CZ20033053A3 - Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands - Google Patents

Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands Download PDF

Info

Publication number
CZ20033053A3
CZ20033053A3 CZ20033053A CZ20033053A CZ20033053A3 CZ 20033053 A3 CZ20033053 A3 CZ 20033053A3 CZ 20033053 A CZ20033053 A CZ 20033053A CZ 20033053 A CZ20033053 A CZ 20033053A CZ 20033053 A3 CZ20033053 A3 CZ 20033053A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
group
haloc
cycloalkylalkyl
Prior art date
Application number
CZ20033053A
Other languages
English (en)
Inventor
Arvanitisáargyrioság
Gilliganápauláj
Hartzárichardáa
Original Assignee
Bristol@Myersásquibbápharmaácompany
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol@Myersásquibbápharmaácompany filed Critical Bristol@Myersásquibbápharmaácompany
Publication of CZ20033053A3 publication Critical patent/CZ20033053A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Description

• · • φ « · · · ···· • ·Μ· · · · · · · · ···· 1 · · ··· ··· 1 ···· · ·· ···· ·· · pl/ ^)03'5oí3
Substituované pyrazinony, pyridiny a pyrimidiny jako ligandy faktoru uvolňujícího kortikotropin
Oblast techniky
Vynález se vztahuje na nové sloučeniny zahrnující substituované pyrazinony, pyridiny a pyrimidiny; na farmaceutické kompozice je obsahující a na použití uvedených sloučenin jako ligandů CRF receptoru pro léčení různých chorob spojených s CRF.
Dosavadní stav techniky
Faktor uvolňující kortikotropin (dále označovaný jako CRF) je peptid obsahující 41 aminokyselin a je primárním fyziologickým regulátorem sekrece peptidu odvozeného od proopiomelanokortinu (POMC) z předního laloku hypofýzy [J.^Rivier a sp., Proč. Nat .Acad. Sci. (USA) , 80:4851 (1983); W.Vale a sp., Science 213:1394 (1981)]. Kromě endokrinní úlohy v hypofýze byla imunohistochemickou lokalizací prokázaná rozsáhlá extrahypothalamická distribuce do centrálního nervového systému a tvorba různých autonomních, elektrofyziologických a behaviorálních účinků konzistentních s neurotransmisní nebo neuromodulační úlohou v mozku [W.Vale a sp., Rec.Prog.Horm.Res., 39:245 (1983); G.F.Koob, Persp.Behav.Med., 2:39 (1985); E.B. De Souza a sp., J.Neurosci., 5:3189 (1985)]. Také bylo prokázané, že CRF má významnou úlohu v integraci odezvy imunitního systému na fyziologické, psychologické a imunologické stresové faktory [J.E.Blalock, Physiological Reviews, 69:1 (1989); J.E.Morley, Life Sci., 41:527 (1987)]
Klinickými výsledky bylo prokázané, že CRF má úlohu v psychiatrických chorobách a neurologických chorobách zahrnujících depresi, choroby spojené s úzkostí a choroby s poruchami přijímání potravy. Předpokládá se rovněž nutná úloha CRF v etiologii a patofyziologii Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, progresivní supranukleární obrny a amytrofické laterální sklerózy protože uvedené choroby souvisí s dysfunkcí CRF neuronů [viz přehled E.B. De Souza, Hosp.Practice 23:59 (1988). Při afektivní poruše nebo těžké depresi koncentrace CRF v mozkomíšním moku (CSF) nemedikovaných jedinců je významně zvýšená [C.B.Nemeroff a sp., Science, 226:1342 (1984); C.M.Banki a sp., Am.J.Psychiatry, 144:873 (1987); R.D.France a sp., Biol.Psychiatry, 28:86 (1988); M.Arato a sp.,
Biol.Psychiatry, 25:355 (1989)]. Kromě toho, u obětí sebevraždy je hustota CRF receptorů v čelní kůře mozkové významně snížená což je konzistentní s hypersekrecí CRF [C.B.Nemeroff a sp., Arch.Gen.Psychiatry, 45:577 (1988)].
Kromě toho byla u depresivních pacientů zjištěná ztlumená adrenokortikotropní (ACTH) odezva na CRF (po i.v. podání) [P.W.Gold a sp., Am.J.Psychiatry 141:619 (1984); F.Holsboer a sp., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P.W.Gold a sp.,
New Eng.J.Med. 314:1129 (1986)]. Preklinické studie na potkanech a na primátech jiných než je člověk podpořily hypotézu, že při symptomech deprese u lidí může docházet k hypersekrecí CRF [R.M.Sapolsky, Arch.Gen.Psychiatry 46:1047 (1989)]. Existují předběžné důkazy, že tricyklická antidepresiva mohou měnit hladiny CRF a tím modulovat počet CRF receptorů v mozku [Grigoriadis a sp., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].
Rovněž bylo zjištěno, že CRF má svoji úlohu v etiologii chorob spojených s úzkostí. CRF produkuje anxiogenní účinky v 3 • ♦··· 3 • ♦···
···· ♦ různých modelech úzkosti při pokusech na zvířatech a rovněž byly prokázané interakce mezi benzodiazepinovými/nebenzo-diazepinovými anxiolytiky a CRF na různých modelech úzkostných chování [D.R.Britton a sp., Life Sci. 31:363 (1982); C.W.Berridge a A.J.Dunn, Regul.Peptides 16:83 (1986)]. V předběžných studiích s použitím předpokládaného antagonisty CRF receptoru, -helikálního ovčího CRF (9-41) v různých modelech chování bylo prokázané, že uvedený antagonista poskytuje "anxiolyticky-podobné účinky" které jsou kvantitativně podobné účinkům benzodiazepinů [C.W.Berridge a A.J.Dunn, Horm.Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)].
Neurochemické a endokrinní studie a studie vazby na receptor prokázaly ve všech případech interakce mezi CRF a benzodiazepinovými anxiolytiky, což poskytuje další důkaz, že CRF je v uvedených chorobách zahrnutý. Chlordiazepoxid zeslabuje "anxiogenní" účinky jak v konfliktním testu (K.T.Britton a sp., Psychopharmacology 86:170 (1985); K.T.Britton a sp., Psychopharmacology 94:306 (1988)] tak v testu akusticky vyvolávaného plašení [N.R.Swerdlow a sp., Psychopharmacology 88:147 (1986)] na potkanech. Antagonista benzodiazepinového receptoru (Rol5-1788), který samotný nemá v konfliktním testu behaviorální aktivitu, vyvolává dávkově závislou reverzi účinků CRF zatímco benzodiazepinový inverzní agonista (FG7142) zvyšuje účinky CRF [K.T.Britton a sp., Psychopharmacology 94:306 (1988)].
Mechanismus a místa účinků prostřednictvím kterých standardní anxiolytika a antidepresiva produkují terapeutické účinky je ještě potřebné objasnit. Je však známá hypotéza, že uvedené prostředky jsou zahrnuté v supresi hypersekrece CRF která bývá u těchto chorob pozorovaná. Zvláště zajímavé je, že
v předběžných studiích hodnocení účinků antagonisty CRF receptoru ( -helikální CRF9-41) v různých modelech chování bylo prokázáno, že CRF antagonista poskytuje "účinky podobné anxiolytickým" kvalitativně podobné účinkům benzodiazepinů [přehled viz G.F.Koob a K.T.Britton v práci:
Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, editoři E.B. De Souza a C.B.Nemeroff, CRC Press str.221 (1990)]. Dále bylo postulováno, že CRF má úlohu v kardiovaskulárních chorobách nebo chorobách spojených s činností srdce stejně tak jako v gastrointestinálníchchorobách majících původ ve stresu jako je hypertense, tachykardie a kongestivní srdeční selhání, mrtvice, syndrom dráždivého tračníku, postoperační ileus a hypersenzitivita tlustého střeva ve spojení s psychopatologickou poruchou a stresem [přehled viz E.D.DeSouza, C.B.Nemeroff, editoři: Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, editoři E.B. De Souza a C.B.Nemeroff, CRC Press str.221 (1990), a C.Maillot, M.Million, J.Y.Wei, A.Gauthier, Y.Tache, Gastroenterology, 119, 1569-1579 (2000)].
Nadměrná nebo nedostatečná exprese CRF se rovněž pokládá za prvotní příčinu několika onemocnění. Uvedená léčitelná onemocnění zahrnují, ale nejsou omezená je na ně, například: afektivní poruchu, úzkost, depresi, bolení hlavy, syndrom dráždivého tračníku, posttraumatický stresový syndrom, supranukleární obrnu, potlačení imunity, Alzheimerovu chorobu, gastrointestinální choroby, anorexia nervosa a další poruchy přijímání potravy, návyk na drogy, abstinenční příznaky po vynechání drogy nebo alkoholu, zánětlivá onemocnění, kardiovaskulární choroby nebo choroby spojené s činností srdce, problémy s otěhotněním, infekce virem lidské • · • · · ······ * • · · · · · • 0 0 0
imunodeficience, hemoragický stres, obezitu, neplodnost, traumata hlavy a míchy, epilepsii, mrtvici, vředy, amyotrofickou laterální sklerózu, hypoglykémii, hypertenzi, tachykardii a kongestivní srdeční selhání, mrtvici, osteoporózu, předčasný porod, psychosociální zaostalost, horečku indukovanou stresem, vředy, diareu, postoperační ileus a hypersenzitivitu tlustého střeva ve spojení s psychopatologickou poruchou a stresem [přehled viz J.R.McCarthy, S.C.Heinrichs a D.E.Grigoriadis,
Cuur.Pharm.Res., 5, 289-315 (1999); P.J.Gilligan, D.W.Robertson a R.Zaczek, J.Medicinal Chem., 43, 1641-1660 (2000), G.P.Chrousos, Int.J.Obesity, 24, Suppl.2, S50-S55 (2000); E.Webster, D.J.Torpy, I.J.Elenkov, G.P.Chrousos,
Ann.N.Y.Acad.Sci., 840, 21-32 (1988); D.J.Newport a C.B.Nemeroff, Curr.Opin.Neurobiology, 10, 211-218 (2000); G.Nastorakos a I.Ilias, Ann.N.Y.Acad.Sči., 900, 95-106 (2000); M.J.Owens a C.B.Nemeroff, Expert Opin.Invest.Drugs, 8, 1849-1858 (1999); G.F.Koob, Ann.N.Y.Acad.Sci. , 909., 170-185 (2000)]. Závěrem lze uvést, že byly provedené studie prokazující že antagonisté CRF-1 mohou být vhodnými stimulátory růstu vlasů. V PCT publikaci WO2002/19975 jsou popsaná stanovení na buněčných kulturách při použití antagonistů CRF pro stimulaci tvorby KMB-2 buněk. Antagonisté CRF mohou tedy být vhodnými prostředky pro stimulaci růstu vlasů. V každé z níže uvedených publikací jsou popsané sloučeniny působící jako antogonisté CRF; v žádné z uvedených publikací nejsou popsané sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu: W095/10506; WO99/51608; W097/35539; W099/01439; WO97/44308; W097/35846; W098/03510; W099/11643; PCT/US99/18707; WO99/01454; a WO00/01675. Přestože že na • · ·· · • · 6 . • · · · • · · · • ···· · ·
♦ · · • ···· • · ·· · · vývoji antagonistů CRF se stále pracuje, vývoj dalších ligandů CRF receptoru vhodných pro léčení různých chorob spojených s CRF je stále žádoucí.
Podstata vynálezu
Vynález zahrnuje třídu nových sloučenin které jsou ligandy CRF receptoru a které je možné znázornit obecnými vzorci (I) a (II) : ,3
(X) (II) nebo na jejich farmaceuticky přijatelné sole, kde: X znamená N nebo CR1; s výhradou, že když X znamená N, R1 nemůže znamenat ani -NR9R10 ani -NR9COR9; W znamená =0, =S, -H nebo (-H, -H); Y znamená -C(=0)-, -C(RY)2-, -C(RY)2CH2-, -0CH2-, -SOnCH2-, -N=, -NRY-, -0-, nebo -CH=; RY nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl a halogenCi-C2alkyl; 7 ·· · • · • · · • ···· ·· ·« t t · · • · · • · · i · • · · ·♦ ·#·· ·· · B znamená R3, NHR3, NR3R1, OR3 nebo SOnR3; R1 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, halogen, -CN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, -NR9COR9, -COR10, -OR10, SH, -S(0)nR12, Ci-C6alkyl, C2~C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, a Cí-Cecykloalkylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cy.kloalkyl nebo C4-C8cykloalkylalkyl je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující halogen, CN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, -NR9COR9, -COR10, -OR10, SH nebo -S(0)nR12; R2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, halogen, CN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, NR9COR9, -COR10, -OR10, SH, -S(0)nR12, Ci-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C8cykloalkylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících Ci~C4alkyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C8cykloalkylalkyl je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující halogen, CN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, -NR9COR9, -COR10, -OR10, SH nebo -S (O) nR12; R2a znamená H, F, Cl, Br, -CN, -OH, methyl, ethyl, propyl, cyklopropyl, cyklobutyl, methoxy, ethoxy, propoxy, Ci-C3alkoxy, cyklopropyloxy-, -OCF3, -CF3, -C02CH3, -C02CH2CH3, -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -C(0)NH2, -C(0)N(H)CH3, -C(0)N(H)CH2CH3, -C(0)N(CH3)2, -C(0)N(CH3)CH2CH3, -C (0) N (CH2CH3) 2, -S (0) 2N (CH3) 2r -S (O) 2N (CH3) ch2ch3, -S(0)2N(CH2CH3)2, -S (O) 2CH3, -S (O) 2CH2CH3, -NH2, -N (H) ch3, -N(H)CH2CH3, -N(CH3)2# -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)2 nebo N(H)CF3; • · • · · • · · · ·· • ·
·· · • · · · • · · · · • · ····· • · · • ·· « R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, C3-Ci0alkenyl, C3-Cioalkynyl, C3-C8cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Cioalkoxyalkyl, C5-Ciocykloalkenyl nebo C6-Ciocykloalkenylalkyl; kde jeden atom uhlíku v každém z cykloalkylových kruhů může být nahrazený O, S nebo NR9; a kde každá ze skupin zahrnujících Ci-Cioalkyl, C3-Ci0alkenyl, C3-C8alkynyl, C3-C8cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Cioalkoxyalkyl, C5-Ci0cykloalkenyl nebo C6-Ci0cykloalkenylalkyl je případně substituovaná 1, 2 nebo 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, C2-C6alkenyl, C2-Ci0alkynyl, C3-C6cykloalkyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR7, SH, -S(0)nRn, -COR6, -NHR6S02R8, -0C(0)NR6R7, -N3, -0C(0)0R7, -C02R8, -0C(0)R6, -NR7COR6, -N(COR6)2, -nr7conr6r7, -nr7co2r8, -nr6r\ -conr6r7, -C02H, aryl, heteroaryl a heterocyklyl; alternativně R3 znamená -OR3a, -NR3aR3b, -NHR3a, -SOnR3a, -S02NHR3a, -S02NR3aR3b, -COR3a, -CONHR3a nebo -CONR3aR3b; R3a a R3b každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-C8cykloalkyl, C4-Ci2Cykloalkylalkyl, C2-Ci0alkoxyalkyl, Cs-Ciocykloalkenyl a Cg-Ciocykloalkenylalkyl; kde jeden atom uhlíku v každém z cykloalkylových kruhů může být nahrazený O, S nebo NR9; a kde každá ze skupin zahrnujících Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-C8cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Ci0alkoxyalkyl, C5-Ci0cykloalkenyl a C6-Ci0cykloalkenylalkyl je případně substituovaná 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle ·« ·· • · · • · • · · ·· · < * ·
»· t • · · · • · · · · • 9 · ··#· • · · • ·<· ¥ zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnujici Ci-Cgalkyl, C2-C6alkenyl, C2-Ci0alkynyl, C3~C6cykloalkyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR7, SH, -SCOJnR11, -COR6, -C02R8, -OC (0) R6, -NR7COR6, -N(C0R6)2, -nr7conr6r7, -nr7co2r8, -nr6r7, -NHR6S02R8, -0C(0)NR6R7, -N3, -0C(0)0R7, -CONR6R7, -C02H, aryl, heteroaryl a heterocyklyl; R4 znamená skupinu při každém výskytu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -H, -OR10, -COR9, -C02R8, -CONR9R10, -CN, -NR9R10, -S(0)nR12, -S (0)2NR9R10, -N02, halogen, Ci-C6alkyl, halogenCi-C4alkyl, halogenCi-Cgalkoxy, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, aryl a heteroaryl; kde skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkenyl a C2-C6alkynyl jsou případně substituované -OR10, -COR9, -C02R8, -CONR9R10, -CN, -NR9R10, -S (0) nR12 nebo halogenem; A1 znamená CR5 nebo N; A2 znamená CR5 nebo N; R5 znamená skupinu při každém výskytu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -H, Ci-Cioalkyl, halogenCi-C4alkyl, halogenCi-C4alkoxy, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-Cgcykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, -N02, halogen, -CN, -NR6R7, -NR6C0R7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -CONR6R7, -CO (NOR9) R11, -C02R8, -S(0)2NR9R10 a -S (0) nR11; kde skupiny ze skupiny zahrnující Cx-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-Cgcykloalkyl a C4-Ci2cykloalkylalkyl jsou případně substituované 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu 10 10 • · ···· · · • · · • · · • · · · • · ·· · · • · · • · · ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C8cykloalkylalkyl, halogenCi~C4alkyl, -N02, halogen, CN, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7,-CONR6R7, -C02R8, -CO (NOR9) R7 a -S(0)nRU; alternativně mohou dvě skupiny R5 umístěné na sousedících atomech tvořit 5-7členný kondenzovaný kruh, částečně nasycený nebo nenasycený, případně obsahující 1-2 -O- nebo -S0n- nebo 1-3 atomy N jako heteroatomy s tou výhradou, že kruh neobsahuje žádné vazby S-S, O-O, S-0 nebo N-S; kde uvedený 5-7členný kondenzovaný kruh je případně substituovaný skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, C2-C6alkenyl, C2-Cealkynyl, C3~C6cykloalkyl, C4-C8cykloalkylalkyl, halogenCi-C4alkyl, -N02, halogen, -CN, -NR6R7, -NR6COR7, -NRsC02R8, -COR6, -OR7, -C0NR6R7, -C02R8, -CO (NOR9) R7 a -S (O) nR11; R6 a R7 nezávisle na sobě a při každém výskytu každý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-Cgalkyl, halogenCi-C4alkyl, C2-C8alkoxyalkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C5-Ci2bis (alkoxy) alkyl, aryl, aryl (Ci~C4alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl (Ci-C4alkyl) ; alternativně NR6R7 tvoří piperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpíperazin, morfolin nebo thiomorfolin; R8 znamená nezávisle při každém výskytu skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3~C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, aryl, aryl (Ci~C4alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl(Ci-C4alkyl); R9 a R10 každý nezávisle a při každém výskytu znamená 11 ·· · · ·9 · • · · • · · • ···· • · ···· » • · · · · · · • · · · · · · • · · · * · · ···· • · · · · · ·» ·♦·» «# 4 skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6alkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkoxyalkyl a C4-C7cykloalkylalkyl; R11 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, aryl, aryl (Ci-C4alkyl) heteroaryl, heteroaryl(Ci-C4alkyl) nebo -NR6R7; R12 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenC1-C4alkyl/ C3~C6alkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, nebo C4-C7cykloalkylalkyl; aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, kde každá z uvedených skupin může být připadne substituovaná 1 až 5 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S(0)nR32, -COR32, -C02R28, -0C (0) R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -nr29conr29r30, -nr29co2r28, -NR29R30 a -CONR29R30; heteroaryl znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl, chinolyl, isochínolyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl nebo indazolyl, kde každá z uvedených skupin může být případně substituovaná 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cealkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR , -SH, • · • ·
• · ·· · ···· ♦ ·ΦΦ · · · · * ♦ · ···· • · · · · · · • ······ · · * -S(0)nR32, -COR32, -C02R28, -0C(0)R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -NR29CONR29R30, -NR29C02R28, -NR29R30 a -CONR29R30; heterocyklyl znamená nasycenou nebo částečně nasycenou heteroarylovou skupinu případně substituovanou 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, C3-Cgcykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2~C6alkenyl, C2-C6alkynyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S(0)nR32, -COR32, -C02R32, -0C(0)R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -nr29conr29r30, -NR29C02R32, -NR29R30 a -CONR29R30; R28 znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, fenyl nebo fenyl (Ci~C4) alkyl-; r29 a r30 ]<;agcjý znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3~C6alkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C2-Cgalkoxyalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl; R32 znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-Cgalkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C7cykloalkylalkyl; a n znamená 0, 1 nebo 2.
Podrobný popis vynálezu
Vynález se vztahuje na třídu nových sloučenin které jsou ligandy CRF receptoru a které je možné znázornit obecnými 13 ···· ·· « ·· ·· ·'» · # · · ···· ·»· • ···· • · ♦ ··· · vzorci (I-a) a (II):
nebo na jejich farmaceuticky přijatelné sole, kde: X znamená N nebo CR1; s výhradou, že když X znamená N, R1 nemůže znamenat ani -NR9R10 ani -NR9COR9; W znamená 0, S, H nebo (-H, -H); Y znamená CO, CH2, CH2CH2, 0CH2, SOnCH2, N, NH, NCH3, 0, nebo CH; B znamená R3, NHR3, NR3R1, OR3 nebo SOnR3; R1 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, halogen, -CN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, -NR9C0R9, -COR10, -OR10, SH, -S(0)nR12, Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, a C4-C8cykloalkylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-Cscykloalkyl nebo C4-C8cykloalkylalkyl je 14 ·· · • · ·· *· »« ♦ • · · • · «
případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující halogen, CN, halogenCh-CUalkyl, -NR9R10, -NR9COR9, -COR10, -OR10, SH nebo -S(0)nR12; R2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, haíogen, CN, halogenCi~C4alkyl, -NR9R10, NR9COR9, -COR10, -OR10, SH, -S(0)nR12, Cj.-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C8cykloalkylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících Ci~C4alkyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C8cykloalkylalkyl je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující halogen, CN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, -NR9C0R9, -COR10, -OR10, SH nebo -S(0)nR12; R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, C3-Cioalkenyl, C3-Cioalkynyl, C3-C8cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Ci0alkoxyalkyl, C5-Ci0cykloalkenyl nebo C6-Ci0cykloalkenylalkyl; kde jeden atom uhlíku v každém z cykloalkylových kruhů může být nahrazený O, S nebo NR9; a kde každá ze skupin zahrnujících Ci-Cioalkyl, C3-Cioalkenyl, C3-Csalkynyl, C3-C8cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Ci0alkoxyalkyl, C5~Ci0cykloalkenyl nebo C6-Ciocykloalkenylalkyl je případně substituovaná 1, 2 nebo 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-C6cykloalkyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR7, SH, -S(0)nRu, -COR6, -NHR6S02R8, -0C(0)NR6R7, -N3, -0C(0)0R7, -C02R8, -0C(0)R6, -nr7cor6, -N(COR6)2, -nr7conr6r7, -nr7co2r8, -nr6r7, -conr6r7, -C02H, aryl, heteroaryl a heterocyklyl; alternativně R3 znamená -OR3a, -NR3aR3b, -NHR3a, -SOnR3a, -S02NHR3a, -S02NR3aR3b, -COR3a, -CONHR3a nebo -CONR3aR3b; 15 • · ·+ ·9 * ·· · • · · • · · • ♦ · · · · • · ···· « Λ · * · · « • « i * ····· «·Μ «· * R3a a R3b každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnujici Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkynyl, C3~C8cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Ci0alkoxyalkyl, Cs-Ciocykloalkenyl a C6-Ciocykloalkenylalkyl; kde jeden atom uhlíku v každém z cykloalkylových kruhů může být nahrazený O, S nebo NR9; a kde každá ze skupin zahrnujících Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-Cscykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Cioalkoxyalkyl, C5-Ciocykloalkenyl a Cg-Ciocykloalkenylalkyl je případně substituovaná 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C10alkynyl, C3-C6cykloalkyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR7, SH, -S{0)nR11, -COR6, -C02R8, -0C(0)R6, -NR7COR6, -N(COR6)2, -NR7CONR6R7, -NR7C02R8, -NR6R7, -NHR6S02R8, -0C(0)NRsR7, -N3, -0C(0)0R7, -conr6r7, -C02H, aryl, heteroaryl a heterocyklyl; R4 znamená skupinu při každém výskytu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -H, -OR10, -COR9, -C02R8, -CONR9R10, -CN, -NR9R10, -S(0)nR12, halogen, Ci-C6alkyl, halogenCi-C4alkyl, halogenCi-C6alkoxy, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, aryl a heteroaryl; kde skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkenyl a C2-C6alkynyl jsou případně substituované -OR10, -COR9, -C02R8, -CONR9R10, -CN, -NR9R10, -S (0) nR12 nebo halogenem; A1 znamená CR5 nebo N; A2 znamená CR5 nebo N; R5 znamená skupinu při každém výskytu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -H, Ci-Ci0alkyl, halogenCi~C4alkyl, halogenCi-C4alkoxy, C2-Ci0alkenyl, C2-Ci0alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, -N02, halogen, -CN, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -CONR6R7, -CO (NOR9) R11, -C02R8, nebo - s (O) nRn; a kde skupiny ze skupiny zahrnující Cx-Ci0alkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkynyl, C3~C6cykloalkyl a C4-Ci2cykloalkylalkyl jsou případně substituované 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující C1-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, C3~C6cykloalkyl, C4-C8cykloalkylalkyl, halogenCi-C4alkyl, -N02, halogen, CN, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -C0NR6R7, -C02R8, -CO (NOR9) R7 a -S(0)nR1:L; alternativně mohou dvě skupiny R5 umístěné na sousedících atomech tvořit 5-7členný kondenzovaný kruh, částečně nasycený nebo nenasycený, případně obsahující 1-2 -O- nebo -S0n- nebo 1-3 atomy N jako heteroatomy s tou výhradou, že kruh neobsahuje žádné vazby S-S, 0-0, S-0 nebo N-S; kde uvedený 5-7členný kondenzovaný kruh je případně substituovaný skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, C2-Cgalkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C8cykloalkylalkyl, halogenCi-C4alkyl, -N02, halogen, CN, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -CONR6R7, -C02R8, -CO (NOR9) R7 a -S(0)nRu; R6 a R7 nezávisle na sobě a při každém výskytu každý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl, halogenCi-C4alkyl, C2-C8alkoxyalkyl, C3-C6cykloalkyl, 17 ·· · m m
C4_Ci2cykloalkylalkyl, C5-C12bis (alkoxy) alkyl, aryl, aryl (Ci-C4alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl (Ci-C4alkyl) ; alternativně NR6R7 tvoří piperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin; R8 znamená nezávisle při každém výskytu skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, aryl, aryl (Ci-C4alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl(Ci-C4alkyl); R9 a R10 každý nezávisle a při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6alkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkoxyalkyl a C4-C7cykloalkylalkyl; R11 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-Cgcykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, aryl, aryl (Ci-C4alkyl)-, heteroaryl, heteroaryl (Ci-C4alkyl) nebo -NR6R7; R12 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující C1-C4alkyl, halogenCi~C4alkyl, C3-C6alkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, nebo C4-C7cykloalkylalkyl; aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, kde každá z uvedených skupin může být případně substituovaná 1 až 5 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-Cgalkenyl, C2-C6alkynyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S(0)nR32, -COR32, -C02R28, -0C (0) R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -nr29conr29r30, -nr29co2r28, 18 0 0 0 · ·· · · · · ··· • » · 0 0 · 0 0 0 0 0000 000 0 * · · «··· • t · « · * · • % ·····» «· · -NR29R30 a -CONR29R30; heteroaryl znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl, chinolyl, isochinolyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl nebo indazolyl, kde každá z uvedených skupin může být případně substituovaná 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2~C6alkenyl, C2~C6alkynyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S(0)nR32, -COR32, -C02R28, -0C(0)R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -NR29CONR29R30, -NR29C02R28, -NR29R30 a -CONR29R30/ heterocyklyl znamená nasycenou nebo částečně nasycenou heteroarylovou skupinu případně substituovanou 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, halogen, halogénCi-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S(0)nR32, -COR32, -C02R32, -0C(0)R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -NR29CONR29R30, -NR29C02R32, -NR29R30 a -CONR29R30; R znamená skupinu nezávisle pri každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi~C4alkyl, C3~C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, fenyl nebo fenyl (Ci~C4) alkyl-; R29 a R30 každý znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C4alkyl, halogenCx-C4alkyl, C3-Csalkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkoxyalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl; 19 • · ··· « · · #··· 4» ♦·*· ♦ · * « * · · ···· • · ·»« · · · ·«·» % «· «··· «» « ΟΛ R znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující C;i.-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6alkenyl, C3-Cealkynyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C7cykloalkylalkyl; a n znamená 0, 1 nebo 2. Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I-a) a jejich farmaceuticky přijatelné sole a jejich proléčiva, kde: W znamená (-H, -H); Y znamená CH2; R1 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, halogen, -CN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, -NR9COR9, -COR10, -OR10, SH, -S(0)nR12, Ci-Cealkyl, C2~C6alkenyl, C2~C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, a C4-C8cykloalkylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C8cykloalkylalkyl je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující halogen, CN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, -NR9COR9, -COR10, -OR10, SH nebo ~S(0)nR12; o R znamena skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, halogen, CN, halogenCi~C4alkyl, -NR9R10, NR9COR9, -COR10, -OR10, SH, -S(0)nR12, Ci-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C8cykloalkylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících Ci-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C8cykloalkylalkyl ··· ·» Μ «·· • · » »··· · · · • » · · · · · · · ♦ + »··* f I « ♦ · · · ···· · · ··· · * · 2\j ···· * ·· ···· ·· ♦ je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující halogen, CN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, -NR9COR9, -COR10, -OR10, SH nebo -S(0)nR12; R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, C3-Ci0alkenyl, C3-Ci0alkynyl, C3-C8cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Cioalkoxyalkyl,
Cs-Ciocykloalkenyl nebo C6-Ci0cykloalkenylalkyl; kde jeden atom uhlíku v každém z cykloalkylových kruhů může být nahrazený O, S nebo NR9; a kde každá ze skupin zahrnujících Ci-Ci0alkyl, C3-Ci0alkenyl, C3-C8alkynyl, C3-C8cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Ci0alkoxyalkyl, Cs-Ciocykloalkenyl nebo C6-Ci0cykloalkenylalkyl je případně substituovaná 1, 2 nebo 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C2~C6alkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-C6cykloalkyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR7, SH, -S(0)nR1:L, -COR6, -NHR6S02R8, -0C(0)NR6R7, -N3, -0C(0)0R7, -C02R8, -0C(0)R6, -NR7C0R6, -N(COR6)2, -nr7conr6r7, -nr7co2r8, -nr6r7, -conr6r7, -CO2H, aryl, heteroaryl a heterocyklyl; alternativně R3 znamená -OR3a, -NR3aR3b, -NHR3a, -SOnR3a, -S02NHR3a, -S02NR3aR3b, -COR3a, -CONHR3a nebo -CONR3aR3b; R3a a R3b každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-Ci0alkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-C8cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Ci0alkoxyalkyl, Cs-Ciocykloalkenyl a C6-Ciocykloalkenylalkyl; kde jeden atom uhlíku v každém z cykloalkylových kruhů může být nahrazený O, S nebo NR9; a kde každá ze skupin zahrnujících Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Ci0alkynyl, 21 21 • Φ φ ΦΦ Φ ·» Φ· Φ · · · Φ · Φ · φ · • · · Φ Φ · φ φ Φ φ « ΦΦΦΦ Φ Φ Φ Φ φ · Φ·#ΦΦ φ Φ ΦΦΦ · · · ΦΦΦΦ Φ ΦΦ ΦΦΦ· Φ· Φ C3~C8cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Cioalkoxyalkyl, C5~Ciocykloalkenyl a Cg-Ci0cykloalkenylalkyl je případně substituovaná 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C2_C6alkenyl, C2~Ci0alkynyl, C3-C6cykloalkyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR7, SH, -S(0)nRn, -COR6, -C02R8, -0C(0)R6, -NR7COR6, -N(COR6)2, -nr7conr6r7, -nr7co2r8, -NR6R7, -NHR6S02R8, -0C(0)NR6R7, -N3, -0C(0)0R7, -conr6r7, -CO2H, aryl, heteroaryl a heterocyklyl; R4 znamená skupinu při každém výskytu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -H, -OR10, -COR9, -C02R8, -CONR9R10, -CN, -NR9R10, -S(0)nR12/ halogen, Ci-C6alkyl, halogenCi-C4alkyl, halogenCi-Cgalkoxy, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkenyl, C2~C6alkynyl, aryl a heteroaryl; kde skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-Cecykloalkyl, C2-C6alkenyl a C2-C6alkynyl jsou případně substituované -OR10, -COR9, -C02R8, -CONR9R10, -CN, -NR9R10, -S (O) nR12 nebo halogenem; A1 znamená CH; A2 znamená CH; R5 znamená skupinu při každém výskytu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -H, Ci-Cioalkyl, halogenCi-C4alkyl, halogenCi-C4alkoxy, C2-Ci0alkenyl, C2-Ci0alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, -NO2, halogen, -CN, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -CONR6R7, -CO (NOR9) R11, -C02R8, nebo - s (o) nR11; a kde skupiny ze skupiny zahrnující Ci-Ci0alkyl C2-Cioalkenyl, C2-Ci0alkynyl, C3-Cgcykloalkyl a C4~Ci2cykloalkylalkyl jsou případně substituované 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C8cykloalkylalkyl, halogenCi-C4alkyl, -N02, halogen, CN, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -CONR6R7, -C02R8, -CO (NOR9) R7 a -S (0) nRu; alternativně mohou dvě skupiny R5 umístěné na sousedících atomech tvořit 5-7členný kondenzovaný kruh, částečně nasycený nebo nenasycený, případně obsahující 1-2 -0- nebo -S0n- nebo 1-3 atomy N jako heteroatomy s tou výhradou, že kruh neobsahuje žádné vazby S-S, 0-0, S-0 nebo N-S; kde uvedený 5-7členný kondenzovaný kruh je případně substituovaný skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Cacykloalkylalkyl, halogenCi-C4alkyl, -N02, halogen, CN, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -CONR6R7, -C02R8, -CO (NOR9) R7 a -SÍOJnR11; R6 a R7 nezávisle na sobě a při každém výskytu každý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci~C6alkyl, halogenCi-C4alkyl, C2-C8alkoxyalkyl, C3-Cgcykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C5-Ci2bis (alkoxy) alkyl, aryl, aryl (Ci~C4alkyl)heteroaryl nebo heteroaryl (Ci-C4alkyl) ;
Alternativně NR6R7 tvoří piperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin; R8 znamená nezávisle při každém výskytu skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, aryl, aryl (Ci-C4alkyl)-, 23 23 • · ·· ·· ·· · • · · · · · · ··· · · · ·«·· ♦ ♦··· · t · « · · · ···· • ♦ * · · · · • · · «»·«·· ·· · heteroaryl nebo heteroaryl(Ci-C4alkyl); R9 a R10 každý nezávisle a při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6alkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkoxyalkyl a C4-C7cykloalkylalkyl; R11 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, aryl, aryl (Ci-C4alkyl) heteroaryl, heteroaryl (Cx-Cíalkyl) nebo -NR6R7; R12 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-^alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6alkenyl, C3-Cgalkynyl, C3-C6cykloalkyl, nebo C4-C7cykloalkylalkyl; aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, kde každá z uvedených skupin může být případně substituovaná 1 až 5 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkenyl, C2~C6alkynyl, halogen, halogenCx-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S(0)nR32, -COR32, -C02R28; -0C(0)R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -nr29conr29r30, -nr29co2r28, -NR29R30 a -CONR29R30; heteroaryl znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl, chinolyl, isochinolyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl nebo indazolyl, kde každá z uvedených skupin může být případně substituovaná 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle 24 ·· ·· ·· « • · · · · · · • · · · · · · » · · · · · ····· • · · · « · «· ···· ·· · zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S(0)nR32, -COR32, -C02R28, -0C(0)R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -NR29CONR29R30, -NR29C02R28, -NR29R30 a -CONR29R30; heterocyklyl znamená nasycenou nebo částečně nasycenou heteroarylovou skupinu případně substituovanou 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, halogen, halogenC1-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S(0)nR32, -COR32, -C02R32, -0C(0)R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -nr29conr29r30, -NR29C02R32, -NR29R30 a -CONR29R30; R28 znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, fenyl nebo fenyl (C1-C4) alkyl-; R29 a R30 každý znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci~C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6alkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkoxyalkyl, C4-C7cykloalkylaiky1; R32 znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6alkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C7cykloalkylalkyl; a n znamená 0, 1 nebo 2. Výhodnější sloučeniny podle vynálezu zahrnují ty ·♦ · ♦·> ·· ·# « • · · ···· · · · • · · * · ♦ · · · · • ···· · · · · · t · I··· r\ c · · · · · ··· Z,J ···· · ·· ···· ·· · sloučeniny obecného vzorce (I-a) a jejich farmaceuticky přijatelné sole a jejich proléčiva, kde: W znamená (-H, -H); Y znamená CH2; R1 znamená halogen; R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, C3-Cecykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl a C2_Cxoalkoxyalkyl; kde jeden atom uhlíku v kterémkoli z cykloalkylových kruhů může být nahrazený O, S nebo NR9; R4 a R5 každý nezávisle a při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -OR10, halogen,
Ci-C6alkyl a halogenCi-Cgalkoxy; A1 znamená CH; A2 znamená CH; R9 a R10 každý nezávisle a při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3~C6alkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C2~C6alkoxyalkyl, a C4-C7cykloalkylalkyl.
Další rovněž výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I-a) a jejich farmaceuticky přijatelné sole a jejich proléčiva, kde: W znamená (-H, -H); ·« · ·* ·· ·· • • · · • · « · • • • • · · • · · • • • · « ···· • · · 4 • 9 • MM • · • · · ů • • ··«· · »· ·4·· ·· • Y znamená CH2; R1 znamená halogen; R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, C3~C8cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl a C2~Cioalkoxyalkyl; R4 a R5 každý nezávisle a při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -OR10, halogen, Ci-Cgalkyl a halogenCi-C6alkoxy; A1 znamená CH; A2 znamená CH; R10 nezávisle a při každém výskytu znamená Ci-C4alkylovou skupinu.
Specifické výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I-a), jejich farmaceuticky přijatelné sole a jejich proléčiva ze skupiny zahrnující: 5-chlor-l-(1-cyklopropylpropyl)-3-(5,7-dichlor-2,3--dihydro-lH-indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[-(1-methoxymethyl)propyl]-2-(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[1-(methoxymethyl)propyl]-2-(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)- 27 27 ·« · ·· ·· ·· 4» • · · · · · · · « · t · · ·· · ···· • ···· · · · 4 ♦ · · *··· • · · · ♦ «·· ···· · ·· ···· ·· # -1-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2-(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(5-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[1-(methoxymethyl)propyl]-2-(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[1-(methoxymethyl)propyl]-2-(1H)-pyrazinon; a 5-chlor-3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2-(1H)-pyrazinon.
