CZ20033246A3 - Farmaceutická kompozice obsahující antagonistu receptoru P2T a další antitrombotické činidlo a její použití při léčení trombózy - Google Patents
Farmaceutická kompozice obsahující antagonistu receptoru P2T a další antitrombotické činidlo a její použití při léčení trombózy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20033246A3 CZ20033246A3 CZ20033246A CZ20033246A CZ20033246A3 CZ 20033246 A3 CZ20033246 A3 CZ 20033246A3 CZ 20033246 A CZ20033246 A CZ 20033246A CZ 20033246 A CZ20033246 A CZ 20033246A CZ 20033246 A3 CZ20033246 A3 CZ 20033246A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- thrombin inhibitor
- pharmaceutically acceptable
- inhibitor
- combination
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title claims abstract description 78
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 33
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 title claims description 28
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title claims description 6
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title claims description 6
- 108091007262 P2T receptors Proteins 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 claims description 48
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 claims description 41
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 23
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 23
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 20
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 claims description 17
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims description 16
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims description 16
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 16
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 16
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 claims description 16
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 claims description 16
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 claims description 15
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 claims description 15
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 claims description 15
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 claims description 15
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 claims description 15
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 claims description 14
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 claims description 14
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 claims description 14
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 13
- 108010039185 Tenecteplase Proteins 0.000 claims description 9
- 229960000216 tenecteplase Drugs 0.000 claims description 9
- -1 3,4-difluorophenyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims description 8
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 claims description 8
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical group C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 claims description 8
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 8
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 claims description 7
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 claims description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 3
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 claims 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 claims 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 claims 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 2
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NNN=C21 GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000001194 anti-hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940019331 other antithrombotic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 102200121704 rs11528010 Human genes 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Farmaceutická kompozice obsahující antagonistu receptoru P2t a další antitrombotické činidlo a její použití při léčení trombózy
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutické kompozice obsahující antagonistu receptoru P2t (P2Yi2) a další antitrombotické činidlo a jejího použití při léčení a prevenci trombózy.
Dosavadní stav techniky
Hlubší pochopení mechanismu trombózy a její léčby vedlo k polyfarmakologickému antitrombotickému přístupu využívajícímu činidla proti agregaci krevních destiček, antikoagulanty a fibrinolytická činidla v kombinaci vhodné k akutní léčbě nebo sekundární prevenci. Mezi příklady používaných antitrombotických sloučenin patří činidla proti agregaci krevních destiček, jako je aspirin, clopidogrel, ticlopidin, dipyridamol, antagonisté GPIIb/IIIa; antikoagulační činidla, jako jsou inhibitory thrombinu, warfarin, inhibitory faktoru Xa, heparin a nízkomolekulární hepariny; a fibrinolytická činidla, včetně streptokinázy, aktivátoru tkáňového plasminogenu (tPA) a tenecteplázy.
Mezinárodní patentová přihláška WO 97/29753 popisuje farmaceutickou kompozici obsahující clopidogrel a aspirin. Mezinárodní patentová přihláška WO 00/53264 popisuje způsob léčení trombózy pomocí podávání kombinace inhibitoru faktoru Xa a sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří aspirin, tPA, antagonista GPIIb/IIIa, nízkomolekulární heparin a heparin. Mezinárodní patentová přihláška WO 00/64470 popisuje farmaceutickou kompozici obsahující nízkomolekulární inhibitor trombinu a nízkomolekulární inhibitor trombinu ve formě předléčiva.
Ačkoli došlo v této oblasti k jistému pokroku, mají existující antitrombotická činidla a jejich kompozice značné nedostatky, a to v tom, že nebylo stále dosaženo optimálního vztahu mezi farmakodynamickým nebezpečím:účinkem (antitrombotickým:antihemostatickým). Existuje tedy stále potřeba nalézt účinnější antitrombotickou léčbu.
Mezinárodní patentová přihláška WO 9905143 obecně popisuje skupinu triazolo[4,5-d]pyrimidinových sloučenin, které mají aktivitu jako antagonisté P2t (také známé jako P2Y12, P2Yadp nebo P2Tac) · V nedávné době byla popsána nová třída přímých (tedy nikoli předléčiva) antagonistů receptoru P2T, která poskytuje značná zlepšení oproti antitrombotickým činidlům. Mezinárodní patentová přihláška WO 0034283 popisuje nové „přímé antagonisty receptoru P2T, včetně sloučenin obecného vzorce I popsaných níže. Tyto sloučeniny se mohou použít při jakémkoli stavu, při kterém je zahrnuta aktivace destiček nebo jejich agregace. Sloučeniny mohou tedy působit jako antitrombotická činidla a mohou se použít při primární a sekundární prevenci a léčbě trombotických komplikací.
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že podávání sloučenin obecného vzorce I:
(I) ·· ···· • · · • · · • · · · kde:
R je skupina CH2OH nebo skupina O(CH2)2OH;
R1 je alkylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná třemi atomy halogenu;
R2 je fenylová skupina nebo 3,4-difluorfenylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí a dalšího antitrombotického činidla nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu, poskytuje značné zlepšení oproti současně dostupné kombinované antitrombotické léčbě.
Kombinované podávání sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu a dalšího antitrombotického činidla nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu, se tedy může použít při léčení a prevenci trombózy, zejména při léčení trombotických komplikací atherosklerotického onemocnění a jeho intervenci.
Prvním aspektem podle předkládaného vynálezu je tedy souprava která obsahuje tyto části:
(a) sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný derivát (složka a); a (b) další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát (složka b) ;
kdy složky (a) a (b) jsou každá ve formě (která může být stejná nebo různá), která je vhodná pro podávání ve vzájemném spoj ení.
Farmaceuticky přijatelné deriváty sloučeniny obecného vzorce I a dalšího antitrombotického činidla zahrnují soli (například
farmaceuticky přijatelné netoxické organické nebo anorganické kyselé adiční soli (jako jsou soli kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny dusičné, kyseliny sírové nebo kyseliny octové)), solváty a solváty solí.
Pokud je přítomen více, než jeden prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo jiné antitrombotické činidlo, například za účelem poskytnutí opakované dávky, mohou být tyto prostředky stejné nebo mohou být různé ve smyslu dávky, chemického složení a/nebo fyzické formy.
R1 je s výhodou n-propylová skupina, 3,3,3-trifluorpropylová skupina nebo n-butylová skupina.
S výhodou je další antitrombotické činidlo vybrané ze skupiny, kterou tvoří činidla proti agregaci krevních destiček, antikoagulační činidla, fibrinolytická činidla a jakékoli jejich kombinace.
Výhodněji je další antitrombotické činidlo vybráno ze skupiny, kterou tvoří aspirin, clopidogrel, ticlopidin, dipyridamol, antagonista GPIIb/IIIa, přímý inhibitor trombinu, předléčivo přímého inhibitoru trombinu, warfarin, inhibitor faktoru Xa, heparin, nízkomolekulární heparin, aktivátor tkáňového plasminogenu, tenectepláza nebo jakákoli jejich kombinace, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Vhodným příkladem přímého inhibitoru trombinu je melagatran (WO 94/29336). Vhodnými příklady předléčiva přímého inhibitoru trombinu jsou látky popsané v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/23499 a zejména v příkladu 17 této přihlášky. V příkladu 17 Mezinárodní patentové přihlášky WO 97/23499 je uvedena látka H 376/95, což je EtO2~C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH, kde Cgl je cyklohexylglycinylová skupina, Aze je (S)azetidin-2-karbonylo5 ·· ···· ·· ···· vá skupina a Pab je para-amidinobenzylaminoskupina a OH nahrazuje jeden z atomů vodíku amidinoskupiny v Pab.
Podle předkládaného vynálezu sloučenina obecného vzorce I, další antitrombotické činidlo a deriváty obou těchto látek, se mohou podávat perorálně, nitrožilně, subkutánně, bukálně, rektálně, dermálně, nasálně, tracheálně, bronchiálně, topicky, nebo pomocí inhalace do plic. Výhodnými způsoby podávání jsou systémové způsoby. Pro sloučeniny obecného vzorce I a jejich deriváty je výhodný perorální způsob podávání. Pro další antitrombotické činidlo a jeho deriváty jsou výhodnými způsoby podávání perorální způsob nebo v případě nefrakcionovaných nízkomolekulárních heparinů, určitých přímých inhibitorů trombinu a fibrinolytických činidel, nitrožilní a subkutánní způsob podávání.
Posloupnost, v jaké se kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I a další antitrombotické činidlo mohou podávat (tj. zda a kdy proběhne postupné, oddělené a/nebo současné podávání) , může určit lékař nebo odborník pracující v této oblasti. Poloupnost může například záviset na mnoha faktorech, jako je to, zda je nebo není možné kdykoli během léčby jeden nebo další z prostředků pacientovi podávat z praktických důvodů (například je osoba v bezvědomí a není tedy možné podávat léky perorálně).
Příslušné kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I a/nebo další antitrombotické činidlo, se mohou podávat postupně, oddělěně, a/nebo současně, v průběhu léčby příslušného onemocnění, kdy toto onemocnění může být akutní nebo chronické .
S výhodou se oba prostřeky podávají (popřípadě opakovaně) časově dostatečně blízko za sebou, aby se dosáhlo u pacienta ·· ·*·· ···· ·· · · · » 9 9 9 • 9 9 9 9 výhodného účinku, který je vyšší při léčbě příslušného onemocnění, než když se každý z obou prostředků podává (popřípadě opakovaně) samotný, v nepřítomnosti druhého prostředku při stejném průběhu léčby. Určení toho, zda kombinace poskytla výhodnější účinek v průběhu léčby příslušného onemocnění, bude záviset na onemocnění, které se má léčit nebo kterému se má předcházet, ale může je rutinně provést odborník pracující v této oblasti.
Alternativně se může jedna nebo další z obou složek kompozice podávat (popřípadě opakovaně) před, po a/nebo současně s podáváním další složky. Jednotlivé dávky sloučeniny obecného vzorce I a dalšího antitrombotického činidla se mohou použít v průběhu 48 hodin (například 24 hodin).
Při léčení onemocnění savců, a zejména člověka, se může sloučenina obecného vzorce I, další antitrombotické činidlo a jejich deriváty, podávat samostatně, ale obecně se bude podávat jako farmaceutická kompozice ve směsi s farmaceutikcy přijatelným adjuvantem, ředidlem nebo nosičem, které mohou být vybrány s ohledem na předpokládaný způsob podávání a podle běžné farmaceutické praxe.
Podle předkládaného vynálezu se může při medicinální léčbě, zvláště při léčení trombózy, použít souprava obsahující části. Odborníkům v této oblasti bude zřejmé, že se léčbou trombózy rozumí léčba a prevence trombotických komplikací aterosklerotického onemocnění a jeho intervence, jako je fibrinolýza, endarterektomie nebo perkutánní transluminální koronární revaskularizace (PTCR), včetně perkutánní transluminální koronární angioplastiky (PTCA) se stentem nebo bez stentu, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Trombotické komplikace aterosklerotického onemocnění zahrnují akutní koronární
*· ·»»· ·· syndrom, (zahrnující akutní infarkt myokardu s nebo bez zvýšení ST a nestabilní angína) a trombotická mrtvice, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Dalším aspektem podle předkládaného vynálezu je způsob léčení trombózy (například trombotických komplikací aterosklerotického onemocnění a jeho intervence, jako je jako je fibrinolýza, endarterektomie nebo perkutánní transluminální koronární revaskularizace (PTCR), včetně perkutánní transluminální koronární angioplastiky (PTCA) se stentem nebo bez stentu, kdy způsob zahrnuje použití soupravy pro podávání terapeuticky účinného množství receptoru P2t a dalšího antitrombotického činidla pacientovi trpícímu nebo náchylnému k takovému onemocnění.
Aby nedošlo k pochybnostem, znamená termín „léčba terapeutickou a/nebo profylaktickou léčbu.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy soupravy uvedené výše, která sestává z uvedení sloučeniny obecného vzorce I do spojení s dalším antitrombotickým činidlem čímž se získají dvě složky vhodné pro vzájemné kombinované podávání. Uvedením dvou složek do spojení se rozumí, že sloučenina obecného vzorce I a další antitrombotické činidlo mohou být:
i) baleny a prodávány jako oddělené prostředky, které se postupně použijí ve spojení při kombinované léčbě; nebo ii) baleny a prezentovány společně jako oddělené složky v kombinovaném balení pro použití ve vzájemném spojení při kombinované léčbě.
Předkládaný vynález se dále týká soupravy obsahující:
·· ···· • t • · <
• · ♦ ··· · · ·· ·»·» ·· ·· (1) sloučeninu obecného vzorce I a další antitrombotické činidlo definované podle předkládaného vynálezu; společně s (2) návodem pro použití složek ve vzájemném spojení.
Předkládaný vynález se dále týká použití sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu při přípravě soupravy pro léčení trombózy.
Sloučenina obecného vzorce I a další antitrombotické činidlo definované podle předkládaného vynálezu mohou být také společně formulovány do formy kombinovaného přípravku (tj. přítomny jako jeden prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I a další antitrombotické činidlo).
Dalším aspektem podle předkládaného vynálezu je tedy farmaceutická kompozice obsahující:
(a) sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný derivát; a (b) další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát; ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvantem, ředidlem nebo nosičem.
R1 je s výhodou n-propylová skupina, 3,3,3-trifluorpropylová skupina nebo n-butylová skupina.
Další antitrombotické činidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří činidla proti agregaci krevních destiček, antikoagulační činidla, fibrinolytická činidla a jakékoli jejich kombinace.
Výhodněji je další antitrombotické činidlo vybráno ze skupiny, kterou tvoří aspirin, clopidogrel, ticlopidin, dipyridamol, antagonista GPIIb/IIIa, přímý inhibitor trombinu, předléčivo přímého inhibitoru trombinu, warfarin, inhibitor faktoru Xa,
·· · heparin, nízkomolekulární heparin, aktivátor tkáňového plasminogenu, tenectepláza nebo jakákoli jejich kombinace.
Vhodným příkladem přímého inhibitoru trombinu je melagatran (WO 94/29336) . Vhodným příkladem předléčiva přímého inhibitoru trombinu je EtO2-C-CH2~ (R) Cgl-Aze-Pab-OH (WO 97/23499).
Předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici obsahuj ící:
(a) sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný derivát; a (b) další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát; ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvantem, ředidlem nebo nosičem;
pro použití při medicinální léčbě, zejména při léčbě trombózy.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob léčení trombózy, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství farmaceutické kompozice obsahující:
(a) sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný derivát; a (b) další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát; ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvantem, ředidlem nebo nosičem;
pacientovi trpícímu nebo ohroženému takovým onemocněním.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká způsobu přípravy farmaceutické kompozice, který zahrnuje smísení sloučeniny obecného vzorce I s dalším antitrombotickým činidlem.
Předkládaný vynález se dále týká použití farmaceutické kompozice definované výše při přípravě léčiva pro léčbu trombózy.
Další aspekt podle předkládaného vynálezu se týká použití:
(a) farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvantem, ředidlem nebo nosičem;
a (b) farmaceutické kompozice obsahující další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát, ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvantem, ředidlem nebo nosičem, při léčení, zejména při léčení trombózy.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká způsobu léčení trombózy, který zahrnuje podávání (a) farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvantem, ředidlem nebo nosičem;
a (b) farmaceutické kompozice obsahující další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát, ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvantem, ředidlem nebo nosičem, pacientovi trpícímu nebo ohroženému takovým onemocněním.
R1 je s výhodou n-propylová skupina, 3,3,3-trifluorpropylová skupina nebo n-butylová skupina.
Další antitrombotické činidlo je s výhodou vybráno ze skupiny, kterou tvoří činidla proti agregaci krevních destiček,
antikoagulační činidla, fibrinolytická činidla a jakékoli jejich kombinace.
Výhodněji je další antitrombotické činidlo vybráno ze skupiny, kterou tvoří aspirin, clopidogrel, ticlopidin, dipyridamol, antagonista GPIIb/IIIa, přímý inhibitor trombinu, předléčivo přímého inhibitoru trombinu, warfarin, inhibitor faktoru Xa, heparin, nízkomolekulární heparin, aktivátor tkáňového plasminogenu, tenectepláza nebo jakákoli jejich kombinace.
Vhodným příkladem přímého inhibitoru trombinu je melagatran (WO 94/29336). Vhodným příkladem předléčiva přímého inhibitoru trombinu je EtO2-C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH (WO 97/23499).
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká použití sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu při výrobě léčiva pro použití v kombinaci s dalším antitrombotickým činidlem při léčení trombózy.
Vhodné formulace pro podávání sloučeniny obecného vzorce I jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé a zahrnují ty, které jsou popsány v Mezinárodní patentové přihlášce WO 0034283.
Vhodné formulace pro podávání dalšího antitrombotického činidla jsou popsané v literatuře, například, pokud je dalším antitrombotickým činidlem melagatran, nebo předléčivo melagatranu, vhodné formulace jsou mimo jiné popsané v Mezinárodních patentových přihláškách WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO 00/13672 a WO 00/12043. Jinak mohou odborníci pracující v této oblasti připravit vhodné prostředky za použití rutinních postupů.
·· ····
Vhodné dávky sloučeniny obecného vzorce I, dalšího antitrombotického činidla a jejich derivátů může určit lékař nebo jiný odborník pracující v této oblasti a záleží na pacientovi, který se má léčit a také na použité sloučenině. Příslušné dávky jsou diskutovány v dokumentech o stavu techniky uvedených podle předkládaného vynálezu týkajících se sloučenin obecného vzorce I a dalších antitrombotických činidel.
V případě sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné dávky aktivní sloučeniny při terapeutické léčbě a/nebo profylaxi savců, zejména člověka, takové, které poskytují průměrnou koncentraci v plasmě až 10 ymol/l, například v rozmezí 0,001 až 10 pmol/l během léčby odpovídajícího onemocnění. V každém případě bude lékař nebo jiný odborník v této oblasti schopen určit akutní dávku, která bude nejvhodnější pro konkrétního pacienta, a bude se samozřejmě měnit podle onemocnění, které se má léčit, a také podle věku, hmotnosti, pohlaví a odezvy konkrétního léčeného pacienta. Výše uvedené dávkování je uvedeno pouze jako příklad průměrného případu. Samozřejmě mohou existovat jednotlivé případy, při kterých bude vhodné vyšší nebo nižší dávkování, než je uvedeno v dávkovacím rozmezí a také tyto případy jsou součástí podle předkládaného vynálezu.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu mohou obvykle obsahovat různé další složky, které jsou odborníkům v této oblasti známé, například konzervační látky, stabilizátory, činidla regulující viskozitu, emulgační činidla nebo pufry. Farmaceutické kompozice ppodle předkládaného vynálezu budou tedy typicky obsahovat celkové množství (a) sloučeniny obecného vzorce I a (b) dalšího antitrombotického činidla (aktivních složek) v rozmezí 0,05 až 99 % hmotnostních, výhodněji v rozmezí 0,10 až 70 % hmotnostních, a ještě výhodněji 0,10 až % hmotnostních, kdy všechny procentuální hodnoty jsou vztaženy k celkové hmotnosti kompozice.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I, kterou je sloučenina (A):
v kombinaci s činidlem vybraným ze skupiny, kterou tvoří aspirin, clopidogrel, ticlopidin, dipyridamol, antagonista GPIIb/IIIa, přímý inhibitor thrombinu, předléčivo přímého inhibitoru trombinu, warfarin, inhibitor faktoru Xa, heparin, nízkomolekulární heparin, aktivátor tkáňového plasminogenu, tenectepláza, nebo jakákoli jejich kombinace.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I, kterou je sloučenina (B):
v kombinaci s činidlem vybraným ze skupiny, kterou tvoří aspirin, clopidogrel, ticlopidin, dipyridamol, antagonista GPIIb/IIIa, přímý inhibitor thrombinu, předléčivo přímého inhibitoru trombinu, warfarin, inhibitor faktoru Xa, heparin, • · ·« ···· nízkomolekulární heparin, aktivátor tkáňového plasminogenu, tenectepláza, nebo jakákoli jejich kombinace.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I, kterou je sloučenina (C):
(C) v kombinaci s činidlem vybraným ze skupiny, kterou tvoří aspirin, clopidogrel, ticlopidin, dipyridamol, antagonista GPIIb/IIIa, přímý inhibitor thrombinu, předléčivo přímého inhibitoru trombinu, warfarin, inhibitor faktoru Xa, heparin, nízkomolekulární heparin, aktivátor tkáňového plasminogenu, tenectepláza, nebo jakákoli jejich kombinace.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I, kterou je sloučenina (D):
v kombinaci s činidlem vybraným ze skupiny, kterou tvoří aspirin, clopidogrel, ticlopidin, dipyridamol, antagonista GPIIb/IIIa, přímý inhibitor thrombinu, předléčivo přímého inhibitoru trombinu, warfarin, inhibitor faktoru Xa, heparin, nízkomolekulární heparin, aktivátor tkáňového plasminogenu, tenectepláza, nebo jakákoli jejich kombinace.
