CZ20033021A3 - Novel 5-thio-ss-d-xylopyranoside derivatives, preparation method thereof, pharmaceutical compositions containing same and the therapeutic use thereof - Google Patents
Novel 5-thio-ss-d-xylopyranoside derivatives, preparation method thereof, pharmaceutical compositions containing same and the therapeutic use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20033021A3 CZ20033021A3 CZ20033021A CZ20033021A CZ20033021A3 CZ 20033021 A3 CZ20033021 A3 CZ 20033021A3 CZ 20033021 A CZ20033021 A CZ 20033021A CZ 20033021 A CZ20033021 A CZ 20033021A CZ 20033021 A3 CZ20033021 A3 CZ 20033021A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- compounds
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- -1 stannylene Chemical group 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- JRHNIQQUVJOPQC-AQNFWKISSA-N 4-methyl-7-[(2r,3r,4s,5s)-3,4,5-trihydroxythian-2-yl]oxychromen-2-one Chemical class C1=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=C1O[C@@H]1SC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JRHNIQQUVJOPQC-AQNFWKISSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIWZVFVJPXTXPA-UHFFFAOYSA-N N-(2-Carboxymethyl)-morpholine Chemical compound OC(=O)CN1CCOCC1 VIWZVFVJPXTXPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=O)OC(C)(C)C YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCCC1 VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPXNXMNCBXHYLQ-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCC1 IPXNXMNCBXHYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- OXGBSZQPLSYVIC-OYYPCOLYSA-N CS(=O)(=O)O[C@]1([C@H](OC(CN(C)C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)CS1)C1=CC2=C(C(=CC(O2)=O)C)C=C1 Chemical compound CS(=O)(=O)O[C@]1([C@H](OC(CN(C)C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)CS1)C1=CC2=C(C(=CC(O2)=O)C)C=C1 OXGBSZQPLSYVIC-OYYPCOLYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/06—Benzopyran radicals
- C07H17/065—Benzo[b]pyrans
- C07H17/075—Benzo[b]pyran-2-ones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů 4-methyl-2-oxo-2H-lbenzopyran-7-yl-5-thio-p-D-xylopyranosidu, jejich použití pro přípravu antitrombotických léčiv, jakož i farmaceutických kompozic, které uvedené deriváty obsahují jako účinnou látku. Vynález se rovněž týká způsobu přípravy těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Patentový dokument EP 421 829 popisuje benzopyranon-p-D-thioxylosidy obecného vzorce A
ve kterém
X znamená atom kyslíku nebo atom síry,
Y zejména znamená atom vodíku nebo skupinu -COCH3,
Ra zejména znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a • · • · · · · · • 0
Rb zejména znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo atom halogenu.
Tyto sloučeniny jsou užitečné při léčení a prevenci nemocí souvisejících s poruchami krevního oběhu, zejména jako venózní antitrombotika.
Avšak sloučeniny popsané v uvedeném patentovém dokumentu EP 421 829 mají nedostatečnou rozpustnost, zejména ve fyziologicky přijatelných rozpouštědlech, k tomu, aby umožňovaly jejich použití injekčním podáním. V důsledku toho není možné jejich použití v případě naléhavého podání nebo v případě pacientů, kteří jsou v bezvědomí, u kterých je injekční podání jediným možným způsobem aplikace, anebo v případě, kdy je z důvodu zjednodušení třeba podat některou z uvedených sloučenin v kombinaci s dalšími léčivy infuzí.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových derivátů 4-methyl-2-oxo-2H-lbenzopyran-7-yl-5-thio~p-D-xylopyranosidu majících antitrombotickou účinnost. Tyto sloučeniny jsou obdařeny dobrou rozpustností v obvyklých fyziologicky přijatelných rozpouštědlech, zejména v injekčních prostředích. Takto mohou být tyto sloučeniny podány buď orálně nebo prostřednictvím injekce, zejména intravenózní cestou.
Předmětem vynálezu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce
I • · • 9
9 9999 • · · o · • · · · • · · · · • · · · · • 99 9 9 9 9
O ve kterém
R , R2 a R3, které jsou stejné nebo odlišné, nezávisle jeden na druhém znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, pyridinylovou skupinu nebo skupinu -CH2-NR4R5< ve které R4 a R5 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo R4 a R5 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, hexahydroazepinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu, za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů RlZ R? nebo R3 je odlišný od alkylové skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jakož i jejich soli, solváty a hydráty, zejména soli, solváty a hydráty, které jsou farmaceuticky přijatelné.
V rámci této popisné části se alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy rozumí přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec mající 1 až 4 uhlíkové atomy. Příklady alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu,
1-methylethylovou skupinu, 1-methylpropylovou skupinu nebo • · · · · » · · · * • · · · * 9 · · 9 · · • · · · · · · · β · • · 9 9 · · · ··· ·» · ·
1,1-dimethylethylovou skupinu. Alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů se rozumí přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů. Příklady alkylové skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů zahrnují výše uvedené alkylové skupiny a pentylovou skupinu a hexylovou skupinu.
Solemi se rozumí adiční soli získané reakcí sloučeniny obecného vzorce I obsahující bázickou funkci v nesolifikované formě s minerální nebo organickou kyselinou. Výhodně se jedná o farmaceuticky přijatelné adiční soli.
Z minerálních kyselin, které jsou vhodné pro převedení sloučenin obecného vzorce I na jejich soli, se výhodně používají kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná a kyselina sírová. Z organických kyselin, které jsou vhodné pro převedení sloučenin obecného vzorce I na jejich soli, se výhodně používají kyselina methansulfonová a kyselina trifluoroctová.