Další provedení výhodných sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I):
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde: W znamená (-H, -H); Y znamená -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2- nebo -OCH2-; R1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, halogen, -CN, halogenCi-C2alkyl, -OR10, Ci-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, C3-C4cykloalkyl, a C4-C6cykloalkylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících C1-C4alkyl, C2-C4alkenyl a ·· • • t ·· • t • * • • · • · • · • • • · • · • • · • · • »··· • · · • • · · ···· • • « · • • · • ···· ·· ···· • C2-C4alkynyl je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující F, Cl, Br, CN, -OH, -OCH3, -CF3 nebo -OCF3; R2a znamená H, F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -OCH3, -CF3 nebo -OCF3; R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C3-C8alkenyl, C3-C8alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ciocykloalkylalkyl, C2-Cioalkoxyalkyl, C5-C6cykloalkenyl, nebo C6-Ciocykloalkenylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících Ci~C8alkyl, C3-C8alkenyl, C3-C8alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci0cykloalkylalkyl, C2-Cioalkoxyalkyl, C5-Ciocykloalkenyl nebo C6-Ciocykloalkenylalkyl je případně substituovaná 1, 2 nebo 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, cyklopropyl, cyklobutyl, F, Cl, Br, -CF3, kyan, -OR7, -S(0)nRu, -COR6, -NHR6S02R8, -0C(0)NR6R7, -N3, -0C(0)OR7, -C02R8, -0C(0)R6, -NR7COR6, -N(CORs)2, -NR7C0NR6R7, -NR7C02R8, -NR6R7, -C0NR6R7 a -C02H; alternativně R3 znamená -S(0)R3a, -S(0)2R3a, -COR3a, -CONHR3a nebo -CONR3aR3b; R3a a R3b každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C8alkyl, C3-C8alkenyl, C3-C8alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ciocykloalkylalkyl, C2-Ci0alkoxyalkyl, Cs-Cecykloalkenyl a C6-Ciocykloalkenylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících Ci~C8alkyl, C3-C8alkenyl, C3-C8alkynyl, C3-Cgcykloalkyl, C4-Ciocykloalkylalkyl, C2-Cioalkoxyalkyl, C5~C6cykloalkenyl a C6-Ci0cykloalkenylalkyl je případně substituovaná 1 až 3 substitučními skupinami 29:.. • · · · · · • · • · · • · · · · nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methyl-S-, ethyl-S-, cyklopropyl, cyklobutyl, F, Cl, -CF3 a -OCF3; R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -H, -OR10, -COR9, -C02R8, -CONR9R10, -CN, -NR9R10, -S(0)nR12, -S (0) 2NR9R10, -NO2, halogen, Ci~C4alkyl, halogenCi~C4alkyl, halogenCi-C4alkoxy, C3-C6cykloalkyl, C2-C4alkenyl, nebo C2-C4alkynyl; kde skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C4alkenyl a C2-C4alkynyl jsou případně substituované -OR10, -COR9, -C02R8, -CONR9R10, -CN, -NR9R10, -S (0)nR12 nebo halogenem; A1 znamená CR5; A2 znamená CR5; R5 znamená skupinu při každém výskytu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -H, Ci-C6alkyl, halogenCi-C4alkyl, halogenCi-C4alkoxy, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci0cykloalkylalkyl, -N02, halogen, -CN, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -CONR6R7, -CO (NOR9) R11, -C02R8, -S(0)2NR9R10 a -s (0) nR11; a kde skupiny ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl a C4-Ci0cykloalkylalkyl jsou případně substituované 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C8cykloalkylalkyl, halogen (C1-C4) alkyl, -N02, halogen, CN, -NR6R7, -NR6C0R7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -C0NR6R7, 30 • ♦ ···· • ····*· • · • · · · · -CO2R8, -CO(NOR9)R7 a -s (O)nR11; R6 a R7 nezávisle při každém výskytu znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl, propyl a butyl; R8 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, propyl a butyl. R9 a R10 nezávisle při každém výskytu znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl, propyl a butyl; R11 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl, propyl, butyl, nebo -NR6R7; R12 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, propyl a butyl; a n znamená 0, 1 nebo 2. Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I-b): /
nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole, kde: • ····· · • · • · · · · 31 R1 znamená H, halogen, -CN, halogenCi-C2alkyl, -OR10 nebo Ci-C3alkyl; R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, Cs-Cgalkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-Cgalkoxyalkyl, Cs-Cgcykloalkenyl, nebo C6-C7cykloalkenylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících Ci-Cealkyl, C3-C6alkenyl, C3~C6alkynyl, C3~C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2_C6alkoxyalkyl, C5-C6cykloalkenyl nebo C6-C7cykloalkenylalkyl je případně substituovaná 1 nebo 2 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methyl-S-, ethyl-S-, cyklopropyl, cyklobutyl, F, Cl, -CF3 a -OCF3; R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -H, -OR10, -CN, -NR9R10, -s (0)2NR9R10, -N02, halogen, Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, halogenCi-C4alkoxy, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, -SR12, -S(0)R12, a -S(0)2R12; R5 znamená skupinu při každém výskytu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -H, Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, halogenCi-C4alkoxy, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, C3-C4cykloalkyl, C4-C5cykloalkylalkyl, -N02, halogen, -CN, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -CONR6R7, -S (0) 2nr9r10, -co2r8, -sch3, -SCH2CH3, -S (0) R11 nebo -S (0)2R11; R6 a R7 nezávisle při každém výskytu znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl a ethyl; R8 nezávisle při každém výskytu znamená methylovou nebo ethylovou skupinu; R9 a R10 nezávisle při každém výskytu znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl a ethyl. R11 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, a -NR6R7; a R12 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující methyl a ethyl. Výhodnější sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I-c): /
nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole, kde: R1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, F,
Cl, Br, -CN, methyl, ethyl, methoxy a halogenCi-C2alkyl; R3 znamená Ci-C6alkylovou skupinu případně substituovanou 1 nebo 2 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methyl-S-, ethyl-S-, cyklopropyl, cyklobutyl a -CF3; R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -H, F,
• · ··· · 33
Cl, Br, -CN, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, halogenCi-C2alkyl nebo halogenCi-C2alkoxy; a R5 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -H, F, Cl, Br, -CN, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, halogenCi-C2alkyl a halogenCi-C2alkoxy.
Další rovněž výhodnější sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I-c): R3
nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole, kde: R1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, F, Cl, Br, methyl, ethyl, -CN nebo -CF3; R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující butyl, pentyl, hexyl, heptyl, methoxyethyl, methoxypropyl, methoxybutyl, methoxypentyl, methoxyhexyl, methylthioethyl, methylthiopropyl, methylthiobutyl, methylthiopentyl, methylthiohexyl, 1-cyklopropylpropyl, 1-cyklopropylbutyl, 1-cyklopropylpentyl, 1-cyklobutylpropyl, 1-cyklobutylbutyl, 1-cyklobutylpentyl, 1-cyklopropyl-l-(CF3) -methyl, l-cyklopropyl-2- (CF3)-ethyl, l-cyklopropyl-3- (CF3) -propyl, 1-cyklobutyl-l- (CF3)-methyl, l-cyklobutyl-2- (CF3)-ethyl, a l-cyklobutyl-3-(CF3)-propyl; 34. φφ ♦ ΦΦΦΦ # φ Φ Φ Φ R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, F, Cl, Br, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -CN; a R5 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, F, Cl, Br, a -CF3.
Specifické výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I) zvolené ze skupiny níže uvedených sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí: 5-chlor-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--(1-ethylpropyl)-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-l-(1-ethylpropyl)-3-(5-methoxy-7-methyl-2,3--dihydro-lH-indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon; 3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor--1-(1-ethylpropyl)-2(1H)-pyrazinon; 3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1-(1-ethylpropyl) -5-methyl-2(1H)-pyrazinon; 3-(5-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--(1-ethylpropyl)-5-methyl-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-(1-methylpropyl)-2(1H)-pyrazinon; 3-(7-brom-5-methoxy~2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor--1-(1-methylpropyl)-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(5-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-(1-methylpropyl)-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-(1-methylpropyl)-2(1H)-pyrazinon; 5-brom-3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-(1-ethylpropyl)-2(1H)-pyrazinon; 5-brom-l-(1-ethylpropyl)-3-(5-methoxy-7-methyl-2,3--dihydro-lH-indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon; 5-brom-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--(1-ethylpropyl)-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2, 3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon; 3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor--1-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-l-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-3-(5-methoxy-7--methyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-l-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-3-(5,7-dichlor--2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-l-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-3-(5,7-dibrom--2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon; ·· · ·· ·· ♦ ♦ · • · · · · « · 3ββ·* • · · ► ···« • · · · · · · • · · ♦ ♦ · ···· • · · · · · ·· ···· ·» · 5-chlor-3-(7-chlor-6-fluor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH--indol-l-yl)-1-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH--indol-l-yl)-1-[(1S)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon; 3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor--1-[(1S)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-l-[(1S)-1-cyklopropylpropyl]-3-(5-methoxy-7--methyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-l-[(1S)-1-cyklopropylpropyl]-3-(5,7-dichlor--2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-l-[(1S)-1-cyklopropylpropyl]-3-(5,7-dibrom--2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(7-chlor-6-fluor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH--indol-l-yl)-1-[(1S)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(5f 7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[(IR)-2-methoxy-l-methylethyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(5,7-dibrom-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[(IR)-2-methoxy-l-methylethyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(7-chlor-6-fluor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH--indol-l-yl)-1-[1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor--1-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; ·· ♦ 99 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 ·*·· 9 9 9 9 9 9 9 • 5-chlor-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl) --1-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-brom-3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-brom-3-(5-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)~ -1-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-brom-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-brom-3-(7-chlor-6-fluor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH--indol-l-yl)-1-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]—2(1H)-pyrazinon 3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor--1-[(1S)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[(1S)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-brom-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[(1S)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(5-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl) -1-[2-methyl-l-(1-methylethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor--1-[2-(methylthio)ethyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(5-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl) -1-[2-(methylthio)ethyl]-2(1H)-pyrazinon; 3& ·· · • · • · · • ···· • * ··· · *· ·· • · · · ♦ · I • · I · • I · ·· ···· ·· ψ • · · • · · · • · ····· • · · ·· · 5-chlor-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[2-(methylthio)ethyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-(1-ethylpropyl)-6-methyl-2(1H)-pyrazinon; 5- chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-(1-cyklobutylpropyl)-6-methyl-2(1H)-pyrazinon; 3-(5-brom-7-chlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor--l-methylpropyl-2(1H)-pyrazinon; 3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-ethyl--1-(1-ethylpropyl)-2(1H)-pyrazinon; 3-(5-brom-7-chlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor--1-(1-ethylpropyl)-2(1H)-pyrazinon; 6- (5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-4-(1-ethylpropyl) -4,5-dihydro-5-oxo-2-pyrazinkarbonitril; 3-(5-brom-7-chlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor--1-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon; 3-(5-brom-7-chlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor--1-[(1S)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(5-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 1-[6-chlor-4-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-3, 4-dihydro--3-oxopyrazinyl]-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-7-karbonitril; 5-brom-3-(5-brom-7-chlor-2ř 3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 3-(5-brom-7-chlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor--1-[(1S)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; a 5-chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-(1-cyklobutylpropyl)-2(1H)-pyrazinon.
Ještě výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I-d): N.
(I-d) nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole, kde R1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, F,
Cl, Br, -CN, methyl, ethyl, methoxy a halogenCi-C2alkyl; R3 znamená Ci-C6alkylovou skupinu případně substituovanou 1 ' nebo 2 substitučními skupinami zvolenými nezávisle při každém výskytu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methyl-S-, ethyl-S-, cyklopropyl, cyklobutyl, a -CF3; R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, F,
Cl, Br, -CN, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, 40 40
• · · • · · · · • · • ···· • · ···· · propoxy, halogenCi-C2alkyl nebo halogenCi-C2alkoxy; a R5 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, F, Cl, Br, -CN, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, . halogenCi-C2alkyl nebo halogenCi-C2alkoxy.
Další, rovněž ještě výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I-d): R3
nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole, kde: R1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, F, Cl, Br, methyl, ethyl, -CN, nebo CF3; R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující butyl, pentyl, hexyl, heptyl, methoxyethyl, methoxypropyl, methoxybutyl, methoxypentyl, methoxyhexyl, methylthioethyl, methylthiopropyl, methylthiobutyl, methylthiopentyl, methylthiohexyl, 1-cyklopropylpropyl, 1-cyklopropylbutyl, 1-cyklopropylpentyl, 1-cyklobutylpropyl, 1-cyklobutylbutyl, 1-cyklobutylpentyl, 1-cyklopropyl-l-(CF3) -methyl, l-cyklopropyl-2-(CF3) -ethyl, l-cyklopropyl-3-(CF3) -propyl, 1-cyklobutyl-l- (CF3)-methyl, l-cyklobutyl-2- (CF3)-ethyl, a l-cyklobutyl-3-(CF3)-propyl; 41 41 ·· ·♦
• # ···· • · • · · * ···! R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, F, Cl,
Br, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -CN; a R5 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, F,
Cl, Br, a -CF3.
Specifické výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I) zvolené ze skupiny níže uvedených sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí: 3-(8-brom-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin)-5-chlor--1-(1-ethylpropyl)-2(1H)-pyrazinon; 3-(8-brom-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin)-5-chlor--1-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon; 3-(8-brom-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin)-5-chlor--1-[(1S)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon; 3-(8-brom-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin)-5-chlor--1-[(IR)-2-methoxy-l-methylethyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-brom-3-(8-brom-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin)--1-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; a 3-(8-brom-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin)-5-chlor--1-[(1S)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon.
Ještě výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I-e): 42
···· c
R
R‘ (I-e) nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole, kde:
R1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, F
Cl, Br, -CN, methyl, ethyl, methoxy a halogenCi~C2alkyl; R3 znamená Ci-C5alkylovou skupinu případně substituovanou 1 nebo 2 substitučními skupinami zvolenými nezávisle při každém výskytu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methyl-S-, ethyl-S-, cyklopropyl, cyklobutyl, a -CF3; R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, F,
Cl, Br, -CN, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, halogenCi-C2alkyl nebo halogenCi~C2alkoxy; a R5 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, F, Cl, Br, -CN, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, halogenCi~C2alkyl nebo halogenCi-C2alkoxy.
Další stejným způsobem ještě výhodnější sloučeniny jsou sloučeniny obecného vzorce (I-e): R3
(I-e) 43
• · · ·· ··!« nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole, kde: R1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, F, Cl, Br, methyl, ethyl, -CN, nebo CF3; R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující butyl, pentyl, hexyl, heptyl, methoxyethyl, methoxypropyl, methoxybutyl, methoxypentyl, methoxyhexyl, methylthioethyl, methylthiopropyl, methylthiobutyl, methylthiopentyl, methylthiohexyl, 1-cyklopropylpropyl, 1-cyklopropylbutyl, 1-cyklopropylpentyl, 1-cyklobutylpropyl, 1-cyklobutylbutyl, 1-cyklobutylpentyl, 1-cyklopropyl-l- (CF3)-methyl, l-cyklopropyl-2- (CF3)-ethyl, l-cyklopropyl-3-(CF3) -propyl, 1-cyklobutyl-l- (CF3)-methyl, l-cyklobutyl-2-(CF3)-ethyl, a l-cyklobutyl-3-(CF3)-propyl; R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, F, Cl, Br, —CF3, -OCF3, -OCHF2, -CN; a R5 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, F, Cl, Br, a -CF3.
Specifické výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I) zvolené ze skupiny níže uvedených sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí: 3-(5-brom-7-methoxy-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-yl)--5-chlor-l-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon; 3-(5-brom-7-methoxy-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-yl)- • « 44 • 9 • · -5-chlor-l-(1-cyklobutylpropyl)-2(1H)-pyrazinon; 3-(5-brom-7-methoxy-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-yl) “5-chlor-l-(1-cyklobutylpropyl)-2(1H)-pyrazinon; 3-(5-brom-7-methoxy-2ř 3-dihydro-4H-l, 4-benzoxazin-4-yl) -5-chlor-l-[(1S)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon; 3-(5-brom-7-methoxy-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-yl) -5-chlor-l-[(IR)-(1-methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 3- (5-brom-7-inethoxy-2,3-dihydro-4H-l, 4-benzoxazin-4-yl) -5-chlor-l-[(1S)-(1-methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 3-(5-brom-7-methoxy-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-yl) -5-chlor-l-[(1S)-2-methoxy-l-methylethyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-l-(1-cyklobutylpropyl)-3-(7-methoxy-2,3--dihydro-4H-l, 4-benzoxazin-4-yl)-2(1H)pyrazinon; 5-chlor-l-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-3-(7-methoxy-2,3--dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-yl)-2(1H)pyrazinon; a 3-(5-brom-7-methoxy-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-yl) -5-chlor-l-[(IR)-(1-methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon;
Druhé provedeni výhodných sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (II):
B
(II) 45 45 * · • · nebo jejich farmaceuticky přijatelné nebo jejich proléčiva, kde: X znamená N; W znamená (-H, -H); Y znamená CH2; B znamená NHR3; R1 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, halogen, -CN, halogenCi~C4alkyl, -NR9R10, -NR9COR9, -COR10, -OR10, SH, -S (O) nR12, Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, a C4-C8cykloalkylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících Ci-Cgalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C8cykloalkylalkyl je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující halogen, CN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, -NR9COR9, -COR10, -OR10, SH nebo -S(0)nR12; R2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, halogen, CN, halogenCi-C4alkyl, -COR10, -OR10, SH, -S(0)nR12ř Ci-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C7cykloalkylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících Ci-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C7cykloalkylalkyl je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující halogen, ČN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, -NR9COR9, -COR10, -OR10, SH nebo -S(0)nR12; R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující
Ci-Cioalkyl, C3-C10alkenyl, C3-Ci0alkynyl, C3-C8cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Cioalkoxyalkyl, C5-Ci0cykloalkenyl nebo C6-Ci0cykloalkenylalkyl; kde jeden atom uhlíku v každém z cykloalkylových kruhů může být nahrazený O, S nebo NR9; a kde každá ze skupin zahrnujících Ci-Ci0alkyl, C3-C10alkenyl, C3-C8alkynyl, C3-C8cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Cioalkoxyalkyl, C5-Ciocykloalkenyl nebo Cg-Ciocykloalkenylalkyl je případně substituovaná 1, 2 nebo 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-Ci0alkynyl, C3-C6cykloalkyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR7, SH, -S(0)nRu, -COR6, -NHR6S02R8, -0C(0)NR6R7, -N3, -0C(0)0R7, -C02R8, -0C(0)R6, -NR7COR6, -N(COR6)2, -nr7conr6r7, -nr7co2r8, -nr6r7, -conr6r7, -C02H, aryl, heteroaryl a heterocyklyl; R4 znamená skupinu při každém výskytu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -H, -OR10, -COR9, -C02R8, -CONR9R10, -CN, -NR9R10, -S(0)nR12, halogen, Ci-Cgalkyl, halogenCi~C4alkyl, halogenCi-C6alkoxy, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, aryl a heteroaryl; kde skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, halogen (C1-C4) alkyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkenyl a C2-C6alkynyl jsou případně substituované -OR10, -COR9, -C02R8, -CONR9R10, -CN, -NR9R10, -S (O) nR12 nebo halogenem; A1 znamená CH; A2 znamená CH; R5 znamená skupinu při každém výskytu nezávisle zvolenou 47 47 ·· *·*#
« ···· * # ze skupiny zahrnující -H, Cx-Cioalkyl, halogenCi-C4alkyl, halogenCi~C4alkoxy, C2-Ci0alkenyl, C2-Cioalkynyl, C3~C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, -N02, halogen, -CN, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -CONR6R7, -CO(NOR9)Ru, -C02R8, nebo -S(0)nRu; a kde skupiny ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-C6cykloalkyl a C4-Ci2cykloalkylalkyl jsou případně substituované 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C8cykloalkylalkyl, halogen (Ci-C4) alkyl, -N02, halogen, CN, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -CONR6R7, -C02R8, -CO (NOR9) R7 a -S(0)nRn; alternativně mohou dvě skupiny R5 umístěné na sousedících atomech tvořit 5-7členný kondenzovaný kruh, částečně nasycený nebo nenasycený, případně obsahující 1-2 -O- nebo -S0n- nebo 1-3 atomy N jako heteroatomy s tou výhradou, že kruh neobsahuje žádné vazby S-S, 0-0, S-0 nebo N-S; kde uvedený 5-7členný kondenzovaný kruh je případně substituovaný skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C8cykloalkylalkyl, halogenCi-C4alky.l, -N02, halogen, CN, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -CONR6R7, -C02R8, -CO (NOR9) R7 a -S (0) nRn; R6 a R7 nezávisle na sobě a při každém výskytu každý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-Cgalkyl, halogenCi-C4alkyl, C2-C8alkoxyalkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C5-Ci2bis (alkoxy) alkyl, aryl, aryl (Ci-C4alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl (Ci-C4alkyl) ; 48 alternativně NR6R7 tvoři piperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin; R8 znamená nezávisle při každém výskytu skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, aryl, aryl (Ci-C4alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl(Ci-C4alkyl); R9 a R10 každý nezávisle a při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6alkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkoxyalkyl a C4-C7cykloalkylalkyl; R11 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, aryl, aryl (Ci-C4alkyl) heteroaryl, heteroaryl(Ci~C4alkyl) nebo -NR6R7; R12 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-Cgalkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, nebo C4-C7cykloalkylalkyl; aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, kde každá z uvedených skupin může být případně substituovaná 1 až 5 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S(0)nR32, -COR32, -C02R28, -0C (0) R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -nr29conr29r30, -nr29co2r28, -NR29R30 a -CONR29R30; heteroaryl znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl, chinolyl, isochinolyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl nebo indazolyl, kde každá z uvedených skupin může být připadne substituovaná 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C3~C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkenyl, C2~C6alkynyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S (0) nR32, -C0R32, -C02R28, -0C(0)R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -NR29CONR29R30, -NR29C02R28, -NR29R30 a -CONR29R30; heterocyklyl znamená nasycenou nebo částečně nasycenou heteroarylovou skupinu případně substituovanou 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S(0)nR32, -COR32, -C02R32, -0C(0)R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -nr29conr29r30, -NR29C02R32, -NR29R30 a -CONR29R30; R28 znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCx-C4alkyl, C3-Cscykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, fenyl nebo fenyl (Ci-C4alkyl) R29 a R30 každý znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci~C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6alkenyl,' C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkoxyalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl; R32 znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou 50 50 • · * «
• · ·· * * · · • · * ·Μ| ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6alkenyl, C3~C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C7Cykloalkylalkyl; a n znamená 0, 1 nebo 2.
Ještě výhodnější sloučeniny druhého provedení podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (II) a jejich farmaceuticky přijatelné sole a jejich proléčiva, kde: X znamená N; W znamená (-H, -H); Y znamená CH2; B znamená NHR3; R1 znamená Ci~C6alkylovou skupinu; R2 znamená H, halogen, CN, nebo -COR10; R4 a R5 znamenají nezávisle při každém výskytu skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -OR10, halogen, a halogenCi-C6alkoxy; A1 a A2 znamenají CH; a R10 znamená H.
Specifické výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I) zvolené ze skupiny níže uvedených sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí a 51 • *#·< • · proléčiv: 4- (5, 7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1-ethyl-propylamino)-2-methylpyrimidin; 5- chlor-4-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1--ethylpropylamino)-2-methylpyrimidin; 5-brom-4-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1--ethylpropylamino)-2-methylpyrimidin; 4- (5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1-ethyl-propylamino)-5-jod-2-methylpyrimidin; 5- kyan-4-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1--ethylpropylamino)-2-methylpyrimidin; 4-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1-ethyl-propylamino)-5-formyl-2-methylpyrimidin; 4-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1-ethyl-propylamino)-5-hydroxymethyl-2-methylpyrimidin; 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6--(1-ethylpropylamino)-2-methylpyrimidin; 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--5-kyan-6-(1-ethylpropylamino)-2-methylpyrimidin; 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--6-(1-ethylpropylamino)-5-formyl-2-methylpyrimidin; 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6- 52 • * ♦ ♦ • # · · -[1-(l-ethyl-3-methoxy)propylamino]-2-methylpyrimidin; 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6--[1-(l-ethyl-3-methoxy)propylamino]-5-jod-2-methylpyrimidin; 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-kyan-6-[1-(l-ethyl-3-methoxy)propylamino]--2-methylpyrimidin; 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6--[1-(1-methoxymethyl)propylamino]-2-methylpyrimidin; 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-jod-6-[1-(1-methoxymethyl)propylamino]-2-methylpyrimidin; 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-kyan-6-[1-(1-methoxymethyl)propylamino]-2-methylpyrimidin; 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-formyl-6-[1-(1-methoxymethyl)propylamino]-2-methylpyrimidin; 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6--(1-methylbutylamino)-2-methylpyrimidin; 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6--(1-methylpropylamino)-2-methylpyrimidin; a 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6--[1-(1-cyklobutyl)ethylamino]-2-methylpyrimidin. Třetí provedení výhodných sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (II) a jejich farmaceuticky přijatelné a jejich proléčiva, kde: X znamená CR1; W znamená (-H, -H); Y znamená CH2; B znamená NHR3; R1 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnujici H, halogen, -CN, halogenCi~C4alkyl, -NR9R10, -NR9COR9, -COR10, -OR10, SH, -S(0)nR12, Ci-C6alkyl, C2“C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, a C4-C8cykloalkylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C8cykloalkylalkyl je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující halogen, CN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, -NR9COR9, -COR10, -OR10, SH nebo -S(0)nR12; R2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, halogen, CN, halogenCi~C4alkyl, -COR10, -OR10, SH, -S(0)nR12, Ci~C4alkyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C7cykloalkylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících Ci-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C7cykloalkylalkyl je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující halogen, CN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, -NR9COR9, -COR10, -OR10, SH nebo -S(0)nR12; R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, C3-Cioalkenyl, C3-Cioalkynyl, C3-C8cykloalkyl, 54 • Φ • * φ • φφφ ♦ φ ·· ··· Φ • Φ • φ · • φφφφ • Φ C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Ci0alkoxyalkyl, C5-Ci0cykloalkenyl nebo C6“Ciocykloalkenylalkyl; kde jeden atom uhlíku v každém z cykloalkylových kruhů může být nahrazený 0, S nebo NR9; a kde každá ze skupin zahrnujících Ci-Ci0alkyl, C3-Ci0alkenyl, C3-C8alkynyl, C3-C8cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Cioalkoxyalkyl, C5-Ci0cykloalkenyl nebo C6-C10cykloalkenylalkyl je případně substituovaná 1, 2 nebo 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, C2-Cgalkenyl, C2-Ci0alkynyl, C3-C6cykloalkyl, halogen, halogenCi~C4alkyl, kyan, -0R7, SH, -S (0)nRn, -COR6, -NHR6S02R8, -0C(0)NR6R7, -N3, -0C(0)0R7, -C02R8, -0C(0)R6, -NR7COR6, -N(COR6)2, -nr7conr6r7, -nr7co2r8, -nr5r7, -conr6r7, -C02H, aryl, heteroaryl a heterocyklyl; R4 znamená skupinu při každém výskytu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -H, -OR10, -COR9, -C02R8, -CONR9R10, -CN, -NR9R10, -S (0)nR12, halogen, Ci-C6alkyl, halogenCi-C4alkyl, halogenCi-Cealkoxy, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, aryl a heteroaryl; kde skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkenyl a C2-C6alkynyl jsou případně substituované -OR10, -COR9, -C02R8, -CONR9R10, -CN, -NR9R10, -S (0) nR12 nebo halogenem; A1 znamená CH; A2 znamená CH; R5 znamená skupinu při každém výskytu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -H, Ci-Cioalkyl, halogenCi-C4alkyl, 55
·· * ♦ ♦ ·· ·· • « ;· ♦ halogenCi-C4alkoxy, C2-Ci0alkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, -N02, halogen, -CN, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6C02R8, -COR6, -0R7, -CONR6R7, -CO (NOR9) R11, -C02R8, nebo S(0)nRn a kde skupiny ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-Cgcykloalkyl a C4-Ci2cykloalkylalkyl jsou případně substituované 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C8cykloalkylalkyl, halogenCi-C4alkyl, -N02, halogen, CN, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -CONR6R7, -C02R8, -CO (NOR9) R7 a -S(0)nRu; alternativně mohou dvě skupiny R5 umístěné na sousedících atomech tvořit 5-7členný kondenzovaný kruh, částečně nasycený nebo nenasycený, případně obsahující 1-2 -0- nebo -S0n- nebo 1-3 atomy N jako heteroatomy s tou výhradou, že kruh neobsahuje žádné vazby S-S, 0-0, S-0 nebo N-S; kde uvedený 5-7členný kondenzovaný kruh je případně substituovaný skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-Cscykloalkyl, C4-C8cykloalkylalkyl, halogenCi-C4alkyl, -N02, halogen, CN, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -C0NRsR7, -C02R8, -CO (NOR9) R7 a -S(0)nRU; R6 a R7 nezávisle na sobě a při každém výskytu každý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl, halogenCi-C4alkyl, C2-C8alkoxyalkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C5-Ci2bis (alkoxy) alkyl, aryl, aryl (Ci-C4alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl (Ci-C4alkyl) ; 56 • · ι • ···«
·· ···♦ « · alternativně NRSR7 tvoří piperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin; R8 znamená nezávisle při každém výskytu skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, aryl, aryl (Ci-C4alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl(Ci-C4alkyl); R9 a R10 každý nezávisle a při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6alkenyl, C3~C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkoxyalkyl a C4-C7cykloalkylalkyl; R11 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, aryl, aryl (Ci-C4alkyl) heteroaryl, heteroaryl(Ci-C4alkyl) nebo -NR6R7; R12 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6alkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, nebo C4-C7cykloalkylalkyl; aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, kde každá z uvedených skupin může být případně substituovaná 1 až 5 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cealkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S(0)nR32, -COR32, -C02R28, -OC (0) R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -nr29conr29r30, -nr29co2r28, -NR29R30 a -CONR29R30; heteroaryl znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující 57 57
·· ·♦ * · • · · * *··· • # pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl, chinolyl, isochinolyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl nebo indazolyl, kde každá z uvedených skupin může být případně substituovaná 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, C3“C6Cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl/ halogen, halogenCi~C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S (O) nR32, -COR32, -C02R28, -0C(0)R32, -NRz9COR29, -N(COR32)2, -NR29CONR29R30, -NR29C02R28, -NR29R30 a -CONR29R30; heterocyklyl znamená nasycenou nebo částečně nasycenou heteroarylovou skupinu případně substituovanou 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cealkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-Cgalkenyl, C2-C6alkynyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S(0)nR32, -COR32, -C02R32, -0C(0)R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -nr29conr29r30, -NR29C02R32, -NR29R30 a -CONR29R30; R28 znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3~C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, fenyl nebo fenyl (Ci-C4) alkyl-; R a R každý znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-Cgalkenyl, C3-Cgalkynyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkoxyalkyl, C4-C7cykloalkylaiky1; R32 znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, 58 • ♦ ♦···
• · ·· ♦··# •t ♦ ·· ♦ · · • ··♦· • ♦ C3-C6alkenyl, C3~C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C7cykloalkylalkyl; a n znamená 0, 1 nebo 2.
Ve čtvrtém provedeni vynálezu vynález poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu obecného vzorce (I), (I-a), (I-b) nebo (I-c) a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu obecného vzorce (II) a farmaceuticky přijatelný nosič.
Podle pátého provedení vynálezu vynález poskytuje způsob léčení savce postiženého chorobou ze skupiny zahrnující afektivní poruchu, úzkost, depresi, bolení hlavy, syndrom dráždivého tračníku, posttraumatický stresový syndrom, supranukleární obrnu, potlačenou imunity, Alzheimerovu chorobu, gastrointestinální choroby, anorexia nervosa a další poruchy přijímání potravy, návyk na drogy, abstinenční příznaky po vynechání drogy nebo alkoholu, zánětlivá onemocnění, kardiovaskulární choroby nebo choroby spojené s činností srdce, problémy s otěhotněním, infekce virem lidské imunodeficience, hemoragický stres, obezitu, neplodnost, traumata hlavy a míchy, epilepsii, mrtvici, vředy, amyotrofickou laterální sklerózu, nebo hypoglykémii, kde uvedený způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství kompozice podle vynálezu danému savci.
Ve výhodném provedení vynález poskytuje způsob léčení savce postiženého úzkostí nebo depresí. V ještě výhodnějším provedení vynález poskytuje způsob 59 • * · • · * ···# *··· • ··♦· ···· t léčení úzkosti u savce. V ještě výhodnějším provedení vynález poskytuje způsob léčení savce postiženého depresí.
Podle pátého provedení vynálezu vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I), (I-a), (I-b), (I-c), nebo (II) pro léčebné použití.
Ve výhodném provedení vynálezu vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I), (I-a), (I-b), (I-c) nebo (II) pro použití při léčení úzkosti nebo deprese. V šestém provedení vynálezu vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce (I), (I-a), (I-b), (I-c) nebo (II) pro přípravu léčiva léčení úzkosti nebo deprese.
Definice Více sloučenin podle vynálezu obsahuje jednu nebo více asymetrických center nebo rovin. Pokud není uvedeno jinak, vynález zahrnuje všechny chirální (enantiomerní a diastereomerní) a racemické formy sloučenin podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu mohou tvořit více geometrických isomerů na olefinických vazbách, na vazbách C=N a podobně a předpokládá se, že vynález všechny takové isomery zahrnuje. Sloučeniny podle vynálezu je možné izolovat v opticky aktivních formách nebo ve formě racemátu. Způsob přípravy opticky aktivních forem je v oboru obecně známý a zahrnuje způsoby jako je štěpení racemátů nebo syntéza z opticky aktivních výchozích složek. Všechny chirální (enantiomerní a diastereomerní) a racemické formy a všechny geometrické izomerní formy nebo struktury vynález zahrnuje pokud není 60 60 ·· ····
• * specifická stereochemická nebo isomerni forma specifikovaná jinak. Výraz "substituovaný" použitý v tomto textu znamená, že kterýkoli jeden nebo vice vodíků na vyznačeném atomu je nahrazeno skupinou zvolenou z uvedeného výběru za předpokladu, že nedojde k překročení obvyklého mocenství atomu a že substituce vede ke stabilní sloučenině. Jestliže substituent je ketoskupina (tj. =0) pak se na atomu nahradí dva atomy vodíku. Nesubstituované atomy mají navázané v závislosti na jejich mocenství pouze atomy vodíku. Jsou možné pouze takové kombinace substituentů a/nebo proměnných, které vedou ke stabilním sloučeninám; Výraz "stabilní sloučenina" nebo "stabilní struktura" znamená sloučeninu která je dostatečně robustní k tomu aby vydržela izolaci z reakční směsi vedoucí k vhodnému stupni čistoty a zpracování do formy účinného terapeutického prostředku.
Pokud kterákoli z proměnných (např. R5) může být případně substituovaná více než jedním substituentem (např. 1 až 3), výběr daného substituentu je v každém případě nezávislý na každém dalším případu. Například má-li proměnná R5 být případně substituovaná 1 až 3 definovanými substituenty, tak uvedená proměnná R5 může být substituovaná 0, 1, 2, nebo 3 substituenty z definovaného souboru které se nezávisle zvolí z definované Markušovy skupiny dostupných substituentů. Opět jsou možné pouze takové kombinace substituentů a/nebo proměnných, které vedou ke stabilním sloučeninám.
Podobně je tomu i v případě, kdy skupina substituentů (např. alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl a cykloalkylalkyl) může být případně substituovaná více než jedním substituentem (např. 1 až 3), kdy každý substituent ze specifikované skupiny 61 f · t i · · · · může být substituovaný popsaným způsobem. Například tedy v tomto popisu platí: jestliže skupiny ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C2.-C6alkenyl, C2-C6alkynyl a/nebo C4-C7cykloalkylalkyl mohou být případně substituované 1 až 3 definovanými substituenty, tak to znamená že Ci-C6alkyl může být případně substituovaný popsaným způsobem, C2~C6alkenyl může být případně substituovaný popsaným způsobem, C2-Cgalkynyl může být případně substituovaný popsaným způsobem atd. Opět jsou možné pouze takové kombinace substituentů a/nebo proměnných, které vedou ke stabilním sloučeninám.
Jestliže vazba k substituentu je příčná vazba k vazbě spojující dva atomy v kruhu, pak uvedený substituent může být připojený na kterýkoli atom v kruhu. Jestliže substituent je popsaný bez indikace atomu přes který má být substituent připojený ke zbytku sloučeniny, tak uvedený substituent může být navázaný přes kterýkoli atom substituentu. Opět jsou možné pouze takové kombinace substituentů a/nebo proměnných, které vedou ke stabilním sloučeninám. Výraz "alkyl" použitý v tomto textu znamená nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny jak s přímým tak s rozvětveným řetězcem které mají specifikovaný počet atomů uhlíku; například výraz "Ci-C6alkyl" znamená alkylovou skupinu mající 1, 2, 3, 4, 5, nebo 6 atomů uhlíku. Příklady alkylových skupin zahrnují, ale bez omezení jen an uvedené skupiny, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl a hexyl. Výhodná "alkylová" skupina znamená, pokud není uvedeno jinak "Ci-C4alkyl". Pokud není uvedeno jinak, "propyl" znamená propyl nebo isopropyl; "butyl" znamená butyl, isobutyl, sek-butyl nebo terc-butyl. Výraz "alkenyl" použitý v tomto textu znamená uhlovodíkové řetězce s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahující jednu nebo více nenasycených vazeb uhlík-uhlik, které mohou být v kterékoli stabilní poloze v řetězci. Příklady "C2-C6alkenylových" skupin zahrnují, ale bez omezení jen na uvedené skupiny, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, hexenyl a podobně. Výraz "alkynyl" použitý v tomto textu znamená uhlovodíkové řetězce s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahující jednu nebo více trojných vazeb uhlík-uhlík, které mohou být v kterékoli stabilní poloze v řetězci, jako jsou skupiny ze skupiny zahrnující ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl a podobně. Výraz "alkoxy" a "alkyloxy" znamená alkylovou skupinu popsanou výše o vyznačeném počtu atomů uhlíku připojenou přes můstek tvořený atomem kyslíku. Příklady alkoxy-skupin zahrnují, ale bez omezení pouze na uvedené skupiny, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, pentoxy a sek-pentoxy. Výhodné alkoxy-skupiny jsou methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sek-butoxy, terc-butoxy. Výraz "alkoxyalkyl" znamená alkoxylovou skupinu popsanou výše připojenou přes alkylovou skupinu popsanou výše, s indikovaným počtem atomů uhlíku. Například "C2-C6alkoxyalkyl" zahrnuje (Ci-C5alkoxy) methyl, (Ci-C4alkoxy) ethyl, (Ci~C3alkoxy) propyl, (Cj.-C2alkoxy)butyl a (Cialkoxy)pentyl. Výraz "C2-C6alkoxyalkyl" zahrnuje například skupiny jako jsou methoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl, methoxybutyl, methoxypentyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, ethoxypropyl, ethoxybutyl, propoxymethyl, propoxyethyl a podobně. Výraz "halo" nebo "halogen" použitý v tomto textu znamená 63 ··♦· · • · skupinu ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom a jod. Pokud není uvedeno jinak, výhodný "halogen" znamená fluor, chlor a brom. Výraz "halogenalkyl" znamená nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny jak s přímým tak s rozvětveným řetězcem o specifikovaném počtu atomů uhlíku, které jsou substituované jedním nebo více atomy halogenu (například -CVFW, kde v = 1 až 3 a w = 1 až (2v+l). Příklady halogenalkylových skupin zahrnují, ale bez omezení jen na uvedené skupiny, trifluormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl, pentachlorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2-difluorethyl, heptafluorpropyl, a heptachlorpropyl. Výraz "halogenalkoxy" znamená halogenalkylovou skupinu popsanou výše s vyznačeným počtem atomů uhlíku připojenou přes kyslíkový můstek; příklady uvedených skupin zahrnují trifluormethoxy, pentafluorethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy a podobně. Výraz "cykloalkyl" zahrnuje nasycené kruhové skupiny o specifikovaném počtu atomů uhlíku. Například výraz "C3-C6cykloalkyl" zahrnuje skupiny ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Výraz "cykloalkylalkyl" znamená cykloalkylovou skupinu popsanou výše připojenou přes alkylovou skupinu popsanou výše s vyznačeným počtem atomů uhlíku. Například výraz "C4-C8cykloalkylalkyl" zahrnuje, ale bez omezení jen na uvedené skupiny, (C3-C6Cykloalkyl)methyl, (C3-C6cykloalkyl) ethyl, (C3-C5) cykloalkylpropyl a (C3-C4cykloalkyl) butyl. Například výraz "C^Cscykloalkylalkyl" zahrnuje, ale bez omezení na uvedené skupiny, cyklopropylmethyl, cyklopropylethyl, cyklopropylpropyl, cyklopropylbutyl, cyklorpopylpentyl, cyklobutylmethyl, cyklobutylethyl, cyklobutylpropyl, cyklopentylmethyl, cyklopentylethyl, cyklopentylpropyl, cyklohexylmethyl a podobně. Výraz "cykloalkenyl" zahrnuje částečně nenasycené kruhové skupiny o specifikovaném počtu atomů uhlíku. Například výraz "Cs-Ciocykloalkenyl" zahrnuje, ale bez omezení jen na uvedené skupiny, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklohexa-1,3-dienyl, cykloheptenyl a podobně. Výraz "cykloalkenylalkyl" znamená cykloalkenylovou skupinu popsanou výše připojenou přes alkylovou skupinu popsanou výše, s vyznačeným počtem atomů uhlíku. Výraz "aryl" nebo "Cg-Cioaryl" použitý v tomto textu znamená buď benzenový kruh o 6 atomech uhlíku nebo kondenzované kruhy vzniklé kondenzací kruhů o šesti atomech uhlíku nebo další aromatické deriváty obsahující specifikovaný počet atomů uhlíku (viz např. "Hawley's Condensed Chemical Dictionary" (13.vydání), editor R.J.Lewis, J.Wiley & Sons, lne., New York (1997)). Arylové skupiny jsou například skupiny ze skupiny zahrnující, ale bez omezeni jen na ně, fenyl, naftyl, indanyl a indenyl. Výhodná arylová skupina je fenyl. Pokud není uvedeno jinak, arylová skupina může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná 0 až 3 skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, amino, hydroxy, Cl, F, Br, I, CF3, SCH3, S(0)CH3, S02CH3, -N(CH3)2, N(CH3)H, CN, no2, OCF3, C(=0)CH3, C02H a C02CH3. Výraz "heterocyklus" nebo "heterocyklyl" použitý v tomto textu znamená stabilní 5členný až 7členný monocyklický kruh nebo 7členný až 14členný bicyklický kruhový systém který je nasycený nebo částečně nasycený (částečně nenasycený), kde uvedené kruhy obsahují atomy uhlíku a 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující N, O a S. 65
Bicyklické heterocykly zahrnuji nasycené nebo částečně nasycené monocyklické heterocyklické kruhy kondenzované na benzenový kruh. Heteroetomy zahrnující dusík a síru mohou být případně oxidované. Heterocyklický kruh může být připojený ke zbytku molekuly přes libovolný heteroatom nebo atom uhlíku s tím že dojde ke vzniku stabilní struktury. Heterocyklické kruhy mohou být substituované na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku pokud výsledná sloučenina bude stabilní. Pokud není specificky uvedeno jinak, atom dusíku heterocyklu může být v kvarterní formě. Výhodné je, když v případě že celkový počet atomů S a O v heterocyklu je větší než 1, tak když uvedené heteroatomy, tj. S a 0, spolu vzájemně nesousedí; tj. heterocyklus neobsahuje vazby S-S, S-0 nebo 0-0. Výhodné tedy je, když celkový počet atomů S a 0 v heterocyklu není vyšší než 1. Výraz "heteroaryl" použitý v tomto textu znamená stabilní 5členný až 6členný monocyklický kruh nebo 9členný až lOčlenný bicyklický kruhový systém který, pokud není v připojených patentových nárocích uvedeno jinak, je plně nenasycený (aromatický), a který obsahuje atomy uhlíku a 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující N, 0 a S. Heteroetomy zahrnující dusík a síru mohou být případně oxidované. Heteroarylový kruh může být připojený ke zbytku molekuly přes libovolný heteroatom nebo atom uhlíku s tím že dojde ke vzniku stabilní struktury. Heteroarylové kruhy mohou být substituované na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku pokud výsledná sloučenina bude stabilní. Pokud není specificky uvedeno jinak, atom dusíku heterocyklu může být v kvarterní formě. Výhodné je, když v případě že celkový počet atomů S a O v heterocyklu je větší než 1, tak když uvedené heteroatomy, tj. S a O, spolu vzájemně nesousedí; tj. heterocyklus neobsahuje vazby S-S, S-0 nebo 0-0. Výhodné tedy ··· ·· · · ··· • · · ···· « · · • · · · · · ···· • ······ · · »· · ♦·· · · · · · · · · · QQ ···· · ·· ···· ·· · je, když celkový počet atomů S a O v heterocyklu není vyšší než 1. Příklady heterocyklů (hetetocyklylových skupin) a heteroarylů zahrnují, ale bez omezení jen na uvedené skupiny, ΙΗ-indazol, 2-pyrrolidonyl, 2H,6H-1,5,2-dithiazinyl, 2H-pyrrolyl, 3H-indolyl, 4-piperidonyl, 4aH-karbazol, 4H-chinolizinyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, akridinyl, azocinyl, benzoimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzoisoxazolyl, benzoisothiazolyl, benzoimidazalonyl, karbazolyl, 4aH-karbazolyl, b-karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, dekahydrochinolyl, 2H,6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, furyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, ΙΗ-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isochinolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, morfolinyl, naftyridinyl, oktahydroisochinolyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadíazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinpyrimidinyl, fenanthridinyl, fenanthrolinyl, fenarsazinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, fenoxathiinyl, fenoxazinyl, ftalazinyl, piperazinyl, piperidyl, pteridinyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridoxazol, pyridoimidazol, pyridothiazol, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, chinazolyl, chinolyl, 4H-chinolizinyl, chinoxalinyl, chinuklidinyl, karbolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisochinolyl, tetrahydrochinolyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thianthrenyl, thiazolyl, thienyl, thienothiazolyl, thienoxazolyl, thienoimidazolyl, thiofenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl a xanthenyl. Výhodné heteroaryly zahrnuji, ale bez omezení jen na uvedené skupiny: pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl, chinolyl, isochinolyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl.
