CZ20033128A3

CZ20033128A3 - Nové pyrrolové deriváty, farmaceutický přípravek s jejich obsahem a použití

Info

Publication number: CZ20033128A3
Application number: CZ20033128A
Authority: CZ
Inventors: Jason Scott Sawyer; Douglas Wade Beight; Paola Ciapetti; Todd Vincent Decollo; Alexander Glenn Godfrey; Theodore Goodson Jr.; David Kent Herron; Hong-Yu Li; Junkai Liao; William Thomas Mcmillen; Shawn Christopher Miller; Nicholas Anthony Mort; Edward C. R. Smith; Jonathan Michael Yingling
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 2001-05-24
Filing date: 2002-05-13
Publication date: 2004-06-16
Also published as: HUP0400451A2; HU228844B1; DZ3506A1; PL221339B1; EP1397364A1; IL158512A; MXPA03010630A; EA007782B1; DE60221392D1; SV2003001054A; WO2002094833A1; EA200301289A1; CN1511157A; HK1064375A1; JP2004535404A; ZA200308546B; CA2446820C; CO5540282A2; SK287857B6; HRP20030961B1

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových pyrrolových derivátů a jejich použití jako farmaceutických činidel, obzvláště jejich použití jako inhibitorů přenosu signálů TGF-β. ** Dosavadní stav techniky

Transformující růstový faktor beta (TGF-beta) (TGF-β) jsou polypeptidy ovlivňující růst, diferenciaci a expresi genů u mnoha typů buněk. První polypeptid této třídy, který byl popsán, TGF-βΙ, má dvě identické podjednotky s 112 aminokyselinami, které jsou kovalentně vázány. TGF-βΙ je vysoce konservovaný protein, u kterého existuje rozdíl pouze jediné aminokyseliny, odlišující lidskou verzi od myší. Existují další dva členy třídy TGF-β, které jsou exprimovány u savců. TGF-βΣ je 71 % homologní TGF-βΙ (de

Martin a kol. (1987) EMBO J. 6: 3673-3677), zatímco TGF^3 je 80 % homologní TGF-βΙ (Derynck a kol. (1988) EMBO J. 7:

t

3737-3743) . Strukturní vlastnosti TGF-β^Ι, které byly určeny pomocí nukleární magnetické resonance (Archer a kol. (1993) Biochemistry 32: 1164-1171) jsou v souladu s krystalickou strukturou ΤΰΕ-β2 (Daopin a kol. (1992) Science 257: 369374; Schlunegger a Grutter (1992) Nátuře 358: 430-434).

Existují alespoň tři různé mimobuněčné receptory TGF-β, Typ I, II a III, které se podílejí na biologických funkcích TGF-βΙ, TGF^2 a TGF-^3 (pro přehled viz Derynck (1994) TIBS 19: 548-553 a Massague (1990) Ann. Rev. Cell Biol. 6: 597-641).

Receptory typu I a typu II jsou transmembránové serin/ threoninové kinázy, které v přítomnosti TGF-β vytvářejí heteromerní signální komplexy (Wrana a kol. (1992) Cell 71: 1003-1014).

Mechanismus aktivace heteromerního signálního komplexu na povrchu buňky již byl objasněn (Wrana a kol. (1994) Nátuře 370: 341-347). TGF-β se nejprve váže k receptoru typu II, což je konstitučně aktivní účinná transmembránové serin/ threoninová kináza. Do komplexu se potom následně přidá receptor typu I, fosforylovaný v oblasti GS a aktivovaný pro fosforylaci signálních složek ležících dále (např. Smad proteiny) pro iniciaci vňTtrdbuhěcňé ^_šTgňaTňi^_T<aaKadý......Bylo prokázáno, že konstitučně aktivní účinný receptor typu I (mutant T204D) účinně přenáší odezvy TGF-β, čímž obchází požadavek po TGF-β a receptoru typu II (Wieser a kol. (1995) EMBO J. 14: 2199-2208). Ačkoliv u receptoru typu III funkce nebyla nalezena žádná signální funkce, zvyšuje afinitu TGF-βζ pro receptor typu II a činí jej v podstatě stejně silným jako je TGF-βΙ a TGF~P3 (Lopez-Casillas a kol. (1993) Cell 73: 1435-1444).

• · · · ··· ··· ·· · · ··· · ··· • · · · · ······· ····· ······ ·· · ·· ·

Buňky vaskulárního endotelia postrádají receptory typu III. Namísto toho buňky endotelia exprimují strukturně příbuzný protein nazývaný endoglin (Cheifetz a kol. (1992) J. Biol. Chem. 267: 19027-19030), který e váže pouze k TGF-βΙ a TGFβ3 s vysokou afinitou. Relativní síla různých TGF-β proto odráží typ receptorů exprimovaných v buňkách a orgánech. Kromě regulace složek v multifaktorových signálních drahách rozložení syntézy polypeptidů TGF-β také ovlivňuje fyziologické funkce. Rozložení TGF-βζ a TGF-P3 je omezeno více (Derynck a kol. (1988) EMBO J. 7: 3737-3743) než u TGF-βΙ, např. TGF^3 je omezen na tkáně mesenchymálního původu, zatímco TGF-βΙ je přítomen jak v tkáních mesenchymálního původu, tak i v tkáních epiteliálního původu.

TGF-βΙ je multifunkční cytokin, kritiký pro opravu tkání. Vysoké koncentrace TGF-βΙ jsou přiváděny do místa zranění destičkovými granulemi (Assoian a Sporn (1986) J. Cell

-B-io-1___lO2u_.I212rA2-2.3-L._. .Τΰ.Ε.-β_1· iniciuje řadu událostí, které podporují uzdravování, včetně chemotaxe buněk jako jsou leukocyty, monocyty a fibroblasty a regulaci růstových faktorů a cytokinů podílejících se na angiogenezi, dělení buněk souvisejícího s opravou tkání a na zánětlivých procesech. TGF-βΙ také stimuluje syntézu složek mimobuněčné matrix (Roberts a kol. (1986) Proč. Nati. Acad. Sci. USA 83: 4167-4171; Sporn a kol. (1983) Science 219: 1329-1330; Massague (1987) Cell 49: 437-438) a nejdůležitěji pro pochopení patofyziologie TGF-βΙ, TGF-βΙ autoreguluje svoji • · vlastní syntézu (Kim a kol. (1989) J. Biol. Chem. 264:

7041-7045).

* · · · · · · • · · · · · · · · · · • · · · · ······· ····· ······ ·· · ·· ·

Předmět vynálezu

Předložený vynález se týká sloučenin následujícího obecného vzorce:

Obecný vzorec (I) ve kterém

je čtyř-, pěti- nebo šestičlenný nasycený kruh a X je C, 0 nebo S;

Ri je nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl;

nesubstituovaný nebo substituovaný pyridin; nesubstituovaný nebo substituovaný pyridin N-oxid; nesubstituovaný nebo substituovaný chinolin; nesubstituovaný nebo substituovaný chinolin N-oxid; nesubstituovaný nebo substituovaný naftyridin; nesubstituovaný nebo substituovaný pyrazin; furyl; nesubstituovaný nebo substituovaný thiazolyl; nesubstituovaný nebo substituovaný imidazolyl; nesubstituovaný nebo substituovaný pyrazolyl; nebo nesubstituovaný nebo substituovaný thiofenyl; kde substituce může být jednou nebo více následujícími skupinami: (Ci-C₆) alkyl, (C₂-Cg) alkenyl, (C₂-C₆) alkinyl, (Ci-C₆) alkoxy, (C₂-C₆) alkenyloxy, (C₂-C₆) alkinyloxy, (Ci-C₆) alkylthio, (Ci-C₆) alkylsulfinyl, (Ci~C₆) alkylsulf onyl,, (Ci-C₆) alkylamino, di-[ (Ci-C₆) alkyl] amino, (Ci-C₆) alkoxykarbonyl, N- (Ci-Cg) alkylkarbamoyl, N,N-di[ (Ci-C₆) alkyl ] karbamoyl, (C₂-C₆) alkanoyl, (C₂-C₆) alkanoyloxy, (C₂-C₆) alkanoylamino, N- (Ci-C₆) alkyjf(C₂-Cg) alkanoylamino, (C3-C6) alkenoylamino, N-(Cj.-C₆) alkyl(C3~C₆) alkenoylamino, (C3-C6) alkinoylamino, N- (Ci-C₆) alkyl(C₃-C₆) alkinoylamino, N- (Ci-C₆) alkylsulfamoyl, N,N-di[ (Ci*Cg) alkyl] sulfamoyl, (Ci-Ce) alkansulfonylamino,

N- (C₃-C_£) a 1 ky] - (C;-Cg) alkansulf ony] amino,—karboxamid,-------ethylen, thiofenyl, aminofenyl, trifluormethyl, atom halogenu, trifluormethoxy, hydroxymethyl, N-pyrrolidino, N-morfolino, fenylthio, (C1-C4) dialkylaminomethyl, methoxyfenyl, amino, hydroxy, karboxyl, fenyl, arylalkyl;

R₂ je nesubstituovaný nebo substituovaný chinolin;

nesubstituovaný nebo substituovaný chinolin N-oxid;

nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl; nesubstituovaný nebo substituovaný naftalen; nesubstituovaný nebo substituovaný pyridin; nesubstituovaný nebo substituovaný • · ·« · pyridin N-oxid; nesubstituovaný nebo substituovaný chinazolin; nesubstituovaný nebo substituovaný cinnolin; nesubstituovaný nebo substituovaný benzodioxol;

nesubstituovaný nebo substituovaný benzodioxan;

nesubstituovaný nebo substituovaný pyrimidin; .

nesubstituovaný nebo substituovaný benzothiofen; nebo nesubstituovaný nebo substituovaný fenanthrolen; kde substituce může být nezávisle jednou nebo více následujícími skupinami: atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl, (C₂-C₆) alkenyl, (C₂-C₆) alkinyl, (Ci-C₆) alkylhalogenid, (Ci-Cg) alkoxy, (C₂-Cg) alkenyloxy, (C₂-C₆) alkinyloxy, (Ci-C₆) alkylthio, (Ci-C₆) alkylsulf inyl, (Ci-C₆) alkylsulf onyl, (Ci-C₆) alkylamino, di-[ (Ci~C₆) alkyl] amino, (C1-C6) alkoxykarbonyl, Ν-(Οχ-ϋβ) alkylkarbamoyl, N,N-di[ (Ci-C₆) alkyl] karbamoyl, aminooxy, N- (Ci-C₆) alkyl aminooxy, N, N-di-[ (Ci-C₆) alkyl] aminooxy, (C₂-Cg) alkanoyl, (C₂-Cg) alkanoyloxy, (C₂-C₆) alkanoylamino, Ν-(ύχ-ύβ) alkyl(C₂-C₆) alkanoylamino, (0₃-0β) alkenoylamino, N- (Ci-C₆) alkyl(C₃-Cg) alkenoylamino, (0₃-0β) alkinoylamino, N- (Ci-C₆) alkyl(C₃-.C₆)alkinoy lamino,_sulf amoyl-,_N^-Ci=.C6-)-al-ky-l-suJ.-f-amoy-l-,__________

N, N-di- [ (Ci-C₆) alkyl] sulfamoyl, (Ci-C₆) alkansulfonylamino, N- (Ci~C₆) alkyl- (Cx-C₆) alkansulfonylamino, karboxamid, ethylen, fenyl, thiofenyl, aminofenyl, fenylthio, atom halogenu, kyano, pyridinyl, arylalkyl, hydroxy, N’-pyrrolidino, N-morfolino, karboxyl, [5-fenyl-1,2,4oxadiazol-3-yl]-methoxy, 6-methyl-pyridazin-3-yloxy, (5oxo-2-pyrrolidinyl) methoxy, 2-(4,5-dihydro-lHimidazolyl), N,N-dialkylkarbamoyloxy, 1-hydroxy-lmethylethyl, 4-fluorfenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, • » ·· · · · ·*9 • · · · · W ·· * • · · · · · · · · · nebo skupina obecného vzorce

- _Xr^(CH₂)_flC{CH₂)_mQ₄

I

Ri₆ ve kterém X je 0, N, S, S0₂, NR₁₃, C(0) nebo vazba; Q_x je atom vodíku, fenyl, 5-(2,2-difluor-1,3-benzodioxolyl), C(O)Q₅ nebo pyridyl pokud man jsou nezávisle 0 - 2, s výjimkou, že pokud jedno je 0, pak druhé nemůže být 0; Qi, je ORn, NR11R12, atom halogenu, N-morfolino, N-piperazinoN'Ri3, N-imidazolyl, N-pyrazolyl, N-triazolyl, N-(4piperidinylpiperidin) , SO₂Ri4, SOR14, NHSO2R15, acetamido, N-ftalimido, N-oxazolidino, N-imidazolino,

N-benzoxazolidino, N-pyrolidinonyl, N-(N^řmethylbenzimidazolino), N, N-di-(C3.-C4) alkylamino (C1-C4)alkoxy, N-benzimidazolino; pokud man jsou_________________________ nezávisle 0-2, ale jedno nebo druhé z m nebo n není 0; Q₅je hydroxy, methoxy, amino, diethylamino, dimethylamino;

R10 je atom vodíku, · atom halogenu, (Ci-C₆) alkyl; R_n a R₁₂jsou nezávisle atom vodíku, (Οχ-Οβ) alkyl, (Οχ-Οθ) alkoxy, arylalkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C₈) cykloalkylmethyl, 4(N-methylpiperidinyl) , pyridyl nebo Rj. a R₁₀ mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh nebo Rn a R₁₂ mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; R₁₃ je atom vodíku, (Οχ-Οβ)alkyl, 2-methoxyfenyl, 2-pyridimidinyl; R14 je 2-pyrimidinyl, N-methyl-2-imidazolyl, 4-chlorfenyl, c ·

2-pyridylmethyl; R₁₅ (Ci-Cé) alkyl, N-methyl-4-imidazolyl ; Ri₆ je atom vodíku, atom halogenu, arylalkyl, aryl, nebo skupina obecného vzorce

-CN(CH₂)_ĎC(CH₂)_pQ_ž { I ^20 ^22 ve kterém Q₂ je atom vodíku, 4-imidazolyl nebo C(O)NR₂₄R₂pokud o a p jsou nezávisle 0 - 2; Q₂ je OR₂3, NR₂₄R₂₅ nebo N-morfolino, pokud o a p jsou nezávisle 0-2, ale jedno nebo druhé z o nebo p není 0; R₂o je atom vodíku nebo (Ci-Cď) alkyl; R₂₁ je atom vodíku, (Οχ-Οβ) alkyl nebo R₂, a R₂o mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; R₂₂je atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl, arylalkyl, aryl nebo R₂, a R₂₂mohou společně vytvářet 3, 4,5,6,7 členný kruh; R₂3 je atom vodíku nebo (Οχ-Οβ) alkyl; R₂₄ je atom vodíku, (Ci—C₆) alkyl nebo R₂₄ a R₂5 mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh nebo R₂₄ a R₂q mohou společně vytvářet 6- nebo 7-členný kruh; R₂5 je atom vodíku, (Οχ-Οβ) alkyl nebo acetyl, nebo skupina obecného vzorce • · · ···· · · · o

-CNR^

R3G ve kterém: R₃₀ je atom vodíku nebo (Ci-C₆) alkyl; R₃i je atom vodíku, (C1-C6) alkyl, 2-pyridyl, pyridylmethyl, amino nebo hydroxy, nebo skupina obecného vzorce

- NR₃2R₃₃ ve kterém: R₃₂ a R₃₃ jsou každý nezávisle atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl, acetyl, (C1-C4) alkylsulfonyl nebo R₃₂ a R₃₃mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh, nebo skupina obecného vzorce —NCXjíCH^Q, ^R35 ve kterém X₂ je CH₂, 0 nebo N; q je 2-3 s výjimkou, že když Q3 je vazba, q je 0-3; Q₃ je NR₃₆R₃₇ nebo OR₃₈, a R₃₅ je atom vodíku nebo R₃5 a Q₃ mohou společně vytvářet 5 členný kruh;

R₃6, R37, a R38 jsou každý nezávisle atom vodíku nebo (Ci-C₆) alkyl, nebo skupina obecného vzorce

O

ve kterém X3 je kyano, karboxamid, N, N-dimethylkarboxamid, N,N-dimethylthiokarboxamid, N,N-dimethylaminomethyl, 4methylpiperazin-l-yl-methyl nebo karboxylát, nebo skupina obecného vzorce

Ό'

O

II

ONÍCHJPe ——------—-— -----------------—————-------—--ve kterém Q₆ je NR41R42; r je 2-3; R40 je atom vodíku nebo (Ci-C₆) alkyl; R41 a R42 představují atom vodíku, (Ci~C₆)alkyl nebo R41 a R40 mohou společně vytvářet 6- nebo 7-členný kruh, nebo skupina obecného vzorce

ve kterém Q7 je hydroxy, methoxy, dimethylamino nebo N-piperidinyl;

ale s podmínkou, že pokud jeden z R_x nebo R₂ je nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, potom druhý z nich nemůže být nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl nebo thiofen-2-yl; a ale s podmínkou, že pokud R₂ je chinolin-4-yl, substituce v poloze 7 na chinolinovém kruhu nemůže zahrnovat aryl, heteroaryl, kondenzovaný aryl nebo kondenzovaný heteroaryl;

k je 1-8; R₃ je jedna nebo více z následujících skupin: atom vodíku; (C1-C4) alkyl; (C1-C4) alkylhydroxy; hydroxy; N,N-di (C1-C4) alkylamino (C1-C4) alkoxy; benzyloxymethyl;

fenyloxymethyl; oxo; karboxyl; (C I-C4) alkylaryl;_________________ benzyloxy; acetoxy; amino (C1-C4) alkyl; (C₂-C₄) alkenyl; atom halogenu; -0-(C1-C4)alkyl; chlorofenethyl; acetonitril; nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl; kde substituce může být jednou nebo více následujícími skupinami:

(C1-C6)alkoxy, atom halogenu, karboxy nebo (C1-C6)alkoxykarbonyl; a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery a prekurzory.

Detailní popis předloženého vynálezu > · • · »

9 9 .9 9 9 9

99 99 9 9 9 999 9

9999 ·99

Výraz účinné množství jak je používán například ve výrazu účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, znamená množství sloučeniny podle předloženého vynálezu, které je schopno inhibovat TGF beta.

Obecné chemické výrazy zde používané mají jejich obvyklé významy. Například, jak je zde užíván, , výraz Ci~C₄alkyl, sám nebo v kombinaci, označuje Ci-C₄ alkylovou skupinu s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, obsahující atomy uhlíku a atomy vodíku, příklady takových skupin jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, terč.-butyl a podobně.

Výraz gemínální dimethyl představuje dvě methylové skupiny, které jsou vázány ve stejné substituční poloze. Výraz C3-C₆ cykloalkyl znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl. Výraz spiro-kondenzovaný C₃-C6 cykloalkyl znamená C₃-C₆ cykloalkylovou skupinu, jak je definována výše, vázanou k atomu uhlíku spiro vazbou.

Výraz Ci-C₄ alkoxy, samotný nebo v kombinaci, označuje alkylovou skupinu, jak je definována výše, která je vázána prostřednictvím atomu kyslíku, jako jsou například skupiny methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, terc.-butoxy a podobně. Výraz Ci-C₄ alkylthio, samotný nebo v kombinaci, označuje alkylovou skupinu, jak je definována výše, která je vázána prostřednictvím atomu síry a zahrnuje methylthio, ethylthio, isobutylthio a podobně.

• ·

Jak je zde používán, výraz halogen nebo atom halogenu představuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. Výraz hydroxy, samotný nebo v kombinaci, představuje skupinu -OH. Výraz karboxy nebo karboxyl znamená karboxylovou kyselinu. Výraz karboxamid znamená karbonyl substituovaný skupinou -NH2. Výraz oxo znamená karbonylovou skupinu.

Jak je zde používán, výraz heteroaryl znamená arylovou skupinu, která obsahuje 1-5 heteroatomů zvolených ze souboru, zahrnujícího O, S a N. Příklady heteroarylových skupin zahrnují pyrrolyl, pyrazolyl, pyranyl, thiopyranyl, furanyl, imidazolyl, pyridyl, thiazolyí, tríazinyl, ftalimidyl, indolyl, purinyl, a benzothiazolyl.

Jak je zde používán, výraz aryl. představuje substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo naftyl. Aryl může být popřípadě substituován jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy, karboxy, Ci-C₆ alkoxy, Ci-C₆ alkyl, atom halogenu, karboxamid, trifluormethyl, hydroxymethyl a hydroxy (C1-C4) alkyl.

Výraz C3-C8 cykloalkyl znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl. Výraz popřípadě substituovaný C3-C8 cykloalkyl znamená C₃-Cg cykloalkyl, jak je zde definován, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy, karboxy, Ci-C₆ alkoxy, Ci-C₆ alkyl, atom halogenu, • · ·· ·

• · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9999 9 9 9 9999 karboxamid, trifluormethyl, hydroxymethyl a hydroxy (Ci-C₄) alkyl.

Jak je zde používán, výraz nasycený heterocyklus se chápe jako 4-9 členný kruh, obsahující atom dusíku a popřípadě jeden další atom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom dusíku a atom síry. Výraz popřípadě substituovaný nasycený heterocyklus se chápe jako nasycený heterocyklus, jak je zde definován, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru·, zahrnujícího hydroxy, karboxy, Ci-C₆ alkoxy, Ci-C₆ alkyl, atom halogenu, karboxamid, trifluormethyl, hydroxymethyl a hydroxy (C1-C4) alkyl.

Jak je zde používán, výraz Οχ-Οβ alkyl znamená monovalentní a nasycené alifatické řetězce, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a s přímým nebo rozvětveným řetězcem a zahrnuje neomezujícím způsobem methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terč.-butyl, pentyl, isopentyl “ ( a hexyl. Výraz Ci-Cg alkyl zahrnuje do své definice výrazy C1-C4 alkyl a C1-C3 alkyl. Ci-C₆ alkenyl znamená divalentní nenasycený alifatický řetězec obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a s přímým nebo rozvětveným řetězcem a zahrnuje neomezujícím způsobem methylenyl, ethylenyl, propylenyl, isopropylenyl, butylenyl, isobutylenyl, terc.butylenyl, pentylenyl, isopentylenyl, hexylenyl.

Ci-C₆ alkoxykarbonyl představuje C-C₆ alkoxy řetězec s přímým nebo rozvětveným řetězcem jak je definováno výše, • '· ·· · ·· · • 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9999 '9 9 9 999

9 9 9 9

9 9 9- 9 který je připojen přes atom kyslíku ke karbonylové skupině. Typické C1-C6 alkoxykarbonylové skupiny zahrnují methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, terč.-butoxykarbonyl a podobně.

Výraz di- (Οχ-Οθ alkyl)-amino znamená skupinu obecného vzorce:

,R

Ní ve kterém každá skupina R nezávisle představuje Ci-C₆alkylovou skupinu, jak je definována výše.

Popřípadě substituovaný fenyl je fenylový kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty, výhodněji 1 až 3 substituenty, například nsledujícími skupinami: atom halogenu, Ci-C₆ alkyl, Ci~C₆ alkoxy, Ci-C₆alkylamino, trifluormethyl, nitro a kyano.

Popřípadě substituovaný benzyl je benzylový kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty, výhodněji 1 až 3 substituenty, například následujícími skupinami: atom halogenu, Ci-Cg alkyl, Ci-Cg alkoxy, trifluormethyl, nitro a kyano.

• ·· ·

Fenoxykarbonyl znamená skupinu fenyl-O-C(O)- .

Aryl znamená nenasycenou aromatickou karbocyklickou skupinu s 6 až 14 atomy uhlíku, která obsahuje jediný kruh (např. fenyl) nebo vícenásobné kondenzované kruhy (např. naftyl nebo anthracenyl).

Pokud není jinak omezeno definicemi substituentů skupiny aryl, pak takové arylové skupiny mohou být popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty, výhodněji 1 až 3 substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxy, acetyl, nitro, kyano, Ci-C₆ alkyl, Ci-C₆alkoxy, fenyl, di (Ci-Cé alkyl) amino, trifluormethyl, trifluormethoxy, -S (0) _m- (Ci~C₆ alkyl) a -S (0) _m-(fenyl) , kde m může být 0,1 nebo 2.

Arylalkyl znamená arylové skupiny připojené k alkylovým skupinám, které výhodně obsahují od 1 do 6 atomů uhlíku v alkylové části a od 6 do 10 atomů uhlíku v arylové části. Příklady takových arylalkylových skupin jsou skupiny benzyl, fenethyl a podobně.

Pokud není jinak omezeno definicemi arylalkylu, takové arylalkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty, výhodněji 1 až 3 substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxy, nitro, kyano, Ci-C₆ alkyl, Ci-C₆ alkoxy, di (Ci-C₆ alkyl) amino, trifluormethyl, trifluormethoxy, karbamoyl, pyrrolidinyl, S(O)_m-(C-C₆ alkyl) a -S (O) _m- (fenyl) , kde m může být 0,1 nebo 2 .

·· · 9- 99 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9999

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9 99 9

Arylalkylové skupiny mohou být popřípadě substituované na arylové části, alkylové části nebo současně na arylové části a alkylové části.

Výraz heterocyklus představuje nesubstituovaný nebo substituovaný 5- až 7-členný monocyklický nebo 7- až 11členný bicyklický heterocyklický kruh, který je nasycený nebo nenasycený a který obsahuje atomy uhlíku a jeden až pět heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry a zahrnuje bicyklické skupiny, ve kterých libovolný z výše definovaných heterocyklických kruhů je kondenzovaný k benzenovému kruhu jiného heterocyklu, jak je definováno výše.

Výraz heteroaryl představuje výše definované heterocyklické kruhy, které jsou kondenzované k benzenovému kruhu jiného heterocyklu, jak je definováno výše.

Pokud není jinak omezeno definicemi pro substituenty heterocyklu, takové heterocykly mohou být popřípadě substituovány 1 až 8 substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, nitro, kyano, hydroxy, acetyl, Ci-C₆ alkyl, Ci~C₆ alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, popřípadě substituovaný fenyl, fenethyl, fenoxy, fenoxykarbonyl, popřípadě substituovaný benzyl, 1,1difenylmethyl, oxo, Ci~C₆ alkoxykarbonyl, (Ci-C₆ alkoxy) Ci~ C₆ alkyl-, trifluormethyl, pyridyl, (pyrrolidinyl) Ci-C₆alkyl-, (pyridyl)-C-C₆ alkyl-, di-(Ci-C₆ alkyl)-amino, trifluormethyl, trifluormethoxy, -S(O)_m-(C-C₆ alkyl), a S (O)_m-(fenyl), kde m může být 0,1 nebo 2.

0 • 0 ·

0 0 0 · 0 000 0 • 0 0 0

00 0 »00 • 0 00 ř · 0 • · ·

• 0 · • 00 00

Příklady takových heterocyklů zahrnují azepinyl, azetidinyl, benzazepinyl, benzimidazolyl, benzoazolyl, benzodioxolyl, benzodioxanyl, benzopýranyl, benzothiazolyl, benzothienyl, dihydropyrazolooxazinyl, dihydropyrazolooxazolyl, furyl, pyrazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, indolinyl, indolyl, isoindolinyl, isochinolinyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, isoxazolidinyl, isoxazolyl, morfolinyl, naftyridinyl, oxadiazolyl, oxazolyl, oxazolidinyl, ftalimidyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolidinyl, pyrrolopyrazolyl, pyrrolyl, chinazolinyl, chinolinyl, chinuklidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydroisochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, thiazolyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, thiadiazolyl, thienyl, thiomorfolinyl, triazolyl a podobně.

Výhodné heterocykly . zahrnují: benzodioxolyl, dihydropyrrolopyrazolyl, pyridyl, chinolinyl.

Výhodná provedení předloženého vynálezu zahrnují následuj ící:

Jedno výhodné provedení předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce:

·· ·· ·· 4 ·· ·

4 4 ···· 4 · · • · e · 4 4 4 · ··· · · · · · ···· · · · ····

4 · 444 4 · ·

44·· ·· 4· 4 44 ·

Obecný vzorec (II) ve kterém

je pěti- nebo šestičlenný nasycený kruh;

Ri je definováno jako v nároku 1;

R₂ ' je atom vodíku; (Ci-C₆) alkyl; (Οχ-Οε) alkylthio; (Ci-Cg)alkoxy; atom halogenu; thiofenyl; aminofenyl; N-pyrrolidino; N-morfolino;

R₆' a R₇* jsou nezávisle jedna nebo více z následujících skupin: atom vodíku, (Ci-Cg) alkyl, (C₂-C₆) alkenyl, (C₂-C₆) alkinyl, (Ci-C₆) alkylhalogenid, (0χ-0₆) alkoxy, (C₂-C₆) alkenyloxy, (C₂-C₆) alkinyloxy, (0χ-0₆) alkylthio, (Ci-C₆) alkylsulfinyl, (Cx-C₆) alkylsulfonyl, • 9

(Ci-C₆) alkylamino, di-[ (Ci~C₆) alkyl] amino, (Ci-C₆) alkoxykarbonyl, N-(Ci-C₆) alkylkarbamoyl, N,N-di[ (Οχ-Οβ) alkyl] karbamoyl, aminooxy, N- (Ci-C₆)alkyl aminooxy, N, N-di-[ (Ci-C₆) alkyl] aminooxy, (C₂-C₆) alkanoyl, (C₂-Cď) alkanoyloxy, (C₂-C₆) alkanoylamino, N- (Ci-Cď) alkyl(C₂-Cď) alkanoylamino, (C₃-C₆) alkenoylamino, N-(Ci-Cď) alkyl(C3-C6) alkenoylamino, (C₃-Cď) alkinoylamino, N-(Ci-Cď) alkyl(Č3-C6) alkinoylamino, sulfamoyl, N-(Ci~C₆) alkylsulf amoyl,

N, N-di- [ (Ci-C₆) alkyl] sulfamoyl, (Ci-Cď) alkansulfonylamino,

N- (Ci-C₆) alkyl- (Ci-C₆) alkansulfonylamino, karboxamid, ethylen, fenyl, thiofenyl, aminofenyl, fenylthio, atom halogenu, kyano, pyridinyl, arylalkyl, hydroxy, N-. pyrrolidino, N-morfolino, karboxyl, [5-fenyl-l,2,4oxadiazol-3-yl]-methoxy, 6-methyl-pyridazin-3-yloxy, (5oxo-2-pyrrolidinyl) methoxy, 2-(4,5-dihydro-lHimidazolyl), N,N-dialkylkarbamoyloxy, 1-hydroxy-lmethylethyl, 4-fluorfenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, nebo skupina obecného vzorce ^,0 (CH^CÍCH^Q,

I ve kterém Χχ je O, N, S, SO₂, NR₁₃, C(0) nebo vazba; Qx je atom vodíku, fenyl, 5-(2,2-difluor-l,3-benzodioxolyl) ,

C(O)Q₅ nebo pyridyl pokud man jsou nezávisle 0-2, s výjimkou, že pokud jedno je 0, pak druhé nemůže být 0; Qx je OR NR11R12, atom halogenu, N-morfolino, N-piperazinoWR13, N-imidazolyl, N-pyrazolyl, N-triazolyl, N-(4piperidinylpiperidin) , SO2R14, SOR14, NHSO2R15, acetamido, N-ftalimido, N-oxazolidino, N-imidazolino,

N-benzoxazolidino, N-pyrolidinonyl, N-(Ν'methylbenzimidazolino), N,N-di (C1-C4)alkylamino (C1-C4) alkoxy, N-benzimidazolino; pokud m a n jsou nezávisle 0-2, ale jedno nebo druhé z m nebo n není 0; Q₅je hydroxy, methoxy, amino, diethylamino, dimethylamino;

R10 je atom vodíku, atom halogenu, (Οχ-Οβ) alkyl; Rn a R₁₂jsou nezávisle atom vodíku, (Οχ-Οθ) alkyl, (Οχ-Οβ) alkoxy, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylmethyl, 4(N-methylpiperidinyl) , pyridyl nebo Rxx a Rxo mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh nebo Rx a R₁₂ mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; R_X3 je atom vodíku, (Cx-C₆) alkyl, 2-methoxyfenyl; R₁₄ je 2pyrimidinyl, N-methyl-2-imidazolyl, 4-chlorfenyl, 2pyridylmethyl; . R15 je (Cx-C₆) alkyl, N-methyl-4-imidazolyl; R₁₆ je atom vodíku, atom halogenu, arylalkyl, aryl, nebo skupina obecného vzorce

-CN(CH₂)_OC(CH₂LQ₂

ve kterém Q2 je atom vodíku, 4-imidazolyl nebo C(O)NR₂4R₂5 pokud o a p jsou nezávisle 0 - 2; Q₂ je OR23, NR24R25 nebo N-morfolino, pokud o a p jsou nezávisle 0-2, ale jedno nebo druhé z o nebo p není 0; R₂o je atom vodíku nebo (Ci-Ce) alkyl; R₂i je atom vodíku, (Ci-Cg) alkyl nebo R₂i a R₂o mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; R₂₂je atom vodíku, (Cj-Ce) alkyl, arylalkyl, aryl nebo R₂i a R₂₂mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; R23 je atom vodíku nebo (Ci-Cg) alkyl; R₂4 je atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl nebo R₂4 a R25 mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh nebo R₂4 a R₂o mohou společně vytvářet 6- nebo 7-členný kruh; R₂s je atom vodíku, (Ci-Cď) alkyl nebo acetyl, nebo skupina obecného vzorce

O (I —-gnr_3<

I

R30 ve kterém: R₃₀ je atom vodíku nebo (Ci-C₆) alkyl; R₃ je atom vodíku, (Ci-C₆)alkyl, 2-pyridyl, pyridylmethyl, amino nebo hydroxy, nebo skupina obecného vzorce —nr₃₂r₃₃ kde R₃₂ a R33 jsou každý nezávisle atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl, acetyl, alkylsulf onyl nebo R₃₂ a R₃₃ mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh, nebo skupina obecného vzorce

O

II ' I ve kterém X₂ je CH₂, 0 nebo N; q je 2-3 s výjimkou, že když Q3 je vazba, q je 0-3; Q₃ je NR₃₆R₃7, OR₃₈ nebo vazba; R₃₅ je atom vodíku nebo R₃₅ a Q₃ (pokud Q₃ je vazba) mohou společně vytvářet 5-členný kruh; R₃6, R37, a R38 jsou každý nezávisle atom vodíku nebo (C!-C₆) alkyl, nebo skupina obecného vzorce

ve kterém X₃ je kyano, karboxamid, N,N-dimethylkarboxamid, N, N-dimethylthiokarboxamid, N, N-dimethylaminomethyl, 4methyl-piperazin-l-yl-methyl nebo karboxylát, • · · • ···· · • · • · · · • · ···· ♦ · · ·· · nebo skupina obecného vzorce

ve kterém Q₆ je NR4IR42; r je 2-3; R₄₀ je atom vodíku nebo (Ci-C₆) alkyl; R₄₁ a R₄₂ představují atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl nebo R41 a R₄₀ mohou společně vytvářet 6- nebo 7-členný kruh, nebo skupina obecného vzorce ve kterém Q₇ je hydroxy, methoxy nebo N-piperidinyl; k je 1-8; R₃ je jedna nebo více z následujících skupin: atom vodíku; (C1-C4) alkyl; (C1-C4) alkylhydroxy; hydroxy; N,N-di (C1-C4)alkylamino (C1-C4)alkoxy; benzyloxymethyl; fenyloxymethyl; oxo; karboxyl; (C1-C4)alkylaryl; benzyloxy; acetoxy; amino-(C1-C4) alkyl; (C2-C4) alkenyl; atom halogenu;

-0-(C1-C4) alkyl; chlorfenethyl; acetonitril; fenyl; nebo popřípadě substituovaný fenyl; kde substituce může být

• · · · jednou nebo více následujícími skupinami: (Ci-C₆)alkoxy, atom halogenu, karboxy nebo (Ci-C₆)alkoxykarbonyl; s podmínkou, že R₇' nemůže být aryl; heteroaryl; kondenzovaný aryl; nebo kondenzovaný heteroaryl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery a prekurzory.

Další výhodné provedení předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce:

R1

R4”

Obecný vzorec (III) ve kterém je pěti- nebo šestičlenný kruh;

Ri je definováno jako v nároku 1;

R₃ je atom vodíku; atom halogenu; trifluormethyl;

R₄ je atom vodíku; atom halogenu; (Ci~C₆) alkyl;

(Ci-C₆) alkoxy; hydroxy; (Ci~C₆) alkylsulfonyl; k a R₃ jsou definovány jako v nároku 1; a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery a prekurzory.

Obecný vzorec (IV) ve kterém

je pěti- nebo šestičlenný kruh;

R₆ může být jedna nebo více z následujících skupin: atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl, (C₂-C₆) alkenyl, (C₂-C₆) alkinyl, (Ci-C₆) alkoxy, (C₂-C₆) alkenyloxy, (C₂-C₆) alkinyloxy, (Ci~C₆) alkylthio, (Ci-C₆) alkylsulfinyl, (Ci-C₆) alkylsulfonyl, (Ci-C₆) alkylamino, di— [ (Ci~C₆) alkyl] amino, (Ci-C₆) alkoxykarbonyl, N- (Οχ-Οε) alkyl karbamoyl,

N,N-di [ (Ci-C₆) alkyl] karbamoyl, (C₂-C₆) alkanoyl, (C₂-C₆) alkanoyloxy, (C₂-Cg) alkanoyl amino, N- (Ci-Cé) alkyl;(C₂-C6) alkanoyl amino, (C3-C6) alkenoyl-amino,

N- (Ci-C₆) alkyl- (C3-C₆) alkenoylamino, (C₃-Ce) alkincylamino,

N-(Cx-C₆) alkyl-(C3~C₆) alkinoylamino,

N- (Ci-C₆) alkylsulfamoyl, N, N-di- [ (Ci-C₆) alkyl] sulfamoyl, (Ci-C₆) alkansulfonylamino, N- (Ci~C₆) alkyl(Ci~C₆) alkansulfonylamino, karboxamid, ethylen, thiofenyl, aminofenyl, trifluormethyl, atom halogenu, trifluormethoxy, hydroxymethyl, N-pyrrolidino, N-morfolino, fenylthio, dialkylaminomethyl, methoxyfenyl, amino, hydroxy, karboxyl, fenyl, arylalkyl;

R₂ je nesubstituovaný nebo substituovaný chinolin-8-yl; nesubstituovaný nebo substituovaný chinolin-6-yl; nesubstituovaný nebo substituovaný 1-naftyl;

o · • · · 4 · · · • · ··· 4 · · · • · · · ···· 4 4 · ··· nesubstituovaný nebo substituovaný 2-naftyl;

nesubstituovaný nebo substituovaný 3, 4-methylendioxyfenyl; nesubstituovaný nebo substituovaný 3,4-ethylendioxyfenyl; nesubstituovaný nebo substituovaný benzothiofen-2-yl; kde substituce může být nezávisle jednou nebo více následujícími skupinami: (Ci-C₆) alkyl, (C₂-C₆) alkenyl, (C₂-C6) alkinyl, (Ci-C₆) alkylhalogenid, (Cj-C₆) alkoxy, (C₂-C₆) alkenyloxy, (C₂-C₆) alkinyloxy, (Ci~C₆) alkylthio, (Ci-C₆) alkylsulf inyl, (Ci-C₆) alkylsulfonyl, (Ci~C₆) alkylamino, di-[ (Ci-C₆) alkyl] amino, (Ci-C₆) alkoxykarbonyl, N-(Ci-Ce) alkylkarbamoyl, N,N-di[ (Ci-C₆) alkyl] karbamoyl, aminooxy, N-(Ci-C₆) alkyl aminooxy, N, N-di- [ (Ci~C₆) alkyl] aminooxy, (C₂-Cg) alkanoyl, (C₂-C₆) alkanoyloxy, (C₂-C₆) alkanoylamino, N-(Ci-C₆) alkyl(C₂-C₆) alkanoylamino, (C₃-C₆) alkenoylamino, Ν- (0χ-0₆) alkyl(C₃-C₆) alkenoylamino, (C₃-C₆) alkinoylamino, N-(Ci-C₆) alkyl(C₃-C₆) alkinoylamino, sulfamoyl, N-(Ci-C₆)alkylsulfamoyl,

N, N-di- [ (Ci-C₆) alkyl] -sulfamoyl, (Ci-C₆) alkansulfonylamino, N- (Ci-Cg) alkyl- (Ci-Cg) alkansulf onylamino, karboxamid, ethylen, fenyl, thiofenyl, aminofenyl, fenylthio, atom halogenu, kyano, pyridinyl, arylalkyl, hydroxy, N-pyrrolidino, N-morfolino, karboxyl, [5-fenyl-l,2,4oxadiazol-3-yl]-methoxy, 6-methyl-pyridazin-3-yloxy, (5oxo-2-pyrrolidinyl) methoxy, 2-(4,5-dihydro-lHimidazolyl), N,N-dialkylkarbamoyloxy, 1-hydroxy-lmethylethyl, 4-fluorfenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, nebo skupina obecného vzorce ve kterém Xi je 0, N, S, S0₂, NR₁₃, C(0) nebo vazba; Q je atom vodíku, fenyl, 5-(2,2-difluor-l,3-benzodioxolyl), C(O)Q₅ nebo pyridyl pokud man jsou nezávisle 0-2, s výjimkou, že pokud jedno je 0, pak druhé nemůže být 0; Q je ORn, NRnRi2, atom halogenu, N-morfolino, N-piperazinoN'Ri₃, N-imidazolyl, N-pyrazolyl, N-triazolyl, N-(4piperidinylpiperidin) , SO₂Ri₄, SOR14, NHSO₂Ri₅, acetamido, N-ftalimido, N-oxazolidino, N-imidazolino,

N-benzoxazolidino, N-pyrolidinonyl, N-(Ν'methylbenzimidazolino) , N, N-di (C1-C4) alkylamino (C1-C4)alkoxy, N-benzimidazolino; pokud man jsou nezávisle 0-2, ale jedno nebo druhé ž m nebo n není 0; Q5 je hydroxy, methoxy, amino, diethylamino, dimethylamino;

R10 je atom vodíku, atom halogenu, (Ci~C₆) alkyl; R_u á R₁₂jsou nezávisle atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl, (Ci-C₆)alkoxy, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylmethyl, 4(N-methylpiperidinyl) , pyridyl nebo Ru a R₁₀ mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh nebo Ru a R_x2 mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; R₁₃ je atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl, 2-methoxyfenyl; R₁₄ je 2pyrimidinyl, N-methyl-2-imidazolyl, 4-chlorfenyl, 2pyridylmethyl; R₁₅ je (Ci-Ce) alkyl, N-methyl-4-imidazolyl;

Ri₆ je atom vodíku, atom halogenu, arylalkyl, aryl, nebo skupina obecného vzorce

R,

CN(CH₂)_OC(GH_Z) Q₂

I I ^20 ^22 ve kterém Q₂ je atom vodíku, 4-imidazolyl nebo C(O)NR₂₄R₂₅pokud o a p jsou nezávisle 0 - 2; Q₂ je OR₂₃, NR₂₄R₂₅ nebo N-morfolino, pokud o a p jsou nezávisle 0-2, ale jedno nebo druhé z o nebo p není 0; R₂₀ je atom vodíku nebo (C^Ce) alkyl; R_2i je atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl nebo R₂₁ a R₂₀mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; R₂₂je atom vodíku, (Ci~C₆) alkyl, arylalkyl, aryl nebo R_2i a R₂₂mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; R₂₃ je atom vodíku nebo (Ci~C₆) alkyl; R₂₄ je atom vodíku, (Ci~C₆) alkyl nebo R₂₄ a R₂₅ mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh nebo R₂₄ a R₂₀ mohou společně vytvářet 6- nebo 7-členný kruh; R₂₅ je atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl nebo acetyl, nebo skupina obecného vzorce íí —ČNR,,

I ^R30 ve kterém: R₃₀ je atom vodíku nebo (Ci~C₆) alkyl; R₃ je atom vodíku, (Ci-Ce) alkyl, 2-pyridyl, pyridylmethyl, amino nebo hydroxy, nebo skupina obecného vzorce

- NR₃₂R33 kde: R₃₂ a R₃₃ jsou každý nezávisle atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl, acetyl, alkylsulfonyl nebo R₃₂ a R₃₃ mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh, nebo skupina obecného vzorce

O

N CX^Crt,)^ ve kterém X₂ je CH₂, 0 nebo N; q je 2-3 s výjimkou, že když Q3 je vazba, q je 0-3; Q₃ je NR₃₆R₃₇, OR₃₈ nebo vazba; R₃₅ je atom vodíku nebo R₃₅ a Q₃ (pokud Q₃ je vazba) mohou společně

- 32 I ·· ·· · ·· · • · · ··· ··· • · · · · · · · ··· » · 9 9 · · ···· · · * ··· ι· · · ·· · ·· · vytvářet 5-členný kruh; R₃₆, R₃₇, a R₃₈ jsou každý nezávisle atom vodíku nebo (Οχ-Οβ) alkyl, nebo skupina obecného vzorce

ve kterém X₃ je kyano, karboxamid, N,N-dimethylkarboxamid, N,N-dimethylthiokarboxamid, N,N-dimethylaminomethyl, 4methyl-piperazin-l-yl-methyl nebo karboxylát, nebo skupina obecného vzorce

O~''~~'-'CN{CH₂)_rG₆

R.

•40 ve kterém Q₆ je NR₄₁R₄₂; r je 2-3; R₄₀ je atom vodíku nebo (Cx-C₆) alkyl; R₄₁ a R₄₂ představují atom vodíku, (Cx-C₆) alkyl nebo R₄x a R₄₀ mohou společně vytvářet 6- nebo 7-členný kruh, nebo skupina obecného vzorce

ve kterém Q₇ je hydroxy, methoxy, dimethylamino nebo N-piperidinyl; k je 1-8; R₃ je atom vodíku; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny uvedené v příkladech této přihlášky vynálezu zahrnují následující:

a) 6-brom-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2— bj pyrazol-3-yl)-chinolin,

b) 3-pyridin-4-yl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol,

c) 2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-3-p-tolyl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol,

d) 4-[3-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-2-yl]-chinolin,

e) 2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-3-naftalen-l-yl-5, 6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol,

f) (β-methyl-pyridin-2-yl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol,

g) 3-(4-fluor-naftalen-l-yl)-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol,

h) 3-(3,4-difluor-fenyl)-2-(6-methyl-pyridin-2-yl) -5, 6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol,

i) 1-[2-(4-methansulfonyl-fenyl)-1-(6-methyl-pyridin-2ýl)-ethylidenamino]pyrrolidin-2-on,

j) 7-methoxy-4-(2-pyridin-2-y1-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b] pyrazol-3-yl)-chinolin,

k) 7-benzyloxy-6-methoxy-4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin,

l) 6-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol3-yl)-chinolin,

m) 6-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin,

n) 3-naftalen-2-yl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol,

o) 2- (6-methyl-pyridin-2-yl)-3-naftalen-2-yl-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol,

p) 3-(4-fluor-fenyl)-2- (6-trifluormethyl-pyridin-2-yl)5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol,

q) 4-(chinolin-4-yl)-3- (5-fluorpyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol,

r) 4-(7-bromchinolin-4-yl)-3- (pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol,

s) (chinolin-4-yl)-3- (2,4-dif luorfenyl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol,

t) 4- (2-pyrazin-2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol3-yl)-chinolin,

u) 4- (5-methyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin,

v) 6-brom-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin,

w) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-6-trifluormethyl-chinolin,

x) 3-(3-chlor-4-fluor-fenyl)-2-(6-methyl-pyridin-2-yl) 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol,

y) 3-(2-chlor-4-fluor-fenyl)-2-(6-methyl-pyridin-2-yl) 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol,

z) 3-(4-fluor-3-trifluormethyl-fenyl)-2-(6-methyl-pyridin2-yl)-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, aa) 2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-3-(2,4,5-trifluor-fenyl) 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, bb) 8-fluor-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, cc) 7-brom-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, dd) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-6-trifluormethoxy-chinolin, ee) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-7-trifluormethyl-chinolin, ff) 7-methoxy-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, gg) 3-(2-chlor-pyridin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, hh) [2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-3-chinolin-4-yl-5, 6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-6-yl]-methanol, ii) [3-(7-brom-chinolin-4-yl)-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-6-yl]-methanol, jj) 4-[2-(6-chlor-pyridin-2-yl)-5-(4-fluorfenyl) -5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, kk) 4-[2-(6-ethoxy-pyridin-2-yl)-5-(4-fluor-fenyl) -5, 6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin,

11) (S)-4-[6-benzyloxymethyl-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl]-7-chlorchinolin, ·· ·· · mm) (S)-4-[6-benzyloxymethyl-2-(6-chlor-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2—b]pyrazol-3-yl]-chinolin, nn) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-3-chinolin-4-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-5-yl]-benzoová kyselina, ethylester, oo) 3-(4-fluor-fenyl)-5,5-dimethyl-2-(6-methyl-pyridin-2yl) - 5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2—b]pyrazol, pp) (R)-6-benzyloxymethyl-3- (4-fluor-fenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, qq) 5-(4-chlor-fenyl)-3-(4-fluor-fenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, rr) 4-[2-(3-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin, ss) 4-[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin, tt) 4-[2-(4-chlor-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5a]pyridin-3-yl]-chinolin, uu) 4-[2-(3-chlor-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5a]pyridin-3-y]-chinolin, vv) 4-[2-(3-fluor-5-trifluormethyl-fenyl) -5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, ww) 4-[2-(3-fluor-5-trifluormethyl-fenyl )-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin, xx) 4-(2-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyridin3-yl)-chinolin, yy) 4-(2-pyridin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5a]pyridin-3-yl)-[1,10]fenanthrolin, zz) 4-[2-(4-fluor-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5a]pyridin-3-yl]-chinolin, • · • · · • · ·· · • * ·· · • · ···· · aaa) 4-[2-(3-trifluormethoxy-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin, bbb) 4-(2-(2-fluor-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5a]pyridin-3-yl]-chinolin, ccc) 4-(2-chinolin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5a] pyridin-3-yl)-chinolin, ddd) 4-[2-(4-ethyl-pyridin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin, eee) 4-(2-chinolin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b] pyrazol-3-yl)-chinolin, fff) 2-(3-chinolin-4-yl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5a] pyridin-2-yl)-[1,8]-naftyridin, ggg) 4-[5-(4-fluor-fenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, hhh) 4-(6-hydroxymethyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, iii) 4-(3-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2—

b] pyrazol-2-yl)-chinolin, j j j ) 4- (4-methyl-2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Pípy rrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, kkk) 4-(5-benzyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin,

111) 4-(5-fenethyl-2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, nutím) 4- (5-fenyl-2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin, nnn) 4-[2-(3-trifluormethylfenyl)-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, ooo) 4-[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, • 0 · • 0 0

0 0 0

0 0000

0 0

0

0· 0« • 0 · 0

0 0 • 0 0 0

0 0

000· 00

0· · · ·

0 0 0

0 0000 0

0 0

0 ρρρ) 4-(2-fenyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl)-chinolin, qqq) 2-chlor-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin, rrr) 6,8-dimethoxy-4-[2-(β-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, sss) 4-[2-(6-brom-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, ttt) 6,8-dimethoxy-4-[2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, uuu) 3-(4-fluorfenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol, vvv) 3-(4-methoxy-fenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol, www) 3-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, xxx) 3-(4-methoxyfenyl)-2 - ( 6-methylpyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, yyy) 4-(2-thiofen-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin, zzz) 4-[2-(6-propylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, aaaa) 4-[2-(6-isopropylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, bbbb) 4-[2-(6-ethyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, cccc) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, dddd) 4-[2-(3-fluorfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl]-chinolin, eeee) 4-[2-(2-fluor-fenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl]-chinolin, ffff) 4-[2-(4-fluor-fenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl]-chinolin, gggg) 4-[2-(3-trifluormethoxy-fenyl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, hhhh) 4-[2-(4-chlor-pyridin-2-yl)- 5,6-dihydro-4Hpyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, iiii) 4-[2-(4-fluor-3-trifluormethyl-fenyl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, jjjj) 4-[2-(2-fluor-3-trifluormethyl-fenyl)- 5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, kkkk) 4-[5-(3-methoxy-fenyl)-2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin,

1111) 4-[2-(4-fluor-3-trifluormethyl-fenyl)-5-(3-methoxyfenyl) -5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]chinolin, mmmm) 4-(7-chlor-chinolin-4-yl)-3-(6-methylpyridin-2-yl)5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, nnnn) 4-(7-ethoxychinolin-4-yl)-3-(6-methylpyridin-2-yl)5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, oooo) 6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-karboxylová kyselina, hydrochlorid, pppp) 6,7-difluor-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5, 6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, qqqq) 6, 7-dimethoxy-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, rrrr) 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, ssss) 6-(4-fluor-fenyl)-4-(2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo(1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, tttt) 6-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-[2-(6-methyl-pyridin-2yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, uuuu) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-6-thiofen-2-yl-chinolin, vvvv) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-6-fenyl-chinolin, wwww) 8-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, xxxx) 3-benzo[b]thiofen-2-yl-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, yyyy) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, methylester, zzzz) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, methylester, aaaaa) 4-(2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, methylester, bbbbb) 4-[2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7 karboxylová kyselina, methylester, ccccc) 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[5, Ιο] morf olin, ddddd) 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[5, Ιο] morf olin- 4-on, • 9 eeeee) Dimethyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}amin, fffff) {3-[6-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}dimethyl-amin, ggggg) Cyklopropylmethyl-propyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]propyl}-amin, hhhhh) Diethyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}amin, i i iii) Ethyl-methyl - { 3 - [ 4 - (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro- 4 lípy r rolo [1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy] - propyl}amin) jjjjj ) 3—[4—(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2— b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propylamin, kkkkk) 7-[3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-propoxy]-4-(2pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin,

11111) benzyl-methyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}amin, mmmmm) 7-(3-piperidin-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5, 6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, nnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-7 - (3- pyrrolidin-1-yl-propoxy)-chinolin, ooooo) 7-(3-azepan-1-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5, 6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin,

···· ·· ·· · ·· ppppp) 7-(3-imidazol-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) -chinolin, qqqqq) 7-(3-pyrazol-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, rrrrr) 1'-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}[1,4']bipiperidinyl, sssss) Cyklopropyl-(l-methyl-piperidin-4-yl)-{3-[4-(2pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl) chinolin-7-yloxy]-propyl}-amin, ttttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-7 - (3-[1,2,3]triazol-1-yl-propoxy) chinolin, uuuuu) Dimethyl-{3-{4-[2- (β-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b] pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy}propyl)-amin, vvvvv) Diethyl-(3-{4-[2 - ( 6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy)propyl)-amin, wwwww) Cyklopropylmethyl- (3—{4—[2-(6-methyl-pyridin-2~yl)5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7yloxy}-propyl)-propyl-amin, xxxxx) Ethyl-methyl-(3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy}propyl)-amin, yyyyy) Dimethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-ethyl}-amin, zzzzz) Diethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-ethyl}-amin, ··»· ·· aaaaaa) 7-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, bbbbbb) Ethyl-methyl-{2 - [4 - (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]ethyl}-amin, cccccc) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-7- (2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-chinolin, dddddd) 7-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-ethoxy]-4-(2pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [ 1,2-b] pyrazol-3-yl) chinolin, eeeeee) Dimethyl·-{3-[l-oxy-4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}amin, ffffff) 7-methylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, gggggg) 7-ethylsulfanyl-4-(2-pyridin~2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, hhhhhh) 6-methylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, iiiiii) 7-benzylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, jjjjjj) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl-sulfanyl]-propan-l-ol, kkkkkk) Dimethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl-sulfanyl] ethyl}-amin,

111111) Dimethyl [6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-2-yl)- pyridin-2-yl-methyl] amin, mmmmmm) 7-(2-propoxy-ethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, ί

»* ·» ·' ·* ηηηηηη) Ν,N-dimethyl-N'- [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2-yl]-ethan-1,2diamin, oooooo) N,N-dimethyl-N'- [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2-yl]-propan-1,3diamin, pppppp) 3-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}oxazolidin-2-on, qqqqqq) 1-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[l, 2-b]pyrazol-3-yl) -chinolin-7^-yloxy] -propyl}imidazolidin-2-on, rrrrrr) 3—{3—[4—(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-3Hbenzooxazol-2-on, ssssss) Dimethyl-(2—{4 —[2-(6-methyl-pyridin-2-yl) -5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-pyridin-2ylsulfanyl}-ethyl)-amin, tttttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2b]pyrazol-3-yl)-2-pyrrolidin-l-yl-chinolin, uuuuuu) 2-fenylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, www) 2-morfolin-4-yl-4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, wwwwww) 2-ethylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, xxxxxx) Fenyl-[4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-2-yl]-amin, yyyyyy) 2-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, ζζζζζζ) 2-ethoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, aaaaaaa) 4-[2-(6-fenylsulfanyl-pyridin~2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, bbbbbbb) Fenyl-[6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-yl]-amin, ccccccc) 4-{2-[6- (4-methoxy-fenyl)-pyridin-2-yl]-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b)pyrazol-3-yl}-chinolin, ddddddd) 4-[2-(6-fenyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, eeeeeee) 4-[2-(6-morfolin-4-yl-pyridin-2-yl) - 5,6-dihydro4!H-pyrrolo {1,2-b] pyrazol-3-yl ] - chinolin, fffffff) 4-[2-(6-pyrrolidin-l-yl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, ggggggg) 4-[2-(6-methoxy-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, hhhhhhh) 2 - {3- [4 - (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4řípy rrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}isoindol-1,3-dion, iiiiiii) 7-(3 — fluor-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, jjjjjjj) 7-(3-fluor-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, kkkkkkk) 7-(3-chlor-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin,

1111111) 7-(3-chlor-propoxy)-6-methoxy-4-(2-pyridín-2-yl5.6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) - chinolin, mmmmmmm) 7-(3-chlor-propoxy)-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)5.6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, « · nnnnnnn) (1-{3-[7-(2-chlor-ethoxy)-chinolin-4-yl] -5, 6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-2-yl}-propeny1)-methylenamin, ooooooo) N,N-diethyl-2- [4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-acetamid, ppppppp) 7-[2-((2R)-l-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-4(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b] pyrazol-3yl)-chinolin, qqqqqqq) Dimethyl-{4-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2-yloxy]-butyl}-amin, rrrrrrr) 1—{3— [4 — (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4tipy r rolo [1,2-b]pyrazol-3-yl)- pyridin-2-yloxy]-propyl}-pyrrol i din-2-on, .sssssss) 7-(l-methyl-piperidin-3-ylmethoxy) -4-(2-pyridin2-yl-5,6-dihydro-4H-pýrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, ttttttt) 7-(3-N,N-dimethylamino-2-methyl-propyloxy) -4-(2pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl) chinolin, uuuuuuu) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-7-propoxy-chinolin, vvvvvvv) 4-[6-benzyloxymethyl-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)5, 6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, wwwwwww) {4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy}-octová kyselina, methylester, xxxxxxx) 7-isopropoxy-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, yyyyyyy) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Rpyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)chinolin, «··* ·· ··· · zzzzzzz) 4-(6-benzyloxymethyl-2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-6-yl)-chinolin, aaaaaaaa) 7-benzyloxy-2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-ylpyrazolo[1,5-a]piperidin, bbbbbbbb) 2- [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin 7-yloxy]-acetamid, cccccccc) 7-(5-fenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)-4-(2pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) chinolin, dddddddd) 7- (2,2-difluor-benzo 11,3) dioxol-5-ylmet.]noxy) -4(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1, 2-b] pyrazol-3yl)-chinolin, eeeeeeee) 7-[2-((S)-l-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-4(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl)-chinolin, ffffffff) 5-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxymethyl]-pyrrolidin-2-on, gggggggg) 4“(6-fenoxymethyl-2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b)pyrazol-3-yl)-chinolin, hhhhhhhh) 4-(6-methylen-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) -chinolin, iiiiiiii) 3-(4-fluor-fenyl)-6-methylen-2-(6-methyLpyridin-2-yl) -5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol, jjjjjjjj) 7-(l-methyl-piperidin-2-ylmethoxy)-4-(2-pyridin2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin hydrochlorid, kkkkkkkk) 7-[2-(l-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy)-4-(2pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) chinolin hydrochlorid, • · ·· »· ♦» » *' · · · . · · » « « · Λ 9 · · ♦ · · · * · ···· «'·*· ·» ·'· <

11ΪΪ1ΪΪΪ) 4-\2- [ 6-methyl-l-oxy-pyrldin-2-yl) -5, C-diYiydxo4H-pyrrolo [ 1,2-b] pyrazol-3-yl]-chinolin, 1-oxid, mmwimmmrn) 4- [2- ( 6-methyl-pyridin-2-yl) -5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, 1-oxid, nnnnnnnn) 4-[2-(6-methyl-l-oxy-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, oooooooo) 7-(3-chlor-propoxy)-4-(2-pyrídín-2-yl-5, 6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, 1-oxid, pppppppp) 7-methansulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, qqqqqqqq) 3-(4-fluor-fenyl)-2-(6-methyl-l-oxy-pyridin-2y.l) - 5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazol, rrrrrrrr) 4-(chinolin-N-l-oxid-4-yl)-3-(6-methylpyridin-2yl) -5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol, ssssssss) 6-methansulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, ;tttttttt) 7-ethansulfonyl-4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, uuuuuuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyrimidin-2-sulfonyl)-propoxy]chinolin, vvwvvw) 7- [3- (l-methyl-lH-imidazol-2-sulfonyl) -propoxy] 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl)-chinolin, wwwwwwww) 7-[3-(4-chlor-benzensulfonyl)-propoxy] -4-(2pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin, xxxxxxxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyridin-2-ylmethansulfonyl) propoxy]-chinolin,

00' 0» 00 0

0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 ♦0 0 0 0 · 000 «··· 0 0 0 0 <

yyyyyyyy) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2b]pyrazol-3-yl)-Ί-[3- (pyridin-2-ylmethansulfinyl) propoxy]-chinolin, zzzzzzzz) 4-(chinolín-l-N-oxid-4-yl)-3-(6-methylpyridin-2yl-l-N-oxid) - 5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol, aaaaaaaaa) 3— {4 —[2- (6-methyl-pyridin-2-yl)-5,β-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl)-akrylová kyselina, methylester, bbbbbbbbb) 3- (4- [2- (6-methylpyridin-2-yl) -5,6-dihydro-4tipy r rolo [1, 2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-1-piperidin-lyl-propenon, ccccccccc) 3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl)-akrylová kyselina, methylester, ddddddddd) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)- 5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-7-vinyl-chinolin, eeeeeeeee) 4-[2-(6-benzyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl] -chinolin, fffffffff) 7-benzyl-4-[2-(6-methyl-pyrídin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, ggggggggg) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, hhhhhhhhh) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, iiiiiiiii) 3—{4—[2—(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl)-akrylová kyselina, jjjjjjjjj) 3—{4—[2—(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propionová kyselina, kkkkkkkkk) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-3-chinolin-4-yl5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-5-yl]-benzoová kyselina,

111111111) 4-I2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrroloí1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolín-7-karboxylová kyselina, cyklopentylamid, mmmmmmmmm) 4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2morfolin-4-yl-ethyl)-amid, nnnnnnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l, 2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, [2-(ΪΗimidazol-4-yl)-ethyl·]-amid, ooooooooo) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2methylamino-ethyl)-amid, ppppppppp) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3methylamino-propyl)-amid, qqqqqqqgq) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo11,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2dimethylamino-ethyl)-amid, rrrrrrrrr) (4-Methyl-piperazin-l-yl)-[4-(2-pyridin-2-yl5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]methanon, sssssssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, cyklobutylamid,