Mezi výhodné sloučeniny podle vynálezu patří sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Rx,R2,R3, které jsou stejné nebo odlišné a nezávisle jeden na druhém znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, pyridin-3-ylovou skupinu nebo skupinu -CH2-NR4R5, ve které R4 a R5 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo také R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu nebo morfolinylovou skupinu, • 9 · ···
>· f · * · <
• · · · · • · * · » · • · · · · · • w· · · · a· a a za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů Rr R2 nebo R3 je odlišný od alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jsou alespoň dva ze substituentů Rx, R2 nebo R3 stejné, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty, jsou rovněž výhodnými sloučeninami podle vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jsou Rx, R2 a R3 stejné, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty, jsou rovněž výhodnými sloučeninami podle vynálezu.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který zahrnuje reakční stupně, které spočívají v tom, že
1) se uvede v reakci derivát 5-thio-p-D-xylopyranosidu obecného vzorce II
ve kterém buď R^ R2 a R'3 jsou stejné a znamenají hydroxyskupinu, nebo dva ze substituentů R^ R'2 a R3 jsou • · • · · * · · 9 9 9,9
9 9 9 · 9 ··· ·· · « ··· ··· ·· ·· stejné a znamenají hydroxyskupinu a zbývající substituent R'2 nebo R'3 znamená -0C (0)Rx, -OC(O)R2 resp. -OC(O)R3, přičemž Rx, R2 a R3 mají významy uvedené pro obecný vzorec I, nebo jeden ze substituentů R'x R'2 nebo R'3 znamená hydroxyskupinu a dva zbývající substituenty R1 R'2 nebo R'3 znamenají -OC(O)RX,
-OC(O)R2 resp. -0C(0)R3, přičemž Rx, R2 a R3 mají významy uvedené pro obecný vzorec I, s příslušnou kyselinou obecného vzorce III
R-C-OH
II (III) nebo s halogenidem příslušné kyseliny obecného vzorce lila
R-C-Hal
II díla) ve kterém Hal znamená atom halogenu, zejména atom chloru, atom fluoru a atom bromu, výhodně atom chloru a R znamená Rx, R2 nebo R3, jejichž významy jsou definovány u obecného vzorce I,
2) načež se takto získaná sloučenina obecného vzorce I případně převede na některou z jejích solí.
Prvním reakčním stupněm způsobu podle vynálezu je esterifikační stupeň, který může být proveden za o sobě známých reakčních podmínek.
Výhodně se tento esterifikační stupeň použití kopulačního činidla, jakým je provádí za karbodiímid, • · · 4
4 4 4
4 4 4 4
4 4 44
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 například l-[ 3-(dimethylami.no) propyl] -3-ethylkarbodiimid (EDCI), výhodně v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT).
Esterifikační reakce se obecně provádí v bezvodém rozpouštědle, jakým je například dimethylformamid (DMF), pyridin a dichlormethan, v přítomnosti aprotické báze, jakou je triethylamin a 4-dimethylaminopyridin (DMPA) nebo jejich směsi.
Výhodně se pracuje v suché inertní atmosféře, například pod atmosférou dusíku nebo argonu a v přítomnosti činidla zachycujícího vlhkost, jakým je například molekulární síto.
Uvedená reakce se výhodně provádí v teplotním rozmezí vymezeném teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Druhým reakčním stupněm způsobu podle vynálezu je stupeň převedení na sůl, který se provádí o sobě známým způsobem reakcí sloučenin obecného vzorce I s minerálními nebo organickými kyselinami, zejména s farmaceuticky přijatelnými minerálními nebo organickými kyselinami, jakými jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina methansulfonová nebo kyselina trifluoroctová.
Kyseliny obecného vzorce III a halogenidy kyselin obecného vzorce lila jsou sloučeniny, které jsou buď komerčně dostupné nebo připravitelné o sobě známými klasickými metodami.
φφφφ •ΦΦ φφ ·· φ · « φφφφφ φ φ φφ φ φ · · · φ φ φφφφ φ φφφφ · φ · · φ ·
..............
Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém = R'2 = R'3 = OH, která je uváděna jako sloučenina II. 1, je popsána v patentovém dokumentu EP 421 829. Ostatní sloučeniny obecného vzorce II mohou být získány ze sloučeniny II. 1 reakcí s kyselinou nebo halegenem kyseliny obecného vzorce III resp. lila, ve kterých jsou skupiny R3, R2 a R3 případně chráněny dále uvedeným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce II mohou být rovněž získány z derivátů stannylenového typu vzorce IV
(IV) ve kterém Bu znamená butylovou skupinu, způsobem popsaným například v J.Org.Chem. 1991, 56, 7015.
Funkce esterového typu sloučeniny obecného vzorce II mohou být selektivně získány působením jednoho nebo dvou ekvivalentů příslušných acylačních činidel obecného vzorce lila na sloučeninu vzorce IV.
V případě, že skupiny Rx, R2 nebo/a R3 obsahují volné aminové funkce, potom je výhodné chránit tyto funkce ochrannými skupinami, aby bylo možné získat požadované sloučeniny obecného vzorce I.
Protekční a deprotekční reakce jsou prováděny o sobě známým způsobem. Výhodně se jako ochranná skupina aminové která je
II budou • · ♦ · • · · · · • · · » ♦ • · · · g ·· ·· · funkce použije terc-butoxykarbonylová skupina, odštěpitelná v kyselém prostředí.
