · · ····· ··· · · · · · · ····· · « · · · ··*·· · · · · · ···· · · ··· • · · · ··· ··· · · · · byla ponechána k zahřátí na teplotu okolí a udržována po dobu 3 hodin, kdy byla zakoncentrována a zředěna etherem (300 ml). Výsledný roztok pak byl promyt ledovou vodou (2 x 250 ml) a solankou (100 ml), vysušen přes síran hořečnatý a zakoncentrován tak, až byl získán našedlý prášek (25 g,
78%) .
• · · ·
Příklady 15a, 16a, 44a, 47a, 48a, 49a, 50a, 51a a la byly provedeny tak, jak je uvedeno výše v Příkladu 2a substitucí odpovídajících výchozích látek
Příklad Sloučenina
/ \ O O \ / O /Cl Ao2ci 2-Chlor-4,5-dimethoxybenzensulfonylchlorid
15a
/°X
u Ao2ci 4,5-Dimethoxy-2-methylbenzensulfonylchlorid
16a
ΒΊ A
'SO2CI 4-Brom-2,6-dimethylbenzensulfonylchlorid
44a
/°x A AF3
X Ao2ci 4,5-Dimethoxy-2-trifluormethylbenzensulfonylchlorid
47a
F
z°s ιίπ
U· Ao2ci 3,5-Difluor-4-methoxy-2-methylbenzensulfonylchlorid
48a
A xBr
V La F Ao2ci 6-Brom-2,3-difluor-4-methoxybenzensulfonylohlorid
49a
o J11
Αο,,α 4,5-Dimethoxy-2-trifluormethylbenzensulfonylchlorid
50a
• · ·· · · ······
/ \ o o \ / .Cl 2,6-Dichlor-4,5-dimethoxybenzensulfonylchlorid
9 Cl 51a xso2ci
ιΛτ
xso2ci 2,4,5-Trimethoxybenzensul- ,
0 la fonylchlorid
Příklad 2 (R)-2-Brom-N-[4-chlor-3-((R)-l-methylpyrrolidin-3-yloxy)f enyl]-4,5-dimethoxybenzensulfonamid
a) 4-Chlor-3-((R)-l-methylpyrrolidin-3-yloxy)anilin 4-Chlor-3-((R)-l-methylpyrrolidin-3-yloxy)anilin byl připraven postupem podle bodu 1 a) až 1 d).
b) 2-Brom-N-[4-chlor-3-( (R )-l-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl]-4,5-dimethoxybenzensulfonamid
K roztoku 4-chlor-3-((R)-l-methylpyrrolidin-3-yloxy)anilinu (30 g, 132 mmol) v 1,2-dichlorethanu (500 ml) byl přidán roztok 2-brom-4,5-dimethoxybenzensulfonylchloridu (42 g,
135 mmol) v 1,2-dichlorethanu (300ml). Výsledný roztok byl udržován při teplotě okolí po 14 hodin, kdy byla vytvořená pevná látka filtrována, promyta dichlormethanem a etherem a usušena ve vakuu (50 °C) tak, že bylo získáno 58 g (81%) sloučeniny uvedené v názvu: t.t. 214 °C (dec); MS(ES+) m/e [M+H]+ 505.
Příklady 3 až 53 byly provedeny tak, jak je uvedeno v Příkladu 1 se záměnou odpovídajících výchozích látek.
Příklad Sloučenina MS (ES+) m/e [M+H]+
W” CH, 3 (±) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-brom-4,5-dimethoxybenzensulfonamid 506
1 4 (±) -N-[4-Chlor-3- (1-ethyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3,4-dimethoxy- benzensulfonamid 441
1 CH, 5 (S) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3,4-dimethoxy- benzensulfonamid 427
1 CH, 6 (R) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy,fenyl]-3,4-dimethoxy- benzensulfonamid 427
^Υ^Ύο'η ιϊ YV° f^> Cl ° CH, 7 (R) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2,6-dichlor-4-trifluormethylbenzensulfonamid 503
1 CH, 8 (±) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-3,4-dimethoxy- benzensulfonamid 427
hc^^ci wYrot> Cl 0 <^AC| CH, 9 (S) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2,6-dichlor-4-trifluormethylbenzensulfonamid 503
pr o Chiral \ 10 2-Brom-N-[4-chlor-3-((S)-1-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl]-4,5-dimethoxybenzensulfonamid 506
\ Chiral YvVV « ty 11 4-Brom-2-chlor-N-[4-chlor-3-((R)-l-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl]-5-methoxybenzensulfonamid 510
\ Chiral Cl </ 1 12 2,4-Dibrom-N-[4-chlor-3-((R)-l-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl]-5-methoxybenzensulfonamid 555
1 13 (R)-N-[4-Chlor-3- (1-ethyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3,4-dimethoxybenzensulfonamid 441
• · ·· · · ······ ··· ·· ·· ·· · ····· · · · · · ····· · ···· · ···· · · · · · · • · ·· ··· · · · · · · · 29
^θΧδέ.!ίγ^,Ο„^ ° ΐχ/; 14 (R)-N-[4-Chlor-3-(1-ethyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-brom-4,5-dimethoxybenzensulfonamid 520
/»::γΥη • U.,Q 15 (R)-N-[4-Chlor-3-(1-methyl-3-pyrr°lidinyloxy)fenyl]-2-chlor-4,5-dimethoxybenzensulfonamid 461
1 AAV γν 0 γ'Χ 16 (R)-N-[4-Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-methyl-4,5-dimethoxybenzensulfonamid 441
(±)-N-[4-Chlor-3-(1-isopropyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3,4-dimethoxybenzensulfonamid 455
17
1 θ'/'γ8' 1 To H W ΎΛ ° U/V 18 (±)-N-[4-Chlor—3-(1-isopropyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-brom-4,5-dimethoxybenzensulfonamid 534
s VaQ (R)-N-[4-Chlor-3-(1-isopropyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-brom-4,5-dimethoxybenzenšulfonamid 534
19
YVoíq 20 (R)-N-[4-Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-methyl-4-brombenzensulfonamid 460