9 ttttttttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l, 2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, cyklopropylamid, uuuuuuuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (1-ethylpropyl) -amid, vvvvvvvvv) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, ethylamid, wwwwwwwww) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, isobutylamid, xxxxxxxxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1, 2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, terc.butylamid, yyyyyyyyy) 4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dih.yd.ro-4H.-pyrrolo(.l, 2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, isopropylamid, zzzzzzzzz) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, propylamid, aaaaaaaaaa) 4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1, 2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2methyl-butyl)-amid, bbbbbbbbbb) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, ((2S)-2methyl-butyl)-amid, cccccccccc) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [ 1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2S) — sek.-butylamid, • · · · • ···»·· ·· · • · ···· ·· dddddddddd) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b] pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2R)sek.-butylamid, eeeeeeeeee) 4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dih.ydro-4H-pyrroLo f 1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, ((IR)1,2-dimethyl-propyl)-amid, ffffffffff) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b] pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina (pyridin4-ylmethyl)-amid, gggggggggg) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l, 2blpyrazol-3-yl) -chinolin-7-karboxyLová kyselina, <gyrid.in3-ylmethyl)-amid, hhhhhhhhhh) 4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (pyridin2-ylmethyl)-amid, iiiiiiiiii) 6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-karboxylová kyselina, amid, jjjjjjjjjj) 1-(4-methyl-piperazin-l-yl)-2-[4-(2-pyridin-2yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7yloxy]-ethanon, kkkkkkkkkk) N-(2-dimethylamino-ethyl)-2-[4-(2-pyridin-2yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7yloxy]-acetamid,

1111111111) N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-2-[4-(2pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]-acetamid, ' itunmmmmmmmm) N, N-dimethyl-3- [4 - (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzamid, nnnnnnnnnn) 4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b] pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, amid, • · • · · © ·©·© oooooooooo) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b] pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2dimethylamino-ethyl)-methyl-amid, pppppppppp) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3dimethylamino-propyl)-methyl-amid,

1999999999) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, dimethylamid, rrrrrrrrrr) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, methylamid, ssssssssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, pyridin2-ylamid, tttttttttt) N-(2,2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-3-{4-[2(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propionamid, uuuuuuuuuu) 2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, (2-dimethylamino-ethyl)-amid, vvvvvvvvvv) 4- [2- (6-methyl-pyridin-2-yl) -5,6-dihydr.o-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, (3-dimethylamino-propyl)-amid, wwwwwwwwww) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chínolin-6-karboxylová kyselina, (2-morfolin-4-yl-ethyl)-amid, xxxxxxxxxx) 1-[2-(chinolin-4-yl)-1-(6-methyl-pyridin-2yl) - 5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7karboxylová kyselina, N,N-dimethylaminoethylamid, •· ·· ·· * ♦ · '· · 9 9 '9

9 9 · ♦ · • · · 9 9 · '·'

9 9

9 9 9

9 9999

9999 99 yyyyyyyyyy) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-piperidin-l-yl-ethyl) amid, zzzzzzzzzz) N-(2-dimethylamino-ethyl)— 3—{4—[2—(6-methylpyridin-2-yl) - 5, 6-dihydro-4 H-pyr rolo [1, 2-b] pyrazol-3-yl ] chinolin-7-yl}-propionamid, aaaaaaaaaaa) 4-[2-(6-methvl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-dimethylamino-propyl)-amid, bbbbbbbbbbb) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-pyrrolidin-l-yl-propyl)-amid, ccccccccccc) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-morfolin-4-yl-propyl)-amid, ddddddddddd) 3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propionamid, eeeeeeeeeee) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b] pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, (2dimethylamino-ethyl)-amid, fffffffffff) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, (2morfolin-4-yl-ethyl)-amid, ggggggggggg) 4-(2-pyrídin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina,, hhhhhhhhhhh) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2— b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, hydrazid, iiiiiiiiiii) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b] pyrazol-3-yl)-chinolin-β-karboxylová kyselina, amid,

4

4 4

4 4 4 · 444

4 4 ·· 4» * • 4 · 4 4 '4 4

4 4 · 4 4 4

4 4 4 4 »'4 4 4'

4 4 4 4 4

444 44 44 * jjjjjjjjjjj) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, (3methylamino-propyl)-amid, kkkkkkkkkkk) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, amid, 11111111111) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, (2hydroxy-ethyl)-amid, mmmmmmmmmmm) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, hydrazid, nnnnnnnnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)- . chinolin-7-karboxylová kyselina, hydroxyamid, ooooooooooo) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-aminoethyl) -amid,

PPPPPPPPPPP) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2hydroxy-ethyl)-amid,

99999919999) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2— b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfonová kyselina, amid, rrrrrrrrrrr) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfonová kyselina, methylamid, sssssssssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfonová kyselina, dimethylamid, ttttttttttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfonová kyselina, (3dimethylamino-propyl)-amid, • · uuuuuuuuuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfonová kyselina, diethylamid, vvvvvvvvvvv) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfonová kyselina, (2piperidin-l-yl-ethyl)-amid, wwwwwwwwwww) 4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfonová kyselina, (2-hydroxyethyl )-amid, xxxxxxxxxxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ylamin,

ΪΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥ) 2-dimethylamino-N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol·-3-yl)-chinolin-7-yl]acetamid, zzzzzzzzzzz) 3-dimethylamino-N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7yl]propionamid, aaaaaaaaaaaa) N-[4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-ylj-chinolin-7-yl]methansulfonamid, bbbbbbbbbbbb) N-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1, 2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-acetamid, cccccccccccc) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-acetylamino-ethyl)-amid, dddddddddddd) N-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}methansuifonamid, ·· ·* ♦ * ···· eeeeeeeeeeee) l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonová kyselina, {3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amid, ffffffffffff) 1-(2-dimethylamino-ethyl·)-3-[4-(2-pyrldln-2yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7yl]-močovina, gggggggggggg) 1-(3-dimethylamino-propyl)-3-[4-(2-pyridin2-yl-5, 6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin7-yl]-močovina, hhhhhhhhhhhh) 1-(2-hydroxy-ethyl)-3-[4-(2-pyridin~2-yl5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) -chinolin-7-yl]močovina, iiiiiiiiiiii) [4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-karbamová kyselina, methylester, jjjjjjjjjjjj) [4 - (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolofl,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-karbamová kyselina, 2-hydroxy-ethylester, kkkkkkkkkkkk) [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-karbamová kyselina, 2-methoxy-ethylester,

111111111111) 1,3-bis-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1, 2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-močovina, mmmmmmmmmmmm) Dimethyl-karbamová kyselina, 4-(2-pyridin-2yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7ylester, nnnnnnnnnnnn) 7-brom-2-isopropyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, oooooooooooo) 2-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}-propan-2-ol, • 9

9 44 9 ,4 9 9 4 4 4 4 9 4 9

4 9 4 9 9 9 4 9 9

- 58 - ; Σ · ί ; **ί* * Σ ς · .9444, 94 44 4 44

ΡΡΡΡΡΡΡΡΡΡΡΡ) 7-(3-chlor-propylsulfanyl)-4-(2-pyridin-2yl-5,6-dihydro-4Η-pyrrolo[1, 2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, qqqqqqqqQQIQ) 7-brom-4- (4-chlor-2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, rrrrrrrrrrrr) 8-chlor-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[l, 2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol, ssssssssssss) 8-brom-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol, thtVttttVtVt) 3- n-tirovv-ohiOoiivi-ů-ýi') dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-4-ol, uuuuuuuuuuuu) 7-brom-4-(4-methoxy-2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, vvvvvvvwvvv) [3-(7-brom-chinolin-4-yl)-2-pyridin-2-yl5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-4-yl]-methyl-amin, wwwwwwwwwwww) 3-(7-brom-chinolin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6 dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-4-on, xxxxxxxxxxxx) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro—4Hpyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzamid, yyyyyyyyyyyy) N,N-dimethyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazoi-3-yl)-chinolin-7-yloxy]thiobenzamid, zzzzzzzzzzzz) Dimethyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzyl}amin, aaaaaaaaaaaaa) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-1H-chinolin-2-on, bbbbbbbbbbbbb) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol, ccccccccccccc) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-ol, • 0 0 0 0 0 0 00 0 • 0 · · 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 · · · · 0000 0 · 9 9999

000 00· 000 000· 00 00 9 99 · ddddddddddddd) 6-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol, eeeeeeeeeeeee) 3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}propionová kyselina, methylester, fffffffffffff) 4- (6-(methyl-2-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, ggggggggggggg) 3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}propionová kyselina, methylester, hhhhhhhhhhhhh) 7-amino-4- [2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, iiiiiiiiiiiii) N,N-dimethyl-3-{4-[2-methyl-pyridin-2-yl5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}propionamid, jjjjjjjjjjjij) N—{3—[4—(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}acetamid, kkkkkkkkkkkkk) N-acetyl-N-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl] -chinolin-7-yl}acetamid, 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[1,5a]piperidin-7-ol, mmmmmmmmmmmmm) 7-acetoxy-2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-ylpyrazol[1,5-a]piperidin, nnnnnnnnnnnnn) Methyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}amin, ooooooooooooo) 7-(piperidin-4-yloxy)-4-(2-pyridin-2-yl5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) - chinolin, ·· · • · · • · · · • · ··· • · · • · • · * • *· ·· • · · ·«·· ·· ·· ρρρρρρρρρρρρρ) 4 —[6—(methyl-2-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolih-7-karboxylová kyselina, (2-amino-l,1-dimethyl-ethyl)-amid, qQQQQQQQTQTQQ) { 6-[3-(4-fluor-fenyl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-2 yl]-pyridin-2-yl}-methanol, rrrrrrrrrrrrr) [6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)- pyridin-2-yl]-methanol, sssssssssssss) 4 - [6-(methyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolofl,2-b]pyrazol-3-yl]-fenol, ttttttttttttt) 7-(l-methyl-pyrrolidin-3-ylmethoxy)-4-(2pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl] chinolin, uuuuuuuuuuuuu) 7-(l-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-4-(2pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl) chinolin, vvvvvvvvvvvvv) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylové kyselina, (2-dimethylamino-l,1-dimethyl- ethyl)-amid, wwwwwwwwwwwww) (S)-[3-(4-fluor-fenyl)-2-(6-methyl-pyridin2-yl)-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-6-yl]-methanol, xxxxxxxxxxxxx) (R)-[3-(4-fluor-fenyl)-2-(6-methyl-pyridin2-yl)-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-6-yl]-methanol, yyyyyyyyyyyyy) (S)~[3-(4-fluor-fenyl)-2-(6-methyl-pyridin2-yl) - 5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-6-yl]acetonitril, zzzzzzzzzzzzz) (R)-[3-(4-fluor-fenyl)-2-(6-methyl-pyridin2-yl)-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-6-yl]acetonitril, aaaaaaaaaaaaaa) 4-(3-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-2-yl)-chinolin, ·· 44 · · • · • ·

4*4 • 4

4 4 • ···· · ·· · • · · • · · · • · 4444

4444 44

4 ·· « bbbbbbbbbbbbbb) 4-(6-pyridin-2-yl-2,3-dihydropyrazolo[5,1-b] oxazol-7-yl)-chinolin, cccccccccccccc) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazoi-3-yl)-chinolin-7-yl]-oxazolidin-2on, dddddddddddddd) 1-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-ímidazolidin-2on, eeeeeeeeeeeeee) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(pyridin-4-ylmethoxy)chinolin, ffffffffffffff) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(3- pyridin-3-yl-propoxy)chinolin, gggggggggggggg) 7^-(4,5-dihydro-iH-imidazoi-2-yi)-4-(2pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl) chinolin, hhhhhhhhhhhhhh) 4-[5-(4-fluor-fenyl)-2-(6-methyl-pyridin2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl] - chinolin (Enantiomer A), iiiiiiiiiiiiii) 4-[5-(4-fluor-fenyl)-2-(6-methyl-pyridin2-yl) - 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin (Enantiomer B), jjjjjjjjjÍÍiii) 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-ylpyrazolo]5,1-c}morfolin, kkkkkkkkkkkkkk) 4-[2-(6-vinyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin,

11111111111111) 3-(4-[2- (6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl}-chinolin-6-yl}akrylová kyselina, mmmmmmmmmmmmmm) 7- ( 6-methyl-pyridin-3-yloxy) -4- (2-pyridin2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrólo [1,2-b]pyrazol-3-yl) -chinolin, nnnnnnnnnnnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazoi-3-yl)-7- [4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)-butoxy]-chinolin, oooooooooooooo) 7-[3-[4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]propoxy}-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin, pppppppppppppp) Pyridin-2-yl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]propyl}-amin, qqqqqqqqqqqqqq) 4- [6- (methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-l-karboxylové kyselina, (2-dimethylamino-1-methyl-ethyl)- amid, rrrrrrrrrrrrrr) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, amid, ssssssssssssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-dimethylamino-propyl) -amid, tttttttttttttt) 4- [2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimethylamino-ethyl)-methyl-amid, uuuuuuuuuuuuuu) N,N-dimethyl-3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2yl) -5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7yl}-akrylamid, vvvvvvvvvvvvvv) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, 1-oxid, wwwwwwwwwwwwww) 7-benzyloxy-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, xxxxxxxxxxxxxx) 4-[2-(6-chlor-6-dihydro-4H-pyrrololoropyridin-2-yl) -5 - [1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, yyyyyyyyyyyyyy) (3-chinoiin-4-yi-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-karboxylová kyselina,, methylester, zzzzzzzzzzzzzz) 4-(7-chlorchinolin-4-yl)-3-(pyridin-2-yl)5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, aaaaaaaaaaaaaaa) 4-(2-furan-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, bbbbbbbbbbbbbbb) 3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl) -5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}akrylová kyselina, methylester, ccccccccccccccc) 4-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-5, 6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, ddddddddddddddd) 3-(4-fluor-fenyl)-2-(2-methyl-thiazol-4yl) - 5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, eeeeeeeeeeeeeee) 4-[2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl) -5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, fffffffffffffff) 4-(2-thiazol-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, gggggqqqqgqgqgg) 4-[2-(i-methyi-iH-imidazoi-2-yi)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, hhhhhhhhhhhhhhh) 6,7-dichlor-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, iiiiiiiiiiiiiii) (S)-6-benzyloxymethyl-3-(4-fluor-fenyl)2-(6-methyl-pyridin 2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol, jjjjjjjjjjjjjjj) ^N,N-dimethyl-3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2yl) - 5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7• · • · · · ······ · yl}-akrylamid, a jeho jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery a prekurzory.

Příklady sloučenin, které jsou uvedeny výše, jsou pouze ilustracemi předloženého vynálezu a nejsou v žádném případě omezením předmětu vynálezu.

Zde popsané sloučeniny mohou být vytvořeny postupem podle násleujících schémat a příkladů. Příklady by v žádném případě neměly být chápány jako omezení předmětu předloženého vynálezu jakýmkoli způsobem ve smyslu způsobu, kterým tyto sloučeniny mohou být připraveny.

Odborníkovi v oboru je zřejmé, že zavedení jistých substituentů vytvoří asymetrii ve sloučeninách obecného vzorce (1). Předložený vynález se týká všech enantiomerů a směsí enantiomerů, včetně racemátů. Je výhodné, aby sloučeniny podle předloženého vynálezu, obsahující chirální centra, byly jednotlivé enantiomery.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny řadou různých způsobů, z nichž některé jsou ilustrovány ve Schématech uvedených dále. Odborníkovi v oboru je zřejmé, že jednotlivé kroky v následujících schémateh mohou být obměňovány pro získání sloučenin obecného vzorce (I). Konkrétní pořadí kroků, požadované pro získání sloučenin obecného vzorce (I) je závislé na konkrétní sloučenině, která má být syntetizována, na výchozích sloučeninách a na relativní labilitě substituovaných skupin.

Schéma I:

•R1

(I) mohou

R2(3)

Sloučeniny obecného vzorce několika způsoby syntézy.

být připraveny

Ve Schéma I způsoby A a B používají cyklizace vhodně substituovaného alkyliden-amino-pyrrolidin-2-onu (1),

Způsob A nebo vhodně substituovaného alkanon-alkenhydrazidu (2), Způsob B. Odborníkovi v oboru je také zřejmý Způsob C, kondenzace vhodně substituovaného alkinu (3) se substituovaným synthonem (4) pro získání sloučenin obecného vzorce (I).

• · ·

Krok a označuje cyklizaci sloučeniny obecného vzorce (1) nebo substituované sloučeniny obecného vzorce (2), kde skupina nebo skupiny R mohou představovat libovolnou skupinu nebo skupiny definované výše ve významech R_lř R₂nebo R₃ obecného vzorce (I) . Typicky se vhodná sloučenina obecného vzorce (1) uvede do kontaktu s vhodnou bázi, která může vytvořit aniont hydrazonu, jako je diisopropylamid lithný, bis(trimethylsilyl)-amid draselný, bis(trimethylsilyl)-amid lithný, bis(trimethylsilyl)-amid sodný, hydrid sodný, hydrid lithný, hydrid draselný, sodné alkoxidy (hydoxid sodný, methoxid sodný nebo ethoxid sodný) nebo draselné alkoxids (hydroxid draselný, methoxid draselný, terč.-butoxid draselný nebo ethoxid draselný), přičemž hydrid sodný je výhodná báze. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo toluen, výhodně N,N-dimethylformamid, za teplot v rozmezí od asi 0 do 100 °C. Produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby dobře známými v oboru, jako je precipitace, filtrace, extrakce, odpařování, roztírání, chromatografie a rekrystalizace. Případně mohou být obměny kroku b Schématu I vhodné pro vytvoření 4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyridinových derivátů, kde n se rovná 2, pro získání odpovídajících derivátů Obecného vzorce (I), jak je ukázáno ve Způsobu B.

Jiná varianta, která je odborníkovi v oboru zřejmá, je Způsob C pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce (I) ve Schématu I, krok b, který je znám a oceňován v oboru (Ranganathan, Darshan; Bamezai, Shakti, Tetrahedron Lett., 1983, 1067-1070). Například, se alkin (3) nechá reagovat • · * · • · · · · · •··· · · ·«··· se sloučeninou (4) ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamid nebo toluen, xylen, výhodně xylen za teplot v rozmezí od asi 0 do 150 °C.

Produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Schéma II:

CH, t ³

R2

krok c

RI krok

¢8)

O

JI

A (6) <11} krok c

R2 (10) krok d

CH,

R2 (5)

Schéma II, krok c, znázorňuje acylaci vhodné aromatické a/nebo heteroaromatické sloučeniny obecného vzorce (5) a vhodného karbonylesteru obecného vzorce (6) pro získání sloučeniny obecného vzorce (7). Aromatické a/nebo heteroaromatické sloučeniny obecného vzorce (5) jsou komerčně dostupné nebo mohou být vytvořeny kondenzací a cyklizací použitím vhodně substituovaného aryl-heteroarylaminu obecného vzorce (8), kde R je výše popsán jako substituent pro skupiny R₂ obecného vzorce (I). Například může být methyl-vinyl-keton ponechán reagovat se sloučeninou obecného vzorce (8) v přítomnosti kyseliny pro získání aromaticky nebo heteroaromatický substituované methylové sloučeniny obecného vzorce (5). Acylace sloučeniny obecného vzorce (5) vyžaduje, aby X obecného vzorce (6) byla vhodná odštěpitelná skupina jako je Ci-C₆alkoxy, disubstituovaná aminová skupina, atom halogenu, CiCg thioether nebo arylthio, výhodně disubstituovaná aminová skupina.

Reakce se typicky provádí v přítomnosti vhodné báze, která může vytvořit aniont sloučeniny obecného vzorce (5) , jako je diisopropylamid lithný, bis(trimethylsilyl)amid draselný, bis(trimethylsilyl)amid lithný, bis(trimethylsilyl)amid sodný, hydrid sodný, hydrid lithný, hydrid draselný, sodné alkoxidy (methoxid sodný nebo ethoxid sodný) nebo draselné alkoxidy (methoxid draselný, terč.-butoxid draselný nebo ethoxid draselný), přičemž bis(trimethylsilyl)amid draselný je výhodná báze. Obecně se reakce provádí ve vhodných rozpouštědlech jako je tetrahydrofuran a toluen nebo kombinace takových rozpouštědel, za teplot v rozmezí od asi -78 °C do teploty okolí. Produkt obecného vzorce (7) může být izolován a čištěn způsoby dobře známými v oboru, jako je precipitace, filtrace, extrakce, odpařování, roztírání, chromatografie a rekrystalizace. Další obměnou acylačního kroku c je použití nitrilové sloučeniny obecného vzorce (10) namísto aromaticky nebo heteroaromatický substituované methylové sloučeniny obecného vzorce (5) . Produkt obecného vzorce (11), může být přeměněn na sloučeninu obecného vzorce (7) hydrolýzou nitrilové skupiny a potom následnou dekarboxylací. Obecně se sloučenina obecného vzorce (11) rozpustí v roztoku hydrogen halogenidové kyseliny, výhodně chlorovodíku. Reakce se provádí za teplot v rozmezí od asi teploty okolí do teploty zpětného toku po dobu asi 24 hodin. Tento typ reakce je dobře znám a oceňován v oboru (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, str. 993). Sloučeniny obecného vzorce (10) mohou být získány zpracováním vhodně aromaticky nebo heteroaromatický substituované methylové skupiny s halogenačním činidlem, jako jsou N-halogensukcinimidy, výhodně N-bromsukcinimid v tetrachlormethanu a následnou reakcí aromatického halogenmethylenového meziproduktu se zdrojem nitrilu, jako je kyanid lithný, kyanid draselný nebo trimethylsilylkyanid, výhodně kyanid sodný. Reakce se provádí za teploty okolí po dobu asi 24 hodin, jak je pro získání acetonitrilových znázorněno sloučenin v kroku d, obecného vzorce (10), (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, str. 313; Eur. J. Org. Chem. 1999,2315-2321).

Ve Schématu II, krok f, se sloučenina obecného vzorce (7) uvede do kontaktu s vhodnou sloučeninou obecného vzorce (9), tento typ sloučenin je znám a oceňován v oboru (Taylor, Edward C.; Haley, Neil F.; Clemens, Robert J., J. Amer. Chem. Soc., 1981,77437752), pro získání sloučeniny obecného vzorce (1) . Typicky se reakce provádí v kyselém rozpouštědle jako je kyselina octová a s použitím vhodného vychytávače kyselin jako je pyridin nebo triethylamin. Reakce se provádí za teplot v rozmezí od asi 60 °C, do teploty okolí po dobu 4-24 hodin. Produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Schéma III:

O

Obecný vzorec (I)

Jiná obměna, která je zřejmá odborníkovi v oboru pro vytváření sloučenin obecného vzorce (I) je znázorněna ve Schématu III.

Schéma III, krok g, znázorňuje Claisenovu kondenzaci dvou vhodných substituovaných karbonylových esterů, kde X jak pro sloučeniny obecného vzorce (6), tak i pro sloučeniny obecného vzorce (13) je vhodná odštěpitelná skupina, jak byla popsána výše, výhodně C1-C6 alkoxy skupina. Claisenova kondenzace je dobře známa a oceňována v oboru (March, J. ,

Ve Schématu III mohou být podmínky kroku f aplikovány na sloučeninu obecného vzorce (14) se vhodnou sloučeninou obecného vzorce (9) pro získání sloučeniny obecného vzorce (15).

Typicky se reakce provádí ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol, N-methylpyrrolidinon nebo pyridin, přičemž pyridin je výhodné rozpouštědlo. Reakce se provádí za teplot v rozmezí od asi 60 °C do teploty okolí po dobu 4-24 hodin. Produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Krok c, jak je popsáno sloučeniny obecného vzorce výše, znázorňuje cyklizaci (15) pro získání popřípadě substituované sloučeniny obecného vzorce (16). Typicky se vhodná sloučenina obecného vzorce (15) nechá reagovat se vhodnou bází, která může vytvořit aniont hydrazonu, přičemž hydrid sodný je výhodná báze, ve vhodném rozpouštědle, výhodně N,N-dimethylfonmamidu, za teplot v rozmezí od asi 0 do 100 °C. Případně se může provést hydrolýza karboxylového esteru obecného vzorce (16). Produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Krok h znázorňuje transformaci karboxylové kyseliny, obecný vzorec (16), na halogenid obecného vzorce (17). Tato přeměna je dobře známa a oceňována v oboru (Larock, R. C., • · ·· ··

Comprehensive Organic Transformations, 2. vydání, copyright 1999, John Wiley & Sons, str. 741-742). Halogenid obecného vzorce (17) může být použit jako odštšpitelná skupina v kombinaci se substituovanou arylově nebo heteroarylově substituovanou kyselinou boritou nebo jejím esterem v přítomnosti vhodného paládiového katalyzátoru, výhodně tetrakis (trifenylfosfin)paládia (0) a vhodné báze jako je uhličitan draselný pro následné získání sloučenin obecného vzorce (I) (Suzukiova reakce viz: Miryaura, N.; Yanagi, T.; Suzuki, A. The Palladium-Catalyzed Cross Coupling Reaction of Phenylboronic Acid with Haloarenes in the Presence of

Bases.	Synth. Commun.	, 1981,513-518).
Schéma	IV:
	R1		0 A
	(18)	krok j	r\ t Λ (6)
	oř /V R2		O A R2 X
	(19)		(20)
Schéma	IV, krok j,	znázorňuje karbonylační reakci	pro
vytvoření sloučenin	obecného vzorce	(6) a (20), kde	X je
vhodná	odštěpitelná	skupina popsaná	výše, výhodně	atom

halogenu. Sloučenina obecného vzorce (18) a (19) se použije pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce (6) respektive (20) . Karbonylová skupina obecného vzorce (6) a (20) může dále podstoupit syntetickou transformaci pro vložení ·· ·· · ·· · .·· · · · ··· ·· · · · · · · · · · • · · · · · ···· · · · ···· oďštěpitelné skupiny X, kde X je popsána výše. Skupina Y může být aromatický nebo heteroaromatický halogenid a reakce může být prováděna v přítomnosti oxidu uhelnatého a vhodného nukleofilu, jako je amin nebo alkohol, spolu s paládiovým (0) nebo paládiovým (II) katalyzátorem, jako je 1,1'-bis(difenylfosfino) ferrocen]dichlorpaládium (II) dichlormethan, tetrakis (trifenylfosfin)-paládium (0), bis (trifenylfosfin) paládium (II) chlorid nebo octan paladnatý, tetrakis (trifenylfosfin) paládium (0) , tris(benzylidenaceton) dipaládium (0) , chlorid paladnatý, paládium bis (trifluoracetát) nebo výhodně 1,1'-bis (difenylfosfino) ferrocen] dichlorpaládium (II) dichlormethan. Všechna činidla se zkombinují ve vhodném rozpouštědle, typicky terahydrofuranu, toluenu nebo ethylenglykol-dimethyl-etheru, míchají se za teplot v rozmezí od asi 0 do 80 °C. Všechny produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Schéma V:

0* 0

0

0 0 0 • 0 00

000 0 000 0 0000000 0 0000

(21) (22) (23) kroke

Schéma V znázorňuje přeměnu popřípadě substituovaných heteroarylů na popřípadě substituované deriváty karboxylových kyselin. Reakční sekvence tohoto typu jsou dobře známy a oceňovány v oboru (Fife, Wilmer K. , J. Org. Chem., 1983,1375-1377).

Reprezentativní příklady těchto reakcí jsou následující. Například se v kroku k popřípadě substituovaná pyridinová sloučenina obecného vzorce (21), kde R je jako bylo popsáno výše pro substituce pro Ri nebo R₂ obecného vzorce (I) , zpracovává pomocí peroxidu vodíku v kyselině octové a za zahřívání na teplotu zpětného toku. Sloučenina obecného vzorce (23) se získá ze surového meziproduktu obecného vzorce (22) a je výsledkem operace odstranění rozpouštědla v kroku k, přidání zdroje nitrilu, výhodně trimethylsilyl kyanidu společně s disubstituovaným karbamyl halogenidem jako je dimethylkarbamylchlorid. Reakce se provádí za ·· · ·· • · · * • · · • · · · • · · ···· ·· ·· · • * · • * · · • ·9··· ·· · teploty okolí po dobu asi 24 hodin. Všechny produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Schéma V, krok e, nitrilové sloučeniny obecného vzorce (23) se hydrolyzují kyselinou pro získání karboxylové kyseliny obecného vzorce (24). Obecně se sloučenina obecného vzorce (23) rozpustí roztoku hydrogenhalogenidové kyseliny, výhodně chlorovodíku. Reakce se provádí za teplot v rozmezí od asi teploty okolí do teploty zpětného toku po dobu asi 24 hodin. Tento typ reakce je dobře znám a oceňován v oboru (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, str. 993). Sloučenina obecného vzorce (.24) může potom být přeměněna na vhodnou karbonylovou odštěpitelnou skupinu, kde X je vhodná odštěpitelná skupina popsaná výše, jak je znázorněno v krokum. Tato přeměna je dobře známa a oceňován v oboru (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, str. 966) .

Alternativně karboxylové kyselina obecného vzorce (24) může být redukována na odpovídající alkohol boritanem v tetrahydrofuranu a potom přeměněna na odštěpitelnou skupinu. Tyto transformace jsou dobře známy a oceňovány v oboru (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, str. 552 redukce; str. 335 přeměna na odštěpitelnou skupinu). Požadované produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Schéma VI:

• · ·

Ό

R3

AT

Schéma VI, krok o, znázorňuje hydrazinaci sloučeniny obecného vzorce (7), která dává hydrazonovou sloučeninu obecného vzorce (27) . Typicky se reakce provádí se vhodným zdrojem hydrazinu, výhodně bezvodým hydrazinem v kyselém roztoku obsahujícím alkohol, jako je methanol, ethanol nebo propanol, a halogenvodíkovou kyselinu, výhodně chlorovodík, které se použiji jako rozpouštědlo. Produkt může být izolován a čištěn způsoby popsanými výše. Sloučeniny obecného vzorce (28) jsou komerčně dostupné nebo mohou být vytvořeny otevřením kruhu vhodného substituovaného cyklického karbonylového esteru. Krok p znázorňuje takto otevření kruhu, která mohou být dosažena kyselou hydrolýzou použitím kyselin jako je bromovodík s kyselinou octovou nebo trimethylaluminium a může dát odpovídající deriváty karboxylových kyselin, které se dále přemění pro získání sloučeniny obecného vzorce (28).

Schéma VI, krok c popsaný výše, přeměňuje hydrazony obecného vzorce (27) na odpovídající hydrazidy obecného • · ·· · · ··· · ··· • · · · · · ···· · Λ · ···· • · ♦ ··· 4·· ···· ·» ·· · ·» · vzorce (2) acylací se sloučeninami obecného vzorce (28). Sloučeniny obecného vzorce (28) mohou být vhodné deriváty karboxylové kyseliny, kde X může mohou být odštěpitelná skupina popsaná výše, výhodně atom halogenu a nejvýhodněji chlorid, a kde n a m mohou být rovny 1 nebo 2 atomům uhlíku. Reakce se provádí v přítomnosti vychytávače kyseliny jako je pyridin nebo triethylamin. Činidla se zkombinují a produkty se izolují a čistí způsoby popsanými výše. Přeměna aminů na amidy acylací je dobře známa a oceňován v oboru (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, str. 979).

Schéma VII:

Odborníkovi v oboru je zřejmé vytvoření sloučenin obecného vzorce (3) pomocí paládiem katalyzované kopulační reakce alkinu a aromatického halogenidu. Taková reakce je známa a oceňována v oboru (Reisch, Johannes; Gunaherath, G. M. Kamal B., J. Heterocycl. Chem., 1993; 1057-1060, Inouye, Masahiko; Miyake, Toshiyuki; Furusyo, Masaru; Nakazumi, Hiroyuki, J. Amer. Chem. Soc., 1995; 12416-12425).

Například se ve Schématu VII, krok q, použije vhodně substituovaný alkin obecného vzorce (29) a různě substituovaná sloučenina obecného vzorce (30), kde R'a R • · • · · © ··· · · · • · · · · · · © ··© • · © © 9 9 ···· 9 · · ···· »··© ·© ·.· · *.· · jsou popsanány výše jako substituce pro skupiny Ri respektive R₂v Obecném vzorci (I) a kde Y může být vhodná odštšpitelná skupina jako je halogenid a skupina nebo skupiny R mohou být jedna nebo více skupin popsaných výše. Typicky se reakce provádí zkombinováním sloučeniny obecného vzorce (30) s paládiem (0) nebo paládiovým (II) katalyzátorem popsaným výše, výhodně chloridem bis(trifenylfosfin)paladnatým s vhodnou bází jako je trialkylamin nebo pyridin, výhodně triethylaminspolu s měďným halogenidem pro usnadnění kopulace na sloučeninu obecného vzorce (29). Všechna činidla se zkombinují ve vhodném rozpouštědle, typicky terahydrofuranu, toluenu nebo ethylenglykol-dimethyl-etheru, míchají se za teplot v rozmezí od asi 0 do 80 °C. Všechny produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Schéma VIII:

R2

Ί3

Schéma VIII, znázorňuje zabudování heteroatomů do acyklické části kruhu sloučeniny obecného vzorce (1). V kroku r se vhodná sloučenina obecného vzorce (27) nechá reagovat s derivátem monoalkylesteru kyseliny šťavelové, jako je ethyl oxalylchlorid, pro získání sloučeniny obecného vzorce (31). Obecně se reakce provádí ve vhodném rozpouštědle jako je pyridin, za teplot od teploty okolí do teploty zpětného toku. Produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Při reakci v kroku s se sloučenina obecného vzorce (31) přemění na lakton obecného vzorce (32) posloupností reakcí. Vhodná sloučenina obecného vzorce (31) se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamid nebo toluen, výhodně N, N-dimethylformamid, za teplot v rozmezí od asi 0 do 80 °C. Vhodná báze jako je uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan česný, uhličitan lithný, uhličitan draselný, výhodně uhličitan česný, se použije v množství 1-3 molárních ekvivalentů spolu s vhodným alkylačním činidlem jako je halogenalkohol, výhodně 2-brom-ethanol. Produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Krok t znázorňuje otevření kruhu a redukci sloučeniny obecného vzorce (32) pro získání di-alkoholové sloučeniny obecného vzorce (33) . Typicky se reakce provádí s vhodným redukčním činidlem jako jsou boritany (borhydrid sodný, komplex boritanu a methylsulfidu nebo borhydrid draselný) nebo hlinité hydridy (hydrid lithno-hlinitý, hydrid sodno80 hlinitý nebo hydrid draselno-hlinitý, výhodně hydrid lithno-hlinitý). Všechna tato činidla se zkombinuji ve vhodném rozpouštědle, typicky dichlormethanu, chloroformu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo diethyletheru a míchají se po dobu od 1 do 72 hodin za teploty od teploty okolí do asi teploty zpětného toku rozpouštědla. Požadovaný produkt může mohou být izolován a čištěn způsoby popsanými výše.

Reakce v kroku u znázorňuje vytvoření kruhu sloučeniny obecného vzorce (33) pro získání sloučeniny obecného vzorce (34), derivátu sloučenina obecného vzorce (I). Di-hydroxy sloučenina obecného vzorce (33) se smíchá s vhodnou bází jako je hydrid sodný, hydrid draselný, typicky s přibližně 2-4 molárními ekvivalenty báze na jeden molární ekvivalent di-alkoholu. Do reakční směsi se přidává vhodné sulfonylační činidlo jako je p-toluenesulfonyl chlorid, pnitro-benzensulfonyl chlorid, anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové nebo výhodně methansulfonylchlorid pro přeměnu hydroxy skupina obecného vzorce (33) na vhodnou odštěpitelnou skupinu. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran, dioxan nebo diethylether, výhodně tetrahydrofuran a míchá se po dobu od 1 do 24 hodin za teploty asi od 0 °C do teploty okolí. Požadovaný produkt může být izolován a čištěn způsoby popsanými výše.

Schéma IX:

ÍÍÍ5

(36)

Schéma IX provádí substituci R_x a R₂ skupin sloučeniny obecného vzorce (I) . Reprezentativní transformace je ukázána v kroku v, což je nukleofilní přidání vhodných sloučenin obecného vzorce (35) a (36) , kde Z je halogenid jako je chlorid, bromid nebo jodid nebo derivát esteru kyseliny sulfonové substituovaný kdekoliv na aromatickém kruhu, podstupující nukleofilní substituci s vhodnými nukleofily, kde Skupina nebo skupiny R jsou popsány výše, pro získání sloučenin obecného vzorce (37) respektive (38). Typicky se reakce provádí v přítomnosti Ci-C₆ alkoxidu nebo různě substituovaného aminu bez rozpouštědla nebo v N,N-dimethylfonmamidu, toluenu nebo xylenu, výhodně v N,N-dimethylformamidu za teplot v rozmezí od asi 100 °C do teploty zpětného toku. Alternativně se použije sloučenina kovu a nukleofilu, jako jsou trialkylstannyly nebo boritany s vhodnou bází jako jsou sodné alkoxidy (methoxid sodný nebo ethoxid sodný) nebo draselné alkoxidy (methoxid draselný nebo ethoxid draselný), které mohou být použity s ··

paládiovým katalyzátorem popsaným výše, výhodně tetrakis (trifenylfosfin)paládiem (0). Odborník v oboru může také použít jako sloučeninu kovu a nukleofilu činidlo obsahující hořčík a halogen (Grignardovo činidlo) spolu s paládiovým katalyzátorem pro další zpracování arylových substituentů v polohách C3 a C₄ pyrazolu obecného vzorce (I) . Všechna činidla se zkombinují ve vhodném rozpouštědle, typicky tetrahydrofuranu, toluenu nebo ethylenglykol-dimethyletheru, míchají se za teplot od teploty okolí do teploty zpětného toku. Všechny produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Schéma X:

· ···· · 0 · 0 00

0 0 0 0 0 0 000 0 0 000 0 00 00 0 0 0 0000

0 000 0 00

000 00 0 0 · ·· 0

Schéma X znázorňuje manipulaci s hydroxyarylovými sloučeninami obecného vzorce (40) pro další alkylace a přeměny pro získáni sloučenin, spadajících do rozsahu předloženého vynálezu, kde skupina nebo skupiny R jsou popsány výše. Reprezentativní přeměny jsou znázorněny ve Schématu X.

Krok w znázorňuje deprotekci a chráněné aromatickohydroxylové skupiny obecného vzorce (39) pro získání (* · · ···· ·· sloučeniny obecného vzorce (40), kdee Pg může být alkoxid. Deprotekce je dobře známa a oceňován v oboru (Greene T. W., Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, copyright 1991, John Wiley and Sons, lne., str. 146-149). Produkty obecného vzorce (40) mohou být izolovány a čištěn způsoby popsanými výše.

Krok x znázorňuje vytvořeni aryl etherové sloučeniny obecného vzorce (40) pro získáni sloučenin obecného vzorce (1) . Vytvoření aryletherů je dobře známo a oceňováno v oboru (March, J., Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, lne., str. 342-343, 589 a

Palkowitz, J. A., Smith, III, W. J. , J. Org. Chem., 1998, 63, 6338 - 6343) . Produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Krok y znázorňuje alkylaci sloučeniny obecného vzorce (40) pro získání a různým způsobem substituovaných sloučenin obecného vzorce (41), kde odštěpitelná skupina nebo skupiny Lg a Lg'” mohou zahrnovat takové odštěpitelné skupiny, které neomezujícím způsobem zahrnují halogenidy, oxoniové ionty, alkyl chloristany, amonioalkansulfonátové estery, alkylfluorsulfonáty, nonafláty, tresyláty, trifláty a sulfonové estery, výhodně mesylát nebo tosylát, za předpokladu, že Lg a Lg' nejsou stejné skupiny. Typicky se vhodná sloučenina obecného vzorce (40) nechá reagovat s vhodnou bází, která může vytvořit aniont fenolu, jako je

• · · · · · ···· ·· ·· ř uhličitan lithný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrid sodný, hydrid lithný, hydrid draselný, přičemž uhličitan česný je výhodná báze, v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce (42) . Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dimethyl acetamid nebo toluen, výhodně N,N-dimethylformamid, za teplot v rozmezí od asi 0 do 100 °C. Produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Krok z znázorňuje nukleofilní substituci odštěpitelné skupiny Lg pomocí nukleofilu pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce (43). Nukleofilní substituce je dobře známa a oceňován v oboru (March, J. , Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, lne., str. 255-446). Typicky se sloučenina obecného vzorce (41) nechá reagovat s nukleofilem obecného vzorce (44), který je typicky, aniž by tím byl omezen, primární amin, sekundární amin, alkohol nebo thiol. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid nebo toluen, výhodně N,N-dimethylformamid za teplot v rozmezí od asi 0 do 100 °C. Produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Schéma XI:

- 86 * · · «ί ♦ «··« ««

oxidační reakce na pro další rozšíření

Odborníkovi v oboru sloučeninách obecného sou zrejme vzorce (I) rozsahu předloženého vynálezu. Reprezentativní příklady jsou ukázány ve Schématu XI. Například může být sloučenina obsahující síru nebo dusík oxidována na oxid (dusík nebo síra) nebo na bisoxid (síra) oxidačními činidly. Typicky se sloučenina obecného vzorce (I) uvede do kontaktu s oxidantem, který je typicky, aniž by tím byl omezen, peroxid vodíku, acetoylperoxid, benzoylperoxid, terc.butylperoxid, ozon, Oxone®;, výhodně Oxone®, v přítomnosti kyseliny, kterou je typicky, aniž by tím byl omezena, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, výhodně kyselina octová. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, voda, alkohol jako je, aniž by tím byl omezen, ethanol nebo methanol, výhodně směs vody a tetrahydrofuranu za teplot v rozmezí od asi 0 do 100 °C.

·· • · © © · · · © · · ♦ · · · · · © · · © ©'

- 87 - .* ί * * Σ Σ **Σ* ’ Σ Σ **Σ* *··· ·« ·'» » ·· ·

Schéma XII:

Odborníkovi v oboru jsou zřejmé paládiem kopulační reakce pro rozšíření rozsahu vynálezu, jak je znázorněno ve Schématu XII.

katalyžované předloženého

Arylové substituce mohou být dosaženy použitím halogenové nebo sulfonylové odštěpitelné skupiny, X, v kombinaci se arylové nebo heteroarylově substituovanou kyselinou boritou nebo jejím esterem v přítomnosti vhodného paládiového katalyzátoru a vhodné báze jako je uhličitan draselný, jak bylo popsáno výše ve Schématu VII. Jiné paládiem katalyzovaný reakce, zahrnující alkenylové substituce, mohou být realizovány reakcí odpovídajících arylhalogenidů s alkenem v přítomnosti vhodné báze jako je triethylamin, a paládiovým katalyzátorem a vhodným ligandem jako je trifenylfosfin. Vzniklý alken může být redukován hydrogenací pro získání substituovaného alkanově vázaného • · • « derivátu (Heckova reakce, viz Whitcombe, N. J.; Hii, K. K. ; Gibson, S. E. Advances in the Heck chemistry of aryl bromides and chlorides, Tetrahedron, 2001, 57 (35), 74497476).

Odborníkovi v oboru je také zřejmá karbonylace použitím aromatických halogenidů spolu s paládiovým katalyzátorem a pod atmosférou oxidu uhelnatého ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, jak bylo popsáno výše ve Schématu IV.

Schéma XIII:

Schéma XIII také vytváří sloučeniny obecného vzorce (I) pro rozšíření rozsahu předloženého vynálezu. Přeměna benzylthioarylu na sulfonamid je znázorněna v kroku aa. Typická reakce je zpracování benzylthioarylu molekulárním chlorem ve vodném roztoku kyseliny octové a s odebráním rozpouštědla a následnou kopulací produktu na vhodně • ♦ substituovaný amin. Odborníkovi v oboru je také zřejmá přeměna arylhalogenidu obecného vzorce (I) na odpovídající amin, znázorněná v kroku bb. Například se arylhalogenid zpracovává pomocí benzofenonimin a vhodné báze jako je methoxid sodný, iso-propoxid sodný nebo výhodně terc.butoxid sodný a také s použitím paládiového katalyzátoru, jak bylo popsáno výše, výhodně bis (dibenzylideneaceton)paládia s vhodným ligandem jako je 2,2'-bis (difenylfosfino)-1,1'-binaftyl; tento typ aminační transformace je dobře znám a oceňován v oboru (Prashad, M. ; Hu, B.; Lu, Y. ; Draper, R. ; Har, D. ; Řepic, 0.; Blacklock, T. J., J. Org. Chem., 2000, 65, 2612 - 1614) .

Schéma XIV:

Odborníkovi v oboru jsou také zřejmé heterocyklických substituentů, jak je Schématu XIV.

další přeměny znázorněno ve • 0

0 00 0 00 0

0 * 0 0 0 ^r'· · 0*0 0 0 0 0 0 .0 '0 0 00 00 0 0 0-00 0 0

Krok cc, znázorňuje cyklizaci hydroxyethyl-karbamového esteru pro získání oxazolidinonu. Tento typ cyklizace je dobře znám v oboru (Mistunobu, 0., Synthesis, 1981, 1 28) .

Krok dd znázorňuje přeměnu arylkarboxylového esteru na 4,5dihydro-lH-imidazol použitím Lewisovy kyseliny jako je trimethylaluminium. Tento typ transformace je dobře znám v oboru (Neef, G.; Eder, U.; Sauer, G.; J. Org. Chem., 1981, 46, 2824 - 2826) .

Mnoho sloučenin podle předloženého vynálezu je nejenom inhibitory TGF-β receptorových kináz, ale jsou také užitečné jako..... meziprodukty pro přípravu dodatečných sloučenin podle předloženého vynálezu. Například esterové skupiny mohou být redukovány nebo hydrolyzovány na odpovídající alkoholy nebo karboxylové kyseliny (Larock, R. C. , Comprehensive Organic Transformations, 2. vydání, copyright 1999, John Wiley & Sons, str. 1959-1968). Tyto alkoholy mohou potom být aktivovány a nahrazeny řadou nukleofilu pro získání dalších sloučenin podle předloženého, vynálezu (see Larock, Comprehensive Organic

Transformations, 2. vydání, John Wiley & Sons, New York, str. 779-780 (1999) ) .

Dodatečně, pro dosažení substituce alkoholových derivátů odpovídajícími aminy, je odborníkovi v oboru zřejmé, že nezbytné meziprodukty budou zahrnovat vhodné odštěpitelné skupiny. Takové odštěpitelné skupiny zahrnují neomezujícím způsobem halogenidy, oxoniové ionty, alkyl chloristany, • · ·· amonioalkansulfonátové estery, alkyl-fluorsulfonáty, nonafláty, tresyláty, trifláty a sulfonové estery, výhodně mesylát nebo tosylát. Způsoby zavedení těchto skupin jsou také dobře známy odborníkovi v oboru; viz například March, Advanced Organic Chemistry, 5. vydání, John Wiley and Sons, New York, str. 445-449 (2001). Odborníkovi v oboru je zřejmé, že sekundární aminová skupina může být ponechána reagovat s vhodným činidlem pro vložení vhodné ochranné skupiny Pg aminové skupiny, jako je formylová skupina, acetylová skupina nebo výhodně terč.-butoxykarbonylová skupina. Tyto ochranné skupiny mohou být odstraněny v libovolném vhodném okamžiku syntézy sloučenin podle předloženého vynálezu. Způsoby vytvoření a odstraňování ochranných skupin aminové skupiny jsou dobře známy v oboru; víz například, Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydání, John Wiley and Sons, New York, kapitola 7 (1999) .

Sekundární aminy mohou být například acylovány, alkylovány nebo kopulovány s jednoduchými karboxylovými kyselinami nebo aminokyselinami za standardních podmínek, v přítomnosti peptidového kopulačního činidla, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru. Vhodná peptidová kopulační činidla zahrnují Ν, N'-karbonyldiimidazol (CDI), N,N’dicyklohexylkarbodiimid (DCC), 1-(3-dimethylaminopropyl)3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (EDO) a 1-(3-(1pyrrolidinyl)propyl)-3-ethylkarbodiimid (PEPO). Byly také popsány formy EDO na polymerním nosiči (Tetrahedron Letters, 34 (48), 7685 (1993)) a formy PEPO na polymerním nosiči (U. S. Patent č. 5,792,763), které jsou velmi »···.· 9 • 9

Λ 9 9 9

9 9 9 I užitečné pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu. Vhodné katalyzátory pro kopulační reakce zahrnují N,N-dimethyl-4-aminopyridin (DMAP). Takové kopulační reakce jsou dobře známy a oceňovány v oboru (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2. vydání, copyright 1999, John Wiley & Sons, str. 1941-1949). Odborníkovi v oboru jsou také zřejmá zpracování sekundárního aminu fosgenovým činidlem s vhodnou bází jako je pyridin a zastavením reakce aminem nebo alkoholem pro získání vhodných močovin a karbamátu obecného vzorce (I) (March, J. , Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, lne., str. 370-371).

Odborník v oboru také zná různé transformace, které mohou být aplikovány na syntetické způsoby pro přípravu užitečných a reaktivní účinných meziproduktů. Takové transformace zahrnují neomezujícím způsobem alkylací nebo acylaci vhodného aminu, O-alkylaci hydroxylových meziproduktů nebo .výměnu hydroxylu a halogenu (Larock, Cownprehensive Organic Transformations, 2. vydání, John Wiley & Sons, New York, str. 689-697 (1999)).

Odborníkovi v oboru je také zřejmé, že ne všechny substituenty ve sloučeninách obecného vzorce (I) jsou schopny podstoupit všechny reakční podmínky používané pro syntézu sloučenin. Takové skupiny mohou být zavedeny ve vhodný okamžik v průběhu syntézy a nebo mohou být chráněny a potom zbaveny ochrany jak je nutné nebo žádoucí.

··

• · · · · · « ·'· · · · · ♦ • · ···· · ί» © ····

Kromě toho je. odborníkovi v oboru zřejmé, že za mnoha okolností není pořadí, v němž jsou skupiny zaváděny, kritické.

Odborníkovi v oboru je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce (I) ve Způsobech A, B nebo C mohou být vytvořeny ve formě adičních solí kyselin za použití farmaceuticky přijatelných kyselin.

Vytvoření adičních solí kyselin je dobře známo a oceňováno v oboru.

Následující přípravy a příklady dále ilustrují přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu a neměly by být chápány v žádném případě jako omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu. Odborníkovi v oboru je zřejmé, že mohou být provedeny různé modifikace, aniž by došlo k odchýlení od ducha a rozsahu předloženého vynálezu. Všechny publikace uvedené v popisu předloženého vynálezu naznačují úroveň odborníka v oboru, do kterého předložený vynález spadá.

Příklady provedení vynálezu

Příprava 1

4,5-dihydroxy-pentanová kyselina, ethylester

Roztok ethyl-pent-4-enoát (11,7 g, 91,3 mmol) v tetrahydrofuranu (420 ml) a vodě (40 ml) se zpracovává '·· ··· • 9 '9 9

9 *

9 9

9 9 9

V· · ·9 9 · ·

9 9 oxidem osmičelým (1,0 g, 4,2 mmol) a 4-methylmorfolin N-oxidem (32,5 ml, 50 % ve vodě) za teploty okolí a míchá se po dobu 3 hodin, a po této době už žádný výchozí materiál není detekovatelný pomocí TLC (SiO₂, 2 % methanol/dichlormethan, R_x = 0,40). Směs se koncentruje ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ (2 % methanol/ethylacetát) pro získání sloučeniny z názvu 14,37 g (96 %) ve formě bezbarvého oleje.

NMR (CDC1₃) δ 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H) , 3,60-3, 80 (m, 2H) , 3,45 (dd, J = 7,11 Hz, IH) , 3,00 (bs, 2H) , 2,45 (dd, J = 1,3, 7 Hz, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H) .

Příprava 2

5-(terč .-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-hydroxy-pentanová kyselina, ethylester

Roztok 4,5-dihydroxy-pentanová kyselina, ethylester, (7 g, 43,2 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (0,2 g, 1,73 mmol) v dichlormethanu (145 ml) za teploty okolí pod dusíkovou atmosférou se zpracovává pomocí terč.-butyl-dimethylsilylchloridu (7,8 g, 51,85 mmol) a triethylamin (6,9 ml, 47,52 mmol) a míchá se po dobu 18 hodin. Směs se zředí dichlormethanem (100 ml), promývá se vodou (100 ml), nasycený roztok chloridu amonného a solným roztokem. Roztok se filtruje a koncentruje ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 11,85 g (99 %), ve formě bezbarvého oleje.

»1* · · ·

^XH NMR (CDC1₃) δ 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H) , 3,50-3, 65 (m, 2H) ,

3, 30-3, 40 (m, IH) , 2,302,45 (m, 3H) , 1, 60-1,75 (m, 2H) ,

1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H) , 0,10 (s, 6H).

Příprava 3 (2-amino-2-methyl-propyl)-karbamová kyselina, terc.butylester

Di-terc.-butyl-diuhlíkát (2,5 g, 11,3 mmol) se po částech přidává do roztoku 2-methyl-propan-l,2-diaminu (3,0 g, 34,0 mmol) v 1,4-dioxanu (50 ml). Směs se míchá za teploty okolí po dobu 18 hodin a koncentruje se ve vakuu. Residuum se čistí mžikovou chromatografií (methanol/dichlormethan (5: 95)) a dalo sloučeninu z názvu 2,47 g (40 %) ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR (CDCI3) δ 5,07-4,87 (m, IH) , 3,08-2,92 (m, 2H) ,

1,54-1,41 (m, 9H) , 1,09 (s, 6H) .

Příprava 4 l-benzyloxy-4-fenyl-butan-2-ol

Benzyloxy-acetaldehyd (3,0 g, 20 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml) a ochladí se na teplotu -78 °C.

Tendo roztoku se zpracovává pomocí chloridu fenylethylhořečnatého (1,0 M v tetrahydrofuranu, 24 ml, 24 mmol), a míchá se po dobu jedné hodiny. Směs se ponechá zahřát se na teplotu okolí a míchá se po dobu 4 hodin. Směs se zpracovává pomocí kyseliny chlorovodíkové (1 M, 40 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se φφ ♦ · • φ φ φ φ φ φ φφφφ φφ φφ · φφ · • · φ φφφ • φφφ φ φφφ • φφφφφ · · φφφφφ φφ * promývají vodou a solným roztokem, suší se nad síranem sodným a filtrují se. Filtrát se koncentruje ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 4,0 g (80 %), ve formě bezbarvé kapaliny.

¹H NMR (CDC1₃) δ 7,37-7,10 (m, 10H) , 4,56 (s, 2H) , 3,853,72 (m, 1H) , 3,5-3,41 (m, 1H) , 3,39-3,29 (m, 1H) , 2,9-2,6 (m, 2H), 1,8-1,67 (m, 2H).

Příprava 5 l-benzyloxy-4-fenyl-butan-2-on

Do roztoku l-benzyloxy-4-fenyl-butan-2-olu (8,4 g, 32,8 mmol) v dichlormethanu (400 ml) se přidává směs pyridinium chlorchromátu (14,1 g, 65,6 mmol) s SiO₂ (14 g) a míchá se po dobu 3 hodin za teploty okolí. Směs se filtruje přes vrstvu SiO₂ a koncentruje pro získání sloučeniny z názvu 5,7 g (68 %) ve formě bezbarvé kapaliny.

^ΧΗ NMR (CDCI3) δ 7,4-7,14 (m, 10H) , 4,6 (s, 2H) , 4,03 (s,

2H), 2,9-2,82 (m, 2H), 2,8-2,72 (m, 2H).

Příprava 6

4-acetoxy-3-fenyl-máselná kyselina, methylester

Směs 4-acetoxy-3-fenyl-but-2-enoové kyseliny, methylesteru, (1,0 g, 4,27 mmol), 10 % hmotn. paládia na aktivním uhlí (1,0 g),kyselina octová (10 ml) se protřepává pod dusíkovou atmosférou v a Parrově přístroji. Směs se filtruje přes vrstvu Celitu a proplachuje se methanolem.

·· ·· * « · • ·

9 • 99 9

9 · · ·

9 9 « · · ·

9999 99 9 ····

9

Roztok se koncentruje ve vakuu pro získání 0,93 g (92 %) sloučeniny z názvu.

NMR (CDC1₃) δ 7,40-7,10 (m, 5H) , 4,30-4,05 (m, 2H) , 3,60 (s, 3H), 3,55-3,40 (m, 1H), 2,80-2,50 (m, 2H), 2,10 (s,

3H) .

Příprava 7

2-oxo-2-fenyl-ethylester kyseliny octové

Roztok 2-hydroxyacetofenonu (10 g, 73,4 mmol), pyridinu (17,4 g, 220,2 mmol), dichlormethanu (734 ml) a 3 krystalů 4-dimethylaminopyridinu se ochladí se na teplotu -78 °C.

Do tohoto roztoku se přidává acetanhydrid (13,9 ml, 146,9

mmol) a roztok se potom zahřeje na teplotu	okolí a	míchá se
po dobu 18 hodin. Směs se promývá vodou (200 ml)	a solným
roztokem (200 ml) a potom se suší nad síranem sodným. Směs
se filtruje a koncentruje se ve vakuu pro	získání
sloučeniny z názvu, 13 g (99 %), ve	formě	bezbarvé
kapaliny.
'Η NMR (CDC1₃) δ 7,9-7,2 (m, 5H) , 5,32 (s	, 2H) ,	2,20 (s,
3H) .
Příprava 8
4-(3-methoxy-fenyl)-5H-furan-2-on
Kyselina 3-methoxy-fenyl-boritá (2,16 g,	14,2	mmol) a
kyselina trifluormethansulfonová, 5-oxo-2,	5-dihydro-furan-

3-ylester (3 g, 12,92 mmol) v tetrahydrofuranu (110 ml) se ·· • » · · · · * 9 9 9

9 9 9 9 9 9 · ··· • · 999 9 9999 99 9 9999

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 '9 9 99 9 99 9 rozpustí a zbavuje se plynů po dobu 15 minut. Do tohoto roztoku se přidává uhličitan sodný (3,42 g, 32,3 mmol) ve vodě (10 ml) a tetrakis-trifenylfosfin-paládium (0) (0,75 g, 0,646 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 45 minut, ochladí se na teplotu okolí, zředí se etherem (50 ml) a filtruje se přes vrstvu Celitu. Filtrát se promývá vodou a solným roztokem, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Residuum se ehromatografuje na SiO₂ (3: 7 ethylacetát/hexan) pro získání sloučeniny z názvu, 1,9 g (71 %), ve formě bílé krystalické pevné látky.

NMR (CDC1₃) 5 7,35 (m, ÍH), 7,00-7,20 (m, 3H) , 6,30 (s,

ÍH), 5,20 (s, 2H), 3,80_:(s, 3H).

1) Grigg, R. ; Kennewell, P.; Savic, V. Tetrahedron, 1994,5489-5494.

Příprava 9

4-(4-fluor-fenyl)-5H-furan-2-on

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 7, s výjimkou použití kyseliny 4-fluor-fenylboronic acid, se použije pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé krystalické pevné látky.

^XH NMR (CDCI3) 5 7,50-7,60 (m, 2H) , 7,15-7,25 (m, 2H) , 6,35 (s, 1H), 5,20 (s, 2H).

Příprava 10

4-(3-methoxy-fenyl)-dihydro-furan-2-on ·· φ ·· ·· ·· · ···· ··· ··· ·· · · ··· · · · » » · · · · · ···· · · * ···* • · · ·«· ··· ···· «· ·· · ·· ·

Do roztoku 4-(3-methoxy-fenyl)-5H-furan-2-onu (1,9 g, 10 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidává Raney nikl (7,6 g, 50 % suspenze ve vodě). Směs se míchá pod vodíkovou atmosférou (atmosférický tlak) po dobu .18 hodin za teploty okolí. Směs se filtruje přes Celit a koncentruje se ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 1,54 g (80 %), ve formě bílé krystalické pevné látky.

^XH NMR (CDC1₃) δ 7,25 (m, 1H) , 6,75-6, 90 (m, 3H) , 4,65 (dd, J = 7,9 Hz, J = 9 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 7,9 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,70-3,85 (m, 1H) , 2,90 (dd, J = 8,7, 17,5 Hz, 1H) , 2,65 (dd, 1H, J = 8,7, 17,5 Hz).

Příprava 11 __ _______ _ ____ _ __________

4-(4-fluor-fenyl)-dihydro-furan-2-on

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 9, s výjimkou použití 4-(4-fluor-fenyl)-5H-furan-2-onu, (1,4 g, 7,86 mmol), se použije pro získání sloučeniny z názvu, 1,38 g (97,6 %), ve formě bílé krystalické pevné látky.

‘H NMR (CDC1₃) δ 7,15-7,35 (m, 2H) , 7,00-7,10 (m, ’2H), 4,65 (dd, J = 7,8, 9 Hz, 1H) , 4,20 (dd, J = 7,8, 9 Hz, 1H) , 3, 70-3,90 (m, 1H) , 2,90 (dd, J = 9, 17,5 Hz, 1H) , 2,60 (dd, J = 9, 17,5 Hz, 1H).

Příprava 12

4-benzyl-dihydro-furan-2-on • ·

- 100 • ·

Směs 3-benzoylpropionová kyselina (18 g, 101 mmol), uhličitan draselný (10 g, 75 mmol), voda (45 ml) a formaldehyd (36 % ve vodě, 7,8 ml, 101 mmol) se michaji za teploty okoli po 5 dni, zahřeji se na teplotu 30 °C a michaji se po další 3 dny.

Do této směsi se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 mi) na pH 5,0, směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 30 minut, a ochladí se na teplotu okolí. Směs se extrahuje chloroformem (4 x 200 ml) a spojené organické extrakty se promývají uhličitanem sodným (10 % ve vodě, 3 x 100 ml). Roztok se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje. Filtrát se koncentruje ve vakuu pro získání 4-benzoyl-dihydro-furan-2-on (12 g) ve formě bezbarvé kapaliny. Do roztoku 4-benzoyl-dihydro-furan-2-on (5 g) v methanolu (250 ml) v Parrově® reaktoru se přidává chlorid paladnatý (0,25 g). Směs se protřepává pod vodíkovou atmosférou (50 PSI) po dobu 3 hodin. Směs se filtruje přes vrstvu Celitu® (40 g) a filtrát se koncentruje. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (10 % ethylacetát/hexan, potom pomocí směsi 30 % ethylacetát/hexan) pro získání sloučeniny z názvu, (2,5 g, 34 % z 3-benzoylpropionové kyseliny) , ve formě bezbarvé kapaliny.

^rH NMR (CDC1₃) δ 7,40-7,05 (m, 5H) , 4,38-4,30 (m, 1H) ,

4,02-3, 98 (m, 1H), 2,98-2,70 (m, 2H) , 2,68-2,55 (m, 1H) ,

2,38-2,25 (m, 1H).

Příprava 13 • · • ·

······ ·· · ·· ·

4-fenethyl-dihydro-furan-2-on

Směs methylester kyseliny 3-benzyloxymethyl-5-fenyl-pent2-enoové (3,2 g, 13,5 mmol), 10 % hmotn. paládia na aktivním uhlí (3,2 g), a kyselina octová (40 ml) se vloží do Parrova přístroje pod vodíkovou atmosférou (45 PSI) a protřepává se po dobu 4 hodin. Směs se filtruje přes vrstvu Celitu a koncentruje se ve vakuu. Residuum se rozpustí v toluenu (30 ml), zpracovává se kyselinou ptoluensulfonovou (0,1 g) , zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (10 % ethylacetát/hexan a potom 50 % ethylacetát/hexan) pro získání sloučeniny z názvu 1,2 g (62 %) ve formě bezbarvé kapaliny. __

NMR (CDC1₃) δ 7,38-7,15 (m, 5H) , 4,50-4,40 (m, 1H) ,

4,00-3,92 (m, 1H), 2,70-2,50 (m, 4H) , 2,25-2,15 (m, 1H) ,

1,90-1,80 (m, 2H).

