JPH0912560A - 改良された抗ウイルス化合物 - Google Patents

改良された抗ウイルス化合物

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JPH0912560A
JPH0912560A JP8141792A JP14179296A JPH0912560A JP H0912560 A JPH0912560 A JP H0912560A JP 8141792 A JP8141792 A JP 8141792A JP 14179296 A JP14179296 A JP 14179296A JP H0912560 A JPH0912560 A JP H0912560A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 インビトロ・テストにおいてＨＩＶ−１及び
ＨＩＶ−２に対して良好な選択性を示す巨大環式ポリア
ミン化合物の提供。 【解決手段】 一般式（Ｉ）により表される巨大環式化
合物あるいはその酸付加塩又は金属錯塩、それらの製造
方法ならびに活性成分として当該化合物を含む医薬組成
物。 Ｖ−ＣＲ１Ｒ２−Ａｒ−ＣＲ３Ｒ４−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ
Ｒ６Ｒ７）ｘ−Ｒ８ （Ｉ） 〔式中、Ｖは１，４，８−１１−テトラアザシクロテト
ラデカン−１−イルで代表される、９〜２４員より成り
互いに２つ以上の炭素原子により分けられた３〜６個の
アミノ窒素をもつ環式ポリアミン基であり；Ｒ１〜Ｒ７
は水素あるいはＣ１−６アルキルであり；Ｒ８は複素環
式基、芳香族基又はメルカプタン基であり；Ａｒは１，
４−フェニレン基等であり；ｘは１又は２である〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、改良された抗ウイ
ルス化合物に関する。より特に、本発明は、ＨＩＶ−感
染細胞に対して標準的なテストにおいて活性を有する単
環式ポリアミンの誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ＨＩＶ
による感染により引き起こされる後天性免疫不全症候群
（ＡＩＤＳ）として知られる疾患は、感染個体に対する
その疾患の効果、及びより広いセクションの集団へのそ
の疾患の危険の拡がりのために免疫研究努力を惹き付け
てきた。一般的に、さまざまな化学−療法処置が主張さ
れてきており、そしていくつかの化合物が治療のための
潜在的な基礎として出現してきたが、未だ代替物の必要
性がある。特に、大部分の治療剤、例えば、ＡＺＴは、
細胞に対して高い毒性をもち、そしてより毒性の低い化
合物の出現が望まれるであろう。ヒトにおいては、ＡＺ
Ｔに対する抵抗性の顕出が、追加の臨床的問題として同
定されてきた。
【０００３】
【課題を解決するための手段】我々は、ＨＩＶ−１及び
／又はＨＩＶ−２により接種された細胞のインビトロ・
スクリーニングにおける保護特性を示し、そしてそれ
故、ＡＩＤＳ及びＡＩＤＳ−関連合併症、並びに他のウ
イルス及び特にレトロウイルス感染の治療のための潜在
能力をもつものとして示される一群の化合物を発見し
た。従って、本発明は、ＨＩＶに対する活性をもつ、以
下に定義する一般式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明
のさらなる態様は、一般式（Ｉ）の化合物の製法を提供
する。本発明はさらに、ＨＩＶ−感染患者の治療のため
の医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供す
る。本発明に係る医薬組成物は、ＨＩＶ−感染患者の治
療のための、医薬として許容される希釈剤又は賦形剤と
の組合せ又は会合において式（Ｉ）の化合物を含んで成
る。さらに、本発明は、ＨＩＶ−感染患者の治療方法で
あって、その患者に有効投与量の本化合物を投与するこ
とを含んで成る方法をも提供する。テストにおいて観察
された保護特性の視点において、治療が、危険にある患
者の予防的処置を含むと理解されるべきである。本化合
物の使用は、ＨＩＶの増幅を防止又は調節するためのＨ
ＩＶ−感染又はＨＩＶ−接種ヒト細胞の治療方法であっ
て、本化合物の有効投与量をその細胞に投与することを
含んで成る方法を包含するものとして言及されることも
できる。
【０００４】我々のＵＳＰ ５ ０２１ ４０９は、イ
ンビトロ・テストにおけるＨＩＶ−１及び−２に対して
活性であるような連結された環状ポリアミンについて記
載している。我々のＷＯ ９３／１２０９６は、ＨＩＶ
−１及び−２に対するテストにおいて、かなり高い選択
係数（Selectivity Indices (SI)) 、例えば、５〜１０
×１０4 をもつような選択された連結ポリアミン化合物
について記載している。我々は、ＷＯ ９２／１６４９
４において、抗ウイルス活性をもつものとして、特定の
