CZ2003341A3 - Perfluoralkylované komplexy s polárními zbytky, způsob jejich přípravy a jejich použití - Google Patents
Perfluoralkylované komplexy s polárními zbytky, způsob jejich přípravy a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003341A3 CZ2003341A3 CZ2003341A CZ2003341A CZ2003341A3 CZ 2003341 A3 CZ2003341 A3 CZ 2003341A3 CZ 2003341 A CZ2003341 A CZ 2003341A CZ 2003341 A CZ2003341 A CZ 2003341A CZ 2003341 A3 CZ2003341 A3 CZ 2003341A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mmol
- residue
- och
- formula
- groups
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 126
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 35
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 31
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 27
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 19
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 8
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003929 folic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 claims description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 abstract description 9
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 abstract description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 abstract description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 84
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 81
- -1 manganese (II) ions Chemical class 0.000 description 80
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 79
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 61
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 46
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 36
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 35
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 32
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 31
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 26
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 24
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 23
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 15
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 14
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 14
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 6
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 4
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 4
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- CXGBALCKDYAPCK-JTQLQIEISA-N (2s)-5-oxo-5-phenylmethoxy-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]pentanoic acid Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N[C@H](C(=O)O)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CXGBALCKDYAPCK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 3
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 3
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- OSBDRCULGZZSPQ-LBPRGKRZSA-N (2s)-6-(phenylmethoxycarbonylamino)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]hexanoic acid Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N[C@H](C(=O)O)CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OSBDRCULGZZSPQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- SSJZVUZQISSZSP-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,3,3,5,5,6,6-nonafluoro-4-(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)piperazine Chemical compound FN1C(F)(F)C(F)(F)N(S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C(F)(F)C1(F)F SSJZVUZQISSZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSSPGSAQUIYDCN-UHFFFAOYSA-N 1,3-Propane sultone Chemical compound O=S1(=O)CCCO1 FSSPGSAQUIYDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KXQUHUUNCKGHDZ-UHFFFAOYSA-N C1CNCCN=C(CNCCN1)CC(=O)O Chemical compound C1CNCCN=C(CNCCN1)CC(=O)O KXQUHUUNCKGHDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 2
- 206010027459 Metastases to lymph nodes Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- PBHVCRIXMXQXPD-UHFFFAOYSA-N chembl2369102 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1C(C1=CC=C(N1)C(C=1C=CC(=CC=1)S(O)(=O)=O)=C1C=CC(=N1)C(C=1C=CC(=CC=1)S(O)(=O)=O)=C1C=CC(N1)=C1C=2C=CC(=CC=2)S(O)(=O)=O)=C2N=C1C=C2 PBHVCRIXMXQXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K gadodiamide Chemical compound [Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N neodymium atom Chemical compound [Nd] QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 2
- DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N samarium(3+) Chemical compound [Sm+3] DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- CKGCFBNYQJDIGS-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-azaniumyl-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CKGCFBNYQJDIGS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BCLLRNVMLZXSMM-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-hexadecafluorocyclooctane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F BCLLRNVMLZXSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- UEOZRAZSBQVQKG-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,4,4,5,5-octafluorooxolane Chemical compound FC1(F)OC(F)(F)C(F)(F)C1(F)F UEOZRAZSBQVQKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAKZCCWLOCDNJK-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,5,5,6,6,8,8,9,9,11,11,12,12,14,14,15,15-icosafluoro-1,4,7,10,13-pentaoxacyclopentadecane Chemical compound FC1(F)OC(F)(F)C(F)(F)OC(F)(F)C(F)(F)OC(F)(F)C(F)(F)OC(F)(F)C(F)(F)OC1(F)F CAKZCCWLOCDNJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBDGHDWQYGJZQU-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(phenylmethoxy)propan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(CO)COCC1=CC=CC=C1 FBDGHDWQYGJZQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYNSTBGYRYFEE-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(phenylmethoxy)propoxy]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(COCC(=O)O)COCC1=CC=CC=C1 NOYNSTBGYRYFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJFVQTISUBPKCS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]acetyl chloride Chemical compound COCCOCCOCCOCC(Cl)=O HJFVQTISUBPKCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDTZAHIJJCRGFT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCC(O)=O DDTZAHIJJCRGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFNYUNDFYFHBI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[carboxymethyl-(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl-[2-(2,6-dioxomorpholin-4-yl)ethyl]amino]acetic acid Chemical compound CCOC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN1CC(=O)OC(=O)C1 RQFNYUNDFYFHBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZHFYBLCEUICGI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(carboxymethoxy)phenyl]propyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 XZHFYBLCEUICGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHNMAZJVVFUXAQ-UHFFFAOYSA-N 2h-quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)O)CC=CC2=C1 SHNMAZJVVFUXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJUBFBTUBACDHW-UHFFFAOYSA-N 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadecafluoro-1-decanol Chemical compound OCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JJUBFBTUBACDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENRXLSRMCSUSN-UHFFFAOYSA-N 3,5-diaminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(N)=CC(C(O)=O)=C1 UENRXLSRMCSUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFENRRLNHZBZRN-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C(CN(CCN(CCN(CC)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)O)CC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C(CN(CCN(CCN(CC)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)O)CC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C JFENRRLNHZBZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULERISLJYQKABB-UHFFFAOYSA-N C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1C1=CC2=CC([N]3)=CC=C3C=C(C=C3)NC3=CC([N]3)=CC=C3C=C1N2 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1C1=CC2=CC([N]3)=CC=C3C=C(C=C3)NC3=CC([N]3)=CC=C3C=C1N2 ULERISLJYQKABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RLQMACPTWZLKDP-UHFFFAOYSA-N aminomethanediol Chemical compound NC(O)O RLQMACPTWZLKDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N chromium(3+) Chemical compound [Cr+3] BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOIFRTZBJMZZFO-UHFFFAOYSA-N dysprosium(3+) Chemical compound [Dy+3] IOIFRTZBJMZZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- ZXGIFJXRQHZCGJ-UHFFFAOYSA-N erbium(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Er+3].[Er+3] ZXGIFJXRQHZCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQCBHWLJZDBHOS-UHFFFAOYSA-N erbium(III) oxide Inorganic materials O=[Er]O[Er]=O VQCBHWLJZDBHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FNJBLWWJUSZNMF-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxolane;hydrate Chemical compound O.CCO.C1CCOC1 FNJBLWWJUSZNMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTDZYILWOLNLMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-2-ethylquinoline-1-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)N1C(C=CC2=CC=CC=C12)(OCC)CC JTDZYILWOLNLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 150000002251 gadolinium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- JCYWCSGERIELPG-UHFFFAOYSA-N imes Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1N1C=CN(C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)[C]1 JCYWCSGERIELPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000003692 lymphatic flow Effects 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002912 lymphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011656 manganese carbonate Substances 0.000 description 1
- 229940093474 manganese carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000006748 manganese carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000016 manganese(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XMWCXZJXESXBBY-UHFFFAOYSA-L manganese(ii) carbonate Chemical compound [Mn+2].[O-]C([O-])=O XMWCXZJXESXBBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- AKZFRMNXBLFDNN-UHFFFAOYSA-K meso-tetrakis(n-methyl-4-pyridyl)porphine tetrakis(p-toluenesulfonate) Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=C[N+](C)=CC=C1C(C=1C=CC(N=1)=C(C=1C=C[N+](C)=CC=1)C1=CC=C(N1)C(C=1C=C[N+](C)=CC=1)=C1C=CC(N1)=C1C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 AKZFRMNXBLFDNN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000005414 paramagnetic center Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000434 photosensitization Toxicity 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020395 polylysine-(Gd-DTPA) Proteins 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005654 stationary process Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMCGJEGVZNERGP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2,3-bis(phenylmethoxy)propoxy]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(COCC(=O)OC(C)(C)C)COCC1=CC=CC=C1 PMCGJEGVZNERGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical group FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000019432 tissue death Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- DXNCZXXFRKPEPY-UHFFFAOYSA-N tridecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCC(O)=O DXNCZXXFRKPEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical class NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWSFICBXMUKWSK-UHFFFAOYSA-N ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3] AWSFICBXMUKWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F19/00—Metal compounds according to more than one of main groups C07F1/00 - C07F17/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Perfluoralkylované komplexy s polárními zbytky, způsob jejich přípravy a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká předmětů, vyznačených v patentových nárocích, totiž perfluoralkylovaných kovových komplexů s polárními zbytky obecného vzorce I, způsobu jejich přípravy a jejich použití v NMR diagnostice, rentgenové diagnostice, radiodiagnostice a radioterapii, při MRT-lymfografii i jako „bloodpool činidel. Sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště vhodné pro intravenózní lymfografii, pro diagnostiku nádorů a pro imaging (zobrazování) infarktů a nekróz.
