DE60215145T2

DE60215145T2 - Sulfonamide

Info

Publication number: DE60215145T2
Application number: DE60215145T
Authority: DE
Inventors: Dashyant King of Prussia DHANAK; F. Timothy Collegeville GALLAGHER; D. Steven King of Prussia KNIGHT
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2001-05-07
Filing date: 2002-05-07
Publication date: 2007-08-23
Anticipated expiration: 2022-05-08
Also published as: EP1385507A1; NZ528997A; NO20034949D0; WO2002089792A1; US20040152891A1; US7091204B2; US7026349B2; CZ20033018A3; EP1385840B1; JP2004529169A; KR20030094384A; EP1385840A4; ATE341544T1; US20040152906A1; CN1516580A; NO20034949L; ZA200308133B; BR0209440A; EP1385840A1; HUP0400040A2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Sulfonamide, diese enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung als Urotensin-II-Antagonisten.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die durchgängige Regulation der kardiovaskulären Homöostase wird durch eine Kombination von sowohl direkter neuronaler Regulation als auch systemischer neurohormonaler Aktivierung erzielt. Obwohl die daraus resultierende Freisetzung von sowohl kontraktilen Faktoren als auch Relaxansfaktoren gewöhnlich unter strenger Regulation steht, kann eine Abweichung in diesem status quo zu kardiohämodynamischer Dysfunktion mit pathologischen Folgen führen.
Die wichtigsten vasoaktiven Faktoren bei Säugern, die diese neurohumorale Achse umfassen, nämlich Angiotensin II, Endothelin-1, Norepinephrin, fungieren alle über eine Wechselwirkung mit spezifischen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Urotensin-II verkörpert ein neues Glied dieser neurohumoralen Achse.
Bei Fischen hat dieses Peptid wesentliche hämodynamische und endokrine Wirkungen in verschiedenen Endorgansystemen und -geweben:

• Kontraktion der glatten Muskulatur sowohl der vaskulären als auch der nichtvaskulären dem Ursprung nach, einschließlich Präparaten der glatten Muskulatur aus dem Magen-Darm-Trakt und dem Urogenitaltrakt. Sowohl pressorische als auch depressorische Wirkung wurde nach systemischer Verabreichung des exogenen Peptids beschrieben.
• Osmoregulation: Wirkungen, welche die Modulation des transepithelialen Ionentransports (Na⁺, Cl^-) einschließen. Obwohl eine diuretische Wirkung beschrieben wurde, wird davon ausgegangen, dass solch eine Wirkung zu direkten renovaskulären Wirkungen (erhöhte GFR) sekundär ist.
• Stoffwechsel: Urotensin-II beeinflusst die Prolactinsekretion und besitzt eine lipolytische Wirkung bei Fischen (Aktivierung der Triacylglycerollipase, was zur Mobilisierung von unveresterten freien Fettsäuren führt) (Pearson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1980, 77, 5021; Conlon et al., J. Exp. Zool. 1996, 275, 226)

Bei Untersuchungen mit humanem Urotensin-II wurde festgestellt, dass es:

• ein äußerst starker und wirksamer Vasokonstriktor war
• verlängerte kontraktile Wirkung aufwies, die äußerst auswaschbeständig war,
• detrimentale Wirkungen auf die Herzleistung (myokardiale Kontraktilität) hatte.