Příklady provedení vynálezu
Model trombózy stehenní tepny psů - sloučenina A a aspirin
Sloučenina vzorce A definovaná výše se použije v kombinaci s aspirinem na psím modelu trombózy stehenní tepny za účelem určení, zda kombinace antagonisty receptoru P2T a předběžné léčby aspirinem může zlepšit léčebný profil ve srovnáni s účinkem každého z činidel použitého samostatně.
Výsledky pokusů jsou zřejmé z obrázku 1, ze kterého je zřejmý (ačkoli nikoli statisticky významný) trend zvýšení antitrombotické účinnosti (testováno pomocí dávky (ID50) postřebné pro dosažení 50% inhibice trombózy) sloučeniny vzorce A při podávání v kombinaci s aspirinem.
Zkratky:
ADP = adenosindifosfát antagonista GPIIb/IIIa = antagonista glykoproteinu Ilb/IIIa
PTCR = perkutánní transluminální koronární revaskularizace
PTCA = perkutánní transluminální koronární angioplastika
Claims (38)
1. Souprava, vyznačující se tím, že sestává z následujících částí:
(a) sloučenina obecného vzorce I
R2
R je skupina CH2OH nebo skupina O(CH2)2OH;
R1 je alkylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná třemi atomy halogenu;
R2 je fenylová skupina nebo 3,4-difluorfenylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, - složka a;
a další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceutikcy přijatelný derivát - složka b;
kde složky (a) a (b) jsou každá ve formě, která je vhodná pro podávání ve vzájemné kombinaci a tyto formy mohou být stejné nebo různé.
2. Souprava podle nároku 1, vyznačující se tím, že R1 je n-propylová skupina, 3,3,3-trifluorpropylová skupina nebo n-butylová skupina.
·« ···· »» ····
3. Souprava podle nároku 1 nebo nároku 2, vyznačující se tím, že antitrombotické činidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří činidla proti agregaci krevních destiček, antikoagulační činidla, fibrinolytická činidla a jakékoli jejich kombinace.
4. Souprava podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že antitrombotické činidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří aspirin, clopidogrel, ticlopidin, dipyridamol, antagonista GPIIb/IIIa, přímý inhibitor trombinu, předléčivo přímého inhibitoru trombinu, warfarin, inhibitor faktoru Xa, heparin, nízkomolekulární heparin, aktivátor tkáňového plasminogenu, tenectepláza nebo jakákoli jejich kombinace.
5. Souprava podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že antitrombotickým činidlem je přímý inhibitor trombinu a/nebo předléčivo přímého inhibitoru trombinu.
6. Souprava podle nároku 5, vyznačující se tím, že inhibitorem trombinu je melagatran.
7. Souprava podle nároku 5, vyznačující se tím, že přímým inhibitorem trombinu je EtO2-C-CH2- (R) Cgl-Aze-PabOH.
8. Souprava podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že složky (a) a (b) jsou vhodné pro následné, oddělené a/nebo současné podávání.
9. Souprava podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se použije při medicinální léčbě.
·· · ···· · ·» ···« • · · • · · • · · · • · · *
10. Souprava podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se použije při léčení trombózy.
11. Způsob léčení trombózy, vyznačující se tím, že zahrnuje použití soupravy podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, pro podávání terapeuticky účinného množství antagonisty receptoru P2T a dalšího antitrombotického činidla pacientovi trpícímu nebo náchylnému k takovému onemocnění.
12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 nebo jejího farmaceutikcy přijatelného derivátu pro výrobu soupravy pro léčení trombózy.
13. Faramceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje:
(a) sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný derivát; a (b) další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát;
ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvantem, ředidlem nebo nosičem.
14. Farmaceutická kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že R1 je n-propylová skupina, 3,3,3trifluorpropylová skupina nebo n-butylová skupina.
15. Farmaceutická kompozice podle nároku 13 nebo 14, vyznačující se tím, že antitrombotické činidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří činidla proti agregaci krevních destiček, antikoagulační činidla, fibrinolytická činidla a jakékoli jejich kombinace.
·· ·
16. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 13 až
15, vyznačující se tím, že antitrombotické činidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří aspirin, clopidogrel, ticlopidin, dipyridamol, antagonista GPIIb/IIIa, přímý inhibitor trombinu, předléčivo přímého inhibitoru trombinu, warfarin, inhibitor faktoru Xa, heparin, nízkomolekulární heparin, aktivátor tkáňového plasminogenu, tenectepláza nebo jakákoli jejich kombinace.
17. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 13 až
16, vyznačující se tím, že antitrombotickým činidlem je přímý inhibitor trombinu a/nebo předléčivo přímého inhibitoru trombinu.
18. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že inhibitorem trombinu je melagatran.
19. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že přímým inhibitorem trombinu je EtO2C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH.
20. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 13 až 19, vyznačující se tím, že se použije při medicinální léčbě.
21. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 13 až 19, vyznačující se tím, že se použije při léčení trombózy.
22. Použití farmaceutické kompozice podle kteréhokoli z nároků 13 až 19 při výrobě léčiva pro léčení trombózy.
23. Způsob léčení trombózy, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství ·» farmaceutické kompozice podle kteréhokoli z nároků 13 až 19 pacientovi trpícímu nebo náchylnému k takovému onemocnění.
24. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle kteréhokoli z nároků 13 až 19, vyznačující se tím, že sestává ze smísení sloučeniny obecného vzorce I s dalším antitrombotickým činidlem.
25. Použití:
(a) farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvantem, ředidlem nebo nosičem, a (b) farmaceutické kompozice obsahující další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvantem, ředidlem nebo nosičem, při léčení.
26. Použití:
(a) farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvantem, ředidlem nebo nosičem, a (b) farmaceutické kompozice obsahující další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvantem, ředidlem nebo nosičem, při léčení trombózy.
·*··
27. Způsob léčení trombózy, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi trpícímu nebo náchylnému k takovému onemocnění:
(a) farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvantem, ředidlem nebo nosičem, a (b) farmaceutické kompozice obsahující další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvantem, ředidlem nebo nosičem.
28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že R1 je n-propylová skupina, 3,3,3-trifluorpropylová skupina nebo n-butylová skupina.
29. Způsob podle nároku 27 nebo 28, vyznačující se tím, že antitrombotické činidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří činidla proti agregaci krevních destiček, antikoagulační činidla a jakékoli jejich kombinace.
vybráno ze ticlopidin,
30. Způsob podle kteréhokoli z nároků 27 až 29, vyznačující se tím, že antitrombotické činidlo je skupiny, kterou tvoří aspirin, clopidogrel, dipyridamol, antagonista GPIIb/IIIa^ přímý inhibitor trombinu, předléčivo přímého inhibitoru trombinu, warfarin, inhibitor faktoru Xa, heparin, nízkomolekulární heparin, aktivátor tkáňového plasminogenu, tenectepláza nebo jakákoli jejich kombinace.
31. Způsob podle kteréhokoli z nároků 27 až 30, vyznačující se tím, že antitrombotickým činidlem je přímý
4· ···· ·· ·· inhibitor trombinu a/nebo předléčivo přímého inhibitoru trombinu.
32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že inhibitorem trombinu je melagatran.
33. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že přímým inhibitorem trombinu je EtO2-C-CH2- (R) Cgl-Aze-PabOH.
34. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu pro přípravu léčiva pro použití v kombinaci s dalším antitrombotickým činidlem při léčení trombózy.
35. Sloučenina obecného vzorce I, kterou je v kombinaci s činidlem vybraným ze skupiny, kterou tvoří aspirin, clopidogrel, ticlopidin, dipyridamol, antagonista GPIIb/IIIa, přímý inhibitor thrombinu, předléčivo přímého inhibitoru trombinu, warfarin, inhibitor faktoru Xa, heparin, nízkomolekulární heparin, aktivátor tkáňového plasminogenu, tenectepláza, nebo jakákoli jejich kombinace.
36. Sloučenina obecného vzorce I, kterou je
HO
F v kombinaci s činidlem vybraným ze skupiny, kterou tvoří aspirin, clopidogrel, ticlopidin, dipyridamol, antagonista GPIIb/IIIa, přímý inhibitor thrombinu, předléčivo přímého inhibitoru trombinu, warfarin, inhibitor faktoru Xa, heparin, nízkomolekulární heparin, aktivátor tkáňového plasminogenu, tenectepláza, nebo jakákoli jejich kombinace.
37. Sloučenina obecného vzorce I, kterou je
HO v kombinaci s činidlem vybraným ze skupiny, kterou tvoří aspirin, clopidogrel, ticlopidin, dipyridamol, antagonista GPIIb/IIIa, přímý inhibitor thrombinu, předléčivo přímého inhibitoru trombinu, warfarin, inhibitor faktoru Xa, heparin, nízkomolekulární heparin, aktivátor tkáňového plasminogenu, tenectepláza, nebo jakákoli jejich kombinace.
38. Sloučenina obecného vzorce I, kterou je v kombinaci s činidlem vybraným ze skupiny, kterou tvoří aspirin, clopidogrel, ticlopidin, dipyridamol, antagonista GPIIb/IIIa, přímý inhibitor thrombinu, předléčivo přímého inhibitoru trombinu, warfarin, inhibitor faktoru Xa, heparin, nízkomolekulární heparin, aktivátor tkáňového plasminogenu, tenectepláza, nebo jakákoli jejich kombinace.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0101932A SE0101932D0 (sv) | 2001-05-31 | 2001-05-31 | Pharmaceutical combinations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033246A3 true CZ20033246A3 (cs) | 2004-02-18 |
Family
ID=20284321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033246A CZ20033246A3 (cs) | 2001-05-31 | 2002-05-29 | Farmaceutická kompozice obsahující antagonistu receptoru P2T a další antitrombotické činidlo a její použití při léčení trombózy |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040146498A1 (cs) |
| EP (1) | EP1397139A1 (cs) |
| JP (1) | JP2004532869A (cs) |
| KR (1) | KR20040003029A (cs) |
| CN (1) | CN100352442C (cs) |
| AR (1) | AR034343A1 (cs) |
| AU (1) | AU2002305952B2 (cs) |
| BR (1) | BR0210034A (cs) |
| CA (1) | CA2447648A1 (cs) |
| CO (1) | CO5550445A2 (cs) |
| CZ (1) | CZ20033246A3 (cs) |
| EE (1) | EE200300589A (cs) |
| HU (1) | HUP0400069A3 (cs) |
| IL (1) | IL158780A0 (cs) |
| IS (1) | IS7051A (cs) |
| MX (1) | MXPA03010761A (cs) |
| NO (1) | NO20035315D0 (cs) |
| PL (1) | PL366510A1 (cs) |
| RU (1) | RU2331422C2 (cs) |
| SE (1) | SE0101932D0 (cs) |
| SK (1) | SK14732003A3 (cs) |
| TW (1) | TWI232751B (cs) |
| WO (1) | WO2002096428A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200308780B (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6867199B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-03-15 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleoside polyphosphate compositions and their therapeutic use |
| JP2004346067A (ja) * | 2003-04-28 | 2004-12-09 | Mitsubishi Pharma Corp | 抗血栓薬の治療可能時間を延長するための薬剤 |
| US7335648B2 (en) | 2003-10-21 | 2008-02-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7749981B2 (en) | 2003-10-21 | 2010-07-06 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound |
| JP2007509180A (ja) | 2003-10-21 | 2007-04-12 | インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド | 疼痛を治療するための、非ヌクレオチド組成物および方法 |
| DE602004027409D1 (de) | 2003-10-21 | 2010-07-08 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Tetrahydrofuroä3,4-düdioxolverbindungen und zusammensetzungen und verfahren zur inhibierung der trombozytenaggregation |
| US7504497B2 (en) | 2003-10-21 | 2009-03-17 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation |
| JP2008517974A (ja) * | 2004-10-25 | 2008-05-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗血栓薬と併用しての血栓塞栓性疾患の治療および予防のためのジピリダモールの使用 |
| US7932376B2 (en) | 2005-05-05 | 2011-04-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US9532945B2 (en) * | 2006-04-04 | 2017-01-03 | Kg Acquisition Llc | Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor |
| JP2010508350A (ja) * | 2006-10-31 | 2010-03-18 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | Ａｄｐｐ２ｙ１２レセプターアンタゴニストとしてのトリアゾロピリミジン誘導体 |
| UA100864C2 (uk) * | 2007-12-03 | 2013-02-11 | Астразенека Аб | Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти |
| IN2012DN04412A (cs) * | 2009-11-09 | 2015-08-07 | Alexion Pharmaceuticals Inc | |
| US8883802B2 (en) * | 2009-12-03 | 2014-11-11 | Astrazeneca Ab | Co-crystals of a triazolo [4,5-D] pyrimide platelet aggregation inhibitor |
| WO2011076401A1 (de) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Holger Schankin | Acetylsalicylsäure-haltige, im wesentlichen wasserfreie pharmazeutische zusammensetzungen |
| ES2550033T3 (es) | 2009-12-23 | 2015-11-04 | Ratiopharm Gmbh | Forma de dosificación farmacéutica sólida de ticagrelor |
| CN102653539B (zh) * | 2011-03-01 | 2014-09-17 | 秦引林 | 一种抗血小板聚集化合物及其药物组合 |
| JP2014516982A (ja) | 2011-06-01 | 2014-07-17 | アストラゼネカ アクチボラグ | 新規なチカグレロル共結晶 |
| CA2913326A1 (en) * | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Ratiopharm Gmbh | Solid pharmaceutical dosage form |
| CN104277039B (zh) * | 2014-09-19 | 2016-06-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 含有取代丁炔基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途 |
| WO2016116942A1 (en) * | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Anlon Chemical Research Organization | Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin |
| JP2018502894A (ja) * | 2015-01-27 | 2018-02-01 | アストラゼネカ アクチボラグ | 心筋梗塞の病歴がある患者においてアテローム血栓性イベントを治療または予防する方法 |
| CN106204544B (zh) * | 2016-06-29 | 2019-04-05 | 南京中观软件技术有限公司 | 一种自动提取图像中标志点位置及轮廓的方法和系统 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9404196D0 (sv) * | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
| WO1997003084A1 (en) * | 1995-07-11 | 1997-01-30 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | New inhibitors of platelet aggregation |