Příprava 14

4-methyl-dihydro-furan-2-on

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 13, s výjimkou použití 4-methyl-5H-furan-2-onu (3 g, 30,6 mmol), se použije pro získání sloučeniny z názvu, 3,06 g (100 %,) ve formě bezbarvé kapaliny.

^XH NMR (CDCI3) δ 4,45-4,37 (m, 1H) , 3,93-3,80 (m, 1H) ,

2,71-2,56 (m, 2H), 2,20-1,99 (m, 1H) , 1,21-1,09 (m, 3H) .

- 102 Příprava 15

4-fenyl-dihydro-furan-2-on

Roztok methylesteru kyseliny 4-acetoxy-3-fenyl-máselné (4,5 g, 19,2 mmol) v 1,4-dioxanu (29 ml) a kyselina sírová (2 9 ml) se míchá za teploty okolí po dobu jedné hodiny a potom se zahřívá na teplotu 4 5 °C po dobu 18 hodin. Těkavá rozpouštědla se odpaří a residuum se extrahuje toluenem. Spojené organické extrakty se extrahují vodou a solným roztokem, filtrují a koncentrují pro získání sloučeniny z názvu, 2,2 g (71 %), ve formě bezbarvé kapaliny.

¹HNMR (CDC1₃) δ 7,38-7,1 (m, 5H) , 4,73-4,65 (m, ÍH) , 4,34,22 (m, ÍH), 3,85-3,7 (m, ÍH),3,0-2,9 ;m, ÍH), 2,75-2,55 (m, ÍH).

Příprava 16 (R)-5-benzyloxymethyl-dihydro-furan-2-on

Do roztoku (R)-5-hydroxymethyl-dihydro-furan-2-on (5 g, 43,06 mmol) v tetrahydrofuranu (130 ml) se přidá hydrid sodný (2,58 g, 60 % olejová disperze, 64,59 mmol) a tetrabutylamonium jodid (spatula) a míchá se po dobu 30 minut. Do směs se přidá benzylbromid (6,18 ml, 51,67 mmol) a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Směs se ochladí a zředí ethylacetátem (150 ml), promývá se a nasyceným roztokem chloridu amonného (150 ml) a solným roztokem. Směs se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 8,87 g (100 %), ve formě bledě žlutého oleje.

103

A NMR (CDC1₃) δ 7,25-7,40 (m, 5Η) , 4,63-4,72 (m, ÍH), 4,56 (s, 2H), 3,68 (dd, J = 10,7, 4,0 Hz, ÍH) , 3,58 (dd, J =

10,7 ,4,0 Hz, ÍH), 2,04-2,68 (m, 4H).

Příprava 17 (S)-5-benzyloxymethyl-dihydrp-furan-2-on

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 16, s výjimkou použití (5)-5-hydroxymethyl-dihydro-furan-2-onu (4,0 g, 34 mmol), se použije pro získání sloučeniny z názvu, 7,1 g ( > 98 %), ve formě bezbarvého oleje.

A NMR (CDCI3) δ 7,25-7,40 (m, 5H) , 4,63-4,72 (m, ÍH) , 4,56 (s, 2H), 3,68 (dd, J = 10,7, 4,0 Hz, ÍH) , 3,58 (dd, J =

10,7,4,0Hz,.....IR) , 2,04-2,68 .(m, 4K)____________________________________________________________________Příprava 18

4-(5-methoxy-tetrahydro-furan-3-yl)-benzoová kyselina, ethylester

Roztok dusitanu sodného (1,67 g, 24,2 mmol) ve vodě (14 ml) se přidává po kapkách do ledově studené směsi ethyl-4aminobenzoátu (4,0 g, 24,2 mmol) a kyselina tetrafluorboritá (7,8 ml, 48 %, .59,78 mmol) a míchá se po dobu 30 minut. Methanol (28,5 ml), 2,5-dihydrofuran (3,66 ml, 48,4 mmol) a octan paladnatý (70 mg, 0,31 mmol) se přidají a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut. Směs se filtruje přes vrstvu Celitu a filtrát se zředí dichlormethanem (100 ml) . Organická vrstva se separuje a koncentruje se ve vakuu. Residuum se • · • ·

- 104

chromatografuje na S1O2 (10 % ethylacetát/hexan) pro získání sloučeniny z názvu, 2,45 g (42 %) , ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR (CDCI3) δ 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,27-7,39 (m,

2H), 5,18 (m, 1H), 4,27-4,40 (m, 3H), 3,61-3,87 (m, 2H),

3,40 (s, 3H), 2,28-2,70 (m, 1H), 1,91-2,18 (m, 1H), 1,38 (t,, J =7,1 Hz, 3H) .

Příprava 19

4-(4-chlor-fenyl)-2-methoxy-tetrahydro-furan

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 18, s výjimkou použití 4-chloranilinu (10,0 g, 78,4 mmol), se použije pro z i s kání sloučeniny z názvu, 6,7 g.....(4 0 %) , ve formě.....bledě žlutého oleje.

¹HNMR (CDCI3) δ 7,13-7,28 (m, 4H) , 5,14 (m, 1H) , 4,14-4,31 (m, 1H) , 3,54-3,82 (m, 2H) , 3,32-3,41 (m, 3H) , 2,28-2,63 (m, 1H), 1,87-2,08 (m, 1H).

Příprava 20

4-(5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-benzoová kyselina, ethylester

Do roztoku 75 % kyseliny 3-chlorperbenzoové (2,7 g, 11,76 mmol) v dichlormethanu (35 ml) se přidá síran hořečnatý (2,0 g, 16,6 mmol) a směs se míchá po dobu 30 minut. Pevné látky se odstraní filtrací a filtrát se zpracovává etherátem fluoridu boritého (0,5 ml, 3,92 mmol) a ethylesterem kyseliny 4-(5-methoxy-tetrahydro-furan-3-yl)• 9 • ·

105 • · · ··· · · · • · · · ··· · · · Λ • 9 · · · 9 ···· · « · ···· benzoové (2,45 g, 9,8 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Směs se míchá za teploty okolí 18 hodin, zředí se etherem (200 ml) a promývá se 10 % roztok thiosiřičitanu sodného (150 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a solným roztokem. Směs se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (vymývání směsí 20 % ethylacetát/hexan) pro získání sloučeniny z názvu, 2,2 g (96 %) , ve formě bělavé pevné látky.

^XH NMR (CDC1₃) δ 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,3

Hz, 2H), 4,69 (dd, J = 9,0, 7,9 Hz, 1H) , 4,26-4,42 (m,

3H), 3,82-3,95 (m, 1H) , 2,96 (dd, J = 17,5,8,7 Hz, 1H) , 2,68 (dd, J = 17,5,8,7 Hz, 1H) , 1,39 (t, J = 7,1Hz, 3H) .

Příprava 21

4-(4-chlor-fenyl)-dihydro-furan-2-on

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 20, s výjimkou použití 4-(4-chlor-fenyl)2-methoxy-tetrahydro-furanu (6,78 g, 32 mmol), se použije pro získání sloučeniny z názvu, 6,2 g (98 %), ve formě bělavé pevné látky.

^XH NMR (CDCI3) δ 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,17 (d, J = 8,5

Hz, 2H) , 4,65 (dd, J = 9,1, 7,8 Hz, 1H) , 4,23 (dd, J =

9.1.7.8 Hz, 1H), 3,70-3,84 (m, 1H) , 2,92 (dd, J = 17,5,

8.8 Hz, 1H) , 2,63 (dd, J = 17,5, 8,8 Hz, 1H) .

Příprava 22

Kyselina 4-hydroxy-3- (3-methoxy-fenyl)-máselná benzhydryliden-hydrazid ·· ·

- 106 • · · · · · · · · ·· · · ··· · · · · • · · · · · ···· · · · ····

Trimethylaluminum (12 ml, 2 M v hexanu, 24 mmol) se přidá po kapkách do roztoku benzofenonhydrazonu (1,57 g, 8 mmol) v dichlormethanu (20 ml) za teploty okolí a pod dusíkovou atmosférou. Po míchání směsi po dobu 30 minut se přidá 4(3- methoxy-fenyl)-dihydro-furan-2-on (1,54 g, 8 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin, potom se ochladí na teplotu okolí a zředí se dichlormethanem (30 ml). Směs se zpracovává pomocí 4 N hydroxidu sodného (30 ml) a míchá se jednu hodinu. Organická vrstva se separuje, promývá se solným roztokem a suší se nad síranem hořečnatým. Směs se filtruje, koncentruje ve vakuu a chromatografuje na SiO₂ (2 % methanol /dichlormethan)^ pro získání sloučeniny názvu, 2,25 g (73 %), ve formě bledě žlutého oleje.

‘H NMR (CDC1₃) δ 8,35 (bs, 1H) , 7,15-7,60 (m, 11H) , 6,756,95 (m, 3H), 3,80-3, 90 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,45-3,6 (m, 1H), 3,15-3,40 (m, 2H), 2,15 (m, 1H) .

Příprava 23

Kyselina 3-(4-fluor-fenyl)-4-hydroxy-máselná, benzhydryliden-hydrazid

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 22, s výjimkou použití 4-(4-fluor-fenyl)-dihydro-furan-2-onu (1,38 g, 7,67 mmol), se použije pro získání sloučeniny z názvu, 2,8 g (90 %), ve formě bílé krystalické pevné látky.

- 107 ^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 8,30 (bs, 1Η) , 7,15-7,60 (ra, 12H) , 6,957,15 (m, 2H), 3,75-3,95 (m, 2H), 3, 40-3, 60 (m, 1H) , 3,203,35 (m, 3H) .

Příprava 24

Kyselina 5-(terč.-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-hydroxypentanová, benzhydryliden hydrazid

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 22, s výjimkou použití ethylesteru kyseliny 5-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-4-hydroxy-pentanové, (6,41 g, 23,2 mmol), se použije pro získání sloučeniny z názvu, 6,2 g (63 %) , ve formě žluté pěny.

^XH NMR (CDCI3) δ 8,3 0 (bs, 1H), 7, 20-7,60—(m,—1 OH) , 3,653,85 (m, 2H), 3,50-3, 60 (m, 1H) , 3,00-3,10 (m, 2H) , 2,80 (d, J = 4 Hz, 1H) , 1,70-2,00 (m, 2H) , 0,90 (s, 9H) , 0,10 (s, 6H) .

Příprava 25

Methansulfonová kyselina, 3-(benzhydrylidenhydrazinokarbonyl)-2-(3-methoxy-fenyl)-propylester

Roztok benzhydrylidenhydrazidu kyseliny 4-hydroxy-3-(3methoxy-fenyl)-máselné a (1,7 g, 4,38 mmol) a 4dimethylaminopyridinu (26 mg, 0,22 mmol) v pyridinu (15 ml) se ochladí se na teplotu 0 °C a zpracovává se methansulfonylchloridem (0,4 ml, 5,25 mmol) a míchá se 18 hodin za teploty okolí. Směs se zředí dichlormethanem (30 ml) a promývá se 1 N kyselinou chlorovodíkovou (30 ml) , ·· · w · · • · · ·

- 108 ·· • · · · · · · • · · · · · · • · ·»· ···· • · · · · · ···· · · ·· · nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solným roztokem. Směs se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se, koncentruje se ve vakuu a chromatografuje se na SiO₂ (2 % methanol/dichlormethan) pro získání sloučeniny z názvu, 1,64 g (80 %), ve formě žluté pěny.

^XH NMR (CDC1₃) : 8 8,35 (bs, 1H) , 7,15-7,60 (m, 10H) , 6,756,95 (m, 4H), 4,50 (m, 2H), 3,80 (m, 4H) , 3,20-3, 40 (m,

2H) , 2,85 (s, 3H) .

Příprava 26

Methansulfonové kyselina, 3-(benzhydrylidenhydrazinokarbonyl)-2-(4-fluor-fenyl)-propylester

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 25, s výjimkou použití benzhydryliden-hydrazidu kyseliny 3-(4-fluor-

fenyl)-4-hydroxy-máselné	(2,78 g, 7,4	mmol	) , se použije
pro získání sloučeniny	z názvu, 2,1 g	(62	%) , ve formě
žluté pěny.
^XH NMR (CDCI3) δ 8,30 (bs	, 1H), 7,20-7,70	(m,	12H), 6,90-
7,10 (m, 2H), 4,40-4,50	(m, 2H), 3,75 (m	, 1H)	,' 3,25-3,35

(m, 2H), 2,90 (s, 3H).

Příprava 27

Methansulfonové kyselina, 3-(benzhydrylidenhydrazinokarbonyl)-1-(terč.-butyl-dimethylsilyloxymethyl)-propylester

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 25, s výjimkou použitíbenzhydryliden-hydrazidu kyseliny 5-(terč.butyldimethyl-silyloxy)-4-hydroxy-pentanové (5,55 g, 13

109 • · · · · · · · · · ···· · · · « a · • · · · ··· « ··· • · · · · · ···· · · · ···· ·»···· ··· ···* ·· ' ·· · ·· 4 mmol), se použije pro získání sloučeniny z názvu, 6,08 g (93 %) , ve formě žluté pěny.

^XH NMR (CDC1₃) δ 8,30 (bs, 1H) , 7,50-7,60 (m, 5H) , 7,307,40 (m, 5H), 4,80-4,90 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,003,15 (m, 5H), 2,00-2,20 (m, 2H) , 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 6H) .

Příprava 28 l-amino-4-(3-methoxy-fenyl)-pyrrolidin-2-on

Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,35 ml) se přidává do suspenze 1- (benzhydryliden-amino)-4- (3-m.eth.ox.y-fenyL) pyrrolidin-2-onu (0,8 g, 2,16 mmol) ve vodě (17 ml) a zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu jedné hodiny. Směs se koncentruje ve vakuu a voda se azeotropicky odstraňuje použitím ethanolu a toluenu. Residuum se rozpustí v methanolu (5 ml) a vloží se na pryskyřici SCX (5 g). Pryskyřice se promývá methanolem a 2 M roztokem čpavku v methanolu. Odpovídající frakce se koncentrují pro získání sloučeniny z názvu, 402 mg (92 %), ve formě bílé krystalické pevné látky.

^XH NMR (CDCI3) δ 7,25 (t, J = 8 Hz, 1H) , 6,75-6, 85 (m, 3H) ,

4,20 (bs, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,45-3,60 (m,

2H), 2,80 (dd, J = 9,17 Hz, 1H) , 2,50 (dd, J = 9,17 Hz, 1H) .

Použitím výše uvedených způsobů se připraví následující sloučeniny (pokud není uvedeno jinak):

- 110 • ·

Příp.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
29	(S)-l-amino-5- benzyloxymethyl- pyrrolidin-2-on	NMR (CDC1₃) δ 7,26-7,37 (m, 5H) , 4,53 (s, 2H) , 3,89 (bs, 2H) , 3, 68-3, 89 (m, 2H) , 3,46-3,54 (m, 1H), 2,26-2,53 (m, 2H), 1,90-2,15 (m, 2H)
30	4-(l-amino-5-oxo- pyrrolidin-3-yl)- benzoová kyselina, ethylester	NMR (CDCI3) δ 8,02 (dd, J = 6,7, 1,7 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 6,7, 1,7 Hz, 2H) , 4,37 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4, 14 (bs, 2H), 3,93 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 3,51-3,68 (m, 2 H)~, 2 ,87.....(dd-, J =17,0, 9,0 Hz, 1H) , 2,53 (dd, J = 17,0, 7,8 Hz, 1H) , 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3.H)
31	l-amino-4,4-dimethyl- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDCI3) δ 4,20 (bs, 2H) , 3,25 (s, 2H) , 1,93 (s, 2H), 1,22 (s, 6H)
32	(R)-l-amino-5- benzyloxymethyl- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDCI3) δ 7,26-7,37 (m, 5H) , 4,53 (s, 2H) , 3,89 (bs, 2H) , 3, 68-3, 89 (m, 2H) , 3, 46-3,54 (m, 1H) , 2,26-2,53 (m, 2H), 1,90-2,15 (m, 2H)
33	l-amino-4-(4-chlorfenyl) -pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDCI3) δ 7,31-7,41 (m, 4H) , 4,03 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,72-3, 88 (m, 1H) , 3,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H),

- 111 ·· ·· ·· · • · · · · · · • · · · * ·

		2,91 (dd, J = 17,4, 8, 9 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 17,4, 8,9 Hz, 1H)
34	l-amino-4-(4-fluorfenyl) -pyrrolidin-2-on	^H NMR (CDC1₃) δ 7,15-7,30 (m, 2H) , 7,00-7,10 (m, 2H) , 4,20 (bs, 2H), 3,80-3,95 (m, 1H), 3,45-3,6 (m, 2H), 2,80 (dd, J = 9,3, 23,6 Hz, 1H) , 2,50 (dd, J = 8,4, 23,6Hz, 1H) .
35	l-amino-5- hydroxymethyl- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDCI3) δ 4,20 (bs, 2H), 4,00 (dd, J = 2,4, 12 Hz, 1H) , 3, 65-3,80 (m, 1H) , 3,60 (dd, J - 4,4, 12 Hz, 1H), 3,45 (s, 1H), 2,30-2,55 (m, 2H) , 2,00-2,15 (m, 1H) , 1,75-1,90 (m, 1H),

36	l-amino-3- methylpyrrolidin-2-on hydrochlorid	^XH NMR (CDCI3) δ: 1,21 (d, 1H), 1,79 (m, 1H), 2,36 (m, 1H) , 2, 60 (m, 1H) , 3,93 (m, 1H), 7,10 (bd s, 1H) MS ES⁺; m/e 115 (M+l).
37	l-amino-3- benzylpyrrolidin-2-on hydrochlorid	^ΧΗ NMR (DMSO-de) δ 1,66 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,74 (m, 1H) , 3,01 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 7,18-7,30 (m, 5H).

- 112

Příprava 38 l-aminopyrrolidin-2-on hydrochlorid

4-chlorbutyrylchlorid (57 ml, 510 mmol) se přidává do roztoku benzofenonhydrazonu (100 g, 510 mmol) a pyridinu (41 ml, 510 mmol) v bezvodém dichlormethanu (520 ml) pod dusíkovou atmosférou rychlostí, která udržuje a mírné zahřívání na teplotu zpětného toku během celého přidávání. Směs se míchá po dobu 0, 5 hodin a vleje se do vody (1 1) . Vrstvy se separují a organická vrstva se promývá solným roztokem, suší se (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu pro získání benzhydryliden-hydrazidu kyseliny 4-chlor-máselné ve formě residua.

MS ES⁺ m/e 303,1 (M+l).

Residuum se rozpustí v tetrahydrofuranu (1,5 1), ochladí se v lázni ledové vody, se zpracovává přidáváním po částech 60 % hydridu sodného suspendovaného v minerálním oleji (20 g, 4 98 mmol) a míchá se po dobu 1 hodiny. Do směsi se přidá nasycený vodný roztok, chloridu amonného (1 1) a ethylacetátu (1 1) . Vrstvy se separují a organický roztok se promývá se solným roztokem, suší (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu přo získání 1(benzhydrylidenamino)-pyrrolidin-2-onu ve formě residua.

*H NMR (CDC1₃) δ 7,58-7,62 (m, 2H) , 7,39-7,46 (m, 4H) , 7,29-7,36 (m, 4H) 3,31 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H) , 1,91 (quintet, J = 7 Hz, 2H) ; MS ES⁺ m/e 267,1 (M+l).

113

Residuum se suspenduje ve vodě (3 1), zpracovává se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (80 ml), a zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 1,5 hodiny. Roztok se ochladí na teplotu okolí a extrahuje se dvakrát dichlormethanem. Vodná část se koncentruje ve vakuu s následným azeotropickým odstraňováním vody použitím tří dílů absolutního ethanolu a tří dílů toluenu pro získání sloučeniny z názvu, 56 g (81 %), ve formě bílé pevné látky. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,58 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2,33 (t, J = 7

Hz, 2H), 2,04 (quintet, J = 7 Hz, 2H) ,

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₄H₈N₂ (p+1): m/z = 100,0637. Nalezeno: 100,0641.

Příprava 39 _ ____ ____________________________ (L)-N-Nitrosoprolin

Roztok 30 g L-prolinu v 100 ml vody a 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se ochladí v ledové lázni a zpracovává se 25 g dusitanem sodným po dobu 10 minut. Směs se míchá 1 hodinu a koncentruje se ve vakuu použitím minimálního množství tepla. Směs se zředí 1 N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a extrahuje se chloroformem (150 ml) a dichlormethanem (2 x 200 ml) . Organické podíly se zkombinují, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se ve vakuu. Residuum se krystalizuje ze směsi dichlormethanu a hexanu pro získání 5,58 g (L)-N-nitrsoprolinu.

MS ES⁺ m/e 145 (M+l), MS ES” m/e 143 (M-l).

Příprava 40

3a H-pyrrolidino[1,2-c]-1,2,3-oxadiazolin-3-on • 0

- 114 • 0··· 0 · (L)-N-nitrosoprolin (1,08 g, 7 mmol) se rozpustí v etheru (18 0 ml) . Do tohoto roztoku se přidává anhydrid trifluoracetátu (1,5 ml) ochlazený v ledové lázni. Směs se míchá 6 hodin v ledové lázni, odpaří se za použití minimálního množství tepla a chromatografuje se na SiO₂ (0 až 100 % ethylacetát v hexanu) pro získání (0,75 g, 85 %) sloučeniny z názvu ve formě oleje.

MS ES⁺ m/e 127 (M+l).

Příprava 41

1-(benzyliden-amino)-3-methyl-pyrrolidin-2-on

Do ledem chlazeného roztoku vody (48 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (20,4 ml) se za míchání přidává v průběhu 20 minut roztok dusitanu sodného (16,5 g, 240 mmol) rozpuštěný ve vodě (48 ml) . Roztok dusitanu sodného se přidá do roztoku 3-methylpyrrolidinonu (10,11 g, 102 mmol) ve vodě (60 ml) v průběhu 30 minut za chlazení reakční směsi v lázni soli a ledu. Reakční směs se míchá 3 hodin v lázni soli a ledu a extrahuje se methylenchloridem (2 x 300 ml). Organické vrstvy se zkombinují, suší se (síran hořečnatý) a odpaří pro získání 9,22 g, (71 %) meziproduktové N-nitrosové sloučeniny ve formě oleje. Vytvoření produktu se potvrdí pomocí TLC (5 % methanol v chloroformu). Surový N-nitrosový produkt (9,22 g, 72,0 mmol) se rozpustí v ledové kyselině octové (37,5 ml) a ochladí se v ledové lázni. Práškový zinek (17,5 g, 270 mmol) se přidává takovým způsobem, aby reakční teplota nepřekročila 21 °C. Reakční směs se po 1 hodině zředí vodou • · • · · · · · • · · · · ··· • · ···» · * · ··· • · · · 9 9 ·-· » 9 9 9

- 115 (125 ml), filtruje se a soli zinku se promývají vodou (25 ml). Do filtrátu se přidá benzaldehyd (5,3 g, 50 mmol) a směs se míchá po dobu 2 hodin. Bílý precipitát se shromáždí filtrací a promývá se vodou pro získání sloučeniny z názvu. MS ES⁺ m/e ,203 (M+l).

Příprava 42

1- chlormethyl-4-fluornaftalen

Roztok 1-fluornaftalenu (5,5 g, 37,6 mmol), paraformaldehydu (2,5 g, 83 mmol), ledové kyseliny octové (3,5 ml), kyseliny fosforečné (2 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (5 ml) se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 15 hodin. Reakční směs se vleje do vody a extrahuje se třikrát dichlormethanem. Organické extrakty se zkombinují a promývají se vodou a solným roztokem, suší se (síran sodný), filtrují se a odpaří se pro získání sloučeniny z názvu, 6,53 g (98 %), ve formě žluté pevné látky.

^XH NMR (CDC1₃) δ 8,12-8,19 (m, 2H) , 7,67 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, ÍH) , 7,46 (dd, J = 8,5 Hz, ÍH), 7,09 (dd, J= 10,8 Hz, ÍH), 5,02 (s, 2H) .

Příprava 43

2- (benzyloxy)-l-methoxy-4-nitrobenzen

Roztok 2-methoxy-5-nitrofenolu (54,3 g, 321 mmol), benzylbromidu (26,5 ml, 223 mmol,) a uhličitanu česného (73 g, 223 mmol) se míchá v N, N-dimethylformamidu (250 ml) po dobu 2 4 hodin za teploty okolí. Směs se rozdělí mezi vodu a

116 ·

• 4 4 • 4 4 4 • 444 44 ethylacetát. Vrstvy se separují a organická vrstva se promývá třikrát vodou, jednou solným roztokem, suší se (síran sodný), filtruje se a odpaří se pro získání surové pevné látky. Surový produkt se rekrystalizuje z ethylacetátu pro získání sloučeniny z názvu, 56,4 g (68 %), ve formě bílé krystalické pevné látky.

MS ES⁺ m/e 260 (M+l) .

Příprava 44

3-benzyloxy-4-methoxy-fenylamin

Do roztoku 2-(benzyloxy)-l-methoxy-4-nitrobenzenu (35,35 g, 136 mmol) v 1 : 1 směsi ethylacetát : ethanol (640 ml) se za teploty 80 °C přidává hydrát chloridu cínatého po částech v průběhu 25 minut. Směs se zahřívá na tuto teplotu po dobu 5 hodin. Směs se ponechá ochladit se na teplotu okolí a míchá se po 2 dny. Směs se vleje do vody (1 1) a neutralizuje se pevným hydrogenuhličitanem sodným. Směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promývají vodou a solným roztokem, suší se (síran sodný), filtrují se a odpaří se pro získání sloučeniny z názvu ve formě tmavě hnědého oleje.

MS ES” m/e 230 (M+l).

Příprava 45

2-brom-5-fluorpyridin

Tato příprava se provádí způsobem, který je podobný způsobu, který je popsán pro přípravu 2-brompyridinu z 2aminopyridin v Org. Syn. Coli. Sv. 3, str. 136, s tou

117 ·' · výjimkou, že se použije 2-amino-5-fluorpyridin, pro získání sloučeniny z názvu, 47,5 g (55 %), ve formě červeného oleje.

^XH NMR (CDC1₃) δ 7,3 (ddd, 1H) , 7,5 (dd, 1H) , 8,3 (d, 1H) .

Příprava 46

Ethyl-5-fluorpyridin-2-karboxylát

Směs 2-brom-5-fluorpyridinu (5,00 g, 28,4 mmol), octanu sodného (9,33 g, 114 mmol) a 1-1'bis(difenylfosfino)ferrocen]-dichlorpaládia (II): CH₂C1₂ (0,464 g, 0,57 mmol) v ethanolu (80 ml) v Parrově® vysokotlaké reakční nádobě z nerezové oceli se umístí pod ______atmosférou 50 psi oxidu uhelnatého , a zahří_vá_. se. na teplotu—

80-100 °C po dobu 4 hodin. Nádoba se ochladí, těkavé složky se odstraní ve vakuu a residuum se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátový extrakt se promývá vodou a solným roztokem, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se pro získání tmavé pevné látky. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (10 % ethylacetát/hexan) pro získání sloučeniny z názvu 2,8 g (58 %) ve formě bílé pevné látky, která se rekrystalizuje z. hexanu pro získání bílých krystalů: tepl. tání 61-63 °C.

Příprava 47

6-methyl-pyridin-2-karboxylová kyselina, methylester

Do suspenze kyseliny 6-methyl-pyridin-2-karboxylové (10 g,

72,9 mmol) v methylenchloridu (200 ml) ochlazené na teplotu °C se přidává methanol (10 ml), 4-dimethylaminopyridin

- 118 ·» • « · » V ' · * · » (11,6 g, 94,8 mmol) a EDC (18,2 g, 94,8 mmol). Směs se míchá za teploty okolí po dobu 6 hodin, promývá se vodou a solným roztokem a suší se nad síranem sodným. Směs se filtruje a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (50 % ethylacetát/hexan) pro získání sloučeniny z názvu, 9,66 g (92 %), ve formě bezbarvé kapaliny.

^XH NMR (CDC1₃) δ 7, 93-7,88 (m, 1H) , 7,75-7,7 (m, 1H) , 7,357,3 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).

Příprava 48

Kyselina 6-propylpyridin-2-karboxylová —Roz-tOk 6-propyT=pyrŮdlTi^2~-'karbohifxTiu (9, 1 g, ~61,9 mmoI) v 6 N kyselině chlorovodíkové se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a koncentruje se ve vakuu. Residuum se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Vodná část se upraví na hodnotu pH 6 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se pětkrát dichlormethanem. Organické extrakty se zkombinují, suší se (síran sodný), filtrují se a koncentrují se ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 8,32 g (81 %), ve formě bílé pevné látky.

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₉Hi₂NO₂ (p+1) : m/z = 166,0868. Nalezeno: 166,0874.

Příprava 49

Kyselina 6-isopropylpyridin-2-karboxylová ·· · • · · • · · ·

119 ··

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 48, s výjimkou použití 6-isopropyl-pyridin-2-karbonitrilu (6,35 g, 43,4 mmol), se použije pro získání sloučeniny z názvu, 6,62 g (92 %), ve formě bílé pevné látky.

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₉Hi₂NO₂ (P+I) : m/z = 166,0868. Nalezeno: 166,0867.

Příprava 50

Kyselina 6-ethylpyridin-2-karboxylová, hydrochlorid

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 48 se použije s výjimkou použití 6-ethylpyridin-2-karbonitrilu (7,94 g, 60,1 mmol) v 6 N kyselině chlorovodíkové (150 ml), zahřívání—na teplotu—zpětného—toku—po—dobu 18 hodin, ochlazení na teplotu okolí, koncentrace směsi ve vakuu a společným odpačením s toluenem čtyřikrát pro získání sloučeniny z názvu, 12,5 g (72 %), ve formě bílé pevné látky.

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₈Hi₀NO₂ (p+1) : m/z = 152,0712. Nalezeno: 152,0701.

Příprava 51

Methyl-3-fluorbenzoát

Roztok kyseliny 3-fluorbenzoové (3,0 g, 21,4 mmol) v methanolu (71 ml) se za teploty 0 °C zpracovává po kapkách thionylchloridem (3,1 ml, 42,8 mmol). Roztok se míchá po dobu 15 minut za teploty 0 °C, 2,5 hodiny za teploty okolí a 2 hodiny za teploty 50 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a residuum se rozpustí v ethylacetátu (150 ml) .

- 120

Organický roztok se promývá nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 100 ml) , solným roztokem (100 ml) a suší se nad síranem sodným. Roztok se dekantuje a koncentruje pro získání sloučeniny z názvu, 2,61 g (79 %), ve formě čirého bezbarvého oleje.

^XH NMR (CDC1₃) δ 7,85 (m, 1H) , 7,75 (m, 1H) , 7,32 (m, 1H) ,

7,21 (m, 1H), 3,85 (s, 3H).

Použitím v zásadě výše uvedených způsobů se připraví následující sloučeniny (pokud není uvedeno jinak):

Příp.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
-5-2-	-Methyl· 2- fluorbenzocft	^XH NMR (CDCI3) δ 7,91 (m, 1H) , 7,42 (m, 1H) , 7,12 (m, 2H) , 4,32 (s, 3H)
53	Methyl-4-fiuorbenzoát	^XH NMR (CDCI3) δ 8,03 (m, 2H) , 7,05 (m, 2H), 3,92 (s, 3H)
54	Methyl-chinolin-2- karboxylát	^XH NMR (CDCI3) δ 8,28 (m, 2H) , 8,10 (m, 1H), 7,93 (m, 1H) , 7,78 (m, 1H), 7,52 (m, 1H) , 4,03 (s, 3H)
55	Methyl-4-ethylpyridin- 2-karboxylát	^XH NMR (CDCI3) δ 8,58 (m, 1H) , 7.95 (s, 1H), 7,32 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 2,63 (m, 2H) , 1,21 (m, 3H)
56	Methyl-1,8-naftridin- 2-karboxylát	¹H NMR (CDCI3) δ 9,18 (m, 1H) , 8,22 (m, 3H) , 7,51 (m, 1H) ,

4 4 ····

44 44 4

4 4 * 4 4 4 • 4 · 4 4 4

121

4'4

		3,92 (s, 3H)
57	Methyl-6- chlorpikolinát	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,05 (m, 1H) , 7,73 (m, 1H) , 7,42 (m, 1H) , 3,95 (s, 3H)
58	Methyl-4- chlorpikolinát	^XH NMR (CDCI3) δ (NMR ukazuje 2 rotamery v poměru 4:1; jsou uvedena data pro hlavní konformer) δ 8,53 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,41 (m, 1H) , 3,92 (s, 3H)
59	4-fluor-3- trifluormethyl- benzoová kyselina,	^ΧΗ NMR (CDCI3) δ 8,30-8,50 (m, 2H) , 7,25 (m, 1H) , 3,90 (s, 3H)
	methylester
60	2-fluor-3- trifluormethyl- benzoová kyselina, methylester	^XH NMR (CDCI3) δ 8,15 (t, J = 5 Hz, 1H) , 7,75 (t, J = 5 Hz, 1H) , 7,35 (t, J = 5 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H)
61	6-propylyridin-2- karboxylová kyselina, methylester	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro Ci₀Hi₄NO₂ (p+1) : m/z = 180,1025 Nalezeno: 180,1030
62	6-isopropylpyridin-2- karboxylová kyselina, methoxymethylamid	^XH NMR (CDCI3) δ 7,69 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (br s, 1H) , 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,81 (br s, 3H) , 3,41 (br s, 3H) , 3,10 (septet, J = 7 Hz, 1H) , 1,30 (d, J = 7 Hz, 2H)

- 122

63	6-ethylpyridin-2- karboxylová kyselina, methoxymethylamid	^XH NMR (CDC1₃) δ 7,67 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,45 (br s, 1H) , 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,78 (br s, 3H) , 3,40 (br s, 3H) , 2,86 (q, J = 8 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 8 Hz, 3H)
65	6-methyl-pyridin-2- karboxylová kyselina, methoxy-methyl-amid	MS ES⁺ m/e 181 (M+l)

Příprava 66

Kyselina pyrazin-2-karboxylová, methoxy-methyl-amid

Do roztoku kyseliny pyrazin-2-karboxylové (2,0 g, 16,1 mmol) v methylenchloridu (54 ml) se za teploty 0 °C přidává oxalyl-chlorid (7,1 ml, 80,6 mmol) a N,N-dimethylformamid (0,12 ml, 1,6 mmol). Chladicí lázeň se odstraní po uplynutí 10 minut a reakční směs se míchá 18 hodin za teploty okolí. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Residuální olej se rozpustí v methylenchloridu (54 ml) a zpracovává se hydrochloridem N,O-dimethylhydroxylaminu (2,36 g, 24,15 mmol) a triethylaminu (11,2 ml, 80,6 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin za teploty okolí a zředí se methylenchloridem. Vzniklá směs se promývá se vodou (50 ml), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem (50 ml) a solným roztokem (100 ml) a koncentruje se ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 2,35 g (88 %), ve formě hnědého oleje.

·· · • * · • 9 4 · * · • 9 4

123

NMR (CDC1₃) δ 8,92 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H) ,

3,72 (s, 3H), 3,51 (s, 3H).

MS (Cl, methan) m/e 168 (M+l).

Použitím výše uvedených způsobů se podobně připraví následující sloučeniny (pokud není uvedeno jinak):

Příp. Produkt (chemické jméno) Fyzikální data

67	6-chlor-pyridin-2- karboxylová kyselina methoxy-methyl-amid	Y NMR (CDCI3) : 8 7,75 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,50-7,70 (m, 1H) , 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,80 (s, 3H), 3,38 (s, 3H)
'•,68	6-methyl-pyridin-2-	*Η NMR (CDC1₃) δ 7,67 (m, 1H) ,
karbvxy 1 ová kyselina, methoxy- methyl-amid	7,43 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,58 (s, 3H)

Příprava 69

3-benzyloxymethyl-5-fenyl-pent-2-enoová kyselina methylester

Methyl (trifenylfosforanylidien)-acetát (1 ekviv.) a 1benzyloxy-4-fenylbutan-2-on (1 ekviv.) se zkombinují v toluenu a zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin. Přidá se dodatečný methyl (trifenylfosforanylidien)acetát a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dalších 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a

- 124 residuum se suspenduje v hexanu a filtruje. Filtrát se koncentruje ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu.

^XH NMR (CDC1₃) δ 7,4-7,1 (m, 10H) , 6,08 (s, ÍH) , 4,5 (s,

2H), 3,9 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,9-2,55 (m, 4H)

	Příp.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
70	4-acetoxy-3-fenyl- but-2-enoová kyselina, methylester	^XH NMR (CDCI3) δ 7,4-7,1 (m, 5H), 6,05-5,59 (m, ÍH), 4,8- 4,77 (m, 2H) , 3,6 (s, 3H) ,
			2,1 (s, 3H)

.'Příprava 71 (4—fluornaftalen-1-yl) acetonitril

Roztok l-chlormethyl-4-fluornaftalenu (5,45 g, 5,66 mmol), kyanidu sodného (333 mg, 6,79 mmol) a vody (2 ml) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá po dobu 8 hodin, potom se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 15 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí se mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Organická část se promývá třemi díly vody, jedním dílem solného roztoku, suší se (síran sodný), filtruje se a odpaří se. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (30 % ethylacetát/hexan) pro φφ φφ φφ · ·· · • φφφ φφφ φ φ 'φ φ φ * φ φ · φ · φφφ • φ φφφ φ φφφφ · · φ φφφ η ΟΓ φφφφφφ φφφ — 1ZJ — ΦΦΦΦΦΦ ΦΦ Φ φφ 9 získání sloučeniny z názvu, 4,67 g (90 %), ve formě světle hnědé pevné látky.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 8,19 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,68 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H), 7,63 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H) , 7,51 (dd, J = 8,5 Hz, 1H),.7,14 (dd, J = 10,8 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H).

Příp.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
72	(4-methansulfonyl-fenyl)- acetonitril	MS ES⁺ m/e 196 (M+l)

Příprava 73

Chinolin-6-yl-acetonitril \

Roztok 6-methyl-chinolin (3,00 g, 20,6 mmol), N-bromsukcinimidu (3,96 g, 22,0 mmol), a benzoylperoxidu (0,51 g, 2,10 mmol) v tetrachlormethanu (100 ml) se míchá za zahřívání na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a pak se promývá nasyceným vodným hydrogensiřičitanem sodným (50 ml) . Organická fáze se nechá procházet přes 30 g SiO₂ (2 x) vymývajíce dichlormethanem a potom diethyletherem. Do zkombinovaných organických frakcí se přidá

N,N-dimethylformamid (83 ml) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, takže' zůstane pouze reakční směs v N, N-dimethylformamidu. Do reakční směsi v

N,N-dimethylformamid se přidá kyanid sodný (1,22 g, 24,9

126 ·· ·» 99 9 ·' · · ’· * 9 9 • 9 · · · · · • « · · ♦ · · · · ······ .· · · · • · · · • · ···* mmol) a hydrogenuhličitan draselný (2,51 g, 24,9 mmol). Reakční směs se ponechá za míchání za teploty 50 °C po dobu 2 hodin. Ochlazená reakční směs se vleje do pH 7 pufru (75 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml) . Organické vrstvy se zkombinují, promývají se nasyceným vodným chloridem sodným (100 ml), suší se nad pevným chloridem sodným a koncentrují se za sníženého tlaku pro získání oleje, který se čistí mžikovou chromatografií s normální fází (120 g Biotage KP-Sil 40L: 10 % ethylacetát v hexanu po dobu 5 minut, 20 % ethylacetát v hexanu po dobu 20 minut, 40 % ethylacetát v hexanu po dobu 20 minut, 60 % ethylacetát v hexanu po dobu 20 minut, potom 60 - 100 % ethylacetát v hexanu rampa v průběhu 20 minut) pro získání

----64 5 mg—(-1-8—%-)—s-l-ou-ěe-n-i-n-y—z—n-á-zv-n.—-------^--------MS ES⁺ m/e 169 (M+l).

'Použitím v zásadě výše uvedených způsobů se připraví následující sloučeniny (pokud není uvedeno jinak):

74	6-propyl-pyridin-2- karbonitril	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₉H₁₀N₂ (p+1) : m/z= 146,0844 Nalezeno: 146,0832.
75	6-isopropylpyridin- 2-karbonitril	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₉Hi₀N₂ (p+1) : m/z = 146,0844 Nalezeno: 146,0849
76	6-ethylpyridin-2- karbonitril	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₈H₈N₂ (p+1) : m/z = 132,0687. Nalezeno: 132,0691.

Příprava 77 • · · · 9 ·

127 '··

2-ethinyl-6-methyl-pyridin

Roztok 2-brom-6-methylpyridinu (0,5 g, 2,9 mmol) a (trimethylsilyl)acetylenu (0,29 g, 2,9 mmol) v triethylaminu (15 ml) se profukuje argonem. Přidá se jodid měďný (11 mg, 0,06 mmol) a (PPh3)₂PdCl2 (42 mg, 0,06 mmol) a reakční směs se míchá pod argonovou atmosférou za teploty okolí po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a residuum se zředí ethylacetátem (50 ml) a vodou (50 ml) . Organická složka se separuje a promývá se solným roztokem. Rozpouštědlo se odstraní pro získání tmavého oleje. Tento olej se zředí v methanolu (50 ml) a zpracovává se 1 N roztokem hydroxidu sodného (10 ml) a míchá se po dobu 3 /hodin—z-a—bep-l-o-t-y—o-kol-í-.—Vodná-—siož-ka—se—neutrai±zuj^_e—1—N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu pro získání tmavého oleje, který se čistí pomocí SiO₂ kolonové chromatografie pro získání 1,16 g (24 %) sloučeniny z názvu ve formě světle žlutého oleje.

MS ES⁺ m/e 118 (M+l).

Příprava 78

Kyselina (6-methyl-pyridin-2-yl)-propinová, ethylester

Roztok 2-ethinyl-6-methyl-pyridinu (0,5 g, 4,3 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se ochladí na teplotu -78 °C a zpracovává se 1,6 M N-butyllithiem v hexanu (2,9 ml, 4,7 mmol) a míchá se po dobu 0,5 hodin. Tento roztok se potom zpracovává ethyl-chlorformiátem (2,85 ml, 30 mmol) a míchá se po dobu 3 hodin, zatímco se roztok zahřívá na teplotu ·· ·

- 128 okolí. Reakce se zastaví nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Rozpouštědlo se odstraní pro získání 0,67 g (83 %) požadovaného produktu ve formě světle žlutého oleje.

MS ES⁺ m/e 190 (M+l).

Příprava 79

4-(2-(2-pyridyl)-ethinyl)-chinolin

Směs oxidu trifenylfosfinu (5,56 g, 10 mmol) v 1,2dichlorethanu (30 ml) se ochladí v ledové lázni. Po kapkách se v průběhu 15 minut přidává anhydrid kyseliny .trifluormethansulfonové (1,57 ml, 10 mmol). Do této směsi js.e_p.ř-idá—roztok l=A-2—py-r-i-dy-1-)—-2— -(-4—eh-i-noiyij—et-han-i-^onu---------(2,5 g, 10 mmol) v 1,2-dichlorethanu (10 ml) a triethylamin (2,84 ml, 20 mmol). Ledová lázeň se odstraní a směs se -zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 16 hodin. Směs se zředí dichlormethanem (100 ml) a promývá se vodou (3 x 100 ml), suší (síran hořečnatý), filtruje se, koncentruje se ve vakuu a chromatograf uj e se na SÍO2 (0 až 100 % hexanu v ethylacetátu) pro získání 1 g sloučeniny z názvu ve formě oleje.

MS ES⁺ m/e 231 (M+l).

Příprava 80

Kyselina 4-pyridin-2-ylethinyl-chinolin-2-karboxylové, ethylester

Směs ethyl-4-bromchinolin-2-karboxylátu (2,80 g, 10,0 mmol, J. Org. Chem. 1947, 12, 456), triethylaminu (1,7 ml, ·· · • *

- 129 • · · • · · · • · · ···· • · · «· * • · • · β • *·· mmol), chloridu bis(trifenylfosfin)paladnatého (0,561 g, 0,80 mmol), Cul (0,114 g, 0,60 mmol) a 2-ethinylpyridinu (1,11 g, 10,8 mmol) v CH3CN (80 ml) se zahřívá na teplotu 75-80 °C po dobu 18 hodin v uzavřené trubici. Přidá se dodatečný triethylamin (0,85 ml, 6,1 mmol), chlorid bis(trifenylfosfin)paiadnatý (0,23 g, 0,40 mmol), a Cul (0,055 g, 0,29 mmol) a směs se zahřívá po dodatečných 18 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu a rozdělí se mezi vodu a chloroform. Chloroformové extrakty se promývají solným roztokem a odpaří se. Residuum se chromatografuje na SiO₂(50 % ethylacetát/hexan) pro získání 1,52 g (50 %) žluté pevné látky. Precipitace z ethylacetátu dala sloučeninu z názvu ve formě žlutých krystalů: tepl. tání 129-131 °C; MS .ESŽ_mZ-e_3-0-3—(-M-+-1-)-.—-------------------------Příprava 81

Kyselina 3-benzyl-4-brom-máselná

Směs 4-benzyl-dihydrofuran-2-onu (1,0 g, 5,6 mmol), kyseliny octové (1,7 ml), HBr (33 % v kyselině octové, 2,0 ml) se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí, vleje se na směs ledu a vody (20 ml) a extrahuje se chloroformem (2 x 30 ml) . Spojené organické extrakty se promývají vodou a solným roztokem, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu pro získání kyseliny 3-benzyl-4brommáselné, 1,5 g (99 %), ve formě bezbarvé kapaliny.

^XH NMR (CDCI3) δ 7,30-7,12 (m, 5H) , 3, 58-3, 35 (m, 2H) ,

2,80-2,38 (m, 5H).

- 130 ·· 4 • 4

4« ·4 44 4

444· 4 44 4 · 4 4 4 · 4 444

4 4 4 4 · 4444 4 4 4 4444 ·4···4 444 ···· 44 44 4 44 4

	Příp.	Produkt	Fyzikální data
82	~5-fenyl-pentanová kyselina	¹H NMR (CDC1₃) δ 7,40-7,20 (m, 5H), 3,70-3,65 (m, 2H), 2,85- 2,50 (m, 4H), 2,40-2,30 (m, ÍH), 1,90-1,70 (m, 2H)
83	4-brom-3-fenyl- máselná kyselina	^XH NMR (CDCI3) δ 11,3-10,5 (br S, 1H), 7,4-7,2 (m, 5H), 3,7- 3,42 (m, 3H), 3,1-2,98 (m, ÍH), 2,8-2, 68 (m, ÍH)
84	4-brom-3-methyl-	^XH NMR (CDCI3) δ 3,55-3,33 (m,
		máselná kyselina	2H), 2,69-2,55 (m, ÍH), 2,41- 2,21 (m, 2H), 1,17-1,02 (m, 3H)

Příprava 85

Kyselina 3-benzyl-4-brom-máselná, (l-pyridin-2-yl-2chinolin-4-yl-ethyliden)-hydrazid

Směs kyseliny 3-benzyl-4-brom-máselné (2,0 g, 7,78 mmol) a thionylchloridu (6,0 mmol) se zahřívá na teplotu 80 °C po

dobu 2 hodin. Thionylchlorid	se odpaří pro	získání	3-
benzyl-4-brom-butyrylchloridu, bezbarvé kapaliny.	2,1 g (99 %),	ve formě
^XH NMR (CDCI3) δ 7,25-7,11 (m, 5H	), 3,55-3,48	(m,	1H) ,
3,40-3,35 (m, ÍH), 3,20-3,10 (m,	1H), 3,00-2,90	(m,	ÍH) ,

2,80-2,70 (m, 2H), 2,60-2,57 (m, 1H).

·· · • · · • · · · • · »··· • » · ·· · • · ····

131 ·» ·· • · · · • · · • · · • · · ···· ·» *· • * • · • · • · · ·« ·

Roztok (l-pyridin-2-yl-2-chinolin-4-yl-ethyliden)hydrazinu (2,25 g, 8,40 mmol) v bezvodém dichlormethanu (100 ml) a pyridinu (1,81 ml, 22,4 mmol) se ochladí na teplotu -78 °C, zpracovává se roztokem 3-benzyl-4-brombutyrylchloridu (2,1 g, 7,8 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a míchá se po dobu 2 hodin. Směs se zpracovává pomocí methanolu (3 ml) , míchá se po dobu 10 minut a zředí se nasyceným roztokem chloridu amonného (30 ml). Směs se zředí dichlormethanem (300 ml), promývá se vodou (2 x 50 ml) a solným roztokem (50 ml) , suší se nad bezvodým síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Residuum •precipituje z etheru pro získání sloučeniny z názvu, 2,3 g

------(60 %j-,—ve—formě-b-l-edě—žiutavé—pevné^-1’átiíy·:---“ ^XH NMR (CDC1₃) δ 8,88-8,82 (m, 1H) , 8,68-8,60 (m, 2H) , .8,30-8,15 (m, 2H) , 7,80-7,65 (m, 2H) , 7,40-7,20 (m, 7H) , 7,00-6, 92 (m, 1H) , 4,85 (s, 2H) , 3, 60-3,40 (m, 2H) , 3,18.3,05 (m, 1H) , 2, 98-2,80 (m, 3H), 2,70-2, 60 (m, 1H) .

Příp.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
86	3-benzyl-4-brom-máselná kyselina (l-pyridin-2-yl-2- chinolin-4-yl-ethyliden) hydrazid	^XH NMR (CDCI3) δ 8,70-8,65 (m, 1H), 8,50-8,55 (m, 1H), 8,30- 8,12 (m, 3H), 7,88-7,60 (m, 4H) , 7,30-7,10 (m, 5H), 6,95-6,90 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,70-3,50 (m, 2H), 3,20-3,05 (m, 1H), 2,90-

- 132

2,10 (m, 6H)

4-brom-3-fenyl-máselná kyselina (l-pyridin-2-yl-2chinolin-4-yl-ethyldien) hydrazid

4-chlor-máselná kyselina [2-chinolin-4-yl-l-(3trifluormethyl-fenyl)ethyliden]-hydrazid *Η NMR (CDC1₃) δ 8,75-8,61 (m,

2H), 2,27-8,0 (m, 2H), 7,8-7,6 (m, 2H) , 7,53-7,45 (m, 2H), 7,27,1 (m, 6H) , 6,88-6,8 (m, IH) ,

5,25-5,2 (m, IH) , 4,78-4,7 (m,

IH), 3,4-3,33 (m, IH), 3,15-3,05 (m, IH), 2,7-2,48 (m, 2H) , 2,42,3 (m, IH) ^XH NMR (CDCI3) δ 8,82-8,86 (m,

IH), 8,12-8,18 (m, IH), 7,817,60 (m, 3H), 7,36-7,46 (m, 2H) , 7,20-7,40 (m, 3H) , 4,3-4,38 (m,

2H), 2,60-2,86 (m, 4H)

4-chlor-máselná kyselina	^ΧΗ NMR (CDCI3)	δ 9,10-9,00	(s,
[2-chinolin-4-yl-l-(4-	IH), 9,80-9,70	(m, IH), 8	, 22-
trifluormethyl-fenyl)-	8,00 (m, 2H) ,	7,85-7,55 (m,	6H) ,
ethyliden]-hydrazid	6, 90 — 6, 80 (m,	IH), 4,50 (s,	2H) ,
	3,60-3,50 (m,	2H), 2,02-1,90	(m,
	2H)

5-chlor-pentanová kyselina [2-chinolin-4-yl-l-(3trifluormethyl-fenyl)ethyliden]-hydrazid

5-chlor-pentanová kyselina [2-chinolin-4-yl-l-(4trifluormethyl-fenyl)-

NM	R (CDCI3)	δ 8,75-8,7	0	(s,
IH) ,	8,30-8,05	(m, 2H)	, 7	,98-
7,60	(m, 6H),	6, 95-6, 90	(m,	IH) ,
4,50	(s, 2H),	3,60-3,50	(m,	2H) ,
2,85-	•2,75 (m,	2H), 2,00-	1,70	(m,
4H)
^ΧΗ NM	R (CDCI3)	δ 8,75-8,7	0	(s,
IH) ,	8,20-7,95	(m, 3H)	, 7	, 80-
7,40	(m, 4H),	7,15-7,05	(m,	IH) ,

• · • ·

- 133 ethyliden]-hydrazid

6, 90-6, 80 (m, ÍH) , 4,50 (s, 2H) , 3,60-3,50 (m, 2H), 2,85-2,75 (m,

2H), 2,00-1,70 (m, 4H)

92	5-chlor-pentanová kyselina	^XH NMR (CDCI3) δ 8,9-8,7 (m,	ÍH) ,
	[1-(4-chlor-fenyl)-2-	8,25-8,0 (m, 3H), 7,85-7,5	(m,
	chinolin-4-yl-ethyliden]-	4H), 7,34-7,15 (m, ÍH),	6, 97-
	hydrazid	6,87 (m, ÍH) , 4,4 (s, 2H) ,	3, 63-
		3,4 (m, 2H), 2,8-2,7 (m,	2H) ,
		3,37-2,3 (m, 2H), 1,9-1,5	(m,
		2H)
93	5-chlor-pentanová kyselina	^XH NMR (CDCI3) δ 8,9-8,7 (m,	ÍH) ,
	[1-(3-chlor-fenyl)-2-	8,25-8,1 (m, ÍH) , 8,05-7,95	(m,
	chinolin-4-yl-ethyliden]-	2H), 7,82-7,65 (m, 2H) , 7,5-	-7,45
	hydrazid	(m, ÍH), 7,35-7,2 (m, 2H),	6,9-
		6,85 (m, ÍH) , 4,45 (s, 2H)	, 3,7
		(s, ÍH) , 3,6-3,4 (m, 2H) ,	2,8-
		2,7 (m, 2H), 2,37-2,3 (m,	2H) ,
		1,9-1,5 (m, 2H)
94	4-chlor-máselná kyselina	^XH NMR (CDCI3) δ 9,15-9,05	(s,
	[1- (3-fluor-5-	ÍH), 8,80-8,70 (m, ÍH),	8,26-
	trifluormethyl-fenyl)-2-	8,20 (m, ÍH) , 8,10-8,05 (m,	ÍH) ,

chinolin-4-yl-ethyliden] hydrazid

7,85-7,60 (m, 4H), 7,40-7,30 (m,

ÍH), 6, 90-6, 85 (m, 1H) , 4,50 (s, 2H), 3, 60-3, 50 (m, 2H) , 2,021,90 (m, 2H)

5-chlor-pentanová kyselina [2-chinolin-4-yl-l-(3fluor-5-trifluormethylfenyl)-ethyliden]-hydrazid ^XH NMR (CDC1₃) δ 8,75-8,70 (s,

ÍH), 8,30-8,05 (m, 2H), 7,987,60 (m, 6H) , 6,95-6, 90 (m, ÍH) , 4,50 (s, 2H) , 3,60-3, 50 (m, 2H) ,

134

		2,85-2,75 (m, 4H)	2H), 2,.00-1,70	(m,
96	5-chlor-pentanová kyselina	NMR (CDC1₃)	δ 8,80-8,70	(m,
	(1-fenyl-2-chinolin-4-yl-	1H), 8,25-8,05	(m, 2H) , Ί	, 95-
	ethyliden)-hydrazid	7,65 (m, 4H),	7,45-7,40 (m,	3H) ,
		7,00-6, 90 (m,	1H), 4,50 (s,	2H) ,
		3,60-3,50 (m,	2H), 2,0-1,80	(m,
		4H)
97	4-chlor-máselná kyselina	NMR (CDCI3)	δ 8,80-8,75	(m,
	(1-fenyl-2-chinolin-4-yl-	1H), 8,15-7,95	(m, 2H) , 7	, 80-
	ethyliden)-hydrazid	7,50 (m, 4H),	7,40-7,10 (m,	4H) ,
		4,60 (s, 2H) ,	3,35-3,25 (m,	2H) ,
		2,30-2,20 (m,	2H), 1,70-1,55	(m,
		2H)
98	5-chlor-pentanová kyselina	^XH NMR (CDCI3)	δ 9,2-9,12	(m,
	(2-[1,10]fenanthrolin-4-yl-	1H), 9,0-8,9 (	m, 2H), 8,45-8,	38
	l-pyrídin-2-yl-ethyliden)-	(m, 1H), 8,3-8	,1 (m, 3H),	7,9-
	hydrazid	7,6 (m, 3H) , 7	,3-7,2 (m,	1H) ,
		7,1-7,03 (m, 1H), 3,6-3,45	(m,
		2H), 2,5-2,43	(m, 2H), 1,9-1,	63
		(m, 4H)
99	4-chlor-máselná kyselina	^XH NMR (CDCI3)	δ 8,90-8,80	(s,
	[2-(2-chlor-chinolin-4-yl)-	1H), 8,55-8,50	(m, 1H) , 8	, 30-
	l-pyridin-2-yl-ethyliden]-	8,10 (m, 3H),	7,90-7,65 (m,	3H) ,
	hydrazid	7,40-7,30 (m,	1H), 6,85 (s,	1H) ,
		4,70 (s, 2H),	3,70-3,60 (m,	2H) ,
		3,10-3,00 (m,	2H), 2,15-2,00	(m,
		2H)
100	4-chlor-máselná kyselina	^XH NMR (CDCI3)	δ 8,70-8,65	(m,

• ·

- 135

101

102

103

[2-(6,8-dimethoxy-chinolin4-yl)-1-(6-methyl-pyridin2-yl)-ethyliden]-hydrazid

4-chlor-máselná kyselina [1-(6-brom-pyridin-2-yl)-2chinolin-4-yl-ethyliden]hydrazid

4-chlor-máselná kyselina [2-(6,8-dimethoxy-chinolin4-yl)-l-pyridin-2-ylethyliden]-hydrazid

5-chlor-pentanová kyselina [1-(6-methyl-pyridin-2-yl) 2-chinolin-4-yl-ethyliden] hydrazid

1H) , 7,97-7,9 (m, 1H.) , 7,75-7,60 (m, 2H), 7,30-7,23 (m, 1H) ,

7,20-7,13 (m, 1H), 6,77-6,67 (m,

1H), 4,7 (s, 2H), 3,82 (s, 3H) ,

3,7 (s, 3H), 3, 65-3,55 (m, 2H) ,

2,6-2,45 (m, 5H), 2,18-1,98 (m,

2H) ^XH NMR (CDC1₃) δ 9,20-9,0 (br, 1H), 8,80-8,75 (m, 1H), 8,228,10 (m, 2H) , 7,80-7,55 (m, 3H) ,

7,45-7,40 (m, 1H), 7,31-7,26 (m,

1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 4,75 (s,

2H), 3,65-3,45 (m, 2H), 3,002,90 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H) ^XH NMR (CDC1₃) δ 8,80 (s, 1H) ,

8,65-8,50 (m, 2H), 7,8-7,7 (m,

1H), 7,35-7,2 (m, 2H), 7,0-6,93 (m, 1H), 6,8-6,7 (m, 1H) , 4,70 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,7 (s,

3H), 3,65-3,55 (m, 2H), 2,552,45 (m, 2H), 2,18-1,98 (m, 2H) ^ΧΗ NMR (CDCI3) δ 8,95-8,88 (m,

1H), 8,60-8,55 (m, 1H), 8,388,30 (m, 1H) 8,2-8,12 (m, 1H),

8,0-7,90 (m, 1H), 7,87-7,80 (m,

2H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,177,08 (m, 1H), 5,0 (s, 2H), 3,803,72 (m, 2H), 3,07-2,99 (m, 2H) , 2,63 (s, 3H), 2,10-1,99 (m, 4H)

136 • ·

104	4-chlor-máselná kyselina [1-(3-fluor-fenyl)-2- chinolin-4-yl-ethyliden]- hydrazid	MS APCI⁺ m/e 384 (M+l)
105	4-chlor-máselná kyselina [1- (2-fluor-fenyl)-2- chinolin-4-yl-ethyliden]- hydrazid	MS APCI⁺ m/e 384 (M+l)
106	4-chlor-máselná kyselina [1-(4-fluor-fenyl)-2- chinolin-4-yl-ethyliden]- hydrazid	MS APCI⁺ m/e 384 (M+l)
107	4-chlor-máselná kyselina	MS APCI⁺ m/e 450 (M+l)
[2-ch'i-nOlin-4-yl-l- (3- trifluormethoxy-fenyl)- ethyliden]-hydrazid

.108	5-chlor-pentanová kyselina [1-(4-fluor-fenyl)-2- chinolin-4-yl-ethyliden]- hydrazid	MS APCI⁺ m/e 398 (M+l)
109	5-chlor-pentanová kyselina [2-chinolin-4-yl-l-(3- trifluormethoxy-fenyl)- ethyliden]-hydrazid	MS APCI⁺ m/e 464 (M+l)
110	5-chlor-pentanová kyselina [1-(2-fluor-fenyl)-2- chinolin-4-yl-ethyliden]- hydrazid	MS APCI⁺ m/e 398 (M+l)
111	5-chlor-pentanová kyselina	MS APCI⁺ m/e 431 (M+l)

- 137 • ·

	(2-chinolin-4-y1-1- chinolin-2-yl-ethyliden)- hydrazid
112	5-chlor-pentanová kyselina [1-(4-ethyl-pyridin-2-yl)- 2-chinolin-4-yl-ethyliden]- hydrazid	MS APCT m/e 409 (M+l)
113	4-chlor-máselná kyselina (2-chinolin-4-yl-l- chinolin-2-yl-ethyliden)- hydrazid	MS APCI⁺ m/e 417 (M+l)
114	5-chlor-pentanová kyselina (1-[1,8]naftyridin-2-yl-2-	MS APCT m/e 432 (M+l)
	chinolin-4-yl-ethyliden)’- hydrazid
115	4-(4-pyridin-2-yl-3- chinolin-4-yl-lH-pyrrol-2- yl)-máselná kyselina, methylester	MS APCI⁺ m/e 373 (M+l)
116	4-chlor-máselná kyselina [1-(6-chlor-pyridin-2-yl)- 2-chinolin-4-yl-ethyliden]- hydrazid	MS APCT m/e 402 (M+l)
117	4-chlor-máselná kyselina [1 —(4-chlor-pyridin-2-yl)- 2-chinolin-4-yl-ethyliden]- hydrazid	MS APCI⁺ m/e 401 (M+l)
118	4-chlor-máselná kyselina benzhydryliden-hydrazid	^XH NMR (CDC1₃) δ 2,20 (q, J = 9 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 9 Hz, 2H),

• · ·· ·

- 138

119

120

121

122

123

	3,70 (t, J = 9	Hz,	2H) ,	7,20	(m,
	2H) , 7,40 (m,	2H) ,	7,50	(m,	6H) ,
	8,50 (bs, 1H)
4-chlor-máselná kyselina	^XH NMR (CDCI3)	δ	8,80	(m,	1H) ,
[ 1-(2-fluor-3-	8,00-8,20 (m,	1H) ,	7,50-	7,82	(m,
trifluormethyl-fenyl)-2-	3H), 6,80-7,40	(m,	5H) ,	4,60	(s,
chinolin-4-yl-ethyliden]-	2H), 3,45-3,75	(m,	2H) ,	2,80	(m,
hydrazid	2H), 2,00-2,20	(m,	2H)

N-[l-aza-2-(6-methylpyridyl-2-yl)-3-(4chinolyl)prop-l-enyl]-4chlorbutanamid

1-[2-(6,7-dimethoxych“i η o ΙΊΤΤ-^’^γΐ j -Ί - ( 6-methylpyridin-2-yl)ethylidenamino]-pyrrolidin2-on (1-pyrazin-2-yl-2-chinolin4-yl-ethyliden)-hydrazin

4-brom-máselná kyselina (1pyrazin-2-yl-2-chinolin-4yl-ethyliden)-hydrazid

4-brom-3-methyl-máselná kyselina (l-pyridin-2-yl-2chinolin-4-yl-ethyliden)hydrazid

MS ES⁺ m/e 381 (M+l) a MS ES m/e

379 (M-l)

MS ES⁺ m/e 405 (M+l)

MS APCI⁺ m/e 264 (M+l)

MS APCI⁺ m/e 412/414 (M+l) ^XH NMR (CDC1₃) δ 9,21 (s, 1H) ,

8,73-8,70 (m, 1H), 8,52-8,47 (m,

1H), 8,27-8,11 (m, 3H) , 7,807,62 (m, 3H), 7,31-7,27 (m, 1H) ,

6,92-6,87 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,41-3,32 (m, 2H), 2,98-2,85 (m,

1H), 2,67-2,52 (m, 1H), 2,28124 ·· ·

- 139 ·*··

2,12 (m, 1H), 1,04-0,98 (m, 3H)

125 (R)-5-benzyloxy-4-hydroxypentanová kyselina benzhydryliden-hydrazid

126

4-[2-(benzhydrylidenhydrazinokarbonyl) -1hydroxymethyl-ethyl]benzoová kyselina, ethylester

127

4-hydroxy-3,3-dimethylmáselná kyselina benzhydryliden-hydrazid

128

129 ······· · ···· • · · · · ·· · ·* ^XH NMR (CDC1₃) δ 8,40 (s, 1H) ,

7,45-7,55 (m, 5H), 7,20-7,40 (m,

10H), 4,55 (s, 2H), 3,90-4,00 (m, 1H) , 3,55 (dd, J = 9,5, 3,9 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 9,5, 7,2 Hz, 1H) , 3,00-3,10 (m, 2H) , 2,95 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 1,90-2,05 (m, 2H) ^XH NMR (CDCI3) δ 8,36 (bs, 1H) , 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,187,54 (m, 12H) , 4,36 (q, J = 7,1

Hz, 2H), 3,85-3,95 (m, 2H) ,

3,55-3,65 (m, 1H), 3,25-3,38 (m,

2H) , 2,18 (m, 1H) , 1,38 (t, J =

7,1 Hz, 3H) ^XH NMR (CDCI3) δ 8,44 (bs, 1H) , 7,22-7,58 (m, 10H), 3,42 (s,

1H), 2,89 (s, 2H), 1,56 (s, 2H), 1,09 (s, 6H).