Jak je uvedeno v tomto popisu, sloučeniny obecného vzorce (I-a), (I) nebo (II) obsahuji bicyklickou skupinu obecného vzorce:
kde W, jak je uvedeno v připojených patentových nárocích, znamená =0, =S, -H nebo (H,H); a Y, jak je uvedeno v připojených patentových nárocích, znamená -C(=0)-, -CH2-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SOnCH2-, -N=, -NRY-, -0- nebo -CH=. Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že přerušovaná linie v bicyklické skupině nemůže mít význam při kterém by vznikly dvě dvojné vazby. Například jestliže W znamená =0 nebo =S (za tvorby vazby C=0 nebo C=S s bickylickým kruhem) pak Y neznamená -N= nebo -CH=. Jestliže W znamená -H (za tvorby vazby C-H s bicyklickým) pak Y znamená -N= nebo -CH=. A konečně, jestliže W znamená (H,H), kdy W tvoří dvě vazby C-H s bicyklickým kruhem, tj. skupinu -CH2-, W neznamená -N= nebo • * · · ♦ • · · · · • ···· · · ·
• · · ····· -CH=. Předpokládá se, že jsou možné pouze takové kombinace substituentů a/nebo proměnných, které vedou ke stabilním sloučeninám.
Příklady výše uvedených skupin kde W znamená (H,H) zahrnují, ale bez omezení na uvedené skupiny, následující skupiny:
kde každá ze skupin je substituovaná substituenty RY, R4 a R5. Příklady skupin, kde W znamená (H,H) a A1 a/nebo A2 znamená N zahrnují níže uvedené skupiny ale bez omezení pouze na uvedené skupiny:
a kde každá ze skupin je substituovaná substituenty RY, R4 a R5. Příklady skupin, kde W znamená C=0 zahrnují níže uvedené skupiny ale bez omezení pouze na uvedené skupiny:
69 ·· · ·* ·· ·· · ··· · · · · «·· • · · ·· · ···· • ···· · · · · · · · ···· kde každá ze skupin je substituovaná substituenty RY, R4 a R5. Příklady skupin, kde W znamená C=S zahrnují níže uvedené skupiny ale bez omezení pouze na uvedené skupiny:
kde každá ze skupin je substituovaná substituenty RY, R4 a R5 Příklady skupin, kde W znamená -H zahrnují níže uvedené skupiny ale bez omezení pouze na uvedené skupiny:
N
N
kde každá ze skupin je substituovaná substituenty R4 a R5. Výraz "farmaceuticky přijatelné sole" se vztahuje na deriváty popsaných sloučenin podle vynálezu připravených převedením mateřské sloučeniny na její sůl š kyselinou nebo s baží. Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, soli vzniklé na bazických zbytcích »» é ·· · ·· · • · · · · · • · · · · • ······ ·
• · · • · · · • · ···· jako jsou aminy s minerálními nebo s organickými kyselinami nebo soli na kyselých zbytcích jako jsou karboxylové kyseliny s alkalickými nebo organickými složkami.
Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují obvyklé netoxické soli nebo kvarterní amoniové sole mateřské sloučeniny připravené například s použitím netoxických anorganických nebo organických kyselin. Mezi uvedené obvyklé netoxické sole patří sole odvozené z anorganických kyselin jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, amidosírová, fosforečná, fosforečná, dusičná a podobně; a sole připravené s organickými kyselinami jako je kyselina octová, propionová, jantarová, glykolová, stearová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, pamoová, maleinová, hydroxymaleinová, fenyloctová, glutamová, benzoová, salicylová, sulfanilová, 2-acetoxybenzoová, fumarová, toluensulfonová, methansulfonová, ethandisulfonová, šťavelová, isethionová a podobně. Farmaceuticky přijatelné sole zahrnují takové formy sloučenin podle vynálezu, které jsou vhodné pro styk s tkáněmi člověka a zvířat a nevykazují zvýšenou toxicitu, dráždivost, alergickou odezvu nebo jiný problém nebo komplikaci se zdůvodněným poměrem prospěch/riziko.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny podle vynálezu se připraví z mateřské sloučeniny obsahující bazickou nebo kyselou skupiny obvyklými způsoby chemické přípravy. Obecně se uvedené soli připraví reakcí sloučeniny ve formě volné kyseliny nebo baze se stechiometrickým množstvím vhodné baze nebo kyseliny ve vodě nebo v organickém rozpouštědle nebo v jejich směsi; všeobecně výhodná jsou nevodná média jako je ether, ethyl-acetát, ethanol, isopropanol nebo acetonitril. Seznam vhodných solí je možné nalézt v práci "Remington's Pharmaceutical Sciences" 17.vydání, Mack Publishing Company, *· · ·· ·· ·* · • · · · · · « • · · ·· · ···· • ι·»« · · ♦ · · · ♦ «··· • · ··· · « · y| ···· · ·· ···# »· ·
Easton, PA, 1985, str. 1418, která je včleněná do tohoto popisu odkazem.
Za "proléčiva" se považují prostředky s kovalentně navázanými nosiči, které jsou-li podané savcům uvolňují in vivo aktivní mateřskou sloučeninu obecného vzorce (I-a) a (II). Proléčiva sloučenin obecného vzorce (I-a) a (II) se připraví modifikací funkčních skupin přítomných ve sloučeninách podle vynálezu provedenou takovým způsobem, aby modifikovaná složka odštěpila buď při podání nebo in vivo mateřské sloučeniny. Proléčiva zahrnují sloučeniny ve kterých hydroxylová skupina, aminoskupina nebo thiolová skupina je navázaná na libovolnou skupinu a kdy po podání savci se se sloučenina štěpí za tvorby volné hydroxylové skupiny, aminoskupiny nebo thiolové skupiny. Příklady proléčiv zahrnují, ale bez omezení pouze na uvedená proléčiva, acetátové, formiátové a benzoátové deriváty vzniklé s alkoholovou a aminovou funkční skupinou sloučenin obecného vzorce (I-a) a (II) a podobně. Výraz "terapeuticky účinné množství" sloučeniny podle vynálezu znamená množství sloučeniny které je účinné k antagonizaci abnormální hladiny CRF nebo je účinné k léčbě symptomů afektivní poruchy, úzkosti nebo deprese hostitele.
Sloučeniny podle vynálezu je možné například připravit, ale bez omezení pouze na uvedené způsoby, způsoby znázorněnými níže (schémata 1-3) :
Schéma 1
Cl
Cl R2 Χ=^\ο<: c, kyselina, base r1_^ jT nebo Δ
NHRJ 1A.J
Xy-N R1 HN—\
RZ=H, no2 X=N 1*2 .T a N—\ £ i X. ΑγΑ1 R4 N""\ A^A R4 3 4 NHR3 X2 nebo NHR3r'-A=Vr2 \ redukce
CuCN/NaCN R CI2CHOMe AICI3 (pro RZ=H, R4=CI) N-\ -- N—\ R2=l jLJ’ R4 r5v^vy kJ· R4 r2=i,cho r2=cn § \ redukce 6 pro R=OMe NHR NHR3 νΛι-\
'AT redukce N-V, N-"\ R' &^λ’ R4 r2=CHO .· nebo CH2NH2 (R4=OMe) aI^a1 r
R2=CH20H 8
Kondenzaci 4,6-dichlorpyrimidinu 1 s heterocyklickým aminem 2 se připraví odpovídající adukt 3, kde reakce se provede za tepla, účinky baze jako je hydrid sodný, hexamethyldisilazid sodný, draselný nebo lithný, kovový sodík nebo draslík, lithiumdiisopropylamid nebo podobná baze, v rozpouštědle jako je THF, dimethoxyethan, ether, DMF nebo 73 ,".; ·· ·· • · · · · · · .· · · · · . • ···· ι · · . * · · m * DMSO; nebo působením kyseliny jako je HC1 nebo kyselina p-.toluensulfonová. Přídavkem sekundárního aminu k aduktu 3 se připraví aminopyrimidin 4. 5-nesubstituované analogy pyrimidinu (R2=H) je možné v poloze 5- halogenovat a připravit tak sloučeniny 5 (R2=halogen) , přičemž uvedená halogenace se provede pomocí halogenačního prostředku jako je CI2, Br2, I2, Ν-chlor-, N-brom- nebo N-jodsukcinimid. Získanou 5-jodpyrimidinovou sloučeninu 5 (R2=I) je možné dále transformovat na sloučeninu 6 (R2=CN) působením CuCN nebo CuCN/NaCN. Kyanovou skupinu je možné redukovat a připravit tak 5-formyl- nebo 5-aminomethyl-deriváty sloučeniny 7 (R2=CHO, R4=OMe) . 5-pyrimidinovou polohu sloučeniny 4 (R2=H, R4=C1) je možné formylovat přímo působením dichlormethyl(methyl)etheru v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako je A1C13, TiCl4, SnCl4 atd., a připravit tak sloučeninu 5 (R2=CHO, R3=C1). 5-formylpyrimidinové sloučeniny 5 a 9 je pak možné dále převést pomocí redukčního prostředku jako je NaBH4 na odpovídající 5-hydroxymethylované deriváty.
Sloučeniny obecného vzorce (II) je možné připravit způsobem znázorněným ve schématu 2.
Kondenzací vhodně substituovaného anilinu majícího v poloze orto- skupinu Br, I nebo -OSO2CF3 s pyrimidinovou sloučeninou 1 za katalýzy baží, kyselinou nebo teplem se připraví kondenzovaný produkt, sloučenina 9. Reakcí připravené sloučeniny 9 na centrálním dusíku s cinnamoylhalogenidem v přítomnosti aminové baze jako je triethylamin nebo pyridin v aprotickém rozpouštědle se připraví sloučenina 10. Výše uvedenou sloučeninu lze následně podrobit palladiem 74 74 • · • ·· · · • · · · ► ·····* katalyzované reakci vedoucí k uzavřeni kruhu (viz: Larock R.C. a sp., Tetrahedron Let., 1987, 44, 5291) a připravit tak sloučeninu 11 ze které se hydrolýzou získají sloučeniny obecného vzorce (II) (W=0, Y=CH2) .
Alternativně je možné stejné analogy připravit z meziproduktu 12 podle Tamura Y. a sp., Synthesis, 1981, 534, který se převede na sloučeninu 13 ze které se desulfurací (viz Tamura Y. a sp., Chem.Pharm.Bull., 1984, 32, 1995) připraví sloučeniny obecného vzorce (II).
Schéma 2
11 H
Analoga sloučeniny obecného vzorce (II) je možné připravit transformačními reakcemi znázorněnými ve schématu 3.
Schéma 3 NHR3
==—G NHR3 Pd katalyzátor
II (W=H, Y=CH) H (W=H2, Y=CH2) 76
Reakcí sloučeniny 16 s vhodně substituovaným acetylenem s použitím vhodného palladiového katalyzátoru jako je, ale bez omezení jen na uvedené katalyzátory, Pd (PPh3) 2C12, Pd (PPh3) 2Br2, Pd(PPh3)4, atd. (viz: Heck R.F. a sp., Acc.Chem.Res., 1979, 12, 146) je možné připravit odpovídající acetylenované aryly 17. V závislosti na původní substituci acetylenu je pak možné sloučeninu 17 převést na její 2-alkylindolová analoga (sloučenina obecného vzorce (II) kde W=H, Y=CH) nebo na indolinonová analoga (sloučenina obecného vzorce (II) kde W=H, Y=CH).
Pyrazinonové sloučeniny podle vynálezu je možné připravit některým ze způsobů znázorněných ve schématech 4-10.
Schéma 4 1. H2NR3
2. HA MCN + CH20
A’ +NH2R3 20 1. h2nr3 baze - cich2cn 2. HA
kde R1 = halogen a W =H2
Sloučeniny obecného vzorce (I-a) ve kterých R1 = halogen je možné připravit způsobem znázorněným ve schématu 4. Reakcí kyanidové soli s formaldehydem a s vhodně substituovaným aminem se připraví odpovídající aminoacetonitril, který se 77
přečisti převedením na svoji hydrochloridovou sůl 20. Alternativně je možné stejné sloučeniny 20 připravit reakci aminu H2NR3 s halogenacetonitrilem jako je chloracetonitril v přítomnosti baze jako je terciární amin nebo anorganická baze jako je K2CO3 v organickém rozpouštědle, kde izolace připravené sloučeniny se provede ve formě její soli s organickou kyselinou zpracováním s uvedenou kyselinou. Aminová sůl sloučeniny 20 se pak zpracuje s oxalylhalogenidem. í^COCOR1 jako je oxalylchlorid nebo bromid a připraví se tak dihalogenovaná sloučenina 21 kde uvedený způsob je popsaný v práci Vekemans J., Pollers-Wieers C., Hoornaert G., J.Heterocyklic Chem., 20, 919 (1982). Sloučeninu 21 je pak možné zpracovat kondenzací se sekundárním aminem vzorce 22 v přítomnosti silné baze jako je NaH, KN(SiMe3)2, LiN(SiMe3) 2 nebo NaN(SiMe3) 2 v aprotickém rozpouštědle nebo za podmínek kyselé katalýzy čímž se připraví sloučeniny obecného vzorce (I-a) .
Schéma 5
j(Y 21 HSR” baze
1 N^O
ÍX N SR’ 23
nebo -- 1 A 1. KMr»04 R1/XN"^SR” 2· 22, baze, AI(R1)3 Pd(PPh3)2CI2 22, baze
W kde R1 = alkyl nebo substituovaný alkyl, = H2 24 78 • · * · · * ···« * *··#
Sloučeniny obecného vzorce (I-a) ve kterých R1 = alkyl nebo substituovaný alkyl je možné připravit způsobem znázorněným ve schématu 5. Reakci meziproduktové sloučeniny 21 podle schématu 4 kde R1 = X' ' = halogen ve schématu 5, s alkylthiolem nebo s arylthiolem HSR'' v přítomnosti baze jako je NaH se připraví adukt 23 který je pak možné zpracovat způsobem popsaným v práci Hirota K., Kitade Y., Kanbe Y., Maki Y., J.Org.Chem., 57, 5268, (1992) s trialkylaluminiem, v přítomnosti palladiového katalyzátoru jako je Pd(PPh3) 2CI2 a připravit tak sloučeninu 24. Kondenzací sloučeniny 24 se sekudárním aminem vzorce 22 za podmínek tepelné, bazické nebo kyselé katalýzy se připraví sloučeniny obecného vzorce (I-a). Alternativně je možné meziprodukty 24 oxidovat oxidačním prostředkem jako je KMn04 a pak kondenzací se sekundárním aminem 22 připravit sloučeninu obecného vzorce (I-a). Použití vhodně substituovaných alkylaluminiových sloučenin nebo jednoduchou transformací substituovaných alkylů lze připravit sloučeniny obecného vzorce (I-a) ve kterých R1 znamená substituovaný alkyl; viz Ratovelomanana V., Linstrumelle G., Tet.Letters 52, 6001 (1984) a práce tam citované. Alternativně je možné sloučeniny obecného vzorce (I-a) ve kterých R1 = alkyl nebo substituovaný alkyl připravit přímo ze sloučenin obecného vzorce (I-a) kde R1= halogen způsobem znázorněným ve schématu 6 s použitím stejných způsobů jaké jsou popsané pro konverzi sloučeniny 23 na 24 podle schématu 5.
Schéma 6 R3 jfV° w A1(R1)3 Pd(PPh3)2CI2 R3 í T w Rl/KN^N__y Rs I y B\y Áz ^ Δ1 ΑγΑ1 R4 "vř" R4 kde R1= halogen kde R1= alkyl nebo W = h2 substituovaný alkyl W = h2
Podle schématu 7 se reakcí sole aminoacetonitrilu 20 popsané ve schématu 4 s halogenidem-esterem kyseliny šťavelové 30 připraví odpovídající amid 31 který je pak možné převést na odpovídající imidátovou sůl 32. Získanou imidátovou sůl je pak možné cyklizovat zpracováním s baží jako je K2CO3 nebo Et3N a získat pyrazindionovou sloučeninu 33. Získanou sloučeninu je pak možné převést na odpovídající halogenid s použitím halogenačního prostředku jako je Ρ0Χ''3, oxalylhalogenid nebo S0X''2· Alternativně je možné sloučeninu 33 převést na odpovídající mesylát, tosylát nebo triflát zpracováním s odpovídajícím mesyl- nebo tosylanhydridem nebo anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové. Následně je možné sloučeninu 36 kondenzovat se sekundárním aminem 22 a získat tak za podmínek popsaných ve schématu 4 ve formě odpovídajícího aduktu sloučeninu 37. 80
• · • ♦· ♦ » ♦ · · 0 • · · ··«» *· ····
Schéma 7 +NH,R3 °YX cr^oEt — rV° CN C02Et 20 30 31 HCI,
ROH
Sloučeniny obecného vzorce (I-a) ve kterých R1= COR10 nebo CO2R10 je možné připravit ze sloučenin vzorce 23 kondenzaci s vhodným vinylaluminiovým činidlem nebo činidlem na bázi boru v přítomnosti palladiového katalyzátoru jako je Pd (PPhs) 2CI2 s dalšími transformacemi vinylové skupiny způsoby známými v oboru.
Sloučeniny obecného vzorce (I-a) ve kterých R1= substituovaný N, je možné připravit způsobem, ve kterém se uvedená skupina zavede do sloučeniny 32 reakcí s aminem za tvorby odpovídajícího amidátu 34 podle schématu 8. Následně je možné sloučeninu 34 cyklizovat, halogenovat a ·· Μ 81 ·· Μ 81
• · «··» » substituovat vhodným sekundárním aminem 22 jak je znázorněné ve výše uvedeném schématu 7.
Schéma 8
Sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých Rx= halogen, je možné připravit způsobem znázorněným na schématu 9. Reakcí kyanidové sole s aldehydem a s vhodně substituovaným aminem se připraví odpovídající aminoacetonitril, který je možné přečistit převedením na jeho hydrochloridovou sůl, sloučeninu 41. Alternativně je možné totožnou sloučeninu £1 připravit reakcí aminu H2NR3 s vhodně substituovaným halogenacetonitrilem jako je 2-brompropionitril, v přítomnosti baze jako je terciární 82 • · • · · * ···· ·· ·» • é ·♦ ··· • # # ♦ ♦ · · • · ···* • * # ·» · amin nebo anorganické baze jako je K2CO3, v organickém rozpouštědle kde připravenou sloučeninu je možné izolovat ve formě jeji soli s anorganickou kyselinou po zpracováni s uvedenou kyselinou. Aminová sůl sloučeniny 41 se pak zpracuje s oxalylhalogenidem íť-COCOR1 jako je oxalylchlorid nebo bromid a získá se tak dihalogenovaná sloučenina 42, jak je popsané v práci Vekemans J., Pollers-Wieers C., Hoornaert G., J.Heterocyclic Chem. 20, 919 (1982). Sloučeninu 42 je pak možné tepelně kondenzovat se sekundárním aminem vzorce 22 v přítomnosti silné baze jako je NaH, KN(SiMe3)2/· LiN(SiMes) 2 nebo NaN(SiMe3)2v aprotickém organickém rozpouštědle, nebo za podmínek kyselé katalýzy, a získat tak sloučeniny obecného vzorce (I).
Schéma 9 1. h2nr32. HAMCN + CHRzO - A* +NH2R3 NC"^R2 41 1. h2nr3,±ki baze
2. HA
R1COCOR1
X"CHR2CN 40X" = Cl, Br, nebo I
kde R1 = halogen a W == H2 83 ···*
♦ ·
Sloučeniny obecného vzorce (I-a) a (I), kde R1, R2 nebo R3 znamená funkční skupinu která není kompatibilní se způsoby podle schémat 4-9, je možné připravit z prekurzorů kde skupiny R1, R2 nebo R3 jsou chráněné způsoby obecně známými v oboru (viz T.W.Green a P.G.M.Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991); nebo z prekurzorů obsahujících R1, R2 nebo R3 skupiny ve formě umožňující jejich jejich následnou konverzi na požadované formy funkčních skupin s použitím standardních způsobů (viz J.March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, New York, 1992).
Alternativně je možné sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých R1= halogen připravit způsobem znázorněným na schématu 10. Reakcí soli aminoacetonitrilu 20_ popsané ve schématu 4 s esterem-halogenidem kyseliny šťavelové se připraví odpovídající amid 31, který je pak možné převést v přítomnosti kyseliny jako je HC1 a alkoholu, kde R' znamená chránící skupinu kterou je možné následně sejmout způsobem při kterém nedojde k porušení strukturální integrity molekuly, na odpovídající imidátovou sůl 32. Příklady chránících skupin které je možné použít zahrnují, ale nejsou omezené pouze na ne, methyl, allyl, benzyl, p-methoxybenzyl a methoxymethyl. Imidátovou sůl 32 pak je možné cyklizovat zpracováním s baží jako je K2CO3 nebo Et3N a připravit tak pyrazindion vzorce 33. R' je pak možné sejmout za podmínek vhodných pro zvolenou chránící skupinu které jsou v oboru známé (viz T.W.Greene a P.G.M.Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991). Bromací meziproduktu 43 s použitím Br2/HOAc nebo NBS je pak možné připravit sloučeninu obecného vzorce 44. Brom jako substituent ve sloučeninách vzorce 44 je možné ponechat nebo je možné ho nahradit. Je-li žádoucí uvedenou skupinu refunkcionalizovat, je možné uvedenou sloučeninu zpracovat s 84 • · • · ♦ * ··♦· dalšími halogenidy ve formě činidel jako je NaF, KF, LiF,
NaCl, KC1, LiCl, Nal, KI nebo Lil. Alternativně je možné bromid nahradit dalšími nukleofily jako je -0Ra kde Ra= Ci~ Csalkyl, -NRaRb, kde Ra a Rb nezávisle znamenají H nebo Ci~ Caalkylovou skupinu nebo -SRa, kde Ra= Ci-C3alkyl. Je-li brom jako substituent nahrazený -SRa, vzniklý sulfid je možné oxidovat buď na sulfoxid nebo na sulfon. Kromě toho může být brom nahrazený H2S. Vzniklý thiol je pak možné následně oxidovat na sulfonovou kyselinu, kterou je možné rovněž převést způsoby známými v oboru organické syntézy na sulfonamid. Uvedený brómovaný derivát je možné rovněž převést na nitril, a to zpracováním s různými reagenčními prostředky jako je, ale bez omezení pouze na uvedené prostředky, KCN,
NaCN, a ZnCN/PdL4. Připravený produkt 45 je pak možné zpracovat s halogenačním činidlem jako je, ale bez omezení pouze na uvedená činidla, P0C13, P0Br3, (C0C1)2, (COBr)2, SOCl2 nebo SOBr2 a získat tak sloučeniny vzorce 42 jak je popsané ve schématu 7. Potom je možné sloučeninu 42 kondenzovat za podmínek popsaných ve schématu 4 se sekundárním aminem vzorce 22 a získat tak odpovídající adukt vzorce (I). Substituent R1 ve sloučenině obecného vzorce (I) je možné následně převést na alkylovou skupinu způsobem popsaným ve schématu 5 nebo ve schématu 6 s tou výhradou, že skupina R2a má jiný význam nebo brom nebo jod.
Schéma 10
NC R3 HCI R3 NHn+R3 °y-X —' tV° ROH t cr"oEt CN C02Et η,Λ C°2Et R0 xn+h2 20 30 21 32 K2C03 R3 deprotekce
R’CT N v) H
Br2, HOAc nebo NBS 33 85
* ♦ ··
R1 = halogen nebo alkyl a W = H2
Meziprodukty 22, tvořené indolinem nebo substituovaným indolinem jsou v oboru známé a/nebo je možné připravit způsoby známými v oboru. Viz např. U.S.6,245,769 vydaný 6/12/2001, který je tohoto textu odkazem, uvádí příklady substituovaných indolinů a způsoby jejich přípravy.
Meziprodukty 22, kde Y = -OCH2-, je možné připravit způsobem znázorněným ve schématu 11. Vhodnou výchozí složku jako je 4-fluor-2-nitrofenol lze zpracovat s nukleofilními prostředky jako jsou alkoxidy alkalických kovů jako methoxid sodný, draselný nebo lithný, kyanid sodný nebo draselný, alkylsulfidy, halogenidové soli nebo hydroxidy alkalických kovů, v organickém rozpouštědle a získat tak produkt 47.
Redukcí nitroskupiny ve sloučenině £7 provedenou prostředky jako jsou, ale bez omezení pouze na uvedené prostředky, H2/Pd/C, SnCl2.2H20 nebo katalyzátory na bázi železa (výhodně H2/Pd/C), v organickém rozpouštědle vhodném pro zvolené reakční podmínky, je možné připravit aminofenol £8. Připravený produkt £8 je pak možné zpracovat s bázemi jako jsou, ale bez omezení pouze na uvedené prostředky, uhličitany alkalických kovů, alkoxidy alkalických kovů nebo hexamethyldisilazidové baze alkalických kovů (výhodně se použije K2CO3) a s dibromethanem v organickém rozpouštědle jako je aceton, acetonitril, tetrahydrofuran, dioxan nebo DMF a získat tak sloučeniny vzorce £9. Takto připravené produkty je pak možné zpracovat s halogenačními prostředky jako je, ale bez omezení pouze na uvedené prostředky, pyridinium-tribromid, N-bromsukcinimid, brom, N-chlorsukcinímid, jod nebo jodmonobromid a získat tak odpovídající halogenované produkty sloučeniny vzorce 22. Pokud je to žádoucí, halogen v poloze R5 je možné refunkcionalizovat zpracováním s činidly zahrnujícími, ale bez omezení pouze na uvedené prostředky, ZnCN/PdL4 k přípravě arylkyanidu nebo ROH a Pd(0Ac)2/L nebo Ni(COD)2L k přípravě aryletheru. Skupinu v poloze R5 je rovněž možné převést na alkylovou skupinu způsobem, kdy na anilinový dusík se zavede chránící Boc skupina, produkt se zavedenou chránící Boc skupinou se pracuje s n-BuLi nebo podobnou baží a potom se přidá alkylační prostředek jako je methyljodid a po sejmutí Boc skupiny se tak připraví sloučeniny obecného vzorce 22. 87 Schéma 11 • · • · · ♦ ···* • · · · · ι • · · N02
OH r4M no2
OH [Red] Al/.Á1 NH2
OH Α2γΑ1
2 Λ ^ Γ\ / rozpouštědloF 46 R 47 R4
W baze
HN
O R4 halogenacm činidlo | 48 HN-^
y Al^A1
BrCH2CH2Br rozpouštědlo á^a1
T 49 R 22 kde W = H2, Y = -och2- V níže uvedených tabulkách jsou uvedené různé analogické sloučeniny připravené způsoby podle schémat 1-11; a rovněž sloučeniny pokládané za zahrnuté ve vynálezu. k
Tabulka 1 NHR3
Př.č. X R3 R2 R4 r5 t.t °c 1 N CHEt2 H Cl Cl 116-117 2 N CHEt2 Cl Cl Cl 132-134 3 N CHEt2 Br Cl Cl 136-138 4 N CHEt2 I Cl Cl 5 N CHEt2 CN Cl Cl 163-165 6 N CHEt2 CHO Cl Cl 182-184 7 N CHEt2 CH2OH Cl cl 150-152 8 N CHEt2 CH20Me Cl Cl 9 N CHEt2 COMe Cl Cl 10 N CHEt2 CHNOMe Cl Cl 11 N CHEt2 OMe Cl Cl 12 N CHEt2 SMe Cl Cl 13 N CHEt2 SOMe Cl Cl 14 N CHEt2 S02Me Cl Cl 15 N CHEt2 C02Me Cl Cl 16 N CHEt2 CONHMe Cl Cl 17 N CHEt2 CONMe2 Cl Cl 17a N CHEt2 no2 Cl Cl 172? N CHEt2 HíC\ '‘N \_/ N=N Cl Cl 89 • · · ,· «··· 17 c N CHEt2 N=N Cl Cl 17d N CHEt2 H /~λ HjC-0 Cl Cl 18 N CHEt (CH20Me) H Cl Cl 19 N CHEt(CH20Me) Cl Cl Cl 20 N CHEt(CH20Me) Br Cl Cl 21 N CHEt(CH20He) I Cl Cl 22 N CHEt(CH20Me) CN Cl Cl 23 N CHEt(CH20Me) CHO Cl Cl 24 N CHEt(CH20Me) CH2OH Cl Cl 25 N CHEt(CH20Me) CH20Me Cl Cl 26 N CHEt(CH20Me) OMe Cl Cl 27 N CHEt(CH20Me) COMe Cl Cl 28 N CHEt(CH20Me> CHNOMe Cl Cl 29 N CHEt<CH20Me) SMe Cl Cl 30 N CHEt(CH20Me) SOMe Cl Cl 31 N CHEt(CH20Me) S02Me cl Cl 32 N CHEt(CH20Me) C02Me Cl Cl 33 N CHEt(CH20Me) CONHMe Cl Cl 34 N CHEt(CH20Me) CONMe2 Cl Cl 35 N CHEt(C2H40Me) H Cl Cl 36 N CHEt(C2H40me) COMe Cl Cl 37 N CHEt(C2H40me) CHNOMe Cl Cl 38 N CHEt (C2H40me) Cl Cl Cl 30 N CHEt(C2H40me) Bř Cl Cl 40 N CHSt(C2H40me) I Cl Cl 41 N CHEt iCzS^Ome) CN Cl Cl 42 N CHEt(C2H40me) CEO Cl Cl 43 N CHEt(C2H40rae) CH2OH Cl Cl 44 N CHEt(C2H40Me) CH20Me Cl Cl 45 N CHEt{C2H40Me) C(Me)NOMe Cl Cl 46 N CHEt(C2H40Me) OMe Cl Cl 47 N CHEt(C2H40Me) SMe Cl Cl 48 N CHEt{C2H40Me) SOMe Cl Cl 49 N CHEt(C2H40Me) S02Me Cl Cl 50 N CHEt(C2H4OMe) C02Me Cl Cl 51 N CHEt(C2H40Me) CONHMe Cl Cl 52 N CHEt(C2H40Me) CONMe2 Cl Cl 53 N CHEt2 H OMe Cl 54 N CHEt2 COMe OMe Cl 55 N CHEt2 CHNOMe OMe Cl 56 N CHEt 2 Cl OMe Cl 57 N CHEt 2 Br OMe Cl 58 N CHEt2 I OMe Cl 59 N CHEt 2 CN OMe Cl 189-190 60 N CHEt2 CHO OMe Cl 178-179 61 N CHEt2 CH2OH OMe Cl 62 N CHEt2 CH20Me OMe Cl 63 N CHEt 2 OMe OMe Cl 64 N CHEt2 SMe OMe Cl 65 N CHEt2 SOMe OMe Cl 66 N CHEt 2 S02Me OMe Cl 67 N CHEt2 C02Me OMe Cl 68 N CHEt 2 CONHMe OMe Cl 69 N CHEt2 CONMe2 OMe' Cl 70 N CHEt(CH20Me) H OMe Cl 71 N CHEt(0¾ OMe) COMe OMe Cl 72 N CHEt(CH20Me) Cl OMe Cl 73 N CHEt{CH20Me) Br OMe Cl 74 N CHEt(CH20Me) 1 OMe Cl 150-152 75 N CHEt (0¾OMe) CN OMe Cl 182-183 76 N CHEt(CH2OMe) CHO OMe Cl 150-153 77 N CHEt(0¾ OMe) CH2OH OMe Cl 148-150 78 N CHEt(CH20Me) CH20Me OMe Cl 79 N CHEt(CH20Me) OMe OMe Cl 80 N CHEt(0¾ OMe) SMe OMe Cl 81 N CHEt(CH2 OMe) SOMe OMe Cl 82 N CHEt(CH20Me) S02Me OMe Cl 83 N CHEt(CH20Me) C02Me OMe Cl 84 N CHEt(CH20Me) CONHMe OMe Cl 85 N CHEt(CH2OMe) CONMe2 OMe Cl 86 N CHEt{C2H4OMe) H OMe Cl 87 N CHEt(C2H4OMe) COMe OMe Cl 88 N CHEt(C2H40Me) CHNOMe OMe Cl 89 N CHEt(C2H40Me) Cl OMe Cl 90 N CHEt(C2H40Me) Br OMe Cl 91 N CHEt(C2H40Me) I OMe Cl 127-129 92 N CHEt(C2H40Me) CN OMe Cl 137-139 93 N CHEt(C2H40Me) CHO OMe Cl 125-128 94 N CHEt(C2H40Me) CH2OH OMe Cl 110-113 95 N CHEt(C2H4OMe) CH20Me OMe Cl 96 N CHEt{C2H40Me) OMe OMe Cl 97 N CHEt(C2H40Me) SMe OMe Cl 98 N CHEt(C2H40Me) SOMe OMe Cl 99 N CHEt(C2H40Me) S02Me OMe Cl 92 • · · / ···· * · ·♦·· ; 2 · · 9 · · # .· :♦*:* *· · • ·' • · * ···· 100 N CHEt(C2H40Me) C02Me OMe Cl 101 N CHEt(C2H40Me) CONHMe OMe Cl 102 N CHEt(C2H40Me) CONMe2 OMe Cl 103 N CHEt2 H Me Cl 104 N CHEt2 COMe Me Cl 105 N CHEt2 CHNOMe Me Cl 106 N CHEt2 Cl Me Cl 107 N CHEt 2 Br Me Cl 108 N CHEt2 I Me Cl 115-116 109 N CHEt2 CN Me Cl 155-157 110 N CHEt2 CHO Me Cl 155-156 111 N CHEt2 . CH2OH Me Cl 112 N CHEt 2 CH20Me Me Cl 113 N CHEt2 OMe Me Cl 114 N CHEt2 SMe Me Cl 115 N CHEt2 SOMe Me Cl 116 N CHEt 2 S02Me Me cl 117 N CHEt 2 CC>2Me Me Cl 118 N CHEt 2 CONHMe Me Cl 119 N CHEt 2 CONMe2 Me Cl 120 N CHEt(CH20Me) H Me Cl 121 •N CHEt(CH20Me) COMe Me Cl 122 N CHEt(CH20Me) CHNOMe Me Cl 123 N CHEt(CH20Me) Cl Me Cl 124 N CHEt(CH20Me) Br Me Cl 125 N CHEt(CH20Me) I Me Cl 135-138 126 N CHEt{CH20Me) CN Me Cl 135-138 127 N CHEt(CH20Me) CHO Me Cl 134-136 128 N CHEt(CH20Me) CH2OH Me Cl 129 N CHEt(CH20Me) CH20Me Me Cl 130 N CHEt<CH20Me) OMe Me Cl 131 N CHEt(CH20Me) SMe Me Cl 132 N CHEt{CH20Me) SOMe Me Cl 133 N CHEt(CH20Me) S02Me Me Cl 134 N CHEt(CH20Me) C02Me Me Cl 135 N CHEt<CH20Me) CONHMe Me Cl 136 N CHEt<CH20Me) CONMe2 Me Cl 137 N CHEt(C2H40Me) H Me Cl 138 N CHEt(C2H40Me) COMe Me Cl 139 N CHEt(C2H40Me) CHNOMe Me Cl 140 N CHEt(C2H40Me) Cl Me Cl 141 N CHEt(C2H40Me) Br Me Cl 142 N CHEt(C2H4OMe) I Me Cl 99-100 143 N CHEt{C2H40Me) CN Me Cl amorfní 144 N CHEt(C2H40Me) CHO Me Cl amorfní 145 N CHEt(C2H40Me) CH2OH Me Cl 146 N CHEt(C2H40Me) C(Me)NOMe Me Cl 147 N CHEt(C2H40Me) CH20Me Me Cl 148 N CHEt(C2H40Me) OMe Me Cl 149 N CHEt(C2H40Me) SMe Me Cl 150 N CHEt(C2H40Me) SOMe Me Cl 151 N CHEt(C2H40Me) S02Me Me Cl 152 N CHEt(C2H40Me) C02Me Me Cl 153 N CHEt(C2H40Me) CONHMe Me Cl 154 N CHEt(C2H40Me) CONMe2 Me •Cl 155 CH CHEt2 H Cl Cl 156 CH CHEt2 COMe Cl Cl 157 CH CHEt2 CHNOMe Cl Cl 158 CH CHEt2 Cl Cl Cl 159 CH CHEt 2 Br Cl Cl • 9 • 9 • · • ··««·· · · · · ···-·· • · ··· ··· ···· · ·· ···· ·* · 160 CK CHEt2 I Cl Cl 161 CH CHEt2 ' CN Cl Cl 162 CH CHEt2 CHO Cl Cl 163 CH CHEt2 CH2OH Cl Cl 164 CH CHEt2 CH2OMe Cl Cl 165 CH CHEt2 OMe Cl Cl 166 CH CHEt2 SMe Cl Cl 167 CH CHEt2 SOMe Cl Cl 168 CH CHEt2 S02Me Cl Cl 169 CH CHEt2 C02Me Cl Cl 170 CH CHEt2 CONHMe Cl Cl 171 CH CHEt2 CONMe2 Cl Cl 172 CH t CHEt(CH20Me) H Cl Cl 173 CH CHEt(CH2OMe) COMe Cl Cl 174 CH CHEt(CH2OMe) CHNOMe Cl Cl 175 CH CHEt(CH2OMe) Cl Cl Cl 176 CH CHEt(CH2OMe) Br Cl Cl 177 CH CHEt(CH2OMe) I Cl Cl 178 CH CHEt(CH2OMe) CN Cl Cl 179 CH CHEt(CH2OMe) CHO Cl Cl 180 CH CHEt(CH2OMe) CH2OH Cl Cl 181 CH CHEt(CH2OMe) CH2OMe Cl Cl 182 CH CHEt(CH2OMe) OMe Cl Cl 183 CH CHEt(CH2OMe) SMe Cl Cl 184 CH CHEt(CH2OMe) SOMe Cl Cl 185 CH CHEt(CH2OMe) S02Me Cl Cl 186 CH CHEt(CH2OMe) C02Me Cl Cl 187 CH CHEt(CH2OMe) CONHMe Cl Cl 188 CH CHEt(CH2OMe) CONMe2 Cl Cl 189 CH CHEt(C2H40Me) H Cl Cl 95 » » • · <9.1 190 CK CHEt(C2H,dOMe) COMe Cl Cl 191 CH CHEt(C2H40Me) CHNOMe Cl Cl 192 CH CHEt(C2H40Me) Cl Cl Cl 193 CH CHEt(C2H40Me) Br Cl Cl 194 CH CHEt(C2H40Me) I Cl Cl 195 CH CHEt(C2H4 OMe) CN Cl Cl 196 CH CHEt(C2H40Me) CHO Cl Cl 197 CH CHEt(C2H40Me) CH2OH Cl Cl 198 CH CHEt(C2H40Me) C (Me)NOMe Cl Cl 199 CH CHEt(C2H40Me) CH20Me Cl Cl 200 CH CHEt(C2H40Me) OMe Cl Cl 201 CH CHEt{C2H40Me) SMe Cl Cl 202 CH CHEt(C2H40Me) SOMe Cl Cl 203 CH CHEt(C2H40Me) S02Me Cl Cl 204 CH CHEt(C2H40Me) C02Me Cl Cl 205 CH CHEt(C2H4OMe) CONHMe Cl Cl 206 CH CHEt(C2H40Me) CONMe2 Cl Cl 207 CH CHEt(CH2OMe) COMe OMe Cl 208 CH CHEt(CH2OMe) CHNOMe OMe ci 209 CH CHEt(CH20Me) Cl OMe Cl 210 CH CHEt(CH2OMe) Br OMe Cl 211 CH CHEt(CH2OMe) I OMe cl 212 CH CHEt(CH20Me) CN OMe Cl 213 CH CHEt(CH2OMe) CHO OMe Cl 214 CH CHEt(CH20Me) CH2OH OMe Cl 215 CH CHEt(CH20Me) CH20Me OMe Cl 216 CH CHEt{CH20Me) OMe OMe Cl 217 CH CHEt(CH20Me) SMe OMe Cl 218 CH CHEt(CH20Me) SOMe OMe Cl 219 CH CHEt(CH2OMe) S02Me OMe Cl 96 ·· ···· 9 · · · · · < • · • tě · » ··!· 220 CH CHEt(CH20Me) C02Me OMe Cl 221 CH CHEt(CH20Me) CONHMe OMe Cl 222 CH CHEt(CH20Me) CONMe2 OMe Cl 223 CH CHEt(C2H40Me) H OMe Cl 224 CH CHEt(C2H40Me) COMe OMe Cl 225 CH CHEt(C2H40Me) í CHNOMe OMe Cl 225 CH CHEt(C2H40Me) Cl OMe Cl 227 CH CHEt(C2H40Me) Br OMe Cl 228 CH CHEt(C2H40Me) I OMe Cl 229 CH CHEt(C2H40Me) CN OMe Cl 230 CH CHEt <C2H40Me) CHO OMe Cl 231 CH CHEt(C2H40Me) CH2OH OMe Cl 232 CH CHEt(C2H40Me) CH20Me OMe Cl 233 CH CHEt{C2H40Me) OMe OMe Cl 234 CH CHEt(C2H40Me) SMe OMe Cl 235 CH CHEt(C2H40Me) SOHe OMe Cl 236 CH CHEt(C2H40Me) S02Me OMe Cl 237 CH CHEt{C2H40Me) C02Me OMe Cl 238 CH CHEt(C2H40Me) CONHMe OMe Cl 239 CH CHEt(C2H40Me) CONMe2 OMe Cl 240 CH CHEt2 H OMe Cl 241 CH CHEt2 COMe OMe Cl 242 CH CHEt2 CHNOMe OMe Cl 243 CH CHEt 2 Cl OMe Cl 244 CH CHEt 2 Br OMe Cl 245 CH CHEt2 I OMe Cl 246 CH CHEt2 CN OMe Cl 247 CH CHEt 2 CHO OMe Cl 248 CH CHEt2 CH2OH OMe Cl 249 CH CHEt2 CH20Me OMe Cl 97 250 CH CHEt2 OMe OMe Cl 251 CH CHEt2 SMe OMe Cl 252 CH CHEt2 SOMe OMe Cl 253 CH CHEt2 S02Me OMe Cl '254 CH CHEt2 C02Me OMe Cl 255 CH CHEt2 CONHMe OMe Cl 256 CH CHEt2 CONMe2 OMe Cl 256a CH CHEt2 N02 OMe Cl 256 b CH CHEt2 NC02CH2CH(CH3)2 OMe Cl 256 c CH CHEt2 no2ch3 OMe Cl 257 CH CHEt2 H Me Cl 258 CH CHEt2 COMe Me Cl 259 CH CHEt2 CHNOMe Me Cl 260 CH CHEt2 Cl Me Cl 261 CH CHEt2 Br Me Cl 262 CH CHEt2 I Me Cl 263 CH CHEt2 CN Me Cl 264 CH CHEt2 CHO Me Cl 265 CH CHEt2 CH2OH Me Cl 266 CH CHEt2 CH2OMe Me Cl 267 CH CHEt2 OMe Me Cl 268 CH CHEt2 SMe Me Cl 269 CH CHEt2 SOMe Me Cl 270 CH CHEt2 S02Me Me Cl 271 CH CHEt2 C02Me Me Cl 272 CH CHEt2 CONHMe Me Cl 273 CH CHEt2 CONMe2 Me Cl 274 CH CHEt(CH2OMe) H Me Cl 275 CH CHEt(CH20Me) COMe Me Cl 276 CH CHEt{CH2 OMe) CHNOMe Me Cl • t • * · # • · · · 9 · · • * · * · « f « » Φ ρ ' v......· · · · 9 « · « 9 · · · * * 1« 9 • ♦ 9 9 9 • · · 9 · 9 277 CH CHEt(CH20Me) Cl Me Cl 278 CH CHEt(CH2 OMe) 3r Me Cl 279 CH CHEt(CH20Me) I Me Cl 280 CH CHEt(CH2OMe) CN Me Cl 281 CH CHEt(CH2OMe) CHO Me Cl 282 CH CHEt(CH2OMe) CH2OH Me Cl 283 CH CHEt(CH2OMe) CH20Me Me Cl 284 CH CHEt(CH2OMe) OMe Me Cl 285 CH CHEt(CH20Me) SMe Me Cl 286 CH CHEt(CH2OMe) SOMe Me Cl 287 CH CHEt(CH2OMe) S02Me Me Cl 288 CH CHEt(CH20Me) C02Me Me Cl 289 CH CHEt(CH2OMe) CONHMe Me Cl 290 CH CHEt(CH20Mé) CONMe2 Me Cl 291 CH CHEt(C2H4OMe) H Me Cl 292 CH CHEt(C2H40Me) COMe Me Cl 293 CH CHEt(C2H40Me) CHNOMe Me Cl 294 CH CHEt(C2H40Me) Cl Me Cl 295 CH CHEt(C2H4OMe) Br Me Cl 296 CH CHEt(C2H40Me) I Me Cl 297 CH CHEt(C2H40Me) CN Me Cl 298 CH CHEt(C2H40Me) CHO Me Cl 299 CH CHEt(C2H40Me) CH2OH Me Cl 300 CH CHEt(C2H40Me) C (Me) NOMe Me Cl 301 CH CHEt(C2H40Me) CH20Me Me Cl 302 CH CHEt(C2H40Me) OMe Me Cl 303 CH CHEt(C2H40Me) SMe Me Cl 304 CH CHEt(C2H40Me) SOMe Me Cl 305 CH CHEt(C2H4OMe) S02Me Me Cl 306 CH CHEt(C2H40Me) C02Me Me Cl 99 99 • · . ♦ » • <· • ♦ · · * » · · • · · * · ···· ••••«V *- · P * ····· • · * I · * · • ·»#·«· * # · 307 CH CHEt(C2H40Me) CONHMe Me Cl 308 CH CHEt(C2H40Me) CONMe2 Me Cl 309 N CH(nPr)Me H OMe Cl 310 N CH(Et)Me H OMe Cl 311 N CH(cBu)Me H OMe Cl •7