“長鎖抗ウイルス化合物”についても記載している。こ
のような長鎖化合物は、環状ポリアミンに付着された、
場合により連結原子又は基を通じて連結された、９〜３
２員のポリ複素アルキル鎖をもっていた。テストされた
単一化合物は、１３の中程度のＳＩを示した。
【０００５】従って、本発明は、以下の一般式（Ｉ）：
【化４】 ｛式中、Ｖが、全部で９〜２４員及び互いに２以上の場
合により置換された炭素原子により分けられた３〜６の
場合により置換されたアミン窒素をもつ環式ポリアミン
部分であり、そしてそれは場合により、縮合された芳香
族又は複素芳香族環を含んで成ることができ；Ｒ1 〜Ｒ
7 が、同一又は相違し、そして水素あるいは直鎖、分枝
又は環式Ｃ1- 6 アルキルであることができ；Ｒ8 が、複
素環式基、置換芳香族基、又はメルカプタン基であり；
Ａｒが、各々が場合により１又は複数の位置において電
子供与性又は吸引性基により置換された芳香族又は複素
芳香族環であり；そしてｘが、１又は２である。｝によ
り表される巨大環式化合物あるいはその酸付加塩又は金
属錯体を提供する。
【０００６】好ましくは、Ｖは、１４−〜１７−員の縮
合又は非縮合環系、例えば置換シクラム系又は４，７，
１０，１７−テトラアザビシクロ〔１３．３．１〕ヘプ
タデカ−１（１７），１３，１５−トリエン系又はその
誘導体、そして特に、シクラム系又はその誘導体であ
る。
【０００７】この部分Ｖは、Ｃ又はＮ非−結合性原子に
おいて、好適には、ヒドロキシル、アルコキシ、チオー
ル、チオアルキル又はいずれかの他の原子又は基であっ
てその化合物の活性又は毒性に悪影響を及ぼさないがそ
のアミンの塩基性を減少させることができるもの、例え
ば、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアミ
ド、スルホン酸又はホスフェートにより置換されること
ができる。好適には、その縮合された芳香族又は複素芳
香族環は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジ
ン、イミダゾール、又はチアゾールである。好ましく
は、この縮合芳香族又は複素芳香族環はフェニル又はピ
リジンである。
【０００８】好ましくは、Ｒ1 〜Ｒ7 は、それぞれ水素
である。好ましくは、Ｒ8 は、ピリジン、ピリミジン、
ピラジン、イミダゾール、チオフェン、チオフェニル、
アミノベンジル、ピペリジニル、ピペラジニル又はメル
カプタン基から選ばれる。
【０００９】好ましくは、Ａｒは、フェニルである。好
ましい置換基は、アルキル、アリール、アミノ、アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル及びカルボ
キシアミドである。本発明は、“プロ−ドラッグ”とい
われることができるもの、すなわち、患者への投与後に
その化合物を放出するその化合物の保護された形態をも
含む。例えば、本化合物は、体液中、例えば、血流中で
の加水分解により解離され、これにより活性化合物を放
出しあるいは体液中で酸化又は還元されて本化合物を放
出する保護基を担持することができる。プロ−ドラッグ
についての討議は、 "Smithand Williams" Introductio
n to the Principles of Drug Design", H J Smith,Wri
ght, Second Edition, London 1988中にある。
【００１０】式（Ｉ）の化合物の酸付加塩、例えば、ヒ
ドロクロリド、及び非毒性不安定性金属錯体も本発明に
係る活性化合物である。本文脈における非毒性は、治療
によらない感染患者についての予後を参照して考慮され
なければならない。銅及び亜鉛錯体が好ましい。但し、
他の金属、例えば、ニッケルも考えられる。しかしなが
ら、より小さく不安定性である金属、例えばコバルト及
びロジウムは、たぶんより低い選択性のために、あまり
好ましくない。
【００１１】式（Ｉ）の化合物は新規である。従って、
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物の製法であ
って、以下の段階： （ｉ）過剰の以下の式（II）：
【化５】 ｛式中、Ｒ1 〜Ｒ4 及びＡｒが、先に定義したものと同
じであり、そして各Ｙが、ポリアミンＶの非保護窒素に
より置換されることができる活性置換基であり、そして
好ましくは、Ｂｒ，Ｃｌ，Ｉ、メタン・スルホネート、
４−トリエンスルホネート、トリフルオロメタン・スル
ホネートから選ばれている。｝により表される化合物に
対する、単一の非保護アミン窒素をもち、全ての他のア
ミン窒素原子が保護されている環状ポリアミンＶによる
求核攻撃、その後の、（ii）以下の式(III) ：
【化６】 ｛式中、Ｒ5 〜Ｒ8 が先に定義したものと同じであ
る。｝により表される化合物の、上記（ｉ）に記載した
反応の生成物に対する求核攻撃、そしてその後のそのア
ミン窒素の脱保護、を含んで成る製法を提供する。この