(S)-5-benzyloxy-4-hydroxypentanová kyselina benzhydryliden-hydrazid

3- (4-chlor-fenyl)-4^XH NMR (CDCI3) δ 8,40

1H) ,

7,45-7,55 (m, 5H),	7,20-7,40 (m,
10H), 4,55 (s, 2H),	3,90-4,00
(m, 1H) , 3,55 (dd,	J = 9,5, 3,9
Hz, 1H) , 3,45 (dd,	J = 9,5, 7,2
Hz, 1H), 3,00-3,10	(m, 2H), 2,95
(d, J = 3,7 Hz, 1H)	, 1,90-2,05
(m, 2H)

^XH NMR (CDCI3) δ 8,35 (bs, 1H) , ·· ·

- 140 ·* Φ· • · · · • · φ · ··· · ···

Φ · Φ · φ φ ···· e · · ···* ··* · · · ··· Φ·ΦΦ ·· ·· · ·· *

	hydroxy-máselná kyselina	7,17-7,55 (m, 14H), 3,86 (m,
	benzhydryliden-hydrazid	2H), 3,48 (m, 1H), 3,18-3,38 (m,
		2H)

Příprava 130

7-methyl-4-methyl-chinolin

Roztok 3-methyl-fenylaminu (1 ekviv.) in 1,4-dioxanu se míchá a ochladí se na teplotu přibližně 12 °C. Pomalu se přidá kyselina sírová (2 ekviv. ) a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku. Methylvinyl ketone (1,5 ekviv.) se přidává po kap kačfi do řozlidku zahřívaného na teplotu zpětného toku. Roztok se zahřívá po dobu 1 hodin poté, co přidávání je ukončeno. Reakčni roztok se odpaří do sucha a rozpustí se v methylenchloridu. Roztok se upraví na pH 8 pomocí 1 M uhličitanu sodného a extrahuje se třikrát vodou. Residuum se chromatografuje na Si0₂ (70/30 hexan/ethylacetát) pro získání sloučeniny z názvu.

MS ES⁺ m/e = 158,2 (M+l).

Příp.	Jméno produktu	Fyzikální data
131	7-ethoxy-4-methyl- chinolin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro Ci₂H₁₄NO (p+1) : m/z = 188,1075 Nalezeno:

- 141 ·» 0« «0 0 00 0 «000 9 · · «0«

0 0 00« 0 000

0 0 0 0 0 «000 0 0 0 0000

000 0 0 0 000 0000 00 ·0 0 »0 «

		188,1059
132	β,7-dimethoxy-4- methyl-chinolin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro Ci₂H₁₄NO₂ (p+1) : m/z = 204,1025 Nalezeno: 204,1010
133	6-ethoxy-4-methyl- chinolin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro Cs₂H₁₄NO (p+1) : m/z = 188,1075. Nalezeno: 188,1079
134	6, 7-dichlor-4-methyl- chinolin	MS ES⁺ m/e 212 (M+l)
135	6,7-difluor-4-methyl- chinolin	MS ES⁺ m/e 178 (M+l)
Γ3'6	4-methyl-chinolin-6- ylamin	MS ĚS⁺ m/e 159 (M+l)
137	7-methoxy-4-methyi- chinolin	MS ES⁺ m/e 174 (M+l)
138	7-fluor-4-methyl- chinolin	MS ES⁺ m/e 162 (M+l)
139	8-methoxy-4-methyl- chinolin	MS ES⁺ m/e 174 (M+l)
140	8-ethoxy- .4-methyl- chinolin	MS ES⁺ m/e 188 (M+l)
141	4,7-dimethyl-chinolin	MS ES⁺ m/e 158 (M+l)
142	6-brom-4-methyl- chinolin	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,78-8,75 (m, 1H), 8,16-8,11 (m, 1H), 7,99- 7,91 (m, 1H), 7,81-7,72 (m, 1H), 7,28-7,19 (m, 1H) , 2,67 (s, 3H)

- 142 • ·

···· ·· ·· ·

	143	8-fluor-4-methy1- chinolin	^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 8,80-8,75 (m, 1H), 7,85-7,80 (m, 3H), 7,60- 7,30 (m, 3H), 3,70 (s, 3H)
144	7-brom-4-methy1- chinolin	^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 8,80-8,75 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H) , 2,65 (s, 3H)
145	6-trifluormethoxy-4- methyl-chinolin	^XH NMR (CDCI3) δ 8,81 (m, 1H) , 8,16 (m, 1H), 7,80 (br s, 1H) , 7,58 (m, 1H) , 7,30 (m, 1H), 2,70 (s, 3H)
146	7-trifluormethyl-4-	^XH NMR (CDCI3) δ 8,80-8,75 (m,
		methyl-chinolin	1H) , 8,15-8,10 (m, 1H) , 7,80 (s, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H) , 2,70 (s, 3H)
147	7-methoxy-4-methy1- chinolin	^ΧΗ NMR (CDCI3) δ 8,80-8,75 (m, 1H), 7, 90-7,85 (m, 1H) , 7,40 (s, 1H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 1H) , 4,00 (s, 3H), 2,70 (s, 3H)

Příprava 148 ]-(2-Pyridyl)-2-(4-chinolyl)-ethan-l-on

V 3-hrdlé 3-litrové baňce vybavené dvěma přidávacími nálevkami se rozpustí lepidin (10,0 ml, 75,63 mmol) v » · · » · · ·

- 143 tetrahydrofuranu (200 ml). Jedna naplní ethyl-pikolinátem (20,43 ml, naplní 0,5 M bis-(trimethylsilyl)-amidem draselným (166,4 ml, 83,19 mmol) v toluenu. Roztok se ochladí se na teplotu -78 °C a báze se přidává do reakční směsi po kapkách v průběhu 40 minut. Reakční směs se míchá dodatečnou 1,5 hodinu a rychle se přidává ethyl-pikolinát. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá za teploty okolí po dobu 3 hodin. Reakce se zastaví vodou (20 ml) a po uplynutí 5 minut se přidává kyselina mravenči, doku pH neni mírně menší než 7. Směs se koncentruje ve vakuu a rozdělí se mezi ethylacetát (300 ml) a směs solný roztok hydrogenuhličitan sodný (300 ml). Organická vrstva se -p-r-om-ýv-á—s-o-l-n-ým—rO-z-to-kem—a—hyd-rogenuh-l-i-čit'auem~SOdným7—susí se nad síranem sodným a koncentruje se. Produkt se chromatografuje na SiO₂ (27-30 % aceton v hexanu) pro získání 15,31 g (82 %) žluto-hnědé pevné látky.

MS ES⁺ m/e 249 (M+l).

přidávací nálevka se 151,26 mmol) a druhá se

Příp.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
149	1-pyridin-2-yl-2-chinolin- 4-yl-ethanon
150	2-chinolin-4-yl-1-(3- trifluormethyl-fenyl)- ethanon	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,8 (m, ÍH) , 8,3 (s, ÍH), 8,12- 8,28 (m, 2H), 7,80-7,90 (m, 2H), 7,59-7,78 (m,

- 144

9 • <9 · · ···· 9 9 9 9 9 9 i · 9 9 9 9 9 9 9 9 • « 9 9 · 9 9999 9 9 99999

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9 99 *

		3H), 7,21-7,29 (m, 4,80 (s, 2H)	1H) ,
152	2-chinolin-4-yl-l-(4-	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,9	)-8,85
	chlor-fenyl)-ethanon	(d, 1H), 8,21-8,15	(d,
		1H), 8,0-7,9 (d,	2H) ,
		7,85-7,78 (d, 1H),	7,73-
		7,69 (t, 1H), 7,55-	7,5
		(t, 1H), 7,46-7,4	(d,
		2H), 7,25-7,19 (d,	1H) ,
		4,7 (s, 2H)
153	1-(3-chlor-fenyl)-2-	^XH NMR (CDCI3) δ 8,9	-8,85
	chinolin-4-yl-ethanon	(m, 1H), 8,21-8,15	(m,
		1H), 8,0-7,9 (m,	2H) ,
		7,85-7,78 (m, 1H) ,	7,73-
		7,69 (m, 1H), 7,55-	7,5
		(m, 1H), 7,46-7,4	(m,
		2H), 7,25-7,19 (m,	1H) ,
		4,7 (s, 2H)
154	1-(3-fluor-5-	^XH NMR (CDCI3) δ	8,90-
	trifluormethyl-fenyl)-2-	8,88 (m, 1H), 8,22-	8,12
	chinolin-4-yl-ethanon	(m, 2H), 7,98-7,75	(m,
		3H), 7,60-7,52 (m,	2H) ,
		7,30-7,25 (m, 1H),	4,78
		(s, 2H)
155	1-fenyl-2-chinolin-4-yl-	^XH NMR (CDCI3) δ	8,80-
	ethanon	8,75 (m, 1H), 8,20-	8,12
		(m, 3H), 7,80-7,52	(m,
		3H), 7,35-7,05 (m,	4H) ,
		4,78 (s, 2H)

- 145 ·· ·

156	2- (2-chlor-chinolin-4-yl)- l-pyridin-2-yl-ethanon	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,90- 8,88 (m, IH) , 8,10-7,80 (m, 3H), 7,85-7,75 (m, IH), 7, 60-7,52 (m, 2H) , 7,40 (s, IH), 5,00 (s, 2H)
157	2-(6, 8-dimethoxy-chinolin- 4-yl)-1-(6-methyl-pyridin- 2-yl)-ethanon	^XH NMR (CDCI3) δ 8,70- 8.65 (m, IH), 7,87-7,8 (m, IH), 7,75-7,67 (m, IH), 7,40-7,3 (m, 2H), 6,9-6, 85 (m, IH) , 6,70- 6.65 (m, IH), 4,9 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,,85
		(s, 3H), 2,70 (s, 3H)
158	1-(6-brom-pyridin-2-yl)-2- chinolin-4-yl-ethanon	^XH NMR (CDCI3) δ 8,90- 8,85 (m, IH), 8,20-8,00 (m, 3H), 7,80-7,40 (m, 5H) , 4,98’ (s, 2H)
159	2-(6,8-dimethoxy-chinolin- 4-yl)-l-pyridin-2-yl- ethanon	^XH NMR (CDCI3) δ 8,80- 8,68 (m, 2H), 8,1-8,01 (m, IH), 7,9-7,8 (m, IH), 7,55-7,48 (m, IH) , 7,42-7,38 (m, IH), 6,9- 6,85 (m, IH), 6,70-6,65 (m, IH), 4,9 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,85 (s, 3H)
160	1- (6-methyl-pyridin-2-yl)- 2- chinolin-4-yl-ethanon	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,85-8,8 (m, IH) , 8,1-8,0 (m,

- 146 '

<0·0

		2H), 7,85-7,87 (m, ÍH),
7,73-7,6 7,43 (m, (m, 2H), 2,70 (s,	(m, 2H), 7,50- 1H), 7,4-7,3 5,00 (s, 2H), 3H)
161	2- [1,10] fenanthrolin-4-yl-	NMR	(CDCI3) δ 9,20-
	1-pyridin-2-yl-ethanon	9,10 (m, (m, ÍH) , ÍH), 8,05 7,90-7,75 7,50 (m, 2H)	2H), 8,80-8,75 8,25-8,20 (m, -7,95 (m, 2H), (m, 2H), 7,65- 3H), 5,20 (s,
162	2-chinolin-4-yl-1-thiofen-	TOF MS	ES⁺ přesná
	2-yl-ethanon	hmotnost C15H12NOS 254,0640 254,0657	vypočtena pro (p+1): m/z Nalezeno:
163	1 —furan—2 —yl—2—chinolin^-4—.	TOF MS	ES⁺ přesná
	yl-ethanon	hmotnost C15H12NO2 238,0868 238,0888	vypočtena pro (p+1): m/z Nalezeno:
164	1-(6-propylpyridin-2-yl)- .	TOF MS	ES⁺ přesná
	2-chinolin-4-yl-ethanon	hmotnost C19H19N2O 291,1497 291,1504	vypočtena pro (p+1): m/z = Nalezeno:
165	1- (6-isopropylpyridin-2-	TOF MS	ES⁺ přesná
	yl)-2-chinolin-4-yl-	hmotnost	vypočtena pro

·· ··

- 147

	ethanon	C19H19N2O 291,1497 291,1496	(P+D :	m/z = Nalezeno:
166	1-(6-ethylpyridin-2-yl)-2-	TOF MS	ES⁺	přesná
	chinolin-4-yl-ethanon	hmotnost	vypočtena pro
		c₁₈h₁₇n₂o	(P+D :	m/z =
		277,1341		Nalezeno:
		277,1339;		Anal.
		Vypočteno	pro	Ci₈H₁₆N₂O :
		C, 78,24;	H,	5,84; N,:
		10,14.	Nalezeno: C,
		77,67; H,	5,92;	N, 10,16
167	1- (3-fluor-fenyl)-2-	¹H NMR (CDCI3) δ	8,87 (m,

	11 11 d* _1~ 11 1 y -1_ t* 115^111 Vx 11	ÍH) , 8,14	(m,	ÍH) , 7,83
		(m, 2H),	7,70	(m, 2H),
		7,55 (m,	2H) ,	7,42 (m,
		2H), 4,72	(s, 2H)
168	1- (4-fluor-fenyl)-2-	MS CI⁺ 266	(M+l)
	chinolin-4-yl-ethanon
169	2-(chinolin-4-yl)-1-(3-	MS APCI⁺ m/e 332	(M+l)
	trifluormethoxy-fenyl)-
	ethanon
170	1-chinolin-2-yl-2-	MS APCI⁺ m/e 299	(M+l)
	chinolin-4-yl-ethanon
171	1-(4-ethyl-pyridin-2-yl)-	MS APCI⁺ m/e 277	(M+l)
	2-chinolin-4-yl-ethanon
172	1-(1,8]naftyridin-2-yl-2-	MS APCI⁺ m/e 300	(M+)
	chinolin-4-yl-ethanon
173	1-(6-chlor-pyridin-2-yl)-	^XH NMR (CDCI3) δ	8,81 (m,

- 148

	2-chinolin-4-yl-ethanon	1H), 8,08 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,34 (m, 1H) , 4,94 (s, 2H)
174	1- (4-chlor-pyridin-2-yl) - 2- chinolin-4-yl-ethanon	MS APCI⁺ m/e 283 (M+l)
175	1- (2-fluor-3- trifluormethyl-fenyl)-2- chinolin-4-yl-ethanon	^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 8,20 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,95-8,10 (m, 1H), 7,60-7,80 (m, 3H) , 7,50 (m, 1H) , 7,15- 7,35 (m, 2H), 4,80 (s,
		“2Ή)
176	1- (4-fluor-3- trifluormethyl-fenyl)-2- chinolin-4-yl-ethanon	^XH NMR (CDCI3) δ 8,85 (d, J = 4 Hz, 1H) , 8,35 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8,25 (m, 1H), 8,15 (d, J = 6- H-z, 1H) , 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,70 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,70 (s, 2H)
177	Dimethyl 6-[2-(4- chinolyl)acetyl]pyridyl-2- karboxylát	MS ES⁺ m/e 305 (M+l)
178	2-chinolin-4-yl-l-(3- trifluormethylfenyl)-	MS ES⁺ m/e 315,9 (M+l)

• · * ·

- 149 -

	ethanon
179	1-(5-chlorpyridin-2-yl) -2- (chinolin-4-yl)-ethanon	tepl. tání 123-125 °C.
180	1- ( 5-fluorpyridin-2-yl)-2- (chinolin-4-yl)-ethanon	MS ES⁺ m/e 267 (M+l)
181	1-(Pyridin-2-yl)-2-(7- chlorchinolin-4-yl)- ethanon	tepl. tání 87-91 °C MS ES⁺ m/e 283 (M+l), 285 (M+3)
182	1- (6-methylpyridin-2-yl)- 2- (7-chlorchinolin-4-yl)- ethanon	tepl. tání 88-90 °C EA vypočteno pro C17H13CINO: C, 68,81; H, 4,41; 0, 9,44; Nalezeno: C, 48,48; H, 4,38; N, 9,63
1-83	1- (6-nre’thrylpyřidin-2-yl) - 2- (7-ethoxychinolin-4-yl)- ethanon	'MS ES⁺ m/e 3ΌΈ (M+2‘)
184	2-(4-fluornaftalen-l-yl)- 1-(6-methyl-pyridin-2-yl)- ethanon	MS ES⁺ m/e 280 (M+l)
185	2-chinolin-4-yl-l-(4- trifluormethyl-fenyl)- ethanon	^ΧΗ NMR (CDCI3) δ 8,80 (m, 1H), 8,20-8,12 (m, 3H), 7,90-7,52 (m, 5H) , 7,25- 7,30 (m, 1H), 4,78 (s, 2H)
186	1- (2-fluor-fenyl)-2- chinolin-4-yl-ethanon	MS CI⁺ 266 (M+l)
187	Methyl 6-(2-chinolin-4-yl- acetyl)-pyridin-2- karboxylová kyselina,	MS ES m/e 305 (M-l)

- 150 ··

	methylester
188	2-(6-brom-chinolin-4-yl) - l-pyridin-2-yl-ethanon	MS ES⁺ m/e 326,9 a 328,9 (M+l).
189	1-pyridin-2-yl-2-pyridin- 4-yl-ethanon	MS ES⁺ m/e = 199,2 (M+l)
190	2-(6-methylpyridin-2-yl)- l-chinolin-4-yl-ethanon	MS ES⁺ m/e 308 (M+l)
191	2-(7-methoxy-chinolin-4- yl)-l-pyridin-2-yl-ethanon	MS ES⁺ m/e 279 (M+l)
192	2-(7-benzyloxy-6-methoxy- chinolin-4-yl)-1-pyridin- 2-yl-ethanon	MS ES⁺ m/e 385 (M+l)
193	l-pyrazin-2-yl-2-chinolin-	MS APCI⁺ m/e 250 (M+l)
	4-yl-ethanon
194	2-(6-brom-chinolin-4-yl)- 1-(6-methyl-pyridin-2-yl) - ethanon	^XH NMR (CDCls) δ 8,89- 8,81 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,03-7,99 (m, 1H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,79- 7,67 (m, 2H), 7,49-7,38 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 2,71 (s, 3H)
195	1- (6-methyl-pyridin-2-yl)- 2- (6-trifluormethyl- chinolin-4-yl)-ethanon	^XH NMR (CDCls) δ 8,97- 8,94 (m, 1H), 8,55-8,51 (m, 1H) , 8,25-8,20 (m, 1H) , 7,98-7,93 (m, 1H) , 7,89-7,83 (m, 1H), 7,77- 7,69 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 2,69

- 151 ·· ·* «·

		(s, 3H)
196	2-(8-fluor-chinolin-4-yl)- 1-(6-methyl-pyridin-2-yl)- ethanon	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,90- 8,85 (m, 1H), 7,90-7,70 (m, 2H), 7,50-7,30 (m, 3H), 5,05 (s, 2H) , 2,70 (s, 3H)
197	2-(7-brom-chinolin-4-yl) - 1-(6-methyl-pyridin-2-yl)- ethanon	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,85 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00- 7,60 (m, 4H), 7,45-7,35 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 2,65 (s, 3H) .
:198	2-(6-trifluormethoxy- chinolin-4-yl)-1-(6-	^XH NMR (CDCI3) δ 8,92 (m, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,20
	methyl-pyridín-2-yl)- ethanon	(m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,80-7,70 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,64 (s, 3H) .
199	2-(7-trifluormethyl- chinolin-4-yl)-1-(6- methyl-pyridin-2-yl)- ethanon	^XH NMR (CDCI3) δ 8,88 (m, 1H), 8,15-8,10 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,98-7,80 (m, 2H), 7,75-7,65 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,35- 7,33 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 2,70 (s, 3H)
200	2-(7-methoxy-chinolin-4- yl)-1-(6-methyl-pyridin-2- yl)-ethanon	^XH NMR (CDCI3) δ 8,88 (m, 1H), 8,15-8,10 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,98-7,80 (m, 2H), 7,75-7,65 (m,

152

		1H), 7,50 (m, 1H), 7,35- 7,33 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 2,70 (s, 3H)
201	2-(7-brom-chinolin-4-yl) - 1-pyridin-2-yl-ethanon	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,85 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00- 7,60 (m, 4H) , 7,45-7,35 (m, 3H), 5,05 (s, 2H)
202	2-(2-chlor-pyridin-4-yl)- 1-pyridin-2-yl-ethanon	^XH NMR (CDCI3) δ 8,8 5 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00- 7,60 (m, 4H), 7,45-7,35 (m, 3H), 5,05 (s, 2H)
'203	1- (6-chlor-pyridin-2-yl)- 2- chinolin-4-yl-ethanon	^XH NMR (CDCI3) δ 8,88 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,13
	....... - - -	(d, J = 8,0 Ήζ, 1H), 7,97-8,02 (m, 2H) , 7,80- 7,87 (m, 1H), 7,72 (t, J =8,0 Hz, 1H), 7,53-7,60 (m, 2H), 7,43 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H)
204	1- (6-methyl-pyridin-2-yl)- 2- chinolin-4-yl-ethanon	^XH NMR (CDCI3) δ 8,54 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H) , 8,07 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H) , 7,85 (d, J =7,7 Hz, 1H), 7,66-7,86 (m, 2H) , 7,54 (td, J = 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,35- 7,45 (m, 2H), 5,02 (s,

- 153

• · · · · ·

		2H), 2,67 (s, 3H).
204 a	2-chinolin-4-yl-l-thiazol- 2-yl-ethanon	ES MS⁺ 269,3 (M+l)
204b	1- 1-(1-methyl-lH-imidazol- 2- yl)-2-chinolin-4-yl- ethanon	MS (ES) m/e 252,3 (M+)
204c	2- (4-fluor-fenyl)-1-(5- methyl-4H-pyrrol-2-yl)- ethanon	ES MS⁺ m/e 236, 3 (M⁺)
204d	1-pyridin-2-yl-2-chinolin- 4-yl-ethanon	ES MS⁺ 249 (M+l)
,204e	2-chinolin-4-yl-1-thiazol- 2-yl-ethanon	MS (ES) m/e 255 (M+)
-2-0-4-f—	A^A^_l=me~thy 1 - lH-imidazol-2- yl)-2-chinolin-4-yl- ethanon	MS (ES) m/e 252 (M+)

Příprava 205

2-(4-fluor-fenyl)-3-oxo-3- (6-trifluormethyl-pyridin-2-yl)propionitril

Roztok 4-fluorfenylacetonitrílu (0,12 ml, 1,0 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml) se zpracovává po kapkách bis-trimethylsilyl)-aidem draselným, 3,0 ml, 1,5 mmol) za teploty 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Směs se míchá 10 minut a potom se přidá najednou kyselina 6-trifluormethylpyridin-2-karbothiová, S-(4-chlorfenyl)ester. Směs se ponechá zahřát se na teplotu okolí a potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 10 minut a po této době je

- 154 reakce ukončena, jak se zjistí pomocí TLC (methylenchlorid) . Směs se ponechá ochladit se a potom se vle je do 10 % kyseliny citrónové a extrahuje se v methylenchloridu. Methylenchloridový roztok se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Residuum se čistí na silikagelové patroně připravené pomocí hexana a potom vymývaná methylenchloridem pro získání 204 mg (66 %) 2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-3- (6-trifluormethyl-pyridin-2-yl)propionitrilu.

MS ES m/z 307 (M-l).

Příprava 206

2-(3-chlor-4-fluor-fenyl)-1-(6-methyl-pyridin-2-yl)-eth-anon--Disperze hydridu sodného, (60 % v minerálním oleji, 0,7 g, 17,7 mmol) se přidává do ethanolu (25 ml). Když ustane vývin plynu, přidají se 3-chlor-4-fluorfenylacetonitril (Fluorochemicals, 2,0 g, 11,8 mmol) a methylester kyseliny 6-methyl-pyridin-2-karboxylové, (1,8 g, 11,8 mmol). Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2,5 hodin a pH se upraví na 7 pomocí 1 N kyseliny chlorovodíkové. Směs se koncentruje ve vakuu. Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (50 ml) se přidává do směsi s směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1,5 hodin. Směs se vleje na led a pH se upraví na 8 5 N hydroxidem sodnmý. Směs se extrahuje methylenchloridem a organické podíly se suší nad bezvodým síranem sodným. Směs se filtruje a koncentruje se ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 2,1 g (68 %) , ve formě žlutavé pevné látky.

φφ φ φφφ • · φ · «

- 155 ^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 7,86-7,83 (m, 1Η) , 7,73-7,71 (m, 1Η) ,

7,42-7,33 (m, 2Η), 7,26-7,04 (m, 2Η) , 4,49 (s, 2Η) , 2,65 (s, 3Η).

Použitím výše uvedených způsobů se připraví následující sloučeniny (pokud není uvedeno jinak)

Příp.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
207	2- (2-chlor-4- fluorfenyl)-1-(6- methyl-pyridin-2- yl)-ethanon	^XH NMR (CDC1₃) δ 7,87-7,85 (m, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,36- 7,34 (m, 1H) , 7,27-7,14 (m, 2H), 6, 99-6, 93 (m, 1H) , 4,68
		(s, 2H), 2,65 (s, 3H)
208	1- (6-methyl-pyridin- 2- yl)-2- (2,4,5- trifluor-fenyl) - ethanon .....	^XH NMR (CDCI3) δ 7,87-7,85 (m, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,37- 7,34 (m, 1H), 7,15-7,07 (m, 1Ή) , 6,98-6,89 (ni, 1H) , 4,55 (s, 2H), 2,64 (s, 3H)
209	2- (4-fluor-3- trifluormethyl- fenyl)-1-(6-methyl- pyridin-2-yl)- ethanon	^XH NMR (CDCI3) δ 7,86-7,84 (m, 1H), 7,74-7,62 (m, 2H), 7,53- 7,49 (m, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 2,65 (s, 3H)
210	2- (4-fluor-fenyl)-1- (6-methyl-pyridin-2- yl)-ethanon	^XH NMR (CDCI3) δ 7,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25-7,35 (m, 4H) , 6, 95-7,05 (m, 1H) , 4,50 (s, 2H) , 2, 64 (s, 3H) .

156 ·· ·· ·· · ·· · ·*· · · · · » · · • · · · · · · · · ·· • · » · ¹ · ······* · · · · · • · 9 9 9 9 9 9 9 ······ · 9 9 99 , 9

Příprava 211

1-(6-methylpyridin-2-yl)-2-p-tolyl-ethanon

Do suspenze hořčíkových pilin (406 mg, 16,7 mmol) v toluenu (10 ml) se po kapkách přidá 4-methylbenzylchlorid (10 mg, 0,06 mmol) v tetrahydrofuranu (0,2 ml). Přidají se dvě kapky 1,2-dibromoethanu, směs se zahřívá na teplotu 50 °C a ponechá se ochladit na teplotu okolí. Tento proces se opakuje dokud nezačne reakce. Pomelu se přidává 4methylbenzylchlorid (1,5 g, 10 mmol) v tetrahydrofuranu (7 ml), zatímco vnitřní teplota se udržuje pod 32 °C. Po ukončení přidávání se reakční směs míchá za teploty okolí -po—dobu—1—hodiny-—Rea-kčni—směs—se-^přidává—po—kapkách v průběhu 5 minut do roztoku kyseliny 6-methyl-pyridin-2karboxylové, methoxy-methyl-amidu (Příprava 250, 1 g, 5,6 mmol) v toluenu (5 ml) . Reakční směs se míchá po .dodatečných 45 minut. Reakce se zastaví 1 N kyselinou chlorovodíkovou a míchá se po dobu 30 minut. Vodná vrstva se neutralizuje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promývájí solným roztokem, suší se (síran sodný), filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Surové residuum se chromatografuje na SÍO2 (50 % ethylacetát/hexan až 75 % ethylacetát/hexan) pro získání sloučeniny z názvu, 633 mg (25 %), ve formě hnědého oleje.

MS ES⁺ m/e 226 (M+l)

Použitím výše uvedených způsobů se v zásadě připraví následující sloučeniny: (pokud není uvedeno jinak) ·'· 0

- 157

Příp.	Jméno produktu	Fyzikální	data
212	1-(6-methyl-pyridin-2-yl)-2- naftalen-l-yl-ethanon	MS ES⁺ (M+l)	m/e 262

Příprava 213

2-(4-fluor-fenyl)-1- (6-trifluormethyl-pyridin-2-yl)ethanon

Suspenze 2-(4-fluor-fenyl)-3-oxo-3- (6-trifluormethylpyridin-2-yl) -propionitrilu (1,4 g, 4,4 mmol) v 48 % HBr se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 8 hodin, ponechá sě v klidu za teploty okóTi Γ6 hodin, potom se” zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 8 hodin. Směs se extrahuje etherem, zpracovává se malým množstvím hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se etherem, alkalizuje se pevným hydroxidem sodným a extrahuje se znovu v etheru. Etherové extrakty se zkombinují, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují se ve vakuu na tmavý olej. Residuální olej se čistí na silikagelové patrone připravené pomocí hexanu a potom vymývané methylenchloridem pro získání 816 mg (65 %) sloučeniny z názvu ve formě tmavého olej e.

MS ES' m/z 282 (M-l).

.· © • · © ©

- 158 ·· ©

Příp.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
214	1-pyridin-2-yl-2-chinolin-6- yl-ethanon	MS ES⁺ m/e 249 (M+l)
215	1-(6-methyl-pyridin-2-yl)-2- chinolin-6-yl-ethanon	MS ES⁺ m/e 263 (M+l)
216	2-naftalen-2-yl-l-pyridin-2- yl-ethanon	MS ES⁺ m/e 248 (M+l)
217	1-(6-methyl-pyridin-2-yl)-2- naftalen-2-yl-ethanon	MS ES⁺ m/e 262 (M+l)
218	2-(4-methansulfonyl-fenyl) -1- (6-methyl-pyridin-2-yl)- ethanon	MS ES⁺ m/e 290 (M+l)
219	1-(6-methyl-pyridin-2-yl)-2-	MS ES⁺ m/e 213 (M+l)
	pyridin-3-yl-ethanon
220	1- (3-fluorfenyl)-2-(4- fluorfenyl)-ethanon	MS ES⁺ m/e 233 (M+l)
221	2-(4-fluor-naftalen-1-yl)-1- (6-methyl-pyridin-2-yl)- ethanon	MS ES⁺ m/e 280 (M+l)
222	2-(3,4-difluor-fenyl)-1-(6- methyl-pyridin-2-yl)-ethanon	MS ES⁺ m/e 248 (M+l)
223	2-(4-methoxyfenyl)-1-(6- methylpyridin-2-yl)-ethanon	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₉H₁₀N₂ (p+1) : m/z 146,0844. Nalezeno: 146,0832.
224	2-(4-fluorfenyl)-l-pyridin-2- yl-ethanon	MS FAB⁺ m/z = 216,1 (M+l).
225	2-(4-methoxyfenyl)-1-pyridin-	MS ES⁺ m/e 228,1 (M+l)

·* ·

- 159 fc· ·· ·· · ···· ··· ··· • · · · · · · · · · · • « ··· ♦······ ····· ····«· · · · ···· ·· ·· · ·* ·

	2-yl-ethanon
226	2- ( 4-fluorfenyl)-1-(6- methylpyridin-2-yl)-ethanon	MS ES⁺ m/e 230,1 (M+l)
227	2-(4-methoxyfenyl) -3-(6- methylpyridin-2-yl)-3-oxo- propionitril	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C16H15N2O2 (p+1) : m/z = 267,1134. Nalezeno: 267,1125
228	l-pyridin-2-yl-2-(4- trifluormethylfenyl)-ethanon	MS ES⁺ m/e 266,1 (M+l)

Příprava 229

Y2^cYi'nol'rřU⁷“4'^^:ryl“l~C3~tTifluormethy 1- f eny 1) - ethyliden ] hydrazin

Roztok 2-chinolin-4-yl-l- (3-trifluormethyl-fenyl)-ethanonu (1,0 g, 3,2 mmol) v ethanolu (13.ml) se ochladí na teplotu 0 °C a zpracovává se hydrazinem (0,6 g, 19 mmol) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (0,13 ml, 1,6 mmol) . Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin a koncentruje se ve vakuu. Residuum se vyjme v dichlormethanu a promývá se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (30 ml) , vodou (2 x 30 ml) a solným roztokem (30 ml). Roztok se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje. Filtrát se koncentruje pro získání sloučeniny z názvu, 1,0 g (97 %), ve formě bledě žluté pěny.

^XH NMR (CDC1₃) δ 8,80 (m, 1H) , 8,28-8,05 (m, 3H) , 7,90-7,40 (m, 4H), 7,20-7,05 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 4,45 (m, 2H) .

·· « • · · • ·· · • · · · · · • « · • · * • · · ·

160

Příp.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
230	(1-pyridin-2-yl-2- chinolin-4-yl- ethyliden)-hydrazin	^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 8,70-8,61 (m, ÍH) , 8,50-8,40 (m, ÍH) , 8,25-8,03 (m, 3H), 7,80- 7,55 (m, 3H), 7,31-7,10 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 4,80 (s, 2H)
231	[2-chinolin-4-yl-l-(4- trifluormethyl-fenyl)-	^XH NMR (CDCI3) δ 8,82-8,78 (m, ÍH), 8,20-8,05 (m, 2H),
	ethyliden]-hydrazin	7,85-7,60 (m, 5H), 7,30- 7,10 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 4,44 (s, 2H)
232	[1-(4-chlor-fenyl)-2- chinolin-4-yl- - ethyliden]-hydrazin	NMR (CDCI3) δ 8,79-8,7 (m, ÍH), 8,22-8,15 (d, ÍH), 8,13-8,03 (d, 2H), 7,84- 7,75 (m, ÍH), 7,72-7,63 (m, ÍH), 7,6-7,52 (d, 2H), 7,38-7,25 (m, ÍH) , 7,1-7,0 (m, ÍH) , 5,45 (s, 2H) , 4,4 (s, 2H)
233	[1-(3-chlor-fenyl)-2- chinolin-4-yl- ethyliden]-hydrazin	^XH NMR (CDCI3) δ 8,79-8,7 (m, ÍH), 8,22-8,00 (m, 3H) , 7,8-7,69 (m, 2H), 7,84-7,5- 7,42 (m, 1H), 7,3-7,2 (m, 2H) , 7,10-6,98 (m, ÍH) ,

·

- 161

000« «· • · 0 • · 0 0 • · · · ·

0 0

0

0 0 • · · ·

0 0·0 ·

0 0

0

		5,50 (s, 2H), 4,40 (s, 2H)
234	[1-(3-fluor-5- trifluormethyl-fenyl)-2- chinolin-4-yl- ethyliden]-hydrazin	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,82-8,78 (m, 1H), 8,20-8,05 (m, 2H), 7,85-7,70 (m, 3H), 7,55- 7,48 (m, 1H), 7,30-7,22 (m, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,40 (s, 2H)
235	(1-fenyl-2-chinolin-4- yl-ethyliden)-hydrazin	^XH NMR (CDCI3) δ 8,82-8,78 (m, 1H) , 8,30-8,05 (m, 2H), 7,80-7,60 (m, 4H), 7,40- 7,15 (m, 4H), 5,40 (s, 2H), 4,50 (s, 2H)
236	[2-(2-chlor-chinolin-4-	^XH NMR (CDCI3) δ 8,50-8,45
	yl)-l-pyridin-2-yl- ethyliden]-hydrazin	(m, 1H), 8,20-8,00 (m, 3H), 7,80-7,60 (m, 3H), 7,25- 7,18 (m, 1H), 7,00 (s, 1H) , 5,60 (s, 2H), 4,70 (s, 2H)
237	[2-(6,8-dimethoxy- chinolin-4-yl)-1-(6- methyl-pyridin-2-yl)- ethyliden]-hydrazin	^XH NMR (CDCI3) δ 8,7 0-8,65 (m, 1H) , 7,87-7,80 (m, 1H) , 7,75-7,67 (m, 1H), 7,20- 7,13 (m, 1H), 7,10-7,03 (m, 1H), 6,90-6,85 (m, 1H), 6,7-6,65 (m, 1H) , 5,50 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,70 (s, 3H)
238	[1-(6-brom-pyridin-2- yl)-2-chinolin-4-yl- ethyliden]-hydrazin	^XH NMR (CDCI3) δ 8,82-8,78 (m, 1H), 8,25-8,00 (m, 3H) , 7,85-7,60 (m, 3H), 7,40-

162 ·· 00 00 0 00 0 0 0 0 0 ··· 0 0 0

00 0··0 0000 0 0 0 0 0 0 0000 0 0 0 0000 < 0 «0 0 00 0 0000 00 00 0 00 0

		7,35 (m, ÍH), 7,10-7,05 (m, ÍH), 5,55 (s, 2H), 4,70 (s, 2H)
239	[2-(6,8-dimethoxy- chinolin-4-yl)-1- pyridin-2-yl-ethyliden]- hydrazin	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,69-8,50 (m, 2H), 8,10-8,01 (m, ÍH), 7,75-7,67 (m, ÍH) , 7,25- 7,10 (m, 2H), 6, 90-6, 85 (m, ÍH) , 6, 70-6, 65 (m, ÍH) , 5,57 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,85 (s, 3H)
240	[ 1 — (6-methyl-pyridin-2- yl)-2-chinolin-4-yl- ethyliden]-hydrazin	^XH NMR (CDCI3) δ 8,75-8,68 (m, ÍH), 8,27-8,20 (d, ÍH), 8,19-8,1 (d, ÍH), 7,90-7,82
		(m, ÍH) , 7,80-7,69 (m, 2H), 7,65-7,50 (m, ÍH), 7,10- 7,00 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 2,45 (s, 3H)
241	[2 - [-1,10] fenanthrolin^- yl-l-pyridin^-yl- ethyliden] -hydrazin	^XH NMR (CDCI3) δ 9,20-9,05 (m, 2H) , 8,85-8,80 (m, ÍH), 8,45-8,40 (m, ÍH), 8,30- 8,05 (m, 3H), 7,90-7,75 (m, 2H), 7,65-7,50 (m, 2H), 5,60 (br s, 2H) , 4,90 (s, 2H)
242	[1-(3-fluor-fenyl)-2- chinolin-4-yl- ethyliden]-hydrazin	^XH NMR (CDCI3) δ 8,75 (m, ÍH), 8,05 (m, 2H), 7,68 (m, ÍH), 7,51 (m, ÍH), 7,32 (m, 3H) , 6,93 (m, ÍH), 6,86 (m, ÍH), 5,45 (s, 2H), 4,32 (s,

• · • o ·

163 - .ϊ..

		2H)
243	[1-(2-fluor-fenyl)-2- chinolin-4-yl- ethyliden]-hydrazin	¹H NMR (CDC1₃, 1: 1 směs rotamerů): δ 8,73 (m, IH), 8,07 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 6,81 (m, 2H) , 5,38 (m, 2H), 4,30 (m, 2H)
244	[1- (4-fluor-fenyl)-2- chinolin-4-yl- ethyliden]-hydrazin	MS vypočteno 279; MS (Cl) (M+l) 280
245	[2-chinolin-4-yl-1-(3- trifluormethoxy-fenyl)- ethyliden]-hydrazin	^XH NMR (CDCI3) δ 8,78 (m, IH), 8,21 (m, 2H), 7,62 (m, 4H), 7,22 (m, 3H), 5,53 (s, 2H), 4,42 (s, 2H)
246	(2-chinolin-4-yl-1- chinolin-2-yl- ethyliden)-hydrazin	MS vypočteno 312; MS (APCI) (M+l) 313
247	[1-(4-ethyl-pyridin-2- yl)-2-chinolin-4-yl- ethyliden]-hydrazin	MS vypočteno 290; MS (APCI) (M+l) 291
248	(1—[1, 8]naftyridin-2- yl-2-chinolin-4-yl- ethyliden)-hydrazin	MS vypočteno 313; MS (APCI) (M+l) 314
249	[1-(6-chlorpyridin-2- yl)-2-chinolin-4-yl- ethyliden]-hydrazin	MS vypočteno 2 96; MS (APCI) (M+l) 297
250	[1- (4-chlorpyridin-2- yl)-2-chinolin-4-yl- ethyliden]-hydrazin	MS vypočteno 296; MS (APCI) (M+l) 297
251	1- (2-fluor-3-	^XH NMR (CDCI3) δ 8,80 (m,

• ·

- 164 • · · 0 0 0· 0 0 0 0 · ·

trifluormethyl-fenyl)-2- chinolin-4-yl- ethyliden]-hydrazin

1H), 7,95-8,20 (m, 2H), 7,40-7,80 (m, 4H), 7,00- 7,30 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 4,45 (s, 2H)

Příprava 252

4-benzyl-l-(l-pyridin-2-yl-2-chinolin-4-ylethylidenamino)-pyrrolidin-2-on

Směs (l-pyridin-2-yl-2-chinolin-4-yl-ethyliden)-hydrazidu kyseliny 3-benzyl-4-brommáselné (Příprava 70, 0,8 g, 1,6 mmol) v tetrahydrofuranu (26 ml) se za teploty 0 °C -zp-ra-eovává—pomoci.—Na-H—(-6Ό—%—v—miaarádnrím—oTegáv—0y0'8’6 gy 2,2 mmol) . Směs se zahřeje na teplotu okolí a míchá se po dobu 2 hodin. Přidá se nasycený chlorid amonný (2 ml) a těkavé složky se odstraní ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (90 % ethylacetát/hexan následované směsí dichlormethan: methanol: hydroxid amonný/ 94: 5: 1) pro získání sloučeniny z názvu, 0,4 g (45 %) , ve formě žlutavé pěny.

^XH NMR (CDC1₃)	δ 8,86-8,82 (m,	1H), 8,70-8,60	(m,	1H) ,
8,	30-8,05	(m,	3H), 7,80-7,30	(m,	4H), 7,30-7,20	(m,	5H) ,
6,	85-6,80	(m,	1H), 5,20-4,85	(m,	2H), 3,05-2,95	(m,	2H) ,
2,	30-2,15	(m,	3H), 2,00-1,90	(m,	2H) .

Použitím v zásadě výše uvedených způsobů se připraví následující sloučeniny:

• ·

- 165 -

Příp	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
253	1 —(l-pyridin-2-yl-2- chinolin-4-yl- ethylidenamino)- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,80-8,70 (m, 2H) , 8,20-8,00 (m, 3H), 7,80-7,66 (m, 3H), 7,60-7,40 (m, ÍH), 7,30-7,10 (m, 5H) , 6, 95-6, 90 (m, ÍH) , 5,20- 5,10 (m, ÍH), 4,80-4,70 (m, ÍH), 3,00-3,85 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, ÍH), 2,40-2,10 (m, 6H)
254	4-fenyl-l- (l-pyridin-2- yl-2-chinolin-4-yl- ethylidien-amino)- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDCI3) δ 8,75-8,61 (m, 2H) , 2,27-8,00 (m, 2H), 7,80-7,60 (m, 2H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,20-7,10 (m, 6H), 6, 88-6, 80 (m, ÍH) , 5,25-
		5,20 (m, ÍH), 4,78-4,70 (m, ÍH), 3,40-3,33 (m, ÍH), 3,15-3,05 (m, ÍH), 2,7-2,48 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, ÍH)
255	1- f 2-ch.i nolin-4-yl-l- ( 3- - trifluormethylfenyl)- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDCI3) δ 8,98 (s, III) , 8,72-8,80 (m, ÍH), 8,20-8,25 (m, ÍH), 8,00-8,10 (m, 2H), 7,60-7,88 (m, 3H), 7,40-7,50 (m, ÍH) , 6,78- 6,90 (m, ÍH) , 4,51 (s, 2H) , 3,55- 3,65 (m, 2H), 2,88-2,98 (m, 2H) , 2,00-2,20 (m, 2H)
256	1- [2-chinolin-4-yl-l-(4- trifluormethyl-fenyl)- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDCI3) δ 8,80-8,00 (m, ÍH) , 8,20-8,10 (m, 2H), 8,00-7,60 (m, 5H), 7,25-7,10 (m, 2H), 3,48-3,40 (m, 2H), 2,35-2,25 (m, 2H) , 1,80- 1,65 (m, 2H)

166 • · · · * • · » 9 9 9 ·

9999 9 9 99999

9 9 9.9 9

257	1-(l-fenyl-2-chinolin-4-	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,80-8,75 (m,	ÍH) ,
	yl-ethylidenamino)-	8,15-8,00 (m, 2H), 7,80-7,50	(m,
	pyrrolidin-2-on	3H), 7,40-7,10 (m, 5H) , 4,60	(s,
		2H) , 3,35-3,30 (m, 2H), 2,30-2	,20
		(m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H)
258	1-[2-(2-chlor-chinolin-4-	^XH NMR (CDCI3) δ 8,70-8,60 (m,	1H) ,
	yl)-l-pyridin-2-yl-	8,20-7,95 (m, 2H), 7,80-7,65	(m,
	ethylidenamino]-	2H), 7,60-7,10 (m, 4H) , 4,90	(s,
	pyrrolidin-2-on	2H), 3,10-3,50 (m, 2H), 2,25-2	,15
		(m, 2H), 1,60-1,40 (m, 2H)
259	1-[2-(6,8-dimethoxy-	^XH NMR (CDCI3) δ 8,70-8,65 (m,	ÍH) ,
	chinolin-4-yl)-1-(6-	7,90-7,83 (m, ÍH), 7,65-7,57	(m,
	methyl-pyridin-2-yl)-	ÍH) , 7,25-7,15 (m, 2H) , 6,9-6,	87
	ethyliden-amino]-	(m, ÍH) , 6, 67-6, 63 (m, ÍH) ,	4,80
	pyrrolidin-2-on	(s, 2H), 4,00 (s, 3H) , 3,70	(s,
		3H), 2,95-2,87 (m, 2H), 2,60	(s,
		3H), 2,20-2,08 (m, 2H), 1,4-1,	3 ‘
' · -.......	• · -.....-................-.....- .......	(m, 2H) ....................		—
260	1-[1-(6-brom-pyridin-2-	^XH NMR (CDCI3) δ 8,80-8,75 (m,	ÍH) ,
	yl)-2-chinolin-4-yl-	8,15-8,10 (m, 2H), 7,95-7,90	(m,
	ethylidenamino]-	ÍH), 7,70-7,45 (m, 4H), 7,20-7	,15
	pyrrolidin-2-on	(m, ÍH), 4,85 (s, 2H) , 3,10-3,	00
		(m, 2H), 2,20-2,15 (m, 2Ή) ,	1, 50-
		1,30 (m, 2H)
261	1-[2-(6,8-dimethoxy-	^XH NMR (CDCI3) δ 8,7-8,4 (m,	3H) ,
	chinolin-4-yl)-1-	7,83-7,70 (m, ÍH), 7,4-7,2	(m,
	pyridin-2-yl-ethyliden	2H), 6,9-6,87 (m, ÍH) , 6,67-6,	63
	amino]-pyrrolidin-2-on	(m, ÍH), 4,80 (s, 2H), 4,10-3,	80
		(m, 7H), 3,7 (s, 3H) , 2,20-2,08

φ • ·

- 167

		(m, 2H)
262	1- [1- (3-fluor-fenyl)-2- chinolin-4-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS APCI⁺ m/e 348 (M+l)
263	1- [1- (2-fluor-fenyl)-2- chinolin-4-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on
264	1- [ 1- (4-fluor-fenyl)-2- chinolin-4-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS APCI⁺ m/e 348 (M+l)
'2 65	1-[2-chinolin-4-yl-l-(3- trifluormethoxy-fenyl)- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,75 (m, 1H) , 8,15 (m, 2H) , 7,55 (m, 4H) , 7,48 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 4,55 (s, 2H) , 3,44 (m, 2H), 2,24 (m, 2H) , 1,63 (m, 2H)..............- -..................
266	4-[2-(4-fluor-fenyl)- 4,5,6,7-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyridin-3- yl]-chinolin	MS APCI⁺ m/e 344 (M+l)
267	1- (2-chinolin-4-yl-l- chinolin-2-yl- ethylidenamino)- pyrrolidin-2-on	MS APCI⁺ m/e 381 (M+l)
268	1- [ 1- ( 6-chlor-pyridin-2- yl)-2-chinolin-4-yl- ethylidenamino]-	MS APCI⁺ m/e 365 (M+l)

• 4 • 4 '4 4 444 4 · · * • 4 444 4 444444 4444« — 168 — «··· »· ·» · ·» *

	pyrrolidin-2-on
269	1-[1-(4-chlor-pyridin-2- yl)-2-chinolin-4-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS APCI ⁺ m/e 365 (M+l)
270	1- [1-(2-fluor-3- trifluormethyl-fenyl)-2- chinolin-4-yl- ethylenamino]-pyrrolidin- 2- on	^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 8,70-8,80 (m, 1H) , 8,00-8,20 (m, 2H), 7,50-7,70 (m, 4H), 7,00-7,30 (m, 2H) , 4,50 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,10-2,40. (m, 2H), 1,75-2,00 (m, 2H)
271	1-(benzhydryliden-amino)- pyrrolidin-2-on	²H NMR (CDCI3) δ 1,80 (q, J = 9 Hz, 2H), 2,30 (t, J = 9 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7,30 (m, 8H) ,
		7,50 (m, 2H)
272	1-(benzhydryliden-amino)- 4-(4-fluor-fenyl)- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDCI3) δ 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,20-7,50 (m, 10H) , 6,95 (d, J = 6 Hz, 2H) , 3,70 (dd, J = 7,9 Ηζ,'ΐΗ), 3,25-3,50 (m, 2H), 2,75 (dd, J = 9,17 Hz, 1H) , 2,45 (dd, J = 7,17 Hz, 1H,)
273	1-(benzhydryliden-amino)- 4-(3-methoxy-fenyl)- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDCI3) δ 7,60 (m, 2H) , 7,22-7,45 (m, 9H) , 6,75 (dd, J = 2, 5, 8Hz, 1H), 6,60 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (m, 1H) , 3,30- 3,45 (m, 2H) , 2,85 (dd, J = 9,17 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 9,17Hz, 1H)
274	1-(benzhydryliden-amino)- S-(terč.-butyl-dimethyl- silyloxymethyl)-	^XH NMR (CDCI3) δ 7,50-7,60 (m, 5H) , 7,30-7,40 (m, 5H) , 3,95 (dd, J = 4, 10,5 Hz, 1H), 3,70-3,80 (m,

- 169

	pyrrolidin-2-on	1H), 3,60 (dd, J = 4, 10,5 Hz, 1H), 2,30-2,45 (m, 1H), 2,10-2,25 (m, 1H), 1,90-2,05 (m, 2H) , 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 6H)
275	1-[1-(6-Methyl-pyridin-2- yl)-2-chinolin-4-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS APCI⁺ m/e 346 (M+l)
276	1- [2-(6,7-dimethoxy- chinolin-4-yl)-1-(6- methyl-pyridin-2-yl)- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 405 (M+l)
-2-7Ό	1-(l-pyrazin-2-yl-2- chinolin-4-yl- ethylidenamino)- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDC1₃) δ 9,39 (s, 1H) , 8,77 (m, 1H) , 8,65 (m, 1H) , 8,58 (m, 1H), 8,13 (m, 1H) , 7,96 (m, 1H) , 7,72 (m, 1H) , 7,51 <m, 1H) , 7,18 (m, . 1H), 4,-84 (s, 2H) 3,-15 - (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,47 (m, 2H)
.279	4-methyl-l-(l-pyridin-2- yl-2-chinolin-4-yl- ethylidenamino)- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDCls) δ 8,80-8,73 (m, 1H) , 8,70-8,63 (m, 1H), 8,20-8,00 (m, 3H), 7,81-7,68 (m, 2H), 7,55-7,47 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H) , 7,21- 7,18 (m, 1H), 5,17-5,07 (m, 1H) , 4,80-4,72 (m, 1H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,39-2,23 (m, 1H), 1,87-1,55 (m, 2H) , 0,79- 0,67 (m, 3H)
280	1 — [ 1 —(6-methyl-pyridin-2-	^XH NMR (CDCls) δ 8,89-8,80 (m, 1H) ,

• ·

- 170 -

	yl)-2-(6-trifluormethyl- chinolin-4-yl)- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	8,59 (s, IH), 8,24-8,17 (m, IH), 7,91-7,78 (m, 2H), 7,65-7,55 (m,’ IH), 7,41-7,39 (m, IH), 7,20-7,13 (m, IH), 4,91 (s, 2H), 3,22-3,13 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,37-2,29 (m, 2H), 1,72-1,57 (m, 2H)
281	(S)-1-(benzhydryliden- amino) -5-benzyloxy- methyl-pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDC1₃) δ 7,56-7,60 (m, 2H) , 7,24-7,46 (m, 13H), 4,55-4,72 (m, 2H) , 3,90 (m, IH) , 3,76 (dd, J = 9,8, 4,3 Hz, IH), 3,60 (dd, J = 9,8, 3,2 Hz, IH), 1,95-2,39 (m, 4H) .
282	4-(benzhydryliděn-amino)-	^ΧΗ NMR (CDCI3) δ 7,93 (d, J = 8,0
...........	5-oxo-pyrrolidin-3-yl]- benzoová kyselina, ethylester	Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 8,0, J = 0,7 Hz, 2H), 7,29-7,54 (m, 10H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,78 (dd, J = 9,3, 8,1 Hz, IH) , 3,46- 3,63 (m, IH) , 3,36 (dd, J = 9,3, 6,0 Hz, IH), 2,81 (dd, J = 17,0, 9,2 Hz, IH) , 2,45 (dd, J = 17,0, 6,9 Hz, IH), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
283	1- (benzhydryliden-amino)- 4,4-dimethyl-pyrrolidin- 2- on	^ΤΗ NMR (CDCI3) δ 7,27-7, 64 (m, 10H), 3,03 (s, 2H), 2,14 (s, 2H) , 0,97 (s, 6H)
284	(R)-1-(benzhydryliden- amino) -5-benzyloxy- methyl-pyrrolidin-2-on	^ΧΗ NMR (CDCI3) δ 7,56-7, 60 (m, 2H) , 7,24-7,46 (m, 13H), 4,55-4,72 (m, 2H), 3,90 (m, IH) , 3,76 (dd, J = 9,8, 4,3 Hz, IH), 3,60 (dd, J =

- 171 • · · · 0 0 » · · • · · 0 · · 0 0 · 0 0 • 0 0 · · · ···· · 0 0 β··· ··· ·0 <.· 0 ·.· »

		9,8, 3,2 Hz, 1H), 1,95-2,39 (m, 4H)
285	1-(benzhydryliden-amino)- 4-(4-chlor-fenyl)- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDC1₃) δ 7,61 (m, 2H) , 7,21-7,47 (m, 10H) , 6,93 (m, 2H) , 3,75 (dd, J = 9,2, 7,9 Hz, 1H) , 3,25-3,48 (m, 2H) , 2,78 (dd, J = 17,2, 9,0 Hz, 1H) , 2,40 (dd, J = 17,2, 6,8 Hz, 1H)
285a	1-[1-(4-methyl-thiazol-2- yl)-2-chinolin-4-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	ES MS⁺ 351,4 (M+l)
28 5b	1-[1-(1-methyl-lH-	MS (ES) m/e 334,4 (M+)
	imidazol-2-yl) -2- chinolin-4-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on
285c	1- [2- (4-fluor-fenyl) -1- . ... (4-methyl-thiazol-2-yl)- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS . (.ES.) m/e 318,4 (M+) - -......-........
285d	l-pyridin-2-yl-2- chinolin-4-yl-ethanon	ES MS⁺ 249 (M+l)
285e	1- (2-chinolin-4-yl-l- thiazol-2-yl- ethylidenamino)- pyrrolidin-2-on	MS (ES) m/e 337 (M+)
285f	1-[1-(1-methyl-1H- imidazol-2-yl)-2-	MS (ES) m/e 334 (M+)

- 172

	chinolin-4-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on
285g	1-[2-(6,7-dichlor- chinolin-4-yl)-1-(6- methyl-pyridin-2-yl)- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 413 (M+l)

Příprava 286

4-(3-ethoxy-fenyl)-1-(l-pyridin-2-yl-2-chinolin-4-ylethylidenamino)-pyrrolidin-2-on

Roztok l-pyridin-2-yl-2-chinolin-4-yl-ethanonu, (0,25 g, 1 mmol) a pyridinu (0,242 ml, 3 mmol) v kyselině octové (2 ml) se přidá do l-amino-4-(3-methoxyfenyl)-pyrrolidin-2onu (0,2 g, 1 mmol) za teploty okolí pod dusíkovou atmosférou. Směs se míchá 18 hodin a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (2 % methanol/dichlormethan) pro získání sloučeniny z názvu, 0,25 g (57 %), ve formě žluté pěny.

^XH NMR (CDC1₃) δ 8,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 8,65 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,70-8,20 (m, 3H), 7,20-7,60 (m, 3H), 6,70-6,85 (m, 3H) , 6,40-6,55 (m, 3H) , 5,25 (d, J = 16,7 Hz, 1H) , 4,70 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,45-3,60 (m,

1H) , 3,10 (dd, J = 8, 9,3 Hz, 1H), 2,25-2,80 (m, 3H).