Tabulka 2 R3 /
Př.č. R1 R3 R4 -, R5 MS spektrum (M+H) ' Teplota tání °C ; 401 Cl CHEt2 Cl Cl 386 168-170 °C 402 Cl CH(cPr)Et Cl Cl 398 403 Cl CH(cPr)Me Cl Cl 404 Cl CH(Et)CH20Me Cl Cl 402 405 Cl CH(cPr)CH20Me Cl Cl 406 Cl CH(cBu)CH20Me Cl Cl 407 Cl CH(nPr)CH2 OMe Cl Cl 408 Cl CH(cPr)C2H40Me Cl Cl 409 Cl CH{cBu)C2H40Me Cl Cl 410 Cl CH(Et)C2H40Me Cl Cl 416 95-97 °C 411 Cl CHEt2 OMe Cl 412 Cl CH(cPr)Et OMe Cl 413 Cl CH(Et)CH20Me OMe Cl 398 414 Cl CH(cPr)Me OMe Cl 415 Cl CH(cPr)CH20Me OMe Cl 416 Cl CH(cBu)CH20Me OMe Cl 417 Cl CH(nPr)CH20Me OMe Cl 418 Cl CH(cPr)C2H40Me , OMe Cl • · • · · 101 * ·* ·»** ·* · « · · »· * · · · · t ··*♦'#* · · * · ·*··* « · · « I · t * 419 Cl CH(cBu)C2H40Me OMe Cl 420 Cl CH(Et)C2H40Me OMe Cl 412 421 Cl CHEt2 Me Cl 422 Cl CH(cPr)Et Me Cl 423 Cl CH(Et)CH20Me Me Cl 424 Cl CH(cPr)Me Me Cl 425 Cl CH(cPr)CH20Me Me Cl 426 Cl CH(cBu)CH2 OMe Me Cl 427 Cl CH(nPr)CH2OMe Me Cl 428 Cl CH(cPr)C2H40Me Me Cl 429 Cl CH(cBu)C2H40Me Me Cl 430 Cl CH(Et)C2H4OMe Me Cl 431 Cl CHEt2 OMe Me 362 164-165 °C 432 Cl CH(cPr)Et OMe Me 433 Cl CH(Et)CH2OMe OMe Me 378 434 Cl CH(cPr)Me OMe Me 435 Cl CH(cPr)CH2OMe OMe Me 436 Cl CH(cBu)CH2OMe OMe Me 437 Cl CH(nPr)CH2OMe OMe Me 438 Cl CH(cPr)C2H4OHe OMe Me 439 Cl CH(cBu)C2H40Me OMe Me 440 Cl CH{Et)C2H4OMe OMe Me 392 441 Cl CHEt2 OMe Br 42 6 130-132 °C 442 Cl CH(cPr)Et OMe Br 443 Cl CH(Et)CH2OMe OMe Br 442 444 Cl CH(cPr)Me OMe Br 445 Cl CH(cPr)CH2OMe OMe Br 446 Cl CH (cBu) CH2OMe. OMe Br 102 *·** • » 4 • · · * · ♦ Ψ « t «44 447 Cl CH(nPr)CH20Me OMe Br 448 Cl CH(cPr)C2H40Me OMe Br 449 Cl CH(cSu)C2H40Me OMe Br 450 Cl CH(Et)C2H40Me OMe Br 454 451 Me CHEt2 Cl Cl 366 137-139 °C 452 Me CH(cPr)Et Cl Cl 453 Me CH{Et)CH2OMe Cl Cl 454 Me CH(cPr)Me Cl Cl 455 Me CH (cPr)CH2OMe Cl Cl 456 Me CH (cBu)CH2OMe Cl Cl 457 Me CH (nPr) CH2OMe Cl Cl 458 Me CH(cPr)C2H40Me Cl Cl 459 Me CH(cBu)C2H40Me Cl Cl 460 Me CH(Et)C2H40Me Cl Cl 461 Me CHEt2 OMe Cl 462 Me CH(Et)CH2OMe OMe Cl 463 Me CH(cPr)Et OMe Cl 464 Me CH (cPr)Me OMe Cl 465 Me CH (cPr)CH2OMe OMe Cl 466 Me CH(CBu)CH2OMe OMe Cl 467 Me CH (nPr) CH2OMe OMe Cl 468 Me CH(cPr)C2H40Me OMe Cl 469 Me CH(cBu)C2H40Me OMe Cl 470 Me CH(Et)C2H40Me OMe Cl 471 Me CHEt2 Me Cl 472 Me CH (Et) CH2OMe Me Cl 473 Me CH(cPr)Et Me Cl 474 Me CH(cPr)Me Me Cl 475 Me CH(cPr)CH2OMe' Me Cl • · «
«· «9 «» · • * * · · * · • » · f · # · 9 · * » <f·. -.^ 4·.-#*... - • · 9 4 ' ·· ·«··· 44 * 476 Me CH(cBu)CH20Me Me Cl 477 Me CH(nPr)CH20Me Me Cl 478 Me CH(cPr)C2H40Me Me Cl 479 Me CH(cBu)C2H40Me Me Cl 480 Me CH(Et)C2H40Me Me Cl 481 Me CH Et2 OMe Me 342 138-140 °C 482 Me CH(cPr)Et OMe Me 483 Me CH(Et)CH2 OMe OMe Me 484 Me CH(cPr)Me OMe Me 485 Me CH(cPr)CH20Me OMe Me 486 Me CH(cBu)CH20Me OMe Me 487 Me CH(nPr)CH20Me OMe Me 488 Me CH(cPr)C2H40Me OMe Me 489 Me CH(cBu)C2H40Me OMe Me 490 Me CH(Et)C2H40Me OMe Me 491 Me CHEt2 OMe Br 492 Me CH(cPr)Et OMe Br 493 Me CH(Et)CH20Me OMe Br 494 Me CH(cPr)Me OMe Br 495 Me CH(cPr)CH20Me OMe Br 496 Me CH(cBu)CH20Me OMe Br 497 Me CH(nPr)CH20Me OMe Br 498 Me CH(cPr)C2H40Me OMe Br 499 Me CH(cBu)C2H40Me OMe Br 500 Me CH(Et)C2H40Me OMe Br 501 Cl CH(Et)Me OMe Cl 368.0927 502 Cl CH(Et)Me OMe Br 412.0448 503 Cl CH(Et)Me OMe Me 348.1490 504 Cl CH{Et)Me Cl Cl 372.0428 104
« · • · • · · r · · · « ♦ · • · · 9 ♦ • · « · « - ·- · % « * # • · t «» * 505 Br CH(Et)Me OMe Br 470.0084 506 Br CHEt2 OMe Me 406.1125 507 Br CHEt2 Cl Cl 430.0109 508 Cl CH{cPr)Et OMe Cl 394.1099 509 Cl CH(cPr)Et OMe Br 438.0570 510 Cl CH(cPr)Et OMe Me 374.1617 511 Cl CH{cPr)Et Cl Cl 398.0575 512 Cl CH(cPr)Et Br Br 485.9592 514 Cl CH(cPr)Et OMe Cl 394.1088 515 Cl CH(cPr)Et OMe Br 438.0605 516 Cl CH(cPr)Et OMe Me 374.1634 517 Cl CH(cPr)Et Cl Cl 398.0602 518 Cl CH(cPr)Et Br Br 485.9604 520 Cl CH(Me)CH20Me Cl Cl 388.0358 521 Cl CH(Me)CH20Me Br Br 474.9285 523 Cl CH(Et)CH20Me OMe Br 442.0532 524 Cl CH(Et)CH20Me Cl Cl 402.0568 525 Br CH(Et)CH20Me OMe Br 486.0018 526 Br CH(Et)CH20Me OMe Me 422.1097 527 Br CH(Et)CH20Me Cl Cl 446.0008 529 Cl CH(Et)CH20Me OMe Br 442.0516 530 Cl CH{Et)CH20Me Cl Cl 402.0520 531 Br CH(Et)CH20Me Cl Cl 446.0050 532 Cl CH(CH(Me)CH3)2 OMe Me 390.1958 533 Cl CH2(CH2CH2SMe) OMe Br 428.9899 534 Cl CH2(CH2CH2SMe) OMe Me 365.0967 535 Cl CH2(CH2CH2SMe) Cl Cl 388.9920 538 Cl CH(Et)Me Br Cl 415.9943 539 Et CHEt2 Cl Cl 380.1280 540 Cl CHEt2 Br Cl 430.0106 *· « • 9 9 m • * 9 • « I 9 0 • • • * m • · • 9 · • • · 9 9 * · · · * ♦ · · % 9 9 9 999 9 • • • * é 9 9 9 ···« • • · ·« « · 9 9 9 542 -CN CHEt2 Cl , Cl 377.0910 542 Cl (IR)-CH(cPr)Et Br Cl 442.0102 543 Cl (1S) -CH(cPr)Et Br Cl 442.0093 544 Cl CH(Et)CH20Me OMe Cl 398.1064 545 Cl CH(Et)CH20Me OHe Me 378.1604 546 Cl CH(Et)CH20Me OMe CN 388.1298 547 Br (li?) -CH(Et)CH20Me Br Cl 489.9534 548 Cl (15) -CH(Et)CH2OMe Br Cl 446.0048 549 Br CH(Et)CH20Me OMe Me 422.1096 557 Cl CH(cBu)Et OMe Cl 480.1270
Tabulka 2A R3
Př.í. R1 R3 R4 R5 R5a MS spektrum (M+H). 513 Cl (IR)-CH(cPr)Et OMe Cl F .412.1019 519 Cl (15)-CH(cPr)Et OMe Cl F 412.1001 522 Cl CH(Et)CH2OMe OMe Cl F 416.0955 528 Br CH(Et)CH2OMe OMe Cl F 460.0460
Tabulka 2B
Př.č. R1 R2 R3 R4 R5 — MS spektrum (M+H) 536 Cl Me CH (Et) 2 OMe Cl 396.1259 537 Cl He CH(cBu)Et OMe Cl 422.1420
Tabulka 3 R3
Př.ř. R1 R3 R4 R3 MS spektrum (M+H) 550 Cl CH{Et)2 OMe Br 440.0750 551 Cl (IR)-CH(cPr)Et OMe Br 452.0766 552 Cl (15) -CH (cPr) Et OMe Br 452.0734 553 Cl CH(Me)CH20Me OMe Br 442.0557 554 Br CH(Et)CH20Me OMe Br 500.0205 555 Cl CH(Et)CH20Me OMe Br 456.0670 107 ··· «· ·* · · · • · f ♦♦·· · · · «·· · ♦ · · · · i * ···· · · · · · · · ···· • · · ♦ · · · ♦ ···· · ·· ···· ·· #
Tabulka 4 R3
Př.íť Rl R3 R5 MS spektrum 556 Cl (IR)-CH(cPr)Et OMe Br 453.0459 558 Cl CH(cBu)Et OMe Br 468.0665 559 Cl CH(cBu)Et OMe Cl 424.1199 • 560 Cl US) -CH (cPr) Et OMe Br 454.0518 561 Cl ^J?)-CH(Et)CH20Me OMe Br 457.0410 562 Cl (15)-CH(Et)CH20Me OMe Br 458.0457 563 Cl (1S)-CH(Me)CH20Me OMe Br 444.0339 564 Cl CH(cBu)Et OMe H 390.1595 565 Cl (IR)-CH(cPr)Et OMe H 376.1452 566 Br (ljR) -CH(Et)CH20Me OMe Br 501.9992
Vynález rovněž poskytuje farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny podle vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič ze skupiny médií obecně uznávaných v oboru jako pomocné prostředky pro podání biologicky aktivních složek živočichům, zejména savcům. Farmaceuticky přijatelné nosiče se volí v závislosti na více faktorech které jsou příslušným pracovníkům v oboru odpovědným za složení a přípravu kompozice známé. Uvedené faktory zahrnují, ale bez omezení pouze na uvedené faktory, následující: druh a podstatu účinné složky určené do zpracování do kompozice; subjekt pro který je připravovaná kompozice obsahující účinnou složku určená k 108 • t • · · ► ··♦·
• · • ♦ • · · • ··♦· podávání; zvolený způsob podání kompozice; a cílenou terapeutickou indikaci kompozice. Farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují jako vodná tak nevodná tekutá média, s rovněž různé tuhé a polotuhé složky vhodné pro podávání. Uvedené nosiče mohou obsahovat vedle účinné složky různé přísady a aditiva, kde uvedené tyto uvedené další přísady mohou být zařazené do složení přípravku z různých důvodů jako je např. stabilizace účinné složky a další důvody pracovníkům v oboru dobře známé. Popis vhodných farmaceuticky přijatelných nosičů a faktorů podporujících jejích volbu je možné nalézt v různých zdrojích jako je např. v práci "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17.vydání, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, která je do tohoto textu včleněná odkazem.
Vynález dále poskytuje způsob léčení subjektu postiženého chorobou charakterizovanou nadměrnou expresí CRF jako jsou choroby popsané výše, který zahrnuje podávání farmaceutické kompozice podle vynálezu postiženému subjektu. Podávané kompozice obecně obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu, tj. množství účinného ke zlepšení, zmírnění nebo k inhibici stavu vyvolaného chorobami charakterizovanými nadměrnou expresí CRF. Taková množství jsou typicky v rozmezí od asi 0,1 do asi 1000 mg sloučeniny podle vynálezu na 1 kg tělesné hmotnosti subjektu kterému se kompozice podává. Terapeuticky účinná množství je možné podávat v libovolném podávacím režimu splňujícím podmínky běžně zkušených pracovníků v oboru. Léčivo je možné podávat například parenterálními způsoby. Farmaceutické kompozice vhodné pro parenterální podání zahrnují vodná média jako vodný roztok dextrosy a solné roztoky; vhodnými nosiči jsou rovněž roztoky glykolu, kde uvedená média výhodně obsahují ve vodě rozpustnou sůl účinné 109 • · t • · · · • · ··♦· ♦ »··« • · ♦ ♦ · · složky, vhodné stabilizátory a je-li to potřebné, tlumici přísady. Vhodnými stabilizačními prostředky jsou antioxidační prostředky jako je hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný nebo kyselina askorbová, které se použijí buď samostatně nebo se použije jejich kombinace; rovněž se používá kyselina citrónová a její sole a EDTA. Kromě toho parenterální roztoky mohou obsahovat konzervační přísady jako je benzalkonium-chlorid, methyl- nebo propylparaben a chlorbutanol.
Alternativně je mohou být kompozice podle vynálezu určené k orálnímu podání, v tuhých lékových formách jako jsou tobolky, tablety a prášky; nebo v tekutých lékových formách jako jsou tinktury, sirupy a/nebo suspenze. Želatinové je možné použít k zapouzdření účinné složky a vhodného nosiče jako je, ale bez omezení jen na uvedené nosiče, laktosa, škrob, magnesium-stearát, kyselina stearová nebo deriváty celulosy. Podobná ředidla je možné použít při přípravě lisovaných tablet. Jak tablety tak tobolky je možné připravit jako prostředky s řízeným uvolňováním k zajištění kontinuálního uvolňování léčiva po stanovenou dobu. Lisované tablety je možné opatřit potahem z cukru nebo je opatřit filmovým potahem k zamaskování nepříjemné chuti, nebo k chránění účinných složek před vlivy prostředí, nebo k dosažení selektivního rozpadu tablety v gastrointestinálním traktu.
Vynález je dále popsaný níže uvedenými příklady, které jak bude pracovníkům v oboru zjevné, rozsah vynálezu vymezený dále připojenými patentovými nároky nijak neomezuji. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 4- (5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1-ethylpropyl-amino)-2-methylpyrimidin Část A: Roztok 4,6-dichlor-2-methylpyrimidinu (5 g, 30,70 mmol), 3-pentylaminu (5,5 ml, 46,90 mmol) a disopropylethylaminu (5,5 ml, 31,60 mmol) se zahřívá v ethanolu (40 ml) 7 h při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs rozdělí mezi EtOAc (250 ml) a vodu (30 ml) , EtOAc vrstva se pak promyje vodou, solným roztokem, vysuší a odpařením za sníženého tlaku se získá 7 g surového produktu který se použije v dalším stupni bez dalšího čištění. Část B: Roztok 4-chlor-6-(1-ethylpropylamino)-2-methyl-pyrimidinu (2,1 g, 10 mmol) a 5,7-dichlorindolinu 2 g, 10,6 mmol) se zahřívá v ethylenglykolu (16 ml) 4 h při 190 °C. Reakční směs se pak rozdělí mezi EtOAc (100 ml) a NaOH 0,5 mol/1 (50 ml) a vodná vrstva se extrahuje EtOAc (100 ml), pak se spojené organické extrakty promyjí vodou, solným roztokem, vysuší se a těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu (30 % EtOAc/hexany a potom 50 % EtOAc/hexany jako mobilní fáze) se získá produkt, který se zpracuje krystalizací z etheru/hexanů (2,1 g, 57% výtěžek). Příklad 2 5- chlor-4-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1-ethyl-propylamíno)-2-methylpyrimidin 4-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1-ethyl-propylamino)-2-methylpyrimidin (140 mg, 0,38 mmol) a N-chlorsukcinimid (60 mg, 0,45 mmol) se míchá 20 h v suchém acetonitrilu (5 ml) při 20 °C. Pak se z reakční směsi odstraní těkavé složky za sníženého tlaku a přečištěním zbytku 111 * · ·« ·· • · « • · • · · • · · ·· *·» ·· « * ♦ · • · · · · t · chromatografií na silikagelu s použitím 20 % EtOAc/hexany se získá produkt, 5-chlor-4-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol--1-yl)-6-(l-ethylpropylamino)-2-methylpyrimidin (150 mg, 99% výtěžek). Příklad 3 5-brom-4-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1-ethyl-propylamino)-2-methylpyrimidin 4-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(l-ethylpropylamino) -2-methylpyrimidin (1,15 g, 3,14 mmol) a pyridinium-tribromid (1,16 g, 3,63 mmol) se míchá 16 h v suchém dichlormethanu (20 ml) při 20 °C. Pak se reakce přeruší zalitím směsi nasyceným vodným Na2S205 (6 ml) a zředěným EtOAc (200 ml). Vrstva EtOAc se promyje vodou, solným roztokem, těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi rozpouštědel 20 % EtOAc/hexany se získá produkt,5-brom-4-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1-ethyl-propylamino)-2-methylpyrimidin (1,30 g, 93% výtěžek). Příklad 4 4-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(l-ethylpropylamino) -5-jod-2-methylpyrimidin 4-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1-ethyl-propylamino) -2-methylpyrimidin (365 mg, 1 mmol) se míchá v dvoufázové směsi obsahující vodu (20 ml) a CH2CI2 (2 ml) s NaHC03 (110 mg, 1,3 mmol) a I2 (304 mg, 1,2 mmol) 16 h při 20 °C. Pak se reakční směs zalije nasyceným Na2S20s (5 ml) a extrahuje se EtOAc (100 ml). Vrstva EtOAc se promyje solným roztokem, vysuší se (MgSO^) a odstraněním těkavých složek za sníženého tlaku se získá titulní sloučenina. Surový produkt se 112 112 ·· « 9 9 • 99 9 99 9 9 9 9 99 9 ·· * ·· ·· 9 9 9 · · · · • · ♦ · · · • ·····« ι ι • · · · · ·«·· · ·· φφφφ použije v dalším reakčnim stupni bez dalšího čištění. Příklad 5 5-kyan-4-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1-ethyl-propylamino)-2-methylpyrimidin 4-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1-ethyl-propylamino)-5-jod-2-methylpyrimidin (450 mg, 0,92 mmol) se zahřívá v 5 ml DMF při 140 °C s CuCN (111 mg, 1,23 mmol) a NaCN )84 MG, 1,70 mmol) 6 h. Pak se reakční směs vlije do 20 ml směsi NH4CI/NH4OH v poměru 9:1 a mísí se 20 min. Produkt se extrahuje EtOAc (100 ml) a vrstva EtOAc se promyje vodou (20 ml), solným roztokem, vysuší se (MgSCM a těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím 20 % EtOAc/hexanů jako mobilní fáze se získá 80 mg titulní sloučeniny o t.t. 163-165 °C. Příklad 6 4-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1-ethyl-propylamino)-5-formyl-2-methylpyrimidin K suspenzi AICI3 (736 mg, 5,44 mmol) v CHC13 (5 ml) se při 0 °C přidá roztok 4-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l--yl)-6-(1-ethylpropylamino)-2-methylpyrimidinu (1,46 g, 4 mmol) v CHCI3 a pak se přidá C^CHOMe (0,4 ml, 4,4 mmol).
Reakční směs se pak míchá 2 h při 0 °C a pak 16 h při 20 °C.
Pak se přidá další podíl Cl2CHOMe(0,2 ml, 2,2 mmol) a reakce se nechá probíhat dalších 26 h. Pak se reakční směs vlije do směsi led/voda (50 ml) a po ukončení reakce se směs zalkalizuje NaOH 1 mol/1, extrahuje se EtOAc (2 x 100 ml) a spojené organické extrakty se promyjí vodou, solným roztokem, vysuší se (MgS04) a těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku. Chromatografií zbytku na silikagelu s použitím mobilní 113 ·» · • · « • · · • ···· · • · ···· ·
If ·· • · · · β · · • · · • · · ·» ···· * · «« · • · • » · • *··· * · · • I · fáze obsahující 10 % EtOAc/hexany se získá produkt, 4-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1-ethyl-propylamino)-5-formyl-2-methylpyrimidin (470 mg, 30% výtěžek). Příklad 7 4-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1-ethyl-propylamino)-5-hydroxymethyl-2-methylpyrimidin 4-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1-ethyl-propylamino)-5“formyl-2-methylpyrimidin (50 mg, 0,13 mmol) se míchá s NaBH4 (7 mg, 0,2 mmol) v suchém ethanolu (2 ml) 2 h při 0 °C. Pak se reakční směs rozdělí mezi EtOAc (100 ml) a vodu (20 ml), vrstva EtOAc se pak promyje solným roztokem, vysuší se (MgSO,j) a těkavé složky se odstranění za sníženého tlaku. Chromatografií zbytku na silikagelu s použitím 40 % EtOAc/hexany se získá požadovaný produkt, 4-(5,7-dichlor--2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1-ethylpropylamino)-5-hydroxy-methyl-2-methylpyrimidin 40 mg, 80% výtěžek). Příklad 53 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1-ethylpropylamino) -2-methylpyrimidin Část A: Směs 7-chlor-5-methoxyindolin-hydrochloridu (4,45 g, 20,2 mmol) a bezvodého tetrahydrofuranu (168 ml) se ochladí na 0 °C za přídavku bis(trimethylsilyl)amidu sodného v tetrahydrofuranu (1,0 mol/1) (39,0 ml, 39,0 mmol) přidávaného injekční stříkačkou. Pak se po částech přidá 4,6-dichlor-2-methylpyrimidin (3,00 g, 18,4 mmol). Reakční směs se pak udržuje 1 h při teplotě 0 °C. Pak se lázeň odstraní a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc. Pak se přidá další podíl bis(trimethylsilyl)amidu sodného v tetrahydrofuranu (9,2 ml, 9,2 mmol) a v míchání se pokračuje 114 ·· · ·· ·· • Φ • • · · • • • · • · • • · · • • • • · • · » ···· • · • • • · · ···· • · • · • • · • ·· ···· ·· • další 1,5 h. Přidá se ještě jeden podíl bis(trimethylsilyl)-amidu sodného v tetrahydrofuranu (4,6 ml, 4,6 mmol) a reakční směs se míchá 2 h při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zalije H2O a extrahuje se ethyl-acetátem. Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se MgS04, zfiltrují se a zahustí se. Chromatografií surového produktu na silikagelu s použitím směsi obsahující 20 % ethyl-acetátu/hexany jako mobilní fáze se získá žlutý tuhý produkt (6,82 g) . APCI-MS vypočteno pro C19H25CUNUO (360, 17): (M+H) +=361, 4, 100 %; 363,5, 32 %. Část B: Produkt připravený v části A (200 mg, 0,64 mmol) a 1-ethylpropylamin (0,60 ml, 5,12 mmol) se míchají v olejové lázni o teplotě 80 °C 7 dní. Chromatografií na silikagelu gradientovou elucí mobilní fází obsahující 40-50 % ethyl-acetátu/hexanu se získá titulní sloučenina (137 mg).
Elementární analýza: pro C19H25CIN4O vypočteno C 63,24; H 6,98; N 15,52; nalezeno: C 63,39; H 7,06; N 15,44. Příklad 59 4- (7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-kyan--6-(1-ethylpropylamino)-2-methylpyrimidin Část A: Směs 4,6-dichlor-2-methylpyrimidinu (6,16 g, 37,8 mmol), 1-ethylpropylaminu (6,6 ml, 56,7 mmol), N,N'-diisopropylaminu (6,8 ml, 38,9 mmol) a ethanolu (50 ml) se zahřívá 7 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se přidá voda (80 ml) a reakční směs se extrahuje ethyl-acetátem (400 ml). Organické extrakty se spojí a promyjí se se solným roztokem, vysuší se MgS04 a zahuštěním se získá bílá tuhá hmota (8,24 g). Část B: Produkt připravený v části A (4,1 g, 19,2 mmol), 5- methoxy-7-chlorindolin (3,7 g, 20,2 mmol) a ethylenglykol 115 115 • · • · · t · · • ···· · • · ·#·· · • · · • · • · · · ···· • · · · ···· ·» · (20 ml) se společně zahřívají 11 hodin při 190 °C. Pak se přidá vodný roztok NaOH 0,5 mol/1 (100 ml) a reakční směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organické podíly se spojí, promyjí se solným roztokem, vysuší se MgS04, zfiltrují se a zahustí se. Přečištěním surového produktu ve formě oleje na silikagelu s použitím gradientově eluce mobilní fází obsahující 30-50 % ethyl-acetátu/hexany se získá tmavě zelená pěna. Získaný produkt se podrobí další chromatografii s použiím mobilní fáze hexany/ethyl-acetát/dichlormethan (5:3:2 až 4:5:1) se získá tmavě zelená pěna. APCI-MS vypočteno pro C19H25CIN4O (360,17): (M+H)+=361,4, 100 %; 363,1, 39 %. Část C: Produkt připravený v části B (3,60 g, 9,98 mmol) se rozpustí v CH2C12 (4,0 ml) a vodě (14,0 ml). Pak se přidá NaHCCb (1,09 g, 12,97 mmol) a potom jod (2,56 g, 10,08 mmol) při teplotě 10-15 °C. Reakční směs se pak nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti. Potom se přidá nasycený roztok Na2S205 (125 ml) a reakční směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organické podíly se spojí, promyjí se solným roztokem, vysuší se MgS04, zfiltrují se a zahustí se. Přečištěním surového produktu chromatografií na silikagelu s použitím gradientově eluce mobilní fází obsahující 10-20 % ethyl-acetátu/hexany se získá bílá tuhá hmota (2,53 g). Část D: Produkt připravený v části C (2,53 g, 5,20 mmol), CuCN (0,61 g, 6,76 mmol), NaCN (0,46 g, 9,36 mmol) a bezvodý N,N-dimethylformamid (25,0 ml) se společně zahřívají přes noc v olejové lázni o teplotě 140 °C. Přidá se voda a reakční směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organické podíly se spojí, promyjí se solným roztokem, vysuší se MgS04, zfiltrují se a zahustí se. Přečištěním surového produktu chromatografií na silikagelu s použitím mobilní fáze 20 % ethyl-acetátu/hexany se získá titulní sloučenina (1,91 g) o t.t. 192-194 °C. 116 116 • · • · · · · · · ··· · t · · ··· • ι · · · * ···· • ···· · · · t · t ····· • « ··· · · · • •♦o · ·· ···· ·<* ·
Elementární analýza: pro C20H24CIN5O vypočteno C 62,25; H 6,278; N 18,15; nalezeno: C 61,88; H 6,18; N 17,88. Příklad 60 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl) --6-(1-ethylpropylamino)-5-formyl-2-methylpyrimidin Část A: Produkt připravený v části D příkladu 59 (100 mg, 0,26 mmol) se rozpustí v bezvodém diethyletheru (3,0 ml) a ochladí se na -78 °C. Pak se pomalu k reakční směsi přidá injekční stříkačkou roztok diisobutylaluminiumhydridu 1,0 mol/1 v hexanech (0,52 ml, 0,52 mmol). Pak se roztok během 1,5 hodiny ohřeje na teplotu místnosti. Potom se přidá roztok HC1 1,0 mol/1 (3 ml). Reakční směs se míchá 30 minut. Vodná vrstva se zalkalizuje roztokem NaOH 1,0 mol/1 a extrahuje se diethyletherem. Organické podíly se spojí, promyjí se solným roztokem, vysuší se MgS04, zfiltrují se a zahustí se. Přečištěním surového produktu chromatografií na silikagelu s použitím 20% ethyl-acetátu jako mobilní fáze se získá žlutá tuhá hmota (70 mg). Rekrystalizací získaných tuhých podílů z etheru/dichlormethanu/hexanů se získá žlutá tuhá hmota (21 mg). Produkt se zpracuje další chromatografií na silikagelu s použitím mobilní fáze 30 % diethyletheru/hexany a získá se tak titulní sloučenina. T.t. 178-179 °C. ESI-HRMS vypočteno pro C20H26CIN4O2 (M+H)+: 389,1745. Nalezeno: 389, 1759. Příklad 70 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-[1-(1--methoxymethyl)propylamino]-2-methylpyrimidin
Titulní sloučenina se připraví obdobnými způsoby jako jsou způsoby popsané v části A a B příkladu 59. APCI-MS vypočteno pro C19H25CIN4O2 (376,17): (M+H)+=377,2, 75 %; ·· · • · 117
379,2, 29 %. Přiklad 74 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-jod-6--[1-(1-methoxymethyl)propylamino]-2-methylpyrimidin
Titulní sloučenina se připraví obdobnými způsoby jako jsou způsoby popsané v části A, B a C příkladu 59. T.t. 150-152 °C. APCI-MS vypočteno pro C19H24CIIN4O2 (502,06): (M+H)+=503, 0, 100,0 %; 505,1, 35 %. Příklad 75 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-kyan-6--[1-(1-methoxymethyl)propylamino]-2-methylpyrimidin
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako je způsob popsaný v příkladu 59. T.t. 182-183 °C. Elementární analýza: pro 02οΗ24θ1Ν5θ2 vypočteno C 59,77; H 6,029; N 17,43; nalezeno: C 59,40; H 6,00; N 17,13. Příklad 76 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-formyl-6--[1-(1-methoxymethyl)propylamino]-2-methylpyrimidin
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako je způsob popsaný v příkladu 60. T.t. 150-153 °C. Elementární analýza: pro C20H25CIN4O3 vypočteno C 59, 33; H 6,22; N 13,84; nalezeno: C 59,34; H 6,35; N 13,59. Příklad 86 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-[1—(1— -ethyl-3-methoxy)propylamino]-2-methylpyrimidin 118 • » · · m · · · · · · • ·· * · · * · • · · · · · « » · · · * · • · · * · * · ·Μ· • «···»· ·· *
Titulní sloučenina se připraví obdobnými způsoby jako jsou způsoby popsané v části A a B přikladu 59. APCI-MS vypočteno pro C20H27CIN4O2 (390,18): (M+H)+=391,2, 100 %, 393,2, 33 %. Příklad 91 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-[1-(1--ethyl-3-methoxy)propylamino]-5-j od-2-methylpyrimidin
Produkt připravený podle příkladu 86 (1,97 g, 5,04 mmol), hydrogenuhličitan sodný (0,55 g, 6,55 mmol), voda (7 ml) a dichlormethan (2 ml) se promísí a ochladí se na 10-15 °C. Pak se pomalu po částech přidá jod (1,29 g, 5,09 mmol). Pak se reakční směs pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se pak míchá dva dny. Přidá se roztok pyrosiřičitanu sodného a ethyl-acetát. Reakční směs se míchá 10 minut. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2x). Organické vrstvy se spojí, promyjí se solným roztokem, vysuší se MgSCu, zfiltrují se a zahustí se. Chromatografií surového produktu na silikagelu s použitím směsi obsahující 10 % ethyl-acetátu/hexany jako mobilní fázi se získá titulní sloučenina (939 mg). T.t. 127-128 °C. Elementární analýza: pro C20H26CIIN4O3 vypočteno C 46, 48; H 5,07; N 10,84; nalezeno: C 46,56; H 5,02; N 10,66. Příklad 92 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-kyan-6-[1--(l-ethyl-3-methoxy)propylamino]-2-methylpyrimidin
Produkt připravený podle části A příkladu 91 (912 mg, 1,76 mmol), kyanid měďný (205 mg, 2,29 mmol), kyanid sodný (155 mg, 3,17 mmol) a bezvodý dimethylformamid se mísí přes noc v olejové lázni o teplotě 140 °C. Pak se reakční směs rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2x). Organické vrstvy se spojí, promyjí se solným roztokem, vysuší se MgS04, zfiltrují se a zahustí se. Chromatografií surového produktu na silikagelu s použitím směsi obsahující 30 % ethyl-acetátu/hexany jako mobilní fázi se získá titulní sloučenina (156 mg). T.t. 137-139 °C. Elementární analýza: pro C21H26CIN5O2 vypočteno C 60, 64; H 6,30; N 16,84; nalezeno: C 60,85; H 6,30; N 16,71.