Τ^° η χ° ΰΝΧ1°Ο ° Ο-Cl Γ~ 21 (R) -N-[4-Chlor-3- (1-isopropyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3,4,-dimethoxybenzensulfonamid 455
Clx^s^CI Ο,ΧΛ^Ν γ^γ° γ\ ο IA,Q 22 (R) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2,4,5,-trichlorbenzensulfonamid 469
^'Χζη 23 (R) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2,3,4,5,6-pentamethylbenzensulfonamid 437
1 .ΑΥςζη 24 (R) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-methoxy-5-brombenzen sulfonamid 476
25 (R) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-4-(methylpropionát)benzensulfonamid 453
Μ«π°η 26 (R) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2,5,-difluor-4-brombenzensulfonamid 482
ŘíňXQ 27 (R) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenýl]-2,3,6-trimethyl-4-methoxybenzensulfonamid 439
··· · · ·· · · · ····· · · · · ····· · ·«·· 9
9 9 9 9 · · 9 9 9
9 99 999 9 9 9 · · ··
Cl ci^X-ci 28 (R) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl- ’ -3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2,3,4-trichlorbenzensulfonamid 469
29 (R) -N-[4-Chlor—3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2,3,5,6-tetramethylbenzensulfonamid 423
30 (R)-N-[4-Chlor-3-(1-methyl- . -3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-4-isopropy lbenzensulfonamid 409
31 (R) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-4-ethylbenzen- sulfonamid 395
NC^^-CI o XXC|^N 32 (R) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-chlor-4-kyanobenzensulfonamid , 426
Vysxq 33 (R) -N-[4-Chlor-3- (1—methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2,4-dichlor-6-methylbenzensulfonamid 449
F HTcTh BrVmo'n F o ^XC|W 34 (R) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl- “3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2,5-difluor-3,6-dibrombenzensulfonamid 561
Όνγν’ΤΥ OCFjÓ LAc| 35 (R) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-trifluormethoxy-4-brombenzensulfonamid 460
F O ILAC1 l-n 36 (R) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3-fluorbenzen- sulfonamid 385
w° τλ 37 (R) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-4-butylbenzen- sulfonamid 423
B'^XX'O 38 (R) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2,4-difluor-5-brombenzensulfonamid 482
cXjí^N W° Ύλ o u:clQ 39 (R) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2,4-difluor-5-chlorbenzensulfonamid 437
l· pXX^Ny^O.,,^. 40 (R) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3-fluor-4-methoxybenzenSulfonamid 415
ΡΊ^Υο°ή ΡΛΛ^γνθ·Α ° yÍci n 41 (R) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-chlor-4,5-difluorbenzensulfonsmid 437
ΧΧ,Ηγ^,Ο,.^ 42 (R) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2,5-difluor-4-chlorbenzensulfonamid 437
θ ΧΑ, Q 43 (R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3-nitro-4-chlorbenzensulfonamid 446
θ'ΥΎο Η Τ'^'ϊΎ Ό ° *^CI Lnx 44 (R) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl- -3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2,6-dimethyl-4-brombenzen.sulfonamid 474
β,Χ^Μγ ”γν° γλ ° Χία 4 45 (R) -N-[4—Chlor-3- (1-methyl;-3-pyrrolidinyloxy)f enyl]-3,4-dibrombenzensulfonamid 525
ψΥγγ-η Cl Ο <^AC| 46 (R) -N-[4-Chlor-3- (1 -methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2,4,6-trichlorbenzensulfonamid 469
Ρ f ρ Chiral fWCC^Q •Χο-Α^ ^Si Ί F 47 (R) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-5-fluor-4-methoxy-2-trifluormethylbenzensulfonamid 483
FV^ Η Jj CNrI \ 48 (R) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl“3-pyrrolidinyloxy)fenyl]- . -3,5-difluor-4-methoxy-2-methylbenzensulfonamid 447
Ρ1 λ Chiral ř Cl 49 (R) -N-[4-Chlor-3- (1-methyl- ‘ -3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-6-brom-2,3-difluor-4-methoxybenzensulfonamid 512
• ·
* . Chin) 50 (R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-4,5-dimethoxy-2-trifluormethylbenzensulfonamid 495
α 0 i. Chiral 51 (R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2,6-dichlor-4,5-dimethoxybenzensulfonamid 495
H Chiral XcýQCQ F 52 (R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-4fluor-2-trifluormethylbenzensulfonamid 453
F Η n Chiral 53 (R) -N-[4-Chlor-3-(X-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2,4,6-trifluorbenzensulfonamid 421
Příklady 54 až 59
Substitucí 5-amino-o-kresolu na 2-chlor-5-amiriofenol a substitucí různých sulfonylchloridů na 2,4,5trimethoxybenzensulfonylchlorid byly připraveny sloučeniny podle Příkladů 54 až 59 způsobem, popsaným jako 1 c) až 1 d) .