Takto chráněné sloučeniny obecného vzorce uváděny jako sloučeniny 1' . Tyto sloučeniny se získají reakcí sloučenin obecného vzorce II s kyselinou nebo s halogenidem kyseliny obecného vzorce III resp. lila, ve kterých jsou skupiny í^, R2 a R3 chráněny.
Sloučeniny podle farmakologických studií.
vynálezu byly předmětem
Antitrombotická účinnost sloučenin podle vynálezu byla studována in vivo u krys za použití modelu venózní trombózy.
Účinnost při orálním podání byla studována za použití protokolu popsaného v Thromb. Haemost. 1992, 67(1),
176-179. Účinnost při intravenózním nebo orálním podání byla studována podle následujícího protokolu.
Pokusy byly provedeny na krysích samečcích Wistar, kteří nebyli v režimu půstu, měli tělesnou hmotnost 250 až 280 g a byli rozdělení do skupin po 10 jedincích. Testované produkty byly zvířatům podávány bud’ orálně (žaludeční trubicí) ve formě roztoku nebo suspenze ve fyziologickém séru nebo intravenózní injekcí ve formě roztoku ve fyziologickém séru. Koncentrace sloučenin se vypočte tak, aby došlo k absorpci množství roztoku 2 ml/kg při orálním podání a 1 ml/kg při intravenózní injekci. Trombóza byla indukována v čase T (2, 4 nebo 8 hodin) po podání «· ·· • 9 9 • · · · · « · 9 · • · · · testovaného produktu a vytvořený trombus byl odebrán a zvážen. Za účelem indukce uvedené trombózy byla provedená venózní stáze pod hyperkoagulací technikou popsanou v: Wessler, J. Applied Physiol. 1959, 943 až 946, přičemž jako hyperkoagulační činidlo byl použit roztok aktivovaného faktoru X (Xa), poskytnutý společností Biogenic a dávkovaný v množství 7,5 nKat/kg. Účinnost testovaných sloučenin byla stanovena při různých dávkách potom, co tyto dávky byly podány buď orálně (p.o.) nebo intravenózně (i.v.). Indukce trombózy byla provedena 4 hodiny nebo 8 hodin po podání testované sloučeniny orálně nebo 2 hodiny po podání testované sloučeniny intravenózně. Pro dávky měnící se mezi 8 a 17 mg podanými p.o. byly získány po 4 hodinách procentické inhibice, vypočtené vzhledem ke hmotnosti trombu vytvořeného v nepřítomnosti účinné fyziologickém séru, měnící se mezi 40 a 99 % pohybující se mezi 5 a 7 g a podané i.v se získají po 2 hodinách procentické inhibice pohybující se mezi 40 a 95 látky ve Pro dávky
O
O
Jakožto příklad lze uvést, že sloučenina podle příklad 2A, podaná orálně v dávce 13 mg/kg, způsobuje po 4 hodinách 91% inhibici růstu hmotnosti venózního trombu.
Tato sloučenina podaná intravenózně v dávce 5,4 mg/kg způsobuje po 2 hodinách 75% inhibici růstu hmotnosti trombu.
Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny podle vynálezu vykazují antitrombotickou účinnost, zejména pokud jde o venózní trombózu, a to jak při orálním, tak i při intravenózním podání.
• · * · · · ······ • · · ♦· ·· · · · • · ··· · · » · · *···· · · · · · · • · · · · · · · · · • · «· *·· · · · ·· · ·
Pro srovnání lze uvést, že sloučeniny popsané v patentovém dokumentu EP 421 829 jsou nerozpustné ve fyziologickém séru a nemohou být tedy podány intravenózně.
Předmětem vynálezu jsou tedy rovněž sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty pro jejich použití jako léčivo. Sloučeniny obecného vzorce I nebo některá z jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo některý z jejich farmaceuticky přijatelných solvátů nebo hydrátů mohou být použity pro přípravu antitrombotického léčiva určeného zejména pro léčení nebo prevenci poruch venózního krevního oběhu a zejména pro korekci některých hematologických parametrů ve venózní úrovni.
Předmětem vynálezu jsou tedy rovněž farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo některou z jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo některý z jejích farmaceuticky přijatelných solvátů nebo hydrátů. Tyto farmaceutické kompozice obecně obsahují vhodné farmaceutické pomocné látky. Uvedené pomocné látky se zvolí podle farmaceutické formy kompozice a podle požadovaného způsobu podání, kterým je zejména orální nebo injekční podání.
Uvedené farmaceutické kompozice se připraví o sobě známými klasickými postupy. Tak například sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány s fyziologicky přijatelnými pomocnými látkami k získání injikovatelné formy k okamžitému použití, k získání injikovatelné formy připravitelné bezprostředně před použitím nebo k získání pevné formy pro orální podání, jakou je například želatinová tobolka nebo tableta.
·· ·· · · ·· ···· ··· · · ·· ·· * • · · · · · · ·· ·
Jako příklad lze uvést, že injikovatelná forma může být výhodně připravena lyofílízací zfiltrovaného a sterilizovaného roztoku obsahujícího sloučeninu podle vynálezu a rozpustnou pomocnou látku v množství, které je dostatečné a nezbytné pro získání isotonického roztoku po přidání vody bezprostředně před použitím injekce. Forma podatelná orálně bude výhodně tvořena želatinovou tobolkou obsahující sloučenina podle vynálezu, která byla jemně rozemleta nebo ještě lépe mikronizována a smíšena s o sobě známými pomocnými látkami, jakými jsou například laktóza, předželatinizovaný škrob a stearát hořečnatý.
Za účelem dosažení terapeutického nebo profylaktického účinku může každá jednotková dávka obsahovat 25 až 500 mg alespoň jedné sloučeniny podle vynálezu.