過剰の式 IIIの化合物との反応は、ポリアミンＶとの反
応に類似する条件下で行われる。
【００１２】環状ポリアミンのアミン窒素を保護するこ
とは熟練した合成化学者の能力及び知識内に十分に包含
され、そして、メタンスルホニル及び／又はトルエンス
ルホニル及び／又はジエトキシ・ホスホニルによる置換
を使用することが好ましい(Bridger et al, J.Med.Che
m. 1995, 38, 366-378 ; Bridger et al, WO 93／12096
を参照のこと。）。
【００１３】保護されたポリアミンＶを、溶媒、例え
ば、アセトニトリル又はジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン又はジオキサン中、及び塩基、例えば、炭
酸ナトリウム又は炭酸カリウムの存在中、５−〜１０−
倍過剰の式（II）の化合物と最初に反応させる。この反
応は、一般的に、室温〜上昇温度において進行して、環
状ポリアミンであって全てのアミン窒素が保護されてい
るものを与える。一般的に、生成物の混合物が得られ、
そして我々は、上記生成物が便利には、シリカ・ゲル・
クロマトグラフィー又は結晶化により精製されることが
できることを発見した。
【００１４】脱保護段階は、好適には、水性ＨＢｒ及び
酢酸又は濃硫酸の混合物中、又はジエトキシホスホニル
の場合には、酢酸中の気体塩化水素又は気体臭化水素の
存在中、保護された分子を還流することにより行われ
る。上述のように、本発明の化合物は、ウイルス感染、
特にレトロウイルス感染及び特にＨＩＶに対して活性を
もつ。従って、本発明のさらなる態様は、医薬における
使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。より特に、
ＨＩＶ−感染患者の治療のための医薬の製造における式
（Ｉ）の化合物の使用が提供される。他方において、医
薬として有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するこ
とを含んで成るＨＩＶ−感染患者の治療方法を提供す
る。式（Ｉ）の化合物は、原材料として投与されること
ができるけれども、医薬として許容される希釈剤又は担
体及び場合により１以上の他の治療成分も混合されて活
性成分として式（Ｉ）の化合物を含んで成る医薬組成物
の形態においてそれを提供することも好ましく、このよ
うな組成物も本発明のさらなる態様を提供する。
【００１５】本発明の全ての態様において、式（Ｉ）の
化合物のｘｙ型、エナンチオマー及び分割された光学的
活性形態も包含されると理解される。また、非毒性又は
他の活性物質により希釈された式（Ｉ）の化合物も本発
明の内にあると考えられるべきである。本発明をこれか
ら以下の調製的実施例により説明する。
【００１６】
【実施例】
一般的手順Ａ １−〔１−メチレン−４−（ブロモメチレン）フェニレ
ン〕−４，８，１１−トリス（ジエトキシホスホリル）
−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン ＣＨ3 ＣＮ（１５０ml）中の４，８，１１−トリス（ジ
エトキシホスホリル）−１，４，８，１１−テトラ−ア
ザシクロテトラデカン (Bridger et al, J.Med.Chem. 1
995, 38, 366-378参照）（６．１ｇ、０．０１mol ）と
Ｋ2 ＣＯ3 （１．８９ｇ、０．０１３mol ）の撹拌溶液
に、α，α′−ジブロモ−ｐ−キシレン（１３．２ｇ、
０．０５mol ）を添加し、そしてその反応混合物を70℃
において１時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、
そしてその溶媒を減圧下留去した。この残渣を、ブライ
ン（５０ml）とＣＨ2 Ｃｌ2 （１００ml）との間で分配
させた。その有機相を分別し、乾燥させ（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）、そして最小容量に濃縮した。固体を濾別し、そ
して減圧下溶媒を蒸発させて、薄黄色油として粗生成物
を得た。シリカ・ゲル（ＣＨ2 Ｃｌ2 ＼ＣＨ3 ＯＨ、２
５：１）中のカラム・クロマトグラフィーによる精製に
より、薄黄色油として、１−〔１−メチレン−４−（ブ
ロモ−メチレン）フェニレン〕−４，８，１１−トリス
（ジエトキシホスホリル）−１，４，８，１１−テトラ
アザシクロテトラ−デカン（４．７ｇ、５９％）を得
た。
【００１７】1H NMR (CDCl3)δ1.21-1.37 (m, 18H), 1.
66-1.74 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 2H), 2.30-2.35 (m,
2H), 2.58-2.63 (m, 2H), 2.99-3.16 (m, 12H), 3.48
(s, 2H), 3.95-4.07 (m, 12H), 4.48 (s, 2H), 7.21-7.