Enantiomery sloučeniny podle příkladu 92 se izolují za následujících podmínek: kolona: AD @ 27C, mobilní fáze diethylamin/isopropanol/hexany (1/100/900), 1,5 ml/min, 260 nm. Frakce č.l: 39,2 mg, EE = > 99 % a frakce č.2: 36,8 mg, EE = > 99 % obsahují čisté enantiomery: [a]23D-10,8° (c = 0,196, CHCI3) ; [a] 23D +9,8° (c = 0,190, CHC13) . Příklad 309 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6--(1-methylbutylamino)-2-methylpyrimidin Část A: Produkt připravený podle části A příkladu 53 (200 mg, 0,64 mmol) a 2-aminopentan (0,45 g, 5,12 mmol) se mísí přes noc v olejové lázni o teplotě 80 °C. Chromatografií surového produktu na silikagelu gradientovou elucí mobilní fází obsahující 40-50 % ethyl-acetátu/hexany se získá titulní sloučenina (187 mg) . Elementární analýza: pro C19H25CIN4O vypočteno C 63,24; H 6,98; N 15,52; nalezeno: C 62,92; H 7,03 N 15,54. Příklad 310 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl) -6--(1-methylpropylamino)-2-methylpyrimidin 120 • · · 120 • · · • · • · • ·« • · * ·· ···· • * ·· · • · l · · · · Část A: Produkt připravený podle části A příkladu 53 (400 mg, 1,29 xnmol) , 2-butylamin (0,13 ml, 1,29 mmol) a ethanol (3 ml) se společně zahřívají asi 7 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs zahustí. Chromatografií surového produktu na silikagelu gradientovou elucí mobilní fází obsahující 40-50 % ethyl-acetátu/hexany se získá titulní sloučenina (309 mg). T.t. 102-105 °C. Elementární analýza: pro C18H23CIN4O vypočteno C 62,33; H 6,68; N 16,15; nalezeno: C 62,50; H 6,77; N 16,04. Příklad 311 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-[1--(1-cyklobutyl)ethylamino]-2-methylpyrimidin Část A: Produkt připravený podle části A příkladu 53 (200 mg, 0,64 mmol), 2-amino-(1-methyl)cyklopropan-hydrochlorid (0,34 g, 2,56 mmol), N,N'-diisopropylethylamin (0,83 ml, 4,76 mmol) a bezvodý CH3CN (0,5 ml) se mísí 7 dní v olejové lázní o teplotě 80 °C. Pak se přidá voda a reakční směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organické podíly se spojí a vysuší se MgS04, zfiltrují se a zahustí se. Chromatografií surového produktu na silikagelu se získá titulní sloučenina (0,47 mg). T.t. 125-128 °C. Příklad 401 5-chlor-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1-(1-ethyl-propyl)-2(1H)-pyrazinon
Cl »· *· · • · · · 121 Φ ···· · • · · · t • ·· ·····
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-(1-ethyl-propyl)-2(1H)pyrazinonu a 5,7-dichlorindolinu jako výchozích složek. T.t. 168-170 °C; XH NMR (300 MHz, CDC13) : 5 7,18 (d, J=l,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,82-4,78 (m, 1H), 4,35 (t, J=7,9 Hz, 2H), 3,14 (t, J=8,l Hz, 2H), 1,88-
1,74 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 0,88 (t, J=7,5 Hz, 6H); HRMS (ESI) vypočteno pro Ci7Hi9N3OC13 (M+H)+: 386, 0594; nalezeno m/z 386,0614. Příklad 402 5-chlor-l-(1-cyklopropyl)-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH--indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413. 1H-NMR (CDC13) δ: 0,32 (1H, m) , 0,51 (2H, m), 0,78 (1H, m), 0,94 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,05 (1H, m), 1,86 (2H, m), 3,13 (2H, t, J=7,9 Hz), 4,06 (1H, m), 4,33 (2H, t, J=7,9 Hz), 7,00 (1H, s), 7,10 (1H, d, J=l,9 Hz), 7,17 (1H, d, J=l,8 Hz). MS (APCI+) m/z 398 (M+H)+. Příklad 404 5-chlor-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1-[1--(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413. 1H-NMR (CDC13) δ: 0,93 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,83 (2H, m), 3,12 (2H, t, J=8,l Hz), 3,35 (3H, s), 3,56 (1H, dd), 3,67 (1H, dd) , 4,34 (2H, t, J=7,9 Hz), 4,93 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,10 (1H, d, J=l,9 Hz), 7,17 (1H, d, J=1,8 Hz). MS (APCI+) m/z 402 (M+H)+. Příklad 410 122 122 • · · • ··♦· ♦ · · • « · · » ···· ♦ · 5-chlor-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-(1-ethyl--3-methoxypropyl)-2(1H)pyrazinonu a 5,7-dichlorindolinu jako výchozích složek. T.t. 95-97 °C; ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,16 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J=l,8 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,89-4,82 (m, 1H), 4,32 (t, J=8,l Hz, 2H) , 3, 39-3,27 (m, 2H) , 3,25 (s, 3H) , 3,11 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,01-1,93 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 2H), 0,86 (t, J=7,5 Hz, 3H); HRMS (ESI) vypočteno pro C18H21N3O2CI3 (M+H)+: 416, 0699; nalezeno m/z 416,0717. Příklad 413 5-chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl) -1--[1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon K 3,5-dichlor-l-[1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)pyrazinonu (1,0 g) připraveného způsobem popsaným ve schématu 4 a 7-chlor-5-methoxyindolin-hydrochloridu (0,92 g) připraveného způsobem popsaným v U.S. 6,245,769 v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml, °C) se za míchání přidá bis(trimethylsilyl)amid sodný (1,0 mol/1 v THF, 11,9 ml, po kapkách). Pak se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 18 hodin. Přidá se voda a směs se extrahuje třemi dávkami ethyl-acetátu. Spojené ethyl-acetátové extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se • · 123 » » I · » • ··»»
MgSC>4 a zahustí se. Chromatografií surového produktu na silikagelu s použitím mobilní fáze ethyl-acetát/hexan (1:4) se získá titulní sloučenina (329 mg). T.t. 131-133 °C. 1H-NMR (CDC13) δ: 0,93 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,83 (2H, m) , 3,09 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,35 (3H, s), 3,56 (1H, dd), 3,67 (1H, dd), 3,78 (3H, s), 4,34 (2H, t, J=7,7 Hz), 4,94 (1H, m) ,· 6,74 (2H, s) , 6,99 (1H, s). MS (APCI+) m/z 398 (M+H)+. Přiklad 420 5-chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1-- (l-ethyl-3-methoxypropyl)-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413.,:lH-NMR (CDCI3) δ: 0,89 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,80 (2H, m), 2,00 (2H, m), 3,10 (2H, t, J=7,7 Hz), 3,28 (3H, s), 3,34 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,35 (2H, t, J=7,9 Hz), 4,85 (1H, br), 6,74 (3H, s). MS (APCI+) m/z 412 (M+H)+. Příklad 431 5-chlor-l-(1-ethylpropyl)-3-(5-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro--lH-indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon
Připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s tím, že jako výchozí složky se použijí 3,5-dichlor-1-(1-ethylpropyl)-2(1H)-pyrazinon a 5-methoxy--7-methylindolin-hydrochlorid. T.t. 164-165 °C; aH-NMR (300 • · • · 124
MHz, CDCI3) : 6 6,67 (s, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 6,59 (d, J=2,2 Hz, 1H), 4,82-4,80 (m, 1H), 4,39 (t, J=7,9 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,05 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,84-1,73 (m, 2H), 1,70- 1,59 (m, 2H), 0,89 (t, J=7,3 Hz, 6H); HRMS (ESI), vypočteno pro C19H25N3O2CI (M+H)+: 362,1635; nalezeno m/z 362,1648. Přiklad 433 5-chlor-3-(5-meťhoxy-7-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--[1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413. 1H-NMR (CDCI3) δ: 0,94 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,82 (2H, m), 2,06 (2H, s), 3,04 (2H, t, J=7,7 Hz), 3,36 (3H, s), 3,56 (1H, dd), 3,66 (1H, dd), 3,79 (3H, s), 4,38 (2H, t, J=7,7 Hz), 4,97 (1H, m), 6,59 (1H, s), 6,67 (1H, s), 6,92 (1H, s). MS (APCI+) m/z 378 (M+H)+. Příklad 440 5-chlor-3-(5-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--(l-ethyl-3-methoxypropyl]-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413. ^-NMR (CDC13) δ: 0,89 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,80 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,06 (3H, s), 3,04 (2H, t, J=7,7 Hz), 3,29 (3H, s), 3,35 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,38 (2H, t, J=7,7 Hz), 4,89 (1H, br), 6,48 (1H, s), 6,60 (1H, s), 6,63 (1H, s). MS (APCI+) m/z 392 (M+H)+. Příklad 441 3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor-l--(1-ethylpropyl)-2(1H)-pyrazinon 125 • · * * « « • · · • *·♦♦ • · * · · ·
Připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s tím, že jako výchozí složky se použijí 3,5-dichlor-1-(1-ethylpropyl)-2(1H)-pyrazinon a 7-brom--5-methoxyindolin-hydrochlorid. T.t. 130-132 °C; 1H-NMR {300 MHz, CDC13) : δ 6,92 (d, J=2,6 Hz, 1H) , 6,78 (d, J=2,2 Hz, 1H) , 6,73 (s, 1H), 4,81 (brs, 1H), 4,35 (t, J=7,7 Hz, 2H) , 3,78 (s, 3H), 3,11 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,87-1,73 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H) , 0,89 (s, 6H) ; HRMS (ESI), vypočteno pro Ci8H22N302BrCl (M+H)+: 426,0584; nalezeno m/z 462,0606. Příklad 443 5-chlor-3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--[1-methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413. 1H-NMR (CDC13) δ: 0,94 (3H, t, J=7,3
Hz), 1,82 (2H, m), 3,10 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,35 (3H, s) , 3,56 (1H, dd), 3,67 (1H, dd), 3,78 (3H, s), 4,35 (2H, t, J=7,9 Hz), 4,95 (1H, m), 6,78 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,92 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,00 (1H, s). MS (APCI+) m/z 442 (M+H)+. Příklad 450 5-chlor-3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl) -1--(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2(1H)-pyrazinon • · 126 » · • · 126 » ·
• « • * · ·♦·· · · t · • · · • ····
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413. 1H-NMR (CDCI3) δ: 0,89 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,80 (2H, m), 2,00 (2H, m), 3,11 (2H, t, J=7,7 Hz), 3,28 (3H, s), 3,34 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,35 (2H, t, J=7,9 Hz), 4,85 (1H, br), 6,75 (1H, s), 6,78 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,92 (1H, d, J=2,2 Hz). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+. Příklad 451 3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1-(1-ethylpropyl)--5-methyl-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako je způsob popsaný pro přípravu sloučeniny (XXXII) (příklad 481 část B) s použitím 5-brom-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol--1-yl)-1-(1-ethylpropyl)-2(1H)-pyrazinonu (příklad 507) jako výchozí složky. T.t. 137-139 °C; ^H-NMRPOO MHz, CDC13) : δ 7,14 (d, J=l,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,82 (brs, 1H), 4,31 (T, J=8,l Hz, 2H), 3,14 (t, J=8,l Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 2H), 0,86 (t, J=7,4 Hz, 6H) ; HRMS (ESI), vypočteno pro Ci8H22N3OCl2 (M+H) + : 366,1140; nalezeno m/z 366,1156. Příklad 481 3-(5-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1-(1--ethylpropyl)-5-methyl-2(1H)-pyrazinon 127 • · • ♦ ♦ I Μ·# • ♦ ► ♦ • · • · · • ···«
Část A: Příprava 5-brom-l-(1-ethylpropyl)-3-(methylthio)--2(1H)-pyrazinonu (XXXI).
Roztok 3,5-dibrom-l-(1-ethylpropyl)-2-(1H)-pyrazinonu (XXX) (3,23 g, 10 mmol), připraveným způsobem popsaným v U.S.6159980 (Příklad 84, část A), kde uvedený patent je včleněný do tohoto textu odkazem, a thiomethoxid sodný (701 mg, 10 mmol) v THF (50 ml) se mísí 72 hodin při 25 °C. Pak se reakční směs zředí vodou (75 ml) a ethyl-acetátem (75 ml). Organická fáze se vysuší (MgS04) , zfiltruje se a zahuštěním za níženého tlaku se získá surový zbytek. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (oxid křemičitý, ethyl-acetát:hexan 1:4) se ve formě bílé tuhé hmoty získá produkt, sloučenina (XXXI) (2,30 gv 82 %) . Část B: Příprava 1-(1-ethylpropyl)-5-methyl-3-(methylthio) -2(1H)-pyrazinon (XXXII). 128 ···· · · « • · • · · • ···< • ·
Roztok sloučeniny (XXXI)(2,0 g, 6,9 mmol) a dichlorbis-(trifenylfosfin)palladia (II) (484 mg, 0,7 mmol) v THF (40 ml) se po kapkách při 0 °C zpracuje s roztokem trimethylaluminia (6,2 ml, 12,4 mmol, 2 mol/1 v toluenu). Reakční směs se pak zahřívá 4 hodiny při teplotě zpětného toku, pak se ochladí na 0 °C a zaleje se vodou (50 ml) a extrahuje se ethyl-acetátem (100 ml). Organická fáze se vysuší (MgS04) , zfiltruje se a zahuštěním za sníženého tlaku se získá surový zbytek. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (oxid křemičitý, ethyl-acetát:hexan 1:1) se ve formě bledě žluté tuhé hmoty získá produkt, sloučenina (XXXII) (1,14 g, 73 %) . Část C: Příprava 1-(1-ethylpropyl)-5-methyl-3-(methyl-sulfonyl)-2(1H)-pyrazinon (XXXIII).
Roztok sloučeniny (XXXII)(200 mg, 0,9 mmol) v THF (25 ml) se zpracuje po částech při 25 °C s oxonem™ v tuhé formě. Reakční směs se míchá 16 h při 25 °C a pak se zředí vodou (20 ml) a ethyl-acetátem (25 ml). Organická fáze se vysuší (MgS04, zfiltruje se, a zahuštěním za sníženého tlaku se získá ve formě žlutého oleje požadovaný produkt (XXXIII) (153 mg, 67 %) · Část D: Příprava 3-(5-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro--lH-indol-l-yl)-1-(1-ethylpropyl)-5-methyl-2(1H)-pyrazinonu (481).
Titulní sloučenina příkladu 481 se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím sloučeniny (XXXIII) a 5-methoxy-7-methylindolin-hydrochloridu jako výchozích složek. T.t. 138-140 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,68 (d, J=2,2 Hz, 1H) , 6,56 (d, J=2,2 Hz, 1H) , 6,44 (s, 1H), 4,90-4,79 (brs, 1H), 4,34 (t, J=7,9 Hz, 2H), 3,78 (s, 129 ·« ·· « • · • · · t l*·· • « · # • ♦ · · · • t · · ···♦ * · · · 3H), 3,05 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,82-1,71 (m, 2H), 1,67-1,60 (m, 2H), 0,87 (t, J=7,4 Hz, 6H); HRMS (ESI), vypočteno pro C20H28N3O2 (M+H)+: 342,2182; nalezeno m/z 342,2196. Příklad 501 5-chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-(1-methoxypropyl)-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím l-sek-butyl-3,5-dichlor--2(1H)-pyrazinonu a 7-chlor-5-methoxylindolin-hydrochloridu jako výchozích složek. T.t. 143-145 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,89 (s, 1H), 6, 77-6,72 (m, 2H), 4,96-4,89 (m, 1H) , 4,34 (t, J=7,9 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,07 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,33 (d, J=7,0 Hz, 3H), 0,89 (t, J=7,6 Hz, 3H) . HRMS (ESI), vypočteno pro C17H2oN302Cl2 (M+H)+: 368,093; nalezeno m/z 368,0927. Příklad 502 3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor-l--(1-methylpropyl)-2(1H)-pyrazinon
130 130 • · • · · • ···< • ···· • · ·· ·· ·
Titulni sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím l-sek-butyl-3,5-dichlor--2(1H)-pyrazinonu a 7-brom-5-methoxyindolin-hydrochloridu jako výchozích složek. T.t. 155-157 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,90 (d, J=2, 6 Hz, 1H) , 6, 78 (s, 1H), 6,76 (d, J=2,1 Hz, \—1 4,99-4,87 (m, 1H) , 4,34 (t, J: =7,7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,08 (t, J=7,7 Hz, 2H) , 1,74' -1, 65 (m, 2H), 1,34 (d, J=7,0 Hz, 3H) , 0,89 (t, J=7, 5 Hz, 3H) ; HRMS (ESI ) , vypočteno pro C2oH22N302BrCl (M+H)+: 412,0427; nalezeno m/z 412,0448. Příklad 503 - 5-chlor-3-(5-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl) -1--(1-methylpropyl)-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím l-sek-butyl-3,5-dichlor--2(1H)-pyrazinonu a 5-methoxy-7-methylindolin-hydrochloridu jako výchozích složek. T.t. 176-178 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,70 (s, 1H) , 6,66 (d, J=2,2 Hz, 1H) , 6,57 (d, J=2,2 Hz, 1H) , 4,98-4,91 (m, 1H), 4,38 (t, J=7,7 Hz, 2H) , 3,77 (s, 3H), 3,02 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H) , 1,74-1,64 (m, 2H), 1,33 (d, J=6,9 Hz, 3H), 0,90 (t, J=7,5 Hz, 3H) ; HRMS (ESI), vypočteno pro CisHzsNsC^Cl (M+H)+: 348,1479; nalezeno m/z 348,1490. Příklad 504 131 • Φ φ · · ΦΦΦΦ Φ • Φ ΦΦ φ Φ φ φ • Φ Φ Φ φ φ Φ ΦΦ φφ ΦΦ ΦΦ Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ φ Φ Φ ΦΦΦΦ φ # Φ φφ Φ 5-chlor-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-2(1Η)—1--(1-methylpropyl)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím l-sek-butyl-3,5-dichlor--2(1H)-pyrazinonu a 5,7-dichlorindolinu jako výchozích složek. T.t. 177-178 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,,16 (d, J=l, 9 Hz, 1H), 7,09 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,98-4,86 (m, 1H), 4,33 (t, J=8,1 Hz, 2H), 3,11 (t, J=7,9 Hz, 2H) , 1,75-1,65 (m, 2H), 1,34 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,59 (t, J=7,4 Hz, 3H); HRMS (ESI), vypočteno pro C16H17N3OCI3 (M+H)+: 372,0437; nalezeno m/z 372,0428. Příklad 505 5-brom-3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--(1-ethylpropyl)-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dibrom-l-(1-ethylpropyl) -2(1H)-pyrazinonu a 7-brom-5-methoxyindolin-hydro-chloridu jako výchozích složek. T.t. 133-135 °C; 1H-NMR 132
(300 MHz, CDC13) : δ 6,92 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,78 (d, J=2,2 Hz, 1H), 4,81-4,78 (m, 1H), 4,35 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H) , 3,11 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,87-1,73 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 0,89 (t, J=7,3 Hz, 6H); HRMS (ESI), vypočteno pro Ci8H22N302Br2 (M+H)+: 470, 007 9; nalezeno m/z 470,0084. Příklad 506 5-brom-l-(1-ethylpropyl)-3-(5-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-lH--indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon
OMe
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dibrom-l-(1-ethylpropyl) -2 (1H) -pyrazinonu a 5-methoxy-7-methylindolin-hydro-chloridu jako výchozích složek. T.t. 152-154 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,73 (s, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 6,59 (d, J=1,9 Hz, 1H), 4,84-4,76 (m, 1H), 4,38 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,05 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,87-1,73
(m, 2H), 1,70-1,59 (m, 2H), 0,89 (t, J=7,3 Hz, 6H); HRMS (ESI), vypočteno pro Ci9H25N302Br2 (M+H) + : 406, 1130; nalezeno m/z 406,1125. Příklad 507 5-brom-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--(1-ethylpropyl)-2(1H)-pyrazinon 133
Ct
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dibrom-l-(1-ethyl-propyl)-2(1H)-pyrazinonu a 5,7-dichlorindolinu jako výchozích složek. T.t. 158-160 °C; ΧΗ-ΝΜΚ (300 MHz, CDC13) : δ 7,18 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,80-4,75 (m, 1H), 4,34 (t, J=8,l Hz, 2H), 3,13 (t, J=8,l Hz, 2H), 1,88-1,74 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 0,88 (t, J=7,3 Hz, 6H); HRMS (ESI), vypočteno pro Ci7Hi9N3OBrCl2 (M+H)+: 430,0089; nalezeno m/z 430,0109. Příklad 508 5-chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon
OMe
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[(IR)-1--cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinonu a 7-chlor-5-methoxy- indolin-hydrochloridu jako výchozích složek. T.t. 118-120 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,93 (s, 1H) , 6,71 (s, 2H) , 4,34-4,24 (m, 2H), 4,09-4,01 (m, 1H), 3,76 (s, 3H) , 3,08 (t, J=7,7 Hz, 2H) , 1, 93-1,74 (ιπ, 2H) , 1, 06-0, 98 (m, 1H) , 0,95-0,81 (m, 3H), 0, 79-0,72 (m, 1H) , 0, 54-0,44 (m, 2H), 0,34-0,22 (m, 1H) ; HRMS (ESI), vypočteno pro C19H22N3O2CI2 (M+H)+: 394,1089; nalezeno m/z 394,1099. Příklad 509 3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor-l--[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[(IR)-1--cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinonu a 7-brom-5-methoxy-
"V indolin-hydrochloridu jako výchozích složek. T.t. 138-140 °C; *H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 6,94 (s, 1H) , 6,89 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J=2,5 Hz, 1H), 4,34-4,24 (m, 2H), 4,10-4,01 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,09 (t, J=7,9 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,09 (t, J=7,9 Hz, 2H), 1,91-1,74 (m, 2H), 1, 06-0, 98 (m, 1H) , 0,95-0,86 (m, 3H), 0,79-0,72 (m, 1H), 0,53-0,44 (m, 2H), 0,35-0,24 (m, 1H) ; HRMS (Cl), vypočteno pro CigH22N302BrCl (M+H)+: 438,0584; nalezeno m/z 438,0570. Příklad 510 5-chlor-l-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-3-(5-methoxy-7-methyl- • · • · • · · 135 • · · ···« v·· • · · · · · ···· • ······ · · ·· ····· • · · · · ··· ···· · ·· ···· ·· · -2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[(IR)-1--cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinonu a 5-methoxy-7-methyl-indolin-hydrochloridu jako výchozích složek. T.t. 160-162 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,89 (s, 1H) , 6,67 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J=2,2 Hz, 1H), 4,37 (t, J=7,7 Hz, 2H), 4,29-4,04 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,04 (t, J=7,7 Hz, 2H) , 2,07 (s, 3H) , 1, 95-1,75 (m, 2H), 1,08-1,00 (m, 1H), 0,95 (t, J=7,5 Hz, 3H) , 0,82-0,75 (m, 1H), 0,57-0,47 (m, 2H), 0,36-0,29 (m, 1H); HRMS (ESI), vypočteno pro C20H25N3O2CI (M+H)+: 374,1635; nalezeno m/z 374,1617. Příklad 511 5-chlor-l-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-3-(5,7-dichlor--2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon
Cl 136 136 • · ·· · · ·t · • · · · · ι « • · · · · · « • · · · · ····· • · · · · « ······ ·· ·
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[(lR)-l--cyklopropylpropyl]-2(1Ή)-pyrazinonu a 5,7-dichlor-indolinu jako výchozích složek. T.t. 166-168 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,15 (s, 1H) , 7,09 (s, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 4,34-4,24 (m, 2H), 4,08-3,99 (m, 1H), 3,11 (t, J=8,l Hz, 2H), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,92-1,76 (m, 1H), 1,05-1,00 (m, 1H), 0,94- 0,86 (m, 3H), 0,80-0,71 (m, 1H), 0,53-0,46 (m, 2H), 0,33-0,21 (m, 1H) ; HRMS (ESI), vypočteno pro C18Hi9N3OC13 (M+H)+: 398,0594; nalezeno m/z 398,0575. Příklad 512 5-chlor-l-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-3-(5,7-dibrom-2,3--dihydro-lH-indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon
Část A: Indolin (2,2 g, 18,04 mmol) se po rozpuštění v dichlormethanu (160 ml) míchá 16 hodin při 25 °C s pyridinium-tribromidem (12 g, 37,6 mmol). Pak se reakční směs zalije nasyceným NaHS03 (50 ml) a vodou (50 ml) . Dichlormethanová vrstva se oddělí, vysuší se (MgS04) a těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím mobilní fáze obsahující 20 % ethyl-acetátu/hexany se získá 5,7-dibromindolin (4,2 g, 84% výtěžek). XH NMR (CDC13) δ 7,28 (m, 1H) , 7,11 (s, 1H) , 3,96 (s br, 1H), 3,63 (t, J=9 Hz, 1H), 3,13 (t, J=9 Hz, 2H). 137 Část B: Použije se způsob popsaný v přikladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)--pyrazinonu a 5,7-dibromindolinu jako výchozích složek. T.t. 164-165 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,42 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 7,22 (d, J=l,5 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,26 (t, J=8,l Hz, 2H) , 3,99 (app. q, J=8,3 Hz, 1H), 3,08 (t, J=7,9 Hz, 2H), 1,94-1,69 (m, 2H), 1,02-0,92 (m, 1H), 0,87 (t, J=7,5 Hz, 3H) , 0,78-0,68 (m, 1H), 0,50-0,39 (m, 2H), 0,29-0,22 (m, 1H); HRMS (ESI), vypočteno pro Ci8Hi9N3OBr2Cl (M+H)+: 485, 9583; nalezeno m/z 485,9592. Příklad 513 5-chlor-3-(7-chlor-6-fluor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l--yl)-1-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[(IR)-1--cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinonu a 7-chlor-6-fluor-5--methoxyindolinu jako výchozích složek. T.t, 128-130 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,96 (s, 1H) , 6,79 (d, J=7,3 Hz, 1H) , 4,33 (t, J=7, 9 Hz, 2H), 4,08- 4,00 (m, 1H), 3, 86 (s, 3H) , 3,08 (t, J=7,7 Hz, 2H) , 1,94-1,74 (m, 2H), 1,07-0, 97 (m, 1H) , 0,92 (t, J=7,3 Hz, 3H) , 0,80-0,73 (m, 1H), 0,55-0, 44 (m, 2H) , 0,34-0,27 (m, 1H) ; HRMS (ESI), vypočteno pro Ci9H2iN302C12F (M+H)+: 412,0995; nalezeno m/z 412,1019. 138 • · · • · · · • · I • · · • · · · Přiklad 514 5-chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--[ (1S)-1-cyklopropylpropyl)-2(1H)-pyrazinon
OMe
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[(1S)-1--cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinonu a 7-chlor-5-methoxy-indolin-hydrochloridu jako výchozích složek. T.t. 128-130 °C; lH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,93 (s, 1H) , 6,71 (s, 2H) , 4,34-4,24 (m, 2H), 4,11-3,99 (m, 1H), 3,75 (s, 3H) , 3,08 (t, J=7,9 Hz, 2H), 1,93-1,73 (m, 2H), 1,06-0, 99 (m, 1H), 0,92 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,79-0,72 (m, 1H), 0,54-0,43 (m, 2H) , 0,34-0,24 (m, 1H) ; HRMS (ESI), vypočteno pro C19H22N3O2CI2 (M+H)+: 394,1089; nalezeno m/z 394,1088. Příklad 515 3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor-l--[(1S)-1-cyklopropylpropyl)-2(1H)-pyrazinon C!
OMe 139 • · · · • · · · • ···· · » ·· • · • · • · • ·
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[(1S)-1--cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinonu a 7-brom-5-methoxy-indolin-hydrochloridu jako výchozích složek. T.t. 138-140 °C; 1H-NMR {300 MHz, CDC13) : δ 6,94 (s, 1H) , 6,89 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,2 Hz, 1H), 4,34-4,24 (m, 2H), 4,10-4,01 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,09 (t, J=7,9 Hz, 2H), 1,94-1,74 (m, 2H), 1, 06-0, 98 (m, 1H), 0,95-0,86 (m, 3H), 0,79-0,72 (m, 1H) , 0,54-0,44 (m, 2H), 0,35-0,22 (m, 1H); HRMS (ESI), vypočteno pro Ci9H22N302BrCl (M+H)+: 438,0584; nalezeno m/z 438,0605. Příklad 516 5-chlor-l-[(1S)-1-cyklopropylpropyl]-3-(5-methoxy-7-methyl--2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon
OMe
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[(1S)-1--cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinonu a 5-methoxy-7-methyl-indolin-hydrochloridu jako výchozích složek. T.t. 156-158 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,87 (s, 1H) , 6,65 (d, J=l,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J=2,2 Hz, 1H), 4,35 (t, J=7,7 Hz, 2H), 4,10-4,02 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,02 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,93-1,73 (m, 2H), 1,06-0,99 (m, 1H), 0,95-0,87 (m, 3H), 0,80-0,73 (m, 1H), 0,55-0,44 (m, 2H), 0,34-0,23 (m, 1H); HRMS (ESI), vypočteno pro C2oH25N302C1 (M+H)+: 374,1635; nalezeno m/z 374,1634. 140 ·· · ♦ » t • · · • »··· • · ♦ ··· » »· ·· • · Ψ · • · · • · ♦ • · · +» ··«# ·· · • » · • · · # • ····♦ • · * #· ♦ Příklad 517 5-chlor-l-[(1S)-1-cyklopropylpropyl]-3-(5,7-dichlor--2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[(lS)-l--cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinonu a 5,7-dichlor-indolinu jako výchozích složek. T.t. 157-159 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,15 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,34-4,24 (m, 2H), 4,08-3,99 (m, 0,5H), 3,11 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,42-2,36 (m, 0,5H), 2,16-2,00 (m, 1H), 1,94-1,74 (m, 1H), 1, 07-0,99 (m, 1H), 0, 94-0,86 (m, 3H), 0,80-0,71 (m, 1H) , 0,53-0,42 (m, 2H), 0,36-0,20 (m, 1H); HRMS (ESI), vypočteno pro C18H19N3OCI3 (M+H)+: 398,0594; nalezeno m/z 398,0602. Příklad 518 5-chlor-l-[(1S)-1-cyklopropylpropyl]-3-(5,7-dibrom-2,3--dihydro-lH-indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon
141 ···· ·
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[(1S)-1--cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinonu a 5,7-dibrom- indolinu jako výchozích složek. T.t. 165 °C ; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,49 (d, J=1,8 Hz , 1H), 7,29 (d, J=1,8 Hz, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 4,32 (t, J=7,9 Hz, 2H), 4,06 (app. q, J=8,0 Hz, 1H), 3,15 (t, J=8,1 Hz, 2H), 1,99-1,74 (m, 2H), 1,11-0,99 (m, 1H), 0,94 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,88-0,73 (m, 1H), 0,57-0,46 (m, 2H), 0,39-0,27 (m, 1H); HRMS (Cl), vypočteno pro Ci8Hx9N30Br2Cl3 (M+H)+: 485, 9583; nalezeno m/z 485,9604. Příklad 519 5-chlor-3-(7-chlor-6-fluor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l--yl)-1-[(1S)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[(1S)-1--cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinonu a 7-chlor-6-fluor-5--methoxyindolinu jako výchozích složek. T.t. 127-129 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,96 (s, 1H) , 6,79 (d, J=7,3 Hz, 1H) , 4,33 (t, J=7, 9 Hz, 2H), 4,11- 4,00 (m, 1H), 3,86 (S/ 3H) , 3,08 (t, J=7,7 Hz, 2H) , 1,94-1,74 (m, 2H), 1,07-0,97 (m, 1H) , 0,92 (t, J=7,3 Hz, 3H) , 0,80-0,73 (m, 1H), 0,55-0,44 (m, 2H) , 0,34-0,25 (m, 1H) ; HRMS (ESI), vypočteno pro Ci9H2iN302Cl2F (M+H)+: 412,0995; nalezeno m/z 412,1001. Příklad 520 5-chlor-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--[(IR)-2-methoxy-l-methylethyl]-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[(IR)-2--methoxy-l-methylethyl]-2(1H)-pyrazinonu a 5,7-dichlor-indolinu jako výchozích složek. T.t. 93-95 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,18 (s, 1H) , 7,11 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,45 (t, J=7,9 Hz, 2H), 3,62-3, 56 (m, 3H), 3,36 (s, 3H) , 3,12 (t, J=8,1 Hz, 2H), 0,90-0,86 (m, 3H); HRMS (ESI), vypočteno pro C16H17N3O2CI3 (M+H)+: 388,0386; nalezeno m/z 388,0358. Příklad 521 5-chlor-3-(5,7-dibrom-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--[(IR)-2-methoxy-l-methylethyl]-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v přikladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[(IR)-2- 143 ···· • · • I ♦ -methoxy-l-methylethyl]-2 (1H)-pyrazinonu a 5,7-dibrom-indolinu jako výchozích složek. T.t. 119-120 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDCls) : δ 7,47 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 7,27 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 7,06 (s, 1H), 5,14-5,09 (m, 1H), 4,32 (t, J=7,9 Hz, 2H) 3,62-3,52 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,11 (t, J=8,1 Hz, 2H) 1,40 (d, J=7,0 Hz, 3H); HRMS (ESI), vypočteno pro Ci6Hi6N302Br2Cl (M+H)+: 474, 9298; nalezeno m/z 474,9285. Příklad 522 5-chlor-3-(7-chlor-6-fluor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l--yl)-1-[1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[1-(methoxy-methyl)propyl]-2(1H)-pyrazinonu a 7-chlor-6-fluor-5-methoxy-indolinu jako výchozích složek. T.t. 140-142 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,00 (s, 1H) , 6,79 (d, J=7,3 Hz, 1H) , 4,97-4,85 (m, 1H), 4,34 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H) , 3,65 (dd, J=10,6, 5,8 Hz, 1H), 3,54 (dd, J=10,6, 3,7 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,07 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,90-1,72 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,5 Hz, 3H) ; HRMS (ESI), vypočteno pro C18H21N3O3CI2F (M+H)+: 416,0944; nalezeno m/z 416,0995. Příklad 523 3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor-l--[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon 144. *·
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[(lR)-l-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinonu a 7-brom-5-methoxy-indolin-hydrochloridu jako výchozích složek. T.t. 102-104 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,00 (s, 1H) , 6,92 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J=2,2 Hz, 1H), 4,99-4,90 (m, 1H), 4,35 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (dd, J=10,6, 5,5 Hz, 1H), 3,56 (dd, J=10,6, 3,7 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,10 (t, J=7,9 Hz, 2H), 1,92-1,72 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,3 Hz, 3H); HRMS (ESI), vypočteno pro Ci8H22N303BrCl (M+H) + : 442,0533; nalezeno m/z 442,0532. Příklad 524 5-chlor-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[(IR)-1-
»· ··*·
(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinonu a 5,7-dichlor-indolinu jako výchozích složek. T.t. 143-146 °C; ^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,15 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 7,09 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,94-4,90 (m, 1H), 4,32 (t, J=8,1 Hz, 2H), 3,65 (dd, J=10,6, 5,5 Hz, 1H), 3,54 (dd, J=10,7, 3,3 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,10 (t, J=8,l Hz, 2H), 1,88-1,70 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,3 Hz, 3H); HRMS (ESI), vypočteno pro C17H19N3O2CI3 (M+H)+: 402, 0543; nalezeno m/z 402,0568. Příklad 525 5-brom-3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dibrom-l-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinonu a 7-brom-5-methoxy-indolin-hydrochloridu jako výchozích složek. T.t. 122-123 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,07 (s, 1H) , 6,92 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J=2,2 Hz, 1H), 4,95-4,80 (m, 1H), 4,34 (t, J=7,7 Hz, 2H) , 3,78 (s, 3H), 3,66 (dd, J=10,7, 5,5 Hz, 1H), 3,56 (dd, J=10,3, 3,3 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,10 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,87-1,74 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,4 Hz, 3H); HRMS (ESI), vypočteno pro CisH22N303Br2 (M+H)+: 486, 0028; nalezeno m/z 486,0018. • * • *
• · · · · · • · · · · Příklad 526 5-brom-3-{5-methoxy-7-methyl-2,3-díhydro-lH-indol-l-yl)-1--[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon
OMe
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dibrom-l-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinonu a 5-methoxy-7-methyl-indolin-hydrochloridu jako výchozích složek. T.t. 116-118 °C; XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,98 (s, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 6,58 (d, J=2,2 Hz, 1H), 4,97-4,95 (m, 1H), 4,38 (t, J=7,9 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,66 (dd, J=10,6, 5,9 Hz, 1H) , 3,56 (dd, J=10,6, 3,6 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,04 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,92-1,72 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,5 Hz, 3H); HRMS (ESI), vypočteno pro Cig^sNsOsBr (M+H) + : 422,1079; nalezeno m/z 422,1097. Příklad 527 5-brom-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon
Cl
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dibrom-l-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinonu a 5,7-dichlor-indolinu jako výchozích složek. T.t. 150-152 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,18 (d, J=2,2 Hz, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 7,10 (d, J=1,8 Hz, 1H), 4,95-4,90 (m, 1H), 4,34 (t, J=8,l Hz, 2H),
(t, J=7,5 Hz, 3H) ; HRMS (ESI), vypočteno pro Ci7Hi9N302BrCl2 (M+H)+: 446,0038; nalezeno m/z 446,0008. Příklad 528 5-brom-3-(7-chlor-6-fluor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l--yl)-1-[(1R)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon
OMe
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dibrom-l-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinonu a 7-chlor-6-fluor--5-methoxyindolinu jako výchozích složek. T.t. 150-152 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,09 (s, 1H) , 6,81 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,95-4,90 (m, 1H), 4,35 (t, J=8,l Hz, 2H) , 3,89 (s, 3H), 3,67 (dd, J=10,6, 5,8 Hz, 1H), 3,56 (dd, J=10,6, 3,5 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,09 (t, J=8,4 Hz, 2H), 1,96-1,772 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,5 Hz, 3H); HRMS (ESI), vypočteno pro
Ci8H2iN303BrClF (M+H)+: 460, 0439; nalezeno m/z 460,0460. 148 Přiklad 529 3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor-l--[ (1S)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[(1S)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinonu a 7-brom-5-methoxy-indolin-hydrochloridu jako výchozích složek. T.t. 100-102 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,00 (s, 1H) , 6,92 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J=2,6 Hz, 1H), 4,99-4, 90 (m, 1H) , 4,35 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (dd, J=10,6, 5,7 Hz, 1H), 3,56 (dd, J=10,6, 3,5 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,10 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,92-1,72 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,3 Hz, 3H); HRMS (ESI), vypočteno pro CisH22N303BrCl (M+H)+: 442,0533; nalezeno m/z 442,0516. Příklad 530 5-chlor-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--[(1S)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon
Cl Μ · « f · * · ♦ «» ···· 149.** **Í*
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[(lS)-l-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinonu a 5,7-dichlor-indolinu jako výchozích složek. T.t. 143-146 °C; ^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,16 (d, J=l,9 Hz, 1H) , 7,09 (d, J=l,9 Hz, 1H) , 7,03 (s, 1H), 4,93-4,88 (m, 1H), 4,32 (t, J=8,l Hz, 2H) , 3,65 (dd, J=10,6, 5,5 Hz, 1H), 3,54 (dd, J=10,6, 3,5 Hz, 1H) , 3,33 (s, 3H), 3,11 (t, J-8,1 Hz, 2H) , 1, 90-1,70 (m, 2H) , 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3H) ; HRMS (ESI), vypočteno pro C17H19N3O2CI3 (M+H)+: 402,0543; nalezeno m/z 402,0520. Příklad 531 5-brom-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl) -1--[(1S)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dibrom-l-[(1S)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinonu a 5,7-dichlor-indolinu jako výchozích složek. T.t. 152-154 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,18 (d, J=l,9 Hz, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 7,10 (d, J=1,8 Hz, 1H), 4,93-4,89 (m, 1H), 4,33 (t, J=7,9 Hz, 2H), 3,67 (dd, J=10,6, 5,7 Hz, 1H), 3,55 (dd, J=10,6, 3,3 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,12 (t, J=7,9 Hz, 2H) , 1, 92-1, 72 (m, 2H) , 0,93 (t, J=7,3 Hz, 3H) ; HRMS (ESI), vypočteno pro Ci7H19N302BrCl2 (M+H)+: 446,0038; nalezeno m/z 446,0050. Příklad 532 150, • »··· * * ♦ 5-chlor-3-(5-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--[2-methyl-l-(1-methylethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v přikladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-(1--isopropyl-2-methylpropyl)-2(1H)-pyrazinonu a 5-methoxy-7-methylindolin-hydrochloridu jako výchozích složek. T.t. 94-96 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 6 6, 70 (s, 1H) , 6,67 (s, 1H), 6,59 (d, J=2,2 Hz, 1H) , 4,73 (t, J=7,7 Hz, 1H), 4,35 (t, J=7,9 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,05 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,22-2,14 (m, 2H) , 2,05 (s, 3H), 1,00 (d, J=7,0 Hz, 6H), 0,90 (d, J=7,0 Hz, 6H); HRMS (ESI), vypočteno pro C21H29N3O2CI (M+H) + : 390,1948; nalezeno m/z 390,1958. Příklad 533 3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor-l--[2-(methylthio) ethyl]-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu * · * · 4 4 151 « popsanému v přikladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[2-(methyl-thio)ethyl]-2(1H)-pyrazinonu a 7-brom-5-methoxyindolin--hydrochloridu jako výchozích složek. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,93 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,79 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 4,36 (t, J=7,7 Hz, 2H), 4,05 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,10 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,90 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H) ; HRMS (Cl), vypočteno pro Ci6Hi7N302SBrCl (M+) : 428,9913; nalezeno m/z 428,9899. Příklad 534 5-chlor-3-(5-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[2-(methylthio)ethyl]-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[2-(methylthio) ethyl]-2(1H)-pyrazinonu a 5-methoxy-7-methylindolin--hydrochloridu jako výchozích složek. T.t. 111-113 °C; ''H-NMR (300 MHz, CDC1 3) : δ 6,80 (s, 1H) , 6,68 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J=2,2 Hz, 1H) , 4,40 (t, J=7,7 Hz, 2H) , 4,04 (t, J=7,1 Hz, x CM 3,79 (s, 3H) U) 0 (t, J=7,7 Hz, 2H) , 2,89 (t, J=7,2 Hz, 2H) , 2,18 (S, 3H) , 2,06 (s, 3H); HRMS (Cl) , vypočteno pro C17H20N3O2SCI (M+) : 365, 0965; nalezeno m/z 365,0967. Příklad 535 5-chlor-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl) --1-[2-(methylthio)ethyl]-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[2-(methyl-thio)ethyl]-2(1H)-pyrazinonu a 5,7-dichlorindolinu jako výchozích složek. T.t. 127-128 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,19 (d, J=l, 8 Hz, 1H), 7,12 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,36 (t, J=8,1 Hz, 2H), 4,06 (t, J=7,0 Hz, 2H) , 3,13 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,89 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H); HRMS (Cl), vypočteno pro C15H14N3OSCI3 (M+) : 388,9923; nalezeno m/z 388,9920. Příklad 536 5-chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--(1-ethylpropyl)-6-methyl-2(1H)-pyrazinon
Část A: Roztok 1-ethylpropylaminu (1,97 g, 22,6 mmol) v acetonitrilu (50 ml) se zpracuje s K2CO3 (9,3 g, 67,7 mmol) a s 2-brompropionitrilem (3,0 g, 22,6 mmol) a s KI (4,13 g, 24,9 mmol). Směs se zahřívá 20 h při 55 °C. Pak se směs ochladí na 153 teplotu místnosti a zfiltruje se přes vrstvu Celitu. Pak se filtrát zahustí a přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu (2 % MeOH v CH2CI2) se ve formě žlutého oleje získá 2-(1-ethylpropylamino)propionitril (1,04 g, 36% výtěžek. Část B: Roztok 2-(1-ethylpropylamino)propionitrilu (1,0 g, 7,92 mmol) z části A v toluenu (36 ml) se zpracuje s oxalylchloridem (4,1 ml, 47,5 mmol) a reakční směs se zahřívá 20 h při 50 °C. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zahustí se. Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu (10 % EtOAc v hexanech až 20 % EtOAc v hexanech) se ve formě amorfní žluté tuhé hmoty získá 3,5-dichlor-1-(1-ethylpropyl)-6-methyl-2(1K)-pyrazinon (696 mg, 35% výtěžek). ^-NM (CDC13) 4,11-4,01 (m, 1H) , 2,50 (s, 3H) , 2,45-2,35 (m, 2H), 1,98-1,82 (m, 2H), 0,84 (t, J=7,5 Hz, 6H); LRMS (APCI) m/z 248,9 [M+H]+, pro C9H13N2OCl2 248,1.