V následujících příkladech provedení vynálezu jsou pod označením příprava uvedeny příklady popisující syntézu meziproduktů, zatímco pod označením příklad jsou uvedeny příklady popisující syntézu sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu. Tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují vlastní rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části. Teploty tání jsou měřeny na Kofflerově bloku a hodnoty nukleární magnetickorezonanční spektroskopie jsou charakterizovány chemickým posunem vypočteným vzhledem k TMS, počtem protonů sdružených se signálem a formou signálu, přičemž s znamená singlet, d znamená dublet, t znamená triplet, q znamená kvadruplet a m znamená multiplet. U spektra každé ze sloučenin je rovněž uvedena pracovní frekvence a použité rozpouštědlo. V příkladech zkratka DMSO znamená dimethylsulfoxid.
·· ·· · · 99 9··· • 9 9 99 99 9 9 9
9 999 9 9 9 9 9
9999 9 9 9999
99 999 999 99 09
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Kyselina N-morfolinoctová, sloučenina III.1
a) Benzyl-N-morfolinoacetat
K roztoku 5,03 g benzyl-2-bromacetátu v 75 ml tetrahydrofuranu se pod proudem argonu a při teplotě místnosti přidají 3 ml morfolinu. Okamžitě se vytvoří bílá sraženina. Reakční směs se potom míchá po dobu 17 hodin. Bílá vysrážená sůl se odfiltruje a promyje 50 ml ethylacetátu. Filtrát se postupně promyje 50 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného, 50 ml vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří a zbylá žlutá kapalina se přečistí chromatografíčky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 6:4.
Výtěžek: 65 %.
b) Kyselina N-morfolinoctová
K roztoku 3,25 benzyl-N-morfolinoacetátu ve 100 ml ethanolu se přidá 325 mg palladia na aktivním uhlí. Směs se potom míchá pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti po dobu 17 hodin. Hydrogenační katalyzátor se potom odstraní filtrací a dvakrát promyje 50 ml nmethanolu. Filtrát se odpaří, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě pevné
0 0 0 0 0 00 bílé látky.
Výtěžek: 97 %, teplota tání 151 až 155 °C.
Stejným způsobem se syntetizují následující sloučeniny:
kyselina N-piperidinoctová, sloučenina III.2, teplota tání: 209 až 212 °C;
kyselina N-pyrrolidinoctová, sloučenina III.3, teplota tání: 138 až 141 °C;
Ν,Ν-diethylglycin, sloučenina III.4, teplota tání: 131 až 133 °C.
Příprava 2
4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-3,4-di-0-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranosid, sloučenina II.2
4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,4-di-O-acetyl-5-thio-p-D-xylopyranosid, sloučenina II. 3
a) 4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-3,4-di-O-(dibutylstannylen)-5-thio-p-D-xylopyranosid, sloučenina IV
Suspenze 4 g 4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-p-D-xylopyranosidu (sloučenina II.1) a 6,14 g dibutylcínoxidu ve 200 ml methanolu se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin v baňce opatřené Soxhletovým nástavcem obsahujícím patronu s molekulárním sítem 4 A. Po filtraci reakční směsi se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Takto získaná
sloučenina IV se použije jako taková v následujících reakčních stupních.
b) K suspenzi 6,25 g sloučeniny IV ve 200 ml dioxanu se po kapkách přidá roztok 1,9 g acetylchloridu ve 20 ml dioxanu. Po 2 hodinách při teplotě 30 °C se reakční směs zfiltruje a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografie na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 45:55 umožňuje oddělit 1,5 g sloučeniny II.2 (34 %) a 660 mg sloučeniny II.3 (14 %).
Sloučenina II.2:
teplota tání: 169 °C, [a]D 22: -162° (c = 0,2, CHC13) .
Sloučenina II.3:
1H nukleárně magnetíckorezonanční spektrum:
(300 MHz, DMSO)
7,70 (d,lH),
7,17 (d,lH),
7,00 (dd,1H),
6,28 (s,lH),
5,75 (d, 1H, Α_2=9 Hz) ,
5,16 (t,lH),
4,77 (m,lH),
3,62 (m,1H),
2,84 (m,2H),
2,40 (s,3H),
2,00 (s,3H),
1,96 (s,3H).
Příprava 3 ·· ····
4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-4-0-(2,2-dimethylpropanoyl)-5-thio-p-D-xylopyranosid, sloučenina II.4
K suspenzi 41 g sloučeniny IV získané v přípravě 2 v 800 ml dioxanu se po kapkách přidá 19,575 g trimethylacetylchloridu. Po dvou hodinách při teplotě 30 °C se reakční směs zfiltruje. Filtráty se vyjmou ethylacetátem, promyjí vodou a potom vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 55:45.
Výtěžek: 59 %, teplota tání: 160 °C, [ct]D 23: -97°C (c = 0,5, CH3OH) .
Příprava 4
4-Methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-y1-4-0-acety1-5-thio-β-D-xylopyranosid, sloučenina II. 5
K roztoku 4,4 g sloučeniny IV získané v přípravě 2 ve 20 ml dichlormethanu se přidá pod inertní atmosférou 0,57 ml acetylchloridu a potom po 5 hodinách míchání se přidá ještě 0,2 ml acetylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 3 dnů. Po filtraci se získá sloučenina II.5.
Výtěžek. 61 %, teplota tání: 210 °C, [ct]D 22 : -68° (c = 0,48, DMSO) .