35 (4H)。
【００１８】一般的手順Ｂ アミンによるブロモベンジル・シクラム中間体の第２ア
ルキル化（スキーム２参照） ８０℃におけるＫ2 ＣＯ3 （１．５当量）の懸濁液を含
む乾燥（ＣＨ3 ＣＮ（５mL）中の適当なアミン（５．０
当量）の溶液に、１５〜２０分間にわたりＣＨ 3 ＣＮ
（１０ml）中の１−〔１−メチレン−４−（ブロモメチ
レン）フェニレン〕−４，８，１１−トリス（ジエトキ
シホスホリル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロ
テトラデカン（０．６mmol）の溶液を撹拌しながら滴下
した。８０℃においてさらに１時間撹拌した後、この溶
液を蒸発乾固させ、そしてその残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 と水
の間で分配させた。この有機相を分別し、そして水（３
×）により洗浄し、その後乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、そ
して蒸発させた。この粗残渣を、５−１５％ＭｅＯＨ／
ＣＨ2 Ｃｌ2 により溶出するシリカ・ゲル上のカラム・
クロマトグラフィーにより精製して粘性油を得た。
【００１９】一般的手順Ｃ 室温におけるＨＢｒ／ＨＯＡｃを使用したジエトキシホ
スホルアミデート基の脱−保護（スキーム２参照、さら
にBridger et al, J.Med.Chem. 1995, 38, 366-378参
照） 酢酸（３mL）中の手順Ｂからの保護されたシクラム誘導
体（０．１−０．５mmol）の撹拌溶液に、酢酸(Aldric
h, ５mL）中の３０％ＨＢｒを添加し、そしてその溶液
を、室温において１４時間撹拌した。得られた沈殿物を
濾過により集め、そして酢酸次にＥｔ2 Ｏにより洗浄し
た。次にこの固形物をＨ2 Ｏ（３mL）に溶解し、そして
活性炭（１００mg）により処理し、そしてその混合物を
３０分間８０℃まで加熱した。この熱い溶液をセライト
を通して濾過し、そして濾液を約１mLに濃縮し、その
後、酢酸を添加して、白色沈殿の即時形成をもたらし
た。この白色固形物を濾過により回収し、そして真空中
で乾燥させた。
【００２０】実施例１ Ｎ−〔１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ
ニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）〕−２−
（アミノ−メチル）ピリジン・ヘキサヒドロブロミド
【００２１】融点 200-205℃（分解）；1H NMR (D2O)δ
2.04 (m, 4H), 3.20-3.40 (m, 8H),3.40-3.60 (m, 8H),
4.34 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.50
(m, 4H), 7.75 (t, 1H, J＝6.6Hz), 7.82 (d, 1H, J＝
7.9Hz), 8.26 (t, 1H, J＝7.9Hz), 8.63 (d, 1H, J＝5.
3Hz)；13C NMR (D2O) δ18.30, 18.96, 37.04, 37.28,3
7.40, 40.92, 41.13, 41.49, 44.26, 47.61, 48.01, 5
1.29, 58.88, 127.46, 127.75, 130.40, 131.05, 131.2
3, 131.47, 132.10, 132.44, 144.95, 145.81, 146.01
; FAB MS m/z 493(M＋H81Br, 7), 491(M＋H79Br, 7),
411(M＋H, 100) 。分析 (C24H38N6. 6HBr) 。計算 C, 3
2.36 ; H, 4.98 ; N, 9.44 ; Br, 53.21 。実測 C, 32.
30 ; H, 5.00 ; N, 9.30 ; Br, 53.10 。
【００２２】実施例２ Ｎ−〔１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ
ニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）〕−Ｎ−メ
チル−２−（アミノメチル）ピリジン・ヘキサヒドロブ
ロミド・ヒドレート
【００２３】融点 220-225℃（分解）；1H NMR (D2O)δ
2.06 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 3.20-3.65 (m, 16H), 4.
47 (bs, 4H), 4.65 (s, 2H), 7.54 (bs, 4H), 7.80 (t,
1H), 7.87 (d, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.68 (d, 1H)；13
C NMR (D2O) δ18.14, 18.75, 18.89, 36.74, 37.04, 3
7.15, 37.62, 40.38, 40.72, 40.91, 41.28, 44.05,47.
50, 56.98, 58.88, 60.28, 127.60, 128.86, 130.78, 1
30.96, 132.16, 132.64, 144.91, 145.04, 146.12 ; FA
B MS m/z 507 (M＋H81Br, 27), 507 (M＋H79Br, 22), 4
25 (M＋H, 100) 。分析 (C25H40N6・6HBr・1.5H2O) 。
計算 C, 32.04 ; H, 5.27 ; N, 8.97 ; Br,51.16 。実
測 C, 31.88 ; H, 5.30 ; N, 8.93 ; Br, 51.00 。
【００２４】実施例３ Ｎ−〔１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ
ニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）〕−４−
（アミノ−メチル）ピリジン・ヘキサヒドロブロミド
【００２５】白色固体：融点 201-204℃（分解）；1H N
MR (D2O)δ 1.91-2.12 (m, 4H), 3.00-3.49 (m, 16H),
4.13 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.53 (s,
2H), 7.39-7.57 (m, 4H), 8.02(d, 2H, J＝6.3Hz), 8.
74 (d, 2H, J＝6.3Hz)；13CNMR (D2O) δ18.26, 18.88,
36.94, 37.29, 37.36, 40.89, 41.06, 41.44, 44.21,
47.61, 49.17, 51.43, 59.02, 127.84, 130.21, 131.6
4, 132.15, 132.45, 142.19, 151.67 ; FAB MS m/z 493
(M＋H81Br, 8), 491(M＋H79Br, 10), 411 (M＋H, 83),
320 (37), 247 (58), 201 (100) 。分析 (C24H38N6. 6H
Br) 。計算 C, 32.17 ; H, 4.95 ; N, 9.34 ; Br, 53.5
0 。実測 C, 32.16 ; H, 5.03 ; N, 9.41 ; Br, 53.28
。
【００２６】実施例４ Ｎ−〔１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ
ニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）〕−３−
（アミノ−メチル）ピリジン・ヘキサヒドロブロミド
【００２７】白色固体：融点 198-202℃（分解）；1H N
MR (D2O)δ 1.83-2.07 (m, 4H), 2.96-3.47 (m, 16H),
4.11 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.38-7.5
6 (m, 4H), 8.04(t, 1H, J＝6.4Hz), 8.63 (d, 1H, J＝
8.3Hz), 8.76 (d, 1H, J＝5.6Hz), 8.86 (s, 1H)；13C
NMR (D2O) δ18.23, 18.87, 36.92, 37.29 (2C), 40.8
8, 41.05, 41.43, 44.17, 47.22, 49.60, 51.18, 59.0
4, 128.29, 130.01, 131.49, 132.14, 132.66 (2C), 14
2.55, 142.76, 148.98 ; FAB MS m/z 493 (M＋H8 1Br,
7), 491(M＋H79Br, 6), 411(M＋H, 100), 320 (33), 24
7 (24) 。分析 (C24H38N6. 6HBr) 。計算 C, 32.17 ;
H, 4.95 ; N, 9.34 ; Br, 53.50 。実測 C, 32.08 ; H,
5.02 ; N, 9.25 ; Br, 53.28 。
【００２８】実施例５ Ｎ−〔１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ
ニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）〕−（２−
アミノ−メチル−５−メチル）ピラジン・ペンタヒドロ
ブロミド
【００２９】白色固体：融点 194-197℃（分解）；1H N
MR (D2O)δ 1.93-2.12 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 3.25
(s, 8H), 3.48 (s, 8H), 4.28 (s, 2H), 4.30 (s, 2H),
4.33(s, 2H), 7.44 (s, 4H), 8.33 (s, 1H), 8.46 (s,
1H)；13C NMR (D2O) δ18.01, 18.72, 19.80, 36.66,
37.05, 37.13, 40.70, 40.89, 41.27, 43.99, 47.47,4
8.14, 50.61, 59.06, 129.97, 131.43, 132.04, 132.9
9, 140.93, 144.98, 146.49, 153.51 ; FAB MS m/z 509
(M＋H81Br, 17), 507 (M＋H79Br, 15), 426(M＋H, 10
0), 320 (21), 247 (20) 。分析 (C24H39N7. 5.5HBr)
。計算 C, 33.10 ; H, 5.15 ; N, 11.26 ; Br, 50.4
7。実測 C, 32.80 ; H, 5.41 ; N, 11.00 ; Br, 50.5
8。
【００３０】実施例６ Ｎ−〔１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ
ニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）〕−２−
（アミノ−エチル）ピリジン・ペンタヒドロブロミド
【００３１】白色固体：融点 195-198℃（分解）；1H N
MR (D2O)δ 1.98-2.17 (m, 4H), 3.20-3.38 (m, 8H),
3.38-3.63 (m, 12H), 4.27 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.
50 (s, 4H), 7.80-7.89 (m, 2H), 8.42 (m, 1H), 8.58
(d, 1H, J＝5.8Hz)；13C NMR(D2O) δ18.51, 19.14, 2
9.85, 37.56 (3C), 41.21, 41.41, 41.82, 44.57, 45.2
7, 47.83, 51.10, 58.74, 126.35, 127.93, 130.66, 13
1.27, 131.99, 132.69,141.89, 147.79, 150.91 ; FAB
MS m/z 507(M＋H81Br, 40), 505 (M＋H79Br, 34), 425
(M＋H, 100) 。分析 (C25H40N6. 6HBr) 。計算 C, 32.9
9 ; H, 5.09 ; N, 9.23 ; Br, 52.67 。実測 C, 32.79
; H, 5.34 ; N, 9.11 ; Br, 52.45 。
【００３２】実施例７ Ｎ−〔１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ
ニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）〕−２−
（アミノ−メチル）チオフェン・ペンタヒドロブロミド
【００３３】白色固体：融点 245-248℃（分解）；1H N
MR (D2O)δ 1.87-2.12 (m, 4H), 3.02-3.51 (m, 16H),
4.17 (s, 4H), 4.38 (s, 2H), 6.97 (t, 1H, J＝3.9H
z), 7.13 (d, 1H, J＝3.1Hz), 7.41 (s, 5H)；13C NMR
(D2O) δ18.80, 19.52, 38.03(3C), 41.59 (2C), 42.2
1, 44.89 (2C), 48.15, 49.83, 58.52, 128.13, 129.1
2, 131.15, 131.47, 131.50, 131.90, 132.42, 132.87
; FAB MS m/z 498 (M＋H8 1Br, 11), 496 (M＋H79Br,
9), 416(M＋H, 53), 218 (100), 201 (64) 。分析 (C23
H37N5S. 5HBr)。計算 C, 33.68 ; H, 5.16 ; N, 8.54 ;
Br, 48.71 。実測 C, 33.85 ; H, 5.22 ; N, 8.50 ; B
r, 48.52 。
【００３４】実施例８ Ｎ−〔１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ
ニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）〕−２−
（アミノ−エチル）メルカプタン・ペンタヒドロブロミ
ド・ジヒドレート
【００３５】白色固体：融点 234-236℃（分解）；1H N
MR (D2O)δ 1.75-2.05 (m, 4H), 2.75-3.45 (m, 20H),
4.05 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 7.35 (s, 4H) ; FAB MS
m/z462(MH＋H81Br, 15), 460(MH＋H79Br, 15), 380 (M
＋H, 100), 300 (64), 279 (47), 239 (49) 。分析 (C
20H37N5S. 5HBr. 2H2O. 0.5HOAc) はC, 29.67 ; H, 5.6
9 ; N, 8.24 ; Br, 46.99を要求する。実測 C, 29.31 ;
H, 5.72 ; N, 8.25 ; Br, 46.64 。
【００３６】実施例９ Ｎ−〔１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ
ニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）〕−２−ア
ミノ−ベンジルアミン・ペンタヒドロブロミド
【００３７】白色固体：融点 203-206℃（分解）；1H N
MR (D2O)δ 1.85-2.13 (m, 4H), 3.02-3.58 (m, 16H),
4.23 (s, 2H), 4.31 (s, 4H), 7.23-7.54 (m, 8H) ; 13
C NMR (D2O) δ18.03, 19.29, 37.78 (3C), 41.37 (2
C), 42.00, 44.82, 46.25, 47.96, 51.16, 58.68, 124.
04, 124.40, 129.40, 130.75, 131.21 (2C), 131.88, 1
31.96, 132.46, 132,83 ; FAB MS m/z 507(M＋H81Br, 1
5), 505 (M＋H79Br, 18), 425 (M＋H, 100), 320 (30),
201 (51) 。分析 (C25H40N6. 5.75HBr. 0.5H2O)。計算
C, 33.42 ; H, 5.19 ; N, 9.35 ; Br, 51.14 。実測
C, 33.69 ; H, 5.35 ; N, 9.00 ; Br, 51.13 。
【００３８】実施例１０ Ｎ−〔１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ
ニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）〕−４−ア
ミノ−ベンジルアミン・ヘキサヒドロブロミド
【００３９】黄色固体；融点＝ 120-125℃；1H NMR (D2
O)δ 1.8-2.0 (m, 4H), 2.9-3.4 (m, 16H), 4.1 (s, 2
H), 4.18 (s, 4H), 7.2-7.5 (m, 8H) ; 13C NMR (D2O)
δ18.86, 19.57, 38.14, 41.76, 43.74, 45.14, 48.24,
50.14, 50.42, 51.49, 58.38,124.13, 131.13, 131.3
0, 131.83, 131.92, 131.96, 132.67 ; FAB MS m/z 507
(MH＋H81Br, 5), 505 (MH＋H79Br, 5), 425(M＋H, 45),
201 (47), 155 (75),106 (100) 。分析 (C25H40N6. 6H
Br. HOAc) はC, 33.43 ; H, 5.19 ; N, 8.66 ; Br, 49.
42 ;O, 3.30を要求する。実測 C, 33.42 ; H, 5.49 ;
N, 8.62 ; Br, 49.23 。
【００４０】実施例１１ Ｎ−〔１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ
ニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）〕−４−
（アミノ−エチル）イミダゾール・ヘキサヒドロブロミ
ド
【００４１】オフ・ホワイト固体；融点＝ 135-140℃
（分解）；1H NMR (D2O)δ 1.75 (m,2H), 1.90 (m, 2
H), 2.70-3.27 (m, 20H), 3.77 (s, 2H), 4.14 (s, 2
H), 7.18(s, 1H), 7.25(d, 2H, J＝7.97Hz), 7.37(d, 2
H, J＝7.97Hz), 8.48 (s, 1H) ;FAB MS m/z 496 (MH＋H
81Br, 5), 494 (MH＋H79Br, 5), 414(M＋H, 17), 201
(15)。分析 (C23H39N7. 6HBr) は C, 30.73 ; H, 5.04
; N, 10.91 ; Br, 53.32を要求する。実測 C, 30.39 ;
H, 5.41 ; N, 10.41 ; Br, 53.66。
【００４２】実施例１２ Ｎ−〔１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ
ニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）〕−ベンジ
ルアミン・ペンタヒドロブロミド
【００４３】オフ・ホワイト固体；融点＝ 245-250℃
（分解）；1H NMR (D2O)δ 1.9-2.1 (m, 4H), 3.2-3.6
(m, 16H), 4.12 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.36 (s, 2
H), 7.30(s, 5H), 7.41 (d, 2H, J＝8.3Hz), 7.46 (d,
2H, J＝8.3Hz)；13C NMR (D2O)δ18.43, 19.06, 37.29,
37.46, 37.63, 41.09, 41.32, 41.68, 44.46, 47.74,5
0.18, 51.00, 58.79, 129.53, 129.97, 130.18, 130.3
5, 130.68, 131.18, 131.92, 133.14 ; FAB MS m/z 492
(MH ＋H81Br, 13), 490(MH＋H79Br, 13), 410 (M＋H, 1
00), 201 (36) 。分析 (C25H39N5. 5HBr) はC, 36.88 ;
H, 5.45 ; N, 8.60 ; Br, 49.07を要求する。実測 C,
36.79 ; H, 5.56 ; N, 8.48 ; Br, 48.79 。
【００４４】本発明に係る化合物を、ＭＴＴ法(J.Viro
l.Methods 120 : 309-321〔1988〕）によるスクリーン
においてテストした。ＭＴ−４細胞（２．５×１０4 ／
ウェル）を、１００ＣＣＩＤ50の濃度においてＨＩＶ−
１（ＨＴＬＶ− IIIＢ）又はＨＩＶ−２（ＬＡＶ−２Ｒ
ＯＤ）により接種し、そしてそのウイルスによる接種直
後に添加された各種濃度のテスト化合物の存在中でイン
キュベートした。ＣＯ2インキュベーター内での３７℃
における５日間培養の後、生きた細胞の数を、上記ＭＴ
Ｔ（テトラゾリウム）法により評価した。本化合物の抗
ウイルス活性及び細胞毒性を、それぞれＥＣ50（μｇ／
ml）及びＣＣ50（μｇ／ml）として以下の表に示す。潜
在的な治療有用性を、ＣＣ50対ＥＣ50の比に対応する選
択係数 (Selectivity Index (SI)) を計算することによ
り評価した。
【００４５】
【表１】
【００４６】本研究分野においては、１００よりも大き
な選択係数を示すいずれかの化合物がさらなる研究のた
めのかなりの潜在能力をもつと考えられる。ＨＩＶは、
戦うのに最も挑戦的なウイルスの中の１であり、そして
先に得た結果は、他のレトロウイルス及び一般的な他の
ウイルスに対する活性の指標を提供する。
【００４７】本活性化合物は、よく知られた原理に従っ
て配合され、そして、好ましくは単位投薬形態におい
て、医薬として許容される希釈剤又は賦形剤との組合せ
においてその化合物を取り込んでいる医薬組成物の形態
で投与されることができる。このような組成物は、注射
又は灌注のための溶液又は懸濁液の形態で、又はカプセ
ル、錠剤、糖衣剤、又は他の固形組成物で、又は経口投
与のための溶液又は懸濁液として存在し、又はペッサリ
ー又は座剤又は、移植のための上記いずれかの持続放出
形態に配合されることができる。好適な希釈剤、担体、
賦形剤及び他の成分がよく知られている。表在局所的投
与のための組成物、例えば軟膏又はクリームを配合する
ことも望ましいかもしれない。本発明の化合物は、組成
物の形態で又は単独で使用されることができる。
【００４８】本発明に係る医薬組成物は、好適には、
０．１〜１００mg／kg体重／日のヒトにおける投与量レ
ンジ内で、単一投薬又は多数の小投薬において、活性化
合物を提供するために、慣用の薬理学的方法に従って決
定される単位投与量において配合されることができる。
好ましい投与量レンジは、静脈内又は腹腔内で１〜３０
mg／kg体重／日である。他の活性化合物もこの組成物中
で使用されることができ、あるいはこのような活性化合
物又は付随的療法も治療の経過において包含されること
ができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２５７ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２５７ 403/12 ２５７ 403/12 ２５７ 409/12 ２５７ 409/12 ２５７ 487/08 9271−4Ｃ 487/08 //(Ｃ０７Ｄ 401/12 213:38 257:02） (Ｃ０７Ｄ 403/12 233:64 257:02） (Ｃ０７Ｄ 409/12 257:02 333:20） (Ｃ０７Ｄ 487/08 239:06 255:02） (72)発明者 レナト トリー スケルジュ アメリカ合衆国，ニュージャージー 07060，プレーンフィールド，ウォッチュ ング アベニュ 1311 (72)発明者 ペドロ エミリオ ハーナンデズ−アバド アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19355, マルバーン，エイセンホワー ドライブ 15 (72)発明者 ミリンド プラブハカー サント アメリカ合衆国，マサチューサッツ 01801，ウォバーン，ウエストゲート ド ライブ 14，アパートメント ナンバー 107

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の一般式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中、Ｖが、全部で９〜２４員及び互いに２以上の炭
    素原子により分けられた３〜６の場合により置換された
    アミン窒素をもつ環式ポリアミン部分であり、そしてそ
    れは場合により、縮合された芳香族又は複素芳香族環を
    含んで成ることができ；Ｒ1 〜Ｒ7 が、同一又は相違
    し、そして水素あるいは直鎖、分枝又は環式Ｃ1- 6 アル
    キルであることができ；Ｒ8 が、複素環式、置換芳香族
    基、又はメルカプタン基であり；Ａｒが、各々が１又は
    複数の位置において電子供与性又は吸引性基により置換
    された芳香族又は複素芳香族環であり；そしてｘが、１
    又は２である。｝により表される巨大環式化合物あるい
    はその酸付加塩又は金属錯体。
  2. 【請求項２】 式中、Ｖが、１４−〜１７−員の縮合又
    は非縮合環系である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式中、Ｖが、置換シクラム系又は４，
    ７，１０，１７−テトラアザビシクロ〔１３．３．１〕
    ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン系又は
    その誘導体である、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式中、Ｖが、置換シクラム系である、請
    求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｎ−〔１，４，８，１１−テトラアザシ
    クロテトラ−デカニル−１，４−フェニレンビス−（メ
    チレン）〕−２−（アミノメチル）ピリジン；Ｎ−
    〔１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカニ
    ル−１，４−フェニレンビス（メチレン）〕−Ｎ−メチ
    ル−２−（アミノメチル）ピリジン；Ｎ−〔１，４，
    ８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカニル−１，４
    −フェニレンビス（メチレン）〕−４−（アミノメチ
    ル）ピリジン；Ｎ−〔１，４，８，１１−テトラアザシ
    クロテトラ−デカニル−１，４−フェニレンビス（メチ
    レン）〕−３−（アミノメチル）ピリジン；Ｎ−〔１，
    ４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカニル−
    １，４−フェニレンビス（メチレン）〕−（２−アミノ
    メチル−５−メチル）ピリジン；Ｎ−〔１，４，８，１
    １−テトラアザシクロテトラ−デカニル−１，４−フェ
    ニレンビス（メチレン）〕−２−（アミノエチル）ピリ
    ジン；Ｎ−〔１，４，８，１１−テトラアザシクロテト
    ラ−デカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）〕
    −２−（アミノメチル）チオフェン；Ｎ−〔１，４，
    ８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカニル−１，４
    −フェニレンビス（メチレン）〕−２−（アミノエチ
    ル）メルカプタン；Ｎ−〔１，４，８，１１−テトラア
    ザシクロテトラ−デカニル−１，４−フェニレンビス
    （メチレン）〕−２−アミノベンジルアミン；Ｎ−
    〔１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカニ
    ル−１，４−フェニレンビス（メチレン）〕−４−アミ
    ノベンジルアミン；Ｎ−〔１，４，８，１１−テトラア
    ザシクロテトラ−デカニル−１，４−フェニレンビス
    （メチレン）〕−４−（アミノエチル）イミダゾール；
    又はＮ−〔１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ
    −デカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）〕−
    ベンジルアミン、である、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｎ−〔７−（４，７，１０，１７−テト
    ラアザビシクロ〔１３．３．１〕ヘプタデカ−１（１
    ７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレン
    ビス（メチレン）〕−２−（アミノエチル）ピリジンで
    ある、請求項３に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製
    法であって、以下の段階： （ｉ）過剰の以下の式（II）： 【化２】 ｛式中、Ｒ1 〜Ｒ4 及びＡｒが、請求項１に記載したも
    のと同じであり、そして各Ｙが、ポリアミンＶの非保護
    窒素により置換されることができる活性置換基であ
    る。｝により表される化合物に対する、単一の非保護ア
    ミン窒素をもち、全ての他のアミン窒素原子が保護され
    ている環状ポリアミンＶによる求核攻撃、その後の、 （ii）以下の式(III) ： 【化３】 ｛式中、Ｒ5 〜Ｒ8 が請求項１に記載したものと同じで
    ある。｝により表される化合物の、上記（ｉ）に記載し
    た生成物に対する求核攻撃、そしてその後のそのアミン
    窒素の脱保護、を含んで成る製法。
  8. 【請求項８】 医薬における使用のための、請求項１〜
    ６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 【請求項９】 医薬として許容される希釈剤又は担体及
    び場合により１以上の他の治療成分と混合されて、請求
    項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を活性成分とし
    て含んで成る医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 単位投薬形態にある、請求項１０に記
    載の組成物。
  11. 【請求項１１】 ＨＩＶ−感染患者の治療における使用
    のための、医薬として許容される希釈剤又は担体及び場
    合により１以上の他の治療成分と混合されて、請求項１
    〜６のいずれか１項に記載の化合物を活性成分として含
    んで成る医薬組成物。
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