Část C: Roztok 3,5-dichlor-l-(1-ethylpropyl)-6-methyl--2(1H)pyrazinonu připraveného v části B (80 mg, 0,321 mmol) a 7-chlor-5-methoxyindolin (61,9 mg, 0,337 mmol) v THF (1,6 ml) se ochladí na 0 °C a pak se zpracuje s roztokem hexamethyldisilazidu sodného (535 μΐ, 0,353 mmol, 1 mol/1 v THF). Reakční směs se pak nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Pak se směs převede do dělící nálevky obsahující nasycený NaHC03 a vodná vrstva se extrahuje EtOAc (3x20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se MgS04, zfiltrují se a zahustí se. Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu (10 % EtOAc v hexanech až 40 % EtOAc v hexanech) se získá požadovaná sloučenina (22 mg, 17% výtěžek) ve formě hnědého oleje. 1H-NMR (CDCI3) δ 6,72 (s, 2H) , 4,27 (t, J=7,88 Hz, 2H) , 4,00-3, 95 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,09 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,48-2,38 (m, 2H) , 2,42 (s, 3H), 1,95-1,81 (m, 2H), 0,87 (t, J=7,5 Hz, 6H); HRMS (ESI) m/z 396,1259 [(M+H) + , vypočteno pro C19H24N3O2CI2 396,1246]. Příklad 537 5-chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--(1-cyklobutylpropyl)-6-methyl-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví ve formě žluté amorfní tuhé hmoty způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 536 s použitím 1-(1-cyklobutylpropyl)-3,5-dichlor-6-methyl-2(1H)--pyrazinonu a 5-methoxy-7-methylindolinu jako výchozích složek; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,73 (s, 2H) , 4,28 (t, J=8,4
Hz, 2H), 4,04-3, 97 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3, 62-3,55 (m, 1H) , 3.10 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,42-2,35 (m, 1H), 2,22 2.10 (m, 1H), 1,90-1,50 (m, 5H), 1,58-1,50 (m, 1H), 0,86 (t, J=7,3 Hz, 3H); HRMS (ESI m/z 422,1420 [ (M+H) + vypočtené pro C21H26N3O2CI2 422,14 02] . Příklad 538 3-(5-brom-7-chlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor-l--methylpropyl-2(1H)-pyrazinon 155.* • · ♦ ··« • · «
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-methyl-propyl-2(1H)-pyrazinonu a 5-brom-7-chlorindolinu jako výchozích složek. T.t. 150 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,32 (d, J=l, 8 Hz, 1H), 7,26 (d, J=l,9 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,97 4,90 (m, 1H), 4,34 (t, J=8,l Hz, 2H), 3,13 (t, J=7,9 Hz, 2H), 1,77-1,70 (m, 2H) , 1,36 (d, J=7,0 Hz, 3H) , 0,91 (t, J=7,3 Hz, 3H) ; HRMS (ESI), vypočteno pro Ci6H17N3OBrCl2 (M+H) + : 415, 9932; nalezeno m/z 415,9943. Příklad 539 3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-ethyl-l-(1--ethylpropyl)-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným pro přípravu sloučeniny (XXXII) (příklad 481 část B) s použitím 5 brom-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro—lH-indol-l-yl)-1-(1-ethyl- 156 156 • ♦ • Φ · · Φ # φΦΦ·
ΦΦ · ♦ · · Φ · Φ • ΦΦΦΦ • · φφφφ ♦ propyl)-2(1Η)-pyrazinonu (přiklad 507) jako výchozí složky a triethylaluminia místo trimethylaluminia. T.t. 136-137 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,14 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 7,09 (d, J=1,8 Hz, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 4, 90-4,79 (m, 1H) , 4,30 (t„ J=8,1 Hz, 2H), 3,14 (t, J=8,1 Hz, 2H) , 2,44 (q, J=7,4 Hz, 2H) „ 1,84- 1,69 (m, 2H), 1,67-1,61 (m, 2H) , 1,18 (t, J=7,5 Hz, 3H) „ 0,86 (t, J=7.3 Hz, 6H) ; HRMS (ESI), vypočteno pro C19H24N3OCI2 (M+H)+: 380,1296; nalezeno m/z 380,1280. Příklad 540 3-(5-brom-7-chlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor-l--(1-ethylpropyl)-2-(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-(1-ethylpropyl) -2(1H)pyrazinonu a 5-brom-7-chlorindolinu jako výchozích složek. T.t. 156-157 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,25 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,75-4,69 (m, 1H), 4,27 (t, J=7,9 Hz, 2H), 3,07 (t, J=8,l Hz, 2H), 1,78-1,51 (m, 4H), 0,81 (t, J=7,3 Hz, 6H); HRMS (ESI, vypočteno pro CnHigNsOBrC^ (M+H)+: 430,0089; nalezeno m/z 430,0106. Příklad 541 6-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-4-(1-ethylpropyl)- -4,5-dihydro-5-oxo-2-pyrazinkarbonitril
Roztok obsahující 5-brom-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1-(1-ethylpropyl)-2(1H)-pyrazinon (sloučenina podle příkladu 507) (100 mg, 0,23 mmol), kyanid zinečnatý (32 mg, 0,28 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (32 mg, 25 pmol) v dimethylformamidu (3 ml) se odplyní dusíkem a zahřívá se 5 min v mikrovlnné peci při 175 °. Pak se reakční směs zředí vodou (5 ml) a extrahuje se.ethyl-acetátem (2 x 5ml). Spojené organické extrakty se vysuší (MgS04) , zfiltrují se a zahustí se za sníženého tlaku na surový zbytek. Přečištěním HPLC (reverzní fáze C18, 95 % vody v acetonitrilu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové až 5 % vody v acetonitrilu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtoková rychlost 18 ml/min, retenční čas 38,4 min) se ve formě žluté tuhé hmoty získá požadovaný produkt (18 mg, 21 %). T.t. 197-199 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,27 (s, 1H), 7,19 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J=l,8 Hz, 1H), 4,82-4,77 (m, 1H), 4,33 (t, J=7,9 Hz, 2H), 3,15 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,92-1,78 (m, 2H), 1,75-1,60 (m, 2H), 0,89 (t, J=7,3 Hz, 6H); HRMS (ESI), vypočteno pro C18Hi9N4OCl2 (M+H)+: 377,0936; nalezeno m/z 377,0910. Příklad 542 3-(5-brom-7-chlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor-l- 158 158 ·«
• ···♦· • · · »· · ·· · ♦ · · • · ·
ψ » · · I • · Ι·Μ » -[(IR)-1-cyklopropyl]-2(1Η)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 1-[(IR)-1-cyklopropyl-propyl]-3,5-dichlor-2(1H)-pyrazinonu a 5-brom-7-chlorindolinu jako výchozích složek. T.t. 154-155 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,31 (d, J=l, 9 Hz, 1H) , 7,24 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 7,01 (s, 1H), 4,32 (t, J=8,1 Hz, 2H), 4,05 (app. q, J=8,2 Hz, 1H) , 3,14 (t, J=7,9 Hz, 2H), 1, 96-1,83 (m, 2H), 1,07-1, 00 (m, 1H) , 0,94 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,81-0,75 (m, 1H), 0, 55-0, 48 (m, 2H) , 0,35-0,28 (m, 1H) ; HRMS (ESI), vypočteno pro C18Hi9N3OBrCl2 (M+H)+: 442,0089; nalezeno m/z 442,0102. Příklad 543 3-(5-brom-7-chlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor-l--[(1S)-1-cyklopropyl]-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 1-[(1S)-1-cyklopropyl- 159.: 159.:
·· • · « • ··»· propyl]-3,5-dichlor-2(1H)-pyrazinonu a 5-brom-7-chlorindolinu jako výchozích složek. T.t. 126-127 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,31 (d, J=l,9 Hz, 1H) , 7,24 (d, J=l,4 Hz, 1H) , 7,01 (s, 1H), 4,32 (t, J=7,9 Hz, 2H), 4,08-4,02 (m, 1H), 3,14 (t, J=8,l Hz, 2H), 1, 94-1, 78 (m, 2H) , 1,05-1, 00 (m, 1H) , 0,94 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,81-0,77 (m, 1H) , 0,54-0, 48 (m, 2H), 0,34-0,30 (m, 1H) ; HRMS (ESI), vypočteno pro Ci8Hi9N3OBrCl2 (M+H)+: 442,0089; nalezeno m/z 442,0093. Příklad 544 5-chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[(IR)-1--(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinonu a 7-chlor-5--methoxyindolin-hydrochloridu jako výchozích složek. T.t. 126-128 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,99 (s, 1H) , 6,74 (s, 2H), 5,04-4,90 (m, 1H), 4,35 (t, J=8,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H) , 3,67 (dd, J=10,6, 5,5 Hz, 1H) , 3,56 (dd, J=10,6, 3,7 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,09 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,92-1,72 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,4 Hz, 3H); HRMS (ESI), vypočteno pro C18H22N3O3CI2 (M+H)+: 398,1033; nalezeno m/z 398,1064. Příklad 545 5-chlor-3-(5-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1- 160.;
»· · • · · -[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl] -2(1H)-pyrazinon
OMe
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[(IR)-1--(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinonu a 5-methoxy-7-methyl-indolin-hydrochloridu jako výchozích složek. T.t. 62-64 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,92 (s, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 6,59 (d, J=2,2 Hz, 1H), 5,02-4,92 (m, 1H), 4,38 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,66 (dd, J=10,3, 5,5 Hz, 1H) , 3,56 (dd, J=10,6, 3,6 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H) , 3,04 (t, J=7,7 Hz, 2H) , 2,06 (s, 3H), 1,90-1,70 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,3 Hz, 3H); HRMS (ESI), vypočteno pro C19H25N3O3CI2 (M+H)+: 37 8,1584; nalezeno m/z 378,1604. Příklad 546 1-[6-chlor-4-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-3,4-dihydro-3--oxopyrazinyl]-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-7-karbonitril
OMe OMe 523 546
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu 16! 16! # «I • · · • ···· ·· * • ♦ • · · • · ·«· * podle příkladu 541 s použitím 3-(7-brom-5-methoxy-2,3-d±hydro--lH-indol-l-yl)-5-chlor-1-[(IR)-1-{methoxymethyl)propyl]--2(1H)-pyrazinonu (sloučenina podle příkladu 523) jako výchozí složky. T.t. 141-142 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,11 (s, 1H), 6,99 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J=2,6 Hz, 1H), 5,00-4,90 (m, 1H), 4,41 (t, J=8,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,68 (dd, J=10,7, 5,2 Hz, 1H), 3,59 (dd, J=10,6, 3,3 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,11 (t, J=8,1 Hz, 2H), 1,95-1,75 (m, 2H), 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3H) ; HRMS (Cl), vypočteno pro Ci9H2iN403C1 (M+H)+: 388,1302; nalezeno m/z 388,1298. Příklad 547 5-brom-3-(5-brom-7-chlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dibrom-l-[(IR)-1--(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinonu a 5-brom-7-chlor-indolinu jako výchozích složek. T.t. 118 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 6 7,31 (s, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 4,98-4,90 (m, 1H), 4,32 (t, J=7,9 Hz, 2H), 3,66 (dd, J=10,7, 5,9 Hz, 1H), 3,55 (dd, J=10,6, 3,3 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H) , 3,13 (t, J=7,9 Hz, 2H), 1,85-1,74 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,3 Hz, 3H); HRMS (ESI), vypočteno pro Ci7H19N302Br2Cl (M+H)+: 489, 0543; nalezeno m/z 489,9534. Příklad 548 3-(5-brom-7-chlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor-l--[(1S)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[(1S)-1--(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinonu a 5-brom-7-chlor-indolinu jako výchozích složek. T.t. 121-122 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,24 (s, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 4,90-4,80 (m, 1H), 4,26 (t, J=8,l Hz, 2H), 3,60 (dd, J=10,2, 5.5 Hz, 1H), 3,49 (dd, J=10,6, 3,3 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3.06 (t, J=8,1 Hz, 2H), 1,83-1,65 (m, 2H), 0,86 (t, J=7,4 Hz, 3H) ; HRMS (ESI), vypočteno pro Ci7Hi9N302BrCl (M+H) + : 446,0038; nalezeno m/z 446,0048. Příklad 549 5-brom-3-(5-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--[(1S)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dibrom-l-[(1S)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinonu a 5-methoxy-7-methyl-indolin-hydrochloridu jako výchozích složek. T.t. 115-117 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,98 (s, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 6,58 (d, J=2,2 Hz, 1H), 5,00-4,90 (m, 1H), 4,38 (t, J=8,l Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,66 (dd, J=10,2, 5,5 Hz, 1H) , 3,56 (dd, 1=10,6, 3,7 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,04 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,92-1,70 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3H); HRMS (ESI), vypočteno pro CigHasNsChBr (M+H)+: 422,1079; nalezeno m/z 422,1096. Příklad 550 3-(8-brom-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin)-5-chlor-l--(1-ethylpropyl)-2(1H)-pyrazinon
Část A: Roztok 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu (6,19 g, 37,9 mmol) v CH2CI2 (76 ml) se zpracuje s pyridinium-tribromidem (25,42 g, 79,7 mmol). Pak se reakční směs míchá při teplotě místnosti 2 h. Potom se reakční směs zalije nasyceným NaHS03 (50 ml) a vodou (50 ml) . Dichlormethanová vrstva se oddělí, vysuší se (Na2S04) a zahustí se. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím mobilní fáze obsahující 20 % ethyl-acetátu/hexany se získá 8-brom-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin (2,93 g, 32% výtěžek): 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,88 (s, 1H) , 6,55 (s, 164 1H), 3,71 (s, 3H), 3,37-3,33 (t, J=6,6, 2H), 2,78-2,74 (t, 2H) , 1, 97-1, 89 (m, 2H) ; LRMS (AP+) , pro (M+H)+: pro Ci0Hi2NOBr vypočteno 241,1; nalezeno 241,0. Část B: Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-(1--ethylpropyl)-2(1H)pyrazinonu a 8-brom-6-methoxy-l,2,3,4--tetrahydrochinolinu jako výchozích složek. T.t. 125-126 °C; HRMS (ESI), vypočteno pro Cigí^NsC^BrCl (M+H)+: 440, 0740; nalezeno m/z 440,0750. Příklad 551 3-(8-brom-6-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydrochinolin)-5-chlor-l--[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pýrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[(IR)-1--cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinonu a 8-brom-6-methoxy--1,2,3,4-tetrahydrochinolinu jako výchozích složek. T.t. 127-129 °C; HRMS (ESI), vypočteno pro C2oH24N302BrCl (M+H)+: 452,0740; nalezeno m/z 452,0766. Příklad 552 3- (8-brom-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin)-5-chlor-l--[(1S)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon 165 • ♦ ···· ·
• · · • · · · • · ···« • ♦ · ·· ·
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[(1S)-1--cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinonu a 8-brom-6-methoxy--1,2,3,4-tetrahydrochinolinu jako výchozích složek. T.t. 118-119 °C; HRMS (ESI), vypočteno pro C20H24N3O2BrCl (M+H)+: 452,0740; nalezeno m/z 452,0734. Příklad 553 3-(8-brom-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin)-5-chlor-l--[(IR)-2-methoxy-l-methylethyl]-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[(lR)-2--methoxy-l-methylethyl]-2(1H)-pyrazinonu a 8-brom-6-methoxy--1,2,3,4-tetrahydrochinolinu jako výchozích složek. T.t. 146 °C; HRMS (ESI), vypočteno pro C18H22N303BrCl (M+H)+: 442,0533; nalezeno m/z 442,0557. Přiklad 554 5-brom-3-(8-brom-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin)-1--[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon
OMe
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dibrom-l-[(IR)-1--(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinonu a 8-brom-6-methoxy--1,2,3,4-tetrahydrochinolinu jako výchozích složek. T.t. 102-103 °C; HRMS (ESI), vypočteno pro Ci9H24N303Br2 (M+H) + : 500,0185; nalezeno m/z 500,0205. Příklad 555 3-(8-brom-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin)-5-chlor-l--[(1S)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon
OMe
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-[(1S)-1--(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinonu a 8-brom-6-methoxy- -1,2,3,4-tetrahydrochinolinu jako výchozích složek. T.t. 93-94 °C; HRMS (ESI), vypočteno pro Ci9H24N303BrCl (M+H)+: 456,0690; nalezeno m/z 456,0670. Příklad 556 3-(5-brom-7-methoxy-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-yl)--5-chlor-l-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon
Příprava meziproduktu, 5-brom-7-methoxy-3,4-dihydro--2H-1,4-benzoxazinu:
Br-
Část A: 5-fluor-2-nitrofenol (5,00 g, 31,8 mmol) se spojí s methanolem (120 ml) a směs se zpracuje s methoxidem sodným (4,6 ml, 190,8 mmol, 25% (hmotn./hmotn.) roztok v MeOH).
Reakční směs se pak zahřívá 40 h při 60 °C. Pak se směs převede do dělící nálevky obsahující chladnou HC1 1 mol/1 a vodná vrstva se extrahuje EtOAc (3x). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se MgSCU, zfiltrují se a zahuštěním se získá ve formě žluté tuhé hmoty 5-methoxy-2-nitrofenol (5,0 g, 93% výtěžek); t.t. 93,0-94,0 °C, 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 11,05 (s, 1H), 8,03 (d, J=10,3 Hz, 168 168
• · · ► « · · · 1H), 6,55-6,51 (m, 2H), 3,89 (s, 3H). Část B: Produkt připravený v části A (3,0 g, 17,7 ntmol) se rozpustí v methanolu (120 ml). Pak se reakční nádobka evakuuje a propláchne se dusíkem a pak se vnese 10% Pd/c (600 mg). Pak se směs umístí do Paarovy třepačky na 1 h v atmosféře H2· Potom se katalyzátor odfiltruje přes vrstvu Celitu a zahuštěním filtrátu se ve formě hnědé tuhé hmoty získá 2-amino-5-methoxyfenol (2,52 g, 100% výtěžek), který se použije přímo v dalším stupni bez dalšího čištění; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,78 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,44 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,35 (dd, J=8,4, 2,9 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H). Část C: K intenzivně míchanému roztoku produktu připraveného v části B (12,34 g, 88,69 mmol) v suchém acetonu (355 ml) se přidá K2CO3 (9,00' g, 68,70 mmol) a potom 1,2-dibromethan (2,50 ml, 28,75 mmol). Pak se v intervalech 30 minut přidají další tři podíly K2C03 (9,00 g, 68,70 mmol) a 1,2-dibromethanu (2,50 ml, 28,75 mmol). Pak se reakční směs zahřívá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se přes vrstvu Celitu. Filtrát se pak zahustí a přečištěním chromatografií na silikagelu (10 % EtOAc . 40 % EtOAc v hexanech) se získá ve formě žlutého oleje 7-methoxy-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin (4,60 g, 31% výtěžek) a výchozí materiál (2,5 g, 20% výchozí složky): XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,55 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 6,42-6,35 (m, 2H), 4,25-4,21 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,38-3,35 (m, 2H) ; LRMS (APCI) m/z 166,0 [ (M+H)+ vypočtené pro C9Hi2N02 166,2]. Část D: Směs produktu připraveného v části C (4,60 g, 27,85 mmol) a pyridinium-tribromidu (9,80 g, 30,63 mmol) v CH2CI2 (280 ml) se míchá 6,5 h při teplotě místnosti. Pak se 169 ·· · • ·
·· · • · reakční směs zalije nasyceným vodným Na2SC>3. Vodná vrstva se pak extrahuje CH2CI2 (3x) Spojené organické vrstvy se promyjí H20, solným roztokem, vysuší se MgS04, zfiltrují se a zahustí se. Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu (10 % EtOAc . 30 % EtOAc v hexanech) se získá ve formě bledě žlutého oleje 5-brom-7-methoxy-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazinu (1,34 g, 20% výtěžek); 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 6 6, 65 (d, J=3,0 Hz, 1H), 6,40 (d, J=2,9 Hz, 1H), 4,25-4,22 (m, 2H) , 3,71 (s, 3H), 3,46-3,42 (m, 2H). Příprava titulní sloučeniny podle příkladu 556: 3,5-dichlor-l-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)--pyrazinon (67,9 mg, 0,275 mmol) a 5-brom-7-methoxy-3,4--dihydro-2H-l,4-benzoxazin se spojí v THF (1,4 ml). Směs se pak ochladí na 0 °C a zpracuje se s NaHMDS (302 μΐ, 0,302 mmol, 1 mol/1 v THF). Pak se chladící lázeň odstraní a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vlije do dělící nálevky obsahující nasycený NaHCCb a vodná vrstva se extrahuje EtOAc (3x20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se MgS04, zfiltrují se a zahustí se. Přečištěním surového produktu chromatografií na sloupci silikagelu (10 % EtOAc až 30 % EtOAc v hexanech) se získá hnědý olej. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,73 (d, J=l,5 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,45 (d, J=l,3 Hz, 1H), 4,31-4,00 (m, 5H) , 3,75 (s, 3H), 1,89-1,74 (m, 2H), 1,05-1,02 (m, 1H), 0,93 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,90-0,75 (m, 1H), 0,52-0,49 (m, 2H), 0,35-0,25 (m, 1H); HRMS (ESI), m/z 453,0459 [M+, vypočteno pro C19H2iN303BrCl 453, 0455]. Příklad 557 5-chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--(1-cyklobutylpropyl)-2(1H)-pyrazinon 170 ·· ••Μ · ·
Titulní sloučenina se připraví ve formě žlutého oleje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 413 s použitím 3,5-dichlor-l-(1-cyklobutylpropyl)-2(1H)-pyrazinonu a 7-chlor-5-methoxyindolin-hydrochloridu jako výchozích složek. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,74 (s, 2H) , 6,67 (s, 1H) , 4,90-4,80 (m, 1H), 4,34 (t, J=7,9 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,10 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,18-2,12 (m, 1H), 1, 90-1,70 (m, 6H) , 1,55-1,43 (m, 1H), 0,84 (t, J=7,5 Hz, 3H); HRMS (ESI) m/z 408,1270 [(M+H)+, vypočteno pro C20H24N3O2CI2 408,1246] . Příklad 558 3-(5-brom-7-methoxy-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-yl)-5-chlor-1-(1-cyklobutylpropyl)-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví ve formě hnědého oleje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 556 s použitím 3,5-dichlor-1-(1-cyklobutylpropyl)-2(1H)-pyrazinonu a 5-brom-7- 171 171 ····
·· methoxy-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazinu jako výchozích složek. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,73 (d, J=2,9 Hz, 1H) , 6,72 (s, 1H), 6,45 (d, J=2,6 Hz, 1H), 4,90-4,85 (m, 1H), 4,50-3,88 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 2,58-2,50 (m, 1H), 2,18-2,13 (m, 1H) , 1,85-1, 65 (m, 6H), 1, 50-1,40 (m, 1H), 0,83 (t, J=7,4 Hz, 3H) ; HRMS (ESI) m/z 468,0665 [ (M+, vypočteno pro C2oH24N303BrCl· 468,0690]. Příklad 559 3-(5-brom-7-methoxy-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-yl)-5-chlor-1-(1-cyklobutylpropyl)-2(1H)-pyrazinon
\ O.
Titulní sloučenina se připraví ve formě žlutého oleje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 556 s použitím 3,5-dichlor-l-(1-cyklobutylpropyl)-2(1H)-pyrazinonu a 5-chlor-7-methoxy-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazinu jako výchozích složek. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,70 (s, 1H) , 6,55 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,41 (d, J=2,6 Hz, 1H), 4,88 (s br, 1H), 4,40-4,00 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 2,60-2,45 (m, 1H), 2,18-2,12 (m, 1H), 1,96-1,60 (m, 6H), 1,56-1,36 (m, 1H), 0,83 (t, J=7,6 Hz, 3H) ; HRMS (ESI) m/z 424,1199 [(M+H)+, vypočteno pro C2oH24N303Br2 424,1195] . Příklad 560 3-(5-brom-7-methoxy-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-yl)-5-chlor-1-[(1S)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon 172 • t · • · · • · · • ··♦· ♦ · ·♦·· · ·· ·· > · · · > · φ ► · · • ♦ ·· ·«·· ·· · • · · • · · · * · ·* · · • · · ·· ·
Titulní sloučenina se připraví ve formě oleje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 556 s použitím 3,5-dichlor-1-[(1S)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinonu a 5-brom-7-methoxy-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazinu jako výchozích složek. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,03 (s, 1H) , 6,73 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,45 (d, J=2,9 Hz, 1H), 4,44-3,89 (m, 5H), 3,75 (s, 3H), 1,96-1,70 (m, 2H), 1,12-1,00 (m, 1H), 0,92 (t, J=7,3
Hz, 3H), 0,92 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0, 84-0,72 (m, 1H) , 0,56-0,44 (m, 2H), 0,35-0,25 (m, 1H); HRMS (ESI) m/z 454,0518 [(M+H)+, vypočteno pro Ci9H22N303BrCl 454,0533]. Příklad 561 3-(5-brom-7-methoxy-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-yl)-5-chlor-1-[(IR)-(1-methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví ve formě oleje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 556 s použitím 3,5-dichlor-1-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinonu 173 173 9 1 9 * • Ψ 0. 19 0 · ® f · · «# « · I <f t * 9 9999 3 9 * · • f 9*· 9991 9 99 999.1 a 5-brom-7-methoxy-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazinu jako výchozích složek. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,05 (s, 1H), 6,73 (d, J=2,5 Hz, 1H) , 6,45 (d, J=2,5 Hz, 1H) , 5, 09-4,86 (m, 1H), 4,50-3,84 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,70-3,52 (m, 2H) , 3,34 (s, 3H), 1,92-0,76 (m, 5H); HRMS (ESI) m/z 457,0410 [M+, vypočteno pro Ci8H2iN304BrCl 457,0404]. Příklad 562 3-(5-brom-7-methoxy-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-yl)-5-chlor-1-[(1S)-(l-methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví ve formě oleje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 556 s použitím 3,5-dichlor-1-[(1S)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinonu a 5-brom-7-methoxy-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazinu jako výchozích složek. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,05 (s, 1H) , 6,73 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,45 (d, J=2,9 Hz, 1H), 5,08-4,86 (m, 1H), 4,52-3,84 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,68-3,52 (m, 2H), 3,34 (m, 3H), 2,00-0,80 (m, 5H); HRMS (ESI) m/z 458,0457 [(M+H)+, vypočteno pro Ci8H22N304BrCl 458,0482]. Příklad 563 3-(5-brom-7-methoxy-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-yl)-5-chlor-1-[(1S)-2-methoxy-l-methylethyl]-2(1H)-pyrazinon 174 .:*· • ·
Cl
Titulní sloučenina se připraví ve formě oleje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 556 s použitím 3,5-dichlor-1-[(1S)-2-methoxy-l-methylethyl]-2(1H)-pyrazinonu a 5-brom-7-methoxy-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazinu jako výchozích složek. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,06 (s, 1H), 6,74 (d, J=3,0 Hz, 1H), 6,45 (d, J=2,5 Hz, 1H), 5,24-5,10 (m, 1H), 4,52-3,86 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,57 (d, J=3,7 Hz, 2H), 3,35 (m, 3H), 1,41 (d, J=6,9 Hz, 3H); HRMS (ESI) m/z 444,0339 [(M+H)+, vypočteno pro Ci7H2oN304BrCl 444,0326]. Příklad 564 5-chlor-l-(1-cyklobutylpropyl)-3-(7-methoxy-2,3-dihydro-4H--1,4-benzoxazin-4-yl)-2(1H)-pyrazinon
•O
Titulní sloučenina se připraví ve formě oleje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu aaa s použitím 3,5-dichlor-1-(1-cyklobutylpropyl)-2(1H)-pyrazinonu a 7-methoxy-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazinu jako výchozích 175 175 • · • · · · • · · * ·. * složek. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,91 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,46-6,41 (m, 2H), 4,92-4,82 (m, 1H), 4,34-4,31 (m, 2H), 4,20-4,16 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,64-2,50 (m, 1H), 2,24-2,12 (m, 1H), 1,96-1,40 (m, 7H), 0,84 (t, J=7,5 Hz, 3H); HRMS (ESI) m/z 390, 1595 [(M+H)+, vypočteno pro C20H25N3O3CI 390,1584]. Příklad 565 5-chlor-l-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-3-(7-methoxy-2,3-dihydro--4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-2(1H)-pyrazinon
Titulní sloučenina se připraví ve formě oleje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 556 s použitím 3,5-dichlor-1-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinonu a 7-methoxy-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazinu jako výchozích složek. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,98 (s, 1H) , 6,94 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,44-6,41 (m, 2H), 4,33-4,30 (m, 2H), 4,18-4,08 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 1, 92-1,78 (m, 2H), 1,10-1,00 (m, 1H) , 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,81-0,77 (m, 1H), 0,60-0,48 (m, 2H) , 0,38-0,20 (m, 1H); HRMS (ESI) m/z 376,1452 [(M+H)+, vypočteno pro C19H23N3O3CI 376, 1428]. Příklad 566 3-(5-brom-7-methoxy-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-yl)-5--brom-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon 176 • · f κ · I · • t · f • ····(»« 9 9 • · • · 9 9 » • * ·«·· • * « • · · • · · * « · · · 4» 9 • 99 9· «
Titulní sloučenina se připraví ve formě oleje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 556 s použitím 3,5-dibrom-1-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinonu a 5-brom-7-methoxy-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazinu jako výchozích složek. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,14 (s, 1H) , 6,75 (d, J=2,5 Hz, 1H) , 6,46 (d, J=2,5 Hz, 1H) , 5,08-4,86 (m, 1H) , 4,50-3, 88 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,70-3,52 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,92-1,70 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,5 Hz, 3H); HRMS (ESI) m/z 501, 9992 [(M+H)+, vypočteno pro Ci8H22N304Br2 501, 9977 ] .
Využití
Hodnocení biologické aktivity stanovením vazby na CRF-R1 receptor Níže je popsaný způsob izolace buněčných membrán obsahujících klonované CRF-R1 lidské receptory k použití ve standardním stanovení vazby a rovněž způsob vlastního stanovení.
Potřebná mRNA se izoluje z lidského hippokampu. Získaná mRNA se reverzně transkribuje za použití oligo (dt) 12-18 a kódující region se amplifíkuje metodou PCR od start kodónu do stop kodónu. Získaný PCR fragment se klonuje do EcoRV místa 177
t • # ·**· i «'· • » * $ • r · • » · # · · ·· *··» * · · • · · ♦ • · ···· «♦ · pGEMV odkud se vyjme za použití Xhol + Xbal a klonuje se do Xhol + Xbal míst vektoru pm3ar (který obsahuje CMV promotor, SV40 'ť místo pro sestřih a časné poly-A signály, sekvenci rozpoznávající počátek replikace viru Epsteina-Barrové a selektovatelný hygromycinový markér). Získaný expresní vektor nazvaný phchCRFR se transfektuje do buněk 293EBNA a buňky které si zachovávají episom se selektují v přítomnosti 400 μΜ hygromycinu. Buňky které přežijí selekci po dobu 4 týdnů se spojí, vytvoří se jim podmínky pro kultivaci v suspenzi a použijí se k získání membrán pro stanovení vazby popsané níže. Podíly obsahující asi 1 x 108 suspendovaných buněk se odstředí a získané pelety se zmrazí. Při stanovení vazby se zmrazená peleta popsaná výše obsahující buňky 293EBNA transfektované hCRFRl receptory homogenizuje v 10 ml ledově chladného tkáňového pufru (obsahuje 50 mM HEPES pufru pH 7,0, 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, 1 pg/l aprotinínu, 1 pg/ml leupeptinu a 1 pg/ml pepstatinu). Homogenizát se odstřeďuje 12 minut při 40 OOOxg a po odstředění se vzniklá peleta rehomogenizuje v 10 ml tkáňového pufru. Po dalším odstředění při 40 OOOxg po 12 minut se peleta resuspenduje pro použití ve stanovení na koncentraci proteinu 360 pg/ml.
Stanovení vazby se provede v 96jamkových destičkách; každá jamka má kapacitu 300 μΐ. Do každé jamky se vnese 50 μΐ příslušného ředění testovaného léčiva (konečná koncentrace léčiv je v rozmezí 10-10 - 10”5 M) , 100 μΐ 125I-ovčího-CRF (125I-o-CRF)(konečná koncetrace 150 pM) a 150 μΐ buněčného homogenátu popsaného výše. Destičky se pak inkubují 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se inkubát zfiltruje přes filtry GF/F (předem nasycené 0,3% polyethyleniminem) s použitím vhodného systému pro sklizeň buněk. Filtry se pak dvakrát promyjí ledově
178 ···· 1
chladným pufrem pro stanovení, pak se vyjmou a a na počítači gama částic se stanoví radioaktivita jednotlivých filtrů. Křivky inhibice vazby 125I-o-CRF na buněčné membrány při různých ředěních hodnoceného léčiva se hodnotí iteračním programem pro vyhodnocování křivek LIGAND (P.J.Munson a D.Rodbard, Anla.Biochem. 107:220 (1980), kde s použitím uvedeného programu se získají hodnoty Ki inhibice, které se pak použijí k vyhodnocení biologické aktivity.
Sloučenina se považuje za aktivní, pokud má hodnotu Ki pro inhibici CRF menší než asi 10 000 nM. Výhodné sloučeniny mají hodnotu Ki pro inhibici CRF menší než asi 1000 nM. Ještě výhodnější sloučeniny mají hodnotu Kj. pro inhibici CRF menší než asi 100 nM.
Bylo prokázané, že ve stanovení vazby na CRF-R1 receptor v testu stanovení biologické aktivity mají sloučeniny podle vynálezu hodnoty Ki pro inhibici CRF menší než asi 10 00 0 nM.
Alternativní test hodnocení biologické aktivity metodou stanovení vazby na CRF-R1 receptor Níže je popsaný způsob izolace buněčných membrán obsahujících klonované CRF-R1 lidské receptory k použití ve standardním stanovení vazby a rovněž způsob vlastního stanovení.
Potřebná mRNA se izoluje z lidského hippokampu. Získaná mRNA se reverzně transkribuje za použití oligo (dt) 12-18 a kódující region se amplifikuje metodou PCR od start kodónu do stop kodónu. Získaný PCR fragment se klonuje do EcoRV místa pGEMV odkud se vyjme za použití Xhol + Xbal a klonuje se do 179 4 4 ♦ * 4 179 4 4 ♦ * 4 • · 4 4 4 4 444· • · · I · ♦ · 4 4 « 4 4 4 4 • 4 · V* 44444 4 4 4 4 4 4 44 4444 44 |
Xhol + Xbal míst vektoru pm3ar (který obsahuje CMV promotor, SV40 'ť místo pro sestřih a časné poly-A signály, sekvenci rozpoznávající počátek replikace viru Epsteina-Barrové a selektovatelný hygromycinový markér). Získaný expresní vektor nazvaný phchCRFR se transfektuje do buněk 293EBNA a buňky které si zachovávají episom se selektují v přítomnosti 400 μΜ hygromycinu. Buňky které přežijí selekci po dobu 4 týdnů se spojí, vytvoří se jim podmínky pro kultivaci v suspenzi a použijí se k získání membrán pro stanovení vazby popsané níže. Buňky HEK 293 EBNA-1 (HEK 293E, Invitrogen, CA) se transfektují vektorem kódujícím lidský CRF-R1 gen standardním způsobem s použitím kalcium-fosfátu. Sekvence vektoru zahrnuje část rozpoznávající oriP počátek replikace, umožňující zachování episomu v buňkách exprimujících gern EBNA-1 a gen rezistence na hygromycin. Po transfekci se buňky sklidí a vnesou se do média obsahujícího hygromycin pro selekci buněk exprimujících CRF-R1. Po izolaci se buněčný pool CL0138 vyhodnotí testem s použitím radiolígandu a funkčním testem. Buňky se pak uchovávají v Dulbecco-modifikovaném Eagle médiu (DMEM) obsahujícím 10 % obj./obj. fetálního hovězího séra, 2 mM L-glutaminu a 400 pg/ml hygromycinu. Pelety obsahující buňky výše uvedené buněčné linie se použijí v CRFi kompetitivním stanovení vazby. Alikvotní podíly obsahující asi lxlO8 suspendovaných buněk se pak odstředí a získané pelety se pak zmrazí a uchovávají se při -80 °C.
Jako zdroj membrán exprimujících receptory CRF1 receptory se ve stanovení vazby se použije zmrazená peleta popsaná výše obsahující buňky 293EBNA transfektované hCRFl receptory nebo tkáň frontální mozkové kůry krysy vyjmuté ze zmrazených mozků krys. Tkáň nebo pelety nebo celé buňky se nechají roztát na ledu a homogenizují se v tkáňovém pufru (obsahuje 50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, a po 1 pg/l aprotininu, leupeptinu a 180 • · • · 180 • · • · » · · • MM • · • · · » » « · * · · * · 4 · · · · · · « « f # * t «·«» • · · · « · M Mtl «V 4 pepstatinu, pH 7 při 23 °C) s použitím Brinkmanova Polytronu (PT-10, nastaveni 6 na 10 sekund). Homogenát se pak odstřeďuje 12 minut při 48 OOOxg a získaná peleta se promyje s použitím dalšího stupně zahrnujícího resuspendaci a odstředění.