Humanes Urotensin-II wurde nach der kontraktilen Wirkung an der isolierten Aorta von Ratten beurteilt und erwies sich als der stärkste kontraktile Agonist, der bis jetzt nachgewiesen wurde.
Basierend auf der In-vitro-Pharmakologie und dem hämodynamischen In-vivo-Profil von humanem Urotensin-II spielt es eine pathologische Rolle bei kardiovaskulären Erkrankungen, die durch übermäßige oder abnormale Vasokonstriktion und myokardiale Dysfunktion gekennzeichnet sind (Ames et al., Nature 1999, 401, 282; Douglas & Ohlstein (2001), Trends Cardiovasc. Med., 10: im Druck). Verbindungen, die den Urotensin-II-Rezeptor antagonisieren, können nützlich sein bei der Behandlung von dekompensierter Herzinsuffizienz, Schlaganfall, ischämischer Herzerkrankung (Angina, Myokardischämie), Herzrhythmusstörung, Hypertonie (essentieller und pulmonaler), COPD, Fibrose (z. B. Lungenfibrose), Restenose, Atherosklerose, Dyslipidämie, Asthma (D. W. P. Hay, M. A. Luttmann, S. A. Douglas, Br. J. Pharmacol. 2000, 131: 10–12), neurogener Entzündung und metabolischen Vaskulopathien, welche alle durch abnormale Vasokonstriktion und/oder myokardiale Dysfunktion charakterisiert sind.
Da U-II und GPR 14 beide innerhalb des Säuger-ZNS exprimiert werden (Ames et al., Nature 1999, 401, 282), können sie außerdem bei der Behandlung von Abhängigkeit, Schizophrenie, kognitiven Störungen/Alzheimer-Krankheit, (Gartlon, J. Psychopharmacology (Berlin) 2001, 155 (4): 426–433), Impulsivität, Angstzuständen, Stress, Depression, Schmerz, Migräne, neuromuskulärer Funktion, Parkinson-Krankheit, Bewegungsstörungen, Schlaf-Wach-Zyklus und Antriebsmotivation (Clark et al., Brain Research 2001, 923, 120–127) nützlich sein.
Funktionelle U-II-Rezeptoren werden in Rhabdomyosarkomzelllinien exprimiert und können deshalb onkologische Indikationen aufweisen. Urotensin kann auch mit verschiedenen Stoffwechselkrankheiten, wie Diabetes, (Ames et al., Nature 1999, 401, 282; Nothacker et al., Nature Cell Biology 1999, 1: 383–385) und verschiedenen Magen-Darm-Erkrankungen, Knochen-, Knorpel- und Gelenkerkrankungen (z. B. Arthritis und Osteoporose) und Urogenitalerkrankungen in Zusammenhang gebracht werden. Deshalb können diese Verbindungen zur Vorbeugung (Behandlung) von gastrischem Rückfluss, Magenmotilität und Magengeschwüren, Arthritis, Osteoporose und Harninkontinenz nützlich sein.
WO99/38845 offenbart Sulfonamide, die als PPAR-γ-Modulatoren wirksam sind. WO98/27081 offenbart Sulfonamide zur Behandlung von mit dem ZNS in Zusammenhang stehenden Erkrankungen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In einer Ausführungsform stellt diese Erfindung Sulfonamide und diese enthaltende Arzneimittel bereit.
In einer zweiten Ausführungsform stellt diese Erfindung die Verwendung von Sulfonamiden als Antagonisten von Urotensin-II und als Inhibitoren von Urotensin-II bereit.
In einer weiteren Ausführungsform stellt diese Erfindung die Verwendung von Sulfonamiden zur Behandlung von Zuständen, der mit einem Ungleichgewicht von Urotensin-II in Zusammenhang stehen, bereit.
In noch einer weiteren Ausführungsform stellt diese Erfindung die Verwendung von Sulfonamiden zur Behandlung von dekompensierter Herzinsuffizienz, Schlaganfall, ischämischer Herzerkrankung (Angina, Myokardischämie), Herzrhythmusstörung, Hypertonie (essentieller und pulmonaler), Nierenerkrankung (akutem und chronischem Nierenversagen/Nieren erkrankung im Endstadium) einher mit peripherer Verschlusskrankheit (männlicher erektiler Dysfunktion, diabetischer Retinopathie, Claudicatio intermittens/ischämischer Gliedererkrankung) und ischämischem/hämorrhagischem Schlaganfall, COPD, Restenose, Asthma, neurogener Entzündung, Migräne, metabolischen Vaskulopathien, Knochen-, Sehnen-, Gelenkerkrankungen, Arthritis und anderen entzündlichen Erkrankungen, Fibrose (z. B. Lungenfibrose), Sepsis, Atherosklerose, Dyslipidämie, Abhängigkeit, Schizophrenie, kognitiven Störungen/Alzheimer-Krankheit, Impulsivität, Angstzuständen, Stress, Depression, Parkinson-Krankheit, Bewegungsstörungen, Schlaf-Wach-Zyklus, Antriebsmotivation, Schmerz, neuromuskulärer Funktion, Diabetes, gastrischem Rückfluss, Magenmotilitätsstörungen, Geschwüren und Urogenitalerkrankungen zur Verfügung.
Der Urotensin-Antagonist kann allein oder in Verbindung mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden, wobei diese Mittel aus Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden Enzyms (ACE-Inhibitoren), AII-Rezeptor-Antagonisten, Vasopeptidase-Inhibitoren, Diuretika, Digoxin und dualen nichtselektiven β-Adrenozeptor- und α₁-Adrenozeptor-Antagonisten ausgewählt sind.
Andere Ausführungsformen und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden in der folgenden detaillierten Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen davon weiter beschrieben.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) bereit:
wobei:
R₁ Phenyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Oxazoyl, Indoyl, Triazinyl, Imidazoyl, Pyrimidinyl, Oxadiazoyl, Pyrazoyl, Triazoyl, Thiazoyl, Thiadiazoyl oder Pyrazinyl ist, unsubstituiert oder substituiert mit einem, zwei, drei, vier oder fünf von einem der folgenden Reste: Halogen, CF₃, OCF₃, SCF₃, NO₂, CN, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, NR₅R₆, CONR₇R₈, SC_1-6-Alkyl, CO₂(C_1-6-Alkyl) oder C_1-6-Alkyl-CO₂(C_1-6-alkyl);
R₂ Wasserstoff, Halogen, CF₃, CN oder C_1-4-Alkyl ist;
R₃, R₄, R₇ und R₈ unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Benzyl sind;
R₅, R₆ und R₉ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind;
X O, S oder CH₂ ist;
n 0, 1 oder 2 ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon;
mit der Maßgabe, dass, wenn n 1 ist, R₁ nicht Phenyl ist.
Wenn hierin verwendet, schließt der Begriff „Alkyl" alle geradkettigen und verzweigten Isomere ein. Repräsentative Beispiele davon schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl ein.
Wenn hierin verwendet, schließt der Begriff „Halogen" Fluor, Chlor, Brom bzw. Iod ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können in racemischer und optisch aktiver Form vorliegen. All diese Verbindungen und ihre Diastereomere werden als im Umfang der vorliegenden Erfindung befindlich betrachtet.
Bevorzugt ist R₁ Phenyl, Thienyl oder Furanyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem, zwei, drei, vier oder fünf von einem der folgenden Reste: Halogen, CF₃, OCF₃, CN, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, CO₂(C_1-6-Alkyl), C_1-6-Alkyl-CO₂(C_1-6-alkyl) oder NO₂.
Bevorzugt ist R₂ Wasserstoff, Halogen, CF₃ oder C_1-4-Alkyl; stärker bevorzugt Halogen oder CF₃.
Bevorzugt ist R₃ Wasserstoff.
Bevorzugt ist R₄ Wasserstoff.
Bevorzugt ist R₉ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl.
Bevorzugt ist X O.
Bevorzugt ist n 1.
Bevorzugte Verbindungen sind:
(S)-N-[4-Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-4,5-dibromthiophen-2-sulfonamid;
(R)-N-[4-Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-4,5-dibromthiophen-2-sulfonamid;
(R)-N-[4-Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-4-brom-5-chlorthiophen-2-sulfonamid;