Dosavadní stav techniky
V nukleární magnetické rezonanci má po vodíku největší význam prvek fluor:
1) Fluor vykazuje vysokou citlivost, a to 83 % citlivosti vodíku,
2) fluor má pouze jeden NMR-aktivní izotop,
3) rezonanční frekvence fluoru je blízká rezonanční frekvenci vodíku a tudíž fluor i vodík mohou být měřeny na stejném přístroji,
4) fluor je biologicky inertní,
5) fluor se v biologickém materiálu nevyskytuje (s výjimkou zubů) a může se tudíž použít jako sonda nebo kontrastní prostředek bez rušivých vlivů pozadí.
Tyto vlastnosti vedly k tomu, že fluoru je věnována velká pozornost v patentové literatuře, týkající se diagnostiky na základě nukleární magnetické rezonance: jedna se o F-imagmg, funkční diagnózu a spektroskopii.
·· ···«
-2·· ·
Tak v US patentovém spisu 4,639,364 (Mallinckrodt) jsou pro 19F-imaging navrhovány jako kontrastní látky trifluormethansulfonamidy
CF3SO2NH2,
CF3SO2NH-CH2- (CHOH) 4-CH2OH.
19F-Imagingem se zabývá rovněž německý patentový spis DE 4203254 (Max Planck-Gesellschaft), ve kterém je navrhován anilinový derivát
19F-Imaging je rovněž předmětem patentové přihlášky WO 93/07907 (Mallinckrodt), kde jsou nárokovány fenylderiváty
Pro 19F-imaging jsou navrhovány i sloučeniny o podstatně jednodušší struktuře. Tak v patentu US 4,586,511 (Children's Hospital Medical Center) je jmenován perfluoroktylbromid
CF3 (CF2) 7-Br, v evropském patentu EP 307863 (Air Products) je zmíněn perfluor-15-crown-5-ether
-3>· ····
V americkém patentu US 4,588,279 (University of Cincinnati, Children's Hospital Reasearch Foundation) jsou zmíněny perfluoruhlovodíkové sloučeniny jako perfluorcyklononan nebo perfluorcyklooktan, perfluorované ethery jako perfluortetrahydrofuran
nebo diethery jako perfluorovaný propylenglykol-diether CF3 o-CF2CF2CF2~O cf3
Právě tak pro 19F-imaging slouží sloučeniny, uvedené v přihlášce WO 94/22368 (Molecular Biosystems), například
R=
-4které jako fluorovaný zbytek obsahují perfluor-ΙΗ,lH-neopentylovou skupinu.
Další strukturní typ s rozšířeným diagnostickým použitím uvádí americký patent US 5,362,478 (VIVORX), ve kterém je nárokována kombinace fluorovaný uhlovodík/polymerní obal. Jsou jmenovány perfluornonan a lidský serumalbumin. Tato kombinace se navíc může použít k tomu, že se fluorový atom využije k lokálnímu měření teploty a ke stanovení parciálního tlaku kyslíku.
Perfluorované uhlovodíky jsou nárokovány i v US patentovém spisu 4,586,511 pro určování kyslíku.
V německém patentovém spisu DE 4008179 (Schering) jsou jako pH-sondy nárokovány fluorované benzensulfonamidy vzorce
Pro NMR-diagnostiku jsou nárokovány jako kontrast zesilující prostředky také sloučeniny, obsahující atomy jodu a fluoru, a to ve spisech WO 94/05335 a WO 94/22368 (oba Molecular Biosystems):
(CH2)6-CO2h2n i (CH2)6-CO2-
h2n ·· · ♦ ♦ « ♦ • · a · a a
-5• · · aaaa · · a • · · € ·· · · · « • ······· a · · a a © ·· · a a a a a a a • · © aa aaaa a© a«
Rovněž kombinace fluor - paramagnetický kovový ion je nárokována pro 19F-imaging, a to pro komplexy s otevřeným řetězcem v WO 94/22368 (Molecular Biosystems), například:
• e · • · • ·
-6·· * · · · · · · · • β · · ··»· • ····· ·· ·« ale též pro cyklické sloučeniny, jak jsou vyjmenovány ve spise EP 628 316 (TERUMO Kabushiki Kaisha)
Kombinace atom fluoru - kov vzácných zemin je nárokována také pro NMR-spektroskopická měření teploty (DE 4317588, Schering):
Ln: kov vzácných zemin: La, Pr, Dy, Eu
Zatímco u sloučenin, obsahujících atomy fluoru a jodu, nedochází k žádným interakcím mezi oběma jádry, u látek, které ·· · · · ·
-Ίobsahují fluor a paramagnetická centra (radikály, kovové ionty), dochází k intenzívní interakci, projevující se zkrácením relaxační doby fluorového jádra. Velikost tohoto efektu závisí na počtu nepárových elektronů kovového iontu (Gd3+ > Mn2+ > Fe3+ > Cu2+) a na vzdálenosti mezi paramagnetickým iontem a atomem 19F.
Čím více nepárových elektronů má kovový ion a čím blíže jsou tyto u atomu fluoru, tím větší je zkrácení relaxační doby fluorového jádra.
Zkrácení relaxační doby jako funkce vzdálenosti od paramagnetického iontu je pozorovatelné u všech jader o lichém spinovém čísle (tedy rovněž u protonu) a gadoliniové sloučeniny proto nalezly široké uplatnění jako kontrastní látky v magnetické spinové tomogragii (Magnevist®, Prohance®, Omniscan®, Dotarem®) . Při 1H-MR-imagingu (1H-MRI) se však měří a používá pro zobrazení relaxační doba protonů, T1 nebo T2, to znamená především protonů vody, a ne relaxační doba fluorových jader. Kvantitativním měřítkem pro zkrácení relaxační doby je relaxivita (litr/mmol.s).
Pro zkrácení relaxačních dob se s úspěchem používají komplexy paramagnetických iontů. V následující tabulce je uvedena relaxivita některých komerčních preparátů.
Tabulka
| T1-relaxivita ve vodě [1/mmol.s, 39°C, 0,47 T] | T1-relaxivita v plazmě [1/mmol.s, 39°C, 0,47 T) | |
| MAGNEVIST® | 3,8 | CO |
| DOTAREM® | 3,5 | 4,3 |
| OMNISCAN® | 3,8 | 4,4 |
| PROHANCE® | 3,7 | 4,9 |
-8ti· · • titi ti · • titititi ti ti ti • ti · · ·· ti titi • ti titi
V uvedených sloučeninách existují pouze interakce mezi protony a gadoliniem. Pro tyto kontrastní látky se tedy ve vodě pozoruje relaxivita přibližně 4 [1/mmol.s].
Pro MR-imaging se rovněž s úspěchem používají jak fluorové sloučeniny pro 19F-imaging, při kterém se využívá zkrácené relaxační doby fluorového jádra, tak i sloučeniny, které neobsahují fluor, u nichž se měří relaxační doba protonů vody.
Při zavedení perfluoruhlovodíkového zbytku do paramagnetické kontrastní látky, to znamená při kombinaci vlastností, které byly dosud známy jako vhodné jen u sloučenin pro F-imaging, se sloučeninami, používanými pro proton-imaging, překvapivě podstatně stoupne také relaxivita protonů ve vodě a dosáhne hodnot 10-50 [1/mmol.s], ve srovnání s hodnotami 3,5 až 3,8 [1/mmol.s], uvedenými v tabulce pro některé komerční preparáty.