Příklad Sloučenina MS (ES+) m/e [M+H]+
n H Chiral l 54 3,4, -Dimethoxy-N-[4-methyl -3-((R)-1-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl- benzensulfonamid] 407
P' Chiral vťtvo 1 55 2-Brom-4,5-dimethoxy-N-[4-methyl-3-((R)-1-methylpyrrolidin-3-yloxy) fenyljbenzensulfonamid 486
56 Chiral ’'9 ,2-Chlor-4,5-dimethoxy-N‘ -[4-methyl-3-((R)-1-methyl:pyrrolidin-3-yloxy)fenyljbenzensulfonamid 1 441
Chiral ,4,5-Dimethoxy-2-methyl-N-
o -[4-methyl-3- ((R) -1-methyl- 421
-o Q pyrrolidin-3-yloxy)fenyl]-
\ jbenzensulfonamid
57
1 η H Chiral
xq tr 'Q ‘4-Brom-2-chlor-5-methoxy-Nl -[4-methyl-3-((R)-1-methyl- 490
\ pyrrolidin-3-yloxy)fenyl]-
58 1benzensulfonamid
Chiral
° A y~c .2-Brom-4,5-dimethoxy-N- 486
-[4-methyl-3-((S)-1-methyl-
59 Ipyrrolidin-3-yloxy)fenyl]-
benzensulfonamid
Příklad 60
N-[4-Chlor-3- ( (R) -pyrrolidin-3yloxy) fenyl]-2-brom-3,4-dimethoxybenzensulfonamid
a) (R)-3-(5-amino-2-chlorfenoxy)pyrrolidin K roztoku terc-butylesteru (R)-3-(5-terc-butoxykarbonylamino-2-chlorfenoxy)pyrrolidin-1-karboxylové kyseliny (2 g, 4,9 mmol) v dioxanu (30 ml) byl přidán 6N chlorovodík (20 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin, kdy byla zakoncentrována. Výsledný zbytek byl triturován s ethylacetátem a dichlormethanem, pak byl naředěn 2,.5M hydroxidem draselným (50 ml) a extrahován dichlormethanem(3 x 50 ml). Kombinované organické sloučeniny byly promyty solankou (50 ml), usušeny přes síran hořečnatý a koncentrovány k získání (R)-3-(5-amino-2-chlorfenoxy)pyrrolidinu (810 mg, 75%).
b) Terc-butylester (R)-3-(5-amino-2-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny
K roztoku (R)-3-(5-amino-2-chlorfenoxy)pyrrolidinu (810 mg, 3,9 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) byl přidán di-terc-butyldikarbonát (830 mg, 3,9 mmol). Výsledný roztok byl udržován při teplotě okolí po dobu. 20 hodin, kdy byl zředěn etherem (100 ml), promyt 5% vodnou kyselinou citrónovou (100 ml), vodou (100 ml) a solankou (50 ml) a vysušen na síranu horečnatém. Zakoncentrování roztoku poskytlo terc-butylester (R)-3-(5-amino-2-chlorfenoxy)pyrrolidin-1-karboxylové kyseliny.
c ·
c) N-[4-Chlor-3- ( (R) pyrrolidin-3-yloxy) f enyl]-2-brom-3,4-dimethoxybenzensulfonamid
K roztoku terc-butylesteru (R)-3-(5-amino-2-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,33 mmol) v chloroformu (5 ml) byl přidán 2-brom-4,5-dimethoxybenzensulfonylchlorid (120 mg, 0,33 mmol). Výsledný roztok byl udržován při teplotě okolí po dobu 24 hodin, kdy byl zakoncentrován. Zbytek byl zředěn dioxanem (4 ml) a 6N chlorovodíkem (2 ml) a míchán po dobu 5 hodin, kdy byl zakoncentrován. Krystalizací byla získána sloučenina uvedená v názvu (22 mg, 11%). MS(ES+) m/e [M+H]+ 492.
S použitím odpovídajících výchozích sloučenin byly připraveny následující sloučeniny podle postupem Příkladu 60.
Příklad Sloučenina MS (ES+) m/e [M+H]+
1 C H 61 (±) -N-[4-Chlor-3-(3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3,4-dimethoxybenzensulfonamid 413
°ΤΠ0 h a UsÁ? Cl H 62 (R) -N-[4-Chlor-3“(3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3,4-dimethoxybenzensulfonamid 413
• ·
I
(+) -N-[4-Chlor-3“(3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-brom-4,5-dimethoxybenzensulfonamid
492
Příklad 64
2-Brom-4,5-dimethoxy-N-[3- (l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-t rif luormethylfenyljbenzensulf onamid
a) 2-Fluor-4-nitrobenzotrifluorid Roztok 4-amino-2-fluorbenzotrifluoridu (25,0 g 0,14 mol, 1,0 ekv.) v kyselině trifluoroctové (140 ml) byl zahříván k refluxu, pak k němu byl po kapkách přidán 50% peroxid vodíku (66,7 ml, 1,18 mol, 8,4 ekv.) během 35 minut. Reakční směs byla zahřívána k refluxu po dobu 1,5 hodiny, poté byla ochlazena na teplotu okolí. Dále byla nalita do ledové vody (1 1) a míchána přes noc. Olej, který se separoval, byl získán (dekantací vodní fáze) a zředěn diethyletherem (150 ml). Etherový roztok byl promyt vodnou 10% HC1 (100 ml), nasyceným vodným uhličitanem sodným (2 x 100 ml) a solankou (100 ml), poté sušen na bezvodém síranu horečnatém. Odpaření za sníženého tlaku poskytlo oranžovohnědý olej. Destilace (14 torr, 88-90 °C) poskytla produkt jako žlutou tekutinu (15,0 g, 51%).
b) 2-((R)-l-Methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-nitrobenzotrifluorid • · • · · · « • · • · • · β · ·
Roztok 2-fluor-4-nitrobenzotrifluoridu (12,4 g, 59,3 mmol, 1,0 ekv.) a (R)-l-methylpyrrolidin-3-olu (6 g, 59,3 mmol, 1,0 ekv.) v bezvodém tetrahydrofuranu (150 ml) byl ochlazen na 0 °C, pak k němu byl pomalu po částech přidáván během 5 minut 60% hydrid sodný (4,7 g, 0,12 mol, 2 ekv.). Aniž by byla odstraňována ledová lázeň, byla reakce ponechána k proběhnutí za teploty místnosti a při míchání po dobu 48 hodin. Poté byla reakce uhašena vodou (50 ml) a solankou (100 ml) a byla provedena extrakce do diethyletheru (5 x 100 ml). Extrakty byly sušeny na bezvodém síranu hořečnatém a odbarveny aktivním uhlím a filtrovány přes Celit.