Příklad 1
4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-0-[ (dimethylamino) acetyl] -5-thio-p-D-xylopyranosid
K roztoku 1 g 4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-p-D-xylopyranosidu (sloučenina II.1) ve 25 ml dimethylformamidu (DMF) se pod atmosférou argonu v přítomnosti molekulárního síta 3A postupně přidají 2 ml triethylaminu, 2,84 g l-[ 3- (dimethylamino)propyl] -3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu (EDCI), 0,56 g 4-dimethylaminopyridinu (DMPA), 30 ml 0,5M roztoku hydrátu 1-hydroxybenzotríazolu v DMF a 1,53 g N,N-dimethylglycinu. Reakční směs se potom míchá po dobu 18 hodin, vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje 30 ml ethylacetátu. Filtrát se zahustí a zbylý oranžový olej se vyjme 100 ml vody a 15 ml triethylaminu. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (100 ml + 50 ml). Organické fáze se sloučí a promyjí 50 ml vody a potom 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí. Pevný žlutý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 99:1 a následně eluční soustavou tvořenou směsí dichlormethanu, methanolu a triethylaminu v objemovém poměru 9:1:0,1. Sloučené frakce se odpaří a zbylá nažloutlá pevná pěna se vyjme diethyletherem. Požadovaný produkt se odfiltruje a promyje diethyletherem.
Výtěžek: 72 %, teplota tání: 112 až 114 °C.
Odpovídající trihydrochlorid (příklad la) se připraví přidáním 7,5 ml 1M roztoku chlorovodíku v diethyletheru k ·* ·· · · ·· ·>··· • · * ·· ·· v · · • · · · · · · · · · • · · · · · · · · « ·· ·· »n »·· ·· ·· roztoku 0,7 g sloučeniny z příkladu 1 ve 3 ml bezvodého methanolu při teplotě 0 °C. Okamžitě se tvoří nažloutlá pasta. Směs se potom zředí 5 ml bezvodého diethyletheru, míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, načež se zahustí, přičemž se získá nažloutlý pevný produkt.
Teplota tání: 196 °C, [ a] D 22: -32° (c = 0,55, CH3OH) .
Postupuje-li se stejným způsobem, potom se z odpovídající kyseliny III připraví v přítomnosti nebo v nepřítomnosti HOBT v rámci příkladů 2 až 5A sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce 1.
• ·
Tabulka 1
| PŘÍKLAD | Ri | T.t. nebo RMN *Η | |
| 2 | -=..-0 | T.t. =209-212 | |
| 2A | -CH —N ) ' HC1 2 | T.t. =194 | |
| 3 | -CH —N 2 \ | T-t. =51-55 | |
| 3A | -CH — 2 \ | , HC1 | T.t. =187 |
| 4 | -CH2-N(CH2CH3)2 | RMN Ή (300 MHz, CDC13): 7,50 (d, 1H); 6,96 (2d, 2H); 6,18 (s, 1H); 5,54 (m, lH);5,24(m, 3H); 3,28 (s.4H); 3,24 (s, 2H); 3,03 (m, 1H); 2,58 (m, 13H); 2,39 (s, 3H); 0,96 (m, 8H). | |
| 4A | -CH2-N(CH2CH3)2, HC1 | T.t. =149 | |
| 5 | /“Ά -CH 2 — /0 | T.t. =215 | |
| 5A | -CH —i/ 0 , HC1 1 | T.t. =198 |
Příklad 6
4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-O-(pyridín-3-ylkarbonyl)-5-thio-p-D-xylopyranosid g sloučeniny II. 1 a 11 g nikotinoylchlorid-hydrochloridu se míchá v 50 ml pyridinu při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Reakční směs se zfiltruje a rozpouštědla se odpaří. Získaný zbytek se promyje vodou a potom přečistí chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 95:5:0,5. Získaný bílý práškový produkt se vysuší za sníženého tlaku.
[ a] D 26: 37° (c = 0,6, CHC13) .
Příklad 7
4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-3-0-[ (dimethylamino)acetyl] -2,4-di-0-acetyl-5-thio-p-D-xylopyranosid
Roztok 620 mg sloučeniny II. 3 ve 20 ml dichlormethanu stabilizovaného pentenem se v přítomnosti 563 mg EDCI, 302 mg Ν,Ν-dimethylglycinu a 89 mg DMAP zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom zfiltruje. Filtrát se promyje roztokem chloridu amonného a chloridu sodného, načež se organická fáze vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se přečistí chromatografíčky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí toluenu a isopropanolu v objemovém poměru 10:1.
Výtěžek: 76 %,
teplota tání: 214 °C, ^-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, DMSO)
6,00 (d,lH, =8,4 Hz) ,
5,32 (2t,2H),
4,98 (m,1H),
3,15 (m,3H),
2,94 (m,lH),
2,40 (s,3H),
2,21 (s,6H),
2,00 a 1,92 (2s,6H).
Odpovídající methansulfonát (příklad 7A) se získá následujícím způsobem: 466 mg sloučeniny z příkladu 7 se uvede do roztoku ve 30 mlethylacetátu. K tomuto roztoku se přidá roztok 92 mg kyseliny methansulf onové ve 4 ml tetrahydrofuranu. Po jedné hodině se reakční směs zfiltruje.
Výtěžek: 79 %, teplota tání: 203 °C, [a]D 21,5: -56°C (c = 0,44, CHC13) .
Příklad 8
4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2-0-[ (dimethylamino)acetyl] -3,4-di-0-acetyl-5-thio-p-D-xylopyranosid
Sloučenina podle příkladu 8 se připraví ze sloučeniny
II.2 způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 7.