Perfluoralkylované kovové komplexy jsou již známy ze spisu DE 196 03 033.1. Tyto sloučeniny nelze však uspokojivě použít pro všechny případy, takže stále trvá poptávka po kontrastních látkách pro znázornění maligních nádorů, lymfatických uzlin a nekrotické tkáně.
Maligní nádory často metastázují v regionálních lymfatických uzlinách, na čemž se může podílet i více uzlin. Byly tak nalezeny metastázy v lymfatických uzlinách u 50-69 % všech pacientů trpících maligními tumory (Elke, Lymphographie, v knize: Frommhold, Stender, Thurn (eds.), Radiologische Diagnostik in Klinik und Praxis, sv. IV, Thieme Verlag, Stuttgart, 7th edit., 434-496, (1984)). Diagnóza metastázové inváze v lymfatických uzlinách má velký význam pro terapii a prognózu maligních onemocnění. Moderními zobrazovacími metodami (CT, US a MRI) se lymfogenní kolonie maligních nádorů rozpoznají pouze nedostatečně, protože většinou se může jako diagnostické kritérium použít jen velikost lymfatických uzlin.
-911 1
1111 • 1 1111 1 1 · · ·· · ti •11 111 titititi • ti ti titi titititi titi titi
Nedají se tak odlišit malé metastázy v nezvětšených lymfatických uzlinách (< 2 cm) od hyperplazie lymfatických uzlin bez maligní inváze (Steinkamp a spol., Sonographie und Kernspintomographie: Differentialdiagnostik von reaktiver Lymphknoten-vergró3erung und Lymphknoten-metastasen am Hals,
Radiol. Diagn. 33, 158 (1992)).
Bylo by žádoucí, aby se použitím specifických kontrastních prostředků mohly odlišit lymfatické uzliny s metastázovou invází od hyperplastických lymfatických uzlin.
Je známa přímá rentgenová lymfografie (injekce olejové suspenze kontrastní látky do preparované lymfatické cévy);
stále však je pouze zřídka používanou invazívní metodou, která je schopna zobrazovat póze několik málo míst lymfatického toku.
V pokusech na zvířatech se experimentálně používají také fluorescenčně značené dextrany, aby se po jejich intersticiální aplikaci mohl pozorovat odtok lymfy. Všechny použitelné markéry pro zobrazování lymfatických cest a lymfatických uzlin po intersticiální/intrakutánní aplikaci mají také tu společnou vlastnost, že se jedná o látky partikulárního charakteru (pod pojmem „partikuláty rozumíme například emulze a suspenze nanokrystalů) nebo o velké polymery (viz též WO 90/14846).
Doposud popsané přípravky však pro svou nedostatečnou lokální a systémovou snášenlivost i pro svou nedostatečnou diagnostickou efektivitu nejsou ještě pro nepřímou lymfografii optimální.
Protože zobrazení lymfatických uzlin má klíčový význam pro včasné rozpoznání metastázové inváze u pacientů trpících rakovinou, trvá stále velká poptávka po specifických kontrastních přípravcích pro diagnózu odpovídajících změn lymfatického systému.
• fc fc
-10• · • fc
Co možno vysoká koncentrace kontrastní látky a její velká stabilita jsou právě tak žádoucí jako je diagnosticky relevantní co možno nej stejnoměrnější obohacení v lymfě na více lymfatických místech. Celková zátěž organizmu by měla být nízká v důsledku rychlého a úplného vylučování kontrastní látky. Pro radiologickou praxi má rovněž význam rychlý nástup účinku, pokud možno během několika hodin po aplikaci kontrastní látky. Je též nutné, aby pacient látku dobře snášel.
V neposlední řadě je žádoucí mít k dispozici takové kontrastní látky, specifické vůči lymfě, které dovolí v jednom diagnostickém vyšetření zobrazit jak primární nádor tak i možné metastázy v lymfatických uzlinách.
Jedním z dalších důležitých oborů medicíny je detekce, lokalizace a sledování nekróz nebo infarktů. Infarkt myokardu není stacionární proces, ale dynamický pochod, trvající delší dobu (týdny až měsíce). Onemocnění probíhá zhruba ve třech fázích, které nejsou od sebe ostře odděleny, ale překrývají se. První fáze, vývoj infarktu myokardu, zahrnuje 24 hodin po infarktu; v této fázi postupuje zničení jako nárazová vlna (fenomén frontální vlny) od subendokardu k myokardu. Druhá fáze, již vyvinutý infarkt, zahrnuje stabilizaci oblasti, ve které probíhá fibróza jako hojivý proces. Třetí fáze, vyhojený infarkt, začíná potom, co všechna zničená tkáň je nahrazena fibrózní tkání jizvy. Během této periody dochází k rozsáhlé restrukturaci.
Dodnes není známa žádná precizní metoda, která by byla schopna diagnostikovat aktuální fázi infarktu myokardu u živého pacienta. Pro vyhodnocení infarktu je rozhodující znát rozsah ztracené tkáně a na jakém místě ke ztrátě došlo, neboť na této informaci závisí způsob léčby.
·· ····
-11K infarktům nedochází jen v myokardu, ale také v jiných tkáních, zvláště v mozku.
Zatímco infarkt je v určitém rozsahu léčitelný, u nekrózy která je lokálně ohraničená smrt tkáně, je možno jen zabránit škodlivým následkům pro zbytek organizmu nebo je zmírnit. Nekrózy mohou vznikat mnoha způsoby: zraněním, chemikáliemi, kyslíkovým deficitem nebo ozářením. Právě tak jako u infarktu, je znalost rozsahu a charakteru nekrózy důležitá pro další lékařskou péči.
Již záhy proto docházelo k pokusům zlepšit lokalizaci infarktů a nekróz použitím kontrastních látek při neinvazivních metodách jako je scintigrafie nebo spinová tomografie.
V literatuře najdeme mnoho pokusů o použití porfyrinů pro imaging nekróz, avšak dosažené výsledky si odporují. Tak Winkelmann a Hoyes [Nátuře, 200, 903 (1967)] popisují, že mangan-5,10,15,20-tetrakis(4-sulfonatofenyl)porfyrin (TPPS) se selektivně kumuluje v nekrotické části nádoru.
Naproti tomu Lyon a spol. [Magn. Res. Med. 4, 24 (1987)] pozorovali, že mangan-TPPS se rozptýlí, a to do ledvin, jater, nádoru, a pouze v malé míře do svalů. Přitom je zajímavé, že koncentrace v nádoru dosáhne maxima teprve 4. den, a to jen poté, co autoři zvýšili dávku z 0,12 mmol/kg na 0,2 mmol/kg. Autoři proto mluví také o nespecifickém příjmu TPPS v nádoru. Bockhurst a spol. zase píší [Acta Neurochir. 60, 347 (1994, Suppl.)], že Μη-TPPS se selektivně váže k nádorovým buňkám.
Foster a spol. [J. Nucl. Med. 26, 756 (1985)] nalezli, že k obohacování inIn-5,10,15,20-tetrakis(4-N-methylpyridinium)porfyrinem (TMPyP) nedochází v nekrotické části, ale v živých okrajových vrstvách. Dovozovat z toho, že dochází k interakci porfyrin-tkáň, je sice nasnadě, ale není to prokázáno.
-12·· ··· ·· · ··· • ···· ··· · · · · · ·· ··· · · · · ·· · ·· ···· ·· ··
Ni a spol. publikovali [Circulation, Vol. 90, No. 4, díl 2, str. 1468; Abstract No. 2512 (1994)], že byli schopni zobrazit infarzované oblasti pomocí mangan-tetrafenylporfyrinu (Mn-TPP) a gadolinium-mesoporfyrinu (Gd-MP). V mezinárodní patentové přihlášce WO 95/31219 jsou obě sloučeniny navrženy pro zobrazování infarktů a nekróz. Autoři, Marchal a Ni, nalezli (příklad 3), že pro sloučeninu Gd-MP byl obsah kovu v infarzované ledvině stejný jako ve zdravém orgánu, zatímco u myokardu byl pro infarzovanou tkáň devětkrát vyšší. Podivuhodné je, že poměr intenzit signálů při MRI pro infarzovanou tkáň ve srovnání se zdravou tkání byl v obou případech srovnatelný (2,10 respektive 2,19). Další metaloporfyriny jsou popsány v patentové přihlášce DE 19835082 (Schering AG).