(R)-N-[4-(Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-4-brom-2,5-dichlorthiophen-3-sulfonamid;
(R)-N-[4-Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-2,4,5-trichlor-thiophen-3-sulfonamid;
(R)-N-[4-Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-2,5-dichlor-4-methyl-thiophen-3-sulfonamid;
4-Brom-2,5-dichlor-thiophen-3-sulfonsäure[4-methyl-3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid;
4-Brom-2,5-dichlor-thiophen-3-sulfonsäure[4-methyl-3-((S)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid;
4-Brom-2,5-dichlor-thiophen-3-sulfonsäure[3-(1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid;
4-Brom-5-chlor-thiophen-2-sulfonsäure[3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid;
4,5-Dibrom-thiophen-2-sulfonsäure[3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid;
2,5-Dichlor-thiophen-3-sulfonsäure[3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid;
5-Brom-6-chlor-pyridin-3-sulfonsäure[3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid;
2,4,5-Trichlor-thiophen-3-sulfonsäure[3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid;
(R)-N-[4-Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-(2,5-dimethyl-4-ethoxycarbonyl)-furan-3-sulfonamid;
2,4-Dimethoxy-pyrimidin-5-sulfonsäure[4-chlor-3-((R)-1-methyl-pynolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid;
2,4-Diethoxy-pyrimidin-5-sulfonsäure[4-chlor-3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid;
2-Chlor-4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-pyrimidin-5-sulfonsäure[4-chlor-3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid;
5-Brom-6-chlor-pyridin-3-sulfonsäure[4-chlor-3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid oder
5-Brom-6-chlor-pyridin-3-sulfonsäure[4-methyl-3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid.
Stärker bevorzugte Verbindungen sind:
(R)-N-[4-(Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-4-brom-2,5-dichlorthiophen-3-sulfonamid;
4-Brom-2,5-dichlor-thiophen-3-sulfonsäure-N-[3-(1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid oder
2,4,5-Trichlor-thiophen-3-sulfonsäure[3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid.
Verbindungen der Formel (I) können, wie im Schema 1 dargestellt hergestellt werden.
Schema 1
Bedingungen: a) 48 % Bromwasserstoff, Essigsäure; b) Wasserstoff (50 psi), Platin auf Kohle, Ethylacetat; c) Di-tert-butyldicarbonat, Tetrahydrofuran, Rückfluss; d) DIAD, Triphenyl phosphin, Tetrahydrofuran, 0 °C bis Umgebungstemperatur; e) 6 N HCl in Dioxan; f) R₁SO₂Cl, Chloroform, Umgebungstemperatur. (R₁, R₂, R₉ und n haben die vorstehende Bedeutung.)
Beispielsweise ergab die säurevermittelte Demethylierung der Anisole 1 die Phenole 2. Hydrierung der Nitrogruppe lieferte die Aniline 3, welche nachfolgend als ihre tert-Butoxycarbonylcarbamate 4 geschützt wurden. Alkylierung von 4 mit verschiedenen Alkoholen unter Verwendung von Mitsunobu-Standardbedingungen, gefolgt von Abspaltung der Stickstoffschutzgruppe, lieferte die Aniline 6. Nachfolgende Sulfonylierung der Aniline lieferte die Zielverbindungen 7.
Analoga, welche eine N-unsubstituierte Seitenkette enthalten, können gemäß Schema 2 hergestellt werden.
Schema 2
Bedingungen: a) 6 N Salzsäure/Dioxan, Umgebungstemperatur; b) Di-tert-butyldicarbonat, Tetrahydrofuran, Umgebungstemperatur; c) R₁-SO₂Cl, Chloroform, Umgebungstemperatur; dann 6 N Salzsäure/Dioxan, Umgebungstemperatur. (R₁, R₂ und n haben die vorstehende Bedeutung.)
Analoga, welche eine N-unsubstituierte Seitenkette enthalten, wurden aus den entsprechenden tert-Butoxycarbonylderivaten 8 hergestellt. So lieferte die Abspaltung der Schutzgruppen mit 4 N Salzsäure in Dioxan die Amine 9. Das sekundäre Amin wurde selektiv als sein tert-Butylcarbamat geschützt, wodurch 10 geliefert wurde. Sulfonylierung von 10, gefolgt von Abspaltung der Schutzgruppe, lieferte die Zielverbindungen 11.
Verbindungen, wobei R₂ CF₃ ist, können wie folgt hergestellt werden:
Schema 3
Bedingungen: a) 50 % Wasserstoffperoxid, Trifluoressigsäure, Rückfluss; b) 1-R₉-pyrrolidin-3-ol, Natriumhydrid, Tetrahydrofuran, 0 °C; c) Wasserstoff (50 psi), Platin auf Kohle, Ethylacetat; d) R₁-SO₂Cl, Chloroform, Raumtemperatur. (R₁, R₉ und n haben die vorstehende Bedeutung.)
Beispielsweise ergab die Oxidation von Anilin 12 Nitrobenzol 13. Substitution des Arylfluorids mit verschiedenen Alkoholen lieferte die Ether 14. Hydrierung der Nitrogruppe lieferte die Aniline 15, welche danach mit verschiedenen Sulfonylchloriden sulfonyliert wurden, wodurch sich die Zielverbindungen 16 ergaben.
Schema 4
Bedingungen: a) 2,4-Dihydroxy-pyrimidin-5-sulfonylchlorid, Pyridin, Umgebungstemperatur; b) Phosphor(III)-oxychlorid, Rückfluss; dann R-OH, Umgebungstemperatur. (R ist C_1-6-Alkyl; R₂, R₉ und n haben die vorstehende Bedeutung.)
Beispielsweise wurde Anilin 17 mit 2,4-Dihydroxypyrimidin-5-sulfonylchlorid sulfonyliert, wodurch sich Sulfonamid 18 ergab. Behandlung von 18 mit verschiedenen Alkoholen lieferte die gewünschten Verbindungen 19.
Mit entsprechender Manipulation, einschließlich der Verwendung alternativer Stickstoffschutzgruppe(n), wurde die Synthese der verbleibenden Verbindungen der Formel (I) mit Verfahren, analog den vorstehenden und den im experimentellen Abschnitt beschriebenen, vollzogen.
Einige gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonylchloride, die bei der Synthese der Titelverbindungen verwendet wurden, waren nicht im Handel erhältlich und wurden gemäß den Schemen 5, 6 und 7 hergestellt. 2,4-Dibrom-5-methoxybenzolsulfonylchlorid wurde hergestellt, wie in WO9838182 beschrieben, und 2,4-Dihydroxypyrimidin-5-sulfonylchlorid wurde hergestellt, wie in J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 401 beschrieben.
Schema 5
Substituierte Benzole 20 wurden mit Chlorsulfonsäure behandelt, wodurch die gewünschten Sulfonylchloride 21 geliefert wurden. (R hat die Bedeutung wie R₁.)
Bedingungen: a) Chlorsulfonsäure, Dichlormethan, 0 °C bis Umgebungstemperatur.
Schema 6
Bedingungen: a) Schwefelmonochlorid, Aluminiumtrichlorid, Sulfurylchlorid, 60 °C.
Chlorierung von Thiophen 22 lieferte das gewünschte Sulfonylchlorid 23.
Schema 7
Bedingungen: a) Sulfurylchlorid, Dichlormethan, Umgebungstemperatur; dann Chlorsulfonsäure.
Thiophen 24 wurde mit Chlorsulfonsäure behandelt, wodurch das gewünschte Sulfonylchlorid 25 geliefert wurde.
Um eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Behandlung von Menschen und anderen Säugern zu verwenden, wird sie/es gewöhnlich gemäß der üblichen pharmazeutischen Praxis als Arzneimittel formuliert.
Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können auf übliche Art zur Behandlung der indizierten Erkrankungen, z. B. oral, parenteral, sublingual, transdermal, rektal, per Inhalation oder über bukkale Applikation, verabreicht werden.
Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, welche bei oraler Verabreichung wirksam sind, können als Sirupe, Tabletten, Kapseln und Pastillen formuliert werden. Eine Sirupformulierung wird im Allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des Salzes in einem flüssigen Träger, z. B. Ethanol, Erdnussöl, Olivenöl, Glycerin oder Wasser, mit einem Aroma- oder Farbstoff bestehen. Wo die Zusammensetzung in Form einer Tablette vorliegt, kann jeder Arzneimittelträger verwendet werden, der routinemäßig zur Herstellung fester Formulierungen verwendet wird. Beispiele derartiger Träger schließen Magnesiumstearat, Kaolin, Talkum, Gelatine, Agar-Agar, Pektin, Akazie, Stearinsäure, Stärke, Lactose und Saccharose ein. Wo die Zusammensetzung in Form einer Kapsel vorliegt, ist jede übliche Einkapselung geeignet, z. B. die Verwendung der vorstehend erwähnten Träger in einer Hartgelatinekapselhülle. Wo die Zusammensetzung in Form einer Kapsel mit Weichgelatinehülle vorliegt, kann jeder zur Herstellung von Dispersionen oder Suspensionen routinemäßig verwendete Arzneimittelträger berücksichtigt werden, z. B. wasserhaltige Gummis, Cellulosen, Silicate oder Öle, und in eine Weichgelatinekapselhülle eingebracht werden.
Typische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung oder des Salzes in einem sterilen wässrigen oder nichtwässrigen Träger, der gegebenenfalls ein parenteral verträgliches Öl, z. B. Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Erdnussöl oder Sesamöl, enthält.
Typische Zusammensetzungen zur Inhalation liegen in Form eine Lösung, Suspension oder Emulsion vor, die als Trockenpulver oder in Form eines Aerosols unter Verwendung eines herkömmlichen Treibgases, wie Dichlordifluormethan oder Trichlorfluormethan, verabreicht werden können.
Eine typische Zäpfchenformulierung umfasst eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welches) beim Verabreichen auf diese Weise wirksam ist, mit einem Bindemittel und/oder Gleitmittel, z. B. polymere Glycole, Gelatinen, Kakaobutter oder andere niedrigschmelzende pflanzliche Wachse oder Fette oder ihre synthetischen Analoga.
Typische transdermale Formulierungen umfassen ein herkömmliches wässriges oder nichtwässriges Vehikel, z. B. eine Creme, Salbe, Lotion oder Paste, oder liegen in Form eines mit Arzneistoff imprägnierten Gipses, Pflasters oder einer mit Arzneistoff imprägnierten Membran vor.
Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform vor, z. B. in einer Tablette, Kapsel oder festgelegten Aerosoldosis, so dass der Patient sich selbst eine Einzeldosis verabreichen kann.
Jede Dosierungseinheit zur oralen Verabreichung enthält entsprechend zwischen 0,1 mg und 500 mg/kg und bevorzugt zwischen 1 mg und 100 mg/kg, und jede Dosierungseinheit zur parenteralen Verabreichung enthält entsprechend zwischen 0,1 mg und 100 mg, einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als freie Säure. Jede Dosierungseinheit zur intranasalen Verabreichung enthält entsprechend 1–400 mg und bevorzugt 10 bis 200 mg pro Person. Eine topische Formulierung enthält entsprechend 0,01 bis 1,0 % einer Verbindung der Formel (I).
Das tägliche Dosierungsregime zur oralen Verabreichung beträgt entsprechend etwa 0,01 mg/kg bis 40 mg/kg einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als freie Säure. Das tägliche Dosierungsregime zur parenteralen Verabreichung beträgt entsprechend etwa 0,001 mg/kg bis 40 mg/kg einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als freie Säure. Das tägliche Dosierungsregime zur intranasalen Verabreichung und oralen Inhalation beträgt entsprechend etwa 10 bis etwa 500 mg/Person. Der Wirkstoff kann zwischen 1- bis 6-mal täglich verabreicht werden, ausreichend, um die gewünschte Wirkung zu haben.
Diese Sulfonamid-Analoga können zur Behandlung von dekompensierter Herzinsuffizienz, Schlaganfall, ischämischer Herzerkrankung (Angina, Myokardischämie), Herzrhythmusstörung, Hypertonie (essentieller und pulmonaler), Nierenerkrankung (akutem und chronischem Nierenversagen/Nierenerkrankung im Endstadium) einher mit peripherer Verschlusskrankheit (männlicher erektiler Dysfunktion, diabetischer Retinopathie, Claudicatio intermittens/ischämischer Gliedererkrankung) und ischämischem/hämorrhagischem Schlaganfall, COPD, Restenose, Asthma, neurogener Entzündung, Migräne, metabolischen Vaskulopathien, Knochen-, Sehnen-, Gelenkerkrankungen, Arthritis und anderen entzündlichen Erkrankungen, Fibrose (z. B. Lungenfibrose), Sepsis, Atherosklerose, Dyslipidämie, Abhängigkeit, Schizophrenie, kognitiven Störungen/Alzheimer-Krankheit, Impulsivität, Angstzuständen, Stress, Depression, Schmerz, neuromuskulärer Funktion, Diabetes, gastrischem Rückfluss, Magenmotilitätsstörungen, Geschwüren und Urogenitalerkrankungen verwendet werden.
Die Urotensin-Antagonisten können allein oder in Verbindung mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden, wobei diese Mittel aus Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden Enzyms (ACE-Inhibitoren), Vasopeptidase-Inhibitoren, Diuretika, Digoxin und dualen nichtselektiven β-Adrenozeptor- und α₁-Adrenozeptor-Antagonisten ausgewählt sind.
Keine unverträglichen toxikologischen Wirkungen werden erwartet, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht werden.
Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wird mit den folgenden Versuchen demonstriert:
Radioligandenbindung:
Zellmembranen von HEK-293, die stabilen geklonten GPR-14 vom Menschen und der Ratte (20 μg/Assay) enthielten, wurden mit 200 pM [²⁵I] h-U-II (200 Ci/mmol) in Gegenwart von steigenden Konzentrationen der Testverbindungen in DMSO (0,1 nM bis 10 μM) in einem Inkubationsendvolumen von 200 μl (20 mM Tris-HCl), 5 mM MgCl₂) inkubiert. Die Inkubation wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgeführt, gefolgt von Filtration durch GF/B-Filter mit Brandel-Zellernter. Mit ¹²⁵I markierte U-II-Bindung wurde mit Gamma-Zähler quantifiziert. Die nichtspezifische Bindung wurde durch ¹²⁵I-U-II-Bindung in Gegenwart von 100 nM unmarkiertem humanen U-II bestimmt. Die Analyse der Daten wurden mit nichtlinearer Kleinste-Quadrate-Anpassung durchgeführt.
Ca²⁺-Mobilisierung:
Ein FLIPR-Assay zur Ca²⁺-Mobilisierung auf Mikrotiterplatte (Molecular Devices, Sunnyvale, Kalifornien) wurde zur funktionellen Identifizierung der ligandenaktivierenden Zellen HEK-293, die (stabilen) rekombinanten GPR 14 exprimieren, verwendet. Am Tag nach der Transfektion wurden die Zellen in eine schwarze/klare, mit Poly-D-Lysin beschichtete Platte mit 96 Vertiefungen plattiert. Nach 18–24 Stunden wurde das Medium angesaugt und mit Fluo 3 AM beladene Zellen wurden verschiedenen Konzentrationen (10 nM bis 30 μM) der Testverbindungen, gefolgt von h-U-II, ausgesetzt. Nach Beginn des Assays wurde die Fluoreszenz jede Sekunde über eine Minute und anschließend aller 3 Sekunden über die folgende eine Minute abgelesen. Die zu 50 % hemmende Konzentration (IC₅₀) wurde für verschiedene Testverbindungen berechnet.
Inositolphosphateassay