Výtěžek: 92 %, teplota tání: 102 °C, • · ···· 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, DMSO)
6,02 (d,lH,J1_2 = 8,9 Hz),
5,4 (t,lH),
5,26 (t,lH),
5,00 (m,lH),
3,08 (m,3H),
2,95 (m,1H),
2,40 (s,3H),
2,21 (s,6H),
2,01 a 1,99 (2s,6H).
Příklad 8A
4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2-0-[ (dimethylamino)acetyl] -3,4-di-0-acetyl-5-thio-p-D-xylopyranosid-methansulfonát
Sloučenina podle příkladu 8A se připraví stejným způsobem, jaký byl popsán v příkladu 7A.
Výtěžek: 76 %, teplota tání: 110 °C, [a]D 23: -44°C (c = 0,29, CHC13) .
Příklad 9
4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3-bis-O-[ (dimethylamino) acetyl ] -4-O-(2,2-dimethylpropanoyl)-5-thio-3~D-xylopyranosid-dimethylsulfonát • · * ·· · • · · «· · · • · · · · · · ····· · · » • · · · · ·
..........
g sloučeniny II. 4 se uvedeou do roztoku v 50 ml dichlormethanu v přítomnosti molekulárního síta 4 A. K získanému roztoku se přidají 3 g EDCI, 0,6 g DMPA a 1,63 g Ν,Ν-dimethylglycinu. Po 4 hodinách míchání se reakční směs zfiltruje. Filtrát se promyje roztokem chloridu amonného a potom vodou a vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 10:1. 2,45 g získané sloučeniny se rozpustí v 50 ml bezvodého ethylacetátu, načež se po kapkách přidá 600 mikrolitrů kyseliny methansulfonové v roztoku ve 13 ml THF. Po 45 minutách míchání se vyloučená sraženina odfiltruje a vysuší.
Výtěžek: 69 %, teplota tání: 236 °C.
Příklad 10
4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-4-0-acetyl-2,3-bis-O-[ (dimethylamino)acetyl] -5-thio-p-D-xylopyranosid-dimethansulfonát
Roztok 500 mg sloučeniny II.5 ve 20 ml dichlormethanu se míchá pod inertní atmosférou v přítomnosti 838 mg EDCI, 167 mg DMAP a 450 mg Ν,Ν-dimethylglycinu po dobu 3 hodin. Reakční směs se promyje vodou a organická fáze se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 10:1. Získaných 490 mg získané sloučeniny se vyjme 10 ml ethylacetátu a k získané směsi se přidá 135 mikrolitrů kyseliny methansulfonové ve 2 ml tetrahydrofuranu.
• · · · ·
Vyloučená sraženina se odfiltruje za sníženého tlaku. Výtěžek: 50 %, teplota tání: 130 °C, [ a] D 22: -14° (c = 0,39, DMSO) .
Příklad 11
4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-O-(aminoacetyl)-5-thio-p-D-xylopyranosid-tri(trifluoracetát)
a) 4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-O-[ (N-terc-butoxykarbonylamino)acetyl] -5-thio~p-D-xylopyranosid, sloučenina I'.l
Suspenze 325 mg sloučeniny II. 1 v 15 ml dimethylformamidu se zahřívá až k dosažení rozpuštění suspendovaného podílu, načež se ochladí na teplotu místnosti. Za míchání se přidá 578 mg N-terc-butoxykarbonylglycinu, 690 mg 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu a 184 mg dimethylaminopyridinu. Reakční směs se udržuje za těchto podmínek po dobu 20 hodin, načež se dimethylformamid odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme dichlormethanem. Tato organická fáze se postupně promyje 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a následně vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědla se z organické fáze odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:3.
Výtěžek: 80 %, • ·
^•-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, DMSO)
7,73 (d,lH),
7,16 (m,4H),
7,00 (dd,lH),
6.29 (s,lH),
6,00 (d,lH, J=8,8 Hz),
5,40 (t,lH),
5.30 (t,lH),
5,07 (m,lH),
3,68 (dd,2H),
3,11 (t,lH),
2,94 (dd,lH),
1,38 (s, 9H) .
b) 630 mg sloučeniny I'.l se rozpustí v 75 ml kyseliny trifluoroctové (TFA) a 25 ml dichlormethanu stabilizovaného pentenem. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, načež se odpaří rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek se vysráží v diethyletheru a sraženina se odfiltruje. Tato sraženina se potom přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí vody, acetonitrilu a TFA v objemovém poměru 4:1:0,001. Frakce obsahující amin zbavený ochranné skupiny se potom dvakrát lyofilizuje.
Výtěžek: 32 %, teplota tání: 136 °C,
O Λ n [ a] D : -18 C (c = 0,155, CH3OH) .
Příklad 11a
4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-O-(aminoacetyl)-5-thio~p-D-xylopyranosid-trihydrochlorid
K roztoku 883 mg sloučeniny I'.l v 5 ml bezvodého ethanolu se pod atmosférou argonu a při teplotě místnosti přidá 4 0 ml 1M roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Po 18 hodinách míchání se získaná bílá sraženina odfiltruje a promyje bezvodým diethyletherem.
Teplota tání: 180 °C, [a]d 26: -25° (c = 0,42, CH3OH) .