Porfyriny mají tendenci ukládat se v pokožce, což vede k fotosensibilizaci. Tato sensibilizace může trvat dny, ale i celé týdny a představuje nežádoucí efekt při použití porfyrinů k diagnostickým účelům. Nadto je terapeutický index pro porfyriny jen velmi malý, neboť například pro Μη-TPPS je účinná dávka až od 0,2 mmol/kg, zatímco hodnota LD50 je již 0,5 mmol/kg.
Kontrastní látky pro imaging nekróz a infarktů, neodvozené od porfyrinů, jsou popsány ve spisech DE 19744003 (Schering AG),
DE 19744044 (Schering AG) a WO 99/17809 (EPIX). Dosud však neexistují žádné sloučeniny, které by se mohly uspokojivě použít jako kontrastní látky pro imaging infarktů a nekróz.
Úkolem vynálezu proto bylo nalézt kontrastní látky, které by byly použitelné zvláště pro MRT-lymfografii, ale také pro diagnostiku nádorů a zobrazování nekróz a infarktů.
·· • · ·
9 9 9 • · ···· • · · • 9 9
-13Podstata vynálezu
Vynález se týká perfluoralkylovaných komplexů, obsahujících polární zbytky, obecného vzorce I (K)i — G — (Z-Rf)m (I) (R)P kde
Rf je perfluorovaný, nerozvětvený nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec vzorce -CnF2nE, kde E je terminální atom fluoru, chloru, bromu, jodu nebo atom vodíku, a n je rovno číslu od 4 do 30,
K je kovový komplex obecného vzorce II
R3 O kde
R1 je atom vodíku nebo ekvivalent kovového iontu o atomovém čísle 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 nebo 57-83, za podmínky, že alespoň dvě R1 jsou ekvivalenty kovového iontu,
R2 a R3 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, Ci-C7~alkylová skupina, benzylová skupina, fenylová skupina, skupina -CH2OH nebo skupina -CH2OCH3, a ·· · ·· • · • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ·« ···· ·· ··
U je skupina -C6H4-O-CH2-cíi-, skupina - (CH2) 1-5-ω, fenylenová skupina, skupina -CH2NHCO-CH2-CH (CH2COOH)-Cgfy-Gů-, skupina -C6H4-(OCH2CH2) 0-ι~Ν (CH2COOH) CH2-o, nebo Ci-Ci2-alkylenová skupina nebo skupina C7~Ci2-C6H4-O-, kteréžto dvě poslední skupiny jsou popřípadě přerušeny jedním nebo několika atomy kyslíku, jednou až třemi skupinami -NHCO-, jednou až třemi skupinami -CONH-, a/nebo jsou substituovány jednou až třemi skupinami - (CH2) 0-5COOH, přičemž ω značí místo připojení k -C0-, nebo je zbytek obecného vzorce III
-14·· ···· kde • · · · • ····· · • · · ·· ·
(III)
R1 má výšeuvedený význam, R4 je atom vodíku nebo pro R1 definovaný ekvivalent kovového iontu a U1 je skupina -C6H4-0-CH2—ω-, přičemž ω značí místo připojení k -C0-, nebo je zbytek obecného vzorce IV
ROOC
kde R1 a R2 mají výšeuvedený význam, (IV) • · · · · »
-15• · · · · · · t · « · · · « · · *
Í. · · · · » · ·····»» * · ·· I · • · · ·· · ·«·· tt « ·· · · ·» · · · · nebo je zbytek obecného vzorce VA nebo VB
R1OOC'
Τ' (VA) kde nebo je kde nebo je kde
O
II w^-C'
/.n^-COOR1 Z ,n^coor1 —N \ n--coor1 ^^-COOR1 (VB)
R1 má výšeuvedený význam, zbytek obecného vzorce VI
ROOC—\ /—CO— nc
ROOC—' —COOR1
R1 má výšeuvedený význam, zbytek obecného vzorce VII
ROOC
R1OOC
ROOC
ROOC
R1 má výšeuvedený význam a (VI)
U1 je skupina -ΟβΗ^-Ο-ΟΙ^-ω-, přičemž ω značí místo připojení k -CO-, (VII) « · · · · ·
-16a ve zbytku K popřípadě přítomné volné kyselinové skupiny mohou popřípadě existovat jako soli organických a/nebo anorganických bází nebo aminokyselin nebo amidů aminokyselin,
G je přinejmenším třikrát funkcionalizovaný zbytek zvolený z množiny následujících zbytků a) až g) (a)
I\IH β
jsj——γ ♦ ·
-17♦ · * • · · · · • t (f) (g) • · · · .11.· • · · »· • · ··« ·
β
Y
ΜΛΛ^β
9° NH
·· ···· • * ·
-18{· · · * · · · · ♦ ··· ι* » · · * • · ···· 4 I β ···· 1 *♦ ·»»· (h) y -co-(ch2)2;3-j:h-co-^/5
NH i
přičemž oí znamená místo připojení zbytku G ke komplexu K, β znamená místo připojení zbytku G ke zbytku R a γ znamená místo připojení zbytku G ke zbytku Z,
Z je skupina y—^N-SO2-£ nebo γ-C (O)CH2O(CH2)2-£, přičemž γ znamená místo připojení zbytku Z ke zbytku G a ε značí místo připojení Z k perfluorovanému zbytku Rf,
R je polární zbytek, zvolený z množiny komplexů K obecného vzorce II až VII, přičemž R1 zde znamená atom vodíku nebo ekvivalent kovového iontu o atomovém čísle 20-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 nebo 57-83, a zbytky R2, R3, R4, U a U1 mají výšeuvedený význam, přičemž v případě, že G je zbytek (c) nebo (d) a R je komplex zvolený z obecných vzorců II a V, nesmí být R identické se zbytkem K v obecném vzorci I, jestliže Z je skupina 5-C(O)CH2O(CH2)2-£, nebo zbytek kyseliny listové, nebo nerozvětvený nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec s 2-30 atomy uhlíku, který je vázán na zbytek G přes -CO-, -SO2- nebo přímou vazbou, « · ·· φ φ φ * φ φ
-19• φ ··
• ·
a který je popřípadě přerušen 1-10 atomy kyslíku, 1-5 skupinami -NHCO-, 1-5 skupinami -CONH-, 1-2 atomy síry, 1-5 skupinami -NH- nebo 1-2 fenylenovými skupinami, které mohou být popřípadě substituovány 1-2 skupinami OH, 1-2 skupinami NH2, 1-2 skupinami COOH nebo 1-2 skupinami SO3H, nebo je popřípadě substituován 1-8 skupinami OH, 1-5 skupinami COOH, 1-2 skupinami SO3H, 1-5 skupinami NH2 nebo 1-5 Ci-C4-alkoxylovými skupinami, a
1, m, p nezávisle na sobě jsou celá čísla 1 nebo 2.
Jestliže je sloučenina podle vynálezu určena k použití v NMR-diagnostice, pak musí kovový ion ve skupině, dávající signál, být paramagnetický. Takové ionty jsou zvláště dvojvazné a trojvazné ionty prvků atomového čísla 21-29, 42, a 58-70. Vhodné ionty jsou například ion chromu(III), železa(II), kobaltu(II), niklu(II), mědi(II), praseodymu(III), neodymu(III), samaria(III) a ytterbia(III). Pro svůj silný magnetický moment jsou zvláště preferovány ionty gadolinia(III), terbia(III), dysprosia(III), holmia(III), erbia(III), železa(III) a manganu(II).
Pro použití sloučenin podle vynálezu v nukleární medicíně (radiodiagnostika a radioterapie) musí být kovový ion radioaktivní. Vhodné jsou například radioizotopy prvků s atomovým číslem 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64,70, 75 a 77. Preferovány jsou technecium, gallium, indium, rhenium a yttrium.
Když se sloučenina podle vynálezu má použít v rentgenové diagnostice, pak je výhodné pracovat s iontem kovu vyššího atomového čísla, aby se dosáhlo dostačující absorpce rentgenových paprsků. Bylo nalezeno, že k tomuto účelu se hodí diagnostické
9999
-209 9 9 9 9 9 <» · » · • 9 9999 9 9 * · · · · · * » · 9 9 9 9 9 9 9
9 i 9 9 9 99 9 9 9 99 látky, obsahující fyziologicky přijatelnou komplexní sůl s ionty prvků o atomovém čísle 25, 26, 39 i 57-83.
Preferovány jsou ionty manganu(II), železa(II), železa(III), praseodymu(III), neodymu(III), samaria(III), gadolinia(III), ytterbia(III) nebo bizmutu(III), zvláště ionty dysprosia (III) a yttria(III).
Ve zbytku R1 popřípadě přítomné kyselé atomy vodíku, to znamená ty, které nejsou zaměněny za centrální ion, mohou být případně úplně nebo částečně zaměněny kationty anorganických a/nebo organických bází nebo aminokyselin nebo amidů aminokyselin.
Vhodné anorganické kationty jsou například lithný ion, draselný ion, vápenatý ion a obzvláště sodíkový ion. Vhodné kationty organických bází jsou mezi jiným odvozeny od primárních, sekundárních nebo terciárních aminů jako jsou například ethanolamin, diethanolamin, morfolin, glukamin,
N,N-dimethylglukamin, a obzvláště N-methylglukamin. Vhodné kationty aminokyselin jsou odvozeny například od lysinu, argininu a ornitinu, právě tak jako od amidů jinak kyselých nebo neutrálních aminokyselin.
Zvláště preferované sloučeniny obecného vzorce I jsou takové, které mají makrocyklus K obecného vzorce II, III, VB nebo VII.
Zbytek U v kovovém komplexu K je s výhodou skupina -CH2- nebo skupina -ΟβΗή-Ο-ΟΙ^-ω, přičemž ω značí místo připojení k -CO-.
Alkylové skupiny R2 a R3 v makrocyklu obecného vzorce II mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené. Jsou to například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, 1-methylpropylová skupina, 2-methylpropylová skupina, n-pentylová skupina, 1-methylbutylová skupina, 2-methylbutylová skupina, 3-methylbutylová skupina nebo 1,2-dimethylpropylová skupina. S výhodou R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo Ci-C4-alkylovou skupinu.
• · fcfcfcfc
-21• · v fc » · fc · · · fcfcfcfc fcfc · · fc · • fcfc····· · · ·· * fc • · · fc·· fcfcfcfc fc· fc fc.····· fcfc «·
Ve zvláště preferované variantě je R2 methylová skupina a R3 znamená atom vodíku.
Benzylová nebo fenylová skupina R2 nebo R3 v makrocyklu K obecného vzorce II může být rovněž substituována v kruhu.
V jedné preferované variantě polární zbytek R v obecném vzorci I znamená komplex K, přičemž tento může být s výhodou vedle Gd3+-komplexu nebo Mn2+-komplexu také Ca2+-komplex. Jako polární zbytky R jsou zvláště preferovány komplexy K obecného vzorce II, III, VA nebo VII. Obzvláště výhodné je, když v nich R1 je ekvivalent kovového iontu o atomovém čísle 20, 25 nebo 64.
V jiné preferované variantě vynálezu má polární zbytek R následující významy:
-C(0)CH2CH2S03H
-C (O) CH20CH2CH20CH2CH20H
-C (O) CH2OCH2CH2OH
-C (O) CH2OCH2CH (OH) ch2oh
-C (O) CH2NH-C (O) ch2cooh
-C(0)CH2CH(0H)CH20H
-C(0)CH2OCH2COOH
-so2ch2ch2cooh
-C (O) -C6H3- (m-COOH) 2
-C (O) CH2O (CH2) 2-C6H3- (m-COOH) 2
-C (O) CH2O-C6H4-m-SO3H
-C (O) CH2NHC (O) CHsNHC (O) CH2OCH2COOH
-C (O) ch2och2ch2och2cooh
-C (O) CH2OCH2CH (OH) CH2O-CH2CH2OH
-C (O) CH2OCH2CH(OH) CH2OCH2-CH(OH) -CH2OH
-C(O)CH2SO3H
-C(O)CH2CH2COOH -C(O)CH(OH)CH(OH)CH2OH -C(O)CH2O[ (CH2)2O]i-9-CH3 -C(O)CH2O[ (CH2)2O]i-9-H -C(0)CH2OCH(CH2OH)2
-C (O) CH2OCH (CH2OCH2COOH) 2
-C(O) -C6H3- (m-OCH2COOH) 2
-CO-CH2O- (CH2) 2o (CH2) 2o- (CH2) 2o (CH2) 2OCH3
Z nich preferován je zbytek -C (O) CH2O [ (CH2) 2O] 4-CH3.
V další preferované variantě polární zbytek R znamená zbytek kyseliny listové.
Ze sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jsou dále preferovány takové sloučeniny, kde Rf je skupina -CnF2n+iz přičemž n je s výhodou 4-15. Zcela obzvláště jsou preferovány skupina -C4F9, skupina -C6Fi3, skupina -C8F17, skupina -C12F25 a skupina -Ci4F29z právě tak jako skupiny ve sloučeninách, popsaných v příkladech provedení.
Přinejmenším třikrát funkcionalizovaný zbytek G v obecném vzorci I, který představuje „kostru, znamená v jedné z preferovaných variant vynálezu lysinový zbytek (a) nebo (b).
Zbytek Z znamená v obecném vzorci I uvedenou spojku, přičemž zbytek y—n
N—SO^-e je preferován.
Perfluoralkylované kovové komplexy s polárními zbytky obecného vzorce I (I) (R)P kde K, G, R, Z, Rf, 1, m a p mají výšeuvedené významy,
9 9999 9, 9 · 9 · · to · · «· » 4 A ·»·» se připraví tak, že se o sobě známým způsobem karboxylová kyselina obecného vzorce Ha
(Ha) kde R5 je ekvivalent kovového iontu o atomovém čísle 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 nebo 57-83, nebo skupina, chránící karboxylovou skupinu, a R2, R3 a U mají výšeuvedené významy, nebo karboxylová kyselina obecného vzorce lila
RSOOC
OH
Ulaj kde R4, R5 a U1 mají výšeuvedené významy, nebo karboxylová kyselina obecného vzorce IVa
R 00C
OH (IVa i kde R5 a R2 mají výšeuvedené významy,
-24ř> 9 • * · · 94 4··9
4 4 « 4 4 * 4 4 « • 44444«· » » · « « « • · · *·· « 9 4 «
4 ♦· 44·· 44 «· nebo karboxylová kyselina obecného vzorce Va nebo Vb
R 00C'
Z ‘—COOR5 —N
HOOC'
-N^COORb Z COOR5 —N / 5 \ Klx-COOR5
COOR5 (Va) (vb) kde R5 má výšeuvedený význam, nebo karboxylová kyselina obecného vzorce Via
R OOCR5OOC;n n:
-CO-OH
-COOR5 (Via) kde R5 má výšeuvedený význam, nebo karboxylová kyselina obecného vzorce Vila
RSOOCr5oocr5oocr5ooc:n
U-^OH (Vila!
kde R5 a U1 mají výšeuvedené významy, popřípadě v aktivované formě, se podrobí kondenzační reakci s aminem obecného vzorce VIII
H - G - (Z-Rf) (VIII) (R) kde G, R, Z, Rf, map jsou definovány výše, načež se popřípadě odštěpí případně přítomné chránící skupiny, za vzniku kovového komplexu obecného vzorce I,
-259 · «·· < · φ « 9 * · · • · Β φ»· 9 9 9 9
9 9 99 9999 9 9 9 9 nebo když R5 znamená chránící skupinu, po odštěpení těchto chránících skupin se v následném kroku o sobě známým způsobem podrobí reakci s přinejmenším jedním oxidem kovu nebo solí kovu o atomovém čísle 21 -29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 nebo 57-83, a nakonec podle potřeby se popřípadě přítomné kyselé atomy vodíku nahradí kationty anorganických a/nebo organických bází, aminokyselin nebo amidů aminokyselin.
Použité karboxylové kyseliny obecného vzorce Ha až Vila jsou buďto známé sloučeniny nebo se připraví podle postupů popsaných v příkladech provedení. Tak příprava karboxylových kyselin obecného vzorce Ha je popsána ve spisu DE 196 52 386. Karboxylové kyseliny obecného vzorce lila je možno připravit analogicky jak je popsáno v příkladu 4 této přihlášky. Karboxylové kyseliny obecného vzorce IVa lze připravit podle DE 197 28 954.
Předstupněm pro sloučeniny obecného vzorce VA je kyselina N3-(2, 6-dioxomorfolinoethyl)-N6-(ethoxykarbonylmethyl)-3,6-diazaoktandiová, popsaná ve spisu EP 263 059.
Sloučeniny obecného vzorce VB jsou odvozeny od izomerní kyseliny diethylentriamin-pentaoctové, která se váže přes kyselinu octovou na středním atomu dusíku. Tato DTPA je popsána v patentových spisech DE 195 07 819 a DE 195 08 058.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou odvozeny od N-(karboxymethyl) -N-[2-(2,6-dioxo-4-morfolinyl)ethyl]glycinu, jehož příprava je popsána v časopise J. Am. Oil. Chem. Soc. (1982), 59(2), 104-107.
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou odvozeny od kyseliny 1-(4-karboxymethoxybenzyl)ethylendiamin-tetraoctové, jejíž příprava je popsána v patenovém spise US 4,622,420.
-26• ti k « · ··· · ti titi ti 4 • ti · ti 4 4+1 ti *> titititi titi ··
Příprava aminů obecného vzorce VIII je detailně popsána v příkladech provedení této přihlášky a může se provést analogicky jak je tam popsáno.
Ukázalo se, že kovové komplexy podle vynálezu jsou vhodné zvláště pro NMR-diagnostiku a pro rentgenovou diagnostiku, ale i pro radiodiagnostiku a radioterapii. Vynález se tedy týká také použití perfluoralkylovaných kovových komplexů s polárními zbytky podle vynálezu pro přípravu kontrastních látek pro aplikaci v NMR- a rentgenové diagnostice, zvláště v lymfografii, diagnostice nádorů a zobrazování infarktů a nekróz, právě tak jako v radiodiagnostice a radioterapii. Sloučeniny podle vynálezu se výborně hodí pro použití při intersticiální a zvláště při intravenózní lymfografii. Vedle toho mohou sloužit pro přípravu „blood-pool činidel.
Vynález se týká rovněž farmaceutických prostředků, které obsahují přinejmenším jednu fyziologicky přijatelnou sloučeninu podle vynálezu, popřípadě spolu s galenicky obvyklými přísadami.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyznačují velmi dobrou systémovou snášenlivostí a vysokým obohacením v lymfatických uzlinách ve třech po sobě následujících místech (což je obzvláště důležité pro i.v. lymfografii). Jsou proto zvláště vhodné pro použití v MRT-lymfografii.
Sloučeniny podle vynálezu se rovněž výborně hodí pro rozpoznání a lokalizaci cévních onemocnění, neboť při aplikaci do intravazálního prostoru se rozptýlí výhradně v něm. Sloučeniny podle vynálezu umožňují s pomocí jaderné spinové tomografie vymezit dobře prokrvenou tkáň od tkáně špatně prokrvené a tím diagnostikovat ischémii. S použitím kontrastních látek podle vynálezu se také infarzovaná tkáň na základě její anémie může odlišit od okolní zdravé nebo ischémické tkáně. To má
-27« · · « ♦ · · « · · « 9 99 9 9 <9 9 9 9 9 9 · φ • · · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9^9 9999 9 9 9 9 ·· « obzvláštní význam, když se například má odlišit srdeční infarkt od ischémie.
Proti makromolekulárním sloučeninám, jako je například
Gd-DTPA-polylysin, která jsou dosud užívána jako blood-pool činidla, sloučeniny podle vynálezu vykazují též vyšší relaxivitu T1 a vyznačují se tak vyšší intenzitou signálu při NMR-zobrazování. Protože mimo to mají delší retenci v krevním řečišti, mohou se aplikovat v relativně nízkých dávkách (od například 50 pmol Gd/kg tělesné hmotnosti). Především se však sloučeniny podle vynálezu rychle a úplně vylučují z těla.
Dále bylo zjištěno, že se sloučeniny podle vynálezu koncentrují v oblastech se zvýšenou cévní permeabilitou jako například v nádorech; umožňují tak informace o perfúzi tkání, umožňují určit krevní objem v tkáních, selektivně zkrátit relaxační časy, respektive hustoty krve, a zobrazit permeabilitu cév. Takové fyziologické informace není možno získat za použití extracelulárních kontrastních látek, jako například Gd-DTPA (Magnevist®) . Z těchto hledisek též vyplývají aplikační oblasti v oboru moderních zobrazovacích postupů, jaderné spinové tomografie a počítačové tomografie: specifická diagnóza maligních nádorů, časná kontrola terapie při cytostatické, antiflogistické nebo vasodilatativní terapii, včasné rozpoznání málo zásobovaných oblastí (například v myokardu), angiografie při cévních nemocech a rozpoznání a diagnóza sterilních nebo infekčních zánětů.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují známým způsobem, a to tak, že komplexní sloučeniny podle vynálezu popřípadě za přídavku galenicky obvyklých přísad - se suspendují nebo se rozpustí ve vodném prostředí, načež se vzniklá suspenze nebo roztok popřípadě sterilizuje. Vhodné přísady jsou například fyziologicky přijatelné pufry (jako například tromethamín), komplexotvorné látky (jako například kyselina diethylentriaminpentaoctová) nebo slabé komplexy nebo
-28• ti • ti • ti • ti titititi • ti · ti·· ti··· titi ti titititi·· titi titi
Ca-komplexy odpovídající kovovým komplexům podle vynálezu, nebo - podle potřeby - elektrolyty jako například chlorid sodný, nebo - podle potřeby - antioxidanty jako například kyselina askorbová.
Jestliže pro enterální nebo parenterální aplikaci nebo pro jiné účely jsou žádoucí suspenze nebo roztoky sloučenin podle vynálezu ve vodě nebo ve fyziologickém solném roztoku, smíchají se s jednou nebo s více galenicky obvyklými pomocnými látkami (jako je například methylcelulosa, laktosa nebo mannit) a/nebo s tenzidy (jako je například lecithin, Tween®, nebo Myrj®) a/nebo s aromatickými látkami ke korekci chuti (jako jsou například éterické oleje).
V podstatě se farmaceutické prostředky podle vynálezu také mohou připravit bez izolace komplexů. V každém případě se však musí pečlivě dbát, aby při tvorbě chelátů utvořené komplexy neobsahovaly prakticky žádné nekomplexované toxické kovové ionty.
Toho se může docílit například pomocí barevných indikátorů, jako je xylenová oranž, při kontrolních titracích během přípravy. Vynález se tedy rovněž týká způsobu přípravy komplexních sloučenin a jejich solí. Nejjistější zůstává přečištění izolovaného komplexu.
Při in vivo aplikaci prostředků podle vynálezu mohou být tyto aplikovány spolu s vhodným nosičem, jako je například sérum nebo fyziologický roztok chloridu sodného, a spolu s jiným proteinem, jako je například lidský serumalbumin (HSA).
Prostředky podle vynálezu se aplikují obvykle parenterálně, s výhodou intravenózně. Mohou se též aplikovat intravazálně nebo intersticiálně/intrakutánně, podle toho, zda se vyšetřují cévy nebo tkáně.
9999
9 9 • 9
-299 9 9 9 9 9 9 99 9
9999 99 9 99 9
9 9999 999 9999 9
9 9*9 9999 * <99999 99 99
Koncentrace komplexu ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu je s výhodou 0,1 pmol - 2 mol/1 a zpravidla se aplikují v množstvích 0,0001 - 5 mmol/kg.
Prostředky podle vynálezu splňují mnohostranné požadavky, kladené na kontrastní látky pro jadernou spinovou tomografii.
Výborně se hodí k tomu, aby se po orální nebo parenterální aplikaci zvýšila intenzita signálu a tím se zlepšila vypovídací hodnota obrazu, získaného jadernou spinovou tomografií.
Dále tyto prostředky vykazují vysokou účinnost, nezbytnou k tomu, aby se organizmus zatížil jen pokud možno malými dávkami cizích látek, a rovněž dobrou snášenlivost, nutnou k zachování neinvazivního charakteru vyšetření.
Díky dobré rozpustnosti prostředků podle vynálezu ve vodě a malé osmolalitě je možno připravovat vysoce koncentrované roztoky, aby se objemová zátěž krevního oběhu udržela v rozumných mezích a aby se vyrovnalo zředění tělesnou tekutinou. Nadto prostředky podle vynálezu nevykazují jen vysokou stabilitu in vitro, ale také překvapivě vysokou stabilitu in vivo, takže ionty, které jsou vázány v komplexech (a které samy o sobě jsou jedovaté) se během časového intervalu do úplného vyloučení těchto kontrastních látek z těla uvolňují jen krajně pomalu.
Obecně se jako NMR-diagnostika aplikují prostředky podle vynálezu v množství 0,0001 - 5 mmol/kg, s výhodou 0,005 - 0,5 mmol/kg.
Dále je možno komplexní sloučeniny podle vynálezu výhodně použít jako susceptibilní činidla a jako posunová činidla v in vivo NMR spektroskopii.
Díky svým příznivým radioaktivním vlastnostem a dobré stabilitě v nich obsažených komplexních sloučenin jsou prostředky podle vynálezu vhodné i jako radiodiagnostika. Podrobnosti takového použití a dávky jsou popsány například v publikaci φ-φ φφφφ
-30φφφ · · φ φ • φ φ φφφφ φφ φ φφφφ Φ· φφφφ φ φ φφφφ ·ΦΦ φφφφ φ φφφ φφφ φφφφ φφ φ φφ «φφφ ·· φφ „Radiotracers for Medical Applications, CRC-Press, Boča
Raton, Florida.
Sloučeniny a prostředky podle vynálezu se mohou aplikovat i v pozitronové emisní tomografii, používající izotopy, které emitují positrony, jako například 43Sc, 44Sc, 52Fe, 55Co, 68Ga a 86Y (Heiss, W.D., Phelps, M.E.: Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1983).
Sloučeniny podle vynálezu jsou překvapivě vhodné i pro rozlišování maligních a benigních nádorů v oblastech bez bariéry krev-mozek.
Vyznačují se také tím, že se úplně vyloučí z těla a tím jsou dobře snášeny.
Protože sloučeniny podle vynálezu se kumulují v maligních nádorech (žádná difúze do zdravé tkáně, ale vysoká propustnost u nádorových cév) , mohou též podporovat ozařovací terapii maligních nádorů. Ta se liší od odpovídající diagnostiky jen množstvím a charakterem použitého izotopu. Cílem je přitom zničení nádorových buněk krátkovlnným zářením o vysoké energii a s pokud možno co nejmenším dosahem. Za tím účelem se využívají interakce v komplexu obsažených kovů (jako například železo nebo gadolinium) s ionizačním zářením (například s rentgenovým zářením) nebo s proudem neutronů. V důsledku tohoto efektu se se podstatně zvýší lokální dávka ozáření v místě, kde se nachází kovový komplex (například v nádorech).
Aby se docílilo žádané dávky ozáření v maligní tkáni, je možno při použití takových kovových komplexů značně zmenšit radiační zatížení zdravé tkáně a tak zabránit vedlejším účinkům zátěže pro pacienta. Konjugáty kovových komplexů podle vynálezu jsou proto vhodné také jako radiosensibilizační látky při radiační terapii maligních nádorů (například využití Mossbauerových efektů nebo při terapii absorpcí neutronů). Vhodné β-emitující ionty jsou například 46Sc, 47Sc, 48Sc, 72Ga, 73Ga a 90Y. Vhodné
-31·· «
« fc · ·· fc • fc fcfc fc · · fc fcfc fc • fc · « ♦ fc • fc · · · · · • · · « · · « fcfc fcfc·· fcfc ·· α-emitující ionty s malými poločasy jsou například 211Bi, 212Bi, 213Bi a 214Bi, přičemž 212Bi je preferován. Vhodným fotony a elektrony emitujícím iontem je 158Gd, které se může získat ze 157Gd pohlcením neutronu.
Jestliže je prostředek podle vynálezu určen k použití při variantě radiační terapie podle R.L. Millse a spol. [Nátuře,
Vol. 336, (1988), str. 787], musí být centrální ion odvozen od
Móssbauerova izotopu jako je například 57Fe nebo 151Eu.
Při in vivo aplikaci se mohou prostředky podle vynálezu aplikovat spolu s vhodným nosičem jako je například sérum nebo fyziologický roztok chloridu sodného a spolu s jiným proteinem jako je například lidský serumalbumin. Dávkování přitom závisí na charakteru buněčné poruchy, na použitém kovovém iontu a na charakteru použité zobrazovací metody.
Prostředky podle vynálezu se aplikují obvykle parenterálně, s výhodou intravenózně. Jak už bylo uvedeno, mohou se však aplikovat intravazálně nebo intersticiálně/intrakutánně, podle toho, zda se vyšetřují cévy nebo tkáně.
Prostředky podle vynálezu jsou výrazně vhodné jako rentgenové kontrastní látky, přičemž je nutno zvláště vyzdvihnout fakt, že při biochemických a farmakologických studiích nebyly pozorovány žádné známky anafylaktických reakcí, známých u kontrastních látek, obsahujících jod. Jsou zvláště cenné pro své příznivé absorpční vlastnosti v oblastech vyššího napětí lampy pro digitální substrakční techniky.
Jako rentgenové kontrastní látky se prostředky podle vynálezu v analogii například k meglumin-diatrizoátu aplikují v množství od 0,1 - 5 mmol/kg, s výhodou 0,25 - 1 mmol/kg.
Se sloučeninami podle vynálezu se zvláště dosahuje vyšší koncentrací v krvi než u extracelulárních kontrastních látek. Po i.v. aplikaci se rozptýlí jen v intravazálním prostoru, což je rozhodující výhoda proti extracelulárním kontrastním látkám.
· · · · 9
-32• 99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9999 999 9999 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9999 99 99
Příklady provedení vynálezu
Příklad la
2-N-Trifluoracetyl-6-N-benzyloxykarbonyllysin
100 g (356,7 mmol) 6-N-benzyloxykarbonyllysinu se rozpustí ve směsi 1000 ml ethylesteru kyseliny trifluoroctové a 500 ml ethanolu a vzniklý roztok se míchá 24 hodiny při laboratorní teplotě. Po odpaření k suchu se zbytek krystaluje z diisopropyletheru, čímž se získá 128,9 g (96 %) bezbarvého krystalického prášku.
Analýza:
Vypočteno: 51,07 %C, 5,09 %H, 15,14 %F, 7,44 %N;
nalezeno: 51,25 %C, 5,18 %H, 15,03 %F, 7,58 %N.
Příklad lb
2-N-Trifluoracetyl-6-N-benzyloxykarbonyllysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl) piperazin] amid
Ke 125 g (332 mmol) titulní sloučeniny z příkladu la a 188,7 g (332 mmol) 1-perfluoroktylsulfonylpiperazinu (připraveného podle DE 19603033) v 800 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá 164,2 g (0,664 mmol) EEDQ (ethylester kyseliny 2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin-l-karboxylové) a směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Po odpaření ve vakuu k suchu se odparek podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě dichlormethan-methanol (20:1). Získá se 286 g (93 %) bezbarvé tuhé látky.