| AR005245A1 (es) * | 1995-12-21 | 1999-04-28 | Astrazeneca Ab | Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion |
| FR2744918B1 (fr) * | 1996-02-19 | 1998-05-07 | Sanofi Sa | Nouvelles associations de principes actifs contenant un derive de thieno(3,2-c)pyridine et un antithrombotique |
| TWI229674B (en) * | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| BR0010381A (pt) * | 1999-03-11 | 2002-02-05 | Du Pont Pharm Co | Método de tratamento da trombose em um mamìfero, e uso de uma combinação de (i) um inibidor do fator xa, e (ii) um composto selecionado do grupo que consiste em aspirina, tpa, um antagonista gpiib/iiia, heparina de baixo peso molecular e heparina |
| AR023510A1 (es) * | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
| SE9904377D0 (sv) * | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical combinations |
-
2001
- 2001-05-31 SE SE0101932A patent/SE0101932D0/xx unknown
-
2002
- 2002-05-20 TW TW091110514A patent/TWI232751B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-24 AR ARP020101955A patent/AR034343A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 US US10/479,019 patent/US20040146498A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-29 EE EEP200300589A patent/EE200300589A/xx unknown
- 2002-05-29 KR KR10-2003-7015565A patent/KR20040003029A/ko not_active Ceased
- 2002-05-29 RU RU2003133216/15A patent/RU2331422C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 CA CA002447648A patent/CA2447648A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-29 IL IL15878002A patent/IL158780A0/xx unknown
- 2002-05-29 BR BR0210034-7A patent/BR0210034A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 MX MXPA03010761A patent/MXPA03010761A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 AU AU2002305952A patent/AU2002305952B2/en not_active Ceased
- 2002-05-29 SK SK1473-2003A patent/SK14732003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 HU HU0400069A patent/HUP0400069A3/hu unknown
- 2002-05-29 CZ CZ20033246A patent/CZ20033246A3/cs unknown
- 2002-05-29 JP JP2002592938A patent/JP2004532869A/ja active Pending
- 2002-05-29 CN CNB028109120A patent/CN100352442C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-29 WO PCT/SE2002/001033 patent/WO2002096428A1/en not_active Ceased
- 2002-05-29 PL PL02366510A patent/PL366510A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 EP EP02733751A patent/EP1397139A1/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-11-11 ZA ZA200308780A patent/ZA200308780B/en unknown
- 2003-11-26 IS IS7051A patent/IS7051A/is unknown
- 2003-11-28 CO CO03105239A patent/CO5550445A2/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-28 NO NO20035315A patent/NO20035315D0/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-04-17 US US11/406,746 patent/US20060189584A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2331422C2 (ru) | 2008-08-20 |
| NO20035315D0 (no) | 2003-11-28 |
| SK14732003A3 (sk) | 2004-05-04 |
| AU2002305952B2 (en) | 2007-08-09 |
| SE0101932D0 (sv) | 2001-05-31 |
| WO2002096428A1 (en) | 2002-12-05 |
| BR0210034A (pt) | 2004-08-10 |
| IS7051A (is) | 2003-11-26 |
| AR034343A1 (es) | 2004-02-18 |
| JP2004532869A (ja) | 2004-10-28 |
| EP1397139A1 (en) | 2004-03-17 |
| US20060189584A1 (en) | 2006-08-24 |
| RU2003133216A (ru) | 2005-04-20 |
| CA2447648A1 (en) | 2002-12-05 |
| HUP0400069A2 (hu) | 2004-04-28 |
| ZA200308780B (en) | 2005-02-11 |
| US20040146498A1 (en) | 2004-07-29 |
| PL366510A1 (en) | 2005-02-07 |
| CO5550445A2 (es) | 2005-08-31 |
| MXPA03010761A (es) | 2004-03-02 |
| IL158780A0 (en) | 2004-05-12 |
| KR20040003029A (ko) | 2004-01-07 |
| CN100352442C (zh) | 2007-12-05 |
| HUP0400069A3 (en) | 2006-02-28 |
| CN1512885A (zh) | 2004-07-14 |
| TWI232751B (en) | 2005-05-21 |
| EE200300589A (et) | 2004-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002305952B2 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| AU2002305952A1 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| EP1237559B1 (en) | Pharmaceutical combinations comprising a p2t receptor antagonist and melagatran | |
| BR0207024A (pt) | Medicamento com ação inicial rápida para o tratamento de disfunção sexual | |
| BR0307441A (pt) | Compostos, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, utilização desses compostos, método para o tratamento e profilaxia de enfermidades e método para o tratamento de obesidade | |
| CZ20013757A3 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující inhibitor trombinu o nízké molekulové hmotnosti a jeho prekuzor | |
| KR20200007876A (ko) | 류머티스 관절염의 치료를 위한 조성물 및 방법 | |
| HK1047893B (en) | Pharmaceutical combinations comprising a p2t receptor antagonist and melagatran | |
| HK1097755A (en) | Pharmaceutical combinations comprising a p2t receptor antagonist and another antithrombotic agent | |
| JP2011528345A (ja) | 抗血栓治療中の出血率を低下させるためのイドラビオタパリナックスの使用 |