CZ20033211A3 - Farmaceutická léková forma amorfního nelfinavir mesylátu - Google Patents

Farmaceutická léková forma amorfního nelfinavir mesylátu Download PDF

Info

Publication number
CZ20033211A3
CZ20033211A3 CZ20033211A CZ20033211A CZ20033211A3 CZ 20033211 A3 CZ20033211 A3 CZ 20033211A3 CZ 20033211 A CZ20033211 A CZ 20033211A CZ 20033211 A CZ20033211 A CZ 20033211A CZ 20033211 A3 CZ20033211 A3 CZ 20033211A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
nelfinavir mesylate
dosage form
copolymer
nelfinavir
tablet
Prior art date
Application number
CZ20033211A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Howard Infeld
Wantanee Phuapradit
Navnit Hargovindas Shah
Lin Zhang
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20033211A3 publication Critical patent/CZ20033211A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká tuhé jednotkové perorální farmaceutické lékové formy amorfního nelfinavir mesylátu obsahující amorfní nelfinavir mesylát a farmaceuticky přijatelný, ve vodě rozpustný, neiontový syntetický blokový kopolymer ethylenoxidu a propylenoxidu, přičemž kopolymer má teplotu tání přinejmenším 40 °C. Dále se vynález týká způsobu výrobu lékové formy, který zahrnuje postup granulace horké taveniny.
Dosavadní stav techniky
Nelfinavir mesylát je jeden z několika inhibitorů proteázy ’’ používaných pro omezení replikace virů a zlepšení imunitních funkcí u jedinců infikovaných HIV. Informace týkající se nelfinavir mesylátu byly publikovány v článku Viracept® (Nelfinavir Mesylate, AG1343): A Potent, Orally Bioavailable Inhibitor of HIV-1 Protease, Kaldor et. al. , J. Med. Chem., 40,3979-85 (1997), a jeho použití v léčbě HIV bylo publikováno v článku Nelfinavir: An Update on its Use in HIV Infection, Bardsley-Elliot et. al., Drugs, 59 (3), 581-620 (2000).
Nelfinavir mesylát je bílý až špinavě bílý amorfní prášek, který je slabě rozpustný ve vodě při pH nižším než nebo rovném
4. Nelfinavir mesylát má molekulovou hmotnost 663,90 (567,79 jako volná báze).
• · · • · · · • · · · · • · · ···· • · · ·· ·
Nelfinavir mesylát je komerčně dostupný jako 250 mg tablety (jako volná báze nelfinaviru). Je prodáván pod názvem Viracept® Agouron Pharmaceuticals, lne., společnosti Pfizer.
Je známo, že tablety Viracept® dále obsahuji křemičitan vápenatý, krospovidon, stearát hořečnatý, modrý prášek FD&C č. 2, hydroxypropylmethylcelulózu a triacetin. Patent Spojených Států č. 6 001 851, autoři Albizati et al., udělený Agouron Pharmaceuticals, lne., popisuje kompozici pro tablety (formulace 9) obsahující 292 mg inhibitoru HIV, který může být nelfinavir mesylát. Patent nespecifikuje prodávanou formulaci, Viracept®, ačkoli publikovaný přípravek obsahuje křemičitan vápenatý, krospovidon a stearát hořečnatý. Každý z křemičitanu vápenatého a krospovidonu představuje 25 % přípravku uvedeného v patentu.
Co se týče dospělých pacientů, doporučená perorální dávka nelfinavir mesylátu (vypočtená jako volná báze nelfinaviru), je 750 mg (3 x 250 mg tablety) třikrát denně nebo alternativní režim 1 250 mg (5 x 250 mg tablety) dvakrát denně. Ať už je následován program dávkování dvakrát nebo třikrát denně, zátěž tabletami zůstává v průběhu dne významná. Pacientova kompliance je tedy rozhodně oblast, kam je soustředěn zájem.
Blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, které jsou uvedeny jako poloxamery v NF Monografii Poloxamer, jsou dostupné v širokém rozsahu molekulových hmotností a teplot tání. Jsou prodávány pod názvem Lutrol® nebo Pluronic® firmou BASF Corporation. Poloxamery jsou široce používány jako farmaceutická smáčedla a solubilizační činidla, typicky v malém množství.
Je také známo, že poloxamery mohou být použity ve farmaceutických formulacích pro zesílení biologické dostupnosti léku. Například patent Spojených Států č.
834 472, autoři Sangekar et al., popisují, že zahrnutí • · · ·
Států č. léčiva tebufelonu, neiontového surfaktantu, který je blokový kopolymer ethylenoxidu a propylenoxidu, v přípravku protiplísňové sloučeniny mající extrémně nízkou rozpustnost ve vodě může zesílit biologickou dostupnost sloučeniny. Patent Spojených 5 281 420, autoři Kelmu et al., popisuje formulaci protizánětlivého, analgetického a/nebo antipyretického přípravku, který je v podstatě ve vodě nerozpustný. Absorpce tebufelonu z gastrointestinálního traktu je poměrně nízká. Kelm et. Al. Popsali tuhou disperzi tebufelonu vytvořenou společným táním poloxameru a tebufelonu (teplota tání 70 °C) za vzniku homogenní roztavené směsi. Tuhé disperze homogenní roztavené směsi jsou výsledkem ochlazení a ztuhnutí směsi. Poloxamerový surfaktant je zahrnut pro to, aby poskytl nezbytnou solubilizaci vysoce nerozpustného léčiva při vytváření roztavené směsi.
Tuhá jednotková perorální léková forma s vysokou silou dávky, např. tableta, nelfinavir mesylátu, která se uspokojivě rozpouští a má přijatelnou biologickou dostupnost, očividně nebyla úspěšně vyvinuta před tím, než byl popsán předkládaný vynález. To může být částečně způsobeno hydrofobní povahou léčiva, která odpovídá za jeho nízkou rozpustnost ve vodě. Kromě toho, nelfinavir mesylát v tuhých jednotkových lékových formách s vysokou dávkou gelovatí při expozici fyziologické tekutině. Gel zpomaluje rozpouštění a biologickou dostupnost léčiva. Problém gelovatění se zhoršuje se zvyšující se dávkou léčiva.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje tuhou jednotkovou perorální ·« ·
• · · farmaceutickou lékovou formu amorfního nelfinavir mesylátu obsahující amorfní nelfinavir mesylát a farmaceuticky přijatelný, ve vodě rozpustný neiontový syntetický blokový kopolymer ethylenoxidu a propylenoxidu, přičemž kopolymer má teplotu tání přinejmenším 40 °C. Farmaceutická léková forma s vysokou dávkou nelfinavir mesylátu podle vynálezu vykazuje uspokojivé rozpouštění a biologickou dostupnost.
Předkládaný vynález také poskytuje způsob přípravy tuhé jednotkové perorální farmaceutické lékové formy amorfního nelfinavir mesylátu obsahující: (a) zahřívání směsi amorfního nelfinavir mesylátu a farmaceuticky přijatelného ve vodě rozpustného neiontového syntetického blokového kopolymeru ethylenoxidu a propylenoxidu, přičemž kopolymer má teplotu tání přinejmenším 40 °C, při teplotě od teploty tání kopolymeru do teploty pod teplotou rozkladu nelfinavir mesylátu, (b) míchání směsi za vzniku roztaveného granulátu a (c) zpracování roztaveného granulátu do tuhé jednotkové perorální lékové formy amorfního nelfinavir mesylátu.
Popis obrázků
Obrázek 1 uvádí disoluční profily tablet s 625 mg nelfinavir mesylátu (příklady II a III) ve srovnání s prodávanou formulací (tablety) s 250 mg (příklad I).
Obrázek 2 uvádí disoluční profily tablet s 625 mg nelfinavir mesylátu podle vynálezu (příklady IV a V) ve srovnání s jinými tabletami s 625 mg nelfinavir mesylátu (příklady II a III).
Obrázek 3 ukazuje účinek koncentrace Poloxameru 188 na • · · · ·· · • · · • · · • · ·<
• · · · · *..· ··· ··· ·· · ·· disoluční profily tablet s 625 mg nelfinavir mesylátu (příklady VI, VII, VIII a IX).
Obrázek 4 ukazuje průměrné plazmatické koncentrace proti časovým profilům po podávání 2 x denně tablet s 625 mg nelfinavir mesylátu podle vynálezu (příkladový IV) ve srovnání s podáváním 5 x denně tablet prodávané formulace s 250 mg (příklad I).
Podrobný popis vynálezu
Překvapivě bylo zjištěno, že když amorfní nelfinavir mesylát je granulován ve směsi s farmaceuticky přijatelným ve vodě rozpustným neiontovým syntetickým blokovým kopolymerem ethylenoxidu a propylenoxidu podle vynálezu, vykazuje významné zlepšení rychlosti rozpouštění léčiva s následnou uspokojivou biologickou dostupností. Nelfinavir mesylát používaný pro tuhou jednotkovou lékovou formu podle vynálezu je amorfní. Dávková množství jsou vypočtena jako volná báze nelfinaviru, není-li uvedeno jinak. Farmaceutická léková forma podle vynálezu je vysoká jednotková dávka nelfinavir mesylátu ve srovnání s prodávanou formulací s 250 mg a je přístupná perorálnímu podávání. Co se týče pacientovy kompliance a přijatelnosti pro pacienta, maximální hmotnost tuhé jednotkové perorální farmaceutické lékové formy je typicky 1,0 g až 1,5 g. Předkládaný vynález zahrnuje tuhé jednotkové perorální lékové formy mající nelfinavir mesylát v dávce od 400 mg, dávce, při které schopnost nelfinavir mesylátu gelovatět začíná představovat značný problém, když je formulován s použitím obvyklých farmaceutických excipientů a způsobů, do 700 mg. Léková forma obsahuje nelfinavir mesylát v množství 400 mg až 700 mg, výhodně 500 mg až 700 mg. Výhodné dávkové
9999
9 9
9 «· «···
9 9 9 • · * 9999 množství je například 625 mg.
Farmaceuticky přijatelný ve vodě rozpustný neiontový syntetický blokový kopolymer ethylenoxidu a propylenoxidu podle předkládaného vynálezu zpravidla má molekulovou hmotnost 6 000 D až 18 000 D, výhodně od 6 800 D do 17 500 D a teplotu tání výhodně 40 °C až 60 °C, výhodněji od 49 °C do 57 °C. Hodnota hydrofllní/lipofilní rovnováhy (HLB) ve 25 °C je výhodně alespoň 14, výhodně 14 až 29, výhodněji 22 až 29. Kopolymer je snadno ve vodě rozpustný. Typicky má kopolymer podle předkládaného vynálezu obsah ethylenoxidu (procento oxyethylenových skupin) alespoň 70 % (hmotnostních) , výhodně 70 % až 85 % (hmotnostních). Vhodné farmaceuticky přijatelné ve vodě rozpustné neiontové syntetické blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu jsou uvedeny v NF Monografii Poloxamer. Výhodné kopolymery podle vynálezu zahrnují Lutrol® nebo Pluronic® F68, F87, F108 a F127 (BASF Corporation). Velmi dobré výsledky byly dosaženy s Pluronic® F68. Kopolymery mají následující charakteristické vlastnosti:
Lutrol® Poloxamer, NF % hmotnosti oxyethylenu Molekulová hmotnost (D) Teplota tání (°C) Hodnota HLB ve 25 °C
F68 188 81,8 ± 1,9 7 680-9 510 52 29
F87 237 72,4 ± 1,9 6 840-8 830 49 24
F108 338 83,1 ± 1,7 12 700-17 400 57 27
F127 407 73,2 ± 1,7 9 840-14 600 56 22
Farmaceutická léková forma podle vynálezu výhodně obsahuj'e blokový kopolymer v množství 40 % až 65 % (hmotnostních) nelfinavir mesylátu, výhodně 45 % až 60 % a výhodněji 50 % až ···· ·* * * ··*· · *
999 9
9 9 9
9 9
999 999 % (hmotnostních) nelfinavir mesylátu.
Léková forma nelfinavir mesylátu podle předkládaného vynálezu je výhodně vytvářena postupem granulace horké taveniny. Postup granulace horké taveniny podle předkládaného vynálezu obsahuje smíchání nelfinavir mesylátu a kopolymeru a zahřívání směsi na teplotu od teploty tání kopolymeru do teploty pod teplotou rozkladu nelfinavir mesylátu. Postup granulace horké taveniny má za následek roztavený granulát, který obsahuje granule léčiva obklopené kopolymerem. Zahřívaná směs je míchána, dokud nejsou získány takové roztavené granule. Výhodně, je směs zahřívána na teplotu, při které nelfinavir mesylát zůstane v tuhé formě ve směsi nelfinavir mesylát-kopolymer. Pro přípravu roztaveného granulátu může být použit plášťový mixér nebo vytlačovací lis na horkou taveninu.
Ve směsi nelfinavir mesylátu a kopolymeru může být zahrnut jeden nebo více excipientů. Excipient může být vybrán ze skupiny, kterou tvoří stabilizátory, smáčedla, pojivá, rozvolňovadla, ředidla a solubilizační činidla. Příklady aditiv pro zahnutí do směsi nelfinavir mesylátu-kopolymeru jsou povidon, polyethylenglykol a polyoxyethylensorbitan estery C8-C18 mastných kyselin, (např. Tween® 20, Tween® 60 a Tween® 80), apod. Zahřívaná směs je míchána a jsou vytvářeny roztavené granule, což má za následek roztavený granulát, který obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů. Roztavený granulát pak může být namlet a smíchán s jedním nebo více farmaceutickými excipienty. Excipient přidávaný k mletému granulátu může být vybrán ze skupiny, kterou tvoří lubrikanty, rozvolňovadla a ředidla. Farmaceutický excipient může být například mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, stearát hořečnatý, apod.
Postup granulace horké taveniny podle předkládaného vynálezu zahrnuje granulaci horké taveniny nelfinaviru • · · · · · · ···· · · · ·· · · · · · · · • · · · · · · ···· 4 · · · · · ·· · · · · • 4 · 4 · · · · ······ ·· 4 · 4 · s farmaceuticky přijatelným ve vodě rozpustným neiontovým syntetickým blokovým kopolymerem ethylenoxidu a propylenoxidu, přičemž kopolymer má teplotu táni přinejmenším 40 °C, při teplotě od teploty tání kopolymeru do teploty pod teplotou rozkladu nelfinavir mesylátu. Výhodně je teplota od 50 °C do 85 °C, s podmínkou, že teplota je alespoň teplota tání kopolymeru. Roztavený granulát, ať už připravený s nějakými dalšími farmaceutickými excipienty nebo bez nich, je pak zpracován do tuhé jednotkové perorální lékové formy.
Pro přípravu tablet může být roztavený granulát zpracován do tuhé jednotkové perorální lékové formy mletím, lubrikací, lisováním (tabletováním), a typicky obalováním vodným filmem.
V provedení předkládaného vynálezu jsou tablety připraveny takto:
a) smíchání amorfního nelfinavir mesylátu v množství od 400 mg do 700 mg (vypočteno jako volná báze) na jednotkovou dávku s kopolymerem podle vynálezu v množství 40 % až 65 % (hmotnostních) nelfinavir mesylátu,
b) míchání práškové směsi z kroku (a) v plášťovém vysokootáčkovém granulátoru v 60 °C ± 10 °C s podmínkou, že teplota je alespoň teplota tání kopolymeru nebo v plášťovém vytlačovacím lisu na horkou taveninu v 80 °C ± 5 °C, dokud nejsou získány roztavené granule, ochlazení roztaveného granulátu na teplotu místnosti,
c) mletí granulátu z kroku (b) na jemný prášek,
d) smíchání mletého granulátu z kroku (c) s dalšími vhodnými tabletovými ředidly, jako je například kukuřičný škrob a mikrokrystalická celulóza,
e) lubrikace granulátu z kroku (d) užitím vhodného lubrikantu, jako je například stearát hořečnatý, • ···· ·· 9999 ·· · ··· 9 9 · 9 9 9 • ••9 9 9 9 9 999
999 99 99 9999
9999 999
999999 99 9 99 ·
f) komprese konečné směsi z kroku (e) na tabletovacim lisu,
g) potaženi tablety z kroku (f) vodným filmem.
Farmaceutická léková forma podle vynálezu může být alternativně připravena vytlačováním horké taveniny. Vytlačováni horké taveniny může být použito pro výrobu lisovaných tablet.
Tuhá perorální jednotková léková forma může být tableta, tobolka nebo kapleta. Farmaceutický přípravek může obsahovat jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů vybraných ze skupiny, kterou tvoří stabilizátory, smáčedla, pojivá, rozvolňovadla, ředidla, solubilizační činidla a lubrikanty. Například excipient může být mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, stearát hořečnatý, povidon, polyethylenglykol a polyoxyethylensorbitan estery C8-C18 mastných kyselin (např. Tween® 20, Tween® 60 a Tween® 80) , apod.
Příklady provedení vynálezu
Přiklad I
Tableta s 250 mg nelfinavir mesylátu (prodávaná formulace)
V předkládaném příkladu byly použity komerční tablety
Viracept®.
• ···· ·· ···· ·· · ··· ·· · · · · ···· ·· · · · · · • ··· ·· ·· ···· • · · · * · · · ······ · · · ·· ·
Přiklad II
Tableta s 625 mg nelfinavir mesylátu
Přípravek mg/tableta
Nelfinavir mesylát 730,625*
Krospovidon 240,000
Křemičitan vápenatý 217,375
Purifikovaná voda q.s. **
Stearát hořečnatý 12,000
Hmotnost tablety 1200,000
* Ekvivalent 625 mg volné báze nelfinaviru ** Odstraněno během zpracování
Tabletová formulace z příkladu II byla připravena obvyklým postupem vodné mokré granulace.
Příklad III
Tableta s 625 mg nelfinavir mesylátu
Přípravek mg/tableta
Nelfinavir mesylát 730,625*
Krospovidon 100,000
Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý 169,375
Purifikovaná voda q.s. **
Stearát hořečnatý 10,000
Hmotnost tablety 1010,000
• · 0 · 0 ·* · 0· 0 0 0 · ··· 0 0 · 000
0000 0 0 0 0 000 0 000 00 00 0000 * Ekvivalent 625 mg volné báze nelfinaviru ** Odstraněno během zpracování
Tabletová formulace z příkladu III byla tvořena obvyklým postupem vodné mokré granulace.
Příklad IV
Tableta s 625 mg nelfinavir mesylátu podle vynálezu
Přípravek mg/tableta
Jádro:
Nelfinavir mesylát 730,625*
Poloxamer 188 (Lutrol® F68) 394,375**
Kukuřičný škrob 60,000
Stearát hořečnatý 7,000
Hmotnost jádra 1192,000
Obalový film:
HPMC 2910-6 cps 7,341
Pharmacoat 603 10,500
Talek 5,969
Oxid titaničitý 5, 682
Červený oxid železnatý 0,048
Žlutý oxid železitý 0,048
Aquacoat ECD-30 5,987***
Triacetin 2,425
Purifikovaná voda 138,030****
Celková hmotnost 1230,000
* Ekvivalent 625 mg volné báze nelfinaviru ** Přibližně 54 % (hmotnost/hmotnost) nelfinavir mesylátu ·· · • · · • · · ·» · ★★★ Na základě obsahu suché -pevné látky ve 30 % suspenzi **** Odstraněno během zpracování, toto množství voda nezahrnuje množství vody přítomné v Aquacoat ECD-30
Tabletová formulace z příkladu IV byla tvořena s použitím následujícího postupu granulace horké taveniny:
Krok 1) Nelfinavir mesylát v plášťovém vysokorychlostním s nastavením teploty na 25 °C s použitím lopatkového kola při nožů při nízké rychlosti.
a Lutrol® F68 byly smíchány střihovém granulátoru ± 5 °C po dobu 5 minut nízké rychlosti a sekacích
Krok 2) Plášťová teplota byla zvýšena na 60 °C ± 10 °C s podmínkou, že teplota byla alespoň v teplotě tání Lutrol® F68, přičemž míchání práškové směsi (kroku 1) ve vysokorychlostním střihovém granulátoru pokračovalo s použitím lopatkového kola při nízké rychlosti a sekacích nožů při nízké rychlosti, dokud nebyl získán vhodný granulát, přičemž v tomto okamžiku lopatkové kolo a sekací nože byly vypnuty.
Krok 3) Zahřívání pláště bylo vypnuto. Produkt byl ochlazen na teplotu místnosti průtokem vodovodní vodou (25 °C ± 5 °C) do pláště nádoby, s přerušovanými nárazy lopatkového kola a sekacích nožů při nízké rychlosti.
Krok 4) Granulát z kroku 3 byl namlet.
Krok 5) Přibližně 50 % mletého granulátu z kroku 4 bylo vloženo do dvojitého mísiče. Do mísiče byly přidány kukuřičný škrob a stearát hořečnatý (proseté přes síto z nerezové oceli o velikosti ok 30). Do mísiče byl přidán o zbytek mletého granulátu z kroku 4 a míchán po dobu 8 minut.
Krok 6) Granulát z kroku 5 byl komprimován do tablety obsahující 625 mg nelfinavir mesylátu (jako volná báze).
Krok 7) Obalovací suspenze byla připravena takto:
• ···· 0* ···· «« · • 0 * · · 0 ·0· 0000 0 0 0 0 000 0 000 00 00 0000 0 · 0 0 0 000 000000 00 0 0 0 0 v nádobce z nerezové oceli byly dispergovány triacetin a Aquacoat ECD-30 v purifikované vodě s použitím vrtulového mísiče, míchání probíhalo po dobu 45 minut. Byly přidány HPMC 2910-6 cps, Pharmacoat 603, talek, oxid titaničitý, červený oxid železnatý a žlutý oxid železitý, a pomalu dispergovány, za jemného míchání, aby se zabránilo zachycování vzduchu. Míchání pokračovalo dalších 60 minut nebo dokud nebyla získána jednotná suspenze.
Krok 8) Jádra z kroku 6 byla vložena do perforované obalovací pánve. Byla zahřívána přívodem teplého vzduchu o teplotě 50 °C ± 3 °C s přerušovanými nárazy, dokud teplota odváděného vzduchu nedosáhla 38 °C ± 3 °C.
Krok 9) Teplota přiváděného vzduchu byla zvýšena na 60 °C ± 3 °C. Na jádra z kroku 8 byla rozprášena obalovací suspenze z kroku 7, jádra byla nepřetržitě míchána s použitím vzduchového rozprachového systému a udržováním teploty odváděného vzduchu na 38 °C ± 3 °C. Byl aplikován obalový film v množství 38 mg na tabletu (rozsah 35 až 41 mg při suchém základu) .
Krok 10) Teplota přiváděného vzduchu byla snížena na 40 °C ± 3 °C a potažené tablety byly sušeny nárazy, dokud ztráta při sušení tablet v 90 °C nebyla menší než 1,8 %. Zahřívání bylo vypnuto a tablety byly ochlazeny na teplotu místnosti příležitostnými nárazy.
• · · ·
Tableta s 625 mg nelfinavir mesylátu podle vynálezu • · · · · · ·· · • · · · · · • * * 9 9 9 9
9 9 99 99999
9 9 9 9 9
9 9 99 9
Příklad V
Přípravek mg/tableta
Jádro:
Nelfinavir mesylát 730,625*
Poloxamer 188 (Lutrol® F68) 394,375**
Mikrokrystalická celulóza 40,000
Kukuřičný škrob 20,000
Stearát hořečnatý 7,000
Hmotnost jádra 1192,000
Obalový film:
HPMC 2910-6 cps 13,140
Talek 4,085
Oxid títaničitý 4,084
FD&C modř č. 2 0,591
Aquacoat ECD-30 4,400***
Triacetin 1,700
Purifikovaná voda 117,290****
Celková hmotnost 1220,000
* Ekvivalent 625 mg volné báze nelfinaviru ★* Přibližně 54 % hmotnost/hmotnost nelfinavir mesylátu *** Na základě obsahu suché-pevné látky ve 30 % suspenzi **** Odstraněno během zpracování, toto množství voda nezahrnuje množství vody přítomné v Aquacoat ECD-30
Byl použit postup s roztaveným granulátem uvedený v příkladu IV se složkami kompozice v množstvích uvedených v tabulce uvedené výše pro přítomný příklad. Rozdíly v obalování tablet jsou vyjádřeny v následujících krocích • · · ·
4 4 9 9 · 9 9 9 ♦ * · 9 9 9 · 9 9 9 9
999 9· · · 99949
499449 99 9 99 4 očíslovaných 7 a 9, které zde nahrazují kroky 7 a 9 z příkladu IV.
Obalovací suspenze byla připravena takto: v nádobce z nerezové oceli byly dispergovány triacetin a Aquacoat ECD-30 v purifikované vodě s použitím vrtulového mísiče, míchání probíhalo po dobu 45 minut. Byly přidány HPMC 2910-6 cps, talek, oxid titaničitý a FD&C modř č. 2a pomalu dispergovány, za jemného míchání, aby se zabránilo zachycování vzduchu. Míchání pokračovalo dalších 60 minut nebo dokud nebyla získána jednotná suspenze.
Teplota přiváděného vzduchu byla zvýšena na 60 °C ± 3 °C.
Na jádra z kroku 8 byla rozprášena obalovací suspenze z kroku 7, jádra byla pak nepřetržitě míchána s použitím vzduchového rozprachového systému a udržováním teploty odváděného vzduchu na 38 °C ± 3 °C. Byl aplikován obalový film v množství 28 mg na tabletu (rozsah 25 až 31 mg při suchém základu).
Příklad VI
Tableta s 625 mg nelfinavir mesylátu
Přípravek mg/tableta
Nelfinavir mesylát 730,625*
Poloxamer 188 (Lutrol® F68) 182,656**
Kukuřičný škrob 102,616
Stearát hořečnatý 10,262
Hmotnost tablety 1026,159
* Ekvivalent 625 mg volné báze nelfinaviru ** Přibližně 25% (hmotnost/hmotnost) nelfinavir mesylátu «· · · · ♦ · · · · · · • · · · · · • · · · « ··»··· · · « • ·
9 4 • 9444
Tabletová formulace z příkladu VI byla připravena granulací horké taveniny takto:
Nelfinavir mesylát a Lutrol® F68 byly míchány v mixéru po dobu 10 minut.
Prášková směs z kroku 1 byla přidána do plášťového vytlačovacího lisu na horkou taveninu nastaveného na teplotu 80 °C +5 °C, zatímco pokračovalo důkladné míchání, dokud nebyla získána homogenní roztavená směs.
Kroky 3 až 6 z příkladu IV pak byly následovány jako kroky 3 až 6 přítomného příkladu.
Příklad VII
Tableta s 625 mg nelfinavir mesylátu
Přípravek mg/tableta
Nelfinavir mesylát 730,625*
Poloxamer 188 (Lutrol® F68) 243,542**
Kukuřičný škrob 109,457
Stearát hořečnatý 10,946
Hmotnost tablety 1094,570
* Ekvivalent 625 mg volné báze nelfinaviru ** Přibližně 33 % (hmotnost/hmotnost) nelfinavir mesylátu
Byl následován stejný postup granulace horké taveniny, jak byl popsán v příkladu VI.
«· 4 • ·· ·
Tableta s 625 mg nelfinavir mesylátu podle vynálezu
Příklad VIII
Přípravek mg/tableta
Nelfinavir mesylát 730,625*
Poloxamer 188 (Lutrol® F68) 343,824**
Kukuřičný škrob 120,725
Stearát hořečnatý 12,073
Hmotnost tablety 1207,247
* Ekvivalent 625 mg volné báze nelfinaviru ** Přibližně 47 % (hmotnost/hmotnost) nelfinavir mesylátu
Byl následován stejný postup granulace horké taveniny, jak byl popsán v příkladu VI.
Příklad IX
Tableta s 625 mg nelfinavir mesylátu podle vynálezu
Přípravek mg/tableta
Nelfinavir mesylát 730,625*
Poloxamer 188 (Lutrol® F68) 443,215**
Kukuřičný škrob 131,892
Stearát hořečnatý 13,189
Hmotnost tablety 1318,921
* Ekvivalent 625 mg volné báze nelfinaviru ** Přibližně 61 % (hmotnost/hmotnost) nelfinavir mesylátu · · · * 0 000
Byl následován stejný postup granulace horké taveniny, jak byl popsán v příkladu VI.
Příklad X
Testování rozpouštění (disoluční testy)
Tabletové formulace obsahující nelfinavir mesylát (příklady I až IX) byly hodnoceny, co se týče rozpouštění v 900 ml 0,1 N roztoku chlorovodíkové kyseliny ekvilibrovaného ve 37 °C ± 0,5 °C s použitím metody s lopatkovým míchadlem (USP Apparatus 2) v 50 rpm. V různých časových intervalech byly odebírány alikvoty vzorků a analyzovány UV spektrofotometru.
Obrázek 1 uvádí disoluční profily tabletových formulaci s 625 mg nelfinavir mesylátu, které neobsahují blokový kopolymer podle předkládaného vynálezu (příklady II a III) ve srovnání s profily prodávané (tabletové) formulace s 250 mg (příklad I) . Disoluční profily tablet s 625 mg nelfinavir mesylátu bez blokového kopolymerů (příklady II a III) byly významně pomalejší a méně kompletní než profily prodávané (tabletové) formulace s 250 mg (příklad I) . Tabletové formulace z příkladů II a III obsahují obvyklé excipienty a byly tvořeny obvyklými postupy vodné mokré granulace.
Jak bylo ukázáno na obrázku rozpouštění ukazují, že disoluční nelfinavir mesylátu podle vynálezu významně rychlejší a v podstatě s disolučními profily tablet s 625 hodnocení s 625 mg
V) byly srovnání mesylátu,
2, výsledky profily tablet (příklady IV kompletní ve mg nelfinavir ·» t • · · • 9 9 9
9 999
9 9
9 které byly připraveny s použitím obvyklých farmaceutických excipientů a obvyklého postup vodné mokré granulace (příklady II a III).
Disoluční profily tablet z příkladů VI až IX jsou ukázány na obrázku 3. Výsledky ukazují, že koncentrace blokového kopolymerů má významnou úlohu, co se týká rychlosti a úplnosti rozpouštění nelfinavir mesylátu. Příklady VI a VII obsahují Poloxamer 188 v množství 25 % a 33 % (hmotnostních) nelfinavir mesylátu, v daném pořadí. Příklady VIII a IX, které obsahují Poloxamer 188 v množství 47 % a 61 % (hmotnostních) nelfinavir mesylátu, v daném pořadí, vykazují rychlejší a úplnější uvolňování.
Příklad XI
Farmakokinetické testování
U tablet prodávané formulace s 250 mg nelfinavir mesylátu (příklad I) a tablet s 625 mg nelfinavir mesylátu podle vynálezu (příklad IV) byla hodnocena biologická dostupnost u člověka. Každému pacientovi byl podáván počet tablet dané formulace do celkové dávky 1250 mg nelfinavir mesylátu (vypočteno jako volná báze). V této studii bylo odebíráno 13 vzorků krve pro každý farmakokinetický profil, tj. před podáním dávky a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15, 18 a 24 hodin po podávání léčiva. Vzorky žilní krve přibližně 5 ml byly odebrány do heparinizovaných zkumavek. Plazma byla oddělena centrifugací v 1500 g a 4 °C po dobu 10 minut během 60 minut od odběru krve. Vzorky plazmy byly následně uloženy v -20 °C až do provádění analýzy. Obsah nelfinaviru ve vzorcích plazmy byl určován tandemovou kapalinovou chromatografií - hmotnostní φφφφ φ
• φ φ φ φ ·· φφφφ • φ »·· spektrometrií (LC-MS/MS). Limit kvantifikace byl nastaven na 4 ng/ml.
Pro ohodnocení farmakokinetických parametrů byla použita plazmatická koncentrace oproti časovým profilům. Byly aplikovány standardní nekompartmentové metody s použitím software WinNonlin 3.1. Čas profilu při odběru vzorků před podáním dávky byl nastaven na nulu a časy odběrů vzorků po podání dávky byly použity jako aktuální časy. Byly hodnoceny následující parametry:
Cmav, maximální pozorovaná plazmatická koncentrace
Τ^, čas maximální pozorované plazmatické koncentrace
AUCo-24h/· vypočtena s použitím WinNonlin výpočetní pravidel pro parciální AUC a lineární lichoběžníkové pravidlo
AUCo-inf, vypočteno pomocí AUCposieciní + (Cposiední) /k) , kde bylo proveditelné stanovení hodnoty k (konstanta koncové rychlosti eliminace)
Ti/2< koncový poločas, vypočten pomocí Ln(2)/k, kde bylo proveditelné stanovení hodnoty k
Výsledky tohoto hodnocení biologické dostupnosti jsou uvedeny v tabulce I níže.
Tabulka I
Shrnutí farmakokinetických parametrů po podávání 1250 mg nelfinavir mesylátu (jako volná báze) *: 2 x tablety s 625 mg podle vynálezu (příklad IV) srovnávané s 5 x tabletami s 250 mg prodávané formulace (příklad I) ·· ··· · φφφφφ» φ
φφφ φ
• φ φ φφφ φφφ • φ φ φ · φ
Nelfinavir 1250 mg (na základě volné báze)
Parametr (jednotka) příklad I příklad IV
N = 12 N = 12
AUCo-24h (x 103 hodina ng/ml)
Medián (min-max) 43, 5 (21,1-89,7) 37,0 (27,5-73,2)
Průměr 44,4 42,3
Geometrický průměr 41, 8 40,0
CV% 38,6 37,4
Cmax (ng/ml)
Medián (min-max) 5275 (2520-9590) 4585 (3680-8450)
Průměr 5248 5200
Geometrický průměr 4971 5042
CV% 34,9 27,7
tmax (hodina)
Medián (min-max) 4,0 (3,0-6,0) 4,0 (2,0-6,0)
Průměr 4,1 4,0
CV% 26,5 % 35,4%
AUCo-inf (x 103 hodina ng/ml)
Medián (min-max) 45,3 (21,7-98,2) 37,8 (28,5-77,7)
Průměr 46, 5 43,7
Geometrický průměr 43,5 41,1
CV% 41,2 % 39,7%
tl/2 (hodina)
Medián (min-max) 4,4 (3,3-6,8) 3,9 (3,0-5,7)
Průměr 4,5 3,9
Harmonický průměr 4,3 3,8
CV% 24,9 % 22,0%
* s jídlem ·« 4 · • 4 ·4·4
999 9 9 9 9 ·
9999 99 · 9 • 9 9 · · 4 4 9
9 9 9 9 9 9 9
999 99 9 9 9 9 99 9
Data uvedená v tabulce I a vynesena do grafu na obrázku 4 ukazují, že biologická dostupnost u člověka 2 x tablety s 625 mg nelfinavir mesylátu podle vynálezu (příklad IV) byla srovnatelná s biologickou dostupností 5 x tablet prodávané formulace s 250 mg (příklad I), když byly podávány s jídlem. Předkládaný vynález výhodně poskytuje tuhé jednotkové perorální farmaceutické přípravky nelfinavir mesylátu s vysokou dávku, které mají dostatečné rozpouštění a biologickou dostupnost.

Claims (12)

1. Tuhá jednotková perorální farmaceutická léková forma amorfního nelfinavir mesylátu vyznačující se tím, že obsahuje amorfní nelfinavir mesylát a farmaceuticky přijatelný ve vodě rozpustný neiontový syntetický blokový kopolymer ethylenoxidu a propylenoxidu, přičemž kopolymer má teplotu tání přinejmenším 40 °C.
2. Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že kopolymer je přítomný v množství od 40 % do 65 % (hmotnostních) nelfinavir mesylátu.
3. Léková forma podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že kopolymer má teplotu tání 40 °C až 60 °C.
4. Léková forma podle nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že kopolymer má hodnotu HLB v 25 °C alespoň 14.
5. Léková forma podle nároku 4 vyznačující se tím, že kopolymer má hodnotu HLB v 25 °C 14 až 29.
6. Léková forma podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že kopolymer má obsah ethylenoxidu alespoň 70 % (hmotnostních).
• ·♦· • · • ·
444 ·· ·
7. Léková forma podle nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že má obsah nelfinavir mesylátu vypočítaný jako báze nelfinaviru 400 mg až 700 mg.
• ·»Φ
44 4 • 4 4« * 4 4 4 4 • 444 4444
4 «44
4 44 4
8. Léková forma podle nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceuticky přijatelný excipient vybraný ze skupiny, kterou tvoří stabilizátory, smáčedla, pojivá, rozvolňovadla, ředidla, solubilizační činidla a lubrikanty.
9. Léková forma podle nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že je tableta, tobolka nebo kapleta.
10. Způsob výroby tuhé jednotkové perorální farmaceutické lékové formy podle nároků 1 až 9 vyznačující se tím, že obsahuje kroky:
(a) zahřívání směsi obsahující amorfní nelfinavir mesylát a farmaceuticky přijatelný ve vodě rozpustný neiontový syntetický blokový kopolymer ethylenoxidu a propylenoxidu, přičemž kopolymer má teplotu tání přinejmenším 40 °C, při teplotě od teploty tání kopolymeru do teploty pod teplotou rozkladu nelfinavir mesylátu, (b) míchání směsi za vzniku roztaveného granulátu a (c) zpracování roztaveného granulátu do lékové formy amorfního nelfinavir mesylátu.
11. Tuhá jednotková perorální farmaceutická léková forma podle nároků 1 až 9 vyznačující se tím, že je pro použití v terapii.
·· ·«·· « « ♦« ♦ · ··♦ ♦
9 9 9
99 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
99 999 9999
9 9 9 9 9
9 9 9 9
12. Tuhá jednotková perorální farmaceutická léková forma podle nároku 10 vyznačující se tím, že je pro použití v léčbě
HIV zprostředkovaných nemocí.
CZ20033211A 2001-05-03 2002-04-29 Farmaceutická léková forma amorfního nelfinavir mesylátu CZ20033211A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28841001P 2001-05-03 2001-05-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033211A3 true CZ20033211A3 (cs) 2004-09-15

Family

ID=23106974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033211A CZ20033211A3 (cs) 2001-05-03 2002-04-29 Farmaceutická léková forma amorfního nelfinavir mesylátu

Country Status (36)

Country Link
US (1) US7014866B2 (cs)
EP (1) EP1390063B1 (cs)
JP (1) JP4101661B2 (cs)
KR (1) KR100554816B1 (cs)
CN (1) CN1255185C (cs)
AR (1) AR034320A1 (cs)
AT (1) ATE282428T1 (cs)
BG (1) BG108311A (cs)
BR (1) BR0209325A (cs)
CA (1) CA2444116C (cs)
CZ (1) CZ20033211A3 (cs)
DE (1) DE60201988T2 (cs)
EA (1) EA006627B1 (cs)
EC (1) ECSP034827A (cs)
ES (1) ES2231717T3 (cs)
GE (1) GEP20053466B (cs)
GT (1) GT200200079A (cs)
HR (1) HRP20030873B1 (cs)
HU (1) HU229938B1 (cs)
IL (2) IL158306A0 (cs)
IS (1) IS7010A (cs)
JO (1) JO2401B1 (cs)
MA (1) MA27018A1 (cs)
MX (1) MXPA03009971A (cs)
MY (1) MY128509A (cs)
NO (1) NO20034689L (cs)
NZ (1) NZ528689A (cs)
PA (1) PA8544501A1 (cs)
PE (1) PE20021159A1 (cs)
PL (1) PL366998A1 (cs)
PT (1) PT1390063E (cs)
RS (1) RS83503A (cs)
SK (1) SK14572003A3 (cs)
TW (1) TWI234461B (cs)
UA (1) UA76463C2 (cs)
WO (1) WO2002089835A2 (cs)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1175205B1 (en) 1999-11-12 2006-06-14 Abbott Laboratories Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
CA2398226A1 (en) * 2002-01-28 2003-07-28 Pfizer Inc. Increased-dosage nelfinavir tablet and method of making same
CN100475209C (zh) * 2003-07-15 2009-04-08 阿利健制药有限公司 抗冠状病毒剂
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
JP2007517016A (ja) * 2003-12-31 2007-06-28 ファイザー・プロダクツ・インク 低溶解性薬剤及びポロキサマーの固体組成物
EP1904067B2 (en) * 2004-12-03 2017-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical formulation of carboxamide hiv integrase inhibitors containing a release rate controlling composition
CN103893145A (zh) * 2005-09-23 2014-07-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 新型制剂
PT1962808E (pt) * 2005-12-14 2010-10-29 Hoffmann La Roche Formulação de precursor de fármaco para o hcv
ES2350497T3 (es) * 2005-12-14 2011-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Formulación de profármacos para el vhc.
BRPI0714265A2 (pt) * 2006-08-10 2013-04-16 Cipla Ltd composiÇço oral sàlida, processo para preparar uma composiÇço oral sàlida, uso de uma composiÇço e mÉtodo para tratar hiv
JP5546860B2 (ja) * 2006-08-16 2014-07-09 ノバルティス アーゲー 高結晶性治療化合物の固体分散体を製造するための方法
CA2669938C (en) * 2006-11-15 2016-01-05 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulations
CA2681628C (en) 2007-03-16 2016-10-18 Concert Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cholesterol ester transfer protein
AU2008242703B2 (en) * 2007-04-19 2011-08-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated morpholinyl compounds
EP2527336A1 (en) 2007-04-25 2012-11-28 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated analogues of cilostazol
CA2630084A1 (en) * 2007-04-30 2008-10-30 Mark Andreychuk Coiled tubing with retainer for conduit
US9194512B2 (en) 2007-04-30 2015-11-24 Mark Andreychuk Coiled tubing with heat resistant conduit
EP4183787A1 (en) 2007-05-01 2023-05-24 Concert Pharmaceuticals Inc. Morphinan compounds
EP2357183B1 (en) 2007-05-01 2015-07-01 Concert Pharmaceuticals Inc. Morphinan compounds
EP2150525A1 (en) 2007-05-01 2010-02-10 Concert Pharmaceuticals Inc. Naphthyl(ethyl) acetamides
MX370608B (es) 2007-05-01 2019-12-18 Concert Pharmaceuticals Inc Compuestos de morfinano.
EP2116532B1 (en) 2007-06-12 2011-12-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Azapeptide derivatives as HIV protease inhibitors
WO2009051782A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
CA2702935A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Purdue Research Foundation Solid formulations of crystalline compounds
ITMI20080227A1 (it) * 2008-02-13 2009-08-14 Felice Vinati '' dispositivo di sicurezza per apparati di sollevamento a fune ''
CN101998957B (zh) 2008-02-29 2013-06-05 康塞特医药品有限公司 取代的黄嘌呤衍生物
US20110160253A1 (en) * 2008-05-28 2011-06-30 Harbeson Scott L Deuterated tizanidine
US20100221221A1 (en) * 2008-08-12 2010-09-02 Concert Pharmaceuticals Inc. N-phenyl-2-pyrimidineamine derivatives
DK2418211T3 (en) 2008-09-19 2016-06-27 Concert Pharmaceuticals Inc DEUTERATED MORPHINAN COMPOUNDS
WO2010062690A1 (en) 2008-10-30 2010-06-03 Concert Pharmaceuticals Inc. Combination of morphinan compounds and antidepressant for the treatment of pseudobulbar affect, neurological diseases, intractable and chronic pain and brain injury
US20120083487A1 (en) 2008-10-30 2012-04-05 Amanda Thomas Combination of morphinan compounds and antidepressant for the treatment of pseudobulbar affect, neurolgical diseases, intractable and chronic pain and brain injury
JP2012507524A (ja) 2008-11-04 2012-03-29 アンカー セラピューティクス，インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４受容体化合物
WO2010065755A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pyridinones
US20110053961A1 (en) 2009-02-27 2011-03-03 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
BRPI1009199A2 (pt) 2009-03-17 2016-03-08 Concert Pharmaceuticals Inc compostos de pirazinoisoquinolina
US20120244122A1 (en) 2009-05-28 2012-09-27 Masse Craig E Peptides for the Treatment of HCV Infections
JP2012531419A (ja) 2009-06-23 2012-12-10 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｇａｂａ−ａ受容体修飾物質としての重水素修飾されたトリアゾロピリダジン誘導体
US20110015154A1 (en) * 2009-07-20 2011-01-20 Kellermann Gottfried H Supporting acetylcholine function
WO2011047315A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Subsitituted benzimidazoles
US20110098265A1 (en) * 2009-10-28 2011-04-28 Neuroscience, Inc. Methods for reducing cravings and impulses associated with addictive and compulsive behaviors
WO2011060216A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
WO2011103457A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Concert Pharmaceuticals Inc. Pyrimidine derivatives
WO2011106703A2 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Anchor Therapeutics, Inc. Cxcr4 receptor compounds
US8575361B2 (en) 2010-03-02 2013-11-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Tetrahydronaphthalene derivatives
EP2542534A1 (en) 2010-03-02 2013-01-09 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated tetrahydronaphthalene derivatives
PL2579859T3 (pl) 2010-06-14 2015-12-31 Ratiopharm Gmbh Kompozycja stała zawierająca iwabradynę
EP2616467A1 (en) 2010-09-13 2013-07-24 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
EP2455068A1 (en) * 2010-11-09 2012-05-23 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical composition for treating HCV infections
WO2012065028A2 (en) 2010-11-11 2012-05-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted tetracyclines
WO2012079075A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated phthalimide derivatives
US8447329B2 (en) 2011-02-08 2013-05-21 Longsand Limited Method for spatially-accurate location of a device using audio-visual information
WO2012116288A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Concert Pharmaceuticals Inc. 2-amino-naphthyridine derivatives
WO2012129381A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated preladenant
WO2012151361A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Carbamoylpyridone derivatives
US20140128469A1 (en) 2011-05-10 2014-05-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated n-butyl bumetanide
JP6063455B2 (ja) 2011-05-18 2017-01-18 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたイバカフトルの誘導体
WO2013013052A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
FR2985177B1 (fr) * 2012-01-02 2016-04-01 Oreal Composition cosmetique solide aqueuse comprenant de l'alkylcellulose, au moins deux huiles non volatiles et au moins deux agents tensioactifs
CN104254540A (zh) 2012-01-09 2014-12-31 安科治疗公司 Apj受体化合物
WO2013130849A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
EA201491878A8 (ru) 2012-04-13 2015-02-27 Концерт Фармасьютикалс, Инк. Замещенные ксантиновые производные
US9249093B2 (en) 2012-04-20 2016-02-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated rigosertib
HRP20250965T1 (hr) 2012-06-15 2025-10-10 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Deuterirani derivati ruksolitiniba
US10017445B2 (en) 2012-07-12 2018-07-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated idebenone
WO2014028756A1 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated baricitinib
MY183582A (en) 2012-11-19 2021-02-26 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Deuterated cftr potentiators
CA2895846A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated alk inhibitors
ES2882258T3 (es) 2012-12-21 2021-12-01 Mayo Found Medical Education & Res Métodos y materiales para tratar estenosis de la válvula aórtica calcificada
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
US20160024084A1 (en) 2013-03-15 2016-01-28 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated palbociclib
WO2014150043A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Concert Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of the enzyme udp-glucose: n-acyl-sphingosine glucosyltransferase
HU231191B1 (hu) 2013-04-15 2021-08-30 Szegedi Tudományegyetem Izotóp tartalmú morfin molekulák
WO2015010045A1 (en) 2013-07-18 2015-01-22 Anchor Therapeutics, Inc. Apj receptor compounds
WO2015009889A1 (en) 2013-07-18 2015-01-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders
US9676790B2 (en) 2013-08-30 2017-06-13 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted thienotriazolodiazapines
EP3105232B1 (en) 2014-02-10 2019-08-28 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted triazolobenzodiazepines
CA2981791A1 (en) 2014-04-18 2015-10-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hyperglycemia
WO2015179772A1 (en) 2014-05-23 2015-11-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated phenylquinazolinone and phenylisoquinolinone compounds
MX387055B (es) 2014-06-06 2025-03-19 Res Triangle Inst Agonistas del receptor de apelina (apj) y usos de los mismos.
WO2016022955A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Mayo Foundation For Medical Education And Research Compounds and methods for treating cancer
WO2016061488A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Amine reuptake inhibitors
WO2016073545A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Concert Pharmaceuticals, Inc. Phenyloxadiazole benzoic acids
WO2016089814A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated analogues of daclatasvir
WO2016094011A1 (en) * 2014-12-11 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Crystal forms of a ccr5 antagonist
CN105769809A (zh) * 2014-12-23 2016-07-20 上海星泰医药科技有限公司 提高生物利用度的雷尼司他及其制备方法
WO2016105547A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated dasabuvir
WO2016109795A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated funapide and difluorofunapide
WO2016144830A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated emricasan
HK1249893A1 (zh) 2015-03-31 2018-11-16 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited 氘代vx-661
US10683305B2 (en) 2015-04-27 2020-06-16 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated OTX-015
WO2017020002A1 (en) 2015-07-30 2017-02-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated morphinan compounds for use in treating agitation
WO2017020005A1 (en) 2015-07-30 2017-02-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Morphinan compounds for use in treating agitation
UA124619C2 (uk) 2015-09-21 2021-10-20 Вертекс Фармасьютікалз (Юроп) Лімітед Введення дейтерованих підсилювачів cftr
EP3377179B1 (en) 2015-11-19 2021-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated epi-743
WO2017100558A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Research Triangle Institute Improved apelin receptor (apj) agonists and uses thereof
WO2017147003A1 (en) 2016-02-26 2017-08-31 Novobiotic Pharmaceuticals, Llc Novel macrocyclic antibiotics and uses thereof
ES2988629T3 (es) 2016-05-04 2024-11-21 Sun Pharmaceutical Ind Inc Tratamiento de trastornos de pérdida de cabello con inhibidores de JAK deuterados
ES2925277T3 (es) 2016-07-04 2022-10-14 Avanir Pharmaceuticals Inc Métodos para la síntesis de dextrometorfano deuterado
KR102511953B1 (ko) 2016-08-01 2023-03-20 더 브리검 앤드 우먼즈 하스피털, 인크. 단백질 및 펩티드 전달용 입자
CA3036382A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Research Triangle Institute Diaryl purine derivatives with improved bioavailability
EP4606431A3 (en) 2017-02-28 2025-11-19 Mayo Foundation for Medical Education and Research Compounds and methods for treating cancer
US11278025B2 (en) 2017-05-17 2022-03-22 The General Hospital Corporation Antibiotic compounds
ES2928723T3 (es) 2017-05-19 2022-11-22 Superb Wisdom Ltd Derivados de Resiquimod
JP7518765B2 (ja) 2017-11-22 2024-07-18 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｄ－セリンの重水素化類似体およびその使用
US11243207B2 (en) 2018-03-29 2022-02-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Assessing and treating cancer
KR20210150495A (ko) 2019-04-10 2021-12-10 메이오 파운데이션 포 메디칼 에쥬케이션 앤드 리써치 심혈관 기능장애의 성별-의존적 치료를 위한 방법 및 재료
WO2021236139A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Novel deuterated jak inhibitor and uses thereof
CA3184471A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 The Penn State Research Foundation Antibacterial compounds
AU2021372512A1 (en) 2020-10-28 2023-06-22 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Regimens for the treatment of hair loss disorders with deuterated jak inhibitors
WO2022182547A1 (en) 2021-02-25 2022-09-01 Research Triangle Institute Heteroaryl derivatives as apelin receptor agonists
CA3228505A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Treatment of hair loss disorders with deuterated jak inhibitors
WO2023018954A1 (en) 2021-08-12 2023-02-16 Concert Pharmaceuticals, Inc. Treatment of jak-inhibition-responsive disorders with prodrugs of jak inhibitors
CA3250876A1 (en) 2022-05-04 2023-11-09 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. DOSAGE REGIMEN FOR TREATMENT WITH DEUTERATED JAK INHIBITORS

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5281420A (en) 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
IE80467B1 (en) * 1995-07-03 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release formulations for poorly soluble drugs
US5834472A (en) 1996-05-24 1998-11-10 Schering Corporation Antifungal composition with enhanced bioavailability
US6232333B1 (en) * 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
US6001851A (en) 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
WO1998055107A1 (en) * 1997-06-06 1998-12-10 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs
WO1998057648A1 (en) * 1997-06-16 1998-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of increasing the bioavailability of stable crystal polymorphs of a compound
CA2302275C (en) * 1997-09-19 2009-12-08 Shire Laboratories, Inc. Solid solution beadlet
CA2390092C (en) * 1999-11-12 2009-07-14 Abbott Laboratories Solid dispersion pharmaceutical formulations
US6499984B1 (en) * 2000-05-22 2002-12-31 Warner-Lambert Company Continuous production of pharmaceutical granulation

Also Published As

Publication number Publication date
HU229938B1 (en) 2015-01-28
HRP20030873A2 (en) 2005-08-31
KR100554816B1 (ko) 2006-02-22
CA2444116A1 (en) 2002-11-14
IS7010A (is) 2003-10-30
ATE282428T1 (de) 2004-12-15
NO20034689D0 (no) 2003-10-20
US20030021840A1 (en) 2003-01-30
JP2004527569A (ja) 2004-09-09
EP1390063B1 (en) 2004-11-17
CN1255185C (zh) 2006-05-10
AR034320A1 (es) 2004-02-18
IL158306A0 (en) 2004-05-12
TWI234461B (en) 2005-06-21
JP4101661B2 (ja) 2008-06-18
NO20034689L (no) 2003-10-20
BR0209325A (pt) 2004-07-20
WO2002089835A3 (en) 2003-05-01
PL366998A1 (en) 2005-02-07
MA27018A1 (fr) 2004-12-20
ES2231717T3 (es) 2005-05-16
JO2401B1 (en) 2007-06-17
EA006627B1 (ru) 2006-02-24
KR20040007523A (ko) 2004-01-24
HRP20030873B1 (en) 2006-04-30
EP1390063A2 (en) 2004-02-25
RS83503A (sr) 2006-10-27
EA200301166A1 (ru) 2004-04-29
CN1547484A (zh) 2004-11-17
ECSP034827A (es) 2003-12-24
HUP0401238A3 (en) 2012-09-28
BG108311A (bg) 2004-12-30
US7014866B2 (en) 2006-03-21
MXPA03009971A (es) 2004-02-12
HK1070285A1 (en) 2005-06-17
IL158306A (en) 2008-11-03
NZ528689A (en) 2005-03-24
PA8544501A1 (es) 2002-11-18
PE20021159A1 (es) 2002-12-20
WO2002089835A2 (en) 2002-11-14
GT200200079A (es) 2002-12-05
DE60201988D1 (de) 2004-12-23
UA76463C2 (en) 2006-08-15
HUP0401238A2 (hu) 2004-12-28
GEP20053466B (en) 2005-02-25
CA2444116C (en) 2009-01-20
DE60201988T2 (de) 2005-12-15
PT1390063E (pt) 2005-03-31
MY128509A (en) 2007-02-28
SK14572003A3 (sk) 2004-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20033211A3 (cs) Farmaceutická léková forma amorfního nelfinavir mesylátu
JP3162626B2 (ja) イルベサルタン含有医薬組成物
US7976869B2 (en) Fenofibrate tablets
JP2010280707A (ja) メシル酸サキナビル経口投与剤型
JP5318400B2 (ja) レボフロキサシン含有錠剤
WO2024095296A1 (en) Solvent free solid oral composition of bcs class iv drugs
AU2002319154B2 (en) Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate
AU2002319154A1 (en) Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate
CZ20012228A3 (cs) Farmaceutická směs obsahující profen
TR2023000866A2 (tr) Çözünürlüğü düşük olan bi̇r i̇laç akti̇f maddesi̇ni̇n çözünürlüğünün artirilmasina yöneli̇k tablet formülasyonu
HK1070285B (en) Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate
WO2016042566A1 (en) Extended release formulation of trimetazidine
HK40001832A (en) Ferric citrate dosage forms
HK40001833A (en) Ferric citrate dosage forms
HK1184690A (en) Bioavailable solid dosage forms of metaxalone
WO2016042564A1 (en) Extended release formulation of aceclofenac