Příklad 12
4-Methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,5-tri-O-([ (methylamino)acetyl] -5-thio-3~D-xylopyranosid-trihydrochlorid
Sloučenina podle příklad 12 se připraví ze sloučeniny
II. 1 a N-(terc-butoxykarbonyl)-N-methylglycinu postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladech 11 11A.
advokát
Claims (2)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Sloučeniny obecného vzorce IHA2W2 - Joa / '· ·«···· ' (I) ve kterémR , R2 a R3, které jsou stejné nebo odlišné, nezávisle jeden na druhém znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, pyridinylovou skupinu nebo skupinu -CH2-NR4R5, ve které R4 a R5 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo R4 a R5 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, hexahydroazepinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu, za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů R1, R2 nebo R3 je odlišný od alkylové skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jakož i jejich soli, solváty a hydráty, zejména soli, solváty a hydráty, které jsou farmaceuticky přijatelné.2. Sloučeniny podle nároku 1, vyznačené t r m, žeR ,R ,R3, které jsou stejné nebo odlišné, nezávisle jeden na druhém znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, pyridin-3-ylovou skupinu nebo skupinu -CH2-NR4R5, ve které R4 a R5 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo také R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu nebo morfolinylovou skupinu, za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů Rx, R2 nebo R3 je odlišný od alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.3. Sloučeniny podle některého z nároků 1 nebo 2, v y značené tím, že alespoň dva ze substituentů Rlř R2 nebo R3 jsou stejné.4. Sloučeniny podle nároku 3, vyznačené tím, že Rx, R2 a R3 jsou stejné.5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4 pro použití jako léčivo.6. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4 pro přípravu antitrombotického léčiva.7. Použití podle nároku 6 pro přípravu léčiva určeného pro léčení nebo prevenci poruch venózního krevního oběhu.• · · * · ·8. Farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou látku sloučeninu podle některého z nároků 1 až 4 v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou.9. Farmaceutické kompozice podle nároku 8, vyznačené t í m, že jsou v injikovatelné formě.1Ú. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5, vyznačený tím, že zahrnuje reakčni stupně, které spočívají v tom, že1) se uvede v reakci derivát 5-thio~p-D-xylopyranosidu obecného vzorce II (II)Κι ve kterém buď R'x Rz2 a R'3 jsou stejné a znamenají hydroxyskupinu, nebo dva ze substituentů R'2 a R'3 jsou stejné a znamenají hydroxyskupinu a zbývající substituent R'x R'2 nebo R'3 znamená -OC(O)R1, -0C(0)R2 resp. -OC(O)R3, přičemž Rx, R2 a R3 mají významy uvedené pro obecný vzorec I, nebo jeden ze substituentů Rzx R'2 nebo R' znamená hydroxyskupinu a dva zbývající substituenty Rl R'2 nebo R3 znamenají -OC(O)RX,-OC(O)R2 resp. -OC(O)R3, přičemž Rx, R2 a R3 mají významy uvedené pro obecný vzorec I, s příslušnou kyselinou obecného vzorce IIIR-C-OHIIO (III) nebo s halogenidem příslušné kyseliny obecného vzorce lilaR-C-HalIIO (lila) ve kterém Hal znamená atom halogenu, zejména atom chloru, atom fluoru a atom bromu, výhodně atom chloru a R znamená R1, R2 nebo R3, jejichž významy jsou definovány u obecného vzorce I,
- 2) načež se takto získaná sloučenina obecného vzorce I případně převede na některou z jejích solí.Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0106236A FR2824559B1 (fr) | 2001-05-11 | 2001-05-11 | Nouveaux derives 5-thio-beta-xylopyronasides, procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033021A3 true CZ20033021A3 (en) | 2004-04-14 |
Family
ID=8863165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033021A CZ20033021A3 (en) | 2001-05-11 | 2002-05-07 | Novel 5-thio-ss-d-xylopyranoside derivatives, preparation method thereof, pharmaceutical compositions containing same and the therapeutic use thereof |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6927209B2 (cs) |
| EP (1) | EP1385858B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004534036A (cs) |
| KR (1) | KR20030094351A (cs) |
| CN (1) | CN1518557A (cs) |
| AR (1) | AR035880A1 (cs) |
| AT (1) | ATE323097T1 (cs) |
| BG (1) | BG108347A (cs) |
| BR (1) | BR0209102A (cs) |
| CA (1) | CA2446763A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20033021A3 (cs) |
| DE (1) | DE60210595D1 (cs) |
| EE (1) | EE200300548A (cs) |
| FR (1) | FR2824559B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0304065A2 (cs) |
| IL (1) | IL158587A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03010259A (cs) |
| NO (1) | NO20034985L (cs) |
| PL (1) | PL369632A1 (cs) |
| RU (1) | RU2003132704A (cs) |
| SK (1) | SK13762003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002092614A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200308317B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2860234B1 (fr) * | 2003-09-25 | 2005-12-23 | Fournier Lab Sa | Nouveaux derives 666 du thioxylose |
| WO2006110726A2 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Glaxo Group Limited | Dosage formulations and methods of treatment and prevention |
| FR2903698B1 (fr) * | 2006-07-13 | 2009-01-30 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose. |