9··» ♦ · » '>9 ♦ * · » · 9

9 '· 9 '9 9 9 9 9 9 9 • · '· · 9 99 99 9 9 * 9·9·

3 — ·»·» ·· »· * ♦» %

Příp.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
287	1-[1-(4-fluor-3- trifluormethyl-fenyl)-2- chinolin-4-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,70 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,80-7,95 (m, 2H), 7,70 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,00-7,20 (m, 2H) , 4,50 (s, 2H) , 3,45 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,25 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,75 (q, J = 7 Hz, 2H)
288	1-[1-(4-fluor-3- trifluormethyl-fenyl)-2- chinolin-4-yl-	^XH NMR (CDCI3) δ 8,80 (d, J =4,5 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65-8,00 (m, 4H), 7,00-7,40
	ethylidenamino]-4-(3- methoxy-fenyl)- pyrrolidin-2-on	(m, 4H) , 6, 55-6, 80 (m, 3H) , 4,65 (s, 2H) , 3,75 (m, 5H) , 3,15 (m, 1H) , 2,75 (dd, J = 8,5, 17 Hz, 1H), 2,50 (dd, J = 8,5, 17 Hz, 1H).............. -.......,-
289	4-(4-fluor-fenyl)-1-(1- pyridin-2-yl-2-chinolin- 4-yl-ethylidenamino)- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,80 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 8,70 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,00-8,25 (m, 3H), 7,60-7,90 (m, 2H), 7,45-7,60 (m, 2H), 7,15- 7,25 (m, 2H), 6, 75-6, 85 (m, 3H) , 5,20 (d, J = 16,8 Hz, 1H) , 4,70 (d, J = 16,8 Hz, 1H) , 3,30 (t, J = 9 Hz, 1H) , 3, 15 (t, J = 9 Hz, 1H) , 2,70 (m, 1H) , 2,55 (dd, J = 9, 16,8 Hz, 1H), 2,25 (dd, J = 9, 16,8 Hz, 1H)

'···· · ♦ ·(· «.« «· ♦? · > ·♦)

- 174 -

	290	5-hydroxymethyl-l-(1- pyridin-2-yl-2-chinolin- 4-yl-ethylidenamino)- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,70 (d, J = 4,5 Hz, ÍH) , 8,00-8,15 (m, 2H) , 7,80 (d, J= 8 Hz, ÍH), 7,15-7,75 (m, 6H) , 4,95 (d, J = 16,5 Hz, ÍH) , 4,85 (d, J = 16,5 Hz, ÍH), 3,25- 3,45 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, ÍH) , 2,10-2,40 (m, 3H), 1,20-1,60 (m, 2H)
291	4-(4-fluor-fenyl)-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-yl)- 2-chinolin-4-yl- e.thylidenamino] - pyrrolidin-2-on	NMR (CDCI3) δ 8,85 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,95-8,25 (m, 3H), 7,20- 7,60 (m, 5H) , 6, 80-6, 90 (m, 4H), 5,25 (d, J = 16,6 Hz, 1H) , 4,70 (d, J = 16,6 Hz, ÍH), 3,10-3,35
			(m, 2H), 2,60-2,70 (m, ÍH), 2,40- 2,50 (m, ÍH), 2,55 <s, 3H), 2,20- 2,40 (m, ÍH)
292	3-benzyl-l-[1-(6-methyl- pyridin-2-yl)-2- chinolin-4-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 421 (M+l)
293	3-ethyl-l-[1-(6-methyl- pyridin-2-yl)-2- chinolin-4-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 359 (M+l)
294	1-(l-pyridin-2-yl-2- chinolin-4-yl- ethylidenamino)-	MS ES⁺ m/e 359, 0 (M+l)

«4

- 175

4.4 4‘

9^:9

	piperidin-2,6-dion
295	1- [2- (7-chlorchinolin-4- yl)-1-(pyridin-2-yl) ethylidenamino]pyrrolidin -2-on	tepl. tání 87-91 °C MS ES⁺ m/e 283 (M+l), 285 (M+3)
296	1- [2-(7-chlorchinolin-4- yl)-1-(6-methylpyridin- 2- yl) ethylidenamino]pyrroli din-2-on	tepl. tání 151-153 °C EA vypočteno pro C21H19N4O: C, 66, 58; H, 5,06; N, 14,79; Nalezeno: C, 66,48; H, 5,15; N, 14,42
2 97	1- [2-(7-ethoxychinolin-4- yl)-1-(6-methylpyridin- 2-	MS ES⁺ m/e 390 (M+2)
	yl) ethylidenamino]pyrroli din-2-on
298	1-[2-(4-fluorfenyl) -1- pyridin-2-yl- ethylideriamino]pyrrolidin -2-on .	MS ES⁺ m/e 298,1 (M+l).
2 99	1-[2-(4-methoxyfenyl)-1- pyridin-2-yl- ethylidenamino]pyrrolidin -2-on	MS ES⁺ m/e 310,1 (M+l)
300	1-[2-(4-fluorfenyl)-1-(6- methylpyridin-2-yl)- ethylidenamino]pyrrolidin -2-on	MS ES⁺ m/e 312,1 (M+l)
301	1-[2-(4-methoxyfenyl)-1- (6-methylpyridin-2-yl)-	MS ES⁺ m/e 324,1 (M+l)

- 176

	ethylidenamino]pyrrolidin -2-on
302	1-(2-chinólin-4-yl-l- thiofen-2-yl- ethylidenamino) pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 336,1 (M+l)
303	4- (2-furan-2-yl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro Ci₉Hi₆N₃O (p+1) : m/z = 302,1293. Nalezeno: 302,1312
304	1-[1-(6-propylpyridin-2- yl)-2-chinolin-4-yl- ethylidenamino]pyrrolidin -2-on	MS ES⁺ m/e 373,1 (M+l)
305	1- [1-(6-isopropylpyridin- 2- yl)-2-chinolin-4-yl- ethylidenamino]pyrrolidin -2-on	MS ES⁺ m/e 373,1 (M+l)
30 6------	1— (1—pyri din —2 — y1 — 2 — chinolin-4-yl- ethylidenamino)- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 330, 9 (M+l) ‘ ..............
307	3-methyl-l-[(pyridin-2- yl-chlnolin-4-yl- methylen)-amino]- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 345 (M+l)
308	6- [1-(2-oxo-pyrrolidin-l- ylimino)-2-chinolin-4-yl- ethyl]-pyridin-2- karboxylová kyselina,	MS ES⁺ m/e 389 (M+l)

* · · ·

9 4444

- 177 ·· ·· ··, .· • · · ^ť* · *· ·'♦ • · · · ‘4 4 4 « · + · 9 49 9 · · · ’· · <·'·· 44 ·'♦♦ ·’

	methylester
309	6-[1-(2-oxo-pyrrolidino- 1-ylimino)-2-chinolin-4- yl-ethyl]-pyridin-2- karboxylová kyselina, methylester	MS ES⁺ m/e 389 (M+l)
310	l-pyridin-2-yl-2- chinolin-6-yl-ethanon	MS ES⁺ m/e 249 (M+l)
311	1-(6-methyl-pyridin-2- yl)-2-chinolin-6-yl- ethanon	MS ES⁺ m/e 263 (M+l)
312	2-naftalen-2-yl-l- pyridin-2-yl-ethanon	MS ES⁺ m/e 248 (M+l)
313	1-(6-methyl-pyridin-2- yl)-2-naftalen-2-yl- ethanon	MS ES⁺ m/e 262 (M+l)
314	1 — [2 - ( 4-fluor-fenyl)-1- (6-trifluormethyl- ' pyridin-2-yl)- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/z 366 (M+l)
315	1-[2-(6-brom-chinolin-4- yl)-l-pyridin-2-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 408,7 & 410,7 (M+l)
316	1-(2-pyridin-4-yl-l- pyridin-2-yl- ethylidenamino)- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 281,3 (M+l)

• · ·· · · · · • · · · » · · · · « • · · · · · ♦ · · · · • · 9 9 9 · ···· 9 9 9 9999 ·'··*·· · · · 9999 99 *'» · ·· «

- 178

317	1-[1-(6-methylpyridin-2- yl)-2-p-tolyl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 308 (M+l)
318	1-[2-(6-methylpyridin-2- yl)-l-chinolin-4-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 245 (M+l)
319 .	1 —[1-(6-methylpyridin-2- yl)-2-naftalen-l-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 344 (M+l)
320	1-[1-(6-methylpyridin-2-	MS ES⁺ m/e 295 (M+l)
	yl)-2-pyridin-3-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on
321	1-[2-(4-fluorfenyl)-1-(3- ' fluorfenyl) ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 315 (M+l)
323	1- [2-(4-fluornaftalen-l- yl).-1- (6-methylpyridin- 2- yl)-ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 362 (M+l)
324	1-(2-(3,4-difluorfenyl)- 1-(6-methylopyridin-2- yl)-ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 329,9 (M+l)
325	1- [2-(4-methansulfonyl-	MS ES⁺ m/e 372 (M+l)

- 179 ·· • · · ·. · · · · • · * '♦ · · 9 «

9 '9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9999 · · · ···· ·»»··· · 9 9 ···· 9 9 ·'·' ♦ ·’· <

	fenyl)-1-(6-methyl- pyridin-2-yl)- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on
326	1-[2-(7-methoxy-chinolin- 4-yl)-l-pyridin-2-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 361 (M+l)
327	1-[2-(7-benzyloxy-6- methoxy-chinolin-4-yl)- 1-pyridin-2-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 467 (M+l)
328	1- [2-(6-brom-chinolin-4- yl)-1-(6-methyl-pyridin- 2- yl)-ethylidenamino] - pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,74-8,70 (m, 1H), 8,39-8,35 (m, 1H) , 7,96-7,84 (m, 2H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,64- 7,56 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H) , 7,21-7,15 (m, 1H) , 4,80 (s, 2H) , 3,34-3,27 (m, 2H) , 2,54 (s, 3H) , 2,38-2,30 (m, 2H), 1,73-1,59 (m, 2H)
329	1-[2-(3-chlor-4-fluor- fenyl)-1-(6-methyl- pyridin-2-yl)- ethylidenamino)- pyrrolidin-2-on	¹H NMR (CDCI3) δ 7,89-7,87 (m, 1H), 7,62-7,57 (m, 1H) , 7,30-7,27 (m, 1H), 7,19-7,17 (m, 1H), 7,10- 7,07 (m, 1H), 7,01-6,95 (m, 1H) , 4,38 (s, 2H), 3, 49-3,44 (m, 2H) , 2,58 (s, 3H), 2,46-2,40 (m, 2H), 1,93-1,88 (m, 2H)
340	1-[2-(2-chlor-4-fluor-	^XH NMR (CDGI3) δ 8,62-8,61 (m,

©© 99 99 9 99 · • 9 9 '9 9' '© '· · © « • © 9 9 '9 9 9 9 '9 9 9 © © · » · · ···· i© © · ©··· ·»···· © © ©

99 9 9 9 9 9 · ·© «

180

	fenyl)-1-(6-methyl- pyridin-2-yl)- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	1H) , 7,90-7,87 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,14- 7,02 (m, 1H) , 6,86-6,80 (m, 1H) , 4,44 (s, 2H), 3, 52-3,47 (m, 2H) , 2,52 (s, 3H), 2,42-2,36 (m, 2H) , 1,94-1,86 (m, 2H)
341	1-[2-(4-fluor-3- trifluormethyl-fenyl)-1- (6-methyl-pyridin-2-yl)- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDC1₃) δ 7,89-7,87 (m, 1H), 7,62-7,53 (m, 2H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,28-7,19 (m, 1H), 7,16- 7,01 (m, 1H) , 4,43 (s, 2H) , 3,52- 3,47 (m, 2H), 2,56 (s, 3H) , 2,46- 2,41 (m, 2H) , 1,98-1,90 (m, 2H)
342	1-[1-(6-methylo-pyridin-	^XH NMR (CDCI3) δ 8,63-8,61 (m,
	2-yl)-2-(2,4,5-trifluor- fenyl)-ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H) , 7,31-7,14 (m, 1H), 6,87- 6,78 (m, 1H), 4,32 (s, 2H) , 3,59- 3,55 (m, 2H) , 2,55 (s, 3H) , 2,50- 2,44 (m, 2H), 2,04-1,99 (m, 2H)
343	1- [2-(8 —fluor-chinolin-4- yl)-1-(6-methyl-pyridin- 2- yl)-ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDCI3) δ 8,80-8,75 (m, 1H), 7,95-7,85 (m, 2H), 7,70-7,60 (m, 1H), 7,45-7,20 (m, 4H), 4,90 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,20- 2,15 (m, 2H), 1,48-1,35 (m, 2H)
344	1- [2-(7-brom-chinolin-4- yl)-1-(6-methyl-pyridin- 2- yl)-ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDCI3) δ 8,72 (m, 1H) , 8,28 (m, 1H), 8,00-7,90 (m, 2H) , 7,70-7,55 (m, 2H), 7,30-6,20 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,20-2,15 (m, 2H), 1,48-1,35 (m, 2H)

φ· ··' φφ' φ ·· · • · · · · · · · · · • · φ · · · · · · · · φ · φ + · ·····<♦ · ····· • φ · · · · « · · ···· ·· ·> φ ·· «

181

345	1-[2-(6-trifluormethoxy- chinolin-4-yl)-1- (6- methyl-pyridin-2-yl)- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDCls) δ 8,75 (m, 1H) , 8,22 (m, 1H), 7,98 (s, 1H) , 7,86 (m, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 7,53 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,20-7,10 (m, 1H) , 4,82 (s, 2H), 3,14 (m, 2H) , 2,52 (s, 3H), 2,26 (m, 2H) , 1,52 (m, 2H)
346	1-[2-(7-trifluormethyl- chinolin-4-yl)-1-(6- methyl-pyridin-2-yl)- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDCls) δ 8,80-8,75 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,22-8,18 (m, 1H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,65-7,52 (m, 2H), 7,25-7,10 (m, 2H) , 4,90 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H) , 2,50 (s, 3H) , 2,20-2,15 (m, 2H). 1.48- 1,35 (m, 2H)

347	1-[2-(7-methoxy-chinolin- 4-yl)-1-(6-methyl- pyridin-2-yl)- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	¹H NMR (CDCls) δ 8,62 (m, 1H) , 7,94 (m, 2H), 7,62 (m, 1H) , 7,41 (m, 1H), 7,21 (m, 1H) , 7,12 (m, 2H) , 4,89 (s, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 3,05 (m, 2H), 2,55 (s, 3H) , 1,61 (m, 2H), 1,37 (m, 2H).
348	1-[2-(7-brom-chinolin-4- yl)-l-pyridin-2-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 8,60 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , . 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,15 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,80 (dt, J = 2,0, 7,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 4,5, 7,8 Hz, 1H) , 7,20 (m, 1H) , 4,90 (s, 2H) , 3,10 (t, J

00 09 · 00 ·

9000 0 0 O 0 9 0 • 0 0 Ο ··· Ο 909

Ο Ο 9 0 9 · 0009 9 0 9 0909

9*0 999 00 9

9 9 0 0 0 9 9 0 0 0

182

		= 6,8 Hz, 2H) , 2,22 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,44 (q, J = 6,8 Hz, 2H)
349	1-[2-(2-chlor-pyridin-4- yl)-l-pyridin-2-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,63 (m, 1H) , 8,22 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 8,11 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H) , 7,16 (m, 1H) , 7,07 (m, 1H) , 4,45 (s, 2H) , 3,51 (t, J = 7,0 Hz, 1H) , 2,41 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,35 (s, 3H), 1,87 (m, 2H)
350	5-hydroxymethyl-1-[1-(6- methyl-pyridin-2-yl)-2- chinolin-4-yl-	^XH NMR (CDCI3) δ 8,65 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,00-8,15 (m, 2H) , 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,40-7,75
	ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	(m, 3H) , 7,20-7,35 (m, 2H), 4,80- 5,00 (m, 2H), 3,20-3,50 (m, 2H) , 3,10 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H) , 2,55 (s, 3H) , 2,10-2,40 (m, 2H) , 1,20-1,60 (m, 2H)
351	1- [2-(7-brom-chinolin-4- yl)-1-(6-methyl-pyridin- 2- yl)-ethylidenamino]-5- hydroxymethyl-pyrrolidin- 2-on	^XH NMR (CDCI3) δ 8,75 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,97 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,15- 7,75 (m, 4H), 4,95 (d, J = 15 Hz, 1H) , 4,85 (d, J = 15 Hz, 1H) , 3,30-3,60 (m, 2H) , 3,10-3,21 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,05-2,40 (m, 2H), 1,30-1,70 (m, 2H).
352	1-[1-(6-chlor-pyridin-2- yl)-2-chinolin-4-yl-	^XH NMR (CDCI3) δ 8,85 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,00-8,25 (m, 3H), 7,40-

- 183 #· · 99 · '9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9999 99 99

9 9 9 9 ‘9 9 9 9 9

	ethylidenamino]-4-(4- fluor-fenyl)-pyrrolidin- 2-on	7,80 (m, 3H), 7,05-7,35 (m, 6H) , 5,25 (d, J = 16,6 Hz, ÍH) , 4,75 (d, J = 16,6 Hz, ÍH), 3,10-3,45 (m, 2H), 2,70-2,95 (m, 2H), 2,35- 2,55 (m, ÍH)
353	(S) -5-benzyloxymethyl-l- [ 1-(6-chlor-pyridin-2- yl) -2-chinolin-4-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	¹H NMR (CDC1₃) δ 8,68 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,7 Hz, ÍH), 7,95-8,00 (m, 2H), 7,62-7,71 (m, 2H) , 7,42-7,50 (m, ÍH), 7,15- 7,38 (m, 7H) , 4,82-4,86 (m, 2H) , 4,28 (s, 2H), 3,42-3,50 (m, ÍH) , 3,05-3,12 (m, 2H) , 2,32-2,44 (m, ÍH), 2,08-2,15 (m, ÍH), 1,45-1,65
		(m, 2H)
354	(S)-5-benzyloxymethyl-l- [2-(7-chlor-chinolin-4- yl)-1-(6-methyl-pyridin- 2-yi)-ethylidenamino] - pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDCI3) δ 8,77 (d, J = 4,4 Hz, ÍH), 8,01-8,11 (m, 2H), 7,15- 7,88 (m, 10H) , 4,86 (d, J = 2,9 Hz, 211), 4,50-4,60 (m, 1H) , 4,33 (d, J = 2,9 Hz, 2H) , 3,70-3,90 (m, 2H), 3,45-3, 60 (m, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 2,15-2,42 (m, 2H)
355	4-{1-[1-(6-methyl- pyridin-2-yl)-2- chinolin-4-yl- ethylidenamino] -5-oxo- pyrrolidin-3-yl}- benzoová kyselina, ethylester	^XH NMR (CDCI3) δ 8,76 (d, J = 4,5 Hz, ÍH) , 8,15 (d, J = 8,5 Hz, ÍH), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, ÍH) , 7,97 (d, J = 7,9 Hz, ÍH), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, ÍH), 7,50-7,75 (m, 5H), 7,15-7,25 (m, ÍH), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,24 (d, J = 16,6 Hz, ÍH), 4,72 (d, J = 16,6

- 184 • φ φ φ φφ φ φφφ φφφ φ φφφ φφφ φφ φ « φφφ φ φφφ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φ φφφφ φφφφ φφ φφφ φφφφ φφ φ'φ φ φφ φ

		Hz, 1H) , 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,35 (t, J = 8,8 Hz, 1H) , 3,16 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,51- 2,78 (m, 4H) , 2,32 (dd, J = 9,2, 17,0 Hz, 1H), 1,45-1,55 (m, 1H) , 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
356	1-(benzhydryliden-amino)- 3-benzyl-pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 355 (M+l)
357	1-(benzhydryliden-amino)- 3-ethyl-pyr rol idin-2.-on	MS ES⁺ m/e 293 (M+l)

Příprava 358 (R)-5-benzyloxymethyl-l-[2-(4-fluor-fenyl)-1-(6-methylpyridin-2-yl) ethylidenamino]-pyrrolidin-2-on

Etherát fluoridu boritého (0,25 ml, 1,98 mmol) se přidá do roztoku 2- (4-f Luorf enyl ) —1- (6-methyl -pyridin-2-yl ) -.......... ethanonu (0,45 g, 1,98 mmol) v tetrahydrofuranu (6,6 ml) pod dusíkovou atmosférou a míchá se po dobu 30 minut. Přidá se roztok (R)-l-amíno-5-benzyloxymethyl-pyrrolidin-2-onu (0,43 g, 1,98 mmol) v tetrahydrofuranu (1,0 ml) a vzniklá směs se míchá po dobu 1 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ koloně (30 % ethylacetát/hexan) pro získání sloučeniny z názvu, 380 mg (45 %), ve formě žluté pěny.

^XH NMR (CDC1₃) δ 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11-7,32 (m, 8H) , 6,81 (td, J = 8,7, 2,0 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,30-4,43 (m, 2H) , 3,80 (m, 1H) , 3,39»· ·

9 9 • · · · • » ····

« · · «· ·

185

3,51 (m, 2H), 2,51-2,63 (m, 4H) , 2,23-2,41 (m, IH) , 1,862,04 (m, 2H).

Příprava 359

4-(4-chlor-fenyl)-1-12-(4-fluor-fenyl)-1-(6-methylpyridin2-yl)-ethylidenamino]-pyrrolidin-2-onu

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 358, s výjimkou použití l-amino-4-(4-chlor-fenyl)-pyrrolidin-2-onu (1,47 g, 7,0 mmol), se použije pro získání sloučeniny z názvu, 1,56 g (53 %) , ve formě žluté pěny.

*H NMR (CDC1₃) δ 7,55-7,66 (m, IH) , 7,15-7,45 (m, 7H) ,

6,89-7,07 (m, 3H), 4,61 (d, J = 15,4 Hz, IH), 4,28 (d, J =

15,4 Hz, IH), 3,54-3,71 (m, 2H), 3,26-3,42 (m, IH), 2,752,89 (m, IH), 2,58 (s, 3H), 2,46-2,56 (m, IH).

Příprava 360 (5) - 5-benzy l.oxymethyl-1- [ 2 - (4-f luorf enyl) -1- ( 6-methylpyridin-2-yl)-ethylidenamino]-pyrrolidin-2-on

Směs (S)-l-amino-5-benzyloxymethyl-pyrrolidin-2-onu (0,5 g, 2,27 mmol) a 2-(4-fluor-fenyl)-1-(6-methyl-pyridin-2yl)-ethanonu (0,52 g, 2,27 mmol) v toluenu (2,5 ml) v baňce vybavené a Dean-Starkovým přístrojem se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje ve vakuu a residuum se chromatografuj e na SiO₂ (40 % ethylacetát/hexan) pro získání sloučeniny z názvu, 500 mg (52 %), ve.formě bledě žlutého oleje.

0« ·· · 00 0

0900 009 090

9 9 999 0 000

9 0 9 9 9 9990 0 0 0 0009

009 *90 000

9900 99 00 0 00 9

186 ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,81 (d, J = Hz, ÍH), 7,11-7,32 (m, 8H),

2H), 4,45 (s, 2H) , 4,30-4,43 3,51 (xn, 2H) , 2,51-2,63 (m, 2,04 (m, 2H) .

-- 7,8 Hz, ÍH) , 7,55 (t, J = 7,8 6,81 (td, J = 8,7, 2,0 Hz, (m, 2H), 3,80 (m, ÍH) , 3,394H), 2,23-2,41 (m, ÍH), 1,86Příprava 361

4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3yl) -7-[3-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)-propoxy]-chinolin-7-(3chlor-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[l, 2-b]pyrazol-3-yl)-chinolinu (0,060 g, 0,148 mmol), 2-merkaptopyrimidinu (0,033 g, 0,296 mmol, 2,0 ekviv.) a jodidu draselného (0,010 g, 0,120 mmol, 0,80 ekviv.) se zkombinují v N,N-dimethylformamidu (1,0 ml) a reakční směs se zahřívá na teplotu 60' °C po dobu 72 hodin. Směs se umístí do kolony 10 g pryskyřice SCX. Pryskyřice se

-......-.......... promývá’ postupně směsí 9-:---1- di ehlormethan: methanol (2 x 120 ml), směsí 4: 1 dichlormethan: methanol (2 N čpavek) (2 x 125 ml) a methanolen (2 N čpavek) (125 ml) . Čpavková složka se odpaří do sucha a residuum se vystaví chromatografií na silikagelu (20 g, 99: 1 dichlormethan:

methanol (2 N čpavek)) pro získání 0,054 g (76 %) požadovaného produktu ve formě čokoládově hnědé pevné látky.

MS ES⁺ m/e 482 (M+l) .

Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny (pokud není uvedeno jinak):

• · · · · ·

- 187 -

Příp.	Jméno produktu	Fyzikální data
362	7-[3-(1-methyl-lH-imidazol-2- ylsulfanyl)-propoxy]-4-(2-pyridin-2- yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	MS ES⁺ m/e 484 (M+l)
363	7-[3-(4-chlor-fenylsulfanyl)- propoxy]-4- (2-pyridin-2-yl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl)-chinolin	MS ES⁺ m/e 514 (M+l)
364	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3-(4- pyrimidin-2-yl-piperazin-l-yl)- propoxy]-chinolin	MS ES⁺ m/e 534 (M+l)
365	7-{3-[4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin- 1-yl]-propoxy}-4-(2-pyridin-2-yl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl)-chinolin	MS ES⁺ m/e 562 (M+l)
366	Pyridin-2-yl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- 3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amin	MS ES⁺ m/e 4 63 (M+l)
367	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3- (pyridin-2-ylmethylsulfanyl)- propoxy]-chinolin	MS ES⁺ m/e 495 (M+l)

Příprava 368

Kyselina 2-(l-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-karboxylová, ethylester • · • · · • · · · ·

188 ·· · • · · • · ·

Roztok ethylesteru kyseliny (6-methyl-pyridin-2-yl)propinové (3 g, 15,9 mmol) a 3a H-pyrrolidino[1,2-c]1,2,3-oxadiazolin-3-onu (2 g, 15,9 mmol) se zahřívá v xylenu (50 ml) za teploty 150 °C po dobu 48 hodin. Směs se ochladí .a koncentruje se ve vakuu. Surové residuum se chromatografuje na SÍO2 (ethylacetát) pro získání sloučeniny z názvu, 1,6 g (37 %) , ve formě hnědé pevné látky.

MS ES⁺ m/e 272 (M+l).

Příprava 369 kyselina 2- ( 6-methyl-pyridin-2-yl) - 5,6-dihydro-4řípy r rolo [1,2-b]pyrazol-3-karboxylová

Roztok ethylesteru kyseliny 2-( 6-rnethyl-pyridin-2-yl)-5, 6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-karboxylové, (1,6 g,

5,9 mmol) a 2 N hydroxidu sodného (6 ml, 29 mmol) v

- absolutním ethanolu -(-5-0- ml ) -se— zahří vá na- teplotu zpětného --------- -------toku po dobu 5 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a koncentruje se ve vakuu. Residuum se suspenduje ve vodě a okyselí se na pH 5 pomocí 1 N kyseliny chlorovodíkové.

Vodný roztok se extrahuje třikrát dichlormethanem. Organické extrakty se zkombinují, suší se (síran sodný), filtrují se a koncentrují se ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 1,4 g (97 %), ve formě bílé pevné látky.

MS ES m/e 242 (M-l).

Příprava 370

- 189 3-brom-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol

Roztok kyseliny 2- ( 6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-karboxylové (1,4 g, 5,8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se zpracovává pomoci

N-bromsukcinamidu (1 g, 5,6 mmol) a míchá se za teploty okolí po dobu 16 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a promývá se třikrát vodou, jednou solným roztokem, suší se (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 1,5 g (94 %) , ve formě světle žluté pevné látky.

MS ES⁺ m/e 27 8 (M+l) .

Příprava 371

Kyselina 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová

Monohydrát hydroxidu lithného (0,65 g, 15,6 mmol) se přidává do roztoku methylesteru kyseliny 4-(2-pyridin-2yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7karboxylové (1,44 g, 3,89 mmol) ve směsi 2: 1 tetrahydrofuran/ voda (30 ml), míchá se za teploty okolí po dobu 18 hodin a koncentruje se ve vakuu. Residuum se čistí SCX pryskyřicí, (2 N čpavku v methanolu) , pro získání sloučeniny z názvu, 1,22 g (88 %), ve formě čokoládově hnědé pevné látky.

NMR (DMSO-de) δ 8,91 (m, 1H) , 8,55 (m, 1H) , 7,48-7,85 (m, 7H), 7,41 (m, 1H) , 7,09 (m, 1H) , 4,22 (m, 2H) , 2,81 (m, 2H) , 2,60 (m, 2H).

- 190 Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny (pokud není uvedeno jinak):

	Příp.	Jméno produktu	Fyzikální data
372	6-(3-chinolin-4-yl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-2-yl)-pyridin- 2-karboxylová kyselina dihydrochlorid	MS ES⁺ m/e 357 (M+l)
373	3-{4-[2 - ( 6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,85-8,79 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,75-7,66 (m, 1H), 7,35-
.... :	—	b]pyrazol-3-yl]- chinolin-7-yl}- propionová kyselina	7,23 (m, 3H), 7,02-6,94 (m, 1H), 6,93-6,84 (m, 1H), 4,41-4,28 (m, 2H), 3,29- 3,18 (m, 2H), 2,90-2,76 (m, 4H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,2 9 (s, 3H)	-...........

Příprava 374 (S) -6-benzyloxymethyl-3- (4-fluor-fenyl) -2- (6-methylpyridin-2-yl) -5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 360, s výjimkou použití (S) -5-benzyloxymethyl-l-[2-(4-fluor-fenyl)-1-(6methyl-pyridin-2-yl) -ethylidenamino]pyrrolidin-2-onu (0, 5 • ·

- 191 g, 1,16 mmol), se použije pro získáni sloučeniny z názvu, 325 mg (68 %), ve formě bledě hnědého oleje.

NMR (CDC1₃) : δ 7,50 (t, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,17-7,47 (m,

8H), 6, 96-7,06 (m, 3H) , 4,61 (m, 1H) , 4,50 (s, 2H) , 3,98 (dd, J = 9,8, 3,2 Hz, 1H) , 3,87 (dd, J = 9,8, 5,6 Hz, 1H) , 2,68-3,05 (m, 4H) , 2,54 (s, 3H) .

MS APCT m/e 414 (M+l).

Příprava 375

5-chlormethyl-2,2-difluor-benzo[1, 3] dioxol

Roztok (2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-methanolu (1,0 g, 5,32 mmol) v tetrachlormethanu (10,6 ml) se přidává za teploty okolí do trifenylfosfinu na polymerním nosiči (3,5 g, 3 mmol/ g, 10,6 mmol) . Reakční směs se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 80 °C, ochladí se na teplotu okolí, filtruje se a pevné látky se promývají dichlormethanem. Piltrát se’ koncentruje ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 0,79 g (72 %), ve formě čirého oranžového oleje.

MS CT m/e 207 (M+l) .

Příp.	Jméno produktu	Fyzikální data
376	4-[2-(6-chlormethyl-pyridin-2-yl)- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin	MS ES⁺ m/e 361 (M+l).
377	3-chlořmethyl-pyrrolidin-1-	MS CT m/e 254

- 192 -

karboxylová kyselina, benzylester

(M+l)

Příprava 378

Methansulfonová kyselina, 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [ 1,2-b]pyrazol-6-ylmethylester

Roztok [2-(6-methyl-pyridm-2-yl)-3-chinolin-4-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-6-yl]-methanolu (30 mg, 0,07 mmol) a 4-dimethylaminopyidinu (katalytické množství) v pyridinu (0,2 ml) se ochladí se na teplotu 0 °C a zpracovává se methansulfonylchloridem (8 ml, 0,105 mmol) a míchá se po dobu 30 minut. Směs se míchá za teploty okolí po dobu 30 minut, zředí se ethylacetátem (20 ml) , promývá se vodou a solným roztokem, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje sloučeniny z názvu, 30 mg (86 ²H NMR (CDC1₃) Ó 8,90.....(d, J =

Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 7,36-7,48 (m, 2H), 7,05-7,30 4,65-4,75 (m,'lH), 2,65-3,05

Podobným způsobem se připraví není uvedeno jinak):

se	ve vakuu pro	získání
%,)	ve formě žlutého	oleje.
4, 0	Hz, lil), 8,45 (d,	J - 4,0 '
1H)	, 7,55-7,70 (m,	2H) ,
(m,	3H), 4,80-4,90 (m, 2H) ,
(m,	7H) .

následující sloučeniny (pokud

Příp.	Jméno produktu	Fyzikální data
37 9	(R)-methansulfonová kyselina, 3- (benzhydryliden-	^LH NMR (CDC1₃) δ 8,63 (bs, 1H), 7,22-7,63 (m, 15H), 4,95-5,14 (m, 1H) , 4,52-

193

	hydrazinokarbonyl)-1- benzyloxymethyl- propylester	4,65 (m, 2H) , 3,68-3,73 (m, 2H), 3,00-3,13 (m, 5H), 2,05-2,28 (m, 2H)
380	4-[2-(benzhydryliden-	^XH NMR (CDC1₃)	δ 8,32 (s,
	hydrazinokarbonyl)-1-	1H), 8,02 (d,	J = 8,3 Hz,
	methansulfonyloxymethy1-	2H), 7,17-7,57	(m, 12H),
	ethyl]benzoová kyselina,	4,49 (dd, J =	6,5, 1,9 Hz,
	ethylester	2H), 4,36 (q,	J = 7,1 Hz,
		2H), 3,67-3,90	(m, 1H),
		3,31-3,43 (m,	2H), 2,86
		(s, 3H), 1,38	(t, J = 7,1
		Hz, 3H)
381	Methansulfonové kyselina,	^XH NMR (-C.D-CI-3-)	δ 8-,-3-5- (-bs,
	3-(benzhydryliden-	1H), 7,22-7,61	(m, 10H),
	hydrazino-karbonyl)-2,2-	4,20 (s, 2H)	, 3,01 (s,
	dimethy1-propylester	3H), 2,92 (s	2H), 1,18
		(s, 6H)
382	(S)-methansulfonové	^XH NMR (CDCI3)	δ 8,63 (bs,
	kyselina, 3-	1H), 7,22-7,63	(m, 15H),
	(benzhydryliden-	4,95-5,14 (m,	1H), 4,52-
	hydrazinokarbonyl)-1-	4,65 (m, 2H),	3,68-3,73
	benzyloxymethyl-	(m, 2H), 3,00-	3,13 (m,
	propylester	5H), 2,05-2,28	(m, 2H)
383	Methansulfonové kyselina,	^XH NMR (CDCI3)	δ 8,32 (bs,
	3-(benzhydryliden-	1H), 7,15-7,57	(m, 14H),
	hydrazinokarbonyl)-2-(4-	4,41-4,52 (m,	2H), 3,71-
	chlor-fenyl)-propylester	3,81 (m, 1H) ,	3,24-3,36
		(m, 2H), 2,88	(s, 3H)
384	(R)-methansulfonové	^XH NMR (CDCI3)	δ 7,40-7,51

- 194

		kyselina, 3-(4-fluor- fenyl)- 2-( 6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2— b]pyrazol-6-ylmethylester	(m, 1H), 6, 92-7,25 (m, 6H), 4,58-4,79 (m, 3H), 2,81-3,18 (m, 6H) , 2,61- 2,72 (m, 1H), 2,54 (s, 3H)
385	Methansulfonové kyselina, 5-chlorpentylester	^XH NMR (DMSO-d_e) δ 4,22 (m, 2H), 3,53 (m, 2H) , 2,95 (s, 3H) , 1,81 (m, 4H) , 1,55 (m, 2H)
386	Methansulfonové kyselina, tetrahydrofuran-2- ylmethylester	^XH NMR (DMSO-d₆) δ 4,21 (m, 3H), 3,82 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 1,84-2,05 (m, 3H), 1,68 (m, 1H)

Příprava 387

Kyselina 4-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinoíin-T-yíoxy]-piperidin-l-karboxylová, terč.-butylester

Do suspenze 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-olu (0,27 g, 0,84 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se přidá terč.-butylester kyseliny 4-brompiperidin-l-karboxylové (0,29 ml, 2,28 mmol) a uhličitan česný (1,5 g, 4,57 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 48 hodin a koncentruje ve vakuu. Residuum se vyjme v dichlormethanu, promývá se vodou a solným roztokem, suší nad síranem sodným, a koncentruje se ve vakuu. Čištění mžikovou chromatografií (SiO₂, 7 %

···<

195 methanol v dichlormethanu) dává sloučeninu z názvu, 262 mg (61 %, ) ve formě žlutého oleje.

MS ES⁺ m/e 512 (M+l).

Příp.	Jméno produktu	Fyzikální data
388	4-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- 3-yl)-chinolin-7-yloxy]- píperidin-l-karboxylová kyselina, terč.-butylester	MS ES⁺ m/e (M+l)	560
389	7- (5-chlor-pentyloxy) -4-(2- pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) - chinolin	MS APC⁺ m/e (M+l)	433
3 90	3-[4- (2-pyridin-2-yl-5,6-.......' dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- 3-yl)-chinolin-7-yloxymethyl] - pyrrolidin-1-karboxylové kyselina, benzylester	MS APC⁺ m/e ' (M+l)	‘54 6
391	Dimethyl-[5-[4- (2-pyridin-2-yl- 5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- yloxy]-pentyl}-amin	teplota tání 118 °C MS APC⁺ 424 (M+l)	115- m/e
392	Methyl-[5-[4-(2-pyridin-2-yl-5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- 3-yl)-chinolin-7-yloxy]-pentyl}-	MS APC⁺ m/e (M+l)	428

4 4

····

196 -

	amin
393	l,3-bis-{3-[4-(2-pyridin-2-yl- 5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- yloxy]-propyl}-!,3-dihydro- benzoimidazol-2-on	MS APC⁺ m/e 872 (M+l)

Příprava 394

Kyselina 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-2-karboxylová, ethylester a kyselina 4-(3-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-2-yl)-chinolin-2-karboxylová, ethylester

Směs 3a H-pyrrolidino[1,2-C] 1,2,3-oxadiazolin-3-onu (28 mg, 0,22 mmol) a ethylesteru kyseliny 4-pyridin-2ylethinyl-chinolin-2-karboxylové (0,11 g, 0,33 mmol) v xylenu (2,2 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku v olejové lázni po dobu 96 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ (0 až 1 % methanol v chloroformu s 3 kapkami hydroxidu amonného na 150 ml rozpouštědla) pro získání 9,1 mg regioisomeru 1 a 28,6 mg regioisomeru 2.

© ·

Regioisomer 1: ^XH NMR (CDC1₃) δ: 8,26 (d, 2H) , 8,04 (s, ÍH), 7,69 (d, 1H), 7,63 (t, 1H) , 7,39 (t, 1H) , 7,35 (t, ÍH) , 7,25 (d, ÍH) , 6,79 (t, ÍH) , 4,47 (kvartet, 2H) , 4,31 (t, 2H) , 2,82 (m, 2H) , 2,65 (quintet, 2H), 1,40 (t, 3H); MS ES⁺ m/e 385 (M+l).

Regioisomer 2:	^XH NMR (CDCI3) δ: 8,39	(d,	• ÍH) ,	8,27	(d,
ÍH) , 8,20 (s,	1H), 7,90 (d, ÍH), 7,65	(t	, ÍH) ,	7,37	(t,
ÍH), 7,18 (t,	ÍH) , 6,57 (d, ÍH) , 4,26	(t	, 2H) ,	3, 26	(t,
2H) , 2,70 (quintet, 2H) , 1,38 (t, 3H)	r	MS ES⁺	m/e	385

(M+l).

Příprava 395

2-(2-hydroxyethyl)-3-hydroxymethyl-5-pyridin-2-yl-4chinolin-4-yl-pyrazol

Do roztoku 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yí-pyrazolo[5i,Ιο] morfolin-4-onu (0,50 g, 1,46 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá LiAiH₄ (0,50 g, 13,1 mmol) za teploty okolí. Směs se míchá po dobu 2 hodin a reakce se zastaví pomocí 1 N roztoku hydroxidu sodného a rozdělí se mezi dichlormethan a vodu. Organická část se suší (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (10 % methanol/ dichlormethan) pro získání sloučeniny z názvu, 0,35 g (70 %), ve formě bělavé pevné látky.

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂₀Hi₉N₄O₂ (p+1) : m/z = 347,1508. Nalezeno: 347,1496.

« φ • · · • φφφφ

- 198 • · © Ο Ο • ···« ···· ··

Použitím výše uvedených způsobů se v zásadě připraví následující sloučenina (pokud není uvedeno jinak):

Příp.	Jméno produktu	Fyzikální data
396	(2,2-difluor- benzo[1,3]dioxol-5-yl)- methanol	^XH NMR (DMSO-d₆) δ 7,18 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,61 (m, 2H)

Příprava 397

3-ethoxykarbony1-5-pyridin-2-yl-4-chinolin-4-yl-pyrazol

Roztok 2-chinolin-4-yl-l-pyridin-2-yl-ethanonu (1,00 g, 4,0 mmol) a monohydrátu hydrazinu (1,0 ml) v ethanolu (200 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu do sucha, residuum se rozpustí v pyridinu (50 ml), ochladí se na teplotu 0 °C a zpracovává se po kapkách ethyl-oxalylchloridem (0,60 ml, 5,4 mmol) v průběhu 20 minut. Směs se zahřeje na teplotu okolí, míchá se po dobu 2 hodin a zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu a residuum se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická část se suší (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 0,6 g (44 %,) ve formě bílé pevné látky, která se krystalizuje z etheru.

^XH NMR (CDC1₃) δ 12,43 (br s, 1H) , 9,02 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,56 (br s, 1H) , 8,3.2 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7,76 (t, J = 7 Hz,

199 • 00 • 0 0 0 4

1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (br s, 1H) , 7,17 (t, J = 7Hz, 1H) , 4,11 (m, 1H) , 0,90 (t, J = 7Hz, 1H) . MS ES⁺ m/e 345,0 (M+l).

Příprava 398

5-pyridin-2-yl-4-chinolin-4-yl-2H-pyrazol-3-ol

Do roztoku (l-pyridin-2-yl-2-chinolin-4-yl-ethyliden)hydrazinu (2,0 g, 7,6 mmol) v pyridinu (20 ml) se po kapkách za teploty 0 °C přidá ethyl-chlorformiát (2 ml) . Směs se zahřeje na teplotu okolí a míchá se po dobu 2 hodin. Roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 12 hodin a koncentruje se ve vakuu. Residuum se zpracovává pomocí směsi dichlormethan/ methanol a precipitát se izoluje podtlakovou filtrací. Precipitát se rozetře s ethanolem pro získání sloučeniny z názvu, 300 mg (13 %), ve formě bílé pevné látky.

MS ES⁺ m/e 288, 9 (M+l) ........_: ......................-.......-....... ...........

Příprava 399

Kyselina {2-methyl-2- ({4 - [2- ( 6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7karbonyl}-amino)-propyl]-karbamová, terč.-butylester

Do roztoku kyseliny 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7karboxylové (0,16 g, 0,43 mmol), terč.-butylesteru kyseliny (2-amino-2-methylpropyl)-karbamové (0,09 g, 0,47 mmol), EDC (0,09 g, 0,47 mmol), 1- hydroxybenzotriazolu (0,06 g, 0,47 mmol) v dichlormethanu (8,6 ml) se přidá ····

200

N,N-diisopropylethylamin (0,25 ml, 1,29 mmol). Směs se míchá za teploty okolí po 18 hodin a koncentruje se ve vakuu. Residuum se vyjme v ethylacetátu, promývá se vodou a nasyceným vodným chloridem sodným, suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (methanol/ dichlormethan 2: 98) pro získání sloučeniny z názvu 0,21 g (91 ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR (CDC1₃)	δ 8,	93-8,	86 (m, ÍH)	, 8,	.51 (	s, ÍH), 7,79	(s
2H) ,	7,39-7,23	(m,	2H) ,	7,08-7,00	(m,	ÍH) ,	6,93-6,85	(m
ÍH) ,	5, 32-5, 20	(m,	ÍH),	4,42-4,31	(m,	2H),	3,41-3,32	(m.
2H) ,	2,89-2,78	(m,	2H) ,	2,75-2,61	(m,	2H)	, 2,26 (s,	3H)
1,54	-1,41 (m,	15H)

Příp.	Jméno produktu	Fyzikální'data
400	6- terc.-butoxykarbonyl amino-2-{[4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo(1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin- 7- karbonyl]-amino}-hexanová kyselina, methylester	MS APC⁺ m/e 599 (M+l)

Příprava 401

Kyselina 4-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b] pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-piperidin-l-karboxylová, terč.-butylester

201

Do suspenze 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-olu (0,27 g, 0,84 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se přidá terč.-butylester kyseliny 4-brompiperidin-1-karboxylové (0,29 ml, 2,28 mmol) a uhličitan česný (1,5 g, 4,57 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 48 hodin a koncentruje se ve vakuu. Residuum se vyjme v dichlormethanu, promývá se vodou a nasyceným vodným chloridem sodným, suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (7 % methanol v dichlormethanu) pro získání sloučeniny z názvu, 262 mg (61 %), ve formě žlutého olej e.

MS ES⁺ m/e 512 (M+l).

Použitím výše uvedených způsobů se připraví následující sloučenina (pokud není uvedeno jinak):

Příp.	Jméno produktu.........- - - - --------------------------	Fyzikální·-data ......
402	4-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) - chinolin-7-yloxy]-piperidin-1- karboxylová kyselina, terc.- butylester	MS ES⁺ m/e 560 (M+l)

Příprava 403

Kyselina 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-octová

- 202 Do roztoku ethylesteru kyseliny [4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]octové (250 mg, 0,6 mmol) v methanolu (4 ml) se za teploty okolí přidá 1 N hydroxid lithný (1,2 ml, 1,2 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu okol! a koncentruje se ve vakuu. Residuum se vyjme ve vodě a okyselí se na pH = 6 pomocí 1 N kyseliny chlorovodíkové. Vodný roztok se extrahuje pětkrát dichlormethanem. Spojené organické extrakty se suší (síran sodný), filtrují se a koncentrují se ve vakuu pro získáni sloučeniny z názvu, 150 mg (65 %), ve formě bělavé pevné látky.

MS ES m/e 385 (M-l) .

Příprava 404

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl)-7-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)-chinolin

Směs tetrahydrofuran-2-ylmethylesteru kyseliny methansulfonové (0,70 g, 3,66 mmol), 4-(2-pyridin-2-yl5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-olu (400 mg, 1,22 mmol) a uhličitanu česného (2,38 g, 7,32 mmol) v N, N-dimethylformamidu (2,5 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 42 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu a residuum se chromatografuje pro získání sloučeniny z názvu, 7 9 mg (15 %), ve formě čokoládově hnědé pevné látky.

MS APC⁺ m/e 413 (M+l).

• ·

- 203 Použitím výše uvedených způsobů se připraví následující sloučeniny, pokud není uvedeno jinak.

Příp.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
405	1,5-bis- (4- (2-pyridin-2-yl-5,6-	teplota tání 154-156
	dihydro-4H-pyrrolo[1,2-	°C
	b] pyrazol-3-yl)-chinolin-7-	MS APC⁺ m/e 725
	oxy)-pentan	(M+l)

Příklad 1

6-brom-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo{l, 2b]pyrazol-3-yl)-chinolin

Do suspenze hexanem promývaného hydridu sodného (60 % disperze v minerálním oleji, 347 mg, 50 mmol) v N,N dimethylformamidu (20 ml) se přidá 1-(2-(6-brom-chinolin4-yl) -l-pyridin-2-yl-ethylidenamino]-pyrrolidin-2-on (2,2 g, 5,37 mmol). Vzniklá směs se zahřívá na teplotu 80-85 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. pH reakční směsi se upraví na hodnotu 2 a neutralizuje se pevným uhličitan sodný. Produkt se extrahuje ethylacetátem, suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (dichlormethan až 2 % methanol/ • 0

- 204 dichlormethan) pro získání a bezbarvé pevné látky, 1,145 g (54 %) .

MS ES⁺ m/e 391,2 a 393,2 (M+l),

Výše uvedeným způsobem se připraví následující sloučeniny (pokud není uvedeno jinak):

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
2	3-pyridin-4-yl-2-pyridin-2- yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol	MS ES⁺ m/e 262,3 (M+l)
3	2- (6-methyl-pyridin-2-yl)- 3- p-tolyl-5,6-dihydro-4H-	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro Ci₉H₂₀N₃
	pyrrolo[1,2-b]pyrazol	(p+1): m/z = 290, 1657 Nalezeno: 290,1667
4	4-[3-(6-methyl-pyridin-2- yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo j 1,2-b)pyrazol-2- - - - yl]-chinolin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C21H19N4 (p+1); m/z - 327,1609. Nalezeno: 327,1628
5	2- (6-methyl-pyridin-2-yl)- 3- naftalen-l-yl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂₂H₂oN₃ (p+1): m/z = 326,1657. Nalezeno: 326,1666
6	2-(6-methylpyridin-2-yl)-3- pyridin-3-yl-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro Ci7Hi₇N₄ (p+1): m/z = 277,1453. Nalezeno: 277,1452
7	4 - [5- (4-fluorfenyl)-2-(6- methyl-pyridin-2-yl)-5, 6-	MS APCI⁺ m/e 421 (M+).

• · · • ···· · ·· · • · ··«

- 205

	dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin
8	3-(4-fluor-naftalen-l-yl) - 2-(6-methyl-pyridin-2-yl)- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C22H19FN3 (p+1): m/z = 344,1563 Nalezeno: 344,1548
9	3-(3,4-difluorfenyl)-2-(6- methyl-pyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro Ci8Hi6F₂N₃ (p+1): m/z = 312,1312. Nalezeno: 312,1309
10	1- [2-(4-methansuifonyl- fenyl)-l-(6-methyl-pyridin- 2- yl)-ethylidenamino]-	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₁₉H2oN₃0₂S (p+1): m/z = 354,1276.
	pyrrolidin-2-on	Nalezeno: 354,1281
11	7-methoxy-4-(2-pyridin-2- yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- --yl)—chinolin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂iH₁₉N₄O (p+1):m/z = 343,1559. Nalezeno: 343,-1574
12	7-benzyloxy-6-methoxy-4-(2- pyridin-2-yl-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl)-chinolin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C28H25N4O2 (p+1): m/z = 449,1978. Nalezeno: 449,1994
13	6- (2-pyridin-2-yl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	MS ES⁺ m/e 313 (M+l)
14	6- [2-(6-methyl-pyridin-2- yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl]-chinolin	MS ES⁺ m/e 327 (M+l)

• · ····

206 -

15	3-naftalen-2-yl-2-pyridin- 2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol	MS ES⁺ m/e 312 (M+l)
16	2- (6-methyl-pyridin-2-yl)- 3- naftalen-2-yl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol	MS ES⁺ m/e 326 (M+l)
17	3-(4-fluor-fenyl)-2- (6- trifluormethyl-pyridin-2- yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol	MS ES⁺ m/e 348 (M+l)
18	4-(chinolin-4-yl)-3-(5- fluorpyridin-2-yl)-5,6-	tepl. tání 62-66 °C; MS ES⁺ m/e 331 (M+l)
	dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol
19	4-(7-bromchinolin-4-yl)-3- (pyridin-2-yl)-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol.......-	tepl. tání 214-216 °C; MS ES⁺ m/e 391. (M+l) , 393 (M+3-)........ --.........-.........-..............-
20	(chinolin-4-yl)-3- (2,4- difluorfenyl)-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol	tepl. tání 76-83 °C; MS ES⁺ m/e 348 (M+l)
21	4-(2-pyrazin-2-yl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	MS (Cl, methan) m/e 314 (M+l) .
22	4-(5-methyl-2-pyridin-2-yl- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	MS APCI⁺ m/e 327 (M+l)
23	6-brom-4-[2-(6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-	MS APCI⁺ m/e 405/407 (M+l).

• ·

- 207 -

	4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl]-chinolin
24	4-[2-(6-methyl-pyridin-2- yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[l, 2-b]pyrazol-3- yl]-6-trifluormethyl- chinolin	MS APCI⁺ m/e 395 (M+l)
25	3-(3-chlor-4-fluor-fenyl)- 2-(6-methyl-pyridin-2-yl)- 5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol	MS (Cl, methan) 328 (M+l)
26	3-(2-chlór-4-fluor-fenyl)- 2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-	MS (Cl, methan) 328 (M+l)
	5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol
27	3-(4-fíuor-3- trifluormethyl-fenyl)-2-(6- met hy t-pyridin-2-yl)-5,6------- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol	MS (Cl, methan) 362 (M+l).

28	2- (6-methyl-pyridin-2-yl)- 3- (2,4,5-trifluorfenyl)- 5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol	MS (Cl, methan) 330 (M+l)
29	8-fluor-4-[2- (6- methylppyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin	MS APCI⁺ m/e 345 (M+l)
30	7-brom-4-[2-(6-methyl-	MS APCI⁺ m/e 405/407 (M+l)

·· ··

- 208

	pyridin-2-yl)-5,β-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl]-chinolin
31	4-[2-(6-methyl-pyridin-2- yl)-5, 6-dihydro-4H- pyrrolo[1, 2-b]pyrazol-3- yl]-6-trifluormethoxy- chinolin	MS APCI⁺ m/e 411 (M+l)
32	4-[2-(6-methyl-pyridin-2- yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl]-7-trifluormethyl- chinolin	MS APCI⁺ m/e 395 (M+l)
33	7-methoxy-4 -[2-(6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl]-chinolin	MS APCI⁺ m/e 357 (M+l)
. 34-	3-(2-c h1o r-py ri d in- 4-y1)- 2 - pyridin-2-yl-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol	MS APCI⁺ - m/ e 2 9 7 (M+1) - ..........
35	[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)- 3-chinolin-4-yl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo [1,2- b]pyrazol-6-yl]-methanol	MS APCI⁺ m/e 357 (M+l)
36	[3-(7-brom-chinolin-4-yl) - 2-(6-methylpyridin-2-yl) - 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-6-yl]-methanol	MS APCI⁺ m/e 435/437 (M+ 1)
37 .	4-[2-(6-chlor-pyridin-2-	MS APCI⁺ m/e441 (M+l)

- 209

	yl)-5- (4-fluorfenyl) -5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin
38	4-[2- (6-ethoxy-pyridin-2- yl)-5-(4-fluorfenyl) -5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin	MS APCI⁺ m/e 451 (M+l)
39	(S)-4-[6-benzyloxymethyl-2- (6-methylpyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-7-chlor- chinolin	MS APCI⁺ m/e 481 (M+l) .
40	(S)-4-[6-benzyloxymethyl-2-	MS APCI⁺ m/e 467 (M+l) .
	(6-chlorpyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin
41	4-[2-(6-methyl-pyridin-2- yl) 3-oh'?no.Lin-4-y1 -5,6- ---- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-5-yl]-benzoová kyselina, ethylester	MS APCI⁺ m/e 475 (M+l) .
42	3-(4-fluor-fenyl)-5,5- dimethyl-2-(6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol	MS APCI⁺ m/e 322 (M+l) . teplota tání 117-118 °C.
43	(R)-6-benzyloxymethyl-3-(4- fluorfenyl)-2- (6-méthyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol	MS APCI⁺ m/e 414 (M+l).

- 210 -

44	4- (4-chlor-fenyl)-3-(4- fluor-fenyl·)-2-(6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol	MS APCI⁺ m/e 404 (M+l).
45	4-[2-(3-trifluormethyl- fenyl) -4,5,6,7-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyridin-3- yl]-chinolin	MS APCI⁺ m/e 394 (M+l).
46	4-[2-(4-trifluormethyl- fenyl) -4,5,6,7-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyridin-3- yl]-chinolin	MS APCI⁺ m/e 394 (M+l)
47	4-[2-(4-chlorfenyl)—	MS APCI⁺ m/e 360 (M+l)
	4,5,6,7-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyridin-3- yl]-chinolin
48	4- [2- (3-chlorfenyl) - -4 ,-5 ,6-, -7---t-et-r-a-h-yd-ro——------------ pyrazolo[1,5-a]pyridin-3- yl]-chinolin	MS APCI⁺ m/e 360 (M+l)
49	4 - [2-(3-fluor-S- trif luormethyl-fenyl) -5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin	MS APCI⁺ m/e 398 (M+l)
50	4- [2-(3-fluor-5- trifluormethyl-fenyl)- 4,5,6,7-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyridin-3- yl]-chinolin	MS APCI⁺ m/e 412 (M+l)

fc211

51	4-(2-fenyl-4,5,6,7- tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyridin-3-yl)-chinolin	MS APCI ⁺ m/e 326 (M+l)
52	4-(2-pyridin-2-yl-4,5, 6, 7- tetrahydro-pyrazolo[1, 5- a]pyridin-3-yl)- [1,10]fenanthrolin	MS APCI⁺ m/e 378 (M+l)
53	4-[2- (4-fluor-fenyl)- 4,5,6,7-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyridin-3- yl]-chinolin	MS APCI⁺ m/e 344 (M+l)
54	4- [2- ( 3-trifluormethoxy- fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-	MS APCI⁺ m/e 410 (M+l)
	pyrazolo[1,5-a]pyridin-3- yl]-chinolin
55	4-[2 - (2-fluor-fenyl)- 4,5,6,7-tetrahydro- pyrazolo i 1,5-a ] pyr i.din-3------------ yl]-chinolin	MS APCI⁺ m/e 344 (M+l)
56	4-(2-chinolin-2-yl-4,5,6,7- tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyridin-3-yl)-chinolin	MS APCI⁺ m/e 377 (M+l)
57	4-[2- (4-ethyl-pyridin-2- yl)-4,5,6,7-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyridin-3- yl]-chinolin	MS APCI⁺ m/e 355 (M+l)
58	4-(2-chinolin-2-yl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	MS APCI⁺ m/e 363 (M+l)

- 212 • 4 • · 4 • 4··

59	2- (3-chinolin-4-yl-4,5,6,7- tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyridin-2-yl)- [1,8]naftyridin	MS APCI⁺ m/e 378 (M+l)
60	4- [5-(4-fluor-fenyl)-2- pyridin-2-yl-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl]-chinolin	MS APCI⁺ m/e 407 (M+l)
61	4- (6-hydroxymethyl-2- pyridin-2-yl-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl)-chinolin	MS APCI⁺ m/e 343 (M+l)
62	4- (3-pyridin-2-yl-5,6-	MS ES⁺ m/e 313 (M+l)
	dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-2-yl)-chinolin
63	4-(4-methyl-2-pyridin-2-yl- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2- -b-].py- r a-z Ο-1---3 =--y 1 -) — eh-i-no-l-i-n--------	MS⁺ ES m/e 327 (M+l)

64	4-(5-benzyl-2-pyridin-2-yl- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	MS APCI⁺ m/e 403 (M+l)
65	4-(5-fenethyl-2-pyridin-2- yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl)-chinolin	MS APCI⁺ m/e 417,4 (M+l)
66	4- (5-fenyl-2-pyridin-2-yl- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	MS APCI⁺ m/e 399 (M+l)
67	4-[2-(3-	MS APCI⁺ m/e 380 (M+l)

- 213 • 4 • · • 4«

	trifluormethylfenyl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin
68	4-[2- (4- trifluormethylfenyl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[l,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin	MS APCI⁺ m/e 380 (M+l)
69	4-(2-fenyl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl)-chinolin	MS APCI⁺ m/e 312 (M+l)
70	2-chlor-4-(2-pyridin-2-yl- 5, 6-dihydro-4H-pyrrolo(l,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	MS APCI⁺ m/e 347 (M+l)
71	6, 8-dimethoxy-4-[2-(6- methyl-pyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin	MS APCI⁺ m/e 387 (M+l)
72-	4-[2—(6-brom-pyridin-2-yl)- 5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin	MS vypočteno 3 91; ' MS (M+l) 391,393
73	6, 8-dimethoxy-4-[2-pyridin- 2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl]-chinolin	MS APCI⁺ m/e 373 (M+l)
74	3-(4-fluorfenyl)-2-pyridin- 2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol	MS ES⁺ m/e 280,1 (M+l)
75	3-(4-methoxy-fenyl)-2- pyridin-2-yl-5,6-dihydro-	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro Ci₈H₁₈N₃O

• · · φ φ φ · • · φ · • * · ···· ··

- 214 ·· # • »· * · · · • Φ·#· ·· * > · • · φ * φφφ· > * ·· %

	4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol	(p+1): m/z 292,1450, Nalezeno: 292,1466.
76	3-(4-fluorfenyl)-2-(6- methylpyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro Ci₈Hi₇N₃F (p+1): m/z 294,1047. Nalezeno: 294,1416.
77	3-(4-methoxyfenyl)-2- (6- methylpyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2— bjpyrazol	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C19H20N3O (p+1): m/z 306,1606, Nalezeno: 306,1584.
78	4-(2-thiofen-2-yl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro Ci₉Hi₆N₃S (p+1) : m/z = 318,1065 m/z
		= 318,1065 Nalezeno: 318,1051
79	4-[2-(6-propylpyridin-2- yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo [ b, 2---b-]pyrazOT-^_3- yl]-chinolin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C23H23N4 (p+1) :----------m/z 355,1923“ Nalezeno: 355,1909
80	4-[2-(6-isopropylpyridin-2- yl)-5, 6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl]-chinolin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂₃H₂₃N₄ (p+1): m/z 355,1923 Nalezeno: 355,1912
81	4-[2-(6-ethyl-pyridin-2- yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl]-chinolin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂2H2iN₄ (p+1) : m/z 341,1766 Nalezeno: 341,1766
82	4-[2-(6-methyl-pyridin-2- yl)-5, 6-dihydro-4H-	MS ES⁺ m/e 327 (M+l)

»· · · «

215

	pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl]-chinolin
83	4-[2 - (3-fluorfenyl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2— b]pyrazol-3-yl]-chinolin	MS APCI ⁺ m/e 330 (M+l)
84	4-[2-(2-fluor-fenyl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin	MS APCI⁺ m/e 330 (M+l)
85	4-[2- (4-fluor-fenyl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin	MS APCI⁺ m/e 330 (M+l)
86	4- [2- (3-trifluormethoxy’- fenyl)-5,6-dihydro-4H-	MS APCI⁺ m/e 396 (M+l)
	pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl]-chinolin
87	4-[2-(4-chlor-pyridin-2- yl)-5,6-dihydro-4H- -pyr rolo [-1-,-2- b ] pyrazol - 3 - yl]-chinolin'	MS APCI⁺ m/e 347 (M+l)
88	4- [2- (4-fluor-3- trifluormethyl-fenyl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin	MS APCI⁺ m/e 398,3 (M+l)
89	4-[2-(2-fluor-3- trifluormethyl-fenyl)-5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2— b]pyrazol-3-yl]-chinolin	MS APCI⁺ m/e 398,1 (M+l)
90	4-[5-(3-methoxy-fenyl)-2- pyridin-2-yl-5,6-dihydro-	MS APCI⁺ m/e 419 (M+l)

- *716- - ·* • ·

	4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl]-chinolin
91	4- [2-(4-fluor-3- trifluormethyl-fenyl)-5-(3- methoxy-fenyl)-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl]-chinolin	MS APCI⁺ m/e 504 (M+l)
92	4- (7-chlor-chinolin-4-yl)- 3- (6-methylpyridin-2-yl)- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol	tepl. tání 178-182 °C MS ES⁺ m/e 361 (M+l)
93	4-(7-ethoxychinolin-4-yl)- 3-(6-methylpyridin-2-yl)-	tepl. tání 164-166 °C MS ES⁺ m/e 371 (M+l), 372
	5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2 — b]pyrazol	(M+2)
94	6- ( 3-chinolin-4-yl-5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b ' py raxol-2- y 4 ) - py rd din-2---- karboxylové kyselina, hydrochlorid	^XH NMR (DMSO-dg) δ 2,65 (quintet, 2H), 2,89 (m, 2H)τ 4,33 ' (o, 211),7,59 (t, 2H), 4,33 (t, 2H), 7,59 (t, 2H), 7,72 (d, ÍH), 7,84 (d, ÍH), 7,85- 8,00 (m, 2H), 8,06 (d, ÍH), 8,22 (m, ÍH), 8,40 (d, ÍH), 9,11 (d, ÍH)
95	6,7-difluor-4-[2-(6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl]-chinolin	ESIMS m/e 363 (M++1)
96	6,7-dimethoxy-4-[2-(6-	MS ES⁺ m/e 387 (M+l)

• · • · · ·

- 217 ·· ·

	methyl-pyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin
97	4- [2-(6-Ch,6-dihydro-4H- pyrrolo]oro-pyridin-2-yl)- 5- [1,2-b]pyrazol-3-yl]- chinolin	MS vypočteno 346; MS (APCI) (M+l) 347
98	6-(3-chinolin-4-yl-5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2— b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2- karboxylová kyselina, methylester	MS ES⁺ m/e 371 (M+l)
99	4-(7-chlorchinolin-4-yl)-3-	tepl. táni 208-211 °C C,
	(pyridin-2-yl)-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol	68,67; H, 4,55; N, 15,50; Nalezeno: C, 68,96; H, 4,30; N, 15,28
100	4-(2-furan-2-yl-5,6- d i hydro-4H-pyrro1o[1, -2 -..........- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	TOF MS⁺ přesná hmotnost vypočtena......“pro.....C_{: 9}H_{: 6}Ν₃Ο (p+1): m/z = 302,1293 Nalezeno: 302,1312
101	3-{4-[2-(6-methyl-pyridin- 2-yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl]-chinolin-6-yl}-akrylová kyselina, methylester	MS APCI ⁺ m/e 411 (M+l)
102	4-[2-(2-methyl-thiazol-4- yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl]-chinolin	ES MS⁺ 333,4 (M+l)

• ·

- 218 -

103	3- (4-fluor-fenyl)-2-(2- methyl-thiazol-4-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[l, 2- b]pyrazol	MS (ES) m/e 300,4 (M+l)
104	4- [2-(2-methyl-2H-pyrazol- 3-yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl]-chinolin	MS (ES) m/e 316,4 (M+)
105	4- (2-thiazol-2-yl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	MS (ES) m/e 319 (M+)
106	4— [2—( 1-methyl-1H- imidazol-2-yl)-5,6-dihydro-	MS (ES) m/e 316 (M+)
	4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl]-chinolin
107	6,7-dichlor-4-[2-(6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro- 4i!-pyrrol o [ 1, 2-b]pyrazol-3- - yl]-chinolin	MS ES⁺ m/e 395 (M+l)
108	(S)-6-benzyloxymethyl-3-(4- fluorfenyl)-2-(6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol	MS CI⁺ m/e 414 (M+l)

Příklad 109

3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol

- 219 •Φ

Směs 3-brom-2- (6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazolu (99 mg, 0,36 mmol) , kyseliny 3,4methylendioxyfenylborité (65 mg, 0,39 mmol), (PPh₃)₄Pd (20 mg, 0,02 mmol), 1 N vodného roztoku uhličitanu sodného (500 μΐ, 0,5 mmol) v toluenu (5 ml) a methanol (1 ml) se -p-reAu-k-ug-e—argonem po dobu :lO^mi-nOt“a^a^hrivá“na teplotu 80” °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 30 hodin. Směs se ochladí a se rozdělí mezi vodu á ethylacetát a organická část promývá se vodou a solným roztokem, suší se (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Surové residuum se chromatografuje na SiO₂ (ethylacetát) pro získání sloučeniny z názvu, 10 mg (9 %), ve formě žluté pevné látky.

MS ES⁺ m/e 320 (M+l).

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální	data
110	6-(4-fluor-fenyl)-4-[2-(6- methyl-pyridin-2-yl)-5, 6-	MS APCI⁺ (M+l)	m/e 421

·· ·· ·· * ·· « • · · · · · a aaa • · · · ··· · a a a • · a a · · aaaa a a a aaaa • · · · a , a a a ·\·· ·· ·· · ·· ·

- 220 -

		dihydro-4H-pyrrolo[l, 2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin
111	6-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-[2-(6- methyl-pyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin	MS APCI ⁺ m/e 447 (M+l)
112	4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]- 6-thiofen-2-yl- chinolin	MS APCI⁺ m/e 409 (M+l)
113	4- [2-(6-methyl-pyridin-2-yl) - 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]- 6-fenyl-chinolin	MS APCT m/e 403 (M+l)
	114	8 - [2-(6-methyl-pyridin-2-yl)- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin	MS (ES) m/e 327 (M+)	- ......
115	3-benzo[b]thiofen-2-yl-2-(6- me chyl - pyr i d i n - 2 - y 1- )-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol	MS (ES) m/e 332 (M+)

Příklad 116

Kyselina 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2 — b] pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová, methylester

MeO

• ·

····

221

Do směsi octanu sodného (0,84 g, 10,2 mmol) a [l,l'-bis (difenylfosfino)ferrocen]-dichlorpaládia (II): CH₂C1₂ (42 mg, 0,05 mmol) v methanolu (40 ml) se přidá 6-brom-4-(2pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin (1,0 g, 2,56 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 90 °C za tlaku 68 psi oxidu uhelnatého po dobu 24 hodin. Směs se ochladí, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Produkt se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (dichlormethan až směs 2 % methanol/ dichlormethan) pro získání pevné látky, 918 mg (97 %) .

MS^ES'⁺^m/éA7l72^(Μ+ΓΠ

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální	data
117	4-[2-(6-methyl-pyridin-2-ylj-5,6- dihydro-4H-pyrrolo.[l, 2-b] pyra zol- 3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, methylester	MS APCI ⁺ (M+l)	m/e 385
118	4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- 3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, methylester	MS APCI⁺ (M+l)	m/e 417
¹¹⁹	4-[2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-	MS APCI⁺ (M+l)	m/e 371

- 222

chinolin-7-karboxylová kyselina, methylester

Příklad 120

2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[5,1-c]morfolin

-Do~r o'zt“o~k u~2^-('2~hyd ro x y e tlTy lO^S^hyd r o x yme t hyT- 5-pyridin-2yl-4-chinolin-4-yl-pyrazolu (0,10 g, 0,29 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) ochlazeném na teplotu 0 °C se přidá NaH (0,04 g, 50 % v minerálním oleji). Směs se míchá po dcbu 2 _ hodin za teploty okolí a po _ kapkách ..se při dáxzá methansulfonylchlorid (0,065 g, 0,57 mmol) v průběhu 30 minut. Reakce se zastaví vodou a směs se extrahuje v ethylacetátu. Organická vrstva se promývá se vodou, sušíse (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na S1O2 (10 % methanol/dichlormethan) pro získání sloučeniny z názvu, 31 mg (33 %), ve formě bílé pevné látky.

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂oH₁₆N₄0 (P+l) :

m/z = 329,1402. Nalezeno: 329,1409.

Příklad 121

- 223 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[5,1-c]morfolin-4on

Směs 3-ethoxykarbonyl-5-pyridin-2-yl-4-chinolin-4-ylpyrazolu (0,35 g, 1,00 mmol), 2-bromethanolu (0,15 g, 1,12 mmol) a uhličitanu česného (0,50 g, 1,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C po—dobu—2—hod-i-n-.—Směs—se—©eh-l-ad-í—n-a--tepl-o-tu—o-k-o-l-í—a—viej-edo ethylacetátu (60 ml) . Organická část se promývá vodou, suší se (síran sodný), filtruje se a koncentruje ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (ethylacetát/hexan) pro získání sloučeniny z názvu, 110 mg (32 %).

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂₀Hi₅N₄O₂ (p+1) : m/z =343,1195. Nalezeno: 343,1179.

Příklad 122

Dimethyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l, 2b]pyrazol-3-yl)-chinolin 7-yloxy]-propyl}-amin

A*

···· ··

224 Roztok 7-(3-chlor-propoxy)-4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolinu (54 mg, 0,13 mmol), jodidu sodného (5 mg, 0,03 mmol) a 2 N dimethylaminu v tetrahydrofuranu (3 ml, 6 mmol) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 48 hodin. Směs se ochladí a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (100 % ethylacetát až 10 % methanol v ethylacetátu) pro získání sloučeniny z názvu, 41 mg (74 %), ve formě hnědé pevné látky.

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C25H28N5O (p+1) : m/z = 414,2294 Nalezeno: 414,2313

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální	data
.1.2.3..	_{..3-4-6^me-thox-y-4— (-2—-pyridin-2-yl - -	-TOF-—MS -	-ES-·- - přesná
	5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-	hmotnost	vypočtena
	b] pyrazol-3-yl)-chinolin-7-	pro C26H30N5O2 (p+1) :
	yloxy]-propyl}-dimethyl-amin	m/z =	444,2399
		Nalezeno:	444,2391
12 4	Cyklopropylmethyl-propyl-{3-[4-	TOF MS	ES⁺ přesná
	(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-	hmotnost	vypočtena
	pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-	pro C30H36N5O (p+1) :
	chinolin-7-yloxy]-propyl}-amin	m/z	482,2920
		Nalezeno:	482,2934
125	Diethyl-{3-[4- (2-pyridin-2-yl-	TOF MS	ES⁺ přesná
	5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-	hmotnost	vypočtena

·*·· ··

- 225 • ·· · • · · · · •99 '9 · · «

		b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- yloxy]-propyl}-amin	pro C37H32N5O (p+1) :
m/z = Nalezeno:	442,2607 442,2609
	126	Ethyl-methyl-{3-[4-(2-pyridin-2-	TOF MS	ES⁺ přesná
		yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-	hmotnost	vypočtena
		b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-	pro C26H30N5O (p+1) :
		yloxy]-propyl}-amin	m/z =	428,2450
			Nalezeno:	428,2470
	127	3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-	TOF MS	ES⁺ přesná
		dihydro-4H-pyrrolo[1,2-	hmotnost	vypočtena
		b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-	pro C23H24N5O (p+1) :
		yloxy]-propylamin	m/z =	386,1981
			Nalezeno:	386,1994
*	128	7-[3-(4-methyl-piperazin-l-yl) -	TOF MS	ES⁺ přesná
		propoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-	hmotnost	vypočtena
		dihydro-4H-pyrrolo[1,2-	pro C28H33N6O (p+1) :
v		b]pyrazol-3-yl)-chinolin	m/z -	469,2716
			Nalezeno:	4 69,27 35,
	129	benzyl-methyl-3-[4-(2-pyridin-2-	TOF MS	ES⁺ přesná
		yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-	hmotnost	vypočtena
		b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-	pro C31H32N5O (p+1) :
		yloxy]-propyl}-amin	m/z =	490,2607
			Nalezeno:	490,2629
	130	7-(3-piperidin-l-yl-propoxy)-4-	TOF MS	ES⁺ přesná
		(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-	hmotnost	vypočtena
		pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) -	pro C28H32N5O (p+1) :
		chinolin	m/z	454,2607
			Nalezeno:	454,2602
	131	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-	TOF MS	ES⁺ přesná

• · •· ·

- 226 * ···« .· ·

	4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) - 7-(3-pyrrolidin-l-yl-propoxy)- chinolin	hmotnost	vypočtena ₃N₅O (p+1) : 440,2450 440,2468
pro m/z Nalez	C₂7H3( eno:
132	7-(3-azepan-1-yl-propoxy) -4-(2-	TOF	MS	ES⁺ přesná
	pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-	hmotnost	vypočtena
	pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-	pro	C₂₉H₃4N₅O (p+1):
	chinolin	m/z	=	468,2763
		Nalezeno:	468,2762
133	7-(3-imidazol-l-yl-propoxy)-4-	TOF	MS	ES⁺ přesná
	(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-	hmotnost	vypočtena
	pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-	pro	C₂6H₂5NgO (p+1) :
	chinolin	m/z		437,2090
		Nalezeno:	437,2096
134	7-(3-pyrazol-1-yl-propoxy)-4-(2- pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-	MS ES	⁺ m/e	437 (M+l)

	cftiR-eii-fl
135	1'-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-	TOF	MS	ES⁺ přesná
	dihydro-4H-pyrrolo[1,2-	hmotnost	vypočtena
	b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-	pro	C33H41N6O (p+1) : ^!
	yloxy]-propyl}-	m/z	=	537,3342
	[1,4']bipiperidinyl	Nalezeno:	537,3321
136	Cyklopropyl-(1-methyl-piperidin- 4-yl)-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- yloxy]-propyl}-amin	MS ES	⁺ m/e	523 (M+l)
137	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-	MS ES	⁺ m/e	438 (M+l)

- 227 0 · 9 • ···«

	4H-pyrrolο[ 1,2-b]pyrazol-3-yl) - 7— (3— [1, 2,3]triazol-l-yl- propoxy)-chinolin
138	Dimethyl-(3-{4 - [2-(6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl] - chinolin-7-yloxy}-propyl)-amin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C26H30N5O (p+1) : m/z = 428,2450 Nalezeno: 428,2464
139	Diethyl-(3—{4 — [2—(6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]- chinolin-7-yloxy}-propyl)-amin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C28H34N5O (p+1) : m/z = 456,2763 Nalezeno: 456,2785
140	Cyklopropylmethyl-(3—{4 —[2-(6- methyl-pyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C31H38N5O (p+1) : m/z = 496,3076
—	yioxy)-propyl)-propyl-amin	N a 1'e'z'e‘ňO ·. 4 96 , 3 0 94
141	Ethyl-methyl- (3-{4-[2 - (6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl·]- chinolin-7-yloxy}-propyl)-amin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro Ο₂-7Η₃₂Ν₅Ο (p+1) '· m/z = 442,2607 Nalezeno: 442,2615
142	Dimethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- yloxy]-ethyl)-amin	MS ES⁺ m/e 400 (M+l)
143	Diethyl-{2-[4 - (2-pyridin-2-yl- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-	MS ES⁺ m/e 428 (M+l)

- 228 • · · • ···♦

	b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- yloxy]-ethyl}-amin
144	7-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin	MS ES⁺ m/e 440 (M+l)
145	Ethyl-methyl-{2-[4-(2-pyridin-2- yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- yloxy]-ethyl}-amin	MS ES⁺ m/e 414 (M+l)
146	4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- 7-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-	MS ES⁺ m/e 426 (M+l)
	chinolin
147	7-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl) - ethoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b) pyr a z cl— 3 - y 1)—chinolin--------------	MS ES⁺ m/e 455 (M+l)
148	Dimethyl-{3-[l-oxy-4-(2-pyridin- 2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- yloxy]-propyl}-amin	MS ES⁺ m/e 430 (M+l)
149	7-methylsulfanyl-4-(2-pyridin-2- yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	MS ES⁺ m/e 359,1 (M+l)
150	7-ethylsulfanyl-4- (2-pyridin-2- yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	MS ES⁺ m/e 373,2 (M+l)
151	6-methylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-	MS ES⁺ m/e 359,1

···· ··

229 © · ©••1 ©

	yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	(M+l)
152	7-benzylsulfanyl-4-(2-pyridin-2- yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l, 2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	MS ES⁺ m/e 435,4 (M+l)
153	3-[4- (2-pyridin-2-yl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- ylsulfanyl]-propan-l-ol	MS ES⁺ m/e 403,1 (M+l)
154	Dimethyl-{2-[4- (2-pyridin-2-yl- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2— b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- ylsulfanyl]-ethyl}-amin	MS ES⁺ m/e 416,2 (M+l)
155	Dimethyl-[6-(3-chinolin-4-yl- 5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2— b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-ylmethyl ]-amin	MS ES⁺ m/e 370 (M+l)
4 56	-7-~-(-2—p-r-opoxy—et-hox-y-)—4— (-2-- —------------ pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin	M S E S ’ ' m / e' 41 5 (Μ ) 1) ~
157	N,N-dimethyl-N'-[4-(2-pyridin-2- yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1, 2- b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2-yl]- ethan-1,2-diamin	MS APC⁺ m/e 349 (M+l)
158	N,N-dimethyl-N'-[4-(2-pyridin-2- yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1, 2- b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2-yl]- propan-1,3-diamin	MS CI⁺ m/e 363 (M+l)

·· ··

230

159	3-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- yloxy]-propyl}-oxazolidin-2-on	MS APC⁺ m/e	456	(M+l)



160	1-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- yloxy]-propyl}-imidazolidin-2-on	MS APC⁺ m/e	455	(M+l)
161	3-{3-[4-(2-pyridin-2-y1-5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- yloxy]-propyl}-3H-benzooxazol-2-	MS APC⁺ m/e	504	(M+l)
	on
162	Dimethyl-(2-{4-[2-(6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]- pyridin-2-ylsulfanyl}-ethyl-amin	MS APCI⁺ m/e	366
16.3	. 4 - .(2 - p y r i di n - 2 - y 1 - 5, 6 - di h y d r o----- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- 2-pyrrolidin-1-yl-chinolin	MS ΆΡΟ.Γ...... (M+l)	~m/e'	382
164	2-fenylsulfanyl-4-(2-pyridin-2- yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	MS APCI⁺ (M+l)	m/e	421
165	2-morfolin-4-yl-4-(2-pyridin-2- yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	MS APCI⁺ (M+l)	m/e	398
166	2-ethylsulfanyl-4-(2-pyridin-2- yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2 — b]pyrazol-3-yl)-chinolin	MS ' APCI⁺ (M+l)	m/e	373

···· ·«

231 -

167	Fenyl-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[l, 2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin-2-yl]- amin	MS APCI ⁺ (M+l)	m/e	404
168	2-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	MS APCI⁺ (M+l)	m/e	344
169	2-ethoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	MS APCI⁺ (M+l)	m/e	357
170	4-[2-(6-fenylsulfanyl-pyridin-2- yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin	MS APCI⁺ m/e m/e 421 (M+l)	APCI ⁺
171	Fenyl-[6-(3-chinolin-4-yl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-yl]- amin	MS CI⁺ m/e	404 (M+l)
-172-	..4.-^..2^4-6--=--( -4-·=methoxy- f enyl-)---------- pyridin-2-yl]-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl}- chinolin	MS APCT ⁺ (M+l)	mře	----₄₁₉
173	4-[2-(6-fenyl-pyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin	MS APCI⁺ (M+l)	m/e	389
174	4-[2-(6-morfolin-4-yl-pyridin-2- yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin	MS APCI⁺ (M+l)	m/e	398
175	4-[2-(6-pyrrolidin-l-yl-pyridin- 2-yl)-5,6-dihydro-4H-	MS APCI⁺ (M+l)	m/e	382

- 232

	pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]- chinolin
176	4-[2-(6-methoxy-pyridin-2-yl)- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin	MS APCI ⁺ m/e 343 (M+l)
177	7-benzyloxy-4-[2-(6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl] - chinolin	MS CI⁺ m/e 433 (M+l)

Příklad 178

2-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- yloxy]-propyl}-isoindol-1,3dion

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl)-chinolin-7-ol (0,100 g, 0,305 mmol) , N-(3-brompropyl)ftalimid (0,163 g, 0,609 mmol, 2,0 ekviv.) a uhličitan česný (0,248 g, 0,761 mmol, 2,50 ekviv.) se zkombinují v N, N-dimethylformamidu (1,0 ml) a reakční směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu .48 hodin. Reakční směs se zředí vodou (1 ml) a rozdělí se mezi ethylacetát (6 ml) a vodu (5 ml). Organická vrstva se odstraní a vloží se do kolona 10 g ·· ·· * » · « • · « < φ • · · • ···« • · ·· ·

- 233 pryskyřice SCX. Pryskyřice se promývá postupně dichlormethanem (20 ml) a 4: 1 směsí dichlormethan/2 N čpavek v methanolu (125 ml) . Poslední frakce se odpaří do sucha a residuum se vystaví chromatografií na silikagelu (20 g) (9: 1 ethylacetát: methanol (2 N čpavek)) pro získání požadovaného produktu ve formě čokoládově hnědé pevné látky, 0,117 g (75 %).

MSES+m/e516 (M+l).

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
179	7-(3-fluor-propoxy)-4-(2- pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin	MS ES⁺ m/e 389 (M+l)
180	J - (.3 -ch1or-p ropoxy) -4- (2-----------— pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin	-Τ-ΘΓ--_MS----e-_S+ pres n á' hmotnost vypočtena pro C₂₃H₂₂C1N₄O (p+1): m/z = 405.1482. Nalezeno: 405.1483.	------------------------

181	7-(3-chlor-propoxy)-6-methoxy- 4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin	TOF MS ES⁺· přesná hmotnost vypočtena pro C₂₄H₂₄C1N₄O₂ (p+1) : m/z = 435,1588. Nalezeno: 435,1595.
182	7-(3-chlor-propoxy)-4-[2-(6- methyl-pyridin-2-yl)-5,6-	MS ES⁺ m/e 419 (M+l)

·· ·Φ ► · · · • · φ φφφ φ· φ

•Φφφ ··

- 234 φ

φφ φ <

• · · • φφφφ • φ • * • · >

• φφφ* • φ

	dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin
183	(1—{3—[7-(2-chlor-ethoxy)- chinolin-4-yl]-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-2-yl}- propenyl)-methylen-amin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C22H20CIN4O (p+1) : m/z = 391,1325. Nalezeno: 391,1339.
184	N,N-diethyl-2- [4-(2-pyridin-2- yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- yloxy]-acetamid	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C26H28N5O2 (p+1) : m/z = 442,2243. Nalezeno: 442,2251.
185	7- [2-((2R)-1-methyl-pyrrolidin-	MS APC⁺ m/e 440 (M+l)
	2-yl)-ethoxy]-4-(2-pyridin-2- yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2— b]pyrazol-3-yl)-chinolin
186	Dimethyl-{4-[4-(2-pyridin-2-yl- -5-,-6-d-i-h-yd-ro—4-H- pyrrolo [1,2- b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2- yloxy]-butyl)-amin	MSCI⁺ m/e 378 (M+l)
187	1—{3-[4—(2—pyridin—2—yl—5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2— b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2- yloxy]-propyl}-pyrrolidin-2-on	MS APC⁺ m/e 404 (M+l)
188	7-(l-methyl-piperidin-3- ylmethyl)-4-(2-pyridin-2-yl- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2— b]pyrazol-3-yl)-chinolin	MS CI⁺ m/e 440 (M+l)
189	7-(3-N,N-dimethylamino-2-	MS APC⁺ m/e 428 (M+l)

- 235 • 0 000 * ·0· • · 0 -0 0 0 0000 0 0 0 0000

	methyl-propyloxy)-4-(2-pyridin- 2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin
190	4-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-7-propoxy- chinolin	MS APCI⁺ m/e 385 (M+l)
191	4-[6-benzyloxymethyl-2-(6- methyl-pyridin-2-yl)-5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin	MS CI⁺ m/e 447 (M+l) .
192	{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-	MS APCI⁺ m/e 415
	5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7- yloxy}-octová kyselina, methylester	(M+l).
193	7 - i-s op r op oxy - 4—[2—(6 -methyl--— pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]- chinolin	MS APC I * m/e 385 (Μ+1)
194	4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-7 - (3-morfolin- 4-yl-propoxy)-chinolin	MS APCI⁺ m/e 470 (M+l)
195	4-(6-benzyloxymethyl-2-pyridin- 2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-6-yl)- chinolin	MS ES⁺ m/e 433,7 (M+l)

- 236

196	7-benzyloxy-2-pyridin-2-yl-3- chinolin-4-yl-pyrazolo[1,5- a]piperidin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂₈H₂₅N₄O (p+1): m/z = 433,2028 Nalezeno: 433,2008
197	2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6- dihydro-4H~pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- yloxy]-acetamid	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro 0₂₂H₂oN50₂ (p+1) : m/z — 444,2399 Nalezeno: 444,2391
198	7-(5-fenyl - [1,2,4]oxadiazol-3- ylmethoxy)-4- (2-pyridin-2-yl- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-	MS APC⁺ m/e 487 (M+l)
	b]pyrazol-3-yl)-chinolin
199	7-(2,2-difluor- benzo[1,3]dioxol-5-ylmethoxy) - 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-díhydro- -4 H - p y r r o 1 o - [ 1,2 - b ] p y r a z o 1 - 3 - y 1) - chinolin	teplota tání 185-187 °C MS APC⁺ m/e 410 (M+l)
200	7-[2-((2S)-1-methyl-pyrrolidin- 2-yl)-ethoxy]-4-(2-pyridin-2- yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	MS APC⁺ m/e 440 (M+l)

Příklad 201

5-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol3-yl)-chinolin-7 yloxymethyl]-pyrrolidin-2-on • · · • · · · • · · · · ·

237 -*··* ’· ·· · ·· ·

Roztok (R) - (-)-5-(hydroxymethyl)-2-pyrrolidinonu (315 mg, 2,74 mmol) v N,N-dimethylformamidu (3 ml) se zpracovává pomocí methansulfonylchloridu (320 mg, 2,74 mmol) a zahřívá se na teplotu 60 °C po dobu 5 hodin. Reakční směs se zředí N,N-dimethylformamidem (1 ml) a přidá se 4-(2-pyridin-2yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) -chinolin-7ol (200 mg, 0,91 mmol). Směs se míchá za teploty 60 °C po dodatečných 16 hodin, ochladí se na teplotu okolí a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická část se promývá třikrát vodou, jednou solným, roztokem, suší se (síran sodný), ‘filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Surové “résiduum ss ~chfoma'tográfujě’” na~ŠiO2 (89 % dichlormethan 10 % methanol 1 % koncentrovaný hydroxid amonný) pro získání sloučeniny z názvu, 32 mg (8 %), ve formě světle červené pevné látky.

MS ES⁺ m/e 426 (M+l).

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
202	4-(6-fenoxymethyl-2-pyridin-2-yl-5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-	MS CI⁺ m/e 419 (M+l)

- 238 ·· · ·· 4 • 44 · · 4 • 4 4 4 · · ·

		yl)-chinolin
203	4-4-(6-methylen-2-pyridin-2-yl-5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl)-chinolin	MS CI⁺ m/e 325 (M+l)
204	3-(4-fluor-fenyl)-6-methylen-2-(6- methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol	MS APCI ⁺ m/e 306 (M+l)
205	7-(l-methyl-piperidin-2-ylmethoxy)-4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1, 2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin hydrochlorid	MS ES⁺ m/e 441 (M+l)
.206	7-[2- (l-methyl-pyrrolidin-2-yl) - ethoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-	MS ES⁺ m/e 441 (M+l)
		dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl)-chinolin hydrochlorid

Příklad'207---- ’ '

4-[2-(6-methyl-l-oxy-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, 1-oxid

i. O

Do roztoku 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolinu (133 mg, 0,41 mmol)

- 239 -···* v dichlormethanu se přidá kyselina m-chloroperoxybenzoová (248 mg, 1,44 mmol) a vzniklá směs se míchá po dobu 3 hodin. Směs se zředí dichlormethanem a promývá se dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou solným roztokem, suší se (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 140 mg (96 %), ve formě bílé pěny.

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂lHi9N₄O₂ (p+1) : m/z = 359,1508. Nalezeno: 359,1516.

Výše uvedeným způsobem se v zásadě připraví následující sloučeniny: (pokud není uvedeno jinak)

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
208	4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- 3-yl]-chinolin, 1-oxid	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C21H19N4O (p+1) : m/z — ·- 34 3,155 9 Nalezeno: 343,1566
209	4-[2-(6-methyl-l-oxy-pyridin-2- yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C21H19N4O Nalezeno: 343,1564
210	Ί-(3-chlor-propoxy)-4-(2-pyridin- 2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2— b]pyrazol-3-yl)-chinolin, 1-oxid	VS⁺ ni/s Ů21 (M+l)
211	7-methansulfonyl-4- (2-pyridin-2- yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	MS ES⁺ m/e 391,1 (M+l).

• ·

- 240 -···’ ·’

212	3-(4-fluor-fenyl)-2-(6-methyl-l- oxy-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol	MS ES⁺ (M+l)	m/e	310
213	4-(chinolin-N-l-oxid-4-yl)-3-(6- methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol	teplota tání 238 °C; MS ES ⁺ 377 (M+l)	235- m/e
214	6-methansulfonyl-4-(2-pyridin-2- yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	MS ES⁺ (M+l)	m/e 391,1
215	7-ethansulfony1-4-(2-pyridin-2-yl- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	MS ES⁺ m/e 405,	m/e MS 4 (M+l)	ES⁺
216	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-	MS ES⁺	m/e	514
	pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3- (pyrimidin-2-sulfonyl)-propoxy]- chinolin	(M+l)
217	7-[3-(l-methyl-lH-imidazol-2- sulfonyl)-propoxy]-4-(2-pyri di n-2— yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	MS ES⁺ (M+l)- -	m/e	516

218	7-[3- (4-chlor-benzensulfonyl) - propoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- 3-yl)-chinolin	MS ES⁺ (M+l).	m/e	546
219	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3- (pyridin-2-ylmethansulfonyl) - propoxy]-chinolin	MS ES⁺ (M+l)	m/e	527
220	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-	MS ES⁺	m/e	511

9

9 • ·

- 241 9999 ·4

	pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) -7-[3- (pyridin-2-ylmethansulfinyl)- propoxy]-chinolin	(M+l)
221	4- (chinolin-l-N-oxid-4-yl)-3-(6- methylpyridin-2-yl-l-N-oxid)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol	teplota tání 240- 242 °C; MS ES⁺ m/e 393 (M+l)
222	4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin, 1-oxid	MS ES⁺ m/e 329 (M+l)

Příklad 223

3-{4-12-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-akrylová kyselina, methylester

Dusík se probublává roztokem 7-brom-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl] chinolinu (0,050 g, 0,12 mmol), tributylaminu (0,032 ml, 0,17 mmol), methylakrylátu (0,027 ml, 0,24 mmol) a N, N-dimethylformamidu (0,5 ml) v toluenu (1,0 ml) po dobu 20 minut. Přidají se Pd(OAc)₂ (0,002 g, 0,006 mmol) a tri(o-tolyl)fosfin (0,007 g, 0,021 mmol) a dusík se

- 242 • · » · · · · ···· probublává reakční směsí po dobu 10 minut. Směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin. Přidá se dodatečná dávka Pd(OAc)2 (0,002 g, 0,006 mmol) a tri(o-tolyl)fosfinu (0,007 g, 0,021 mmol) a zahřívání pokračuje po dalších 24 hodin. Reakční směs. se ochladí a koncentruje se ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ (2 % methanol v methylenchloridu) pro získání sloučeniny z názvu, 0,49 g (97 %), ve formě žlutavé pevné látky.

MS APCT m/e 411 (M+l).

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální	data
224	3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl-5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- 3-yl]-chinolin-7-yl}-1-piperidin-	MS ES⁺ (M+l)	m/e	464
-------- _	1-yl-propenon .............- .	.—-------	..........	- --—--
225	3-{4-[2 - (6-methyl-pyridin-2-yl) - 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}- akrylová kyselina, methylester	MS APCT (M+l)	m/e	411
226	N,N-dimethyl-3-{4-[2-(6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]- chinolin-7-yl)-akrylamid	MS ES⁺ (M+l)	m/e	424

Příklad 227

- 243

4-[2-ethyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl]-7-vinyl-chinolin

Dusík se probublává roztokem 7-brom-4-[2-(6-methylpyr idin-2-yl) - 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]chinolinu (0,050 g, 0,14 mmol) a tributyl-vinyl-cínu (0,079 ml, 0,22 mmol) v toluenu (2,0 ml) podobu 20 minut. Přidá se Pd(PPh₃)?Cl? a dusík se probublává reakční směsí po dalších 10 minut. Směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 24 hodin, koncentruje se ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ (vymývání směsí 2 % methanol v methylenchloridu) pro získání sloučeniny z názvu, 0,030 g (6Ϊ %), ve formě žlutavé pevné látky.

MS APCI ⁺ m/e 353 (M+l).

Příklad 228

4-2-(6-benzyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl]-chinolin

- 244

Chlorid zinečnatý (0,34 ml, 1,0 M roztok, 0,34 mmol) se za teploty okolí a s mícháním přidá do roztoku benzylchloridu hořečnatého (0,15 ml, 2,0 M roztok, 0,31 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Po uplynutí 15 minut se přidá

Pd(PPh₃)₂Cl₂ (5,4 mg, 0,0016 mmol) následovaný roztokem 4[2 - (6-brom-pyridin-2-yl)- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl]-chinolinm (60 mg 0,153 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin za teploty okolí a reakce se zastaví nasyceným vodným chloridem amonným (1 ml) . Reakční směs se koncentruje ve vakuu, filtruje se a residuum se chromatografujé na SiO₂(20-50 % aceton/ hexan) pro získání sloučeniny z názvu, ~3~3,4 mg (54 %“) , ve formě“bTle pevné“rátTky[

MS (CDC1, methan) m/e 403 (M+l).

Výše uvedeným způsobem, se v zásadě připraví následující sloučeniny. Pokud, není uvedeno jinak._________________________

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
229	7-benzyl-4-[2-(6-methyl-pyridin-2- yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin	MS APCI⁺ m/e417 (M+l) .

Příklad 230

Kyselina 4- [2-(6-methyl-pyridin-2-yl) -5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin 7-karboxylové

- 245

Do roztoku ethylesteru kyseliny 4-[2-(6-methyl-pyridin-2yl) - 5,6-dihydro-4 H-pyr rolo [1,2-b] pyrazol-3-yl] -chinoiin-7karboxylové (250 mg, 0,6 mmol) v methanolu (4 ml) se za teploty okolí přidá 1 N hydroxid lithný (1,2 ml, 1,2 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a koncentruje se ve vakuu. Směs se zředí vodou a okyselí se na pH 6 pomocí 1 N kyseliny chlorovodíkové. Vodný roztok se extrahuje pětkrát dichlormethanem. Spojené organické extrakty se suší (síran sodný), filtrují se a koncentrují se ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 150 mg (65 %), ve formě bělavé pevné látky. “ — --------------------------—----MS ES’ m/e 369 (M-l).

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
231	4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- 3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina	MS APCI ⁺ m/e 371 (M+l)
232	3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-	MS APCI⁺ m/e 397

• · · · ·

- 246

	5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2— b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}- akrylová kyselina	(M+l)
233	3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}- propionová kyselina	MS APCI⁺ m/e 399 (M+l)
234	4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl) -3- chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-5-yl]- benzoová kyselina	MS APCI⁺ m/e 447 (M+l)

Příklad 235

Kyselina 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová, cyklopentylamid

Směs hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (53 mg, 0,30 mmol), HOBT (24 mg, 0,28 mmol), cyklopentylaminu (0,03 ml, 0,30 mmol) a kyseliny 4(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3yl)-chinolin-7-karboxylové (90 mg, 0,25 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se míchá za teploty okolí po dobu 18

- 247 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ pro získáni sloučeniny z názvu, 31 mg (31 %, ) ve formě bílé pevné látky.

MS APC⁺ m/e 424 (M+l).

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
236	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- karboxylová kyselina, (2-morfolin-4-yl-	MS ES⁺ m/e 469 (M+l)
	ethyl)-amid
237	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- karboxylová kyselina, [2-(ÍH-imidazol-	MS ES⁺ m/e 450 (M+l)

4 —yl)—etnyxj-amid
238	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- karboxylová kyselina, (2-methylamino- ethyl)-amid	MS ES⁺ m/e 413 (M+l)
239	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- karboxylová kyselina, (3-methylamino- propyl)-amid	MS ES⁺ m/e 427 (M+l)
240	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- karboxylová kyselina, (2-dimethylamino-	MS ES⁺ m/e 427 (M+l)

- 248

09 00 0 ·· 9 • 0 · 0 0 9 9 « « 0 • · · 0 · 0 0 0 000

	ethyl)-amid
241	(4-methyl-piperazin-l-yl)-[4-(2- pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- yl]-methanon	MS ES⁺ m/e (M+l)	439
242	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- karboxylová kyselina, cyklobutylamid	MS APC⁺ 410 (M+l)	m/e
243	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- karboxylová kyselina, cyklopropylamid	MS APC⁺ 396 (M+l)	m/e
244	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-	MS APC⁺	m/e
	pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-	426 (M+l)
	karboxylové kyselina, (1-ethyl-propyl)- amid
245	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-	MS APC⁺ 384 (M+l)	m/e
-.. .	karboxylové kysej lna, ethyl amid------------ ·— -	—
246	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- karboxylová kyselina, isobutylamid	MS APC⁺ 412 (M+l)	m/e
247	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- karboxylová kyselina, terč.-butylamid	MS APC⁺ 412 (M+l)	m/e
248	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-	tepl.	táni
	pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-	240-242 °	C MS
	karboxylové kyselina, isopropylamid	APC⁺ m/e (M+l)	398
249	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-	tepl.	tání

- 249 • · ·· • · « • · I • · · • ···«

	pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- karboxylová kyselina, propylamid	107-110 °C MS
APC⁺ m/e (M+l)	398
250	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-	teplota	tání
	pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-	126-128 °	C MS
	karboxylové kyselina, (2-methyl-butyl)- amid	APC⁺ m/e (M+l)	426
251	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-	teplota	tání
	pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-	120-122 °	C MS
	karboxylové kyselina, ((2S)-2-methyl- butyl )-amid	APC⁺ m/e (M+l)	426
252	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-	teplota	táni
	pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-	229-231	°C.
	karboxylové kyselina, (2S)-sek.- butylamid	MS APC⁺ 412 (M+l)	m/e
253	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-	teplota	tání
	pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-	229-231	°C.
	k<ii boxy lo v cí kystíl x-jičí _r (2R) ytdk.. — butylamid	JYrb 'YrL 412 (M+l)	m/e
254	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-	teplota	tání
	pyrrolofl,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-	115-117 ⁰	C MS
	karboxylové kyselina, ((1R)-1,2- dimethyl-propyl)-amid	APC⁺ m/e (M+l)	426
255	4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- karboxylová kyselina, (pyridin-4- ylmethyl)-amid	MS APC⁺ 447 (M+l)	m/e
256	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-	MS APC⁺ 447 (M+l)	m/e

- 250 • · ·· ·· · • · · · · ·

	karboxylová kyselina, (pyridin-3- ylmethyl)-amid
257	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- karboxylová kyselina, (pyridin-2- ylmethyl)-amid	MS APCI ⁺ m/e 447 (M+l) 447
258	6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2- karboxylová kyselina, amid	MS ES⁺ m/e 356 (M+l).

Příklad 259

1-(4-methyl-piperazin-l-yl)-2- [4- (2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]ethanon

Do roztoku kyseliny [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-octové (150 mg, 0,39 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se přidá oxalylchlorid (490 mg, 3,9 mmol) a 1 kapka

N,N-dimethylformamidu. Směs se míchá za teploty okolí po dobu 5 hodin, koncentruje se ve vakuu a reziduální rozpouštědla se odstraní společným odpařením třikrát s chloroformem pro získání [4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy] • ·

251

9« 9 9 • · 9 9

9 · • · ·

9 9 ···· φ* • 9 9 • · 9 9 • 9 9999 • · 9

9 acetylchloridu ve formě žluté pevné látky. Do roztoku [4(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl)-chinolin-7-yloxy]-acetylchloridu (50 mg, 0,12 mmol) v dichlormethanu se za teploty okolí přidá 1-methylpiperazin (62 mg, 62 mmol) a směs se míchá po dobu 2,5 hodin. Směs se rozdělí mezi dichlormethan a vodu, organická část se suší (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Surové residuum se chromatografuje na SiO₂ (89 % dichlormethan 10 % methanol 1 % koncentrovaný hydroxid amonný) pro získání sloučeniny z názvu, 28 mg (48 %) , ve formě světle hnědé pevné látky.

»

MS ES⁺ m/e 469 (M+l).

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
260	N- (--2--dimethylamino-ethyl) - 2—[4—(2----_? pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin- 7-yloxy]-acetamid	MS—ES*—m/e 457 (M+l)
261	N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-2- [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin- 7-yloxy]-acetamid	MS ES⁺ m/e 471 (M+l)
262	N,N-dimethyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl- 5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- 3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzamid	MS ES⁺ m/e 475,8 (M+l)
263	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-	MS ES⁺ m/e 356

- 252 • · · · • · · • · · • · · ···· ·· ·· · • · · • · · · • · · ···« » • · · ·· · *· 9 • · · • · · · · ···· • · · ·· ·

	pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin- 7-karboxylová kyselina, amid	(M+l)
264	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin- 7-karboxylová kyselina, (2- dimethylamino-ethyl)-methyl-amid	MS ES⁺ m/e 441 (M+l)
265	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin- 7-karboxylová kyselina, (3- dimethylamino-propyl)-methyl-amid	LCMS ES⁺ m/e 454 (M⁺)
266	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin- 7-karboxylová kyselina, dimethylamid	LCMS ES⁺ m/e 383 (M+)
267	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin- 7-karboxylová kyselina, methylamid	MS ES⁺ m/e 37 0 (M+l)
268	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo [Ί,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin- 7-karboxyloVá kyselina, pyridin-2- ylamid	LCMS ES⁺ m/e 433 ' (M^l) - ---------
269	N-(2,2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl- 3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl]-chinolin-7-yl}-propionamid	MS CI⁺ m/e 483 (M+l)

Příklad 270

Kyselina 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová, (2dimethylamino-ethyl)-amid ·· ·

Roztok methylesteru kyseliny 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)5,-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6karboxylové, (0,055 g, 0,14 mmol) v 2N,N-dimethylaminoethylaminu (1,5 ml) se zahřívá na teplotu

100 °C po dobu 24 hodin. Směs se koncentruje, ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ (100 % ethylacetát) pro získání_sloučeniny_znázvu,_0_,_D_4fr_g_{14_%_)_,_ve_formě___ žlutavé pevné látky.

MS APCI ⁺ m/e 441 (M+l).

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
271	4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, (3-dimethylamino-propyl)-amid	MS APCI⁺ m/e 455 (M+l).
272	4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl] -chinolin-6-karboxylová kyselina, (2-morfolin-4-yl-ethyl) -amid	MS APCI⁺ m/e MS APCI⁺ m/e 483 (M+l)
273	1-[2-(chinolin-4-yl)-1-(6-methyl-	tepl. tání 148-

• · « · • «

	pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]- chinolin-7-karboxylová kyselina, N,N-dimethylaminoethylamid	152 °C; MS ES⁺ m/e 441 (M+l).
274	4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-piperidin-l-yl-ethyl) amid	teplota táni 173- 175 °C; MS ES⁺ m/e 481 (M+l)
275	N-(2-dimethylamino-ethyl)-3-{4-[2- (6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl]-chinolin-7-yl}-propionamid	MS APCI⁺ m/e 4 69 (M+l)
276	4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5, 6-	MS APCI⁺ m/e 4 69
	dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-dimethylamino-propyl)-amid	(M+l)
277	4-[2-(methyl-pyridin-2-yl)-5,6- d i hydro- 4 H-pyrrolo [ 1 ,-2-bj pyrazol-3-— yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-pyrrolidin-l-yl-propyl)-amid	MS APC1⁺ m/e 481
(M+1) ' *
278	4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl] -chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-morfolin-4-yl-propyl)-amid	MS APCI⁺ m/e 497 (M+l)
279	3—{4—[2— ( 6-methyl-pyridin-2-yl) - 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}- propionamid	MS APCI⁺ m/e 398 (M+l)
280	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-	MS ES⁺ m/e 427,2

«' ·

- 25ΐΓ ·· ·· · ·· · • · · · · · · • · · · · 4 ··· • · · · ···· · · · ···· ·· ·· Á · « ·

	pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin-6-karboxylová kyselina, (2- dimethylamino-ethyl)-amid	(M+l)
281	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin-6-karboxylová kyselina, (2- morfolin-4-yl-ethyl)-amid	MS ES⁺ m/e 469,3 (M+l)
282	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin-6-karboxylová kyselina	MS ES⁺ m/e 357,1 (M+l)
283	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin-6-karboxylová kyselina,	MS ES⁺ m/e 371,1 (M+l)
	hydrazid
284	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin-6-karboxylová kyselina,	MS ES⁺ m/e 412,3 (M+l)
	amid
285	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin-6-karboxylová kyselina, (3- methylamino-propyl)-amid	MS ES⁺ m/e 427,3 (M+l)
286	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin-6-karboxylová kyselina, amid	MS ES⁺ m/e 356,1 (M+l)
287	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin-6-karboxylová kyselina, (2-	MS ES⁺ m/e 400,2 (M+l)

- 25V

	hydroxy-ethyl)-amid
288	4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin-7-karboxylová kyselina, hydrazid	MS ES⁺ m/e 370,8 (M+l)
28 9	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin-7-karboxylová kyselina, hydroxyamid	MS ES⁺ m/e 372,3 (M+l)
290	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) - chinolin-7-karboxylová kyselina, (2- amino-ethyl)-amid	MS ES⁺ m/e 399,0 (M+l)
291	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) - chinolin-7-karboxylové kyselina, (2- hydroxy-ethyl)-amid	MS ES⁺ m/e 399,8 (M+l).
_{Λ Λ Λ}		MS ES‘⁺ m/e 37 0 (M+l)
292	4 - [2 - ( 6-methyl -pyr i dm n - 2 - yl)'- 5, 6 - dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl] -chinolin-7-karboxylová kyselina, amid
293	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[l, 2-b]pyrazol-3-yl) - chinolin-7-karboxylová kyselina, (3- dimethylamino-propyl)-amid	MS CI⁺ m/e 441 (M+l)
294	4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl] -chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimethylamino-ethyl)-methyl-amid	MS ES⁺ m/e 455 (M+l)

- 25ΓΤ·*

Příklad 295

Kyselina 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfonová, amid

Molekulární chlor se probublává roztokem 7-benzylsulfanyl4-(2- pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl)-chinolinu (190,2 mg, 0,44 mmol) ve vodě (0,3 ml) a ledové kyselině octové (1,8 ml) po dobu 10 minut. Výsledný roztok se rozdělí do šesti 4 ml nádobek a každý se koncentruje. -Jedna nádoba se zpracovává pomocí--7—M—ěpav-k-u—v——--—— methanolu po dobu 10 minut. Směs. se koncentruje ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ (dichlormethan, 2 %., a 5 % methanol/dichlormethan) pro získání požadovaného produktu, (17 mg), ve formě bezbarvého oleje.

MS ES⁺ m/e 392,3 (M+l).

Výše uvedeným způsobem se v zásadě připraví následující sloučeniny. Pokud není uvedeno jinak.

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
296	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-	MS ES⁺ m/e 406,3

- 258 • · · · · · · «·· • · · ··· · · · ·· · · · · » · ··· • · · · · ······· ·····

	pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin-7-sulfonová kyselina, methylamid	(M+l)
297	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin-7-sulfonová kyselina, dimethylamid	MS ES⁺ m/e 420,4 (M+l)
298	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin-7-sulfonová kyselina, (3- dimethylamino-propy1)-amid	MS ES⁺ m/e 476,9 (M+l)
299	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-	MS ES⁺ ' m/e 448,4 (M+l)
	chinolin-7-sulfonová kyselina, diethylamid
300	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- ohi nol i n-7-sulfonová—kyselina; —(2— piperidin-l-yl-ethyl)-amid	MS ES⁺ m/e 503,6 (M+l)

301	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin-7-sulfonová kyselina, (2- hydroxy-ethyl)-amid	MS ES⁺ m/e 436,4 (M+l)

Příklad 302

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl)-chinolin-7-ylamin

Roztok 7-brom-4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolinu (135,0 mg, 0,34 mmol), terč.-butoxidu sodného (64,0 mg, 0,62 mmol) a benzofononiminu (91,0 mg, 0,51 mmol) v toluenu (3 ml) se zbavuje plynů pomocí dusíku po dobu 20 minut. Do tohoto roztoku se přidává tri(dibenzylidenaceton)-dipaládium (0) (1,0 mg, 0,0011 mmol) a 2,2'-bis (difenylfosfin)-1, · 1'binaftyl (1,5 mg, 0,0024 mmol) a směs se zbavuje plynů

pomocí dusíku	po	dalších	10 minut.	Směs se	zahřívá	na
teplotu 80 °C	po	dobu 24	hodin, ochladí se	na teplotu
okolí, reakce	se	zastaví	nasyceným	chloridem	amonným	a
extrahuje se	chloroformem.	Spoj ené	organické	podíly	se

-p-rem-ý-va-j-í—vodou—a—solným roztokem,—suš i se—(-stran—sOdný)—a koncentrují se ve vakuu. Residuum se rozpustí v 1 M kyselině chlorovodíkové (5 ml) a zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 2,5 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu a residuum se neutralizuje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Výsledná směs se extrahuje chloroformem a organické extrakty se koncentrují ve vakuu pro získání požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky, 96,5 mg (85 %).

MS ES⁺ m/e 327,9 (M+l).

Příklad 303

2-dimethylamino-N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-acetamid

Směs dimethylamino-acetylchloridu (620,0 mg, 13,33 mmol), 4-(2- pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl)-chinolin-7-ylaminu (75 mg, 0,23 mmol) a 4N,N-dimethylaminopyridinu (10,2 mg, 0,09 mmol) v bezvodém pyridinu (1 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 72 hodin. Směs se zpracovává pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promývá solným roztokem, suší se (síran sodný), koncentruje se ve vakuu a residuum se

--eh-r-oma-tog-ra-fug-e—-na—SiO₂—(-5----%--až-—2-0--%---meLhánoΊ u-----v dichlormethanu) pro získání žlutého oleje, 62,3 mg (67 %) . MS ES⁺ m/e 413,1 (M+l).

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
304	3-dimethylamino-N-[4-(2-pyridin- 2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]- propionamid	MS ES⁺ m/e 427,1 (M+l).

- 261.

305	N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin-7-yl]-methansulfonamid	MS ES⁺ (M+l)	m/e	406, 1
306	N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin-7-yl]-acetamid	MS ES⁺ (M+l)	m/e	370,0
307	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-acetylamino-ethyl)-amid	MS ES⁺ (M+l)	m/e	440, 9
308	N-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- 3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-	TOF MS hmotnost pro	ES⁺ přesná vypočtena C₂₄H₂₆N₅O₃S
	methansu1fonamid	(p+1): 464,1756. 464,1766	m/z = Nalezeno:
309	1-methyl-ΙΗ-imidazol-4-sulfonové kyselina, {3-[4-(2-pyridin-2-yl-	TOF MS hmotnost	ES⁺ přesná vypočtena
	5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- yloxy]-propyl}-amid	pro (P+1): 530,1974 530,1992	C₂₇H₂₈N₇O₃S m/z = Nalezeno:
310	4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- 3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimethylamino-l- methyl-ethyl)-amid	MS CI ⁺ (M+l)	m/e	455

Příklad 311

- 262. *

1-(2-Dimetylamino-ethyl)-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro4H-pyrrolo[1,2 b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-močovina

Do směsi 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ylaminu (38,1 mg, 0,11 mmol) a 4-N,N-dimethylaminopyridinu (4,2 mg, 0,034 mmol) v bezvodém pyridinu (1 ml) se přidá 20 % fosgen v toluenu (80 μΐ, 0,76 mmol) . Vzniklá směs se míchá za teploty 50 °C po dobu 18 hodin, zpracovává se N,N-dimethylethylendiamem (0,5 ml) a míchá se po dobu 4 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu a residuum se rozdělí mezi ethylacetát a solný roztok.

Organická vrstva se suší (síran sodný), filtruje se,

--koncentruje—se—ve· vakuu—a—residuum—se—ehr-oma-tog-ra-f-ug-e—na-----------SiO₂ (10 % methanol v dichlormethanu až voda/ methanol/ dichlormethan: 0,5: 3: 7) pro získání požadovaného produktu, 14,2 mg (29 %).

MS ES⁺ m/e 442,1 (M+l).

Výše uvedeným způsobemse v zásadě připraví následující sloučeniny (pokud není uvedeno jinak:

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
312	1-(3-dimethylamino-propyl)-3-[4-(2- pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-	MS ES⁺ m/e 456,2 (M+l)

- 263,

	pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin- 7-yl]-močovina
313	1- (2-hydroxy-ethyl)-3-[4-(2-pyridin- 2- yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- yl]močovina	MS ES⁺ m/e 415,1 (M+l)
314	[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin- 7-yl]-karbamová kyselina, methylester	MS ES⁺ m/e 386,0 (M+l)
315	[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin- 7-yl]-karbamová kyselina, 2-hydroxy- ethylester	MS ES⁺ m/e 416,4 (M+l)
-3-1-6-	-(-4--(-2 - pyr i di n=2 - y i - 5, 6 - di hyčlř o - 4 H - pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin- 7-yl]-karbamová kyselina, 2-methoxy- ethylester	MS ES⁺ m/e 430,4 (M+l)
317	1,3-bis-[4-(2-pyridin-2-yl-5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl)-chinolin-7-yl]-močovina	MS ES⁺ m/e 681.1 (M+l)
318	Dimethyl-karbamová kyselina, 4—(2— pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin- 7-ylester	MS ES⁺ m/e 399,9 (M+l)

Příklad 319

7-brom-2-isopropyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin

Μ roztok isopropylchloridu hořečnatého v tetrahydrofuranu (65 μΐ, 0,13 mmol) se přidá do roztoku 7-brom-4-(2pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolinu (50,0 mg, 0,13 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) za teploty okolí s mícháním po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu -78 °C a přidá se triethylamin (21,4, μΐ, 0, 154 mmol) a methansulfonylchlorid (11 μΐ, 0,14 mmol). Směs se zahřejena teplotu okolí a ponechá se v klidu 18 hodin. Směs se zpracovává pomocí vody, extrahuje se ethylacetátem, suší se (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na

SiO₂__(dichlořmethan_až 75 % ethylacetát/dichlormethan) pro získání sloučeniny z názvu ve formě pevné látky, 4,5 mg (9 %)

MS ES⁺ m/e 433,1 & 435,1 (M+l).

Příklad 320

2-(4-12-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}-propan-2-ol

HO h₄c

ch₃

Roztok methylesteru kyseliny 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6karboxylové, (0,06 g, 0,16 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) se ochladí na teplotu -78 °C a zbavuje se plynů pomocí dusíku po dobu 20 minut. Do tohoto roztoku se přidá 3 M methylchlorid hořečnatý v tetrahydrofuranu (0,17 mmol, 0,06 ml) a vzniklá směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 2 hodin. Směs se zpracovává pomocí vodného nasyceného chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promývají solným roztokem, suší se (bezvodý síran sodný), filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (100 %

MS APCT m/e 385 (M+l).

Příklad 321

7-(3-chlor-propylsulfanyl)-4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin

Do roztoku z Přípravy 2 1,3-[4-(2-pyridin-2-yl-5, 6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7ylsulfanyl]-propan-1-olu (25,0 mg, 0,062 mmol) v bezvodém pyridin (0,1 ml) se přidá toluen-sulfonyl-chlorid (60,0 mg, 0,31 mmol) a vzniklá směs se míchá za teploty okolí po dobu 72 hodin. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a vzniklý roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promývá solným roztokem, suší se (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Čištění residua na SiO₂ (5 % až 10 % methanolu v dichlormethanu) dává požadovaný produkt, 11,2 mg (43 %).

MS ES⁺ m/e 421,1 (M+l).

Příklad 322

7-brom-4-(4-chlor-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin

Roztok 1 M sulfurylchloridu v dichlormethanu (20 ml, 20 mmol) se přidá do roztoku 7-brom-4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolinu (2,2 g,

5,62 mmol) v bezvodém pyridinu (50 ml). Směs se míchá po dobu 18 hodin a koncentruje se ve vakuu. Residuum se rozdělí mezi chloroform a nasycený chlorid sodný. Organická vrstva se suší (síran sodný), filtruje se, koncentruje se ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂(dichlormethan až 20 % methanolu v dichlormethanu) pro získání sloučeniny z názvu ve formě červené pevné látky, 1,8 g (75 %) .

MS ES⁺ m/e 424,7 & 426,7 (M+l).

Výše uvedeným způsobem se v zásadě připraví následující sloučeniny, pokud není uvedeno jinak.

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
323	8-chlor-4-(2-pyridin-2-yl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-	MS ES⁺ m/e 363,2 (M+l)
-yij—chinolin 7- ol-

324	8-brom-4-(2-pyridin-2-yl-5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl)-chinolin-7-ol	MS ES⁺ m/e 406,8 & 408,8 (M+l)

Příklad 325

3-(7-brom-chinolin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-4-ol

• « • « • · · • ·· · · • · • · · • ····

- ··Roztok 7-brom-4- (4-chlor-2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolinu (765,0 mg, 1,80 mmol) v 15 % (obj./obj.) vodném N-methylpyrrolidinonu (15 ml) se zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 18 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂(dichlormethan až 20 % methanolu v dichlormethanu) pro získání žluté pevné látky, 408,0 mg (60 %) .

MS ES + m/e 406,8 a 408,8 (M+l).

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
32-6	7-brom-4- (4-methoxy-2-pyridin-2- yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	MS ES⁺ m/e 421,0' & 423,0 (M+l)
327	[3- (7-brom-chinolin-4-yl)-2- pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-	MS ES⁺ m/e 420,0 & 422,0 (M+l)
pyrrolo[1,2-b]pyrazol-4-yl]- methyl-amin

Příklad 328

3-(7-brom-chinolin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-4-on

— ·

• · v • ·· · ·

Do roztoku 3-(7-brom-chinolin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5, 6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-4-olu (89,0 mg, 0,22 mmol) v bezvodém dichlormethanu (2 ml) se přidá DessMartinův jodinan (301,0 mg, 0,71 mmol) a vzniklá směs se míchá po dobu 18 hodin. Reakční směs se chromatografuje na SiO₂ (dichlormethan až 20 % methanolu v dichlormethanu) pro získání žluté pevné látky, 78 mg (88 %) .

MS ES⁺ m/e 404,7 a 406,7 (M+l).

Příklad 329

3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzonitril

a 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzamid

Směs 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-olu (1,42 g, 4,30 mmol), 3fluorbenzonitrilu (550,0 mg, 4,5 mmol), 18-koruna-6 (80,0 mg, 0,37 mmol) a 37 % (hmotn.) fluoridu draselného na oxidu hlinitém (3,5 g) v dimethylsulfoxidu (12 ml) se zahřívají na teplotu 140 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje se a pevné látky se promývají chloroformem. Orqanický fi11rát se prornývá so1ným m7rokpm_;suší se (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (dichlormethan až 20 % methanolu v dichlormethanu) pro získání žlutého olej e.

3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol3-yl)-chinolin-7-yloxy]benzonitril; MS ES⁺ m/e 430,1 (M+l). 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol3-yl)-chinolin-7-yloxy]benzamid; MS ES⁺ m/e 447,8 (M+l).

Výše uvedeným způsobem se připraví následující sloučeniny (pokud není uvedeno jinak):.

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
330	7-(6-methyl-pyridazin-3-yloxy)-4-(2-	ESMS; 420,2

·« *r • · ·

0 ·

0 0 0 ·

0 0

0 0 0

0 0000

0 0

0

0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0000 0 0 0

0 0

	pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin
331	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[4-(4- pyrimidin-2-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]- chinolin	ESMS: 546,3
332	7-{3-[4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-1- yl]-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) - chinolin	ESMS: 560,3
333	Pyridin-2-yl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin-7-yloxy]-propyl}-amin	ESMS: 4 62,2

Příklad 334

Ν,N-dimethyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-thiobenzamid

Lawassonovo činidlo (1,01 g, 2,49 mmol) se přidá do roztoku N,N-dimethyl3-[4-(2-pyridin-2-y1-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]benzamidu (0,72 g, 1,51 mmol) v toluenu (10 ml). Vzniklá směs se zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 45 minut. Směs se

272 ··

koncentruje ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂(dichlormethan až 20 % methanolu v dichlormethanu) pro získání a červené pevné látky, 556 mg (75 %).

MS ES⁺ m/e 491,8 (M+l).

Příklad 335

Dimethyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzyl}-amin

Do směs Raney niklu a monohydrátu hydrazinu (0,5 ml, 10,17 mmol) v methanolu (5 ml), zahřívané na teplotu zpětného toku, se přidá N,N-dimethyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-d i hy-dro^-H—p-y-KroTol-l-zT-b -]-p y-raz ol-3-y ±j~ - ch'i'n~oTi η-ý ]“ thiobenzamid (311,0 mg, 0,63 mmol) v methanolu (20 ml). Směs se míchá 10 minut a ochladí se na teplotu okolí, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje pomocí HPLC (C₁₈ kolona) pro získání sloučeniny z názvu, 60,2 mg (20 %).

MS ES⁺ m/e 462,0 (M+l).

Příklad 336

4-12-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl]-lH-chinolin-2-on • ·

- 273

Do roztoku 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-l-oxidu (103 mg, 0,30 mmol) v N, N-dimethylf ormamidu (3 ml) se přidá trifluoracetanhydrid (425 μΐ, 3,0 mmol). Směs se míchá po dobu 4 0 hodin, vleje se do vody a pH se upraví na 8 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje třikrát ethylacetátem, spojené organické extrakty se promývají třikrát vodou a jednou solným roztokem, suší se (síran sodný), filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Residuum se rozetře se směsí 10 % aceton/ 90 % dichlormethan a filtruje. Pevná látka se suší ve vakuu pro —-z-í-s k á-nú—slL-o učeninyznázvu, mg“('l 0 ^—%T7 věT ořííe~žíut é pevné látky.

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C23H22CIN4O2 (p+1) : m/z = 343,1559. Nalezeno: 343,1550.

Příklad 337

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl)-chinolin-7-ol

- 274

Do roztoku 7-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolinu (53 mg, 0,16 mmol) v N,N-dimethylformamidu (3 ml) se za teploty okolí přidá ethanthiolát sodný (133 mg, 1,6 mmol). Roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin, ochladí se a koncentruje se ve vakuu. Residuum se rozpustí v methanolu a vloží se do kolony s obsahem SCX. Kolona se promývá se vodou, methanolem a 7 N čpavkem v methanolu. Odpovídající frakce se koncentrují ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 28 mg (56 %), ve formě žluté pevné látky.

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C20H17N4O (p+1) : m/z = 329,1402 Nalezeno: 329,1413.

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
338	4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- 3-yl]-chinolin-7-ol	MS APCI ⁺ m/e 403 (M+l)

Příklad 339

- 275 «· ·

6-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolp[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol

Do směsi 7-benzyloxy-6-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolinu (17 mg,

0,04 mmol) a 10 % paládia na aktivním uhlí (3 mg) v absolutním ethanolu (2 ml) se přidá 1,4-cyklohexadien (100 mg, 1,2 mmol). Směs se míchá za teploty okolí po dobu 3 hodin, zpracovává se methanolem (500 μΐ) a zahřívá se na teplotu 60 °C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí, filtruje se a vloží se do kolony s obsahem SCX. Kolona se promývá se vodou, methanolem a 7 N čpavkem v methanolu. Odpovídající 'f rakce se koncentru j i ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 10 mg (77 %), ve formě žluté pevné látky.

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂1H₁₉N₄O₂ (p+1) :

m/z = 359,1508 Nalezeno: 359,1520.

Příklad 340

Kyselina 3-(4-[2-(6-methyl-pyrid.in-2~yl]-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propionová, methylester

- 276

Do roztoku methylesteru kyseliny 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl) -5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [ 1,2-b] pyrazol-3-yl] chinolin-7-yl}-akrylové (0,041 g, 0,1 mmol) v methanolu (1 ml) se přidá 10 % Pd/C (0,1 g). Vzniklá směs se umístí pod vodíkovou atmosféru a míchá se po dobu 18 hodin. Směs se filtruje a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (2 % methanol v dichlormethanu) pro získání požadovaného produktu ve_formě bledě_žluté_pev-nélátky, 0,035 g (85 %).

MS APCI⁺ m/e 413 (M+l).

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
341	4-(6-methyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin	MS APCI⁺ m/e 327 (M+l)
342	3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]- chinolin-6-yl}-propionová kyselina, methylester	MS APCI⁺ m/e 413 (M+l)

Příklad 343

- 277

7-amino-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin • ·

Směs 7-brom-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolinu (1,35 g, 3,34 mmol), terč.-butoxidu sodného (0,64 g, 6,68 mmol), benzofenoniminu (0,91 g, 5,01 mmol) v toluenu (30 ml) se zbavuje se plynů pomocí dusíku po dobu 20 minut. Do směsi se přidá Pd2(dba)₃T0,00T“g, 0, 008 mmol) a BINAP (0,012 g, 0,019 mmol) a dále se zbavuje plynů pomocí dusíku po dobu 10 minut. Směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin. Přidá se nasycený chlorid amonný (30 ml) a směs se extrahuje chloroformem—Spojené organické podíly se promýváj i vodou a solným roztokem, suší se (síran sodný) a koncentrují ve vakuu. Residuum se vyjme ve směsi 1: 1 methanol/1 N kyselina chlorovodíková (50 ml) a zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu a residuum se rozdělí mezi nasycený hydrogenuhličitan sodný a chloroform. Spojené organické vrstvy se promývájí vodou a solným roztokem, suší se (síran sodný), filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Residuum se precipituje z dichlormethanu s hexanem (100 ml) a izoluje se filtrací pro získání sloučeniny z názvu, 1,10 g (96 %), ve formě žluté pevné látky.

- 278

MS APCI ⁺ m/e 342 (M+l).

Příklad 344

N,N-dimethyl-3-{4-12-(6-methyl-pyridin-2-y1)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propionamid

Do roztoku methylesteru kyseliny 3-{4-[2-(6-methyl-Pyxi d i n—2^y-l-)—5-,-6^dihydro—4Ή-pyrr οΐογίνζ^ή-ρ' y r ázc+ra^r]^^ chinolin-7-yl}-propionové (0,30 g, 0,73 mmol) a 2M dimethylaminu v methanolu (1,05 ml, 2,1 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se přidá 2 M trimethylaluminium v hexanu (1,64 ml, 3,25 mmol). Roztok se zahřívá na teplotu. 40 °C po dobu 48 hodin. Směs se zředí dichlormethanem (150 ml), zpracovává se nasyceným vínanem draselno-sodným (30 ml) a míchá se 18 hodin. Organická část se separuje a promývá se vodou a solným roztokem, suší se (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (10 % methanol v dichlormethanu) pro získání sloučeniny z názvu, 0,29 g (89 %), ve formě žluté pěny.

MS APCI⁺ m/e426 (M+l).

Příklad 345

- 279

N-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7 yloxy]-propyl}-acetamid

Do roztoku 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propylaminu (25 mg, 0,06 mmol) v pyridinu (1 ml) za teploty okolí se přidává acetanhydrid (500 μΐ, 5,3 mmol). Směs se míchá po dobu 2 hodin, koncentruje se ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ (89 % dichlormethan 10 % methanol 1 % koncentrovaný hydroxid amonný) pro získání sloučeniny z názvu, 12 mg (47 %), ve formě světle hnědé pevné látky.

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂₅H₂₆N₅O₂ (p+1) :

my'z^—-~4'2‘872O'8*6T^N'alezenoí 4’2’87^_2O^_9’5. ’

Výše uvedeným způsobem se připraví následující sloučeniny (pokud není uvedeno jinak) :

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
346	N-acetyl-N-{4 —[2—(6-methyl-pyridin-2- yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}- acetamid	MS APCI⁺ m/e 426 (M+l)

280 — ···<

Příklad 347

2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[1,5-a]piperidin-7ol

1- (1-az.a-2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-prop-l-enyl) piperidin-2,6-dion bez rozpouštědla (0,64 g, 1,8 mmol) se zahřívá na teplotu 180 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení se residuum ponec há chladné, rozpustí se v dichlormethanu (15 ml), ochladí se na teplotu -70 °C a zpracovává se po kapkách pomocí 1,0 M roztoku DIBAL-H v toluenu (1,9 ml,

1,9 mmol). Směs se míchá po dobu 0,5 hodin, studená lázeň s e odstraní__a směs se míchá po dodá _teů.ný.ch„.-18_hodin________,___

Reakční směs se zředí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická část se promývá vodou a solným roztokem, suší se (síran sodný), filtruje se a koncentruje se .ve vakuu.

Residuum se precipituje z ethylacetátu s hexanem pro získání sloučeniny z názvu, 0,58 g (62 %), ve formě bílé pevné látky.

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂iHi8N₄O (p+1) : m/z = 343,1559. Nalezeno: 343,1570.

Příklad 348

- 281 - .:

7-acetoxy-2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[1,5a]piperidin pAc

Roztok 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[1,5a] piperidin-7-olu (0,04 g, 0,12 mmol) a acetanhydridu (0,2 ml) v pyridinu (2 ml) se za teploty okolí míchá po dobu 24 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická -čás-t se promývá vodou a solným rozboKenp stfši se (YTran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (5 % methanol/dichlormethan) pro získání sloučeniny z názvu, 0,41 g (91 %), ve formě bílé pevné látky. ____________________________;______

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂₃H₂₁N₄O₂ (p+1) :

m/z - 385,1665. Nalezeno: 385,1668.

Příklad 349

Methyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b] pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amin

282

Roztok terč.-butylesteru kyseliny methyl-{3-[4-(2-pyridin2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin7-yloxy]-propyl}-karbamové (100 mg, 0,2 mmol) v kyselině trífluoroctové (3 ml) se míchá za teploty okolí po dobu 6 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu a stopové zbytky kyseliny trífluoroctové se odstraní opakovaným odpařováním s chloroformem. Residuum se vloží do SCX kolony, která se promývá vodou, methanolem a 7 N čpavkem v methanolu. Koncentrace odpovídající frakce dává sloučeninu z názvu, 40 mg (50 %), ve formě žlutého oleje.

MS ES⁺ m/e 400 (M+l).

-V-ý-š-e—uvedeným—způsobem—se—připraví—n-á-siedug-í-ci—s±oučon±ny(pokud není uvedeno jinak):

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
350	7-(piperidin-4-yloxy)-4-(2-pyridin- 2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin	MS ES⁺ m/e 412 (M+l)
351	4 — [ 2 — (6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-amino-l,1-dimethyl- ethyl)-amid	MS APC⁺ m/e 469 (M+l)

Příklad 352 {6-[3-(4-fluor-fenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2— b]pyrazol-2-yl]-pyridin-2-yl}-methanol • ·

- 283

Roztok 3-(4-fluor-fenyl)-2-(6-methyl-l-oxy-pyridin-2-yl)5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazolu (82 mg, 0,27 mmol) v chloroformu (2 ml) se zpracovává pomocí přebytku trifluoracetanhydridu a zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin a potom se koncentruje ve vakuu. Residuum se zpracovává pomocí přebytku pevného uhličitanu -draseiméhO—v—methanolu—za—z ahrř rváni—na—tepiotu—zpětného toku po dobu 30 minut. Směs se koncentruje, potom se a vodu. Ethylacetátová část se se čistí na patroně oxidu rozdělí mezi ethylacetát koncentruje a residuum křemičitého (10 % pyridinethylacetát) pro získání 24 mg (29

%) sloučeniny z názvu ve formě žluté pěny. MS, EI⁺ m/e 310 (M+l).

Příklad 353 [6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol2-yl)-pyridin-2-yl]-methanol

OH

284

Do roztoku methylesteru kyseliny 6- (3-chinolin-4-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-2-yl)pyridin-2karboxylové (0,550 g, 1,48 mmol) v methanolu (20 ml) se přidává borhydrid lithný (35,5 mg, 1,63 mmol). Směs se míchá 1 hodinu, přidá se dodatečný borhydrid lithný (35,5 mg, 1,63 mmol) a vzniklá směs se míchá za teploty okolí po dobu 16 hodin. Pomalu se přidává 4 N kyselina chlorovodíková (3 ml) a vzniklá směs se koncentruje ve vakuu. Residuum se vyjme v methanolu (10 ml) a rozdělí se mezi ethylacetát (150 ml) a nasycený uhličitan draselný (150 ml). Organická část se promývá solným roztokem (150 ml) , suší se (síran hořečnatý) a koncentruje se ve vakuu.

Residuum se precipituje—z ethylacetátu s hexanem—pro získání 296 mg (58 %) sloučeniny z názvu.

MS ES⁺ m/e 342 (M+l).

Příklad 354 ______·_______

4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl]-fenol

OH

Do roztoku 3-(4-methoxy-fenyl)-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazolu (72 mg, 0,24 mmol) v

285

methylenchloridu (1 ml) se přidá bromid boritý (0,3 ml). Roztok se míchá za teploty okolí po dobu 3 hodin, potom se reakce zastaví methanolem. Směs se koncentruje ve vakuu na načervenalou pevnou látku. Pevná látka se nechá procházet přes a silikagelovou patronu (methylenchlorid, ethylacetát, potom aceton). Odpovídající methylenchloridové frakce se koncentrují ve vakuu pro získání 4 mg (5,8 %) sloučeniny z názvu. Polárnější frakce se koncentrují ve vakuu a potom se zpracovávají vodným chloridem amonným a methanolem. Směs se koncentruje ve vakuu a residuum se čistí na patroně oxidu křemičitého vymývajíce výše uvedeným způsobem. Odpovídající frakce se zkombinují, a koncentrují se ve vakuu pro získání dodatečných 49 mg (71 %) sloučeniny z názvu.

MS ES⁺ m/z 2 92 (M+l) .--Příklad 355

7-(l-methyl-pyrrolidin-3-ylmethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin o

Do 1 M roztoku hydridu lithno-hlinitého v tetrahydrofuranu (0,60 ml, 0,59 mmol) se přidá roztok benzylesteru kyseliny

3- [4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol3-yl) -chinolin-7-yloxymethyl] -pyrrolidin-1-karboxylové • 9 • · ·

- 286

(215 mg, 0,39 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml). Směs se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 2 hodin, ochladí se na teplotu 0 °C a zředí se nasyceným vodným roztokem vínanu sodno-draselného. Směs se extrahuje chloroformem a organická část se chromatografuje na SiO₂ pro získání sloučeniny z názvu, 112 mg (67 %), ve formě žluté pěny.

MS APC⁺ m/e 426 (M+l).

	Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
356	7-(l-methyl-piperidin-4-	MS ES⁺ m/e 440
		ylmethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- 3-yl)-chinolin	CM+1) .

Příklad 357___ ____________________________________

4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2dimethylamino-1,1-dimethyl-ethyl)-amid

Směs (2-amino-l,1-dimethyl-ethyl)-amidu kyseliny 4-[2-(6methyl-pyridin-2-yl) -5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazol- 287 3-yl]-chinolin-7-karboxylové (0,12 g, 0,27 mmol), kyanoborhydridu sodného (0,038 g, 0,6 mmol) a kyseliny octové (0,077 ml, 1,3 mmol) v methanolu (5 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a míchá se po dobu 10 minut. Po kapkách se přidá 37 % vodný roztok formaldehydu (0,086 ml, 3,1 mmol) v methanolu (2 ml) . Směs se ponechá zahřát se na teplotu okolí a míchá se po dobu 1 hodiny. Reakce se zastaví nasyceným vodnm roztokem uhličitanu draselného a koncentruje se ve vakuu. Residuum se vyjme v chloroformu, promývá se vodou a solným roztokem, suší se (síran sodný) a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na _SiO₂ (8 % methanol/ 92 % dichlormethan) pro získání .sloučeniny z názvu, 33 mg (27 %), ve formě bílé pěny.

MS APC⁺ m/e 504 (M+l) .-—Příklad 358 (S) — [ 3 —(4-fluor-fenyl)-2 - (6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6:dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-6-yl] -methanol____

Do roztoku (S)-6-benzyloxymethyl-3-(4-fluor-fenyl)-2-(6methyl-pyridin-2-yl) -5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [ 1,2-b] pyrazolu (0,3 g, 0,73 mmol) v chloroformu (1,0 ml) se přidá trimethylsilyljodid (0,173 ml, 1,21 mmol). Směs se míchá 2

- 288 se 10 minut a v ethylacetátu hodiny, zředí se methanolem (10 ml) , míchá koncentruje se ve vakuu. Residuum se vyjme (50 ml), promývá se vodným thiosulfátem sodným (2 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solným roztokem. Vzniklý roztok se suší (síran hořečnatý), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (3 % methanol/ ethylacetát) pro získání sloučeniny z názvu., 149 mg (64 %) , ve formě bledě žluté pevné látky.

MS APCI ⁺ m/e 324 (M+l); rozmezí tání: 142-144 °C.

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
359	(R)-[3-(4-fluor-fenyl)-2-(6-methyl-	MS APCI⁺ m/e 324
	pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-	(M+l)
	pyrrolo[1,2-b]pyrazol-6-yl]-
	methanol

Příklad 360 (S)-[3-(4-fluor-fenyl)-2- (6-methyl-pyridin-2-yl)-5, 6dihydro-4H-pyrrololl, 2 b]pyrazol-6-yl]-acetonitril

Směs kyanidu draselného (44 mg, 0,67 mmol), tetrabutylamonium-jodidu (katalytické množství) a 3-(4fluor-fenyl)-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-6-yl-methylesteru kyseliny (S)methansulfonové (54 mg, 0,135 mmol) v

N,N-dimethylformamidu (0,35 ml) a vody (0,13 ml) se zahřívá

-na—tepTotu^řO °C po dobu 4 hodin! Směs^se^chladT, vyjme se v ethylacetátu (20 ml), promývá se vodou a solným roztokem, suší se (síran hořečnatý), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (2 % methanol/ chloroform) pro získání sloučeniny z názvu,__25_mg___________

MS APCI ⁺ m/e 333 (M+l).

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
361	(R) -[3-(4-fluor-fenyl)-2-(6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-6-yl]- acetonitril	MS APCI⁺ m/e 333 (M+l)

• · • 9

- 290

Příklad 362

4-(3-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-2yl)-chinolin

Do roztoku (0,230 g, 1 mmol) 4-(2-(2-pyridyl)ethinyi)chinolinu v xylenu (2 ml) se přidá 3a H-pyrrolidino[1,2c] -1,2,3-oxadiazolin-3-on (0,252 g, 2 mmol) a vzniklý roztok se zahřívá v olejové lázni na teplotu zpětného toku pod argonovou atmosférou po dobu 48 hodin, koncentruje se ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ (0 až 1 % methanolu v chloroformu s 3 kapkami hydroxidu amonného na Τ5Ό^-ml· řďžpóusVědTáj pro získání” 18 mg sloučeniny z názvu ve formě oleje.

MS ES⁺ m/e 313 (M+l).

Příklad 363

Dioxylátová sůl 4-(6-pyridin-2-yl-2,3-dihydropyrazolo[5,1-b]oxazol-7-yl)-chinolinu · 9

- 291

Do roztoku 5-pyridin-2-yl-4-chinolin-4-yl-2H-pyrazol-3-olu (50 mg, 0,17 mmol), ethylenglykolu (15 mg, 0,24 mmol) a tri-n-butylfosfinu (100 mg, 0,50 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se přidá 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (120 mg, 0,48 mmol). Roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin, ochladí se a filtruje se na patroně SCX.

---Residuum—se—chromáte g-ra-fuýe—na—S±©2—(irS*:—1—dlt^_ltltrmethahT methanol). Produkt residuum se přemění na disoxylátovou sůl pro získání sloučeniny z názvu 40 mg (46 %).

^XH NMR (CDC1₃) δ 8,81 (d, J = 4 Hz, 1H) , 8,42 (m, 1H) , 8,11 ___(d, J = 8 Hz, 1H), 7,83 (d, Jt=^Jjz^,_,lH)..,,_ J-,..65^(Add.,--..J--=

8, 7, 1 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J = 8, 7,1 Hz, 1H) , 7,38 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H) 7,24-7,29 (m, 2H), 7,06-7,10 (m, 1H) ; MS ES⁺ m/e 315,0 (M+l).

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C19H15N4O (p+1) : m/z = 315,1246. Nalezeno: 315,1248.

Příklad 364

3- [4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol3-yl)-chinolin-7-yl]-oxazolidin-2-on

- 292

Do roztoku 2-hydroxy-ethylesteru kyseliny [4-(2-pyridin-2yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7yl]-karbamové (40,2 mg, 0,097 mmol) a trifenylfosfinu (35,0 mg, 0,14 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) se za teploty okolí přidá diethyl 40 % azodikarboxylát v toluenu ('50 μ, 0,11 mmol). Směs se míchá 18 hodin, filtruje se a filtrát se koncentruje ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (2 % až 15 % methanolu v dichlormethanu) pro získání požadovaného produktu, 15,2 mg (40 %).

MS ES⁺ m/e 398,0 (M+l).

Výše uvedeným způsobem se připraví následující sloučenina (pokud není uvedeno jinak):

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
365	1-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin-7-yl]-imidazolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 397,4 (M+l)

Příklad 366

293

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl)-7-(pyridin-4-ylmethoxy)-chinolin

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl)-chinolin-7-ol (0,100 g, 0,305 mmol), trifenylfosfin .(0,080 g, 0,305 mmol) a 4-pyridylkarbinol (0,033 g, 0,305 mmol) se zkombinují v toluenu (1,0 ml) a zpracovávají se -di-i-sopropyI--a-zOd±ka-rboxyiatem (Ό7ΌΈ2 g, 0,305 mmol) .

Vzniklá směs se zahřívá na teplotu 75 °C po dobu 18 hodin.

Směs se zředí tetrahydrofuranem a zahřívá se na teplotu 75 °C po dobu 24 hodin. Směs se vloží do kolony s obsahem 10 g pryskyřice SCX, která se promývá postupně_dichlo_rme_thanem_______ (120 ml), methanolem (60 ml) a směsí 4: 1 dichlormethan/ 2 N čpavek v methanolu (125 ml). Poslední frakce se koncentruje ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂(9: 1 ethylacetát: 2N čpavek v methanolu) pro získání požadovaného produktu ve formě čokoládově hnědé pevné látky, 0,035 g (27 %).

MS ES⁺ m/e 420 (M+l).

• «

- 294 -

Př.	Jméno produktu	Fyzikální	data
367	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-	MS ES ⁺	m/e 448
	pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(3-	(M+l)
	pyridin-3-yl-propoxy)-chinolin		_

Příklad 368

7-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin

Ethylenediam (45 ml, 0,67 mmol) se přidává po kapkách do míchaného roztoku 2,0 M trimethylaluminia v toluenu (0,5 ml, 1,0 mmol) a methylesteru kyseliny 4-(2-pyridin-2-yl5, 6-dihydro-4H-pyrrolo-[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6karboxylové (250,0 mg, 0,675 mmol) za teploty 0 °C. Směs se zahřeje na, teplotu okolí, potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Roztok se ochladí a zředí se vodou (0,5 ml) a methanolem (1 ml). Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 10 minut, ochladí se, filtruje se, extrahuje se v chloroformu a organická část se promývá solným roztokem. Organická vrstva se koncentruje ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ (10 % až 30 % methanolu v dichlormethanu) pro získání sloučeniny z názvu, 46 mg (18 %), ve formě žlutého oleje.

• · ·

295 ♦ ·

MS ES ⁺ m/e 381,O (M+l).

Příklad 369

4-[5-(4-fluor-fenyl)-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin

(Enantiomer A)

Racemický 4-[5-(4-fluor-fenyl)-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin (110 mg, 0,26 mmol) se separuje na čisté enantiomery preparativní HPLC s kolonou Chíralcel QD (50 -X_-5.0Omm.)_-(.25-:______ isopropanol/heptan a detektor na vlnové délce 220 nm) .

Frakce obsahující první vymývající se sloučeninu se zkombinují a koncentrují pro získání sloučeniny z názvu, 44

mg (4 0	%) , ve	formě bělavé pěny.
^XH NMR	(CDC1₃)	δ 8,85 (d, J = 4,5	Hz, ÍH)	, 8,10 (d, J	= 8,4
Hz, 1H)	, 7,80	(d, J = 8,4 Hz, ÍH)	, 7,65 (	td, J = 1,5,	8 Hz,
ÍH), 7,	35 (td,	J = 1,5, 8 Hz, ÍH)	, 7,20-7	, 30 (m,	4H) ,
6,85-7,	10 (m,	4H), 4,80 (dd, J	= 8,4,	11 Hz, ÍH),	4,35
(dd, J	= 7, 11	Hz, ÍH), 4,15-4,25	(m, ÍH	j, 3,30 (dd,	J =
8,4, 16	Hz, ÍH	), 2,85 (dd, J = 6,	16 Hz,	ÍH), 2,30 (s,	3H) .
MS APCI	⁺ m/e 421 (M+l).

296

Příklad 370

4-[5-(4-fluor-fenyl)-2- (6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin

(Enantiomer B)

-Racomický—4^f5^ Γ4^ΐ 1 u o r - f ěnylTYZ“[6-me t h yT^pyr idin-2-yl)5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin (110 mg, 0,26 mmol) se separuje na čisté enantiomery preparativní HPLC s kolonou Chiralcel OD (50X500mm) (25: 75 isopropanol/ heptan a detektor na vlnové délce__220__nm)___,_______.

Frakce obsahující druhou vymývající se sloučeninu se zkombinují a koncentrují pro získání sloučeniny z názvu, 59

mg	(54	%) ,	ve	formě bělavé pěny.
^XH	NMR	(CD'	Cl₃)	δ 8,85 (d, J = 4,5	Hz,	ÍH), 8,10	(d, J	= 8,4
Hz	, ÍH)	, 7	,80	(d, J = 8,4 Hz, ÍH)	z 7z	65 (td, J =	1,5,	8 Hz,
ÍH	) , 7,	35	(td,	J = 1,5, 8 Hz, 1H)	, 7,	20-7,30	(m,	4H) ,
6,	85-7,	10	(m,	4H), 4,80 (dd, J =	8,4	, 11Hz, ÍH)	, 4,35	(dd,
J :	= 7,	11	Hz,	ÍH), 4,15-4,25 (m,	ÍH) ,	3,30 (dd,	J = 8,	4, 16
Hz	, ÍH)	, 2	, 85	(dd, J = 6, 16 Hz,	ÍH) ,	2,30 (s, 3	H) .
MS	APCI	⁺ m,	/ e 4	21 (M+ 1).

·· · • · ·

- 297

Příklad 371

4-[2-(6-vinyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl]-chinolin

Tributylvinylcín (0,059 ml, 0,19 mmol) se přidá do roztoku 4-[2-(6-chlor-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1, ΣΕ] pyrazol-3-yl]-chinolinu, Příklad 101, (59 mg, 0,7 mmol) v toluenu (0,7 ml) za teploty okolí. Do reakčni směsi se po dobu 5 minut probublává dusík a přidá se tetrakis(trifenylfosfin)-paládium (0) (10 mg, 0,0085 mmol). Do reakčni směsi se po dobu dodatečných 2 minut probublává dusík a reakčni směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 18—hodin.—Reakčni—směs—se—koncentruje ve vakuu a čisti se mžikovou kolonovou chromatografií (S1O2, 20-40 % aceton/hexan) pro získání sloučeniny z názvu (35 mg, 62 %) ve formě bílé pevné látky.

MS vypočteno 338; MS (APCI) (M+l) 339.

Příklad 372

Kyselina 3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-y1)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}-akrylová

298 • 9 · 0 • 0 «90 •900 • 00

Methylester kyseliny 3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)- 5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}akrylové (0,040 g, 0,1 mmol) se rozpustí ve směsi methanol/ voda (3: 1,2 ml). Přidá se hydroxid lithný (0,010 g, 0,25 mmol) a směs se míchá po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a residuum se vymývá na koloně pryskyřice SCX methanolem. Kolona se vymývá methanolem (50 ml)-a—potom—směsi—2—N—čpavek/—methanol—pro—získání požadovaného produktu ve formě bledě žluté pevné látky 0,036 g (92 %).

MS APCI ⁺ m/e 397 (M+l).

Sloučeniny zde popsané byly testovány použitím následujících protokolů na inhibici TGF, jak je popsáno dále v definici protokolů. Takto získaná data jsou uvedena dále.

Čištění TGF-β receptorů I A II a in vitro kinázové reakce

Pro receptory TGF-β typu I (RIT204D) a typu II (RII WT) :

Cytoplasmová kinázová oblast každého receptoru označená pomocí 6X-HIS byla exprimována a čištěna z lyzátů hmyzích buněk Sf9 jak je stručně popsáno dále:

299

Buněčné pelety po 48-72 hodinách infekcen byly lyžovány v lýzovém pufru (LB: 50 mM Tris pH 7,5, 150 mM NaCl, 50 mM NaF, 0,5 % NP40 s čerstvě přidaným 20 mM βmerkaptoethanolem, 10 mM imidazolem, 1 mM PMSF, IX EDTAprostý úplný proteázový inhibitor (Boehringer Mannheim).

Buněčné lyzáty byly pročištěny centrifugaci a 0,45 μΜ filtrovány před čištěním pomocí Ni/NTA afinitní chromatografie (Qiagen).

Chromatografický protokol:

Vyvážení pomocí 10 CV LB pufru, vložení vzorku, promývání pomocí 10 CV RIPA pufru (50 mM Tris pH 7,5, 150 mM NaCl, 1 % NP40, 1 mM EDTA, 0,25 % deoxycholát sodný, přidán čerstvý 20 mM β-merkaptoethanol, 1 mM PMSF), promývání pomocí 10 CV 1.3 pufru,—promývání pomocí 10 CV lx KB—(50mMTrispH7,5, 150 mM NaCl, 4 mM MgCl₂, 1 mM NaF, 2 mM merkaptoethanolu) , vymývání lineárním gradientem 1 x KB pufru obsahujícího 200 mM imidazol.

Oba enzymy byly přibližně 90 % čisté a měly autofosforylační aktivitu.

Reakce: 170-200 nM enzymu v lx KB, ředění sloučeniny v lx KB/16 % DMSO (20 μΜ až 1 nM konečná koncentrace s 4 % konečnou koncentrací DMSO), reakce se iniciují přidáním

• · · ·

- 300 ♦ · 9 9

9 • 9 • · směsi ΑΤΡ (4 μΜ ΑΤΡ/ 1 μθί ³³Ρ-0-ΑΤΡ konečné koncentrace) v lx KB.

Reakce byly inkubovány za teploty 30 °C po dobu 1 hodiny pro RIT204D nebo 40 minut pro RII WT. Reakce byly zastaveny a kvantitifikovány použitím standardní TCA/BSA precipitace na Millipore FB filtračních destičkách ze skelných vláken a kvantifikací pomocí kapalinového scintilačního počítače MikroBeta JET.

Representativní data pro sloučeniny podle předloženého vynálezu s RIT204D IC₅₀ < 20,00 (μΜ) jsou uvedeny v Tabulce

I.

TGF-β receptor I

Tabulka 1:

Jméno sloučeniny

7-methansulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin

4-(2-thiofen-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl)-chinolin

4-[2-(6-benzyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl]-chinolin

2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol

N,N-dimethyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzamid

301 ·· ·« • · · · • · · • · · • · · ···· «· • · • · · ···· • · »· « • * ♦ * · · · • · ····· • · · ·· ·

4-[2-(3-chlor-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyridin-3-y]-chinolin

N,N-dimethyl-N'-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- pyridin-2-yl]-propan-1,3- diamin

Dimethyl-{4-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2- yloxy]-butyl}-amin

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-dimethylaminopropyl) -methyl-amid

4-[2-(3-trifluormethoxy-fenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl]-chinolin

3-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-

pyrrolo[1,2-b]p yra zo1

3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-akrylová kyselina, methylester

3-(4-methoxyfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihvdro-

4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol

4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3- yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, methylamid

N-{3-[4-(2-pyridin-2-yl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]propyl}-acetamid

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, propylamid

Dimethyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amin

N-(2-dimethylamino-ethyl)-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-

- 302

acetamid

Dimethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-ethyl}-amin

Representativní data pro sloučeniny podle předloženého vynálezu s RII WT IC₅₀ < 20,00 (μΜ) jsou uvedena v Tabulce II.

TGF-β receptor II

Tabulka II:

Jméno sloučeniny

Dimethyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amin N-(2-dimethylamino-ethyl)-2- [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydrjo--4.H-pyr-r-0-lo-[-l-,-2-^-b-]-py-r-azol--=-3=y-l-)—chinol-in-Y- -y-l-ox-y-]— acetamid

Dimethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-y1-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-ethyl}-amin 7-brom-2-isopropyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin

4-[2-(3-trifluormethylfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1, 2b]pyrazol-3-yl]-chinolin

4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl]-6-fenyl-chinolin

4-(chinolin-4-yl)-3- (5-fluorpyridin-2-yl)-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol

4-(2-pyridin-2-y1-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-methyl-butyl)-amid 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, pyridin-2-ylamid 4-[5-(3-methoxy-fenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin [3-(7-brom-chinolin-4-yl)-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-6-yl]-methanol 7-(3-chlor-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin

2- pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[1,5-a]piperidin-7ol

4-(2-pyridin-2-yi-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-337Í7^ch±nO±±n=7McarbOxyÍOvá kyseťtřna.7 cyklopr opyl amid 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl)-chinolin-7-ylamin

3- {4-[2-(β-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-bJpyra zol-3-y1]-chinolin-7-yl}-akrylová______ kyselina

3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol3-yl)-chinolin-7-yl]-oxazolidin-2-on

- [ 4 - (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrol.o [1,2-b] pyrazol3- yl)-chinolin-7-ylsulfanyl]-propan-l-ol

4- (2-pyridin-2-y1-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-?H]-pyrazol3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, methylamid Ethyl-methyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amin

- 304

MV1LU p3TP-LUX test

Stabilní MvlLU klon (Cl) obsahující p3TP-Lux reportérovou skupinu, byl vytvořen standardní transfekci a puromycinovým selekčním protokolem. Tento stabilní klon byl použit pro hodnocení sloučenin z příkladů na jejich schopnost inhibovat TGF-β závislé vytváření luciferázy dále popsaným způsobem:

1. MvlLu Cl buňky ve vloží na Wallac Black isodestičky

2. Přes noc se buňky nechají přilnout.

3. Média se odstraní a nahradí se 0,5 % FBS DMEM médiem

4. Přidají se zředění sloučeniny v 0,5 % FBS/DMEM

-----ebs-a-h-ugů-e-í-m—1—%—DMSO~taic,—žeAonemiAoncěntřace“šTouceňiňy⁷ je v rozmezí od 20 μΜ až 0,1 nM a konečná koncentrace DMSO byla 0,2 %.

5. Inkubace za teploty 37 °C/ 5 % CO₂ po dobu 2 hodin.

__6. Přidá se 0,5 % FBS/DMEM jako kontrola nebo TGE-βΙ--------zředěný v 0,5 % FBS/DMEM (konečná koncentrace 10 pM) do /+ TGF-β jamek

7. Inkubuje se po 16-20 hodin za teploty 37 °C a s 5 % CO₂8.Odstraní se médium a proplachuje se 1 x pomocí PBS.

9. Odstraní se PBS a buňky se lýzují lx pasivvním lýzovacím pufrem (Promega) za teploty okolí.

10. Počítá se relativní aktivita luciferázy na MikroBeta JET s injekcí Luciferase Test Reagent 11 (PROMEGA).

Použití výše uvedeného testu pro měření TGF-β aktivity je popsáno ve Wrana a kol. Cell 71: 1003-1014 (1992).

- 305

Representativní data pro sloučeniny podle předloženého vynálezu s p3TP-LUX IC₅₀ < 20,00 (μΜ) jsou uvedena v

Tabulce III.

MV1LU p3TP-LUX test

Tabulka III:

	Jméno sloučeniny
4-[5-(4-fluor-fenyl)-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5, 6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin (Enantiomer B)
	3-(2-chlor-pyridin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol
4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, hydrazid
2-(6-methvl-Pvridin-2-vl)-3-naftalen-l-yl-5,6-dihydro-4H-
	pyrrolo[1,2-b]pyrazol
2-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}-propan-2-ol
6-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin
8-fluor-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin
5-(4-chlor-fenyl)-3-(4-fluor-fenyl)-2-(6-methyl-pyridin-2- yl) -5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol
4-(6-hydroxymethyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin

- 306

9 9 9

Sf 9 · · '9

999 9 99

4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, methylester

N,N-dimethyl-3-(4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)- 5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propionamid 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2piperidin-l-yl-ethyl)-amid

7-(3-chlor-propoxy)-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5, 6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin 7-(3-azepan-1-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin [ 6- (3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-2^yl-)^pyrřd±n--=2^y±]^met-h-ano-l------4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimethylaminoethyl)-methyl-amid p38a in vitro kinázový test

Aktivní p38a/SAPK2a byla zakoupena od společnosti Upstate Biotechnology (kat č. 14-251). Známý p38a substrát z EGFR byl použit v testu (Young a kol. (1997) JBC 272: 12116 12121).

Reakce byly prováděny v lx kinázovém pufru (25 mM Tris-HCl pH 7,5, 5 mM glycerofosfátu, 2 mM DTT, 0,1 mM Na₃PO₄, 10 mM Cl₂, 1 μΜ Microcystin) s 5 nM p38a, 62,5 μΜ substrátu, 40

- 307 • ·· · «4 μΜ až 0,2 ηΜ ředění sloučeniny v lx KB/16 % DMSO (konečná koncentrace 4 % DMSO). Reakce byly iniciovány přidáním 100 μΜ ATP (konečná koncentrace) s 1 μθί ³³Ρ-γ-ΑΤΡ v lx KB a inkubovány za teploty 30 °C po dobu 40 minut. Reakce byly zastaveny pomocí H₃PO₄ a kvantifikovány nadestičkách s fosfocelulózovými filtry Millipore PH pomocí kapalinového scintilačního počítače MikroBeta JET.

Representativní data pro sloučeniny podle předloženého vynálezu s p38a IC₅₀ < 20, 00 (μΜ) jsou uvedena v Tabulce IV.

p38a/SAPK2a

Tabulka IV:

Jméno sloučeniny

-3-Benzo-{-l—3-]-di.Oxo--5^yl=^r2- fe-methyT-pyridin^^yrj^SVEdihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, methylamid 3-naftalen-2-yl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol

3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol3-yl)-chinolin-7-ylsulfanyl] propan-l-ol

6- (4-fluor-fenyl)-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl) -5, 6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin

7- [3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-propoxy]-4-(2-pyridin-2-yl5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin

308 • · · ·

7-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,β-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin

7-(3-imidazol-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin

4-[2-(4-fluor-fenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol3- yl]-chinolin

7-amino-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin 6-methylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin

4- [2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, methylester

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yld^chinOYin^^ka^rbTjxyTbva^-kyse^rina, [^^(TH^T.lnidáxol·⁷?^ yl)-ethyl]-amid (R)-[3-(4-fluor-fenyl)-2- (6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-6-yl]-acetonitril

2pdúrieUhylamino-N- [4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H-__________ pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-acetamid 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6 karboxylová kyselina

Čištění KDR (VEGFR2) a in vitro kinázový test

Cytoplasmové kinázové oblasti KDR označené 6X-HIS byly exprimovány a čištěny z lyzátů hmyzích buněk Sf9 jak je popsáno výše s následujícími modifikacemi: Ix kinázový pufr pro chromatografické promývání a vymývání byl zaměněn za ·· 44 I»

4 4 · β ai 9 ·

309

100 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MnCl₂ a 5 mM β-merkaptoethanol. Vzniklý materiál byl přibližně 40 % čistý a měl tyrosinovou autofosforylační aktivitu.

Reakce: 1 gg enzymu v lx KB, ředění sloučeniny v lx KB/ 16 % DMSO (20 μΜ až 1 nM konečná koncentrace s konečnou koncentrací 4 % DMSO), reakce byly iniciovány přidáním směsi ATP (1 μΜ ATP/ 1 μθί ³³P-ATP konečné koncentrace) v lx KB.

Reakce byly inkubovány za teploty 30 °C po dobu 20 minut. Reakce byly zastaveny a kvantitifikovány pomocí standardní TCA/BSA precipitace na destičkách ze skleněných vláken Millipore FC a odečítány kapalinovým scintilačním počítačem MikroBeta JET.

Representativní data pro sloučeniny podle předloženého ^-vyná'l'e2'u~s^_KDK~rCTo~<^:“2Ό7ΌΌ fpM) jsou uvedena v Tabulce V.

KDR (VEGFR2)

Tabulka V:

Jméno sloučeniny

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl)-chinolin-7-ol

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl) - 7-(3-[1,2,3]-triazol-1-yl- propoxy)-chinolin benzyl-methyl-{3- (4- (2-pyridin~2-yl-5,6-dihydro-4H♦ 0

- 310 pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy ]-propyl}-amin 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl]-7-(3- morfolin-4-yl-propoxy)-chinolin 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3dimethylamino-propyl)-amid

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl) -7-(3-pyrrolidin-l-yl-propoxy)-chinolin N,N-dimethyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzamid 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3,yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-acetylaminoethyl)-amid

-4—[-2— pyridin—2—yl—-5T6-^d±hyďrO^'4H^pyrřdl'd[T7'2^^r&] pyrazol-3yl]-chinolin-7-karboxylové kyselina, methylester 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol3- yl)-chinolin-7-yloxy] propylamin

4- (6-pyridin-2-yl - 2,3-dihydro-pyraz olo[5,1-b] oxaz ol^7r-_y Lý-— chinolin (1-{3-[7-(2-chlor-ethoxy)-chinolin-4-yl]-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-2-yl]-propenyl)-methylen-amin 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, methylester

Diethyl-(3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy}-propyl)-amin 4-(7-ethoxychinolin-4-yl)-3-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol

311 ~9··· ·* • ·

Podmínky „charakterizované zvýšenou TGF-β aktivita zahrnují podmínky, za kterých je TGF-β syntéza stimulována tak, že TGF-β je přítomen ve zvýšených hladinách nebo když TGF-β latentní protein je nežádoucím způsobem aktivován nebo přeměněn na aktivní účinný TGF-β protein nebo když TGF-β receptory jsou zvýšeně regulovány nebo když TGF-β protein vykazuje zvýšenou vazbu k buňkám nebo mimobuněčné matrix v místech onemocnění. V každém případě tedy zvýšená aktivita znamená libovolný stav, za kterého je biologická aktivita TGF-β nežádoucím způsobem vysoká bez ohledu na příčinu.

Řada nemocí je spojena s nadprodukcí TGF-βΙ. Inhibitory TGF-β vnitrobuněčné signální dráhy jsou použitelné při léčení fibroproliferativních onemocnění. Specificky fibroproliferativní onemocnění_____zahrnují . poruchy_____ledvin.,související s přeregulovanou aktivitou TGF-β a nadměrně zvýšenou fibrózou včetně glomerulonefritidy (GN), jako je mesangiální proliferativní GN, imunitní GN a ?krescenční GN. Další ledvinové stavy zahrnují diabetickou nefropatii, ledvinovou intersticiální fibrózu, ledvinovou fibróza u pacientů po transplantaci, kterým je podáván cyklosporin a nefropatii související s HIV. Kolagenové vaskulární poruchy zahrnují progresivní systémovou sklerózu, polymyositidu, sklerodermu, dermatomyositidu, eosinofilní fascitidu, morfeu nebo stavy související s výskytem Raynaudova syndromu. Plicní fibrózy pocházející od nadměrné aktivity

312 <· • · · ** · • · · « · · « ,····· * · · *···

TGF-β zahrnují respirační distress syndrom dospělých osob, idiopatickou pulmonární fibrózu a intersticiální pulmonární fibrózu, často související s autoimunitními poruchami jako je systémový lupus erythematodes a skleroderma, kontakt s chemickými látkami nebo alergie. Další autoimunitní poruchy související s fibroproliferativními charakteristikami je reumatoidní artritida.

Oční onemocnění související s fibroproliferativními stavy zahrnují chirurgické zákroky pro retinální zachycení, doprovázené proliferativní vitreoretinopatií, extrakce kataraktů? s intraokulární implantací čočky a postglaukomové drenážní chirurgické zákroky související s nadprodu kcí TGF^JTL·

Fibrotická onemocnění související s nadprodukcí TGF-βΙ mohou být rozdělena na chronické stavy jako je fibróza __________ledvin,—plic . a—jater—a—akutnější—stavy jako—jsou kožní jizvy a restenóza (Chamberlain, J. Cardiovascular Drug Reviews, 19 (4): 329-344). Syntéza sekrece TGF-βΙ nádorovými buňkami může také vést na imunosupresi jako je ji možno pozorovat u pacientů s agresivními nádory mozku nebo prsu (Arteaga a kol. (1993) J. Clin. Invest. 92: 25692576). Průběh Leishmanovské infekce u myši se drasticky změní TGF-βΙ (Barral-Netto a kol. (1992) Science 257: 545547). TGF-βΙ exacerbuje onemocnění, zatímco protilátky proti TGF-βΙ zastavují postup onemocnění u geneticky náchylných myší. Geneticky odolné myši se stanou náchylné na Leishmanovskou infekci po podávání TGF-βΙ.

313

Invest. 86: 453) glomerulonefritidy

Zásadní účinky TGF-βΙ na ukládání mimobuněčné matrix byly také popsány (Rocco a Ziyadeh (1991) v Contemporary Issues in Nephrology, sv. 23, Hormones, autocoids and the kidney. editor Jay Stein, Churchill Livingston, New York, str. 391410; Roberts a kol. (1988) Rec. Prog. Hormone Res. 44: 157-197) a zahrnují stimulaci syntézy a inhibici degradace složek mimobuněčné matrix. Jelikož glomerulární struktura a filtrační vlastnosti jsou do velké míry určeny složením mimobuněčné matrix v mesangiu a glomerulární membráně, není překvapivé, že TGF-βΙ má závažné účinky na ledviny. Nahromadění mesangiální matrix při proliferativní glomerulonefritidě (Border a kol. (1990) Kidney Int. 37: 689^695^-) á dTabetTcke nefropatii (Mauer a kol. (198 4) J. Clin. Invest. 74: 1143-1155) jsou jasné a dominantní patologické znaky těchto onemocnění. Hladiny TGF-βΙ jsou zvýšeny u lidské diabetické glomerulosklerózy (pokročilá neuropatie)___(Yaraamoto a kol.—(-1-9-9-3-)—P-roe—-N-atl-—Acadc—Sci-.“

90: 1814-1818). TGF-βΙ je důležitý mediátor při vzniku ledvinové fibrózy v řadě zvířecích modelů (Phan a kol. (1990) Kidney Int. 37: 426; Okuda a kol. (1990) J. Clin.

Potlačení experimentálně indukované u krys bylo demonstrováno pomocí antiséra proti TGF-βΙ (Border a kol. (1990) Nátuře 346: 371) a proteinu mimobuněčné matrix, dekorinu, který je schopen vazby TGF-βΙ (Border a kol. (1992) Nátuře 360: 361363) .

314 • ·

Příliš mnoho TGF-βΙ vede k vytvoření dermální jizvové tkáně. Bylo prokázáno, že injekce neutralizujících protilátek proti TGF-βΙ do okrajů léčících se zranění u krys inhibuje vytváření jizev bez toho, že by byla ovlivněna rychlost hojení se zranění nebo napětí v ráně (Shah a kol. (1992) Lancet 339: 213-214). Současně s tím byla snížena angiogeneze, snížen počet makrofágů a monocytů v ráně a snížena úroveň desorganizovaného ukládání kolagenových vláken v tkáni jizvy.

TGF-βΙ může být faktorem při progresivním zesilování stěn artérií, které vede k proliferací buněk hladkého svalstva a ukládání mimobuněčné matrix v arterii po balónové angioplastice. Průměr restenózní artérie se může snížit o 90 % tímto zesilováním a jelikož větší část snížení průměru je způsobena mimobuněčnou matrix spíše než těly buněk hladkého svalstva, může být možné zvýšit průsvit těchto cév

-----o—5-0---%—prostým—snížením—úrovně—nadbytečného—uA±á“dándr mimobuněčné matrix. V nezraněných prasečích artériích transfektovaných in vivo genem TGF-βΙ souvisela exprese genu TGF-βΙ jak se syntézou mimobuněčné matrix, tak i s hyperplázií (Nabel a kol. (1993) Proč. Nati. Acad. Sci. USA 90: 10759-10763). Pomocí TGF-βΙ indukovaná hyperplázie nebyla tak zvýšená, jako při indukci pomocí PDGF-BB, ale mimobuněčná matrix byla vyšší u TGF-βΙ transfektantů. Žádné ukládání mimobuněčné matrix souviselo s hyperplázií indukovanou FGF-1 (a s vylučovanou formou FGF)v tomto prasečím modelu přenosu genu (Nabel (1993) Nátuře 362: 844846) .

- 315 ββ

Ο 9 9 · 9

9 9 9 9 9

9 9 · · · .9 « · · · · 9 9· 9

Existuje několi typů rakoviny, kde TGF-βΙ produkovaný nádorem může být škodlivý. Buňky rakoviny prostaty krys MATLyLu (Steiner a Barrack (1992) Mol. Endocrinol 6: 1525) a buňky lidské rakoviny prsu MCF-7 (Arteaga a kol. (1993) Cell Growth and Differ. 4: 193-201) se stávají více nádorogenní a metastatické po transfekci vectorem exprimujícím myší TGF-βΙ. TGF-βΙ byl uváděn do souvislosti s angiogenezi, metastázami a špatnou prognózou u lidské rakoviny prostaty a pokročilou rakovinou žaludku (Wikstrom, P. a kol. (1998) Prostatě 37: 19-29; Saito, H. a kol. (1999) Cancer 86: 1455-1462). U rakoviny prsu špatná prognóza souvisí se zvýšenou hladinou TGF-β (Dickson a kol. ΙΪ987) Proč. Natl.^_Acad. Sci. USA 84: 837-841; Kasid a kol. (1987) Cancer Res. 47: 5733-5738; Daly a kol. (1990) J. Cell Biochem. 43: 199-211; Barrett-Lee a kol. (1990) Br. J. Cancer 61: 612-617; King a kol. (1989) J. Steroid Biochem—34 :—133-138; Weloh a kol. (1990)—Proč. Nati. Acad.

Sci. USA 87: 7678-7682; Walker a kol. (1992) Eur. J.

Cancer 238: 641-644) a indukce TGF-βΙ při léčení tamoxifenem (Butta a kol. (1992) Cancer Res. 52: 42614264) byla dávána do souvislosti s neúspěchem při léčbě s rakoviny prsu tamoxifenem (Thompson a kol. (1991) Br. J. Cancer 63: 609-614). Protilátky proti TGF-βΙ inhibují růst lidských buněk rakoviny prsu MDA-231u athymických myší (Arteaga a kol. (1993) J. Clin. Invest. 92: 2569-2576) a léčba je korelována se vzrůstem aktivity přirozených zabíječských buněk slinivky břišní. CHO buňky transfektované latentním TGF-βΙ také vykazovaly sníženou NK

316

Φ φ φ φ φφ φ Φφφ • φφφ Φφφ · φ φ φφ · · φφφ φ φφφ φ φ .· · φ φφφφφ , φ φ · · · aktivita a zvýšený růst nádorů u holých myší (Wallick a kol. (1990) J. Exp. Med. 172: 1777-1784). TGF-β vylučovaný nádory prsu tedy může způsobovat endokrinní imunitní supresi. Bylo ukázáno, že vysoké plasmové koncentrace TGFβΐ indikují špatnou prognózu pro pokročilou rakovinau prsu u pacientek (Anscher a kol·. (1993) N. Engl. J. Med. 328: 1592-1598). Pacientky s vysokou hladinou TGF-βv oběhu před vysokými dávkami chemoterapie a autologní transplantace kostní dřeni jsou pod vysokým rizikem hepatického venookluzívního onemocnění (15-50 % všech nemocných s poměrem mortality až 50 %) a idiopatické intersticiální pneumonitidy (40-60 % všech nemocných). Závěry z těchto poznatků jsou

1) zvýšené hodnoty TGF-βΙ v plasmě mohou být použit pro identifikaci rizikových pacientů a

2) snížení hladiny TGF-β I může snížit morbiditu a mortalitu u těchto obvyklých způsobů léčby nemocných —_{s ra}k_ovi_nou p_rsu.

Mnoho maligních buněk vylučuje transformující růstový faktor β (TGF-β), silné imunosupresivní činidlo, což naznačuje, že tvorba TGF-β může představovat významný mechanismus, kterým nádor uniká před imunitní ochranou hostitele. Vytvoření leukocytové subpopulace s přerušením TGF-β signálů u hostitele postiženého rakovinou přináší potenciální prostředky pro imunoterapii rakoviny. Transgenní zvířecí model s přerušenými TGF-β signály v T buňkách je schopen vymýtit normálně letální nadměrnou

317 • · • ·

-♦ * · · · '·

expresi TGF-β v lymfomovém nádoru EL4 (Gorelik a Flavell, (2001) Nátuře Medicine 7 (10): 1118-1122).

Regulace vylučování TGF-β k nižším hodnotám v nádorových buňkách vede k opětovnému ustavení imunogenicity u hostitele, zatímco necitlivost T buněk na TGF-β vede ke zrychlené diferenciaci a autoimunitě, jejíž prvky mohou být požadovány pro zvládnutí nádorů exprimujících vlastní antigen u tolerizovaného hostitele. Imunosupresivní účinky TGF-β se také objevují v subpopulacích HIV pacientů s nižší než předpovězenou imunitní odezvou založenou na počítání CD4/CD8 T buněk (Garba a kol. J. Immunology (2002) 168:

2247-2254). Protilátky neutralizující TGF-β byly schopny zvrátit účinek v kultuře, což naznačovalo, že inhibitory signálů TGF-β mohou být užitečné pro zvrácení imunitní suprese, ke které dochází u téro třídy HIV pacientů.

V průběhu počátečních stádií karcinogeneze může TGF-βΙ působit jako silný supresor nádorů a může zprostředkovat působení některých chemopreventivních činidel. V některém okamžiku vývoje a postupu malignant neoplasmů však se zdá, že nádorové buňky uniknou inhibici růstu způsobené TGF-β současně s objevením se biologicky aktivního účinného TGF-β v mikroprostředí. Duální působení TGF-βjako supresního činidla a podporujícího činidla bylo nejjasněji osvětleno v transgenním systému nadměrné esprese TGF-β v keratinocytech. Zatímco transgenní objekty byly náchylnější k vytvoření benigních kožních lézí, rychlost metastatické přeměny u transgeních objektů byla dramaticky zvýšena (Cui • · • 4 ·

- 318 a kol. (1996) Cell 86 (4): 531-42). Zdá se, že tvorba TGFβΐ maligními buňkami v primárních nádorech roste s pokračujícími stádii postupu nádoru. Studie provedené pro mnoho hlavních epiteliálních rakovin naznačují, že zvýšená tvorba TGF-β při lidské rakovině nastává jako relativně pozdní událost při postupu nádoru. Kromě toho tento s nádorem související TGF-β přináší nádorovým buňkám selektivní výhodu a podporuje postup nádoru. Účinky TGF-β na interakce buňka - buňka a buňka - stroma vedou k větší propensitě k invazi a metastázám.

S nádorem související TGF-β může umožnit nádorovým buňkám uniknout imunitní kontrole, protože je to silný inhibitor klonové expanze aktivovaných lymfocytů. Bylo také ukázáno, že TGF-β inhibuje tvorbu angiostatinu. Terapeutické modality rakoviny jako je radiační terapie a chemoterapie indukují tvorbu aktivovaného TGF-β v nádoru, čímž dochází k volbě nadměrného růstu maligních buněk, které jsou rezistentní na účinky TGF-β jako růstového inhibitoru. Proto tyto protirakovinové léčby zvyšují riziko vývinu nádorů se zvýšeným růstem a invazivitou. Za této situace mohou být činidla cílená na přenos signálů pomocí TGF-β velmi účinnou terapeutickou strategií. Bylo ukázáno, že odolnost nádorových buněk vůči TGF-β potírá mnoho z cytotoxických účinků radiační terapie a chemoterapie a na léčbě závislá aktivace TGF-β ve ?stroma může být dokonce škodlivá, protože může učinit mikroprostředí více náchylné k postupu nádoru a přispívat k poškození tkáně vedoucímu k ··

319 • · • · · 9 • · 9

9 9 ^9999 99

9 9

fibróze. Je pravděpodobné, že vývoj inhibitorů přenosu TGFβ signálů bude mít příznivé účinky při léšení pokročilé rakoviny sám o sobě i v kombinaci s ostatními therapiemi.

Sloučeniny jsou použitelné pro léčení rakoviny a dalších chorobných stavů ovlivňovaných TGF-β prostřednictvím inhibice TGF-β u pacientů, kteří mají jejich potřebu podáváním uvedené sloučeniny nebo sloučenin uvedenému pacientovi. TGF-β může také být užitečný proti atheroskleróze (T. A. McCaffrey: TGF-βε a TGF-β Receptors in Atherosclerosis: Cytokine and Growth Factor Reviews 2000, 11, 103-114) a Alzeheimerovy nemoci (Masliah, E.; Ho, G.; Wyss-Coray, T.: Functional Role of TGF-β in

Alzheimer's Disease Microvascular Injury: Lessons from Trangenic Mice: Neurochemistry International 2001,39,393400).

Farmaceutické* kompozice

Kompozice podle předloženého vynálezu jsou terapeuticky účinná množství antagonistů TGF-β, popsaná výše. Kompozice mohou být vytvořeny za pomoci obvyklých excipientů, ředidel nebo nosičů a být lisovány do tablet nebo připraveny jako elixíry nebo roztoky pro výhodné orální podávání nebo mohou být podávány intramuskulární a intravenózní cestou. Sloučeniny mohou být podávány transdermálně a mohou být vytvořeny jako přípravky s trvalým uvolňováním a podobně.

- 320

9 9 9

9 9 β 9

9 9

-9999 9 9 ·« β

9 9 • 9 9 9

9 • 9 9 • 9 6 9

Způsob léčby lidského pacienta způsobem podle předloženého vynálezu zahrnuje podávání TGF-β antagonistů. TGF-β antagonisté jsou upraveni ve formě přípravků, které mohou být podávány orální a rektální cestou, topicky, parenterálně, například injekcí a kontinuální nebo diskontinuální intra-arteriální infůzi, například ve formě tablet, oplatek, sublingválních tablet, sáčků, tobolek, elixírů, gelů, suspenzí, aerosolů, mastí, například obsahujících od 1 do 10 % hmotn. aktivní účinné sloučeniny ve vhodné bázi, v měkkých a tvrdých želatinových kapslích, čípcích, injektovatelných roztocích a suspenzích ve fyziologicky přijatelných médiích a ve sterilně balených prášcích adsorbovaných na materiál nosiče pro vytvoření -řnjektovateiných—roztoků.—Výhodně pro^-tyto^- účely komptrzice může být poskytnuta v jednotkové dávkové formě, výhodně každá jednotkový dávka obsahující od asi 5 do asi 500 mg sloučeniny (od asi 5 do 50 mg v případě parenterálního nebo inhalačního podávání a od asi 25 do 500 mg v případě orálního nebo rektálního podávání). Dávky od asi 0,5 do asi 300 mg/ kg za den, výhodně od 0,5 do 20 mg/ kg, aktivní účinné složky mohou být podávány, ačkoliv je okamžitě zřejmé, že množství sloučeniny, které bude skutečně podáváno, bude určeno lékařem v závislosti na relevantních okolnostech, které zahrnují léčený stav, volbu sloučeniny, která bude podávána a volbu cesty podávání a proto výše uvedené výhodné dávky najsou zamýšleny jako omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu jakýmkoli způsobem.

»0 9

0

0900

321 «0 0*

9 0 9

0

9 » 9 9

9 0 • 9 000 e 0000 0 O

9 9 9 0 0 0

-9090 90 99 · i

Přípravky použitelné pro oddělené podávání TGF-β antagonistů normálně zahrnují alespoň jednu sloučeninu zvolenou ze souboru, zahrnujícího sloučeniny sde specifikované, které jsou smíchány s nosičem nebo zředěny nosičem nebo uzavřeny nebo enkapsulovány poživatelným nosičem ve formě kapsle, sáčku, tobolky papírového obalu nebo jiného obalu nebo v obalu pro jedno použití jako je ampulka. Nosič nebo ředidlo mohou být pevný, polotuhý nebo kapalný materiál, který slouží jako vehikulum, excipient nebo médium pro aktivní účinnou terapeutickou látku. Některé příklady ředidel nebo nosičů, které mohou být použity ve farmaceutických kompozicích podle předloženého vynálezu jsou laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, -man-ítoi,-propy ieng : ykol, kapaí-ný parafíny-bííý—měl parafín, kaolin, dýmový oxid křemičitý, mikrokrystalická celulóza, křemičitan vápenatý, oxid křemičitý, polyvinylpyrrolidon, ketostearylalkohol, škrob, modifikované škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, kakaové máslo, ethoxylované estery, olej ?theobroma, podzemnicový olej, algináty, tragakanth, želatina, sirup, methylcelulóza, polyoxyethylen sorbitan monolaurát, ethyllaktát, methyl- a propyl-hydroxybenzoát, sorbitan trioleát, sorbitan seskvioleát a oleylalkohol a pohonné látky jako jsou trichlormonofluormethan, dichlordifluormethan a dichlortetrafluor-ethan. V případě tablet může být použit lubrikant pro prevenci lepení a vazbu práškovýh složek na stěny matrice a na razidlo tableovacího stroje. Pro takové účaly mohou být použity například stearan hlinitý, hořečnatý nebo vápenatý, mastek nebo minerální olej.

- 322

Výhodné farmaceutické formy podle předloženého vynálezu jsou kapsle, tablety, čípky, injektovatelné roztoky, krémy a masti. Obzvláště výhodné jsou přípravky pro inhalační aplikace, jako jsou aerosoly, přípravky pro injekce a orální požití.

Zastupuj e:

Dr. Otakar Švorčík

JUDr. Otakar Švorčík advokát

Hálkova 2,120 00 Praha 2 β β β β β β

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce

Obecný vzorec (I) ve kterém je čtyř-, pěti- nebo šestičlenný nasycený kruh a X je C, O nebo S;

R_x je nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl;

nesubstituovaný nebo substituovaný pyridin; nesubstituovaný nebo substituovaný pyridin N-oxid; nesubstituovaný nebo substituovaný chinolin; nesubstituovaný nebo substituovaný chinolin N-oxid; nesubstituovaný nebo substituovaný naftyridin; nesubstituovaný nebo substituovaný pyrazin; furyl; nesubstituovaný nebo substituovaný thiazolyl;

• · nesubstituovaný nebo substituovaný imidazolyl;

nesubstituovaný nebo substituovaný pyrazolyl; nebo nesubstituovaný nebo substituovaný thiofenyl; kde substituce může být jednou nebo vice následujícími skupinami: (Cx-C₆) alkyl, (C₂-C₆) alkenyl, (C₂-C₆) alkinyl, (Οι-Οβ) alkoxy, (C₂-C₆) alkenyloxy, (C₂-C₆) alkinyloxy, (Ci-Cg) alkylthio, (Ci-Cg) alkylsulf inyl, (CiCé) alkylsulfonyl, (Cx~C₆) alkylamino, di-[ (Ci-Cé) alkyl] amino, (Cx~

Οε) alkoxykarbonyl, N- (Οχ-Οβ) alkyl karbamoyl, N,N-di[ (Ci-C₆) alkyl] karbamoyl, (C₂-C₆) alkanoyl, (C₂-C₆) alkanoyloxy, (C₂-C₆) alkanoylamino, N- (Cx~C₆) alkyl(C₂-C₆) alkanoylamino, (C₃-C₆) alkenoylamino, N- (Οχ-Οβ) alkyl-(-&₃-G₆-)-ai-k-eno-yiaTOÍ-no₇—{-G-s-Gej-al-k-i-ney-lamino^—N—(-Gi— Ggj-a-l-kyi--(C₃-C₆) alkinoylamino, N- (Cx-C₆) alkylsulfamoyl,

N,N-di- [ (Cx~C₆) alkyl]sulfamoyl, (Cx-C₆) alkansulfonylamino,

N- (Cx-Cé) alkyl- (Cx-C₆) alkansulfonylamino, karboxamid, ethylen, thiofenyl, aminofenyl, trifluormethyl, atom halogenu, trifluormethoxy, hydroxymethyl, N-pyrrolidino, N-morfolino, fenylthio, (C1-C4) dialkylaminomethyl, methoxyfenyl, amino, hydroxy, karboxyl, fenyl, arylalkyl;

R₂ je nesubstituovaný nebo substituovaný chinolin; nesubstituovaný nebo substituovaný chinolin

N-oxid; nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl;

nesubstituovaný nebo substituovaný naftalen;

nesubstituovaný nebo substituovaný pyridin; nesubstituovaný nebo substituovaný pyridin N-oxid; nesubstituovaný nebo substituovaný chinazolin; nesubstituovaný nebo substituovaný cinnolin; nesubstituovaný nebo substituovaný benzodioxol; nesubstituovaný nebo substituovaný • ·

- 325, benzodioxan; nesubstituovaný nebo substituovaný pyrimidin; nesubstituovaný nebo substituovaný benzothiofen; nebo nesubstituovaný nebo substituovaný fenanthrolen; kde substituce může být nezávisle jednou nebo více následujícími skupinami: atom vodíku, (Ci-C₆)alkyl, (C₂-C₆) alkenyl, (C₂-C₆) alkinyl, (Ci~C₆) alkylhalogenid, (Ci-Ce) alkoxy, (C₂-Cg) alkenyloxy, (C₂

C₆) alkinyloxy, (Ci-C₆) alkylthio, (Ci-C₆) alkylsulf inyl, (Οχ-Οε) alkylsulfonyl, (CxCe) alkylamino, di-[ (Cx-Ce) alkyl] amino, (Cx~C₆) alkoxykarbonyl, N-(Cx-C₆) alkylkarbamoyl, N,N-di[ (Cx-Ce) alkyl] karbamoyl, aminooxy, N- (Cx-C₆) alkyl aminooxy, N, N-di-[ (Cx-Ce) alkyl ] aminooxy, (C₂-C6> alkanoyl,

-(C₂—Cei-a-l-k-a-noy-l-ox-y-T—(Ca-Gej-a-l-ba-noy-l-ami-no^- Ή—(&χ—G₆j-aikyi---(C₂-C₆) alkanoylamino, (C₃-C₆) alkenoylamino, N- (Cx-C₆) alkyl(C₃-C₆) alkenoylamino, (C₃-C₆) alkinoylamino, N- (Cx-C₆) alkyl(C₃-C₆) alkinoylamino, sulfamoyl, N- (Cx-C₆) alkylsulfamoyl,

N,N-di-[(ΟχΟε) alkyl]sulfamoyl, (Cx-Ce)alkansulfonylamino,

N- (Ci-Ce) alkyl- (Cx-C₆) alkansulf onylamino, karboxamid, ethylen, fenyl, thiofenyl, aminofenyl, fenylthio, atom halogenu, kyano, pyridinyl, arylalkyl, hydroxy, N-pyrrolidino, N-morfolino, karboxyl, [5-fenyl-l, 2,4oxadiazol-3-yl]-methoxy, 6-methyl-pyridazin-3-yloxy, (5oxo-2-pyrrolidinyl) methoxy, 2-(4,5-dihydro-lHimidazolyl), N,N-dialkylkarbamoyloxy, 1-hydroxy-1methylethyl, 4-fluorfenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, trifluormethyl·, trifluormethoxy, nebo skupina obecného vzorce

326,

I

- Χρ- (CH^CíCH^ ř%_e kde: Χχ je Ο, Ν, S, SO₂, NR₁₃, C (Ο) nebo vazba; Q_x je atom vodíku, fenyl, 5-(2,2-difluor-l,3-benzodioxolyl) , C(O)Q₅ nebo pyridyl when, s výjimkou, že pokud jedno je 0, pak druhé nemůže být 0 jsou nezávisle 0 - 2; Qx je ORxx, NRxxR₁₂, atom halogenu, N-morfolino, Npiperazino-N'R, 3,

N-imidazolyi, N-pyrazoiyl, N-triazolyi, N-(4piperidinylpiperidin) , SO₂R₁₄, SOR₁₄, NHSO₂R₁₅, acetamido,

N-ftalimido, N-oxazolidino, N-imidazolino,

N-benzoxazolidino, N-pyrolidinonyl, N-(N'methylbenzimidazolino), N,N-di(Cx~C₄)alkylamino (CH-C₄) alkoxy,—N-benzimida zo]i no; pokud m a n j sou----------------' “ nezávisle 0-2, ale jedno nebo druhé z m nebo n není 0; Q₅je hydroxy, methoxy, amino, diethylamino, dimethylamino;

R₁₀ 'je atom vodíku, atom halogenu, (Cx-C₆) alkyl; Rn a R_i2jsou nezávisle atom vodíku, (Cx~C₆) alkyl, (Cx-C₆) alkoxy, arylalkyl, (C₃-C₈) cykloalkyl, (C₃-C₈) cykloalkylmethyl, 4(N-methylpiperidinyl) , pyridyl nebo R_n a R₁₀ mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh nebo R_X1 a R₁₂ mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; R₁₃ je atom vodíku, (Cj-C₆) alkyl, 2-methoxyfenyl, 2-pyridimidinyl;

R₁₄ je 2-pyrimidinyl, N-methyl-2-imidazolyl, 4-chlorfenyl,
2-pyridylmethyl; R₁₅ je (Ci~C₆) alkyl, N-methyl-4-imidazolyl;

Ri₆ je atom vodíku, atom halogenu, arylalkyl, aryl, nebo skupina obecného vzorce — ^R21 íf I “CN(CH₂^C(CH₂)_pQ₂ i I

1¾) ^22 ve kterém: Q₂ je atom vodíku, 4-imidazolyl nebo C(O)NR₂₄R₂5 pokud—o a p“jsou~hezavTsTe^O - 2T^Q2^1^^R23z NR₂₄Ř₂₅ nebo N-morfolino, pokud o a p jsou nezávisle 0-2, ale jedno nebo druhé z o nebo p není 0; R₂o je atom vodíku nebo (Ci-C₆) alkyl; R₂ je atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl nebo R₂i a R₂₀ mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo__7_nčlenný_^kruh-r-R.?^___ je atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl, arylalkyl, aryl nebo R₂₁ a R₂₂mohou společně vytvářet 3, 4,5,6,7 členný kruh; R₂₃ je atom vodíku nebo (Ci-C₆) alkyl; R₂₄ je atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl nebo R₂₄ a R₂₅ mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh nebo R₂₄ a R₂o mohou společně vytvářet 6- nebo 7-členný kruh; R₂s je atom vodíku, (CiC₆) alkyl nebo acetyl, nebo skupina obecného vzorce • ·

- 328.:..-·..· o

ί)

--cnr₃₁ i

ί ve kterém: R₃₀ je atom vodíku nebo (Ci~C₆) alkyl; 'R₃₁ je atom vodíku, (C1-C5) alkyl, 2-pyridyl, pyridylmethyl, amino nebo hydroxy, nebo skupina obecného vzorce

-NR32R33 ve kterém: R32 a R33 jsou každý nezávisle atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl, acetyl, (Cj.-C₄) alkylsulfonyl nebo R₃₂ a R_3:mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh, nebo skupina obecného vzorce i?