Zellen HEK-293-GPR 14 im T150-Kolben wurden über Nacht mit 1 μCi Myo[³H]Inositol pro ml inositolfreien Dulbecco's modifizierten Eagle-Mediums vormarkiert. Nach Markieren wurden die Zellen zweimal mit Dulbecco's phosphatgepufferter Kochsalzlösung (DPBS) gewaschen und anschließend in DPBS, die 10 mM LiCl enthielt, 10 min bei 37 °C inkubiert. Der Versuch wurde durch den Zusatz von sich steigernden Konzentrationen von h-U-II (1 pM bis 1 μM) in Abwesenheit und Gegenwart von drei unterschiedlichen Konzentrationen (0,3; 1 und 10 μM) der Testverbindungen gestartet und die Inkubation über weitere 5 min bei 37 °C fortgesetzt, wonach die Umsetzung durch die Zugabe von 10 % (Endkonzentration) Trichloressigsäure und Zentrifugieren beendet wurde. Die Überstände wurden mit 100 μl 1 M Trizma-Base neutralisiert und die Inositolphosphate wurden auf Säulen AC 1-X8 (0,8 ml gepackt, 100–200 mesh) in Formiatphase abgetrennt. Inositolmonophosphat wurde mit 8 ml 200 mM Ammoniumformiat eluiert. Die vereinigten Inositoldi- und -triphosphate wurden mit 4 ml 1 M Ammoniumformiat/0,1 M Ameisensäure eluiert. Die eluierten Fraktionen wurden in einem Beta-Szintillationszähler gezählt. Basierend auf der Verschiebung von der Kontrollkurve wurde KB berechnet.
Die Aktivität bei den erfindungsgemäßen Verbindungen reicht von (Radioligandenbindungsassay): Ki = 1 nM – 10000 nM (Beispiel 14, Ki = 590 Nm)
Die folgenden Beispiele sind veranschaulichende, aber nicht beschränkende Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.
BEISPIEL 1 (R)-N-[4-(Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-4-brom-2,5-dichlorthiophen-3-sulfonamid
a) 2-Chlor-5-nitrophenol
2-Chlor-5-nitroanisol (310 g; 1,7 mol) wurde in einem Gemisch von 48 % HBr (1,5 l) und AcOH (1,2 l) aufgenommen und 3 Tage unter Rückfluss erhitzt. Die dunkle Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, in Eiswasser (10 l) gegossen und 3 h stehen gelassen. Der erhaltene mattgelbe Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet (230 g, 79 %): F. 115–117 °C.
b) 2-Chlor-5-aminophenol
Eine Lösung von 2-Chlor-5-nitrophenol (114 g; 0,66 mol) in Ethylacetat (500 ml) wurde mit 5 % Pt/C (510 mg; 0,5 Gew.-%) versetzt und das Gemisch unter einer Wasserstoffatmosphäre (30 psi) 6 h geschüttelt. Das Gemisch wurde durch Celite^® filtriert und der Rückstand gründlich mit Ethylacetat gewaschen. Verdampfen des Ethylacetats ergab einen Feststoff (95 g, 100 % Rohausbeute), welcher direkt in den nächsten Schritt übernommen wurde.
c) 4-Chlor-3-hydroxyphenylcarbamidsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung von 2-Chlor-5-aminophenol (95 g; 0,66 mol) in THF (600 ml) wurde eine Lösung von Di-tert-butyldicarbonat (144 g; 0,66 mol) in THF (600 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h unter Rückfluss erhitzt, nach dieser Zeit wurde es auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgetrennt und der Rückstand mit Ether (1000 ml) verdünnt und mit 1 M Citronensäure (2 × 1000 ml) gewaschen. Die wässrigen Wäschen wurden mit Ether (500 ml) extrahiert und die vereinigten Organika mit Salzlösung (500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der erhaltene braune Feststoff wurde mit Hexanen verrieben und im Vakuum getrocknet, wodurch 125 g (78 %) der Titelverbindung erhalten wurden: F. 103–106 °C.
d) 4-Chlor-3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)anilin
Einer gekühlten Lösung (0 °C) von 4-Chlor-3-hydroxyphenylcarbamidsäure-tert-butylester (55 g; 0,23 mol), (S)-1-Methyl-pyrrolidin-3-ol (24 g; 0,24 mol) und Triphenylphosphin (89 g; 0,34 mol) in THF (1,1 l) wurde tropfenweise über einen Zugabetrichter eine Lösung von DIAD (67 ml; 0,34 mol) in THF (100 ml) über 1 h zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 16 h gehalten. Das THF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 6 N HCl (650 ml) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt, nach dieser Zeit wurde es mit Wasser (500 ml) verdünnt und anschließend gefiltert, um das Triphenylphosphinoxid abzutrennen. Das Filtrat wurde mit EtOAc (3 × 1 l) und Chloroform (5 × 1 l) gewaschen, um weitere Nebenprodukte zu entfernen. Die wässrige Schicht wurde dann mit festen NaOH-Pellets basisch gemacht und mit Ether (2 × 1 l) und EtOAc (2 × 1 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden anschließend mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (2 × 1 l) und Salzlösung (1 l) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wodurch 40 g (80 %) der Titelverbindung erhalten wurden: MS(ES+) m/e [M+H]⁺ 227.
e) (R)-N-[4-(Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-4-brom-2,5-dichlorthiophen-3-sulfonamid
Zu einer Lösung von 4-Chlor-3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)anilin (103 mg; 0,455 mmol) in 1,2-Dichlormethan (2 ml) wurde 4-Brom-2,5-dichlor-3-sulfonylchlorid (150 mg; 0,455 mmol) zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Umgebungstemperatur 18 h auf einer Schüttelmaschine gehalten, nach dieser Zeit wurde die Lösung eingeengt und die Feststoffe wurden in 0,5 ml DMSO gelöst. Das Produkt in DMSO wurde mit Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wodurch 85 mg (36 %) der Titelverbindung erhalten wurden: (ES+) m/e [M+H]⁺ 521.
BEISPIEL 7a 2,4,5-Trichlor-thiophen-3-sulfonylchlorid
Ein Gemisch von 2,5-Dichlorthiophen-3-sulfonylchlorid (1,2 g; 5 mmol) und Schwefelmonochlorid (10 mg) in Sulfurylchlorid (500 mg) wurde 30 min auf 60 °C erwärmt, nach dieser Zeit wurde ein Gemisch von Aluminiumtrichlorid (10 mg) in Sulfurylchlorid (500 mg) tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 3 Stunden auf 60 °C erwärmt, nach dieser Zeit wurde es auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Kaltes Wasser (20 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wodurch ein gelbbrauner Feststoff (420 mg, 33 %) erhalten wurde.
BEISPIEL 8a 2,5-Dichlor-4-methylthiophen-3-sulfonylchlorid
Zu einer gekühlten (10 °C) Lösung von 3-Methylthiophen (5 g, 50 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde eine Lösung von Sulfurylchlorid (8,6 ml) in Dichlomethan (5 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten auf 10 °C, dann 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und in Dichlomethan (30 ml) wieder aufgelöst und auf –10 °C abgekühlt. Zu der gekühlten Lösung wurde Chlorsulfonsäure (2 ml, 100 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min auf –10 °C, dann 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gehalten, nach dieser Zeit wurde es in Eiswasser (50 ml) gegossen und mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wodurch ein braunes Öl (3,3 g; 25 %) geliefert wurde.
Die Beispiele 2–8 wurden hergestellt, wie in Beispiel 1 dargestellt, durch Ersetzen der entsprechenden Ausgangsstoffe.
BEISPIELE 9–11
Unter Ersetzen von 2-Chlor-5-aminophenol durch 5-Amino-o-kresol und Ersetzen von 2,4,5-Trimethoxybenzolsulfonylchlorid durch verschiedene Sulfonylchloride wurden den in 1c–1e beschriebenen Verfahren folgend die Beispiele 9–11 hergestellt.
BEISPIEL 12
2,4-Dimethoxypyrimidin-5-sulfonsäure[4-chlor-3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid
a) 2,4-Dihydroxy-pyrimidin-5-sulfonsäure[4-chlor-3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid
(R)-3-(1-Methyl-3-pyrrolidinyl)-4-chloranilin (500 mg, 2 mmol) wurde in Pyridin (1 ml) gelöst. 2,4-Dihydroxy-pyrimidin-5-sulfonylchlorid (840 mg, 4 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden rühren gelassen. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand mit Umkehrphasen-HPLC gereinigt (500 mg, 63 %): MS (ES+) m/e [M+H]⁺ 401.

b) Eine Lösung von 2,4-Dihydroxy-pyrimidin-5-sulfonsäure[4-chlor-3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid (1,5 g; 3,8 mmol) in Phosphor(III)-oxychlorid (300 ml) wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Ein Teil des Rückstandes (200 mg; 0,5 mmol) wurde in Methanol (25 ml) 16 Stunden gerührt, nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Reinigung des Rückstands mit Umkehrphasen-HPLC lieferte die Titelverbindung (6,3 mg; 1,4 %): MS (ES+) m/e [M+H]⁺ 429.

Die Beispiele 13 und 14 wurden hergestellt, wie in Beispiel 12 dargestellt, durch Ersetzen der entsprechenden Ausgangsstoffe
BEISPIEL 15
4-Brom-2,5-dichlor-thiophen-3-sulfonsäure[((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid-Hydrochlorid
a) 2-Fluor-4-nitrobenzotrifluorid
Eine Lösung von 4-Amino-2-fluorbenzotrifluorid (25,0 g; 0,14 mol; 1,0 Äquiv.) in Trifluoressigsäure (140 ml) wurde unter Rückfluss erhitzt, dann mit dem tropfenweisen Zusatz von 50 %igem Wasserstoffperoxid (66,7 ml; 1,18 mol; 8,4 Äquiv.) über 35 min behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h unter Rückfluss erhitzt, dann weiter auf Umgebungstemperatur abgekühlt. In Eiswasser (1 l) gegossen, anschließend über Nacht gerührt. Das Öl, das abgetrennt wurde, wurde gesammelt (Dekantieren der wässrigen Phase), dann mit Diethylether (150 ml) verdünnt. Die Etherlösung wurde mit wässriger 10 %iger HCl-Lösung (100 ml), gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen unter vermindertem Druck ergab ein orangebraunes Öl. Destillation (14 Torr), (18,7 mbar; 88–90 °C) ergab das Produkt als gelbe Flüssigkeit (15,0 g; 51 %).
b) 2-((R)-1-Methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-nitrobenzotrifluorid
Eine Lösung von 2-Fluor-4-nitrobenzotrifluorid (12,4 g; 59,3 mmol; 1,0 Aquiv.) und (R)-1-methyl-pyrrolidin-3-ol (6,0 g; 59,3 mmol; 1,0 Äquiv.) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt, dann langsam mit Teilen von 60 %igem Natriumhydrid (4,7 g; 0,12 mol; 2 Äquiv.) über 5 min versetzt. Ohne Entfernen des Eisbades wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gelangen und 48 h rühren gelassen. Abgeschreckt mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (100 ml), anschließend in Diethylether (5 × 100 ml) extrahiert. Extrakte 1 h über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Entfärbungskohle getrocknet. Filtriert durch Celite. Das Filtrat wurde mit Silica (35 g) behandelt, dann eingeengt, wodurch das auf Silica suspendierte Rohprodukt erhalten wurde. Säulenchromatographie über Silica (1 % McOH/EtOAc → 5 % McOH/EtOAc) ergab das Produkt (R_f ≡ 0,3 in 1 % McOH/EtOAc) als oranges Öl (7,85 g; 46 %).
c) 3-((R)-1-Methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenylamin
Eine Lösung von 2-((R)-1-Methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-nitrobenzotrifluorid (7,8 g; 26,9 mmol) in Ethylacetat (50 ml) wurde mit 10 % Platin auf Kohle (200 mg) behandelt, anschließend 3 h einem Wasserstoffdruck von 40 psi ausgesetzt. Die Aufschlämmung wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat (5 g) behandelt, dann durch eine Einlage aus Celite filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat (2 × 25 ml) gewaschen, anschließend wurde das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Dieses Öl wurde zweimal mit Dichlormethan (50 ml) eingeengt, um eingeschlossenes Ethylacetat zu entfernen. Das ergab das Produkt als klares hellbraunes Öl, das bei Stehen fest wurde (6,9 g; 99 %): LC/MS 249 (M⁺+H).
d) 4-Brom-2,5-dichlor-thiophen-3-sulfonsäure[((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung von ((R)-1-Methylpyrrolidin-3-yloxy)-trifluormethyl-phenylamin (250 mg; 0,96 mmol) in wasserfreiem Chloroform (5 ml) wurde 4-Brom-2,5-dichlorthiophen-3-sulfonylchlorid (317 mg; 0,96 mmol) unverdünnt zugegeben. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur über 3 Tage wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und mit 1 %iger Natriumhydroxidlösung und Salzlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die filtrierte Lösung wurde zu einem Öl eingeengt, das mit Flash-Chromatographie über Silica (Gradient von 1 % Methanol/Ethylacetat bis 5 % Methanol/Ethylacetat) gereinigt wurde, wodurch die freie Base als farbloses Öl erhalten wurde. Dieses wurde in Methylenchlorid (1 ml) aufgenommen und mit 1 N Salzsäure in Diethylether (1 ml) behandelt. Einengen unter vermindertem Druck lieferte 125 mg (22 %) der Titelverbindung als blassgelben Feststoff: MS (ES+) m/e [M+H]⁺ 553.
BEISPIELE 16–20
Unter Ersetzen von (R)-3-(1-Methyl-3-pyrrolidinyl)-4-chloranilin durch 3-((R)-1-Methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenylamin und Ersetzen von 2,4,5-Trimethoxybenzolsulfonylchlorid durch verschiedene Sulfonylchloride wurden dem in 1e beschriebenen Verfahren folgend die Beispiele 16–20 hergestellt:
BEISPIEL 21
Formulierungen zur pharmazeutischen Verwendung, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können in verschiedenen Formen und mit zahlreichen Exzipienten hergestellt werden. Beispiele von derartigen Formulierungen sind nachstehend angegeben.

Tabletten/Bestandteile Pro Tablette

1. Wirkstoff (Verbindung der Formel I) 40 mg

2. Maisstärke 20 mg

3. Alginsäure 20 mg

4. Natriumalginat 20 mg

5. Magnesiumstearat 1,3 mg 2,3 mg
Verfahren für Tabletten:
Schritt 1: Mischen der Bestandteile Nr. 1, Nr. 2, Nr. 3 und Nr. 4 in einem geeigneten Mischer.
Schritt 2: Portionsweises Zusetzen von genügend Wasser zu dem Gemisch von Schritt 1 unter sorgfältigem Mischen nach jedem Zugeben. Solche Zusätze von Wasser und Mischen, bis die Masse von einer Konsistenz ist, die ihre Umwandlung in Feuchtgranulatkörner zulässt.
Schritt 3: Die feuchte Masse wird durch Hindurchlaufenlassen durch einen Schwinggranulator unter Verwendung eines Siebes Nr. 8 mesh (2,38 mm) in Granulatkörner umgewandelt.
Schritt 4: Die Feuchtgranulatkörner werden anschließend in einem Ofen bei 140 °F (60 °C) getrocknet, bis sie trocken sind.
Schritt 5: Die Trockengranulatkörner werden mit Bestandteil Nr. 5 gleitfähig gemacht.
Schritt 6: Die gleitfähig gemachten Granulatkörner werden auf einer geeigneten Tablettenpresse gepresst.
Inhalationsformulierung
Eine Verbindung der Formel I (1 mg bis 100 mg) wird aus einem Inhalator mit festgelegter Dosierung aerosolisiert, wodurch die gewünschte Arzneistoffmenge pro Verwendung abgegeben wird.
Parenterale Formulierung
Ein Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung wird durch Lösen einer entsprechenden Menge einer Verbindung der Formel I in Polyethylenglycol unter Erwärmen hergestellt. Diese Lösung wird dann mit Wasser für Injektionen Ph. Eur. (auf 100 ml) verdünnt. Die Lösung wird anschließend durch Filtration durch einen Membranfilter von 0,22 μm sterilisiert und in sterilen Behältern verschlossen.
Die vorstehende(n) Beschreibung und Beispiele offenbaren ausführlich, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen und zu verwenden sind. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf die speziellen Ausführungsformen, die vorstehend beschrieben sind, beschränkt, sondern schließt alle Modifizierungen davon im Umfang der nachstehenden Ansprüche ein.

Claims

Verbindung der Formel (I):
wobei: R₁ Phenyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Oxazoyl, Indoyl, Triazinyl, Imidazoyl, Pyrimidinyl, Oxadiazoyl, Pyrazoyl, Triazoyl, Thiazoyl, Thiadiazoyl oder Pyrazinyl ist, das unsubstituiert oder mit einem, zwei, drei, vier oder fünf von einem der folgenden Reste substituiert ist: Halogen, CF₃, OCF₃, SCF₃, NO₂, CN, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, NR₅R₆, CONR₇R₈, SC_1-6-Alkyl, CO₂(C_1-6-Alkyl) oder C_1-6-Alkyl-CO₂(C_1-6-alkyl); R₂ Wasserstoff, Halogen, CF₃, CN oder C_1-4-Alkyl ist; R₃, R₄, R₇ und R₈ unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Benzyl sind; R₅, R₆ und R₉ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind; X O, S oder CH₂ ist; n 0, 1 oder 2 ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; mit der Maßgabe, dass, wenn n 1 ist, R₁ nicht Phenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ Thienyl oder Furanyl ist, das unsubstituiert oder mit einem, zwei, drei, vier oder fünf von einem der folgenden Reste substituiert ist: Halogen, CF₃, OCF₃, CN, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, CO₂(C_1-6-Alkyl), C_1-6-Alkyl-CO₂(C_1-6-alkyl) oder NO₂; R₂ Wasserstoff, Halogen, CF₃ oder C_1-4-Alkyl ist; R₃ Wasserstoff ist; R₄ Wasserstoff ist; R₉ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; X O ist; und n 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R₁ Thienyl ist, das unsubstituiert oder mit einem, zwei, drei oder vier der folgenden Reste substituiert ist: Halogen, CF₃, CN, Methyl, Methoxy; R₂ Halogen oder CF₃ ist; R₃ Wasserstoff ist; R₄ Wasserstoff ist; R₉ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; X O ist; und n 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: (S)-N-[4-Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-4,5-dibromthiophen-2-sulfonamid; (R)-N-[4-Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-4,5-dibromthiophen-2-sulfonamid; (R)-N-[4-Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-4-brom-5-chlorthiophen-2-sulfonamid; (R)-N-[4-(Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-4-brom-2,5-dichlorthiophen-3-sulfonamid (R)-N-[4-Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-2,4,5-trichlor-thiophen-3-sulfonamid; (R)-N-[4-Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-2,5-dichlor-4-methyl-thiophen-3-sulfonamid; 4-Brom-2,5-dichlor-thiophen-3-sulfonsäure[4-methyl-3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid; 4-Brom-2,5-dichlor-thiophen-3-sulfonsäure[4-methyl-3-((S)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid; 4-Brom-2,5-dichlor-thiophen-3-sulfonsäure[3-(1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid; 4-Brom-5-chlor-thiophen-2-sulfonsäure[3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid; 4,5-Dibrom-thiophen-2-sulfonsäure[3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid; 2,5-Dichlor-thiophen-3-sulfonsäure[3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid; 5-Brom-6-chlor-pyridin-3-sulfonsäure[3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid; 2,4,5-Trichlor-thiophen-3-sulfonsäure[3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid; (R)-N-[4-Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-(2,5-dimethyl-4-ethoxycarbonyl)-furan-3-sulfonamid; 2,4-Dimethoxy-pyrimidin-5-sulfonsäure[4-chlor-3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid; 2,4-Diethoxy-pyrimidin-5-sulfonsäure[4-chlor-3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid; 2-Chlor-4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-pyrimidin-5-sulfonsäure-[4-chlor-3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid; 5-Brom-6-chlor-pyridin-3-sulfonsäure[4-chlor-3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid; oder 5-Brom-6-chlor-pyridin-3-sulfonsäure[4-methyl-3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 4, ausgewählt aus: (R)-N-[4-Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-4-brom-2,5-dichlorthiophen-3-sulfonamid; 4-Brom-2,5-dichlor-thiophen-3-sulfonsäure-N-[3-(1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid; oder 2,4,5-Trichlor-thiophen-3-sulfonsäure-[3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands; der mit einem Ungleichgewicht von Urotensin-II in Zusammenhang steht, durch Antagonisieren des Urotensin-II-Rezeptors.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei der Zustand dekompensierte Herzinsuffizienz, Schlaganfall, ischämische Herzerkrankung, Angina, Myokardischämie, Herzrhythmusstörung, essentielle und pulmonale Hypertonie, Nierenerkrankung, akutes und chronisches Nierenversagen, Nierenerkrankung im Endstadium, periphere Verschlusskrankheit, männliche erektile Dysfunktion, diabetische Retinopathie, Claudicatio intermittens/ischämische Gliederkrankung, ischämischer/hämorrhagischer Schlaganfall, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Restenose, Asthma, neurogene Entzündigung, Migräne, metabolische Vaskulopathien, Knochen-, Sehnen-, Gelenkerkrankungen, Arthritis und andere entzündliche Erkrankungen, Fibrose, Lungenfibrose, Sepsis, Atherosklerose, Dyslipidämie, Abhängigkeit, Schizophrenie, kognitive Störungen, Alzheimer-Krankheit, Impulsivität, Angstzustände, Stress, Depression, Parkinson-Krankheit, Bewegungsstörungen, Schlaf-Wach-Zyklus, Antriebsmotivation, Schmerz, neuromuskuläre Funktion, Diabetes, gastrischer Rückfluss, Magen- motilitätsstörungen, Geschwüre oder Urogenitalerkrankung ist.