K filtrátu byl přidán oxid křemičitý (35 g), pak bylo provedeno odpaření a byl získán surový produkt suspendovaný v oxidu křemičitém. Sloupcová chromatografie na kysličníku křemičitém (1% MeOH/EtOAc -> 5% MeOH/EtOAc) poskytla produkt (Rf=0.3 v 1% MeOH/EtOAc) jako oranžový olej (7,85 g, 46%).
c) 3-((R)-l-Methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethylfenylamin
Roztok 2-((R)-l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-nitrobenzotrifluoridu (7,8 g, 26,9 mmol) v ethylacetátu (50 ml) byl smíchán s 10% platinou na uhlíku (200 mg) a pak byl podroben tlaku vodíku 40 psi po dobu 3 hodin. Kaše byla smíchána s bezvodým síranem hořečnatým (5 g) a filtrována přes vrstvu Celitu. Filtrační koláč byl promyt ethylacetátem (2 x 25 ml), poté byl filtrát odpařen za sníženého tlaku na olej. Tento olej byl odpařen dvakrát dichlormethanem (50 ml) k odstranění zachyceného ethylacetátu. Postup poskytl produkt jako čistý světle hnědý olej, který stáním tuhnul (6,9 g, 99%): LCMS 249 (M+ + H) .
d) 2-Brom-4,5-dimethoxy-N-[3- ( (R)-1-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethylf enyljbenzensulf onamid
Roztok 3-((R)-l-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethylfenylaminu (250 mg, 0,96 mmol) a 2-brom-4,5-dimethoxybenzensulfonylchloridu (303 mg, 0,96 mmol) v bezvodém 1,2-dichlorethanu (5 ml) byl míchán při teplotě okolí po dobu 3 dnů. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku k získání lepivé hmoty (gum), poté přenesena do dimethylsulfoxidu (3 ml) a čištěna preparativní HPLC Kombinované frakce byly odpařeny za sníženého tlaku a byl získán produkt jako sůl TFA. K produktu byl přidán 10% NaOH (50 ml) a methylenchlorid (50 ml) Výsledná suspenze byla energicky míchána po dobu 20 minut, poté zfiltrována a byl získán nerozpustný produkt ve formě volné báze.(insoluble product free base). Vysušená volná báze byla rozpuštěna v methanolu (5 ml), poté byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,1 ml). Odpaření za sníženého tlaku poskytlo produkt ve formě soli kyseliny chlorovodíkové jako světle žlutou pevnou látku (347 mg, 63%) : MS(ES+) m/e [M+H]+ 539.
Příklady 65-85
Substitucí 3-((R)-l-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethylfenylaminu na (R)-3-(l-methyl-3pyrrolidinyl)-4-chloranilin a substitucí různých sulfonylchloridů na 2,4,5-trimethoxybenzensulfonylchlorid byly připraveny sloučeniny podle Příkladů 65-85 způsobem, popsaným jako 1 e).
• · • · · «·· · · · · ·
Příklad Sloučenina MS (ES+) m/e [M+HJ+
Chl/al ?, h J 1 65 2-Chlor-4,5-dimethoxy-3~[ ((R)-l-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethylf enyljbenzensulf onamid 495
Λ F 66 2,6-Dichlor-3-[((R) -1-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trif luormethylf enyl]- 4 - trif luormethylbenzensulf onamid 537
\ Chiral ? .A ,AXí>. ' F 67 3,4-Dimethoxy-N-[3 ((R) -1-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethylf enyljbenzensulf onamid 461
F Chiral a\ h/HF 68 2,4,5-Trichlor-N-[3 ((R) -1-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethylfenyljbenzensulf onamid 503
\ Chiral &-/-H 4-0^ ŮA F 69 2,3,4,5,6-Pentamethyl-N-[3((R)-l-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethylfenyljbenzensulf onamid 471
F Chiral 4γτ· ř Λ 70 4-Brom-2,5-difluor-N-[3 ((R) -1-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethylf enyljbenzensulf onamid 516
F Chl/al 71 \ 2,3,4-Trichlor-N-[3 ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethylf enyljbenzensulf onamid 503
• ·
F Chifftl )~O-A° p 0 O A 72 4-Isopropyl-N-[3( (R)-1-me thylpyrroli din-3-yloxy)-4-trifluormethylfenyljbenzensulfonamid 443
\ ChifaJ 0 ,yj o-ν' F 73 2,4-Dichlor-6-methyl-N- -[3((R)-l-methylpyrrolidin-3- -yloxy)-4-trifluormethyl- fenyl]benzensulfonamid 483
y Chiral N-w C-Ml F 74 3,4-Dibrom-N-[3 ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethylfenyljbenzensulfonamid 559
\ Chřal ?4k F 75 2,4,6-Trichlor-N-[3 ((R) -1-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethylfenyljbenzensulfonamid 503
F Chlral X1'“ y Λ 76 5-Brom-2,4-difluor-N-[3 ((R) -1-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethylfenyljbenzensulfonamid 516
F Chial -w 77 5-Chlor-2,4-difluor-N-[3 ((R) -1-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethylfenyljbenzensulfonamid 471
F Chlral \ h rv-rF c,Áý-/- V A 78 4-Chlor-2,4-dif luor-N-[3 ((R) -1-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethylfenyljbenzensulfonamid 471
• ·
F Chlral L °v° ArAF A 6 \ 79 4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-N-[3((R)-l-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethylfenyljbenzensulfonamid 473
ξ Chlral Xa F 80 3,5-Dimethoxy-2-methyl-N-[3((R)-l-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethylfenyljbenzensulfonamid 475
ξ Chlral F 81 2,4-Dibrom-5-methoxy-N-[3 ((R) -1-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethylfenyljbenzensulfonamid 589
\ Chlral Xa F 82 2-Brom-5,6-difluor-4-methoxy -N-[3((R)-l-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethylfenyljbenzensulfonamid 546
| Chlral P o > F Aa HZ/- λ fAv/ ni5>< F F F 83 4,5-Dimethoxy-2—trifluormethyl-N-[3((R)-l-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethylfenyljbenzensulfonamid 529
\ Chlral P A>z AA 84 2,4,5-Trimethoxy-N-[3 ((R) -1-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethylfenyljbenzensulfonamid 491
F Chlral •AJA+’ A_yP X v 85 4-Brom-2,6-dimethyl-N-[3 ((R) -1-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethylfenyljbenzensulfonamid 508
Příklad 86
Přípravky pro farmaceutické použití obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny v různých formách a s četnými excipienty. Příklady takových přípravků jsou uvedeny níže.