Membrány z frontální mozkové kůry krysy se zpracují podobně s tím rozdílem, že postup zahrnuje ještě jeden stupeň zahrnující promývání/odstředění. Finální peleta se suspenduje v tkáňovém pufru a koncentrace proteinu se stanoví stanovením s kyselinou bicinchoninovou (BCA) (Pierce, Rockford, IL) s použitím hovězího sérového albuminu jako standardu. Rovnovážné kompetitivní stanovení vazby pro zjištění vazebných afinit sloučenin na CRFi receptory se provede modifikací způsobu popsaného výše (Arvantis a sp., 1999; Romiger a sp., 1998). Všechny ligandy mající o malé velikosti molekuly se nejprve uvedou do roztoku do 100% DMS v koncentraci 10"2 mol/1 a pak se ředí do pufru pro stanovení který má stejné složení jako tkáňový pufr s tím rozdílem, že obsahuje 0,15 mM bacitracinu a 0,1 % hmotn./obj. ovalbuminu. Kompetiční stanovení se provedou na 96jamkových destičkách pro jedno použití v celkovém objemu 300 μΐ. Reakce se zahájí přídavkem 50 μΐ sloučenin účastnících se kompetiční reakce ve 12 koncentracích (konečné koncentrace jsou v rozmezí od 10”11 do 10'5 M) , 100 μΐ pufru pro stanovení obsahujícího radioligand, [125I]oyčí CRF (konečná koncentrace 150 pM) a 150 μΐ membránového homogenizátu (obsahujícího 5-10 pg proteinu). Reakční směsi se pak inkubují do rovnováhy 2 h při 23 °C. Specifická vazba se stanoví pomocí 10 μΜ DMP 696 nebo SC241 pro CRFi receptory. Kompetiční stanovení vazby se ukončí rychlou filtrací přes filtry ze skleněných vláken GF/C (předem napuštěné roztokem 0,3 % obj./obj. polyethyleniminu) s použitím zařízení pro sklizeň buněk z 96jamkových destiček s následným dvojnásobným až trojnásobným promytím filtrů 0,3 ml chladného promývacího pufru (PBS, pH 7,0, s obsahem 0,01 % Tritonu X-100). Filtry se pak vysuší a vyhodnotí se na 181 «» f • · * · > % * t * * » « · · « * *·«··« · • · ψ · Μ·» » «* · počítači gama částic nebo na přístroji Packard Top Counter pro 96jamkové destičky s 80% účinností. Kompetiční stanovení vazby s použitím frontální mozkové kůry krys se provede obdobně s tím rozdílem, že se použije odlišná koncentrace radioligandu, [125I]-ovčího CRF (konečná koncentrace asi 200 pM) a membránového proteinu (40-65 pg/jamka).
Inhibice vazby [125I]-ovčího CRF na buňky membrány v závislosti na zvyšujících se koncentracích hodnocených léčiv se analyzuje vyhodnocením získaných dat v kompetiční rovnici pomocí programu pro iterační nelineární regresi Prism (GraphPad Prism, San Diego, Ca) k získání vazebných afinit (hodnoty IC50 nebo Ki) ligandů pro CRFi receptory. Sloučenina se považuje za aktivní jestliže má hodnotu Ki pro inhibici vazby [125I]-ovčího CRF menší než asi 10 000 nM.
Inhibice aktivity adenylátcyklasy stimulovaná CRF
Stanovení inhibice aktivity adenylátcyklasy stimulované CRF je možné provést způsobem popsaným autory Battaglia a sp., Synapse 1:572 (1987). Stručně popsané, stanovení se provede při 37 °C během 10 minut v 200 ml pufru obsahujícího 100 mM Tris-HCl (pH 7,4 při 37 °C) , 10 mM MgCl2, 0,4 mM EGTA, 0,1 % BSA, 1 mM isobutylmethylxanthinu (IBMX), 250 j/ml fosfokreatinkinasy, 5 mM kreatin-fosfátu, 100 mM guanosin-5'-trifosfátu, 100 nM oCRF, antagonistické peptidy (koncentrace v rozmezí 10”9 až 10~6ni) a 0,8 mg (vlhká hmotnost) originální tkáně. Reakce se zahájí přídavkem 1 mM ATP[32P]ATP (asi 2-4 mCi/zkumavka) a ukončí se přídavkem 100 ml 50 mM Tris-HCl, 45 mM ATP a 2 % natrium-dodecylsulfátu. K monitorováni výtěžku cAMP se do každé zkumavky před separací vnese 1 μΐ [3H]cAMP (asi 40 000 dpm) . Separace [32P]cAMP od [32P]ATP se provede na sloupcích Dowexu a oxidu hlinitého sekvenční elucí.
182 ··· · · ♦ · Μ » I é · · ♦ * · ··· • · · ♦ · · · · · ♦ • «··« I < · ♦ * * t ·*·» • · · · · «·· ···« » «· ···# ·· ·
Biologické stanoveni in vivo
Aktivitu sloučenin podle vynálezu in vivo je možné stanovit některým z dostupných a v oboru uznávaných biologických stanovení. Mezi takové typické testy patří šokový akustický test, schodišťový test a test chronického podávání. Výše uvedené a další modelové zkoušky vhodné pro hodnocení sloučenin podle vynálezu jsou popsané v práci C.W.Berridge a A.J.Dunn, BrainResearch Reviews 15:71 (1990). K hodnocení sloučenin je možné zvolit libovolné druhy hlodavců nebo malých savců.
Sloučeniny podle vynálezu je možné využít při léčení nerovnováh spojených s abnormálními hladinami faktoru uvolňujícího kortikotropin u pacientů trpících depresí, afektivními poruchami a/nebo úzkostí.
Sloučeniny podle vynálezu je k léčení uvedených poruch možné podávat způsoby, při kterých dochází ke styku účinné složky s místem působení účinné složky v těle savce.
Sloučeniny podle vynálezu je možné podávat každým způsobem vhodným pro použití ve spojení s farmaceutickými prostředky, a to jak jako jednotlivé léčivo nebo ve spojení s dalšími terapeutickými prostředky. Sloučeniny podle vynálezu je možné podávat samotné, ale obvykle se podávají s farmaceuticky přijatelným nosičem vybraným na základě zvoleného způsobu podání a standardní farmaceutické praxe.
Velikost podané dávky se bude lišit v závislosti na použití a na známých faktorech jako je farmakodynamický charakter daného prostředku a způsob a cesta podání; věk 183 ·♦ « • » ♦ · * · • · · « # * • ···· Φ · · · • · · · · ··· ů · * ·«·»
příjemce jeho hmotnost a zdravotní stav; podstata a závažnost symptomů; druh současně probíhající terapie; a požadovaný účinek. Při léčení výše uvedených chorob a stavů se sloučeniny podle vynálezu podávají orálně v denní dávce účinné složky od 0,002 do 200 mg/kg tělesné hmotnosti. Obvykle je k dosažení požadovaného farmakologického účinku účinná dávka 0,01 až 10 mg/kg podaná denně v jedné až v čtyřech rozdělených dávkách. Lékové formy (kompozice) vhodné k podávání obsahují od asi 1 mg do asi 100 mg účinné složky v jednotkové dávce léčiva. V těchto farmaceutických kompozicích je obsah účinné složky obvykle v rozmezí od asi 0,5 do 95 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost kompozice. Účinnou složku je možné podávat v tuhých lékových formách jako jsou tobolky, tablety a prášky; nebo v tekutých lékových formách jako jsou tinktury, sirupy a/nebo suspenze. Sloučeniny podle vynálezu je možné rovněž podávat parenterálně ve sterilních tekutých lékových formách.
Pro použití v želatinových tobolkách je možné použít kompozici obsahující účinnou složku a vhodný nosič jako je, ale bez omezení na uvedené prostředky, laktosa, škrob, magnesium-stearát, kyselina stearová nebo deriváty celulosy. Podobná ředidla je možné použít k přípravě lisovaných tablet. Jak tablety tak tobolky je možné připravit ve formě s řízeným uvolňováním umožňujícím kontinuální uvolňování léčiva v závislosti na čase. Lisované tablety mohou být opatřené potahovou cukernou vrstvou nebo filmovým potahem k zamaskování nepříjemné chuti, nebo k ochraně účinné složky před vnějšími atmosférickými vlivy, nebo k dosažení selektivního rozpadu tablety v gastrointestinálním traktu. 184
f ···«*« • ♦
• · * • ···»
Tekuté lékové formy pro orální podání mohou obsahovat barviva a aromatizující přísady k dosažení lepší přijatelnosti léčiva pro pacienta.
Vhodné nosiče pro parenterální podání obecně zahrnují vodu, farmaceuticky přijatelné oleje, solný roztok, vodnou dextrosu (glukosu) a příbuzné roztoky cukrů, a glykoly jako je propylenglykol nebo polyethylenglykol. Roztoky pro parenterální podání výhodně obsahují ve vodě rozpustnou sůl účinné složky, vhodné stabilizátory a je-li to potřebné, tlumivé prostředky. Vhodnými stabilizačními prostředky jsou antioxidační prostředky jako je hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný nebo kyselina askorbová, buď jednotlivě, nebo kombinovaně. Rovněž je možné použít kyselinu citrónovou a její sole a EDTA. Kromě toho mohou parenterální roztoky obsahovat konzervační prostředky jako je benzalkonium-chlorid, methylparaben nebo propylparaben, a chlorbutanol.
Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče jsou popsané v práci "Remington's Pharmaceutical Sciences", A.Osol, standardní prací z tohoto oboru.
Jako vhodné lékové formy pro podání sloučenin podle vynálezu je možné uvést následující lékové formy:
Tobolky
Tobolky ve velkém počtu se připraví naplněním tvrdých želatinových tobolek složených ze dvou částí směsí obsahující 100 mg upráškované účinné složky, 150 mg laktosy, 50 mg celulosy a 6 mg magnesium-stearátu. Měkké želatinové tobolky 185 *· * • · • · 185 *· * • · • · • · » ♦ ♦ ♦ · · « · · · • ♦ · • · # • ··«« • · ···· · Připraví se směs účinné složky v jedlém oleji jako je sojový olej, olej z bavlníkových semen nebo olivový olej a vstřikuje se způsoby pozitivního vnesení do želatiny k přípravě měkkých želatinových tobolek obsahujících 100 mg účinné složky. Tobolky se pak promyjí a vysuší.
Tablety
Tablety ve velkém počtu se připraví obecně známými způsoby tak, aby dávková jednotka, tj. jedna tableta, obsahovala 100 mg účinné složky, 0,2 mg koloidního oxidu křemičitého, 5 mg magnesium-stearátu, 275 mg mikrokrystalické celulosy, 11 mg Škrobu a 98,8 mg laktosy. Ke korekci chuti nebo vůně nebo k oddálení adsorbce je možné aplikovat vhodné potahy.
Sloučeniny podle vynálezu je možné rovněž použít jako reagenční prostředky nebo standardy v biochemických studiích neurologických funkcí, dysfunkcí a chorob. Přestože vynález je popsaný pomocí některých výhodných provedení a příkladů, pracovníkům v oboru bude zřejmé, že jsou možná i další provedení. Vynález tedy není omezený na konkrétní popsaná provedení a příklady, ale umožňuje jejich modifikace nebo variace bez toho, že by došlo k odchýlení od podstaty vynálezu, jejíž plný rozsah je vymezený v připojených patentových nárocích.

Claims (23)

  1. · · ··· ♦·· 186 **·· * *· ···* ·· » PK isool- 3oS3> PATENTOVÉ NÁROKY 1. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo (II):
    nebo jej i farmaceuticky přijatelná sůl, kde: X znamená N nebo CR1; s výhradou, že když X znamená N, R1 nemůže znamenat ani -NR9R10 ani -NR9COR9; W znamená =0, =S, -H nebo (-H, -H); Y znamená -C(=0)-, -C(RY)2~, -C(RY)2CH2-, -OCH2-, -SO„CH2-, -N=, -NRY-, -0-, nebo -CH=; RY nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl a halogenCi-C2alkyl; B znamená R3, NHR3, NR3R1, OR3 nebo SOnR3; R1 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, halogen, -CN, halogenCi-C4alkyl, 187 »· · ·· ·· ·· · • · ···· ··· • t * ·· « · · · · f ···* ♦ # ♦ ♦ t · · ·*♦< » · · * ♦ « · # ► ·· « #· ···# ·· · -NR9R10, -NR9COR9, -COR10, -OR10, SH, -S(0)nR12, Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3~C6cykloalkyl, a C4-C8cykloalkylalkyl ; kde každá ze skupin zahrnujících Ci-C6alkyl, C2-Cgalkenyl, C2-C6alkynyl/ C3-C6cykloalkyl nebo C4-C8cykloalkylalkyl je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující halogen, -COR10, -OR10, SH nebo CN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, -NR9COR9, -S(0)nR R2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, >io ,10 halogen, CN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, NR^COR^, -CORlu, -ORiU, SH, -S(0)nR12, Ci-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4~C8cykloalkylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících Ci~C4alkyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C8cykloalkylalkyl je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující >io halogen, CN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, -NRsCORa, -CORlu, 12 -OR10, SH nebo -S(0)nRlz; R2a znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, F, Cl, Br, -CN, -OH, methyl, ethyl, propyl, cyklopropyl, cyklobutyl, methoxy, ethoxy, propoxy, Ci-C3alkoxy, cyklopropyloxy-, -OCF3, -CF3, -C02CH3, -C02CH2CH3, -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -C(0)NH2, -C(0)N(H)CH3, -C(0)N (H)CH2CH3, -C(0)N(CH3)2, -C(0)N(CH3)CH2CH3, -C(0)N(CH2CH3)2, -S(0)2N(CH3)2, -S(0)2N(CH3)CH2CH3, -S (0)2N(CH2CH3)2, -S(0)2CH3, -S (0)2CH2CH3, -NH2, -N(H)CH3, -N(H)CH2CH3, -N(CH3)2, -N (CH3) CH2CH3, -N (CH2CH3) 2 nebo N (H) CF3; R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, C3-Ci0alkenyl, C3-Cioalkynyl, C3-C8cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Cioalkoxyalkyl, Cs-Ciocykloalkenyl nebo 188 *· · • * ♦ # · · • · » 9 ·«*· • « t · t « · · • ♦·♦· ♦ · ♦ P • · · · · ··· · «· ··«· Cg-Ciocykloalkenylalkyl; kde jeden atom uhlíku v každém z cykloalkylových kruhů může být nahrazený 0, S nebo NR9; a kde každá ze skupin zahrnujících Ci-Ci0alkyl, C3-Cioalkenyl, C3-Csalkynyl, Cs-Cscykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Ci0alkoxyalkyl, Cs-Ciocykloalkenyl nebo Cg-Ciocykloalkenylalkyl je případně substituovaná 1, 2 nebo 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C2”C6alkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-C6cykloalkyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR7, SH, -S (0)-nRn, -COR6, -NHR6S02R8, -0C(0)NR6R7, -N3, -0C(0)0R7, -C02R8, -0C(0)R6, -NR7COR6, -N(COR6)2, -nr7conr6r7, -nr7co2r8, -nr6r7, -conr6r7, -C02H, aryl, heteroaryl a heterocyklyl; alternativně R3 znamená -0R3a, -NR3aR3b, -NHR3a, -SOnR3a, -S02NHR3a, -S02NR3aR3b, -COR3a, -CONHR3a nebo -CONR3aR3b; R3a a R3b každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-Ci0alkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-C8cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Cioalkoxyalkyl, Cs-Ciocykloalkenyl a Cg-Ciocykloalkenylalkyl; kde jeden atom uhlíku v každém z cykloalkylových kruhů může být nahrazený O, S nebo NR9; a kde každá ze skupin zahrnujících Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-Ci0alkynyl, C3-Cecykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Cioalkoxyalkyl, C5-Ciocykloalkenyl a Cg-Ciocykloalkenylalkyl je případně substituovaná 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-Cgcykloalkyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR7, SH, -S(0)nRi:L, -COR6, -C02R8, -0C(0)R6, -NR7COR6, -N(CORs)2, -nr7conr6r7, -NR7C02R8, 189 189 • * • · • · · * ·· · • # · • · · • · t · · • · «·«· · ·· · ♦ · · • · · · • · · · · · -NR6R\ -NHRsS02R8, -0C(0)NR6R7, -N3, -0C(0)0R7, -conr6r\ -CO2H, ary.l, heteroaryl a heterocyklyl; R4 znamená skupinu při každém výskytu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -H, -OR10, -COR9, -C02R8, -CONR9R10, -CN, -NR9R10, -S(0)nR12, -S (0)2NR9R10, -N02/ halogen, Ci-C6alkyl, halogenCi-C4alkyl, halogenCi-Cealkoxy, Cá-Cgcykloalkyl, C2~C6alkenyl, Ca-Cgalkynyl, aryl a heteroaryl; kde skupiny zahrnující Ci-Cealkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkenyl a C2-C6alkynyl jsou případně substituované -OR10, -COR9, -C02R8, -CONR9R10, -CN, -NR9R10, -S (0) nR12 nebo halogenem; A1 znamená CR5 nebo N; A2 znamená CR5 nebo N; R5 znamená skupinu při každém výskytu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -H, Ci-C10alkyl, halogenCi-C4alkyl, halogenCi~C4alkoxy, C2-Ci0alkenyl, C2-Ci0alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4~Ci2cykloalkylalkyl, -N02, halogen, -CN, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -CONR6R7, -CO (NOR9) R11, -C02R8, -S(0)2NR9R10 a -S (0)nRn; kde skupiny ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-C6cykloalkyl a C4-Ci2cykloalkylalkyl jsou případně substituované 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C8cykloalkylalkyl, halogenCi~C4alkyl, -N02, halogen, CN, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -CONR6R7, -C02R8, -CO (NOR9) R7 a -S(0)nRu; 190 ·· ♦ ·· • • ·« • ♦ « ♦ • • • · • • • · • · • • · • · • ♦ ··· ♦ ♦ · • • · · • • • ♦ • • · • ·· • • ·♦ ♦ · ·♦ • · • alternativně mohou dvě skupiny R5 umístěné na sousedících atomech tvořit 5-7členný kondenzovaný kruh, částečně nasycený nebo nenasycený, případně obsahující 1-2 -O- nebo -SOn- nebo 1-3 atomy N jako heteroatomy s tou výhradou, že kruh neobsahuje žádné vazby S-S, 0-0, S-0 nebo N-S; kde uvedený 5-7členný kondenzovaný kruh je případně substituovaný skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-Cíalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3~C6cykloalkyl, C^-Cscykloalkylalkyl, halogenCi-C4alkyl, -NO2, halogen, CN, -NR6R7, -nr6cor7, -nr6co2r8, -COR6, -0R7, -conr6r7, -co2r8, -CO (NOR9) R7 a -S(0)nRU; R6 a R7 nezávisle na sobě a při každém výskytu každý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl, halogenCi-C4alkyl, C2-Cealkoxyalkyl, 03-Cgcykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, Cs-C^bis (alkoxy) alkyl, aryl, aryl (Ci-C4alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl (Ci-C4alkyl) ; alternativně NR6R7 tvoří piperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin; R8 znamená nezávisle při každém výskytu skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3~C6Cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, aryl, aryl (Ci-C4alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl(Ci-C4alkyl); R9 a R10 každý nezávisle a při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6alkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkoxyalkyl a C4-C7cykloalkylalkyl; 191 191 • · · • · · • · · · « • · · • · · · • · ·· · · • · · • · · R11 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-Cgcykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, aryl, aryl (Ci-C4alkyl) heteroaryl, heteroaryl (Ci-C4alkyl) nebo -NReR7; R12 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-Cgalkertyl, C3-Cgalkynyl, C3-Cgcykloalkyl, nebo C4-C7cykloalkylalkyl; aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, kde každá z uvedených skupin může být případně substituovaná 1 až 5 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C3-Cgcykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, halogen, halogenC!-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S(0)nR32, -COR32, -C02R28, -0C (0) R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -nr29conr29r30, -nr29co2r28, -NR29R30 a -CONR29R30; heteroaryl znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl, chinolyl, isochinolyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl nebo indazolyl, kde každá z uvedených skupin může být případně substituovaná 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkenyl, C2-Cgalkynyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S(0)nR32, -COR32, -C02R28, -0C(0)R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -NR29CONR29R30, -NR29C02R28, -NR29R30 a -CONR29R30; heterocyklyl znamená nasycenou nebo částečně nasycenou 192 192
    t · · · • ♦ · · • · · • · • · * · · • ·· · · heteroarylovou skupinu případně substituovanou 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C3-Cscykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S(0)nR32, -COR32, -C02R32, -0C(0)R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -nr29conr29r30, -NR29C02R32, -NR29R30 a -CONR29R30; R28 znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, fenyl nebo fenyl (C1-C4) alkyl-; R29 a R30 každý znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci~C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3~C6alkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkoxyalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl; R32 znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6alkenyl, C3-Csalkynyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C7cykloalkylalkyl; a n znamená 0, 1 nebo 2.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce (I): R
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde: ·· · ·· ·· ·· · « ♦ · · · · · I · · »·· · · · ···· • ···· · · · ♦ · · · ··«· • · · ♦ · ··· 193 β#** · ·· ···· ·· · W znamená (-H, -Η); Y znamená -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2- nebo -OCH2-; R1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, halogen, -CN, halogenCi~C2alkyl, -OR10, Ci-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, C3-C4cykloalkyl, a C4-Cscykloalkylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících Ci~C4alkyl, C2-C4alkenyl a C2-C4alkynyl je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující F, Cl, Br, CN, -OH, -CH3, -OCH3, -CF3 nebo -OCF3; R2a znamená H, F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -OCH3, -CF3 nebo -OCF3; R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, C3-C8alkenyl, C3-C8alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ciocykloalkylalkyl, C2-Cioalkoxyalkyl, Cs-Cecykloalkenyl, nebo C6~Ciocykloalkenylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících Ci-C8alkyl, C3-C8alkenyl, C3~C8alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ciocykloalkylalkyl, C2-Ci0alkoxyalkyl, C5-C6cykloalkenyl nebo C6-Ci0cykloalkenylalkyl je případně substituovaná 1, 2 nebo 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, cyklopropyl, cyklobutyl, F, Cl, Br, -CF3, kyan, -OR7, -S(0)nRn, -COR6, -NHR6S02R8, -0C(0)NR6R7, -N3, -0C(0)0R7, -C02R8, -0C(0)R6, -nr7cor6, -N(COR6)2, -nr7conr6r7, -nr7co2r8, -NR6R7, -CONR6R7 a -C02H; alternativně R3 znamená -S(0)R3a, -S(0)2R3a, -COR3a, -CONHR3a nebo -CONR3aR3b; ·· · ·· ··
    • · · • · · · • · · ♦··· • · · ♦ · « «· » • · · R3a a R3b každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C8alkyl, C3-C8alkenyl, C3-C8alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci0cykloalkylalkyl, C2-Ci0alkoxyalkyl, Cs-Cecykloalkenyl a C6-Ci0cykloalkenylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících Ci-Csalkyl, C3-C8alkenyl, C3-Csalkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ciocykloalkylalkyl, C2-Cioalkoxyalkyl, C5-C6cykloalkenyl a C6~Ciocykloalkenylalkyl je případně substituovaná 1, 2 nebo 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methyl-S-, ethyl-S-, cyklopropyl, cyklobutyl, F, Cl, -CF3 a -OCF3; R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -H, -OR10, -COR9, -C02R8, -CONR9R10, -CN, -NR9R10, -S(0)nR12, -S (0) 2NR9R10, —N02, halogen, Ci-C4alkyl, halogenCx-C4alkyl, halogenCi~C4alkoxy, C3-C6cykloalkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl; kde skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi~C4alkyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C4alkenyl a C2-C4alkynyl jsou případně substituované -OR10, -COR9, -C02R8, -CONR9R10, -CN, -NR9R10, -S (0) nR12 nebo halogenem; A1 znamená CR5; A2 znamená CR5; R5 znamená skupinu při každém výskytu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -H, Ci-Cgalkyl, halogenCi-C4alkyl, halogenCi-C4alkoxy, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ciocykloalkylalkyl, -N02, halogen, -CN, -NR6R7, -NR5COR7, 195 ·· · • · · • · · • ···· • · ···* « ·· ·· + ♦ • · • · • ♦ · • • ♦ • • * ···· • · ·· # V * • · · • ···· • ♦ « «· * -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -CONR6R7, -CO (NOR9) R11, -C02R8, -S(0)2NR9R10 a -s (O) nR11; kde skupiny ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, C2-C6a.lkenyl, C2-C6alkynyl, C3~C6cykloalkyl a C4-Ciocykloalkylalkyl jsou případně substituované 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4~C8cykloalkylalkyl, halogenCi-C4alkyl, -N02, halogen, CN, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -CONR6R7, -co2r8, -CO (NOR9) R7 a -S(0)nRn; R6 a R7 nezávisle při každém výskytu znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl, propyl a butyl; R8 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, propyl a butyl. R9 a R10 nezávisle při každém výskytu znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl, propyl a butyl; R11 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl, propyl, butyl, nebo -NR6R7; R12 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, propyl a butyl; a n znamená 0, 1 nebo 2.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce (I-b): 196 ·· · • · · Μ ·
    • · · · « · · · · • · · · · · ·
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde: R1 znamená H, halogen, -CN, halogenCi-C2alkyl, -OR10 nebo Ci-C3alkyl; R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C3-C6alkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkoxyalkyl, Cs-Cgcykloalkenyl, nebo C6-C7cykloalkenylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících Ci-C6alkyl, C3-C6alkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkoxyalkyl, Cs-Cgcykloalkenyl nebo C6-C7cykloalkenylalkyl je případně substituovaná 1 nebo 2 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methyl-S-, ethyl-S-, cyklopropyl, cyklobutyl, F, Cl, -CF3 a -OCF3; R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -H, -OR10, -CN, -NR9R10, -S (0)2NR9R10, -N02, halogen, Ci-C4alkyl, halogenCx-C4alkyl, halogenCi~C4alkoxy, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, -SR12, -S(0)R12, a -S(0)2R12; ·· · • * · • ·· ·· • · · · · • · ♦ · · ·· * • · · • ··· • · • · • · · • ···· • · R5 znamená skupinu při každém výskytu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnujici -H, Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, halogenCi-C4alkoxy, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, C3-C4cykloalkyl, C4-C5Cykloalkylalkyl, -N02, halogen, -CN, -NR6R7, -NR6COR7, -nr6co2r8, -cor6, -0R7, -CONR6R7, -S (0)2NR9R10, -co2r8, -sch3, -SCH2CH3, -S (0) R11 nebo -SÍOJaR11; R6 a R7 nezávisle při každém výskytu znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl a ethyl; R8 nezávisle při každém výskytu znamená methylovou nebo ethylovou skupinu; R9 a R10 nezávisle při každém výskytu znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl a ethyl. Ru nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, a -NR6R7; a R12 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující methyl a ethyl.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce (I-c):
    (I-c) 198 • · · • · » • · t « ···· · • · ···· · ·« ·· • · · ♦ • · · • · · · • · · ·· *··· • ♦ #. • ♦ · • · · · • ····· • ♦ · ·· ♦ nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde: R1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, F, Cl, Br, -CN, methyl, ethyl, methoxy a halogenCi-C2alkyl; R3 znamená Ci-C6alkylovou skupinu případně substituovanou 1 nebo 2 substitučními skupinami nezávisle při každém výskytu zvolenými ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methyl-S-, ethyl-S-, cyklopropyl, cyklobutyl, a -CF3; R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -H, F, Cl, Br, -CN, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, halogenCi-C2alkyl nebo halogenCi-C2alkoxy; a R5 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -H, F, Cl, Br, -CN, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, halogenCi-C2alkyl nebo halogenCi-C2alkoxy. R3
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce (I-c): nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde: R1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, F, Cl, Br, methyl, ethyl, -CN nebo -CF3; R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující butyl, pentyl, hexyl, heptyl, methoxyethyl, methoxypropyl, methoxybutyl, methoxypentyl, methoxyhexyl, methylthioethyl, 199 • · · ·· · · ··% * · o v··· t « · • •9 · · » · · · · • *♦·· · · · * · · · ···· » f · · · ··· • · · ♦ · · * ··«· «· I methylthiopropyl, methylthiobutyl, methylthiopentyl, methylthiohexyl, 1-cyklopropylpropyl, 1-cyklopropylbutyl, 1-cyklopropylpentyl, 1-cyklobutylpropyl, 1-cyklobutylbutyl, 1-cyklobutylpentyl, 1-cyklopropyl-l- (CF3) -methyl, l-cyklopropyl-2- (CF3)-ethyl, l-cyklopropyl-3- (CF3)-propyl, 1-cyklobutyl-l- (CF3)-methyl, l-cyklobutyl-2- (CF3) -ethyl, a l-cyklobutyl-3-(CF3)-propyl; R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, F, Cl, Br, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -CN; a R5 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, F, Cl, Br, a -CF3.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 2 kterou je: 5-chlor-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--(1-ethylpropyl)-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-l-(1-ethylpropyl)-3-(5-methoxy-7-methyl-2,3--dihydro-lH-indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon; 3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor--1-(1-ethylpropyl)-2(1H)-pyrazinon; 3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1-(1-ethylpropyl) -5-methyl-2(1H)-pyrazinon; 3-(5-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--(1-ethylpropyl)-5-methyl-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-(1-methylpropyl)-2(1H)-pyrazinon; 3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor--1-(1-methylpropyl)-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(5-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-(1-methylpropyl)-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-(1-methylpropyl)-2(1H)-pyrazinon; 5-brom-3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-(1-ethylpropyl)-2(1H)-pyrazinon; 5-brom-l-(1-ethylpropyl)-3-(5-methoxy-7-methyl-2,3--dihydro-lH-indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon; 5-brom-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1--(1-ethylpropyl)-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon; 3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor--1-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-l-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-3-(5-methoxy-7--methyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon; 201 • · t • · • · 9 » · · · * * · ·» ··♦* • · · • #
    5-chlor-l-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-3-(5, 7-dichlor--2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-l-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-3-(5,7-dibrom--2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(7-chlor-6-fluor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH--indol-l-yl)-1-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH--indol-l-yl)-1-[(1S)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon; 3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor--1-[(1S)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-l-[(1S)-1-cyklopropylpropyl]-3-(5-methoxy-7--methyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-l-[(1S)-1-cyklopropylpropyl]-3-(5,7-dichlor--2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-l-[(1S)-1-cyklopropylpropyl]-3-(5,7-dibrom--2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(7-chlor-6-fluor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH--indol-l-yl)-1-[(1S)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[(IR)-2-methoxy-l-methylethyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(5,7-dibrom-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[(IR)-2-methoxy-l-methylethyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(7-chlor-6-fluor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH--indol-l-yl)-1-[1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor--1-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-brom-3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-brom-3-(5-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-—1—[(1R)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-brom-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-brom-3-(7-chlor-6-fluor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH--indol-l-yl)-1-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon 3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor--1-[(1S)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[(1S)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-brom-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[(1S)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(5-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl) -1-[2-methyl-l-(1-methylethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 203 ·» ···· 3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor--1-[2-(methylthio)ethyl]-2(1H)-pyrazinon; . 5-chlor-3-(5-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[2-(methylthio)ethyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[2-(methylthio)ethyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2, 3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-(1-ethylpropyl)-6-methyl-2(1H)-pyrazinon; 5- chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2f 3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-(1-cyklobutylpropyl)-6-methyl-2(1H)-pyrazinon; 3-(5-brom-7-chlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor--l-methylpropyl-2(1H)-pyrazinon; 3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-ethyl--1-(1-ethylpropyl)-2(1H)-pyrazinon; 3-(5-brom-7-chlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor--1-(1-ethylpropyl)-2(1H)-pyrazinon; 6- (5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-4-(1-ethylpropyl) -4,5-dihydro-5-oxo-2-pyrazinkarbonitril; 3-(5-brom-7-chlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor--1-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon; 3-(5-brom-7-chlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor--1-[(1S)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon; 204 • · ··
    « « · *··· 5-chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(5-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 1-[6-chlor-4-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-3,4-dihydro--3-oxopyrazinyl]-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-7-karbonitril; 5-brom-3-(5-brom-7-chlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 3-(5-brom-7-chlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-chlor--1-[(1S)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; a 5-chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-(1-cyklobutylpropyl)-2(1H)-pyrazinon.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce (I-d):
    (I-d) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, F, Cl, Br, -CN, methyl, ethyl, methoxy a halogenCi-C2alkyl; R3 znamená Cx-C6alkylovou skupinu případně susbtituovanou 1 nebo 2 substitučními skupinami zvolenými nezávisle při každém výskytu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, 205 • · * · · φ * ♦ · · * Λ * ·* * · * ♦ ♦ ·· • » · · · • · · · « Φ * · · • · · · ** Μ·· ι · • # • · « methyl-S-, ethyl-S-, cyklopropyl, cyklobutyl, a -CF3; R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -H, F, Cl, Br, -CN, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, halogenCi-C2alkyl nebo halogenCx-C2alkoxy; a c R nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -H, F, Cl, Br, -CN, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, halogenCi-C2alkyl nebo halogenCi-C2alkoxy.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7 obecného vzorce (I-d): R3
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde: R1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, F, Cl, Br, methyl, ethyl, -CN, nebo CF3; R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující butyl, pentyl, hexyl, heptyl, methoxyethyl, methoxypropyl, methoxybutyl, methoxypentyl, methoxyhexyl, methylthioethyl, methylthiopropyl, methylthiobutyl, methylthiopentyl, methylthiohexyl, 1-cyklopropylpropyl, 1-cyklopropylbutyl, 1-cyklopropylpentyl, 1-cyklobutylpropyl, 1-cyklobutylbutyl, • ·
    • · * * «· t · 206 1-cyklobutylpentyl, 1-cyklopropyl-l-(CF3) -methyl, l-cyklopropyl-2-(CF3)-ethyl, l-cyklopropyl-3- (CF3) -propyl, 1-cyklobutyl-l- (CF3) -methyl., l-cyklobutyl-2- (CF3) -ethyl, a l-cyklobutyl-3-(CF3)-propyl; R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, F, Cl, Br, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -CN; a R5 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, F, Cl, Br, a -CF3.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 7 zvolená ze skupiny zahrnující: 3-(8-brom-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin)-5-chlor--1- (1-ethylpropyl)-2(1H)-pyrazinon; 3-(8-brom-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin)-5-chlor--1-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon; 3-(8-brom-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin)-5-chlor--1-[(1S)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon; 3-(8-brom-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin)-5-chlor--1-[(IR)-2-methoxy-l-methylethyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-brom-3-(8-brom-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin)--1-[(IR)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; a 3-(8-brom-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin)-5-chlor--1-[(1S)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon. 207
  10. 10. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce (I-e):
    (I-e) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde: R1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, F, Cl, Br, -CN, methyl, ethyl, methoxy a halogenCi-C2alkyl; R3 znamená Ci-C6alkylovou skupinu případně substituovanou 1 nebo 2 substitučními skupinami zvolenými nezávisle při každém výskytu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methyl-S-, ethyl-S-, cyklopropyl, cyklobutyl, a -CF3; R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, F, Cl, Br, -CN, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, halogenCi-C2alkyl nebo halogenCi-C2alkoxy; a R5 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, F, Cl, Br, -CN, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, halogenCi-C2alkyl nebo halogenCi-C2alkoxy.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce (I-e):
    (I-e) 208 208 ·· · ·· ·· • · · • · • · · nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde: R1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, F, Cl, Br, methyl, ethyl, -CN, nebo -CF3; R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující butyl, pentyl, hexyl, heptyl, methoxyethyl, methoxypropyl, methoxybutyl, methoxypentyl, methoxyhexyl, methylthioethyl, methylthiopropyl, methylthiobutyl, methylthiopentyl, methylthiohexyl, 1-cyklopropylpropyl, 1-cyklopropylbutyl, 1-cyklopropylpentyl, 1-cyklobutylpropyl, 1-cyklobutylbutyl, 1-cyklobutylpentyl, 1-cyklopropyl-l- (CF3)-methyl, l-cyklopropyl-2- (CF3)-ethyl, l-cyklopropyl-3-(CF3) -propyl, 1-cyklobutyl-l-(CF3) -methyl, l-cyklobutyl-2- (CF3)-ethyl, a l-cyklobutyl-3-(CF3)-propyl; R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, F, Cl, Br, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -CN; a R5 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, F, Cl, Br, a -CF3.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 10 kterou je sloučenina zvolená ze skupiny zahrnující: 3-(5-brom-7-methoxy-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-yl)--5-chlor-l-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon; 3-(5-brom-7-methoxy-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-yl)- 209 ···* ·♦ ·* • · · · • · · # · · • · · Μ ····
    -5-chlor-l-(1-cyklobutylpropyl)-2(1H)-pyrazinon; 3-(5-brom-7-methoxy-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-yl) -5-chlor-l-(1-cyklobutylpropyl)-2(1H)-pyrazinon; 3-(5-brom-7-methoxy-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-yl) -5-chlor-l-[(1S)-1-cyklopropylpropyl]-2(1H)-pyrazinon; 3-(5-brom-7-methoxy-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-yl) -5-chlor-l-[(IR)-(1-methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 3-(5-brom-7-raethoxy-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-yl) -5-chlor-l-[(1S)-(1-methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 3-(5-brom-7-methoxy-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-yl) -5-chlor-l-[(1S)-2-methoxy-l-methylethyl]-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-l-(1-cyklobutylpropyl)-3-(7-methoxy-2,3--dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-yl)-2(1H)pyrazinon; 5-chlor-l-[(IR)-1-cyklopropylpropyl]-3-(7-methoxy-2,3--dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-yl)-2(1H)pyrazinon; a 3-(5-brom-7-methoxy-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-yl) -5-chlor-l-[(IR)-(1-methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinon; 13. (II) Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce (I-a) nebo
    (I-a) (II) 210 210 • · · • · · ·
    ·· · ♦ · · * • · · · • ···· · · • · · ·· ·· · nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde: X znamená N nebo CR1; s výhradou, že když X znamená N, R1 nemůže znamenat ani -NR9R10 ani -NR9COR9; W znamená O, S, H nebo (-H, -H) ; Y znamená CO, CH2, CH2CH2, OCH2, SOnCH2, N, NH, NCH3, O, nebo CH; B znamená R3, NHR3, NR3R1, OR3 nebo SOnR3; R1 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, halogen, -CN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, -NR9COR9, -COR10, -OR10, SH, -S(0)nR12, Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl., C3-C6cykloalkyl, a Cí-Cecykloalkylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících Ci-Cgalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C8cykloalkylalkyl je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující halogen, CN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, -NR9C0R9, -COR10, -OR10, SH nebo -S(0)nR12; R2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, halogen, CN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, NR9COR9, -COR10, -OR10, SH, -S(0)nR12, Ci-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C8cykloalkylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících Ci-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C8cykloalkylalkyl je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující halogen, CN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, -NR9COR9, -COR10, -OR10, SH nebo -S(0)nR12; R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, C3-Cioalkenyl, C3-Cioalkynyl, C3-C8cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Ci0alkoxyalkyl, Cs-Ciocykloalkenyl nebo C6~Ciocykloalkenylalkyl; kde jeden atom uhlíku v kterémkoli z cykloalkylových kruhů může být nahrazený O, S nebo NR9; a kde každá ze skupin zahrnujících Ci-Ci0alkyl, C3-Cioalkenyl, C3-C8alkynyl, C3-C8cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2~C10alkoxyalkyl, Cs-Ciocykloalkenyl nebo C6-Ciocykloalkenylalkyl je případně substituovaná 1, 2 nebo 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, C2-C6alkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-C6cykloalkyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR7, SH, -S(0)nR11, -COR6, -NHR6S02R8, -0C(0)NR6R7, -N3, -0C(0)0R7, -C02R8, -0C(0)R6, -NR7COR6, -N(COR6)2, -nr7conr6r7, -nr7co2r8, -nr6r7, -conr6r7, -CO2H, aryl, heteroaryl a heterocyklyl; alternativně R3 znamená -0R3a, -NR3aR3b, -NHR3a, -SOnR3a, -S02NHR3a, -S02NR3aR3b, -COR3a, -CONHR3a nebo -CONR3aR3b; R3a a R3b každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, C2-Cxoalkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-C8cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Cioalkoxyalkyl, C5-Ciocykloalkenyl a C6-Ci0cykloalkenylalkyl; kde jeden atom uhlíku v kterémkoli z cykloalkylových kruhů může být nahrazený O, S nebo NR9; a kde každá ze skupin zahrnujících Ci-Ci0alkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-C8cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Cioalkoxyalkyl, Cs-Ciocykloalkenyl a Cg-Ciocykloalkenylalkyl je případně substituovaná 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, C2-Cgalkenyl,· C2-C10alkynyl, C3-Cgcykloalkyl, halogen, halogenCi~C4alkyl, kyan, -OR7, SH, -S(0)nRi:L, -COR6, -C02R8, -0C(0)R6, -NR7COR6, -N(COR6)2, -nr7conr6r7, -nr7co2r8, -NR6R7, -NHR6S02R8, -0C(0)NR6R7, -N3, -0C(0)0R7, -conr6r7, -C02H, aryl, heteroaryl a heterocyklyl; R4 znamená skupinu při každém výskytu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -H, -OR10, -COR9, -C02R8, -CONR9R10, -CN, -NR9R10, -S(0)nR12, halogen, Ci-Cgalkyl, halogenCi~C4alkyl, halogenCi~C6alkoxy, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkenyl, C2-Cgalkynyl, aryl a heteroaryl; kde skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, halogenCi-C4alkyl, C3~C6cykloalkyl, C2-C6alkenyl a C2-C6alkynyl jsou případně substituované -OR10, -COR9, -C02R8, -CONR9R10, -CN, -NR9R10# -S (0) nR12 nebo halogenem; A1 znamená CR5 nebo N; A2 znamená CR5 nebo N; R5 znamená skupinu při každém výskytu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -H, Ci~C10alkyl, halogenCi-C4alkyl, halogenCi~C4alkoxy, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, -N02, halogen, -CN, -NR6R7, -NR6C0R7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -C0NR6R7, -CO (NOR9) R11, -C02R8, nebo - s{0)nRn/ a kde skupiny ze skupiny zahrnující Ci-Ci0alkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-Ci0alkynyl, C3-C6cykloalkyl a 213 213 • · , _
    • · C4~Ci2cykloalkylalkyl jsou případně substituované 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C8cykloalkylalkyl, halogenCi~C4alkyl, -N02, halogen, CN, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -CONR6R7, -C02R8, -CO (NOR9) R7 a -S(0)nRu; alternativně mohou dvě skupiny R5 umístěné na sousedících atomech tvořit 5-7členný kondenzovaný kruh, částečně nasycený nebo nenasycený, případně obsahující 1-2 -0- nebo -S0n- nebo 1-3 atomy N jako heteroatomy s tou výhradou, že kruh neobsahuje žádné vazby S-S, 0-0, S-0 nebo N-S; kde uvedený 5-7členný kondenzovaný kruh je případně substituovaný skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3~C6cykloalkyl, C4-Cgcykloalkylalkyl, halogenCi-C4alkyl, -N02, halogen, CN, -NRSR7, -NR6COR7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -CONR6R7, -C02R8, -CO (NOR9) R7 a -S (0)nRu; R6 a R7 nezávisle na sobě a při každém výskytu každý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl, halogenCi-C4alkyl, C2-C8alkoxyalkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, Cs-C^bis (alkoxy) alkyl, aryl, aryl (Ci-C4alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl (Ci-C4alkyl) ; alternativně NRSR7 tvoří piperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin; R8 znamená nezávisle při každém výskytu skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi~C4alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, aryl, aryl (Ci-C4alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl(Ci-C4alkyl); ♦··· · ♦ 214 R9 a R10 každý nezávisle a při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnujici H, Ci-C4alkyl, halogenC1-C4alkyl, C3-Cgalkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkoxyalkyl a C4-C7cykloalkylalkyl; R11 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, aryl, aryl (Ci-C4alkyl) heteroaryl, heteroaryl(Ci-C4alkyl) nebo -NRSR7; R12 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6alkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C5cykloalkyl, nebo C4-C7cykloalkylalkyl; aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, kde každá z uvedených skupin může být případně substituovaná 1 až 5 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, halogen, halogenC1-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S(0)nR32, -COR32, -C02R28, -OC (O) R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -nr29conr29r30, -nr29co2r28, -NR29R30 a -CONR29R30; heteroaryl znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl, chinolyl, isochinolyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl nebo indazolyl, kde každá z uvedených skupin může být případně substituovaná 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl·, 215 215 ·· « • · · • i · · • • ···· • · ' · · • ···· · ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · ·· ···♦ • · • · · • ···· • · C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S(0)nR32/ -COR32, -C02R28, -0C(0)R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -NR29CONR29R30, -NR29C02R28, -NR29R30 a -CONR29R30; heterocyklyl znamená nasycenou nebo částečně nasycenou heteroarylovou skupinu případně substituovanou 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S(0)nR32, -COR32, -C02R32, -0C(0)R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -nr29conr29r30, -NR29C02R32, -NR29R30 a -CONR29R30; R28 znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3~C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, fenyl nebo fenyl (C3.-C4) alkyl-; r29 a r3o j^g^ý znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-Cíalkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6alkenyl, C3-C6alkynyl, C3~C6cykloalkyl, C2-C6alkoxyalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl; R32 znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6alkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C7cykloalkylalkyl; a n znamená 0, 1 nebo 2.