—ncx_ž(ch₂),q₃ r₃₅ ve kterém: X₂ je CH₂, 0 nebo N; q je 2-3 s výjimkou, že když Q3 je vazba, q je 0-3; Q₃ je NR₃₆R₃₇ nebo OR₃₈, a R₃₅ je atom vodíku nebo R₃₅ a Q₃ mohou společně vytvářet 5 členný

- 329, kruh; R₃₆, R37, a R₃₈ jsou každý nezávisle atom vodíku nebo (Ci-C₆) alkyl, nebo skupina obecného vzorce

X3 ve kterém: X₃ je kyano, karboxamid, N,N-dimethylkarboxamid, N,N-dimethylthiokarboxamid, N,N-dimethylaminomethyl, 4methylpiperazin-l-yl-methyl nebo karboxylát, nebo skupina obecného vzorce

R40 ve kterém: Q₆ je NR₄₁R₄₂; r je 2-3; R₄₀ je atom vodíku nebo (Ci-C₆) alkyl; R₄i a R₄₂ představují atom vodíku, (Ci~C₆) alkyl nebo R₄i a R₄o mohou společně vytvářet 6- nebo 7-členný kruh, nebo skupina obecného vzorce o

ve kterém: Q₇ je hydroxy, methoxy, dimethylamino nebo N-piperidinyl; ale s podmínkou, že pokud jeden z R_x nebo R₂je nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, potom druhý z nich nemůže být nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl nebo thiofen-2-yl; a ale s podmínkou, že pokud R₂ je chinolin-4-yl, substituce v poloze 7 na chinolinovém kruhu nemůže zahrnovat aryl, heteroaryl, kondenzovaný aryl nebo kondenzovaný heteroaryl; k je 1-8; R₃ je jedna nebo více z následujících skupin: atom vodíku;__(HurC4_)_a.l±yI_;__ (C₄—C₄) alkyIhydroxy; hydroxy; N,N—di (Οχ—C₄)alkylamino (Ci-C₄)alkoxy; benzyloxymethyl; fenyloxymethyl; oxo; karboxyl; (Ci-C₄) alkylaryl; benzyloxy; acetoxy; amino (Ci~C₄) alkyl; (C₂-C₄) alkenyl; atom halogenu; -0(Ci-C₄) alkyl; chlorfenethyl; acetonitril; nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl; kde substituce může být jednou nebo více následujícími skupinami: (Ci-Cé)alkoxy, atom halogenu, karboxy nebo (Ci~C₆) alkoxykarbonyl; a její farmaceuticky přijatelné soli, estery a prekurzory.

2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce • V «9 • · · · • · · • · · • · 9 • »9V «· ·· © ve kterém

- 331

Obecný vzorec (II) je—p ě tú-—ne b o—š e-s t-i-ěienný—nasycen ý- -k-ruh-;-----------Ri je definováno jako v nároku 1;

R₂ ' je atom vodíku; (Οχ-Οβ) alkyl; (0χ-0₆) alkylthio;

(Οχ-Οθ) alkoxy; atom halogenu; thiofenyl; aminofenyl; N-pyrrolidino; N-morfolino;

R₆' a R7' jsou nezávisle jedna nebo více z následujících skupin: atom vodíku, (Cx~C₆) alkyl, (C₂-C₆) alkenyl, (C₂-C₆) alkinyl, (Cx-C₆) alkylhalogenid, (Cx~C₆) alkoxy, (C₂-C₆) alkenyloxy, (C₂-C₆) alkinyloxy, (Cx-C₆) alkylthio, (Οχ-Οβ) alkylsulf inyl, (Οχ-Οβ) alkylsulfonyl, (Οχ-Οδ) alkylamino, di- [ (0χ-0₆) alkyl] amino, ·· · • · • · φ φ

332 ·**· ·· β · β • · ·· · • · « · · • Φ·· (Cí-Cé) alkoxykarbonyl, Ν-(C_x-Ce) alkylkarbamoyl, N,N-di[ (C_x-C₆) alkyl] karbamoyl, aminooxy, N-(C_x-C₆) alkyl aminooxy N, N-di-[ (C_x-C₆) alkyl ] aminooxy, (C₂-C6) alkanoyl, (C₂-C₆) alkanoyloxy, (C₂-C₆) alkanoylamino, N-(C_x-C₆) alkyl(C₂-C₆) alkanoylamino, (C₃-C₆) alkenoylamino, N- (C_x-C₆) alkyl(C₃-C₆) alkenoylamino, (C₃-Cg) alkinoylamino, Ν- (C_x-C₆) alkyl(C₃-C₆) alkinoylamino, sulfamoyl, N- (C_x-C₆) alkylsulfamoyl, N,N-di- [ (C_x-C₆) alkyl] sulfamoyl, (C_x-Ce) alkansulfonylamino, N- (C1-C6) alkyl- (C_x-C6) alkansulfonylamino, karboxamid, ethylen, fenyl, thiofenyl, aminofenyl, fenylthio, atom halogenu, kyano, pyridinyl, arylalkyl, hydroxy,

Npyrrolidino, N-morfolino, karboxyl, [5-fenyl-l, 2,4oxadiazol-3-yl]-methoxy, 6-methyl-pyridazin-3-yloxy, (5oxo-2-pyrrolidinyl) methoxy,—2—(-4-^--didiydro^’tfí±nii-da’zod.yi“j“ N,N-dialkylkarbamoyloxy, 1-hydroxy-1-methylethyl, 4fluorfenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, nebo skupina obecného vzorce

X.

ve kterém: X_x je 0, N, S, S0₂, NR₁₃, C(0) nebo vazba; Q_x je atom vodíku, fenyl, 5-(2,2-difluor-l,3-benzodioxolyl),

- 333 ·· ·

C(O)Q₅ nebo pyridyl pokud man jsou nezávisle 0 - 2, s výjimkou, že pokud jedno je 0, pak druhé nemůže být 0; Q_xje ORxx, NRxxRi2, atom halogenu, N-morfolino, N-piperazinoN'R₁₃, N-imidazolyl, N-pyrazolyl, N-triazolyl, N—(4— piperidinylpiperidin),

SO₂R₁₄, SOR₁₄, NHSO₂R₁₅, acetamido, N-ftalimido, N-oxazolidino, N-imidazolino, N-benzoxazolidino, N-pyrolidinonyl, Ν(Ν'-methylbenzimidazolino) ,

N, N-di (Cx-C₄) alkylamino (Cx-C₄) alkoxy, N-benzimidazolino; pokud man jsou nezávisle 0-2, ale jedno nebo druhé z m nebo n není 0; Q₅ je hydroxy, methoxy, amino, diethylamino, dimethylamino; R₁₀ je atom vodíku, atom halogenu, (Cx-C₆) alkyl; R_1X a R₁₂ jsou nezávisle atom vodíku,

------(Gx— G₆j-aTkyT,—(Θχ-Gej-aTk-oxy-r-arylaTky-T—cykloalkyl,--cykloalkylmethyl, 4-(Nmethylpiperidinyl) , pyridyl nebo Rxx a R₁₀ mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh nebo Rxx a R₁₂ mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; Rx3 je atom vodíku, (Οχ-Ce) alkyl, 2methoxyfenyl; R₁₄ je 2-pyrimidinyl, N-methyl-2-imidazolyl, 4-chlorfenyl, 2-pyridylmethyl; R₁₅ je (Οχ-Ce) alkyl, N-methyl-4-imidazolyl; Rx6 je atom vodíku, atom halogenu, arylalkyl, aryl, nebo skupina obecného vzorce íř I —CN(CH₂)₀C(CH₂)_pQ₂

Rjo R_a ve kterém: Q₂ j e atom vodíku, 4-imidazolyl nebo C(O)NR₂₄R₂₅pokud o a p jsou nezávisle 0 - 2; Q₂ je OR₂₃, NR₂₄R₂₅ nebo N-morfolino, pokud o a p jsou nezávisle 0-2, ale jedno nebo druhé z o nebo p není 0; R₂₀ je atom vodíku nebo (Ci-C₆) alkyl; R_2X je atom vodíku, (Ci~C₆) alkyl nebo R₂₁ a R₂₀mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; R₂₂je atom vodíku, (Ci-Cé) alkyl, arylalkyl, aryl nebo R_2X a R₂₂mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh;

R23 je atom vodíku nebo l&i-erhad3cyin’~R24_ je—atom-vodidcu,--(C_xC₆) alkyl nebo R₂₄ a R₂₅ mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh nebo R₂₄ a R₂₀ mohou společně vytvářet 6- nebo 7-členný kruh; R₂s je atom vodíku, (C_xC₆)alkyl nebo acetyl, nebo skupina obecného vzorce

- 335 ve kterém: R₃₀ je atom vodíku nebo (C_x-C₆) alkyl; R₃ je atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl, 2-pyridyl, pyridylmethyl, amino nebo hydroxy, nebo skupina obecného vzorce

-NR₃2R₃₃ ve kterém: R₃₂ a R₃₃ jsou každý nezávisle atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl, acetyl, alkylsulfonyl nebo R₃₂ a R₃₃ mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh, nebo skupina obecného vzorce ™NCX₂(CH₂)_qG,

I ve kterém: X₂ je CH₂, O nebo N; q je 2-3 s výjimkou, že když Q3 je vazba, q je 0-3; Q₃ je NR₃₆R₃₇, OR₃₈ nebo vazba; R₃₅ je atom vodíku nebo R₃₅ a Q₃ (pokud Q₃ je vazba) mohou

- 336 společně vytvářet 5 členný kruh; R₃₆, R₃7, a R₃₈ jsou každý nezávisle atom vodíku nebo (Ci~C₆) alkyl, nebo skupina obecného vzorce ve kterém: X₃ je kyano, karboxamid, N,N-dimethylkarboxamid, N,N-dimethylthiokarboxamid, N,N-dimethylaminomethyl, 4methylpiperazin-l-yl-methyl nebo karboxylát, nebo skupina obecného vzorce

O^CN(CH₂)_rQ₆

R.

ve kterém: Q₆ je NR41R42; r je 2-3; R40 je atom vodíku nebo (Ci-C₆) alkyl; R₄s a R42 představují atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl nebo R41 a R₄o mohou společně vytvářet 6- nebo 7-členný kruh, nebo skupina obecného vzorce • ·

- 337 ve kterém: Q₇ je hydroxy, methoxy nebo N-piperidinyl;

k je 1-8; R₃ je jedna nebo více z následujících skupin: atom vodíku; (C 1-C₄) alkyl; (Ci-C₄) alkylhydroxy; hydroxy;

N, N-di- (Cj-CJ alkylamino (Ci~C₄) alkoxy; benzyloxymethyl; fenyloxymethyl; oxo; karboxyl; (C₄-C₄)alkylaryl; benzyloxy; acetoxy; amino (Ci~

C₄)alkyl; (C₂-C₄) alkenyl; atom halogenu;-0- (C_x-C₄) alkyl ; chlorfenethyl; acetonitril; fenyl; nebo popřípadě substituovaný fenyl; kde substituce může být jednou nebo v í c e ná s-1e d u-j-í-o ím i— s-k-upinami-+ — (-G_r- -aí-kox-yT—atom—haiog enuy karboxy nebo (Ci-C₆) alkoxykarbonyl; s podmínkou, že R₇' nemůže být aryl; heteroaryl; kondenzovaný aryl; nebo kondenzovaný heteroaryl. a její farmaceuticky přijatelné soli, estery a prekurzory.
3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce

- 338

Obecný vzorec (III) ve kterém je pěti- nebo šestičlenný kruh;

Rx je definováno jako v nároku 1;

R₃ je atom vodíku; atom halogenu; trifluormethyl; R₄ je atom vodíku; atom halogenu; (Cx-C₆) alkyl; (Cx-C₆) alkoxy; hydroxy; (Οχ-Οβ) alkylsulfonyl; k a R₃ jsou definovány jako v nároku 1; a její farmaceuticky přijatelné soli, estery a prekurzory.
4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce

- 339

Μ--Μ k ik/^Ns^

Τ W'

DR

R2

Obecný vzorec (IV) ve kterém je pěti- nebo šestičlenný kruh;

R₆ může být jedna nebo více z následujících skupin: atom __vodíku, (Cx-C₆) alkyl^^JC^-Cg) alkenyl, (C₂-C₆) alkinyl, (Ci-C₆) alkoxy, (C₂-C₆) alkenyloxy, (C₂-C₆) alkinyloxy, (Ci-C₆) alkylthio, (Ci-C₆) alkylsulf inyl, (Ci-C₆) alkylsulfonyl, (Ci-C₆) alkylamino, di- [ (Ci~C₆) alkyl] amino, (Ci-CJ alkoxykarbonyl, N- (Ci-C₆) alkylkarbamoyl,

N,.N-di [ (Ci-C₆) alkyl] karbamoyl, (C₂-C₆) alkanoyl, (C₂-C₆) alkanoyloxy, (C₂-C₆) alkanoylamino, N-(Ci-C₆) alkyl(C₂-C₆) alkanoyl amino, (C₃-C₆)alkenoylamino, N- (Ci-C₆) alkyl(C₃-C₆) alkenoylamino, (C₃-Cg) alkinoylamino, N- (Ci-C₆) alkyl(C.3C₆) alkinoylamino, N-(Ci-C₆) alkylsulf amoyl, N,N-di[ (Ci-Cé) alkyl] sul famoyl, (Ci-Cě) alkansulfonylamino,

N-(Ci-C₆) alkyl-(Ci-C₆) alkansulfonylamino, karboxamid, « 4

- 340 ethylen, thiofenyl, aminofenyl, trifluormethyl, atom halogenu, trifluormethoxy, hydroxymethyl, N-pyrrolidino, N-morfolino, fenylthio, dialkylaminomethyl, methoxyfenyl, amino, hydroxy, karboxyl, fenyl, arylalkyl;

R₂ je nesubstituovaný nebo substituovaný chinolin-8-yl; nesubstituovaný nebo substituovaný chinolin-6-yl; nesubstituovaný nebo substituovaný 1-naftyl; nesubstituovaný nebo substituovaný 2-naftyl; nesubstituovaný nebo substituovaný 3,4-methylendioxyfenyl; nesubstituovaný nebo substituovaný 3, 4-ethylendioxyfenyl; nesubstituovaný nebo substituovaný benzothiofen-2-yl; kde substituce může být nezávisle jednou nebo vice následujícími skupinami: (Ci-C₆) alkyl, (C₂-C₆) alkenyl, (C₂-C₆) alkinyl, (Cx-C₆) alkylhalogenid, (Οχ-Οθ) alkoxy, (C₂-C₆) alkenyloxy, (C₂-C₆) alkinyloxy, (Ci-C₆) alkylthio, (Ci—c 6) a i Ky x s uir iriy 1, (θι Gg) al ky 1 sulf ony 1, (Ci-C₆) alkylamino, di-[ (Cx-C₆) alkyl] amino, (Ci-C₆) alkoxykarbonyl, N- (Ci-C₆) alkyl karbamoyl, N,N-di[ (Cx-C₆) alkyl] karbamoyl, aminooxy, N- (Ci-Cg) alkylaminooxy, N, N-di-[ (Ci~C₆) alkyl] aminooxy, (C₂-C₆) alkanoyl, (C₂-Cg) alkanoyloxy, (C₂-C₆) alkanoylamino, N-(Ci-C₆) alkyl(C₂-C₆) alkanoylamino, (C₃-C₆) alkenoylamino, N- (Ci~0₆) alkyl(C₃-C₆) alkenoylamino, (C₃-C₆) alkinoylamino, N-(Ci-C₆) alkyl(C₃-C₆) alkinoylamino, sulfamoyl, N- (Cx-C₆) alkylsulfamoyl,

N, N-di- [ (Ci-Ce) alkyl] sulfamoyl, (Οχ-Οβ) alkansulfonylamino, Ν- (Οχ-ϋβ) alkyl- (Cx-Cg) alkansulf onylamino, karboxamid, ethylen, fenyl, thiofenyl, aminofenyl, fenylthio, atom halogenu, kyano, pyridinyl, arylalkyl, hydroxy,

Npyrrolidino, N-morfólino, karboxyl, [5-fenyl-l,2,4oxadiazol-3-yl]-methoxy, 6-methyl-pyridazin-3-yloxy, (5• · • ·

0 0«

- 341 oxo-2-pyrrolidinyl) methoxy, 2-(4,5-dihydro-lHimidazolyl), N,N-dialkylkarbamoyloxy, 1-hydroxy-lmethylethyl, 4-fluorfenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, nebo skupina obecného vzorce

-X,—(CH₂)_nC(CH₂)_mQ, ve kt-erém: X je O, N, S,- SO₂, NR.i_3/ C.(O) nebo vazba; Oi je atom vodíku, fenyl, 5-(2,2-difluor-1,3-benzodioxolyl), C(O)Q₅ nebo pyridyl pokud man jsou nezávisle 0-2, s výjimkou, že pokud jedno je 0, pak druhé nemůže být 0; Q_xje ORu, NR11R12, atom halogenu, N-morfolino, N-piperazinoWR13, N-imidazolyl, N-pyrazolyl, N-triazolyl, N-(4piperidinylpiperidin) ,

SO2R14, SOR14, NHSO2R15, acetamido, N-ftalimido,

N-oxazolidino, N-imidazolino, N-benzoxazolidino,

N-pyrolidinonyl, N-(Ν'-methylbenzimidazolino),

N, N-di (C1-C4) alkylamino (C1-C4) alkoxy, N-benzimidazolino; pokud man jsou nezávisle 0-2, ale jedno nebo druhé z m nebo n není 0; Q₅ je hydroxy, methoxy, amino, diethylamino, dimethylamino; R_i0 je atom vodíku, atom halogenu, (Ci-C₆) alkyl; Rn a R_i2 jsou nezávisle atom vodíku,

- 342 (Οχ-Οβ) alkyl, (Ci-C₆) alkoxy, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylmethyl, 4-(N-methylpiperidiny1), pyridyl nebo Ri a Rio mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh nebo Ri a R12 mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; R13 je atom vodíku, (Οχ-Οβ) alkyl, 2methoxyfenyl; R₁₄ je 2-pyrimidinyl, N-methyl-2-imidazolyl, 4-chlorfenyl, 2-pyridylmethyl; R₁₅ je (Οχ-Οβ) alkyl, N-methyl-4-imidazolyl; Ri6 je atom vodíku, atom halogenu, arylalkyl, aryl, nebo skupina obecného vzorce —CN(CH_ž)_eC(CH₂j^ ! I š₂₀ r₂₂ ve kterém: Q₂ je atom vodíku, 4-imidazolyl nebo C(O)NR₂₄R₂5 pokud o a p jsou nezávisle 0 - 2; Q₂ je OR23, NR24R25 nebo N-morfolino, pokud o a p jsou nezávisle 0 - 2, ale jedno nebo druhé z o nebo p není 0; R₂o je atom vodíku nebo (Οχ-Οβ) alkyl; R₂i je atom vodíku, (Οχ-Οβ) alkyl nebo R₂₁ a R₂o mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; R₂₂je atom vodíku, (0χ-0₆) alkyl, arylalkyl, aryl nebo R₂s a R₂₂mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; R23 je atom vodíku nebo (Οχ-Ο₆) alkyl; R₂₄ je atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl nebo R₂₄ a R25 mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh nebo R₂₄ a R₂o mohou společně

- 343 • · · · · · • φφφ φ φφφφ φ φ · · φ vytvářet 6- nebo 7-členný kruh; R25 je atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl nebo acetyl, nebo skupina obecného vzorce

CNR^ ve kterém: R₃₀ je atom vodíku nebo (Ci-C₆) alkyl; R₃₂ je atom vodíku, (C1-C6) alkyl, 2-pyridyl, pyridylmethyl, amino nebo hydroxy, nebo skupina obecného vzorce —NR32R33 ve kterém: R₃₂ a R₃₃ jsou každý nezávisle atom vodíku, (Ci-Cď) alkyl, acetyl, alkylsulfonyl nebo R₃₂ a R₃₃ mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh, nebo skupina obecného vzorce ·* ·

344 ve kterém: X₂ je CH₂, 0 nebo N; q je 2-3 s výjimkou, že když Q3 je vazba, q je 0-3; Q₃ je NR₃₆R₃7, OR₃₈ nebo vazba; R₃5 je atom vodíku nebo R₃s a Q₃ (pokud Q₃ je vazba) mohou společně vytvářet 5 členný kruh; R₃6, R₃7, a R₃₈ jsou. každý nezávisle atom vodíku nebo (Ci-C₆) alkyl, nebo skupina obecného vzorce ve kterém: X₃ je kyano, karboxamid, N,N-dimethylkarboxamid, N,N-dimethylthiokarboxamid, N,N-dimethylaminomethyl, 4methyl-piperazin-l-yl-methyl nebo karboxylát, nebo skupina obecného vzorce • · · · ·

Ο β • · · · · · • · · · ···· · · • · · · β

345

CN(CH₂)_rQ_e ve kterém: Q₆ je NR_4XR₄₂; r je 2-3; R₄₀ je atom vodíku nebo (C_x-C₆) alkyl; R_4X a R₄₂ představují atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl nebo R_4X a R₄₀ mohou společně vytvářet 6- nebo 7-členný kruh, nebo skupina obecného vzorce tl ve kterém: Q? je hydroxy, methoxy, dimethylamino nebo N-piperidinyl; k je 1-8; R₃ je atom vodíku; a její farmaceuticky přijatelné soli.
5. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny:

a) 6-brom-4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b] pyrazol-3-yl)-chinolin,

b) 3-pyridin-4-yl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol, φ φφ φ φ φ · φ φ φφφ · φφφ φ φφφφ · · φ φφφφ φ φ φφφ φ φφ ·

- 346 φφ φφ

c) 2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-3-p-tolyl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol,

d) 4-[3-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-2-yl]-chinolin,

e) 2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-3-naftalen-l-yl-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol,

f) 2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol,

g) 3-(4-fluor-naftalen-l-yl)-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol,

h) 3-(3,4-difluor-fenyl)-2- (6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol,

i) 1-[2-(4-methansulfonyl-fenyl)-1-(6-methyl-pyridin-2yl)ethylidenamino]-pyrrolidin-2-on,

j) 7-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolln,

k) 7-benzyloxy-6-methoxy-4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin,

l) 6-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol3-yl)-chinolin,

m) 6-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin,

n) 3-naftalen-2-yl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol,

o) 2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-3-naftalen-2-yl-5, 6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol,

p) 3-(4-fluor-fenyl)-2-(6-trifluormethyl-pyridin-2-yl)5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol,

q) 4-(chinolin-4-yl)-3-(5-fluorpyridin-2-yl)-5, 6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol,

99 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9999

9 9 9

99 9 ·· ·Φ *· · • · · · · · · • · · · · · · • · · 9 · 9 9999

9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9

347

r) 4-(7-bromchinolin-4-yl)-3- (pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol,

s) (chinolin-4-yl)-3- (2,4-difluorfenyl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol,

t) 4-(2-pyrazin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol3-yl)-chinolin,

u) 4-(5-methyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2— b]pyrazol-3-yl)-chinolin,

v) 6-brom-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin,

w) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]- 6-trifluormethyl-chinolin,

x) 3-(3-chlor-4-fluor-fenyl)-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol,

y) 3-(2-chlor-4-fluor-fenyl)-2-(6-methyl-pyridin-2-yl).....rsí..K.''>__/1 J=J._.*“>5

z) 3-(4-fluor-3-trifluormethyl-fenyl)-2-(6-methyl-pyridin2-yl)-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, aa) 2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-3-(2,4,5-trifluorfenyl) -5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, bb) 8-fluor-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, cc) 7-brom-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, dd) 4-(2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]- 6-trifluormethoxy-chinolin, ee) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-7-trifluormethyl-chinolin, ff) 7-methoxy-4-[2- ( 6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, • · • ·

- 348 β · • · • · • · · · gg) 3-(2-chlor-pyridin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, hh) [2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-3-chinolin-4-yl-5, 6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-6-yl]-methanol, ii) [3-(7-brom-chinolin-4-yl)-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-6-yl]-methanol, jj) 4-[2-(6-chlor-pyridin-2-yl)-5-(4-fluorfenyl)-5, 6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, kk) 4-[2-(6-ethoxy-pyridin-2-yl)-5-(4-fluor-fenyl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin,

11) (S)-4-[6-benzyloxymethyl-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-7-chlorchinolin, mm) (S)-4-[6-benzyloxymethyl-2-(6-chlor-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, nn.) 4- í-2- (6-methyl-pyridin-2-yl) -3 = chinoli-n-4-yl=5, 6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-5-yl]-benzoová kyselina, ethylester, oo) 3-(4-fluor-fenyl)-5,5-dimethyl-2-(6-methyl-pyridin-2yl)-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, pp) (R) -6-benzyloxymethyl-3-(4-fluor-fenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, qq) 5-(4-chlor-fenyl)-3-(4-fluor-fenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, rr) 4-[2-(3-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyridin-3-yl]-chinolin, ss) 4-[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin, tt) 4-[2-(4-chlor-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,δη] pyridin-3-yl]-chinolin, • ·

- 349 uu) 4-[2-(3-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5a]pyridin-3-yl]-chinolin, vv) 4-[2-(3-fluor-5-trifluormethyl-fenyl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, ww) 4-[2-(3-fluor-5-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6, 7tetrahydro-pyrazolo[1,5-a] pyridin-3-yl]-chinolin, xx) 4-(2-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyridin3-yl)-chinolin, yy) 4-(2-pyridin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5a]pyridin-3-yl)-[1,10]fenanthrolin, zz) 4-[2-(4-fluor-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5a] pyridin-3-yl]-chinolin, aaa) 4-[2-(3-trifluormethoxy-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin, bbb) 4-[2-(2-fluor-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5a ] p y r i d i n - 3 - y 1.] - c h i no 1 i η, ccc) 4-(2-chinolin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5a] pyridin-3-yl)-chinolin, ddd) 4-[2-(4-ethyl-pyridin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin, eee) 4-(2-chinolin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b] pyrazol-3-yl)-chinolin, fff) 2-(3-chinolin-4-yl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5—

a] pyridin-2-yl)-[1,8]naftyridin, ggg) 4-[5-(4-fluor-fenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, hhh) 4-(6-hydroxymethyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, iii) 4-(3-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b] pyrazol-2-yl)-chinolin,

350 jjj) 4-(4-methyl-2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, kkk) 4-(5-benzyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin,

111) 4-(5-fenethyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro~4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, irunm) 4- (5-fenyl-2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin, nnn) 4-[2-(3-trifluormethylfenyl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, ooo) 4-[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, ppp) 4-(2-fenyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl)-chinolin, ggg) 2-chlor-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyra zo1-3-y1)-chino1in, rrr) 6,8-dimethoxy-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, sss) 4-[2-(6-brom-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, ttt) 6,8-dimethoxy-4-[2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, uuu) 3-(4-fluorfenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol, vvv) 3-(4-methoxy-fenyl)-2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol, www) 3-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-ylj-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, xxx) 3-(4-methoxyfenyl)-2- (6-methylpyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, • ·

- 351 ···· ·· yyy) 4-(2-thiofen-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l, 2b]pyrazol-3-yl)-chinolin, zzz) 4-[2-(6-propylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, aaaa) 4-[2-(6-isopropylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, bbbb) 4-[2-(6-ethyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, cccc) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, dddd) 4-[2-(3-fluorfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl]-chinolin, eeee) 4-[2-(2-fluor-fenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl]-chinolin, ffff) 4-[2-(4-fluor-fenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl]-chinolin, gggg) 4-[2-(3-trifluormethoxy-fenyl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, hhhh) 4-[2-(4-chlor-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, iiii) 4-[2-(4-fluor-3-trifluormethyl-fenyl)-5, 6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, jjjj) 4-[2-(2-fluor-3-trifluormethyl-fenyl) -5, 6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, kkkk) 4-[5-(3-methoxy-fenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin,

1111) 4-[2-(4-fluor-3-trifluormethyl-fenyl)-5-(3-methoxyfenyl) -5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]chinolin, • ·

- 352 mmmm) 4-(7-chlor-chínolin-4-yl)-3-(6-methylpyridin-2-yl)5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, nnnn) 4-(7-ethoxychinolin-4-yl)-3-(6-methylpyridin-2-yl)5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, oooo) 6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-2-yl)-pyridin- 2-karboxylová kyselina, hydrochlorid, pppp) 6, 7-difluor-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, qqqq) 6, 7-dimethoxy-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, rrrr) 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, ssss) 6-(4-fluor-fenyl)-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, tttt) 6-benzo f 1,3-]dioxol-5-yl-4- [2= (6-methyl-pyridin--2yl) -5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, uuuu) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]- 6-thiofen-2-yl-chinolin, vvvv) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-6-fenyl-chinolin, wwww) 8-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, xxxx) 3-benzo[b]thiofen-2-yl-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, yyyy) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, methylester,

- 353 ·· zzzz) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, methylester, ' aaaaa) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, methylester, bbbbb) 4-[2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b] pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, methylester, ccccc) 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[5,1c] morfolin, ddddd) 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[5, Ιο] morfolin-4-on, eeeee) Dimethyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolofl,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}amin.,fffff) {3-[6-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[l, 2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}dimethyl-amin, ggggg) Cyklopropylmethyl-propyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) -chinolin-7-yloxy] propyl}-amin, hhhhh) Diethyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}amin, iiiii) Ethyl-methyl-[3- [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}amin, jjjjj) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b] pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yioxy]-propylamin,

- 354 kkkkk) 7-[3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-propoxy]-4-(2pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin,

11111) benzyl-methyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}amin, mmmrnm) 7- (3-piperidin-l-yl-propoxy) -4- (2-pyridin-2-yl-5, 6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, nnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-7-(3- pyrrolidin-l-yl-propoxy)-chinolin, ooooo) 7-(3-azepan-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, ppppp) 7-(3-imidazol-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, qqqqq) 7-(3-pyrazol-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6ri · h vH r η — Δ H — r-> v i- r o 1 o. Γ 1 , 2 — b 1 Ώ VT3'

-------— --- £- J — — L -A- f J <

_ Q _ < r i \ _ «μ ~ i .OJ- J γχ) — GllXllUXlll _f rrr.rr) 1' — {3— [4— (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl·}[1,4']bipiperidinyl, sssss) Cyklopropyl- (l-methyl-piperidin-4-yl) -{3-[4-(2pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]-propyl}-amin, ttttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-7-(3-[1,2,3]-triazol-1-yl-propoxy)chinolin, uuuuu) Dimethyl-{3-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy}propyl)-amin, • « · 9 vvvvv) Diethyl-(3—{4-[2- (6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy}propyl)-amin, wwwww) Cyklopropylmethyl- (3—{4—[2-(6-methyl-pyridin-2-yl) 5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7yloxy}-propyl)-propylamin, xxxxx) Ethyl-methyl-(3-{4- [2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy}propyl)-amin, yyyyy) Dimethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-ethyl}-amin zzzzz) Diethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-ethyl}-amin aaaaaa) 7-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6 dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, bbbbbb) Ethyl-methyl-{2- [4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy] ethyl}-amin cccccc) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b] pyrazol-3-yl)-7 - (2- pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-chinolin, dddddd) 7-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-ethoxy]-4-(2pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin, eeeeee) Dimethyl-{3-[l-oxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}amin, ffffff) 7-methylsulfanyl-4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin,

999999) 7-ethylsulfanyl-4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin,

356 hhhhhh) 6-methylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, iiiiii) 7-benzylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, jjjjjj ) 3—[4—(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ylsulfanyl]-propan-l-ol, kkkkkk) Dimethyl- 2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ylsulfanyl]-ethyl}amin,

111111) Dimethyl [6- (3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-yl-methyl] amin, mmmmmm) 7- (2-propoxy-ethoxy) -4- (2-pyridin-2-yl-5, 6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, nnnnnn) N, N-dimethyl-N'-[4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2-yl]-ethan-1,2diamin, oooooo) N, N-dimethyl-N'-[4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[l, 2-b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2-yl]-propan-1,3diamin, pppppp) 3-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[l, 2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}oxazolidin-2-on, qqqqqq) 1-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}imidazolidin-2-on, rrrrrr) 3-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-3Hbenzooxazol-2-on, e e ο

- 357 ssssss) Dimethyl-(2-{4-[2-(6-methy1-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-pyridin-2ylsulfanyl}-ethyl)-amin, tttttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo(1,2— b] pyrazol-3-yl)-2-pyrrolidin- 1-yl-chinolin, uuuuuu) 2-fenylsulfanyl-4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, www) 2-morfolin-4-yl-4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, wwwwww) 2-ethylsulfanyl-4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, xxxxxx). Fenyl-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-2-yl]-amin, yyyyyy) 2-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, zzzzzz) 2-ethoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, aaaaaaa) 4-(2-(6-fenylsulfanyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, bbbbbbb) Fenyl-[6- (3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-yl]-amin, ccccccc) 4-(2-(6-(4-methoxy-fenyl)-pyridin-2-yl]-5,6dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl}-chinolin, ddddddd) 4-[2-(6-fenyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, eeeeeee) 4-[2-(6-morfolin-4-yl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, fffffff) 4-(2-(6-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin,

358 ggggggg) 4-[2-(6-methoxy-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, hhhhhhh) 2-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl 1isoindol-1,3-dion, iiiiiii) 7-(3-fluor-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, jjjjjjj) 7-(3-fluor-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, kkkkkkk) 7-(3-chlor-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin,

1111111) 7-(3-chlor-propoxy)-6-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, mmmmmmm) 7-(3-chlor-propoxy)-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, nnnnnnn 1 (~i — í. 3—f 7— /.?-rhlor-ot’b/>.vnV-fh.í nol-in —4 —vl 1— 5 ·&— dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-2-yl}-propenyl)-methylenamin, ooooooo) N,N-diethyl-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-acetamid, ppppppp) 7-[2-((2R)-l-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-4(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl)-chinolin, qqqqqqq) Dimethyl-{4- [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2-yloxy]-butyl}-amin, rrrrrrr) 1-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2-yloxy]-propyl}pyrrolidin-2-on, sssssss) 7-(l-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-4-(2-pyridín2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, ·# ·

- 359 ttttttt) 7-(3-N,N-dimethylamino-2-methyl-propyloxy) -4-(2pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin, uuuuuuu) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-7-propoxy-chinolin, vvvvvvv) 4-[6-benzyloxymethyl-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, wwwwwww) {4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy}-octová kyselina, methylester, xxxxxxx) 7-isopropoxy-4-[2- (6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, yyyyyyy) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)chinolin,

777.7 7 77 ) Δ — f b —bon ?vl .o.v5rrryo +- b vl- 9 — nx/ri d i n — 9 — vl —. b —/Ί i b w.Hrn4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-6-yl)-chinolin, aaaaaaaa) 7-benzyloxy-2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-ylpyrazolo[1,5-a] piperidin, bbbbbbbb) 2- [4-’(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2— b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-acetamid, cccccccc) 7-(5-fenyl-[1,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)-4-(2pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl) chinolin, dddddddd) 7-(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethoxy)-4(2-pyridin-2-yl- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol·-3yl)-chinolin, eeeeeeee) 7-[2-((2S)-l-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-4(2-pyridin-2-yl- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl)-chinolin, ’« · • · ·

Α ·6 β «

- 360 ffffffff) 5-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxymethyl]-pyrrolidin-2-on, gggggggg) 4-(6-fenoxymethyl-2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, hhhhhhhh) 4-(6-methylen-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, iiiiiiii) 3-(4-fluor-fenyl)-6-methylen-2-(6-methylpyridin-2-yl) -5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol, jjjjjjjj) 7-(l-methyl-piperidin-2-ylmethoxy)-4-(2-pyridin2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) -chinolin hydrochlorid, kkkkkkkk) 7-[2-(l-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-4-(2pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin hydrochlorid,

11111111) 4-[2-(6-methyl-l-oxy-pyridin-2-yl)-5, 6-dihydro4-H“pyrrolo[ 1,2-b]-pyrazol-3-yl] -chinolin, 1-oxid, mmmrmiimj 4- [2- (6-methyl-pyridin-2-yl) -5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, 1-oxid, nnnnnnnn) 4-[2-(6-methyl-l-oxy-pyridin-2-yl)-5, 6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, oooooooo) 7-(3-chlor-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, 1-oxid, PPPPPPPP) 7-methansulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, qqqqqqqq) 3-(4-fluor-fenyl)-2-(6-methyl-l-oxy-pyridin-2yl) -5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, rrrrrrrr) 4-(chinolin-N-1-oxid-4-yl)-3-(6-methylpyridin-2yl) - 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, ssssssss) 6-methansulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, v · • · · • ·· · ·

361 tttttttt) 7-ethansulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, uuuuuuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b] pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyrimidin-2-sulfonyl)-propoxy]chinolin, vvvvvvw) 7-[3-(1-methyl-IH-imidazol-2-sulfonyl)-propoxy]4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl)-chinolin, wwwwwwww) 7-[3-(4-chlor-benzensulfonyl)-propoxy]-4-(2pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl) chinolin, xxxxxxxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl) — 7 —[3—(pyridin-2-ylmethansulfonyl) propoxy]-chinolin, yyyyyyyy) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2— b]pyrazol-3-yl)-7- [3- (pyridin-2-ylmethansulfinyl)propoxy]-chinolin, zzzzzzzz) 4-(chinolin-l-N-oxid-4-yl)-3-(6-methylpyridin-2yl-l-N-oxid)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, aaaaaaaaa) 3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-akrylová kyselina, methylester, bbbbbbbbb) 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-1-piperidin-lyl-propenon, ccccccccc) 3-{4-[2- (6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}-akrylová kyselina, methylester, ddddddddd) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-7-vinyl-chinolin, • 9 9

- 362 eeeeeeeee) 4- [2-(6-benzyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo [1,2-b·] pyrazol-3-yl] -chinolin, fffffffff) 7-benzyl-4- [2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, ggggggggg) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, hhhhhhhhh) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, iiiiiiiii) 3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-akrylová kyselina, jjjjjjjjj) 3—{4—[2—(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propionová k ys e 1 i na , kkkkkkkkk) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-3-chinolin-4-yl5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-5-yl]-benzoová kyselina,

111111111) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, cyklopentylamid, mmmmmmmmm) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2morfolin-4-yl-ethyl)-amid, nnnnnnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, [2-(lHimidazol-4-yl)-ethyl]-amid,

363

99 99 ·· · »· *

9 9 9 9 · 99 9 9 9

99 9 θ 999 9 999

9 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9999

9*9 999 999 οοοοοοοοο) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1, 2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2methylamino-ethyl)-amid, ppppppppp) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3methylamino-propyl)-amid, qqqqqqqqq) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2dimethylamino-ethyl)-amid, rrrrrrrrr) (4-methyl-piperazin-l-yl)-[4-(2-pyridin-2-yl5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]methanon, sssssssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l, 2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylové kyselina, cyklobutylamid, ttttttttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, cyklopropylamid, uuuuuuuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (1-ethylpropyl )-amid, vvvvvvvvv) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, ethylamid, wwwwwwwww) 4-(2-pyridin-2-y1-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, isobutylamid, xxxxxxxxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, terc.butylamid,

- 364 yyyyyyyyy) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, isopropylamid, zzzzzzzzz) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, propylamid, aaaaaaaaaa) 4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2methyl-butyl)-amid, bbbbbbbbbb) 4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, ((2S)-2methyl-butyl)-amid, cccccccccc) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2S) sek.-butylamid,

Δ —· i' 9-nvr i n- HwrlZlU — nur ml r\ Γ 1 9 _

2 — j — r χ-» —*** j-sj L r *b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2R)sek.-butylamid, eeeeeeeeee) 4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, ((1R)1,2-dimethyl-propyl)-amid, ffffffffff) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (pyridin4-ylmethyl)-amid, gggggggggg) 4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (pyridin3-ylmethyl)-amid, hhhhhhhhhh) 4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (pyridin2-ylmethyl)-amid,

- 365 iiiiiiiiii) 6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-2-yl)- pyridin-2-karboxylová kyselina, amid, jjjjjjjjjj) I“(4-methyl-piperazin-l-yl)-2-[4-(2-pyridin-2yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7yloxy]-ethanon, kkkkkkkkkk) N-(2-dimethylamino-ethyl)-2-[4-(2-pyridin-2yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7yloxy]-acetamid,

1111111111) N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-2-[4-(2pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]-acetamid, mmmmmmmmmm) N,N-dimethyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinólin-7-yloxy]-benzamid, nnnnnnnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, amid, oooooooooo) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihvdro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2dimethylamino-ethyl)-methyl-amid, pppppppppp) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3dimethylamino-propyl)-methyl-amid, qqqqqqqqqq) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, dimethylamid, rrrrrrrrrr) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, methylamid, ssssssssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, pyridin2-ylamid,

- 366 ·'· tttttttttt) Ν-(2,2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-3-{4 —[2 — (6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propionamid, uuuuuuuuuu) 2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, (2-dimethylamino-ethyl)-amid, vvvvvvvvvv) 4- [2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, (3-dimethylamino-propyl)-amid, wwwwwwwwww) 4- [2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, (2-morfolin-4-yl-ethyl)-amid, xxxxxxxxxx) 1- [2-(chinolin-4-yl)-1-(6-methyl-pyridin-2yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7karboxylová kyselina, N,N-dimethylaminoethylamid, yyyyyyyyyy) 4- [2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-piperidin-l-yl-ethyl) amid, zzzzzzzzzz) N-(2-dimethylamino-ethyl)-3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl] chinolin-7-yl}-propionamid, aaaaaaaaaaa) 4- [2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-dimethylamino-propyl)-amid, bbbbbbbbbbb) 4- [2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amid, ccccccccccc) 4- [2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-morfolin-4-yl-propyl)-amid,

- 367 ddddddddddd) 3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propionamid, eeeeeeeeeee) 4-(2-pyridin-2-yi-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, (2dimethylamino-ethyl)-amid, fffffffffff) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, (2morfolin-4-yl-ethyl)-amid, ggggggggggg) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, hhhhhhhhhhh) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l, 2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, hydrazid, iiiiiiiiiii) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, amid, jjjjjjjjjjj) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, (3methylamino-propyl)-amid, kkkkkkkkkkk) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, amid, 11111111111) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, (2hydroxy-ethyl)-amid, mmmmmmmmmmm) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, hydrazid, nnnnnnnnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2— b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, hydroxyamid, ooooooooooo) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl·)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-aminoethyl)-amid, • ο β

- 368

PPPPPPPPPPP) (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b] pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2hydroxy-ethyl) -amid,

IPgggqggggg) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfonová kyselina, amid, rrrrrrrrrrr) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b] pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfonová kyselina, methylamid, sssssssssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfonová kyselina, dimethylamid, ttttttttttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfonová kyselina, (3dimethylamino-propyl)-amid, uuuuuuuuuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfonová kyselina,_ vvvvvvvvvvv) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo{l, 2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfonová kyselina, (2piperidin-l-yl-ethyl)-amid, wwwwwwwwwww) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b] pyrazol-3-yl)-chiholin-7-sulfonová kyselina, (2-hydroxyethyl)-amid, xxxxxxxxxxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ylamin,

ΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥ) 2-dimethylamino-N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]acetamid, zzzzzzzzzzz) 3-dimethylamino-N-(4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]propionamid, ** · ’ * ř

- 369 ·· • · e Φ » · *

Φ · aaaaaaaaaaaa) N-[4-(2-pyridin-2~yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl] methansulfonamid, bbbbbbbbbbbb) N-[4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-acetamid, cccccccccccc) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-acetylamino-ethyl)-amid, dddddddddddd) N-{3- [4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl]methansulfonamid, eeeeeeeeeeee) l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonová kyselina, { 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amid, ffffffffffff) 1-(2-dimethylamino-ethyl)-3-[4-(2-pyridin-2yl-5, 6-dihydro-4H-pyr£o]q[1,2-b]pyrazol 3 yl)· chinolin-7yl]-močovina, gggggggggggg) 1-(3-dimethylamino-propyl)-3-[4-(2-pyridin2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin7-yl]-močovina, hhhhhhhhhhhh) 1-(2-hydroxy-ethyl)-3-[4-(2-pyridin-2-yl5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]močovina, iiiiiiiiiiii) [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-karbamová kyselina, methylester, jjjjjjjjjjjj) i^4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[l, 2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-karbamová kyselina, 2-hydroxy-ethylester,

- 370 • 4 9 0 · β β 4 044

4 4 4 · · 4 4444 0 4 4 4··· kkkkkkkkkkkk) [4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-karbamová kyselina, 2-methoxy-ethylester,

111111111111) 1,3-bis-[4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-močovina, mmmrnmmmmmmmm) Dimethyl-karbamová kyselina, 4- (2-pyridin-2yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7ylester, nnnnnnnnnnnn) 7-brom-2-isopropyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, oooooooooooo) 2-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}-propan-2-ol,

PPPPPPPPPPPP) 7-(3-chlor-propylsulfanyl)-4-(2-pyridin-2yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, qqqqqqqqqqqq) 7-brom-4-(4-chlor-2-pyridin-2-yl-5, 6-_ dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, rrrrrrrrrrrr) 8-chlor-4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol, ssssssssssss) 8-brom-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol, tttttttttttt) 3-(7-brom-chinolin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5_/6dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-4-ol, uuuuuuuuuuuu) 7-brom-4-(4-methoxy-2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, vvvvvvvvvvvv) [3-(7-brom-chinolin-4-yl)-2-pyridin-2-yl5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-4-yl] -methyl-amin, wwwwwwwwwwww) 3-(7-brom-chinolin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-4-on, xxxxxxxxxxxx) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzamid, <> · *

- 371 yyyyyyyyyyyy) N,N-dimethyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]thiobenzamid, zzzzzzzzzzzz) Dimethyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzyl}amin, aaaaaaaaaaaaa) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-lH-chinolin-2-on, bbbbbbbbbbbbb) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol, ccccccccccccc) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-ol, ddddddddddddd) 6-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol, eeeeeeeeeeeee) 3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6<4 i h ud r r\— /1 U — icur r/o 1 o ΓΊ 9 — K 1 rwr o o 1 - 3-νΊ 1 cín i Ί ί rl 1

J. XX L a/ J -L.' j propionová kyselina, methylester, fffffffffffff) 4-(6-methyl-2-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, qgqgqqgggqqgg) 3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}propionová kyselina, methylester, hhhhhhhhhhhhh) 7-amino-4- [2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, iiiiiiiiiiiii) N,N-dimethyl-3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2yl) - 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7yl}-propionamid, jjjjjjjjjjjjj) N-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}acetamid, *· 4

- 372

4 4 4 -· 4 4 4 444

44 4 4 4 4 4 4 »44

4 '4 · 4 4 4 4 444 4 4 444 4'4 *40 4 4 4 4 4 44 .· kkkkkkkkkkkkk) N-acetyl-N-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}acetamid,

1111111111111) 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-ylpyrazolo [1,5-a]piperidin-7-ol, mmmmmmmmmmmmm) 7-acetoxy-2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4ylpyrazolo[1,5-a]piperidin, nnnnnnnnnnnnn) Methyl-{3-[4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}amin, ooooooooooooo) 7-(piperidin-4-yloxy)-4-(2-pyridin-2-yl5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,, 2-b] pyrazol-3-yl) - chinolin, ppppppppppppp) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-amino-l,1-dimethyl-ethyl)-amid, _ qqqqqqqqqqqqq) {6-[3-(4 -fluor-fenyl)-5,

CL_>-4 4 » .»λ 4

-- αχϊΐγ V^- 4Π pyrrolo[1,2-b]pyrazol-2-yl]-pyridin-2-yl}-methanol, rrrrrrrrrrrrr) [6- (3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-2-yl)- pyridin-2-yl]-methanol, sssssssssssss) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-fenol, ttttttttttttt) 7-(l-methyl-pyrrolidin-3-ylmethoxy)-4-(2pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl) chinolin, uuuuuuuuuuuuu) 7-(l-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-4-(2pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) chinolin, vvvvvvvvvvvvv) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimethylamino-1,1-dimethyl-ethyl)-amid, *9, 4

- 373 wwwwwwwwwwwww) (S)-[3-(4-fluor-fenyl)-2-(6-methyl-pyridin2-yl)- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-6-yl]methanol, xxxxxxxxxxxxx) (R)-[3-(4-fluor-fenyl)-2-(6-methyl-pyridin2-yl) -5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-6-yl] -methanol, yyyyyyyyyyyyy) (S)—[3—(4-fluor-fenyl)-2-(6-methyl-pyridin2-yl) -5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-6-yl]acetonitril, zzzzzzzzzzzzz) (R)-[3-(4-fluor-fenyl)-2-(6-methyl-pyridin2-yl) -5, 6-dihydro-4H-pyrrolo(l, 2-b]pyrazol-6-yl] acetonitril,

-aaaaaaaaaaaaaa) 4-(3-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolofl, 2-b]pyrazol-2-yl)-chinolin, bbbbbbbbbbbbbb) 4-(6-pyridin-2-yl-2,3-dihydropyrazolo [5., 1-b] oxa zol -7-yl) - chinolin, _ cccccc c cccc c c c ) 3 - { 4 - (·2 —p y ri di n- 2 - y 1 - 5, -6 - dih y ďr o - 4 H pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-oxazolidin-2on, dddddddddddddd) 1-[4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-imidazolidin-2on, eeeeeeeeeeeeee) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1, 2-b]pyrazol-3-yl)-7-(pyridin-4-ylmethoxy)chinolin, ffffffffffffff) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(3- pyridin-3-yl-propoxy)chinolin, gggggggggggggg) 7-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4-(2pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1, 2-b]pyrazol-3-yl) chinolin,

374 • · ·’· · · · • · fc .« fc fc fc • · · fc fc · fc • fc fc fc « fc ··· ««·· fc. · fcfc fc·· · fcfc « hhhhhhhhhhhhhh) 4-[5- (4-fluor-fenyl)-2-(6-methyl-pyridin2-yl) -5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin (Enantiomer A), iiiiiiiiiiiiii) 4-[5- (4-fluor-fenyl)-2-(6-methyl-pyridin2-yl) -5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin (Enantiomer B), jjjjjjjjjjjjjj) 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-ylpyrazolo[5,l-c]morfolin, kkkkkkkkkkkkkk) 4-[2-(6-vinyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin,

11111111111111) 3—{4—[2—(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}akrylová kyselina, nwnmmmmrniimiiTUTuranm) 7- (6-methyl-pyridazin-3-yloxy) -4- (2pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl) chinolin, nnnnnnnnnnnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)-butoxy]-chinolin, oooooooooooooo) 7-{3- [4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]propoxy}-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin, pppppppppppppp) Pyridin-2-yl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5, 6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]propyl}-amin, qqqqqqqqqqqqqq) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimethylamino-l-methyl-ethyl)-amid,

Φ '· ·»Ί

375

Φ Φ φ Φ ΦΦΦ Φ ΦΦΦ '· Φ Φ Φ »' ΦΦ·· Φ φ Φ *··Ι φ φ 'φ φ φ Φφφ

ΦΦΦ ·: · Φ * · » rrrrrrrrrrrrr) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylové kyselina, amid, ssssssssssssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-dimethylamino-propyl)-amid, tttttttttttttt) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5, 6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylové kyselina, (2-dimethylamino-ethyl)-methyl-amid, uuuuuuuuuuuuuu) N,N-dimethyl-3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2yl) - 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7yl}-akrylamid, wwwwwww) 4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, 1-oxid, wwwwwwwwwwwwww) 7-benzyloxy-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)5, 6-dihydro-4H-pyrrolo{1,2-b]pyrazol-3-vl]-chinolin, xxxxxxxxxxxxxx) 4-[2-(6-chlor-6-dihydro-4H-pyrrololoropyridin-2-yl)-5[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, yyyyyyyyyyyyyy) 6-(3-chinoiin-4-yi-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-karboxylové kyselina, methylester, zzzzzzzzzzzzzz) 4-(7-chlorchinolin-4-yl)-3-(pyridin-2-yl)5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, aaaaaaaaaaaaaaa) 4-(2-furan-2-yl-5,6-dihydro-4Hpýrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, bbbbbbbbbbbbbbb) 3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}akrylová kyselina, methylester, ccccccccccccccc) 4-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, • 0 »0

00 0

376 • · · W·· 0 0

0 ·· 0 0 * »

I Λ ddddddddddddddd) 3-(4-fluor-fenyl)-2-(2-methyl-thiazol-4yl) -5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol, eeeeeeeeeeeeeee) 4-[2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-5,6dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, fffffffffffffff) 4-(2-thiazol-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, ggggggggggggggg) [2-(i-methyi-iH-imidazoi-2-yi)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, hhhhhhhhhhhhhhh) 6,7-dichlor-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, iiiiiiiiiiiiiii) (S)-6-benzyloxymethyl-3-(4-fluor-fenyl)2-(6-methyl-pyridin- 2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol, jjjjjjjjjjjjjjj) N,N-dimethyl-3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2yl)-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl] -chinolin-7yl}—akrylamid, a jeji farmaceuticky přijatelné soli, estery a prekurzory.
6. Sloučenina podle nároku 2 zvolená ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny:

a) 7-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2—

b] pyrazol-3-yl)-chinolin,

b) 7-benzyloxy-6-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin

c) 7-brom-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin

d) 7-methoxy-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo.[l, 2-b] pyrazol-3-yl] -chinolin

e) [3-(7-brom-chinolin-4-yl·)-2- (6-methyl-pyridin-2-yl)5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-6-yl]-methanol

- 377 • ♦«· 4

4 4 4 ♦<« 4<4

4 4 4 4 44 4 4 444

4 4 4 4 « · 4·4· 4 4 4 ♦···

4 4 4 4 4.4 « 4 4 «

f) 4-(7-bromchinolin-4-yl)-3- (pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H.-pyrrolo[1,2-b]pyrazol

g) 4-(7-chlor-chinolin-4-yl)-3-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol,

h) 6,7-difluor-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin,

i) 6,7-dimethoxy-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin

j) 4-(2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín-7-karboxylová kyselina, methylester

k) Dimethyl-{3 - [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}amin,

l) {3 —[6-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpy-rrolo-[l, 2-b] pyrazol -3-yl.) -chinolin-7-yloxy] -propyl} dimethyl-amin,

m) Cyklopropylmethyl-propyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]propyl}-amin,

n) Diethyl-{ 3 — [ 4 —(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}amin,

o) Ethyl-methyl-(3-[4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}amin,

p) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1, 2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propylamin,

q) 7-[3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-propoxy]-4-(2-pyridin-2yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin,

- 378 • Φ ·φ ·· · 99b 9 • 9 9 9-9 9 9 9 9
9 9 9 · · ♦ · · · ·

r) benzyl-methyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}amin,

s) 7-(3-piperidin-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin,

t) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol3-yl)-7-(3- pyrrolidin-l-yl-propoxy)-chinolin,

u) 7-(3-azepan-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin,

v) 7-(3-imidazol-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin,

w) 7-(3-pyrazol-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin,

x) 1'-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}c 3 λ r ir i _4 _Λ 4 ,44.^, _ η t ± , 4 J Dlpipcl XúXiijX,

y) Cyklopropyl-(l-methyl-piperidin-4-yl)-{3-[4-(2-pyridin·

2- yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin7-yloxy]-propyl}-amin,

z) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol

3- yl)-7-(3-[1,2,3]triazol-l-yl-propoxy)-chinolin, aa) Dimethyl-<3—{4—{2—(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy}-propyl)amin, bb) Diethyl-(3-{4-[2 - ( 6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy}-propyl)amin, cc) Cyklopropylmethyl- (3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7yloxy]-propyl)-propyl-amin, #9 9 9 ·· 9 99 9

9999 9 · 9 9 9 9 • 9 9 9 · · 9 9 999

9 9 »99 99999 9 9^{* 1} 9 9*99

9*9 · · 9 · 9' 9

9-999 99 9* « 9« *

- 379 dd) Ethyl-methyl- (3—{4—[2—(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy}propyl)-amin, ee) Dimethyl- 2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-ethyl}-amin, ff) Diethyl-{2 - [4 - (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazoi-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-ethyl}-amin, gg) 7-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, hh) Ethyl-methyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]ethyl}-amin, ii) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-7- (2- pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-chinolin, j j) 7-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-ethoxy]-4-(2-pyridin-2yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pýrazol-3-yl)-chinolin,

1- i - \ r> i____3 r O r 1 /1 _ / -44 4 Kw-4 vc_ 4 U_

Λ. Λ. ) u_Liiit: diy _L t ^— { -L ^{— — —} \ z- x íuíh z. j x ^70 axíQ ux o 'τη pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}amin,

II) 7-methylsulfanyl~4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, mm) 7-ethylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin nn) 7-benzylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin,

00) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ylsulfanyl]-propan-l-ol, pp) Dimethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ylsulfanyl] -ethyl}amin, ·· © * »© ♦ · ·

- 380

·.· ·· · • · © >© · © • · © · · · ·· © © · ·' · · ···· qq) 7-(2-propoxy-ethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin rr) 3-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-oxazolidin-2-on, ss) 1—{3—[4—(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-imidazolidin-2on, tt) 3-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-3H-benzooxazol2-on, uu) 2-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-isoindol-1,3dion,

w) 7-(3-fluor-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, ( Q „1 ...o __r.nnnv —/ ·— /.O —cli ri — 9 — xrl —. R ří-dí wrl rr\ — 4U\ O CliJ-Vl. /---1 \ j J- J s_z f i x j x ii pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, xx) 7-(3-chlor-propoxy)-6-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, yy) 7-(3-chlor-propoxy)-4-[2 - (6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, zz) (1-{3-[7-(2-chlor-ethoxy)-chinolin-4-yl]-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-2-yl}-propenyi)-methylen-amin, aaa) N,N-diethyl-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-acetamid, bbb) 7-[2-((2R)-1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-4-(2pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) chinolin, ccc) 7-(l-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, ·♦ φ • 0 · • · 9 9

9 φ ··· ·

- 381

Φ Φ · · • · 9

9 ·9 9 » '· · ·· · • 9 9 9 9 9 9 9' 9 9 9 ddd) 7-(3-Ν,N-dimethylamino-2-methyl-propyloxy)-4-(2pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [ 1,2-b] pyrazol-3-yl) chinolin, eee) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-7-propoxy-chinolin, fff) { 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy}-octová kyselina, methylester, ggg) 7-isopropoxy-4- [2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, hhh) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-7- (3-morfolin-4-yl-propoxy)chinolin, iii) 7-benzyloxy-2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-ylpyrazolo[1,5-a]piperidin,

4? Π V O _ Γ /1 _ / O WT Ί

J J J ) L \ ťJ ·

í.d..w— 9 _ vl — R £ — d í hvdto — 4 H —nvrrnl n f 1 . 9 —

4_X.AJ.XX J J- XJ f ... J,--_L _

b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-acetamid, kkk) Ί -(5-fenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)-4-(2pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4 H-pyr rolo [1,2-b] pyrazol-3-yl) chinolin,

111) 7- (2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethoxy)-4-(2pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl) chinolin, mmm) 7—[2—( (2S)-l-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-4-(2pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl) chinolin, nnn) 5-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxymethyl]-pyrrolidin-2-on, φφ

- 382 φφφφ φφφ φφφ • Φ 9 9 999 9 99 * · Φ9Φ φφφφφφφ φ · · '· Φ φ. Φ Φ φ φ .φ · φ φ

ΦΦΦΦ οοο) 7-(l-methyl-piperidin-2-ylmethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin hydrochlorid, ppp) 7-[2-(l-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-4-(2-pyridin2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin hydrochlorid, qqq) 7-(3-chlor-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, 1-oxid, rrr) 7-methansulfonyl-4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, sss) 7-ethansulfonyl-4- (2-pyridin-2-yl-5,β-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, ttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-7- [3- (pyrimidin-2-sulfonyl)-propoxy]chinolin, uuu) 7 — [3— (1—methyl— 1H—imidazol—2—sulfonyl) —propoxy]— 4- (2 — pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin, vvv) 7-[3-(4-chlor-benzensulfonyl)-propoxy]-4-(2-pyridin2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, www) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1, 2b]pyrazol-3-yl)-7-[3- (pyridin-2-ylmethansulfonyl) propoxy]-chinolin, xxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-7- [3- (pyridin-2-ylmethansulfinyl) propoxy]-chinolin,

ΥΥΎ) 3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-akrylová kyselina, methylester,

ΦΦ φφ φφ · ·· φ • · φ 9 · · · · φ φ • 'Φ Φ Φ · · · * φφφ • '· · » · » ΦΦ·· Φ Φ φ <Φ·Φ

9 · · 9 .-.9 φ Φ Φ *

383 ζζζ) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Ηpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-7-vinyl-chinolin, aaaa) 3—{4—[2—(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-1-piperidin-lyl-propenon, bbbb) 7-benzyl-4- [2- (6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin, cccc) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, dddd) 3-{4 - [2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-akrylová kyselina, eeee) 3 — {4 — [2— (6-methyl-pyridin-2-yl) -5,6-dihydro-4řípy rrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propionová k y s e 1 in a , ffff) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina cyklopentylamid, gggg) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2morfolin-4-yl-ethyl)-amid, hhhh) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, [2-(1Himidazol-4-yl)-ethyl]-amid, iiii) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina (2methylamino-ethyl)-amid,

9 9 9

9 9999

9 ·

384

999 9 9 9 ·« jjjj) (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b] pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3methylamino-propyl)-amid, kkkk) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2dimethylamino-ethyl)-amid,

1111) (4-methyl-piperazin-l-yl)-[4-(2-pyridin-2-yl-5, 6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]methanon, mmmm) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, cyklobutylamid, nnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina cyklopropylamid, oooo) 4- (2-pyridin -2-yl—56-dihydro -4.H-pyrrolo [,1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (1-ethylpropyl )-amid, pppp) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1, 2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, ethylamid, qqqq) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, isobutylamid, rrrr) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, terc.butylamid, ssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2 — b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina isopropylamid, ·· ♦ · • · ·

- 385 »··♦ ·· ·· · ·· · tttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b] pyrazol-3-yl) -ⁱ-chinolin-7-karboxylová kyselina propylamid, uuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2methyl-butyl)-amid, vvvv) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina ( (2S) —2 — methyl-butyl)-amid, wwww) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2S) — sek.-butylamid, xxxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina (2R)-sek.butylamid, vvyy) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, ((1R)1,2-dimethyl-propyl)-amid, zzzz) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b] pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (pyridin4-ylmethyl)-amid, aaaaa) 4-(2-pyridin-2-y1-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (pyridin3-ylmethyl)-amid, bbbbb) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina (pyridin2-ylmethyl)-amid, ccccc) 1-(4-methyl-piperazin-l-yl)-2-[4-(2-pyridin-2-yl5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7yloxy]-ethanon, • 0 0 • 0 0 • 0 0 0 • 0 000 0 • 00

386 ddddd) N-(2-dimethylamino-ethyl)-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]acetamid, eeeee) N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-2-[4-(2-pyridin2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin7-yloxy]-acetamid, fffff) N,N-dimethyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolofl,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzamid, ggggg) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2— b] pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina amid, hhhhh) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrázol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2dimethylamino-ethyl)-methyl-amid, iiiii) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l, 2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3- jjjjj) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l, 2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, dimethylamid, kkkkk) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, methylamid,

11111) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b] pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, pyridin2-ylamid, nunmmm) 1- [2 - (chinolin-4-yl) -1- (6-methyl-pyridin-2-yl) -5,6dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7karboxylová kyselina, N,N-dimethylaminoethylamid, ·· «· · • ·

9 9999 • 9 ·· ··

387

9 9

9999 99 ·· · · · · · · • · · · · 9 •99 ·9999 9 · • · · 4 9

99 9 « nnnnn) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5, 6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-piperidin-l-yl-ethyl) amid, ooooo) N-(2-dimethylamino-ethyl)-3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}-propionamid,

PPPPP) 4- [2 - ( 6-methyl-pyridin-2-yl) - 5, 6-dihydro-4 lípy r rolo [1, 2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-dimethylamino-propyl)-amid, qqqqq) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-pyrrolidin-l-yl-propyl)-amid, rrrrr) 4- [2 - ( 6-methyl-pyridin-2-yl) - 5, 6-dihydro-4řípy rrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-morfolin-4-yl-propyl)-amid, ssss ‘s ' +— řΔ — Γ.?- í 6-meth.vl -nvr1 dl n-2-vl I — 5.6-dihvdro- 4H— pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propionamid, ttttt) N-(2,2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-3-{4-[2-(6methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol3-yl]-chinolin-7-yl}-propionamid, uuuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, hydrazid, vvvvv) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina hydroxyamid, wwwww) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo(1,2b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-aminoethyl)-amid,