Tablety/Ingredience Na tabletu
1. aktivní ingredience 4 0 mg
(Sloučenina vzorce I)
2. obilný škrob 20 mg
3. kyselina alginová 20 mg
4. alginát sodný 20 mg
5. stearát hořečnatý 1,3 mg
2,3 mg
Postup pro přípravu tablet:
Krok 1. Smísení ingredienci č. 1, č. 2, č.3 a
vhodném mixéru/mísiči.
Krok 2: Přidání dostatečného množství vody po částech ke směsi podle Kroku 1 a opatrné míchání po každém přidání. Přidávání vody a míchání dokud nemá hmota konzistenci umožňující její přeměnu na vlhké granule.
Krok 3: Vlhká hmota je přeměněna na granule protlačováním přes oscilující granulátor s použitím síta č. 8 mesh (2,38 mm) .
Krok 4: Vlhké granule jsou sušeny v peci při 140 °F (60 °C) do vysušení.
Krok 5: Vysušené granule jsou upraveny lubrikační ingrediencí č.5.
Krok 6: Takto upravené granule jsou stlačeny ve vhodném tabletovacích lisu.
• · · ·
Inhalační přípravek
Sloučenina vzorce I (1 mg až 100 mg) je aerosolována z odměřovacího inhalačního dávkovače tak, aby bylo poskytnuto požadované množství léčiva na použití.
Parenterální přípravek
Farmaceutická kompozice pro parenterální podání je připravována rozpuštěním vhodného množství sloučeniny vzorce I v polyethyleglykolu za zahřívání. Roztok je pak zředěn vodou pro injekce Ph Eur (až na 100 ml). Roztok je sterilizován filtrací přes 0,22 mikronový membránový filtr a uzavřen do sterilních nádob.
Výše uvedený popis a Příklady provedení plně objasňují, jak připravit a používat sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Nicméně, předkládaný vynález není omezen na konkrétní výše popsaná provedení, nýbrž zahrnuje všechny jejich modifikace v rozsahu následujících patentových nároků. Různé odkazy na časopisy, patenty a jiné publikace, které jsou zde uvedeny, zahrnují stav techniky a jsou zde uvedeny jako odkaz míněný, jako úplné vysvětlení.

Claims (11)

  1. Patentové nároky
    1.Sloučenina vzorce I
    ω.
    kde
    Ri je fenyl substituovaný nebo nesubstituovaný jednou, dvěmi, třemi, čtyřmi nebo pěti skupinami vybranými z následujících skupin: halogen, CF3, OCF3, SCF3, NO2, CN,
    Ci-6alkyl, Ci_6alkoxy, NR5R6, CONR7Ra, SCi_6alkyl, CO2(Ci6alkyl) , C^6alkyl-CO2 (Ci_6alkyl) ;
    R2 je vodík, halogen, CF3, CN nebo Ci_4alkyl;
    R3, R4, R7 a Ra jsou nezávisle vodík, Ci_6alkyl nebo benzyl; R5, Rg a Rg jsou nezávisle vodík nebo Ci_6alkyl;
    X je 0, S nebo CH2;
    n je 1 ;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2.Sloučenina podle nároku 1, kde Rx je fenyl substituovaný nebo nesubstituovaný jednou, dvěmi, třemi, čtyřmi nebo pěti skupinami vybranými z následujících skupin: halogen, CF3, OCF3, CN, C!_6alkyl, Ci-6alkoxy, C02 (Ci-6alkyl), Ci_6alkylC02 (Ci_6alkyl) nebo N02; R2 je vodík, halogen, CF3, nebo Ci4alkyl; R3 je vodík; R4 je vodík; Rg je vodík nebo Ci-6alkyl; a X je O.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde Ri je fenyl substituovaný nebo nesubstituovaný jednou, dvěmi, třemi, čtyřmi nebo pěti skupinami vybranými z následujících skupin: halogen, CF3,
    CN, methyl, methoxy; R2 je vodík nebo CF3; R3 je vodík; R4 je vodík; Rg je vodík nebo Ci-6alkyl; a X je 0.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny sestávající z následujících sloučenin:
    (R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2,4,5trimethoxybenzensulfonamid hydrochlorid;
    (±) ) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-brom-4,5-dimethoxybenzensulfonamid;
    (±)) -N-[4-Chlor-3-(l-ethyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3,4-dimethoxybenzensulfonamid;
    (S) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-3,4-dimethoxybenzensulfonamid;
    (R-N-[4-Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3, 4-dimethoxybenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-brom-4,5-dimethoxybenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2, 6-dichlor-4-trifluormethylbenzensulfonamid;
    (±))-N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3,4-dimethoxybenzensulfonamid;
    (S) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2, 6-dichlor-4-trifluormethylbenzensulfonamid;
    2-Brom-N-[4-chlor-3- ( (S) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) fenyl]-4,5-dimethoxybenzensulfonamid;
    4-Brom-2-chlor-N-[4-chlor-3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy)-fenyl]-5-methoxybenzensulfonamid;
    2, 4-Dibrom-N-[4-chlor-3-((R)-l-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl]-5-methoxybenzensulfonamid;
    (R)-N-[4-Chlor-3-(l-ethyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3, 4-dimethoxybenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3-(l-ethyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-brom-4,5-dimethoxybenzensulfonamid;
    • 0 • 0 · 00 ·· ·'
    00000 · · ·' • 0 · 0 0 0 000« • · · 0 0 · ·
    48 ............
    (R)-N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-chlor-4,5-dimethoxybenzensulfonamid;
    (R)-N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-methyl-4,5-dimethoxybenzensulfonamid;
    (±))-N-[4-Chlor-3-(l-isopropyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3,4-dimethoxybenzensulfonamid;
    (±))-N-[4-Chlor-3-(l-isopropyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-brom-4, 5-dimethoxybenzensulfonamid;
    (R)-N-[4-Chlor-3-(l-isopropyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-brom-4, 5-dimethoxybenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-methyl-4-brombenzensulfonamid;
    (R)-N-[4-Chlor-3-(l-isopropyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3,4-dimethoxybenzensulfonamid;
    (R)-N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2,4,5trichlorbenzensulfonamid;
    (R)-N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2,3,4,5,6-pentamethylbenzensulfonamid;
    (R)-N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-methoxy-5-brombenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-4-(methylpropionát)benzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2,5-difluor-4-brombenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2, 3,6-trimethyl-4-methoxybenzensulfonamid;
    (R)-N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2,3,4-trichlorbenzensulfonamid;
    (R)-N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2,3,5, 6-tetramethylbenzensulfonamid;
    (R)-N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-4-isopropylbenzensulfonamid;
    (R)-N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-4• ·
    -ethylbenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-chlor-4-kyanobenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2,4-dichlor-6-methylbenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2,5-difluor-3,6-dibrombenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-trifluormethoxy-4-brombenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3-fluorbenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-4-butylbenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2,4-difluor-5-brombenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2,4-difluor-5-chlorbenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3-fluor-4-methoxybenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-chlor-4,5-difluorbenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2,5-difluor-4-chlorbenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3-nitro-4-chlorbenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2, 6-dimethyl-4-brombenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-3, 4-dibrombenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3- (1 -methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2,4,6-trichlorbenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-5-fluor-4-methoxy-2-trifluormethylbenzensulfonamid;
    • · · · 50 ·’ *· (R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-3,5-di fluor-4-methoxy-2-methylbenzensulfonamid;
    (R) -N -[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenylJ-6-brom-2, 3-difluor-4-methoxybenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-4,5dimethoxy-2-trífluormethylbenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2,6-dichlor-4, 5-dimethoxybenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-4-fluor-2-trifluormethylbenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3 - (1-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2,4,6-trifluorbenzensulfonamid;
    3.4- Dimethoxy-N-[4-methyl-3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) fenyljbenzensulfonamid;
    2- Brom-4,5-dimethoxy-N-[4-methyl-3- ( (R) -1-methylpyrrolidin3- yloxy) fenyljbenzensulfonamid;
    2-Chlor-4,5-dimethoxy-N-[4-methyl-3- ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yloxy) fenyljbenzensulfonamid;
    4.5- Dimethoxy-2-methyl-N-[4-methyl-3- ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yloxy) fenyljbenzensulfonamid;
    4- Brom-2-chlor-5-methoxy-N-[4-methyl-3- ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yloxy) fenyljbenzensulfonamid;
    2-Brom-4,5-dimethoxy-N-[4-methyl-3- ( (S) -1-methylpyrrolidin-3-yloxy) fenyljbenzensulfonamid;
    N-[4-Chlor-3- ( (R) -pyrrolidin-3-yloxy) fenylJ-2-brom-3,4-dimethoxybenzensulfonamid;
    (±) ) -N-[4-Chlor-3- (3-pyrrolidinyloxy) fenylJ-3, 4-dimethoxybenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3- ( 3-pyrrolidinyloxy) fenylJ-3, 4-dimethoxybenzensulfonamid;
    (±) ) -N-[4-Chlor-3- (3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2-brom-4,5dimethoxybenzensulfonamid;
    2-Chlor-4,5-dimethoxy-3-[ ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) • ·
    -4-trifluormethylf enyljbenzensulf onamid;
    2,6-Dichlor-[3-((R) -l-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trif luormethylf enyl]-4-trifluormethylbenzensulf onamid;
    2-Brom-4,5-dimethoxy-N-[3- (l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trif luormethylf enyljbenzensulf onamid;
    3.4- dimethoxy-N-[3- ( (R) -l-methyl-pyrrolidin-3-yloxy) -4-trif luormethylf enyljbenzensulf onamid;
    2.4.5- Trichlor-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trif luormethylf enyljbenzensulf onamid;
    2,3,4,5, 6-Pentamethyl-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) - 4-trif luormethylf enyljbenzensulf onamid;
    4-Brom-2,5-difluor-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trif luormethylf enyljbenzensulf onamid ;
    2.3.4- Trichlor-N-[3- ( (R) -l-methyipyrrolidin-3-yloxy) -4-trif luormethylf enyljbenzensulf onamid;
    4- Isopropyl-N-[3-((R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trif luormethylf enyljbenzensulf onamid;
    2.4- Dichlor-6-methyl-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trif luormethylf enyljbenzensulf onamid;
    3.4- Dibrom-N-[3-((R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trif luormethylf enyljbenzensulf onamid;
    2.4.6- Trichlor-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trif luormethylf enyljbenzensulf onamid;
  5. 5- Brom-2,4-difluor-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trif luormethylf enyljbenzensulf onamid;
    5-Chlor-2,4-difluor-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trif luormethylf enyljbenzensulf onamid;
    4-Chlor-2,5-difluor-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4 - trif luormethylf enyljbenzensulf onamid;
    4-Methoxy-2,3, 6-trimethyl-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4 -trif luormethylf enyljbenzensulf onamid;
    3.5- Dimethoxy-2-methyl-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4 - trif luormethylf enyljbenzensulf onamid;
    52 ........
    2.4- Dibrom-5-methoxy-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trifluormethy 1 fenyljbenzensulfonamid;
    2-Brom-5,6-difluor-4-methoxy-N-[3- ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trif luormethylf enyljbenzensulfonamid;
    4.5- Dimethoxy-2-trifluormethyl-N-[3- ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethylfenyljbenzensulf onamid;
    2.4.5- Trimethoxy-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4 - t rif luormethylf enyljbenzensulf onamid; a
    4-Brom-2,6-dimethyl-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trif luormethylf enyljbenzensulf onamid.
    5. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny sestávající z následujících sloučenin:
    (R)-N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-brom-4,5-dimethoxybenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2,6-dichlor-4-trifluormethylbenzensulfonamid;
    (R)-N-[4-Chlor-3-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)fenyl]-2-chlor-4,5-dimethoxybenzensulfonamid;
    (R) -N-[4-Chlor-3- (l-methyl-3-pyrrolidinyloxy) fenyl]-2,3, 6-trimethyl-4-methoxybenzensulfonamid;
    2-Brom-4,5-dimethoxy-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trif luormethy lf enyljbenzensulfonamid;
    2-Chlor-4,5-dimethoxy-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trifluormethylfenyljbenzensulfonamid; a
    2,6-dichlor-[3-((R)-l-methylpyrrolidin-3-yloxy)-4 -trif luormethylf enyl]-4-t rif luormethylbenzensulf onamid.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1 vybraná z
    2-Brom-4,5-dimethoxy-N-[3- ( (R) -l-methylpyrrolidin-3-yloxy) -4-trifluormethylfenyl]benzensulfonamidu nebo
    2-Brom-N-[4-chlor-3-((R)-l-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl]• · • * · · · » • · · • » · • · · • · · · • · * »
    53 ..........
    -4, 5-dimethoxybenzensulfonamidu.
  7. 7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
  8. 8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 5 vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
  9. 9. Způsob léčby stavů spojených s nerovnováhou urotensinu II antagonizací receptoru urotensinu-II, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1 vzorce
    I pacientovi, který léčbu potřebuje.
  10. 10. Způsob podle nároku 9, kde nemocí je mě/stnavé srdeční selhání, mrtvice, ischemická choroba srdeční, angína, ischémie myokardu, srdeční arytmie, základní a plicní hypertenze, nemoc ledvin, akutní a chronické selhání ledvin, terminální stadium selhání ledvin, periferní vaskulární nemoci, poruchy mužské erekce, diabetická retinopatie, intermitentní klaudikace/ischemická choroba dolních končetin, ischemická/hemoragická mrtvice, COPD, restenóza, astma, neurogenní zánět, migréna, metabolická vaskulopatie, nemoci kostí/chrupavek/kloubů, artritida a jiná zánětlivá onemocnění, fibróza, pulmonární fibróza, sepse, ateroskleróza, poruchy metabolismu lipidů, návyky, schizofrenie, kognitivní poruchy, Alzheimerova choroba, impulsívnost, úzkost, stres, deprese, Parkinsonova nemoc, poruchy pohyblivosti, poruchy cyklu spánek-bdění, stimulační motivace, bolest, neuromuskulární funkce, diabetes, žaludeční reflux, poruchy motility žaludku, vředy a genitourinární poruchy.
  11. 11. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se hydrogenuje sloučenina vzorce II kde Rg a n mají význam uvedený v nároku 1, nebo jsou skupinami na ně přeměnitelnými, za vzniku sloučeniny vzorce III která se ponechá reagovat se sloučeninou vzorce IV
    Rj -SO2C1 (IV), kde Ri má význam uvedený v nároku 1, nebo je skupinou na něj přeměnitelnou, a tam, kde je požadováno nebo je nezbytné, je provedena konverze Ri a/nebo R9 k získání sloučeniny vzorce I.
CZ20033018A 2001-05-07 2002-05-07 Sulfonamides CZ20033018A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28932701P 2001-05-07 2001-05-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033018A3 true CZ20033018A3 (en) 2004-04-14

Family

ID=23111049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033018A CZ20033018A3 (en) 2001-05-07 2002-05-07 Sulfonamides

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7026349B2 (cs)
EP (2) EP1385507A4 (cs)
JP (2) JP2004529939A (cs)
KR (1) KR20030094384A (cs)
CN (1) CN1516580A (cs)
AR (1) AR033879A1 (cs)
AT (1) ATE341544T1 (cs)
BR (1) BR0209440A (cs)
CA (1) CA2446365A1 (cs)
CO (1) CO5540284A2 (cs)
CZ (1) CZ20033018A3 (cs)
DE (1) DE60215145T2 (cs)
ES (1) ES2272705T3 (cs)
HU (1) HUP0400040A2 (cs)
IL (1) IL158626A0 (cs)
MX (1) MXPA03010158A (cs)
NO (1) NO20034949L (cs)
NZ (1) NZ528997A (cs)
PL (1) PL366641A1 (cs)
WO (2) WO2002089792A1 (cs)
ZA (1) ZA200308133B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003291303A1 (en) * 2002-11-06 2004-06-03 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
US7319111B2 (en) 2003-02-20 2008-01-15 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Phenylenediamine Urotensin-II receptor antagonists and CCR-9 antagonists
US7288538B2 (en) 2003-02-20 2007-10-30 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Phenylenediamine urotensin-II receptor antagonists and CCR-9 antagonists
WO2004078114A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Encysive Pharmaceuticals Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-ii receptor antagonists.