  13. 14. Sloučenina podle nároku 13 obecného vzorce (I-a): 216
    • · · • · · • · · · • · ···· · • · · ·♦ · R
    R4 (I-a) kde: W znamená (-H, -H); Y znamená CH2; R1 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnujici H, halogen, -CN, halogenCi-C4alkyl/ -NR9R10, -NR9COR9, -COR10, -OR10, SH, -S (O) nR12, Ci-Cealkyl, C2-C6alkenyl, C2-Cgalkynyl, C3~C6cykloalkyl, a C4-C8cykloalkylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících Ci-Cgalkyl, C2~C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-Cgcykloalkyl nebo C-j-Cgcykloalkylalkyl je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující halogen, CN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, -NR9COR9, -COR10, -OR10, SH nebo -S(0)nR12; R2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, halogen, CN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, NR9COR9, -COR10, -OR10, SH, -S (0)nR12, Ci-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-Cscykloalkylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících Ci~C4alkyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-Cscykloalkylalkyl je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující halogen, CN, halogenC!-C4alkyl, -NR9R10, -NR9COR9, -COR10, -OR10, SH nebo -S(0)nR12; 217 • ♦ ♦ * ♦··· * * «··« · ·♦ ♦ · · ♦ · : i ·♦ · • * o m e R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, C3-Cioalkenyl, C3-Cioalkynyl, C3-Cecykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Cioalkoxyalkyl, Cs-Ciocykloalkenyl nebo C6-Ciocykloalkenylal'kyl; kde jeden atom uhlíku v každém z cykloalkylových kruhů může být nahrazený O, S nebo NR9; a kde každá ze skupin zahrnujících Ci-Cioalkyl, C3-Cioalkenyl, C3-C8alkynyl, Cs-Cecykloalkyl, C4-C12cykloalkylalkyl, C2-Cioalkoxyalkyl, Cs-Ciocykloalkenyl nebo C6-Ciocykloalkenylalkyl je případně substituovaná 1, 2 nebo 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, C2-C6alkenyl, C2-Cioalkynyl, Ca-Cgcykloalkyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR7, SH, -S(0)nRu, -COR6, -NHR6S02R8, -0C(0)NR6R7, -N3, -0C(0)0R7, -C02R8, -0C(0)R6, -NR7COR6, -N(COR6)2, -nr7conr6r7, -nr7co2r8, -nr6r7, -conr6r7, -C02H, aryl, heteroaryl a heterocyklyl; alternativně R3 znamená -OR3a, -NR3aR3b, -NHR3a, -S0nR3a, -S02NHR3a, -S02NR3aR3b, -COR3a, -CONHR3a nebo -CONR3aR3b; R3a a R3b každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-C8cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Cx0alkoxyalkyl, C5-Cxocykloalkenyl a C6-Ciocykloalkenylalkyl; kde jeden atom uhlíku v každém z cykloalkylových kruhů může být nahrazený O, S nebo NR9; a kde každá ze skupin zahrnujících Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Ci0alkynyl, C3-C8cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Ci0alkoxyalkyl, C5-Ciocykloalkenyl a C6-Ciocykloalkenylalkyl je případně substituovaná 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, 218 218 ·* · ·# ·· 0 ♦ • · • • ♦ • »·♦ « • · -w ·. • 9 ú # <·· ·· ♦ • · • · · • · · ♦ · C2-Cealkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-C6cykloalkyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -0R7, SH, -S (O) nR1:L, -COR6, -C02R8, -0C(0)R6, -NR7COR6, -N(COR6)2, -nr7conr6r7, -nr7co2r8, -NR6R7, -NHR6S02R8, -0C(0)NR6R7, -N3/ -0C(0)0R7, -conr6r7, -CO2H, aryl, heteroaryl a heterocyklyl; R4 znamená skupinu při každém výskytu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -H, -OR10, -COR9, -C02R8, -CONR9R10, -CN, -NR9R10, -S(0)nR12, halogen, Ci-C6alkyl, halogenCi-C4alkyl, halogenCi-Cealkoxy, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, aryl a heteroaryl; kde skupiny zahrnující Ci-C6alkyl·, halogenCi-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkenyl a C2-C6alkynyl jsou případně substituované -OR10, -COR9, -C02R8, -CONR9R10, -CN, -NR9R10, -S (O) nR12 nebo halogenem; A1 znamená CH; A2 znamená CH; R5 znamená skupinu při každém výskytu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -H, Ci-C10alkyl, halogenCi-C4alkyl, halogenCi~C4alkoxy, C2-Ci0alkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, -N02, halogen, -CN, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -CONR6R7, -CO (NOR9) R11, -C02R8, nebo -S(0)nRn; a kde skupiny ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Ci0alkynyl, C3-C6cykloalkyl a C4-Ci2cykloalkylalkyl jsou případně substituované 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, ·· ♦ ♦· » ·* «9 • · ·· ΐ · .· · · « ·· # # · · * · I · · « ♦ ···· | · 0 4 · · · ···· J* ♦ ft · ♦ · · ·* · ·<* 4··· «· « 219 C3-C6cykloalkyl, C4-C8cykloalkylalkyl, halogenCx-C4alkyl, -N02, halogen, CN, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -CONR6R7, -C02R8, -CO (NOR9) R7 a -S(0)nRn; alternativně mohou dvě skupiny R5 umístěné na sousedících atomech tvořit 5-7členný kondenzovaný kruh, částečně nasycený nebo nenasycený, případně obsahující 1-2 -O- nebo -S0n- nebo 1-3 atomy N jako heteroatomy s tou výhradou, že kruh neobsahuje žádné vazby S-S, O-O, S-0 nebo N-S; kde uvedený 5-7členný kondenzovaný kruh je případně substituovaný skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C8cykloalkylalkyl, halogenCi-C4alkyl, -N02, halogen, CN, -NR6R7, -NR6C0R7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -CONR6R7, -C02R8, -CO (NOR9) R7 a -S(0)nRn; R6 a R7 nezávisle na sobě a při každém výskytu každý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl, halogenCi-C4alkyl, C2-C8alkoxyalkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, Cs-C^bis (alkoxy) alkyl, aryl, aryl (Ci-C4alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl (Ci-C4alkyl) ; alternativně NR6R7 tvoří piperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin; R8 znamená nezávisle při každém výskytu skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, aryl, aryl (Ci-C4alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl(Ci-C4alkyl); R9 a R10 každý nezávisle a při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C4alkyl, 220 • * e • · · i ♦ ····%<
    • · 0 • 9 • · · · 9 Λ halogenCi-C4alkyl, C3-C6alkenyl, C3-Cgalkynyl, C3-Cgcykloalkyl, C2-Cgalkoxyalkyl a C4-C7cykloalkylalkyl; R11 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci~C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, aryl, aryl (Ci-C4alkyl)-, heteroaryl, heteroaryl (Ci-C4alkyl) nebo -NR6R7; R12 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi~C4alkyl, C3_Cgalkenyl, C3-Cgalkynyl, C3-C6cykloalkyl, nebo C4-C7cykloalkylaiky1; aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu/ kde každá z uvedených skupin může být případně substituovaná 1 až 5 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S(0)nR32, -COR32, -C02R28, -OC (0) R32, -NR29COR29, -N (COR32)2, -nr29conr29r30, -nr29co2r28, -NR29R30 a -CONR29R30; heteroaryl znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl, chinolyl, isochinolyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl nebo indazolyl, kde každá z uvedených skupin může být případně substituovaná 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S(0)nR32, -COR32, -C02R28, -0C(0)R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, 44 · « » · 9 9 4 · 44 #4 221 4 • 4 • · · • 4 4 4 4 • 4 ♦ -NR29CONR29R30, -NR29C02R28, -NR29R30 a -CONR29R30; heterocyklyl znamená nasycenou nebo částečně nasycenou heteroarylovou skupinu případně substituovanou 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S(0)nR32, -COR32, -C02R32, -0C(0)R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -nr29conr29r30, -NR29C02R32f -NR29R30 a -CONR29R30; R28 znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3_C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, fenyl nebo fenyl (C1-C4) alkyl-; R29 a R30 každý znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6alkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkoxyalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl; R znamena skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6alkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C7cykloalkylalkyl; a n znamená 0, 1 nebo 2.
  14. 15. Sloučenina podle nároku 14 obecného vzorce (I-a), kde: W znamená (-H, -H); Y znamená CH2; 222 ·· · Μ · · • · · 9 9 9 9 9 9+ 99 9 • 9999 999 9 * 9 , ·* <* • · ψ99 999m * 99 9999 R1 znamená halogen; R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, C3-C8cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl a C2-Cioalkoxyalkyl; kde jeden atom uhlíku v kterémkoli z cykloalkylových kruhů může být nahrazený O, S nebo NR9; R4 a R5 každý nezávisle a při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -OR10, halogen, Ci~C6alkyl a halogenCi-Cealkoxy; A1 znamená CH; A2 znamená CH; R9 a R10 každý nezávisle a při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6alkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C2_C6alkoxyalkyl, a C4-C7cykloalkylalkyl.
  15. 16. Sloučenina podle nároku 15 obecného vzorce (I-a), kde: W znamená (-H, -H); Y znamená CH2; R1 znamená halogen; R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, C3-C8cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl a C2-Cioalkoxyalkyl; 223 223 ι· ♦ • · « • I · • ···# • · * · ·* · • · « · * ♦ · ♦ · · · · ♦ · • · ♦ » · «···» * # · · * * • · ··«» «» . · R4 a R5 každý nezávisle a při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -OR10, halogen, Ci-Cčalkyl a halogenCi-Cealkoxy; A1 znamená CH; A2 znamená CH; R10 nezávisle a při každém výskytu znamená Ci-Cíalkylovou skupinu.
  16. 17. Sloučenina podle nároku 16 zvolená ze skupiny sloučenin zahrnující: 5-chlor-l-(1-cyklopropylpropyl)-3-(5,7-dichlor-2,3--dihydro-lH-indol-l-yl)-2(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[-(1-methoxymethyl)propyl]-2-(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[1-(methoxymethyl)propyl]-2-(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2-(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(5-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[1-(methoxymethyl)propyl]-2-(1H)-pyrazinon; 5-chlor-3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--1-[1-(methoxymethyl)propyl]-2-(1H)-pyrazinon; a 5-chlor-3-(7-brom-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)- 224 224 * * « • · · • * · · · • · · · · * · • · · * · « · • * · · · · · • # V i· I·ΜΙ <* · · · « * ## »·«» «· « -1-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2-(1H)-pyrazinon.
  17. 18. Sloučenina podle nároku 13 obecného vzorce (II), B
    X znamená N; W znamená (-H, -H); Y znamená CH2; B znamená NHR3; R1 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, halogen, -CN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, -NR9COR9, -COR10, -OR10, SH, -S(0)nR12, Ci-C5alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-Cgcykloalkyl, a Cí-Cgcykloalkylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících Cý-Cgalkyl, C2-C6alkenyl, C2-Cgalkynyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C8cykloalkylalkyl je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující halogen, CN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, -NR9COR9, -COR10, -OR10, SH nebo -S(0)nR12; R2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, 225 225 «· · • * »»i t· · • · « « « · · • # ♦ · · · · • * ψ «· ··#·· * « · · · · ··· · ♦ · ♦ halogen, CN, halogenCi-C4alkyl, -COR10, -OR10, SH, -S(0)nR12, Ci~C4alkyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C7cykloalkylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících Ci-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C7cykloalkylalkyl je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující halogen, CN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, -NR9COR9, -COR10, -OR10, SH nebo -S(0)nR12; R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, C3-Ci0alkenyl, C3-Ci0alkynyl, C3-C8cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Cioalkoxyalkyl, C5-Ciocykloalkenyl nebo C6-Ciocykloalkenylalkyl; kde jeden atom uhlíku v každém z cykloalkylových kruhů může být nahrazený 0, S nebo NR9; a kde každá ze skupin zahrnujících Ci-Ci0alkyl, C3-Ci0alkenyl, C3-C8alkynyl, C3-C8cykloalkyl, C4-C12Cykloalkylalkyl, C2-Cioalkoxyalkyl, Cs-Ciocykloalkenyl nebo C6-Ci0cykloalkenylalkyl je případně substituovaná 1, 2 nebo 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Cx-Cgalkyl, C2-C6alkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-C6cykloalkyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR7, SH, -S(0)nR11 r -COR6, -NHR6S02R8, -0C(0)NR6R7, -N3, -0C(0)0R7, -C02R8, -0C(0)R6, -NR7COR6, -N(COR6)2, -nr7conr6r7, -nr7co2r8, -nr6r7, -conr6r7, -CO2H, aryl, heteroaryl a heterocyklyl; R4 znamená skupinu při každém výskytu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -H, -OR10, -COR9, -C02R8, -CONR9R10, -CN, -NR9R10, -S (0)nR12, halogen, Ci-C6alkyl, halogenCi-C4alkyl, halogenCi-C6alkoxy, C3-C6cykloalkyl, C2-Cgalkenyl, C2-C6alkynyl, aryl a heteroaryl; kde skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkenyl a C2-C6alkynyl jsou případně 226 M « *» • * • · · • ♦ « • · t # * · » • « • · · substituované -OR10, -COR9, -C02R8, -CONR9R10, -CN, -NR9R10, -S (O) nR12 nebo halogenem; A1 znamená CH; A2 znamená CH; R5 znamená skupinu při každém výskytu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -H, Ci-Ci0alkyl, halogenCi-C4alkyl, halogenCi-C4alkoxy, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, -N02, halogen, -CN, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -CONR6R7, -CO(NOR9)Ru, -C02R8, nebo -S(0)nRu; a kde skupiny ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-Ci0alkynyl, C3-C6cykloalkyl a C4-Ci2cykloalkylalkyl jsou případně substituované 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, C3~C6cykloalkyl, C4-C8cykloalkylalkyl, halogenCi-C4alkyl, -N02, halogen, CN, -NR6R7, -NR6C0R7, -NR6C02R8, -COR6, -OR7, -CONR6R7, -C02R8, -CO (NOR9) R7 a -S(0)nRn; alternativně mohou dvě skupiny R5 umístěné na sousedících atomech tvořit 5-7členný kondenzovaný kruh, částečně nasycený nebo nenasycený, případně obsahující 1-2 -0- nebo -S0n- nebo 1-3 atomy N jako heteroatomy s tou výhradou, že kruh neobsahuje žádné vazby S-S, 0-0, S-0 nebo N-S; kde uvedený 5-7členný kondenzovaný kruh je případně substituovaný skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující Cx~C4alkyl, C2-Cgalkenyl, C2-Cgalkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Cecykloalkylalkyl, halogenCi-C4alkyl, -N02, halogen, CN, 227
    • · · · * · «······ 4 * » · · · · ··· · #» ···* -nr6r\ -nr6cor7, -nr6co2r8, -cor6, -or7, -conr5r7, -co2r8, -CO (NOR9) R7 a -S(0)nRU; R6 a R7 nezávisle na sobě a při každém výskytu každý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci~C6alkyl, halogenCi-C^alkyl, C2-C8alkoxyalkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C5-Ci2bis (alkoxy) alkyl, aryl, aryl (Ci-C4alkyl)heteroaryl nebo heteroaryl (Ci-C4alkyl) ; alternativně NR6R7 tvoří piperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin; R8 znamená nezávisle při každém výskytu skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, aryl, aryl (Ci-C4alkyl) heteroaryl nebo heteroaryl(Ci-C4alkyl); R9 a R10 každý nezávisle a při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3~C6alkenyl, C3-Cgalkynyl, C3-C6cykloalkyl, C2-Cgalkoxyalkyl a C4-C7cykloalkylalkyl; R11 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi~C4alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, aryl, aryl (Ci-C4alkyl)-, heteroaryl, heteroaryl (Ci-C4alkyl) nebo -NR6R7; R12 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3~C6alkenyl, C3~C6alkynyl, C3~C6cykloalkyl, nebo C4~C7cykloalkylalkyl; aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, kde každá 228 »· ··«· ·· ♦ 228 »· ··«· ·· ♦ • · ···* • * · « «»·· z uvedených skupin může být případně substituovaná 1 až 5 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-Csalkenyl, C2-Cgalkynyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S(0)nR32, -COR32, -CO2R28, -OC (O) R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -nr29conr29r30, -nr29co2r28, -NR29R30 a -CONR29R30; heteroaryl znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl, chinolyl, isochinolyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl nebo indazolyl, kde každá z uvedených skupin může být případně substituovaná 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S(0)nR32, -COR32, -C02R28, -0C(0)R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -NR29CONR29R30, -NR29C02R28, -NR29R30 a -CONR29R30; heterocyklyl znamená nasycenou nebo částečně nasycenou heteroarylovou skupinu případně substituovanou 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S(0)nR32, -COR32, -C02R32, -OC (0) R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -nr29conr29r30, -nr29co2r32, -NR29R30 a -CONR29R30; R znamena skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C5cykloalkyl, C4-Cx2cykloalkylalkyl, fenyl nebo 229
    • * • * * ···· • · • t t · • · * » « · 9 · · «· ···· • · « · • Φ • *»·« • · « fenyl (C1-C4) alkyl-; R29 a R30 každý znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-Cgalkenyl, C3~C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkoxyalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl; R32 znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci~C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6alkenyl, C3-C6alkynyl, C3~C6cykloalkyl nebo C4-C7cykloalkylalkyl; a n znamená 0, 1 nebo 2.
  18. 19. Sloučenina podle nároku 18, kde: X znamená N; W znamená (-H, -H); Y znamená CH2; B znamená NHR3; R1 znamená Ci-C6alkylovou skupinu; R2 znamená H, halogen, CN, nebo -COR10; R4 a R5 každý znamenají nezávisle při každém výskytu skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -OR10, halogen, a halogenCi-Cgalkoxy; A1 a A2 znamenají CH; a 230 230 ·· ♦ • ♦ # ♦ · · ♦ • · ·· · ♦ ♦ ♦ · • ♦ ι • · » • · · • ·♦·· • · • # · · · ♦ « #· • · · · • · · * · · · ♦ · · ♦· *··« R10 znamená H.
  19. 20. Sloučenina podle nároku 19 zvolená ze skupiny sloučenin zahrnujících: 4- (5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1-ethyl-propylamino)-2-methylpyrimidin; 5- chlor-4-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1--ethylpropylamino)-2-methylpyrimidin; 5-brom-4-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1--ethylpropylamino)-2-methylpyrimidin; 4- (5r7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1-ethyl- propylamino)-5-j od-2-methylpyrimidin; 5- kyan-4-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1--ethylpropylamino)-2-methylpyrimidin; 4-(5,7-dichlor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6-(1-ethyl-propylamino)-5-formyl-2-methylpyrimidin; 4-(5,7-dichlor-2,3-díhydro-lH-indol-l-yl)-6-(1-ethyl-propylamino)-5-hydroxymethyl-2-methylpyrimidin; 4-(7-chlor-5-methoxy-2ř 3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6--(1-ethylpropylamino)-2-methylpyrimidin; 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--5-kyan-6-(1-ethylpropylamino)-2-methylpyrimidin; 231 231 ·♦ 9« 9 9 9 • 9 • 9 • · Μ 9 • I t · 9 • ···· ♦ · • 9 9 • · t 9 • 9 9999 • · · 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)--6-(1-ethylpropylamino)-5-formyl-2-methylpyrimidin; 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6--[1-(l-ethyl-3-methoxy)propylamino]-2-methylpyrimidin; 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6--[1-(l-ethyl-3-methoxy)propylamino]-5-jod-2-methylpyrimidin 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-kyan-β-[1-(l-ethyl-3-methoxy)propylamino]--2-methylpyrimidin; 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6--[1-(1-methoxymethyl)propylamino]-2-methylpyrimidin; 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-j od-6-[1-(1-methoxymethyl)propylamino]-2-methylpyrimidin; 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-kyan-6-[1-(1-methoxymethyl)propylamino]-2-methylpyrimidin; 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-formyl-6-[1-(1-methoxymethyl)propylamino]-2-methylpyrimidin 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl) -6--(1-methylbutylamino)-2-methylpyrimidin; 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl) -6--(1-methylpropylamino)-2-methylpyrimidin; a 4-(7-chlor-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-6--[1-(1-cyklobutyl)ethylamino]-2-methylpyrimidin. 232 ·· · • * · t · · ♦ · • ·
  20. 21. Sloučenina podle nároku 13, kde: X znamená CR1; W znamená (-H, -H); Y znamená CH2; B znamená NHR3; R1 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, halogen, -CN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, -NR9COR9, -COR10, -OR10, SH, -S(0)nR12, Ci-C6alkyl, C2~C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3~Cscykloalkyl, a Cí-Cecykloalkylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3~C6cykloalkyl nebo C4-C8cykloalkylalkyl je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující halogen, CN, halogenC1-C4alkyl, -NR9R10, -NR9COR9, -COR10, -OR10, SH nebo -S(0)nR12; R2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, halogen, CN, halogenCi-C4alkyl, -COR10, -OR10, SH, -S (0) nR12, Ci-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C7cykloalkylalkyl; kde každá ze skupin zahrnujících Ci~C4alkyl, C3~C6cykloalkyl nebo C4-C7cykloalkylalkyl je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující halogen, CN, halogenCi-C4alkyl, -NR9R10, -NR9COR9, -COR10, -OR10, SH nebo -S(0)nR12; 233 233 ·· · Μ · • · · • · · · • · · · · · • * * • · · ·« ·♦ • · · ♦ · · » · « · · · • ···· · · f « • · « Φ · ··· · ·· ···· R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, C3-Cioalkenyl, C3-Ci0alkynyl, .C3-Cecykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C2-Cioalkoxyalkyl, C5-C10cykloalkenyl nebo C6-Ciocykloalkenylalkyl; kde jeden atom uhlíku v každém z cykloalkylových kruhů může být nahrazený O, S nebo NR9; a kde každá ze skupin zahrnujících Ci-Ci0alkyl, C3-Cioalkenyl, C3-C8alkynyl, C3-C8cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl/ C2-Ci0alkoxyalkyl, Cs-Ciocykloalkenyl nebo C6-Cxocykloalkenylalkyl je případně substituovaná 1, 2 nebo 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, C2-Cgalkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-C6cykloalkyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -0R7, SH, -S(0)nRn, -COR6, -NHR6S02R8, -0C(0)NR6R7, -N3, -0C(0)0R7, -C02R8, -0C(0)R6, -nr7cor6, -N(COR6)2, -nr7conr6r7, -nr7co2r8, -nr6r7, -conr6r7, -C02H, aryl, heteroaryl a heterocyklyl; R4 znamená skupinu při každém výskytu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -H, -OR10, -COR9, -C02R8, -CONR9R10, -CN, -NR9R10, -S(0)nR12, halogen, Cx-Cgalkyl, halogenCi~C4alkyl, halogenCi-Cgalkoxy, C3-Cgcykloalkyl, C2-Cgalkenyl, C2-Cgalkynyl, aryl a heteroaryl; kde skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-Cgcykloalkyl, C2~Cgalkenyl a C2-Cgalkynyl jsou případně substituované -OR10, -COR9, -C02R8, -CONR9R10, -CN, -NR9R10, -S (0) nR12 nebo halogenem; A1 znamená CH; A2 znamená CH; 234 234 ·· ·· • · · · • · Φ • · t • · · ΦΦ ΦΦΦΦ «· · • · · I · · • · · · · · • · • · ·· · ΦΦ Φ • · · • * · · • · · ···· • · · ·· · R5 znamená skupinu při každém výskytu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -H, Ci-Ci0alkyl, halogenCi~C4alkyl, halogenCi-C4alkoxy, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, -N02, halogen, -CN, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6C02R8, -COR6, -0R7, -CONR6R7, -CO (NOR9) R11, -C02Rs, nebo -S (0) nRu; a kde skupiny ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, C2~Cioalkenyl, C2-Cioalkynyl, C3-C6cykloalkyl a C4-Ci2cykloalkylalkyl jsou případně substituované 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, C3~C6cykloalkyl, C4-C8cykloalkylalkyl, halogenCi-C4alkyl, -N02, halogen, CN, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6C02R8, -COR6, -0R7, -CONR6R7, -C02R8, -CO (NOR9) R7 a -S(0)nRn; alternativně mohou dvě skupiny R5 umístěné na sousedících atomech tvořit 5-7členný kondenzovaný kruh, částečně nasycený nebo nenasycený, případně obsahující 1-2 -0- nebo -S0n- nebo 1-3 atomy N jako heteroatomy s tou výhradou, že kruh neobsahuje žádné vazby S-S, 0-0, S-0 nebo N-S; kde uvedený 5-7členný kondenzovaný kruh je případně substituovaný skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující Ci~C4alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3~C6cykloalkyl, C4-C8cykloalkylalkyl, halogenCi-C4alkyl, -N02, halogen, CN, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6C02R8, -COR6, -0R7, -CONR6R7, -C02R8, -CO (NOR9) R7 a -s (O)nR11; R6 a R7 nezávisle na sobě a při každém výskytu každý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl, halogenCi~C4alkyl, C2-C8alkoxyalkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, C5-Ci2bis (alkoxy) alkyl, aryl, 235 ··* ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· ι· · • · • · · · • · ···· • I » ·· t aryl· (Ci~C4alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl (Ci-C4alkyl) ; alternativně NR6R7 tvoří piperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin; R8 znamená nezávisle při každém výskytu skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C.6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, aryl, aryl (Ci-C4alkyl) heteroaryl nebo heteroaryl(Ci~C4alkyl); R9 a R10 každý nezávisle a při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6alkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkoxyalkyl a C4-C7cykloalkylalkyl; R11 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, aryl, aryl (Ci-C4alkyl) heteroaryl, heteroaryl (Ci-C4alkyl) nebo -NR6R7; R12 nezávisle při každém výskytu znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi~C4alkyl, C3-C6alkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, nebo C4-C7cykloalkylaiky1; aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, kde každá z uvedených skupin může být případně substituovaná 1 až 5 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S(0)nR32, -COR32, -C02R28, -OC (0) R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -nr29conr29r30, -nr29co2r28, -NR29R30 a -CONR29R30; 236 ·« · • · ·· • · • · · • · · · ·
    heteroaryl znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnujici pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl, chinolyl, isochinolyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl nebo indazolyl, kde každá z uvedených skupin může být případně substituovaná 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S(0)nR32, -COR32, -C02R28, -0C(0)R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -NR29CONR29R30, -NR2sC02R28, -NR29R30 a -CONR29R30; heterocyklyl znamená nasycenou nebo částečně nasycenou heteroarylovou skupinu případně substituovanou 1 až 3 substitučními skupinami nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cealkyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, halogen, halogenCi-C4alkyl, kyan, -OR30, -SH, -S (O) nR32, -COR32, -C02R32, -0C(0)R32, -NR29COR29, -N(COR32)2, -nr29conr29r30, nr29co2r32, -nr29r30 a -conr29r30 R28 znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-Cgcykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, fenyl nebo fenyl (Ci~C4) alkyl-; r29 a j^30 ]cagcjý znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6alkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkoxyalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl; 237 237 ·· · • · · · • · ····« • · · «· · Μ I ·· ·4 • · · · · · • · · · · • ··«··· · • · ♦ · · MM · ·· ··( R32 znamená skupinu nezávisle při každém výskytu zvolenou ze skupiny zahrnujici Ci-C4alkyl, halogenCi-C4alkyl, C3-C6alkenyl, C3-C6alkynyl, C3-C6cykloalkyl nebo C4-C7cykloalkylalkyl; a n znamená 0, 1 nebo 2.
  21. 22. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 19, 19, 20 nebo 21 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  22. 23. Způsob léčení savce postiženého chorobou ze skupiny zahrnující afektivní poruchu, úzkost, depresi, bolení hlavy, syndrom dráždivého tračníku, posttraumatický stresový syndrom, supranukleární obrnu, potlačenou imunitu, Alzheimerovu chorobu, gastrointestinální choroby, anorexia nervosa a další poruchy přijímání potravy, návyk na drogy, abstinenční příznaky po vynechání drogy nebo alkoholu, zánětlivá onemocnění, kardiovaskulární choroby nebo choroby spojené s činností srdce, problémy s otěhotněním, infekce virem lidské imunodeficience, hemoragický stres, obezitu, neplodnost, traumata hlavy a míchy, epilepsii, mrtvici, vředy, amyotrofickou laterální sklerózu, nebo hypoglykémii, kde uvedený způsob se vyznačuje tím, že zahrnuje podávání dávky kompozice podle nároku 22 danému savci.
  23. 24. Způsob léčení podle nároku 23 vyznačující se tím, že uvedený savec je postižený afektivní poruchou, úzkostí nebo depresí.
CZ20033053A 2001-05-14 2002-05-14 Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands CZ20033053A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29070601P 2001-05-14 2001-05-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033053A3 true CZ20033053A3 (en) 2004-05-12

Family

ID=23117196

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033053A CZ20033053A3 (en) 2001-05-14 2002-05-14 Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7205306B2 (cs)
EP (1) EP1392309B1 (cs)
JP (1) JP2004533447A (cs)
KR (1) KR20030094410A (cs)
CN (1) CN1527710A (cs)
BG (1) BG108425A (cs)
BR (1) BR0209575A (cs)
CA (1) CA2446980A1 (cs)
CZ (1) CZ20033053A3 (cs)
DE (1) DE60217669D1 (cs)
EE (1) EE200300546A (cs)
HU (1) HUP0304048A2 (cs)
IL (1) IL158669A0 (cs)
IS (1) IS7017A (cs)
MX (1) MXPA03010324A (cs)
NO (1) NO20035055D0 (cs)
PL (1) PL366577A1 (cs)
RU (1) RU2003135424A (cs)
SK (1) SK13752003A3 (cs)
WO (1) WO2002092090A1 (cs)
YU (1) YU90503A (cs)
ZA (1) ZA200308729B (cs)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2525195A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyrazinones as crf1 receptor antagonists for the treatment of cns disorders
AU2004295050A1 (en) 2003-11-24 2005-06-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolyl and imidazolyl pyrimidines
KR20070034049A (ko) 2004-06-09 2007-03-27 글락소 그룹 리미티드 피롤로피리딘 유도체
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GT200500284A (es) * 2004-10-15 2006-03-27 Aventis Pharma Inc Pirimidinas como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
US20060161001A1 (en) * 2004-12-20 2006-07-20 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
GT200600005A (es) * 2005-01-12 2006-08-16 Un derivado de 2-(aminocarbonilo ciclico)-indolina y una composicion farmaceutica que lo contiene
TW200640881A (en) * 2005-02-15 2006-12-01 Du Pont Fungicidal pyrazine derivatives
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
JP2009541321A (ja) * 2006-06-21 2009-11-26 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 細胞増殖阻害剤としてのピラジノン
NZ578096A (en) * 2007-01-10 2011-11-25 Albany Molecular Res Inc 5-pyridinone substituted indazoles
WO2008107398A2 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Basf Se Pyrazine compounds
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CN101861311A (zh) * 2007-07-21 2010-10-13 阿尔巴尼分子研究公司 5-吡啶酮取代的吲唑
PL2200985T3 (pl) 2007-09-14 2011-12-30 Ortho Mcneil Janssen Pharmaceuticals Inc 1,3-Dipodstawione-4-(arylo-X-fenylo)-1H-pirydyn-2-ony
CN101801930B (zh) 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
SI2203439T1 (sl) 2007-09-14 2011-05-31 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituirani 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1'H-(1,4')bipiridinil-2'-oni
CN101861316B (zh) 2007-11-14 2013-08-21 奥梅-杨森制药有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
NZ589555A (en) 2008-04-29 2012-08-31 Merck Patent Gmbh Arylpyrazinone derivatives insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes
JP2011529899A (ja) * 2008-07-31 2011-12-15 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体活性のモジュレーターとしての置換カルバメート誘導体
EP2344470B1 (en) 2008-09-02 2013-11-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5690277B2 (ja) 2008-11-28 2015-03-25 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
CN102786512A (zh) * 2012-05-31 2012-11-21 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 N-芳基不饱和稠环叔胺类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
MX386697B (es) 2014-01-21 2025-03-19 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso
CN119613318B (zh) * 2024-11-29 2026-04-14 滁州市庆云医药有限公司 一种西洛多辛中间体及其制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0008864A1 (en) * 1978-08-15 1980-03-19 FISONS plc Pyridopyrazine and quinoxaline derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
IE63502B1 (en) * 1989-04-21 1995-05-03 Zeneca Ltd Aminopyrimidine derivatives useful for treating cardiovascular disorders
DE4029648A1 (de) * 1990-09-19 1992-03-26 Hoechst Ag 4-anilino-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
US5395817A (en) * 1992-01-22 1995-03-07 Imperial Chemical Industries Plc N-arylindoles and their use as herbicides
FR2694004B1 (fr) * 1992-07-21 1994-08-26 Adir Nouvelles 3-(Hydroxybenzylidényl)-indoline-2-ones et 3-(hydroxybenzylidényl)-indoline-2-thiones, leurs procédés de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
KR19990067704A (ko) 1992-12-17 1999-08-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 부신피질자극호르몬 유리인자 길항제로서의 피롤로피리미딘을함유하는 약학 조성물
WO1995010506A1 (en) 1993-10-12 1995-04-20 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
JP2000507552A (ja) 1996-03-26 2000-06-20 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー アリールオキシおよびアリールチオ縮合ピリジン、アリールオキシおよびアリールチオ縮合ピリミジン、およびそれらの誘導体
US6107300A (en) 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
TW440563B (en) * 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
AU3064397A (en) 1996-05-24 1997-12-09 Dow Chemical Company, The Process for preparing aliphatic ester compounds and alkanols
HU229024B1 (en) 1996-07-24 2013-07-29 Bristol Myers Squibb Pharma Co Azolo-pyridimidines, pharmaceutical compositions containing the same and use thereof
US6159980A (en) 1996-09-16 2000-12-12 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
PL337888A1 (en) 1997-07-03 2000-09-11 Du Pont Pharm Co Imidazoprimidines and imidazopyridines for use in treating neurological disorders
AU8181098A (en) 1997-07-03 1999-01-25 Du Pont Pharmaceuticals Company Aryl-and arylamino-substituted heterocycles as corticotropin releasing hormone antagonists
US6245769B1 (en) 1997-09-02 2001-06-12 Dupont Pharmaceuticals Company Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone(CRH) antagonists, useful for treating CNS and stress-related disorders
JP2002510695A (ja) 1998-04-03 2002-04-09 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー 副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗剤としてのチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンおよびピリジン
US6124463A (en) 1998-07-02 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists
EP1105394A1 (en) 1998-08-21 2001-06-13 Du Pont Pharmaceuticals Company ISOXAZOLO 4,5-d]PYRIMIDINES AS CRF ANTAGONISTS

Also Published As

Publication number Publication date
IS7017A (is) 2003-11-07
IL158669A0 (en) 2004-05-12
EE200300546A (et) 2004-04-15
EP1392309A4 (en) 2006-01-18
US7205306B2 (en) 2007-04-17
ZA200308729B (en) 2005-02-10
US20070155740A1 (en) 2007-07-05
PL366577A1 (en) 2005-02-07
YU90503A (sh) 2006-03-03
JP2004533447A (ja) 2004-11-04
BG108425A (en) 2004-12-30
SK13752003A3 (en) 2004-11-03
NO20035055D0 (no) 2003-11-13
BR0209575A (pt) 2004-04-20
US7319100B2 (en) 2008-01-15
HK1059220A1 (en) 2004-06-25
CA2446980A1 (en) 2002-11-21
EP1392309A1 (en) 2004-03-03
WO2002092090A1 (en) 2002-11-21
RU2003135424A (ru) 2005-05-20
HUP0304048A2 (hu) 2004-04-28
DE60217669D1 (de) 2007-03-08
EP1392309B1 (en) 2007-01-17
MXPA03010324A (es) 2004-02-17
CN1527710A (zh) 2004-09-08
US20030171380A1 (en) 2003-09-11
KR20030094410A (ko) 2003-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20033053A3 (en) Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands
JP7041070B2 (ja) Ｅｈｍｔ１およびｅｈｍｔ２阻害剤としてのアミン置換アリールまたはヘテロアリール化合物
JP6289485B2 (ja) Ｐｄｅ４のヘテロアリール阻害剤
JP7657792B2 (ja) メラノコルチンサブタイプ－２受容体（ｍｃ２ｒ）アンタゴニストおよびその使用
US8927559B2 (en) Quinazolinone-type compounds as CRTH2 antagonists
JP2002507996A (ja) 神経学的障害を治療するためのイミダゾピリミジン類およびイミダゾピリジン類
JP5461410B2 (ja) ドーパミンｄ３受容体のモジュレーターとしてのアザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体
KR20130028732A (ko) 4―아미노피리미딘 유도체 및 아데노신 ａ2ａ 수용체 안타고니스트로서의 이들의 용도
JP5498396B2 (ja) ヒスタミンｈ４受容体アンタゴニストとしての４−アミノピリミジン誘導体
JP2001514260A (ja) Ｃｎｓおよびストレス関連疾患の治療に有用な、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤としての、複素環基が置換した環縮合ピリジン類およびピリミジン類
EA016510B1 (ru) Аминогетероциклические соединения
CA2853923A1 (en) Quinoline carboxamide and quinoline carbonitrile derivatives as mglur2-negative allosteric modulators, compositions, and their use
JP2011079857A (ja) 性腺刺激ホルモン放出ホルモンレセプターアンタゴニストおよびそれに関連する方法
JP2013545721A (ja) アデノシン受容体拮抗薬としての縮合三環化合物
CN101652367A (zh) 作为5-ht2c激动剂的嘧啶并[4,5-d]氮杂卓衍生物
TW201713629A (zh) 新穎苯并咪唑化合物及其醫藥用途
US20250136587A1 (en) N3-substituted uracil compounds as trpa1 inhibitors
JP2006525309A (ja) ピロロ（１，２−ｂ）ピリダジン化合物、ならびにＣＲＦ−１受容体拮抗薬としてのその使用
US20070185162A1 (en) Substituted diketopiperazines as oxytocin receptor antagonists
HK1059220B (en) Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands
EP1156047B1 (en) 6-substituted-7- heteroquinoxaline carboxylic acid derivatives and addition salts thereof and processes for the preparation of both
AU2002259231A1 (en) Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands
IL325136A (en) Pyrazolo-pyrimidinone compounds for use in methods for inhibiting kinase week1 a
HK1141024A (en) Pyrimido [4,5-d] azepine derivatives as 5-ht2c agonists
MXPA00002156A (en) Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (crh) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders