ES2231717T3 - Forma de dosificacion farmaceutica del mesilato de melfinavir amorfo. - Google Patents
Forma de dosificacion farmaceutica del mesilato de melfinavir amorfo.Info
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Abstract
Una forma de dosificación farmacéutica oral unitaria sólida granulada de fusión del mesilato de nelfinavir amorfo que comprende mesilato de nelfinavir amorfo, y un copolímero de bloqueo de óxido de etileno y óxido de propileno, sintético, no iónico, soluble en agua, farmacéuticamente aceptable, dicho copolímero tiene un punto de fusión de al menos 40°C.
Description
Forma de dosificación farmacéutica del mesilato
de nelfinavir amorfo.
El mesilato de nelfinavir es uno de los muchos
inhibidores de proteasas usados para limitar la replicación viral y
mejorar la función inmunitaria en individuos infectados por el VIH.
La información referida al mesilato de nelfinavir se encuentra en
"Viracept (Nelfinavir Mesylate, AG1343): A Potent, Orally
Bioavailable Inhibitor of HIV-1 Protease", Kaldor
et al., J. Med. Chem., 40, 3979-85
(1997), y su uso en el tratamiento del VIH se encuentra en
"Nelfinavir: An Update on its Use in HIV Infection",
Bardsley-Elliot et al., Drugs, 59(3),
581-620 (2000).
El mesilato de nelfinavir es un polvo amorfo de
color blanco a blanco apagado que es ligeramente soluble en agua a
pH inferior o igual a 4. El mesilato de nelfinavir posee un peso
molecular de 663,90 (567,79 como base libre).
El mesilato de nelfinavir está disponible
comercialmente como un comprimido de 250 mg (como base libre de
nelfinavir). Se vende bajo el nombre de Viracept® por Agouron
Pharmaceuticals, Inc., una compañía de Pfizer. Los comprimidos de
Viracept® son conocidos por contener además silicato de calcio,
crospovidona, estearato magnésico, polvo #2 de azul de FD&C,
hidroxipropil metilcelulosa y triacetina. La patente Estadounidense
No. 6,001,851 de Albizati et al., asignada a Agouron
Pharmaceuticals, Inc., describe una composición de comprimidos
(formulación 9) que contiene 292 mg de un inhibidor de VIH que puede
ser mesilato de nelfinavir. La patente no especifica la formulación
de mercado, Viracept®, aunque la composición descrita contiene
silicato de calcio, crospovidona y estearato magnésico. Silicato de
calcio y crospovidona constituyen cada uno el 25% de la composición
descrita en la patente.
Para pacientes adultos, la dosis oral recomendada
de mesilato de nelfinavir (calculada como base libre de nelfinavir)
es de 750 mg (3 comprimidos x 250 mg) 3 veces al día o en un régimen
alternativo de 1250 mg (5 comprimidos x 250 mg) dos veces al día.
Tanto si se sigue el programa de dosis de dos o tres veces al día,
la carga de comprimidos permanece significativa durante el curso del
día. El cumplimiento del paciente es por tanto un aspecto
principal.
Los copolímeros de bloqueo de óxido de etileno y
óxido de propileno que están listados como poloxámeros en la
Monógrafía NF "Poloxámero", están disponibles en un amplio
rango de pesos moleculares y puntos de fusión. Están comercializados
bajo el nombre de Lutrol® o Pluronic® por BASF Corporation. Los
poloxámeros han sido usados de forma extensa como agentes
solubilizantes y humectantes farmacéuticos, normalmente en
cantidades pequeñas.
También debe decirse que los poloxámeros pueden
usarse en formulaciones farmacéuticas para potenciar la
biodisponibilidad del fármaco. La patente Estadounidense No.
5,834,472 de Sangekar et al., por ejemplo, describe que
incluyendo un surfactante no iónico, que es un copolímero de de
bloqueo de óxido de etileno y óxido de propileno, en una composición
de un compuesto antifúngico que posee una solubilidad en agua
extremadamente baja, se puede potenciar la biodisponibilidad del
compuesto. La patente Estadounidense No. 5,281,420 de Kelm et
al. se dirige a la formulación del fármaco tebufelona, un
anti-inflamatorio, analgésico y/o agente
antipirético que es esencialmente insoluble en agua. La absorción de
tebufelona es bastante baja en el tracto gastrointestinal. Kelm
et al. describen una dispersión sólida de tebufelona,
producida por fusión conjunta de poloxámero y tebufelona (punto de
fusión de 70ºC) para formar una mezcla homogénea de fusión. Las
dispersiones sólidas de la mezcla homogénea de fusión resultan del
enfriamiento de la muestra y permitiendo así su solidificación. El
surfactante de poloxámero se incluye para proporcionar la
solubilización necesaria del fármaco altamente insoluble al formar
la mezcla de fusión.
No se ha desarrollado antes de esta invención
ninguna forma de dosificación oral unitaria sólida que soporte una
dosis elevada con éxito, pej., un comprimido, de mesilato de
nelfinavir que posea una disolución y biodisponibilidad
satisfactorias. Esto es debido en parte a la naturaleza hidrofóbica
del fármaco, que cuenta con una baja solubilidad en agua. Además, el
mesilato de nelfinavir en formas de dosificación unitarias sólidas
de elevada dosis gelifica hasta que no se expone a los fluidos
fisiológicos. El gel retarda la disolución y la biodisponibilidad
del fármaco. El problema de la gelificación empeora con el aumento
de la carga del fármaco.
La presente invención proporciona una forma de
dosificación farmacéutica unitaria sólida oral del mesilato de
nelfinavir amorfo, que comprende el mesilato de nelfinavir amorfo y
un copolímero sintético no iónico de bloqueo de óxido de etileno y
óxido de propileno farmacéuticamente aceptable soluble en agua,
poseyendo un punto de fusión de al menos 40ºC. La forma de
dosificación farmacéutica de elevada dosis de mesilato de nelfinavir
de la invención presenta una disolución y biodisponibilidad
satisfactorias.
La presente invención también proporciona un
proceso para preparar una forma de dosificación farmacéutica
unitaria oral sólida de mesilato de nelfinavir amorfo,
comprendiendo:
(a) calentar una mezcla de mesilato de nelfinavir
amorfo y un copolímero sintético no iónico de bloqueo de óxido de
etileno y óxido de propileno farmacéuticamente aceptable soluble en
agua, poseyendo un punto de fusión de al menos 40ºC a una
temperatura a partir del punto de fusión del copolímero hasta por
debajo de la temperatura de descomposición del mesilato de
nelfinavir,
(b) mezclar la amalgama para formar un granulado
de fusión, y
(c) procesar el granulado de fusión en una forma
de dosificación oral unitaria sólida de mesilato de nelfinavir
amorfo.
Figura 1 presenta los perfiles de disolución de
los comprimidos de 625 mg de mesilato de nelfinavir (Ejemplos II y
III) comparados con los comprimidos de 250 mg de la formulación del
mercado (Ejemplo I).
Figura 2 presenta los perfiles de disolución de
los comprimidos de 625 mg del mesilato de nelfinavir de acuerdo con
la invención (Ejemplos IV y V) comparándolos con otros comprimidos
de 625 mg de mesilato de nelfinavir (Ejemplos II y III).
Figura 3 muestra el efecto de la concentración de
Poloxámero 188 en los perfiles de disolución de los comprimidos de
625 mg de mesilato de nelfinavir (Ejemplos VI, VII, VIII y IX).
Figura 4 muestra los perfiles de la concentración
media en plasma versus tiempo tras la administración de 2 x
comprimidos de 625 mg de mesilato de nelfinavir de la invención
(Ejemplo IV) comparándolos con la administración de 5 x comprimidos
de 250 mg de la formulación del mercado (Ejemplo I).
Se ha descubierto sorprendentemente que cuando el
mesilato de nelfinavir amorfo se fusiona granulado con un copolímero
sintético no iónico de bloqueo de óxido de etileno y óxido de
propileno, soluble en agua y farmacéuticamente aceptable, de acuerdo
con la invención, el fármaco muestra una mejora significante en la
tasa de disolución, resultando en una biodisponibilidad
satisfactoria. El mesilato de nelfinavir usado para la forma de
dosificación unitaria sólida de la invención es amorfo. Las
cantidades de la dosis se calcularon en forma de la base libre de
nelfinavir, a menos que se especifique de otro modo. La forma de
dosificación farmacéutica de la invención de mesilato de nelfinavir
es mayor por dosis unitaria cuando se compara con la formulación que
está en mercado de 250 mg, y está disponible para administración
oral. Según la conformidad y aceptabilidad del paciente, el peso
máximo de una forma de dosificación farmacéutica oral unitaria
sólida es normalmente de 1,0 g a 1,5 g. La presente invención abarca
las formas de dosis oral unitaria sólida que tienen mesilato de
nelfinavir en una dosis de 400 mg, la dosis a la que el potencial
gelificante del mesilato de nelfinavir empieza a ser problemático
cuando se formula usando excipientes y procesos farmacéuticamente
convencionales, hasta 700 mg. La forma de dosificación comprende el
mesilato de nelfinavir en una cantidad desde 400 mg a 700 mg,
preferiblemente desde 500 mg a 700 mg. Una cantidad de dosis
preferida es, por ejemplo, 625 mg.
Los copolímeros sintéticos no iónicos de bloqueo
de óxido de etileno y óxido de propileno, solubles en agua,
farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la presente invención,
tienen como norma un peso molecular desde 6.000 D hasta 18.000 D,
preferiblemente desde 6800 D a 17500 D y un punto de fusión de
preferiblemente de 40ºC a 60ºC, más preferiblemente desde 49ºC a
57ºC. El valor del balance hidrófilo/lipófilo ("HLB") a 25ºC
expedientemente es de al menos 14, preferiblemente de 14 a 29, más
preferiblemente de 22 a 29. El copolímero es fácilmente soluble en
agua. Normalmente, el copolímero de la presente invención tiene un
contenido en óxido de etileno (porcentaje de grupos oxietileno) de
al menos un 70% en peso, preferiblemente de 70% a 85% en peso. Los
copolímeros sintéticos, no iónicos de bloqueo de óxido de etileno y
óxido de propileno, solubles en agua, farmacéuticamente aceptables,
se listan en la monografía NF "Poloxámero". Los copolímeros
preferidos de acuerdo con la invención incluyen Lutrol® o Pluronic®
F68, F87, F108 y F127 (BASF Corporation). Se obtuvieron muy buenos
resultados con Pluronic® F68. Los copolímeros tienen las siguientes
características:
La forma de dosificación farmacéutica de la
invención expedientemente contiene el copolímero de bloqueo en una
cantidad desde 40% a 65% en peso del mesilato de nelfinavir,
preferiblemente desde 45% a 60%, y más preferiblemente desde 50% a
55% en peso del mesilato de nelfinavir.
La forma de dosificación del mesilato de
nelfinavir de la presente invención se produce de forma ventajosa
mediante un proceso de granulación de fusión caliente. El proceso de
granulación de fusión caliente de la presente invención comprende
mezclar el mesilato de nelfinavir y el copolímero, y calentar la
mezcla a una temperatura desde la temperatura del punto de fusión
del copolímero hasta por debajo de la temperatura de descomposición
del mesilato de nelfinavir. El proceso de granulación de fusión
caliente resulta en una granulación de una mezcla que comprende
gránulos del fármaco incrustados en el copolímero. La mezcla
calentada se mezcla hasta que se obtengan la fusión de tales
gránulos. Preferiblemente, la mezcla se calienta hasta una
temperatura en la que el mesilato de nelfinavir permanezca en forma
sólida en la mezcla de mesilato de
nelfinavir-copolímero. Se puede usar una mezcladora
cubierta o una extrusora de fusión caliente para preparar una
granulado de fusión.
Se pueden incluir uno o más excipientes en la
mezcla del mesilato de nelfinavir y copolímero. El excipiente se
puede seleccionar del grupo de estabilizantes, agentes humectantes,
aglutinantes, disgregantes, diluyentes y solubilizantes. Ejemplos de
aditivos para incluirlos en la mezcla de mesilato de
nelfinavir-copolímero son povidona,
polietilenglicol, y ésteres de polioxietileno sorbitano de ácidos
grasos de C_{8}-C_{18}, (por ejemplo, Tween® 20,
Tween® 60, y Tween® 80), etc. La amalgama calentada se mezcla y se
forman los gránulos de fusión, resultando así en un granulado de
fusión que incluye uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables. El granulado de fusión puede entonces ser molturado y
mezclado con uno o más excipientes farmacéuticos. El excipiente
añadido a la mezcla de molturación se puede seleccionar del grupo de
lubricantes, disgregantes y diluyentes. El excipiente farmacéutico
puede ser, por ejemplo, celulosa microcristalina, almidón de maíz,
estearato magnésico, etc.
El proceso de granulación de fusión caliente de
la presente invención comprende la granulación de fusión caliente de
nelfinavir con un copolímero sintético, no iónico, de bloqueo de
óxido de etileno y óxido de propileno soluble en agua y
farmacéuticamente aceptable, el copolímero tiene un punto de fusión
de al menos 40ºC, a una temperatura desde la temperatura del punto
de fusión del copolímero hasta por debajo de la temperatura de
descomposición del mesilato de nelfinavir. Preferiblemente, la
temperatura es desde 50ºC a 85ºC, con la condición que la
temperatura se encuentre al menos en la temperatura del punto de
fusión del copolímero. La granulación de fusión, preparada con o sin
cualquier excipiente farmacéutico adicional, es entonces procesada
dentro de una forma de dosificación oral unitaria sólida.
Para la preparación de comprimidos, la
granulación de fusión se puede procesar en una forma de dosificación
oral unitaria sólida mediante molturación, lubricación, compresión
(formación de comprimidos), y, normalmente, recubrimiento con capa
acuosa.
- En una realización de la presente invención,los comprimidos se preparan tal como sigue:
- a)
- mezcla del mesilato de nelfinavir amorfo en una cantidad desde 400 mg a 700 mg (calculado en forma de base libre) por dosis unitaria con el copolímero de la invención en una cantidad desde el 40% a 65% en peso del mesilato de nelfinavir;
- b)
- mezcla de la amalgama de polvos del paso (a) en una granuladora de elevada cizalla recubierta a 60º\pm10ºC con la condición que la temperatura sea al menos la temperatura del punto de fusión del copolímero, o en una extrusora de fusión caliente recubierta a 80º\pm5ºC, hasta que se obtienen los gránulos de fusión;
- enfriar el granulado de fusión a temperatura ambiente;
- c)
- molturar el granulado del paso (b) en un polvo fino;
- d)
- mezclar el granulado del paso (c) con otros diluyentes de comprimidos adecuados, tales como almidón de maíz y celulosa microcristalina;
- e)
- lubricar el granulado del paso (d) con un lubricante adecuado, tal como estearato magnésico;
- f)
- comprimir la mezcla final del paso (e) en una máquina de comprimidos;
- g)
- recubrir con una capa acuosa el comprimido del paso (f).
Una forma de dosificación farmacéutica de la
invención, se puede preparar alternativamente mediante extrusión de
fusión caliente. La extrusión de fusión caliente se puede usar para
elaborar comprimidos moldeados.
Las formas de dosis unitarias orales sólidas
pueden ser un comprimido, cápsula o comprimido oblongo. La
composición farmacéutica puede incluir uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo de
estabilizantes, agentes humectantes, aglutinantes, disgregantes,
diluyentes, solubilizantes y lubricantes. Por ejemplo, el excipiente
puede ser celulosa microcristalina, almidón de maíz, estearato
magnésico, povidona, polietilenglicol, y ésteres de polioxietileno
sorbitano de ácidos grasos de C_{8}-C_{18} (por
ejemplo, Tween® 20, Tween® 60 y Tween® 80), etc.
Los comprimidos comerciales Viracept® se usaron
en el presente Ejemplo.
| Composición | mg/comprimido |
| Mesilato de nelfinavir | 730,625* |
| Crospovidona | 240,000 |
| Silicato de calcio | 217,375 |
| Agua purificada | c.s.** |
| Estearato magnésico | 12,000 |
| Peso de comprimido | 1200,000 |
| *Equivalente a 625 mg de la base libre de Nelfinavir | |
| **Eliminado durante el proceso |
La formulación del comprimido del Ejemplo II se
elaboró mediante un proceso convencional de granulación húmeda
acuoso.
| Composición | mg/comprimido |
| Mesilato de nelfinavir | 730,625* |
| Crospovidona | 100,000 |
| Fosfato cálcico dibásico, Anhidro | 169,375 |
| Agua purificada | c.s.** |
| Estearato magnésico | 10,000 |
| Peso del comprimido | 1010,000 |
| *Equivalente a 625 mg de la base libre de Nelfinavir | |
| **Eliminado durante el proceso |
La formulación del comprimido del Ejemplo III se
elaboró mediante un proceso de granulación húmeda acuoso
convencional.
| Composición | mg/comprimido |
| Núcleo: | |
| Mesilato de Nelfinavir | 730,625* |
| Poloxámero 188 (Lutrol® F68) | 394,375** |
| Almidón de maíz | 60,000 |
| Estearato magnésico | 7,000 |
| Peso del núcleo | 1192,000 |
| Capa de recubrimiento: | |
| HPMC 2910 - 6 cps | 7,341 |
| Pharmacoat 603 | 10,500 |
| Talco | 5,969 |
| Dióxido de Titanio | 5,682 |
| Óxido de hierro rojo | 0,048 |
| Óxido de hierro amarillo | 0,048 |
| Aquacoat ECD-30 | 5,987*** |
| Triacetina | 2,425 |
| Agua purificada | 138,030**** |
| Peso total | 1230,000 |
| *Equivalente a 625 mg de la base libre de Nelfinavir | |
| **Aproximadamente 54% p/p del mesilato de Nelfinavir | |
| ***Basado en el contenido sólido-base seco de una suspensión del 30% | |
| \begin{minipage}[t]{155mm}****Eliminado durante el proceso; esta cantidad de agua no incluye la cantidad de agua presente en Aquacoat ECD-30. \end{minipage} |
La formulación del comprimido del Ejemplo IV se
elabora usando un proceso de granulación de fusión caliente, tal
como sigue:
Paso
1)
El mesilato de nelfinavir y Lutrol® F68 se
mezclaron en una granuladora de elevada cizalla recubierta, con una
temperatura establecida a 25º+5ºC durante 5 minutos usando un
impulsor a baja velocidad y una picadora a baja velocidad.
Paso
2)
La temperatura de dentro de la camisa se subió a
60º\pm10ºC con la salvedad que la temperatura fue al menos la
temperatura del punto de fusión del Lutrol® F68, mientras que la
mezcla del polvo de mezcla (paso 1) en la granuladora de elevada
cizalla fue continua usando un impulsor a baja velocidad y una
picadora a baja velocidad hasta que se obtuvo una granulación
adecuada, en ese momento el impulsor y la picadora se apagaron.
Paso
3)
El calor de la camisa se apagó. El producto se
enfrió a temperatura ambiente pasando agua corriente (25º\pm5ºC)
por el recipiente de la camisa, con encendidos intermitentes a baja
velocidad del impulsor y de la picadora.
Paso
4)
La granulación del paso 3 se pasó a través de un
molturador.
Paso
5)
Aproximadamente el 50% de la granulación molida
del Paso 4 se puso en una mezcladora en V. Se añadieron estearato
magnésico y almidón de maíz (pasados a través de una pantalla
tamizadora de acero inoxidable #30) en el mezclador. El remanente
del granulado molido del paso 4 se añadió al mezclador y se mezcló
durante 8 minutos.
Paso
6)
El granulado del paso 5 se comprimió en un
comprimido que contenía mesilato de nelfinavir, 625 mg (como base
libre).
Paso
7)
La suspensión de recubrimiento se preparó como
sigue: en un contenedor de acero inoxidable, se dispersaron
triacetina y Aquacoat ECD-30 en agua pura usando un
mezclador impulsor, mezclando durante 45 minutos. Se añadieron y se
dispersaron lentamente HPMC 2910-6 cps, Pharmacoat
603, talco, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de
hierro rojo, mientras se mezclaban vigorosamente para evitar la
intrusión de aire. La mezcla fue continua durante otros 60 minutos o
hasta que una suspensión uniforme se obtuvo.
Paso
8)
Los núcleos del paso 6 se situaron en una cazuela
cubierta perforada. Se calentaron con aire calentado a 50º\pm3ºC
con encendidos intermitentes hasta que la temperatura de salida del
aire alcanzó los 38º\pm3ºC.
Paso
9)
La temperatura del aire de entrada se incrementó
a 60º\pm3ºC. Los núcleos del paso 8 se rociaron con la suspensión
de recubrimiento del paso 7, se agitaron continuamente, usando un
sistema de rociado de aire y manteniendo la temperatura de salida a
38º\pm3ºC. Se aplicó la película de recubrimiento, de 38 mg por
comprimido (rango 35-41 mg en una base seca).
Paso
10)
La temperatura del aire de entrada se redujo a
40º\pm3ºC y los comprimidos recubiertos se secaron hasta que la
pérdida de sequedad en los comprimidos a 90ºC fue inferior a 1,8%.
El calor se paró y los comprimidos se enfriaron a temperatura
ambiente por corrimiento lento ocasional.
| Composición | mg/comprimido |
| Núcleo: | |
| Mesilato de nelfinavir | 730,625* |
| Poloxámero 188 (Lutrol® F68) | 394,375** |
| Celulosa Microcristalina | 40,000 |
| Almidón de Maíz | 20,000 |
| Estearato magnésico | 7,000 |
| Peso del núcleo | 1192,000 |
(Continuación)
| Composición | mg/comprimido |
| Capa de recubrimiento: | |
| HPMC 2910 - 6 cps | 13,140 |
| Talco | 4,085 |
| Dióxido de titanio | 4,084 |
| Azul de FD \textamp C #2 | 0,591 |
| Aquacoat ECD-30 | 4,400*** |
| Triacetina | 1,700 |
| Agua Purificada | 117,290**** |
| Peso Total | 1220,000 |
| *Equivalente a 625 mg de base libre de Nelfinavir | |
| **Aproximadamente 54% p/p de mesilato de nelfinavir | |
| ***Basado en el contenido sólido-base seco de una suspensión del 30% | |
| \begin{minipage}[t]{155mm}****Eliminado durante el proceso; esta cantidad de agua no incluye la cantidad de agua presente en Aquacoat ECD-30. \end{minipage} |
El método de granulación por fusión descrito en
el Ejemplo IV se utilizó para las cantidades de composición
mostradas en la tabla anterior al presente ejemplo. Las diferencias
en el recubrimiento del comprimido está reflejado en los siguientes
pasos numerados de 7 a 9 que reemplazan los pasos 7 y 9 del Ejemplo
IV.
La suspensión de recubrimiento se preparó como
sigue: en un contenedor de acero inoxidable, se dispersaron
triacetina y Aquacoat ECD-30 en agua pura usando un
mezclador impulsor, mezclando durante 45 minutos. Se añadieron y se
dispersaron lentamente HPMC 2910-6 cps, talco,
dióxido de titanio, y azul de FD&C #2, mientras se mezclaban
vigorosamente para evitar la intrusión de aire. La mezcla fue
continua durante otros 60 minutos o hasta que se obtuvo una
suspensión uniforme.
La temperatura del aire de entrada se incrementó
a 60º\pm3ºC. Los núcleos del paso 8 se rociaron con la suspensión
de recubrimiento del paso 7, se agitaron continuamente, usando un
sistema de rociado de aire y manteniendo la temperatura de salida a
38º\pm3ºC. Se aplicó la película de recubrimiento, de 28 mg por
comprimido (rango 25-31 mg en una base seca).
| Composición | mg/comprimido |
| Mesilato de Nelfinavir | 730,625* |
| Poloxámero 188 (Lutrol® F68) | 182,656** |
| Almidón de maíz | 102,616 |
| Estearato magnésico | 10,262 |
| Peso del Comprimido | 1026,159 |
| *Equivalente a 625 mg de base libre de Nelfinavir | |
| **Aproximadamente 25% p/p de Mesilato de Nelfinavir |
\newpage
La formulación del comprimido del Ejemplo VI se
produjo por granulación de fusión caliente, como sigue:
El mesilato de nelfinavir y el Lutrol® F68 se
mezclaron en un mezclador durante 10 minutos.
El polvo de mezcla del paso 1 se añadió a una
extrusora de fusión caliente recubierta ajustada a 80º+5ºC mientras
se mezcla vigorosamente hasta que se obtuvo una mezcla uniforme.
Los pasos 3 a 6 del Ejemplo IV se siguieron como
los pasos 3 a 6 del siguiente ejemplo.
\vskip1.000000\baselineskip
| Composición | mg/comprimido |
| Mesilato de Nelfinavir | 730,625* |
| Poloxámero 188 (Lutrol® F68) | 243,542** |
| Almidón de maíz | 109,457 |
| Estearato magnésico | 10,946 |
| Peso de Comprimido | 1094,570 |
| *Equivalente a 625 mg de base libre de Nelfinavir | |
| **Aproximadamente 33% p/p de Mesilato de Nelfinavir |
El mismo procedimiento de granulación de fusión
caliente se siguió como se describe en el Ejemplo VI.
\vskip1.000000\baselineskip
| Composición | mg/comprimido |
| Mesilato de Nelfinavir | 730,625* |
| Poloxámero 188 (Lutrol® F68) | 343,824** |
| Almidón de maíz | 120,725 |
| Estearato magnésico | 12,073 |
| Peso del Comprimido | 1207,247 |
| *Equivalente a 625 mg de base libre de Nelfinavir | |
| **Aproximadamente 47% p/p de Mesilato de Nelfinavir |
El mismo procedimiento de granulación de fusión
caliente se siguió como se describe en el Ejemplo VI.
\vskip1.000000\baselineskip
| Composición | mg/comprimido |
| Mesilato de Nelfinavir | 730,625* |
| Poloxámero 188 (Lutrol® F68) | 443,215** |
| Almidón de maíz | 131,892 |
| Estearato magnésico | 13,189 |
| Peso del Comprimido | 1318,921 |
| *Equivalente a 625 mg de base libre de Nelfinavir | |
| **Aproximadamente 61% p/p de Mesilato de Nelfinavir |
El mismo procedimiento de granulación de fusión
caliente se siguió como se describe en el Ejemplo VI.
Los comprimidos con mesilato de nelfinavir
(Ejemplos I-IX) se evaluaron para disolución en 900
mL de 0,1N de una solución de ácido clorhídrico equilibrada a
37º\pm0,5ºC usando un método de paleta (USP Aparato 2) a 50 rpm.
Se tomaron alícuotas de la muestra a diferentes intervalos de tiempo
y analizados por espectrofotometría UV.
La Figura 1 presenta datos de disolución de
formulaciones de comprimidos de 625 mg de mesilato de nelfinavir que
no contienen el copolímero de bloqueo de la presente invención
(Ejemplos II y III) comparados con las formulaciones de los
comprimidos en mercado de 250 mg (Ejemplo I). Los datos de
disolución de los comprimidos de 625 mg de mesilato de nelfinavir
sin copolímero de bloqueo (Ejemplos II y III) fueron
significativamente más bajos y menos completos que para las
formulaciones de los comprimidos de 250 mg del mercado (Ejemplo I).
Las formulaciones de comprimidos de los Ejemplos II y III contienen
excipientes convencionales y se produjeron mediante un proceso de
granulación húmeda acuoso convencional.
Tal como se muestra en la Figura 2, los
resultados de la evaluación de la disolución indican que los datos
de disolución de los comprimidos de 625 mg de mesilato de nelfinavir
de acuerdo con la invención (Ejemplos IV y V) fueron
significativamente más rápidos y totalmente completos comparados con
los datos de disolución de los comprimidos de 625 mg de mesilato de
nelfinavir que se prepararon usando excipientes farmacéuticamente
convencionales y un proceso de granulación húmeda acuoso
convencional (Ejemplos II y III).
Los datos de disolución de los comprimidos de los
Ejemplos VI a IX se muestran en la Figura 3. Los resultados indican
que la concentración del copolímero de bloqueo desarrolla un papel
significante respecto a la tasa y totalidad de la disolución del
mesilato de Nelfinavir. Los ejemplos VI y VII contienen Poloxámero
188 en una cantidad de 25% y 33% en peso de mesilato de Nelfinavir,
respectivamente. Los Ejemplos VIII y IX, que contienen Poloxámero
188 en una cantidad de 47%, y 61% en peso de mesilato de Nelfinavir,
respectivamente, mostraron una liberación más rápida y más
completa.
Las formulaciones del mercado de comprimidos de
250 mg de mesilato de nelfinavir (Ejemplo I) y los comprimidos de
625 mg de mesilato de nelfinavir 625 de la invención (Ejemplo IV) se
les evaluó su biodisponibilidad en el hombre. A cada sujeto se le
administró un número de comprimidos de la formulación dada con un
total de 1250 mg de mesilato de nelfinavir (calculado en forma de
base libre). En este estudio, se tomaron 13 muestras de sangre para
cada dato farmacocinético, esto es antes de la dosis, y 1, 2, 3, 4,
5, 6, 8, 10, 12, 15, 18, y 24 horas después de la administración del
fármaco. Las muestras de sangre venosa de aproximadamente 5 ml se
recogieron en tubos heparinizados. El plasma se separó por
centrifugación a 1500 g y 4ºC durante 10 minutos, en 60 minutos tras
la toma de sangre. Las muestras de plasma a continuación se
guardaron a -20ºC hasta su análisis. El contenido en Nelfinavir de
las muestras de plasma se determinó por cromatografía líquida-
espectrometría de masas tándem (LC-MS/MS). El límite
de la cuantificación fue de 4 ng/ml.
Los datos de concentración en plasma
versus tiempo se usaron para la estimación de parámetros
farmacocinéticos. Los métodos estándar no compartimentales se
aplicaron usando el programa WinNonlin 3.1. El tiempo de la muestra
de antes de la dosis se fijó como el dato a tiempo cero y los
tiempos de las muestras tras la dosis se usaron como tiempos reales.
Se estimaron los siguientes parámetros:
C_{max}, concentración máxima en plasma
observada.
t_{max}, tiempo de la concentración máxima en
plasma observada.
AUC_{0-24h}, calculada usando
los modelos computacionales de WinNonlin para las AUCs parciales y
el modelo trapezoidal lineal.
AUC_{0-inf}, calculado por
AUC_{ult} + ((C_{ult})/k), donde fue posible una valoración de k
(constante de la tasa de eliminación terminal).
t_{1/2}, tiempo de vida media terminal,
calculado por Ln(2)/k, donde fue posible una valoración de
k.
Los resultados de esta evaluación de la
biodisponibilidad se muestran en la Tabla I posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los datos mostrados en la Tabla I y representados
en la Figura 4 indican que la biodisponibilidad en el hombre de 2
comprimidos de 625 mg de mesilato de nelfinavir de la invención
(Ejemplo IV), era comparable a la de 5 comprimidos de 250 mg de la
formulación del mercado (Ejemplo I), cuando se administraba con
comida. La presente invención proporciona de forma ventajosa
composiciones farmacéuticas orales unitarias sólidas de mayor dosis
de mesilato de nelfinavir con una disolución y biodisponibilidad
satisfactorias.
Claims (12)
1. Una forma de dosificación farmacéutica oral
unitaria sólida granulada de fusión del mesilato de nelfinavir
amorfo que comprende mesilato de nelfinavir amorfo, y un copolímero
de bloqueo de óxido de etileno y óxido de propileno, sintético, no
iónico, soluble en agua, farmacéuticamente aceptable, dicho
copolímero tiene un punto de fusión de al menos 40ºC.
2. La forma de dosificación granulada de fusión,
de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho copolímero está
presente desde un 40% a un 65% en peso del Mesilato de
Nelfinavir.
3. La forma de dosificación granulada de fusión,
de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en donde dicho copolímero
tiene un punto de fusión de 40ºC a 60ºC.
4. La forma de dosificación granulada de fusión,
de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho copolímero
tiene un valor de HLB a 25ºC de al menos 14.
5. La forma de dosificación granulada de fusión,
de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho copolímero tiene
un valor de HLB a 25ºC de 14 a 29.
6. La forma de dosificación granulada de fusión,
de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho copolímero
tiene un contenido en óxido de etileno de al menos un 70% en
peso.
7. La forma de dosificación granulada de fusión,
de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, con un contenido de
mesilato de Nelfinavir, calculado como base de nelfinavir de 400 mg
a 700 mg.
8. La forma de dosificación granulada de fusión,
de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, que además comprende un
excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo
consistente en estabilizantes, agentes humectantes, aglutinantes,
disgregantes, diluyentes, solubilizantes, y lubricantes.
9. La forma de dosificación granulada de fusión,
de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, que es un comprimido, una
cápsula o un comprimido oblongo.
10. Un proceso para la elaboración de una forma
de dosificación farmacéutica oral unitaria sólida granulada de
fusión, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, comprendiendo los
pasos de:
- (a)
- calentar una mezcla que comprenda el mesilato de nelfinavir amorfo y el polímero de bloqueo de óxido de etileno y óxido de propileno, sintético, no iónico, soluble en agua, farmacéuticamente aceptable, teniendo dicho copolímero un punto de fusión de al menos 40ºC, a una temperatura desde alrededor del punto de fusión del copolímero hasta por debajo de la temperatura de descomposición del mesilato de Nelfinavir,
- (b)
- mezclar la amalgama para formar un granulado de fusión, y
- (c)
- procesar el granulado de fusión en dicha forma de dosificación de Mesilato de Nelfinavir amorfo.
11. Una forma de dosificación farmacéutica oral
unitaria sólida granulada de fusión,de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 9 para su uso en terapia.
12. Una forma de dosificación oral unitaria
sólida granulada de fusión, de acuerdo con la reivindicación 10 para
su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el VIH.
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