| FR2906247B1 (fr) * | 2006-09-27 | 2008-12-26 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose |
| FR2906248B1 (fr) * | 2006-09-27 | 2008-12-26 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose |
| EP3200792A4 (en) * | 2014-10-03 | 2018-05-09 | The Institute for Cancer Research d/b/a The Research Institute of Fox Chase Cancer Center | Poly (adp-ribose) polymerase 1 inhibitors structurally unrelated to nad |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0421829B1 (fr) | 1989-09-22 | 1994-11-09 | Fournier Industrie Et Sante | Nouveaux benzopyranone-beta-D-thioxylosides, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique |
-
2001
- 2001-05-11 FR FR0106236A patent/FR2824559B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-06 US US10/139,908 patent/US6927209B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-07 JP JP2002589497A patent/JP2004534036A/ja not_active Withdrawn
- 2002-05-07 WO PCT/FR2002/001573 patent/WO2002092614A1/fr not_active Ceased
- 2002-05-07 HU HU0304065A patent/HUP0304065A2/hu unknown
- 2002-05-07 PL PL02369632A patent/PL369632A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-07 KR KR10-2003-7013501A patent/KR20030094351A/ko not_active Withdrawn
- 2002-05-07 CZ CZ20033021A patent/CZ20033021A3/cs unknown
- 2002-05-07 EP EP02738222A patent/EP1385858B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-07 MX MXPA03010259A patent/MXPA03010259A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-07 RU RU2003132704/04A patent/RU2003132704A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-05-07 SK SK1376-2003A patent/SK13762003A3/sk unknown
- 2002-05-07 IL IL15858702A patent/IL158587A0/xx unknown
- 2002-05-07 AT AT02738222T patent/ATE323097T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-07 DE DE60210595T patent/DE60210595D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-07 CA CA002446763A patent/CA2446763A1/fr not_active Abandoned
- 2002-05-07 BR BR0209102-0A patent/BR0209102A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-07 CN CNA028097033A patent/CN1518557A/zh active Pending
- 2002-05-07 EE EEP200300548A patent/EE200300548A/xx unknown
- 2002-05-08 AR ARP020101682A patent/AR035880A1/es unknown
-
2003
- 2003-10-24 ZA ZA200308317A patent/ZA200308317B/en unknown
- 2003-11-10 NO NO20034985A patent/NO20034985L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-11-11 BG BG108347A patent/BG108347A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2003132704A (ru) | 2005-04-20 |
| EE200300548A (et) | 2004-02-16 |
| EP1385858B1 (fr) | 2006-04-12 |
| SK13762003A3 (sk) | 2004-04-06 |
| KR20030094351A (ko) | 2003-12-11 |
| MXPA03010259A (es) | 2004-03-10 |
| PL369632A1 (en) | 2005-05-02 |
| CN1518557A (zh) | 2004-08-04 |
| BG108347A (bg) | 2004-11-30 |
| WO2002092614A1 (fr) | 2002-11-21 |
| ATE323097T1 (de) | 2006-04-15 |
| BR0209102A (pt) | 2004-07-13 |
| HUP0304065A2 (hu) | 2004-04-28 |
| EP1385858A1 (fr) | 2004-02-04 |
| IL158587A0 (en) | 2004-05-12 |
| FR2824559B1 (fr) | 2004-02-13 |
| NO20034985D0 (no) | 2003-11-10 |
| CA2446763A1 (fr) | 2002-11-21 |
| JP2004534036A (ja) | 2004-11-11 |
| NO20034985L (no) | 2003-11-10 |
| FR2824559A1 (fr) | 2002-11-15 |
| DE60210595D1 (de) | 2006-05-24 |
| AR035880A1 (es) | 2004-07-21 |
| ZA200308317B (en) | 2005-03-11 |
| US6927209B2 (en) | 2005-08-09 |
| US20020198193A1 (en) | 2002-12-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU780989B2 (en) | 3alpha-hydroxy-3beta methoxymethyl-21-heterocycle substituted steroids with anesthetic activity | |
| KR101046015B1 (ko) | 헤테로고리 화합물 및 이것을 유효성분으로 하는 항종양제 | |
| JPH0912560A (ja) | 改良された抗ウイルス化合物 | |
| KR19990087636A (ko) | 신규한 아릴글리신아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| EA007061B1 (ru) | Конъюгаты специфичных к иммунным клеткам макролидных соединений и противовоспалительных соединений с улучшенной способностью к целевому поступлению в клетку при противовоспалительной терапии | |
| HU211961A9 (en) | 4-desoxy-4-epipodophyllotoxin derivatives and pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| MXPA01007506A (es) | Inhibidores de sulfatasa de esteroide y metodos para la elaboracion y uso de los mismos. | |
| CZ20033021A3 (en) | Novel 5-thio-ss-d-xylopyranoside derivatives, preparation method thereof, pharmaceutical compositions containing same and the therapeutic use thereof | |
| CN104125962A (zh) | 四环蒽醌衍生物 | |
| WO1997026242A1 (en) | 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| JPS62187452A (ja) | 環状アミン誘導体 | |
| KR20030010575A (ko) | 담즙산과의 4-벤질아미노퀴놀린 결합체, 이의 이종동족체, 이의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제 및이의 용도 | |
| EA021536B1 (ru) | Производные дитерпеноидов, обладающие биологическими свойствами | |
| CN109422751B (zh) | 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物 | |
| CN116375601B (zh) | 一种抗黑色素瘤化合物及其制备方法和应用 | |
| JPS62212386A (ja) | ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| JP3359722B2 (ja) | メトトレキセート誘導体 | |
| CZ20022447A3 (cs) | Substituované bisindolylmaleinimidy pro inhibici buněčné proliferace | |
| JP3000301B2 (ja) | ３−（ビス−置換フェニルメチレン）オキシインド−ル誘導体 | |
| PT89103B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de labdano e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPH03200764A (ja) | 新規グアニジノ安息香酸誘導体及びその酸付加塩 | |
| EP4565592A1 (en) | Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate | |
| JPH09227529A (ja) | ニトロイミダゾール誘導体 | |
| JPH1025280A (ja) | ニトロイミダゾール誘導体 | |
| KR20070029101A (ko) | 염증성 질환 치료용 오르니틴 유도체의 암모늄 염 |