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
BRPI0408689B8 (pt) * 2003-03-25 2021-05-25 Laboratoires Fournier S A derivados de benzenosulfonamida, método para preparação e utilização disso para o tratamento da dor
FR2852958B1 (fr) * 2003-03-25 2005-06-24 Fournier Lab Sa Nouveaux derives de benzenesulfonamides et leur utilisation en therapeutique
AU2004275488A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridine derivatives and use thereof as urotensin II antagonists
WO2005034873A2 (en) * 2003-10-09 2005-04-21 Smithkline Beecham Corporation A method for reducing anti-neoplastic agent induced side-effects
BRPI0515979A (pt) 2004-10-12 2008-08-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto, processo para a preparação do mesmo, composições, uso de um ou mais compostos, e, método de tratamento de um paciente sofrendo de um distúrbio
CL2007002097A1 (es) * 2006-07-20 2008-01-18 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de pirrolidina o morfolina antagonistas de urotensina ii; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca isquemica, angina, isquemia del miocardio, vejiga hiperactiva, asma y/o copd, entre otras.
FR2904827B1 (fr) * 2006-08-11 2008-09-19 Sanofi Aventis Sa Derives de 5,6-bisaryl-2-pyridine-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme antiganistes des recepteurs a l'urotensine ii
US8141182B2 (en) * 2007-03-17 2012-03-27 Cook Joseph R Method of manufacturing and installation of prefabricated shower bench and associated shower bench
CN101525307A (zh) * 2009-04-17 2009-09-09 大连凯飞精细化工有限公司 对磺酰氯苯丙酸甲酯的合成方法
US9068166B2 (en) 2010-09-16 2015-06-30 Industry-Academic Cooperation Foundation Yonsei University Use of compounds for inducing differentiation of mesenchymal stem cells to chondrocytes
DE102011104267A1 (de) 2011-06-06 2012-12-06 Philipps-Universität Marburg Verbindungen als PPAR beta/delta Inhibitoren für die Behandlung von PPAR beta/delta-vermittelten Erkrankungen
DE102011118606A1 (de) 2011-11-15 2013-05-16 Philipps-Universität Marburg Stilben-Verbindungen als PPAR beta/delta Inhibitoren für die Behandlung von PPAR beta/delta-vermittelten Erkrankungen
WO2018164191A1 (ja) * 2017-03-08 2018-09-13 武田薬品工業株式会社 置換ピロリジン化合物およびその用途
KR102278691B1 (ko) * 2019-08-09 2021-07-16 한국화학연구원 신규한 피리미딘 설폰아마이드 유도체
US11773603B2 (en) 2021-09-23 2023-10-03 Tile Redi, Llc Reinforced floors for modular bathrooms
US12084853B2 (en) 2021-09-23 2024-09-10 Tile Redi, Llc Reinforced floors for modular bathrooms

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3637974B2 (ja) * 1993-03-25 2005-04-13 エーザイ株式会社 ピロリジン誘導体
DZ2376A1 (fr) * 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
JP4253126B2 (ja) * 1998-01-29 2009-04-08 アムジェン インコーポレイテッド Ｐｐａｒ−ガンマ調節剤
WO2002089785A1 (en) * 2001-05-07 2002-11-14 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides

Also Published As

Publication number Publication date
EP1385507A1 (en) 2004-02-04
NZ528997A (en) 2004-12-24
NO20034949D0 (no) 2003-11-06
WO2002089792A1 (en) 2002-11-14
US20040152891A1 (en) 2004-08-05
US7091204B2 (en) 2006-08-15
US7026349B2 (en) 2006-04-11
EP1385840B1 (en) 2006-10-04
JP2004529169A (ja) 2004-09-24
KR20030094384A (ko) 2003-12-11
EP1385840A4 (en) 2005-11-23
ATE341544T1 (de) 2006-10-15
US20040152906A1 (en) 2004-08-05
CN1516580A (zh) 2004-07-28
NO20034949L (no) 2003-11-06
ZA200308133B (en) 2004-06-04
BR0209440A (pt) 2004-08-03
EP1385840A1 (en) 2004-02-04
HUP0400040A2 (hu) 2004-04-28
MXPA03010158A (es) 2004-03-10
DE60215145D1 (en) 2006-11-16
PL366641A1 (en) 2005-02-07
JP2004529939A (ja) 2004-09-30
DE60215145T2 (de) 2007-08-23
WO2002090348A1 (en) 2002-11-14
ES2272705T3 (es) 2007-05-01
EP1385507A4 (en) 2005-11-23
CO5540284A2 (es) 2005-07-29
AR033879A1 (es) 2004-01-07
CA2446365A1 (en) 2002-11-14
IL158626A0 (en) 2004-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20033018A3 (en) Sulfonamides
US20040198979A1 (en) Sulfonamides
US6849635B2 (en) Sulfonamides
US20040152692A1 (en) Pyrrolidine sulfonamides
JP2010504940A (ja) スルホンアミド誘導体
US20050043536A1 (en) Sulfonamides
EP1385841A1 (en) Sulfonamides
EP1385830A1 (en) Sulfonamides
US7019008B2 (en) Pyrrolidine sulfonamides
WO2004043369A2 (en) Sulfonamides
US20040142923A1 (en) Pyrrolidine sulfonamides
US20040142948A1 (en) Sulfonamides
WO2002079188A1 (en) Pyrrolidine sulfonamides
WO2004043463A2 (en) Sulfonamides
JP2004524355A (ja) ピロリジンスルホンアミド
AU2002303678A1 (en) Sulfonamides
US20040152895A1 (en) Sulfonamides