Analýza:
Vypočteno: 36,30 %C, 2,83 %H, 41,01 %F, nalezeno: 36,18 %C, 2,94 %H, 40,87 %F,
6,05 %N, 3,46 %S; 5,98 %N, 3,40 %S.
• to to • to ·· · ···
-33·· to · « · · * · tototo ·* · · · · • ··<·· ··· ···· · ··· tototo · · · · • to · toto·· ·· ··
Příklad lc
6-N-Benzyloxykarbonyllysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl) piperazin]amid
Do roztoku 280 g (302,2 mmol) titulní sloučeniny z příkladu lb ve 2000 ml ethanolu se uvádí jednu hodinu při 0 °C plynný amoniak. Směs se míchá 4 hodiny při 0 °C, pak se odpaří k suchu a zbytek se rozmíchá s vodou. Tuhá látka se odfiltruje a vysuší se ve vakuu při 50 °C. Výtěžek 243,5 g (97%) amorfního tuhého produktu.
Analýza:
Vypočteno: 37,60 %C, 3,28 %H, 38,89 %F, 6,75 %N, 3,86 %S;
nalezeno: 37,15 %C, 3,33 %H, 38,78 %F, 6,68 %N, 3,81 %S.
Příklad ld
6-N-Benzyloxykarbonyl-2-N-(3,6,9,12,15-pentaoxahexadekanoyl)lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid
K roztoku 50 g (60,20 mmol) titulní sloučeniny z příkladu lc a 7,10 g (70 mmol) triethylaminu v 350 ml dichlormethanu se přikape při 0 °C roztok 19,93 g (70 mmol) chloridu kyseliny 3,6,9,12,15-pentaoxahexadekanové v 50 ml dichlormethanu a směs se míchá 3 hodiny při 0 °C. Pak se přidá 200 ml 5% vodné kyseliny solné a míchá se 5 minut při laboratorní teplotě. Organická fáze se oddělí, vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu k suchu. Odparek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě dichlormethan-aceton (15:1), čímž se získá 53,7 g (93 %) produktu ve formě bezbarvého viskózního oleje.
Analýza:
Vypočteno: 33,83 %C, 4,94 %H, 3,34 %F, 5,84 %N, 33,69 %S; nalezeno: 33,75 %C, 5,05 %H, 3,29 %F, 5,78 %N, 33,75 %S.
• · ·· toto to · to to ··· 9 · · * • · · · · · • · to · · · · to · · to · · · *· ···· ·· ··
-34Příklad le
2-N-(3,6,9,12,15-Pentaoxahexadekanoyl)lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid
K roztoku 50 g (52,15 mmol) titulní sloučeniny z příkladu ld v 500 ml ethanolu se přidá 6 g palladiového katalyzátoru (10% Pd/C) a směs se podrobí hydrogenaci při laboratorní teplotě. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se ve vakuu odpaří k suchu. Výtěžek 43,0 g (100 %) bezbarvého tuhého produktu.
Analýza:
Vypočteno: 27,68 %C, 5,01 %H, 39,17 %F, 6,79 %N, 3,89 %S; nalezeno: 27,60 %C, 5,13 %H, 39,09 %F, 6,68 %N, 3,81 %S.
Příklad lf
6-N-[1,4,7-Tris(karboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(3,6,9,12,15-pentaoxahexadekanoyl)lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl) piperazin]amid, Gd-komplex g (24,25 mmol) titulní sloučeniny z příkladu le, 2,79 g (24,25 mmol) N-hydroxysukcinimidu, 2,12 g (50 mmol) chloridu lithného a 15,27 g (24,25 mmol) Gd-komplexu 1,4,7-tris(karboxylatomethyl) -10-[(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]pentankyselina]-1,4,7,10-tetracyklododekanu se za mírného zahřátí rozpustí ve 200 ml dimethylsulfoxidu. Pak se při 10 °C přidá 8,25 g (40 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se přes noc při laboratorní teplotě. Roztok se nalije do 3000 ml acetonu a míchá se 10 minut. Vypadlá pevná látka se odsaje a přečistí se chromatografií na silikagelu RP-18 v soustavě voda-ethanolacetonitril (gradient). Získá se 28,21 g (81 %) bezbarvé tuhé látky, obsahující 11,0 % vody.
-35··· ·9 99 999999 • 9 ··«· ·« ·
999 99 9 99 9
9999999 9 9 99 9 9 • 9 999 9999
9 99 9999 99 99
Analýza (přepočteno na bezvodou látku): Vyp: 31,78 %C, 4,84 %H, 22,49 %F, 8,78 %N, nal: 31,74 %C, 4,98 %H, 22,39 %F, 8,69 %N,
2,23 %S, 10,95 %Gd; 2,15 %S, 10,87 %Gd.
Příklad 2a
6-N-[3,9-Bis(terc-butyloxykarbonylmethyl)-3, 6,9-triazaundekan-1,11-di(terc-butyloxykarbonyl)-6-karbonylmethyl]-2-N-(3,6,9,12,15-pentaoxahexadekanoyl)lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl) piperazin] amid
K roztoku 20 g (24,08 mmol) titulní sloučeniny z příkladu le, 14,88 g (24,08 mmol) bis(terc-butylesteru) kyseliny 3,9-bis(terc-butyloxykarbonylmethyl)-3,6,9-triazaundekan-1,11-dikarboxylové a 2,77 g (24,08 mmol) N-hydroxysukcinimidu ve 150 ml dimethylformamidu se při 0 °C přidá 8,25 g (40 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá 3 hodiny při 0 °C a potom přes noc při laboratorní teplotě. Vyloučená močovina se odfiltruje, filtrát se ve vakuu odpaří k suchu a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě dichlormethanviskózního oleje.
6,80 %N, 2,22 %S;
6,75 %N, 2,14 %S.
ethanol (20:1). Získá se 31,61 g (91 %) Analýza:
Vypočteno: 40,80 %C, 6,71 %H, 22,39 %F, nalezeno: 40,72 %C, 6,82 %H, 22,30 %F,
Příklad 2b
6-N-[6-Karbonylmethyl-3,9-bis(karboxylatomethyl)-3,6, 9-triazaundekan-l-karboxy-ll-karboxylato]-2-N-(3,6,9,12,15-pentaoxahexadekanoyl)lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amidu, Gd-Komplex, sodná sůl g (20,8 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 2a se rozpustí ve 300 ml kyseliny trifluoroctové a roztok se míchá 5 hodin při laboratorní teplotě. Pak se roztok odpaří k suchu, odparek ti ti • ti • ti titititi
-36titi ····
se vyjme do 300 ml vody a nastaví se přídavkem 10%ního vodného NaOH na pH 2,5. Pak se přidá 3,77 g (10,4 mmol) gadoliniumoxidu a směs se míchá 3 hodiny při 60 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu se hydroxidem sodným roztok nastaví na pH 7,4 a odpaří se k suchu. Zbytek se přečistí na silikagelu RP-18 v soustavě voda-acetonitril (gradient). Výtěžek 19,18 g (67 %) bezbarvé amorfní tuhé látky, obsahující 9,8 % vody. Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vypočteno: 28,80 %C, 4,25 %H, 23,47 %F, 7,12 %N, 2,33 %S,
11,48 %Gd, 1,67 %Na;
nalezeno: 28,67 %C, 4,34 %H, 23,38 %F, 7,03 %N, 2,27 %S,
11,37 %Gd, 1,74 %Na.
Příklad 3a
Lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid
K roztoku 20 g (24,08 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 1c ve 300 ml ethanolu se přidá 4 g palladiového katalyzátoru (10 % Pd/C) a hydrogenuje se při laboratorní teplotě. Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu k suchu. Získá se 16,77 g (100 %) bezbarvé tuhé látky.
Analýza:
Vypočteno: 31,04 %C, 3,04 %H, 46,38 %F, 8,04 %N, 4,60 %S; nalezeno: 30,97 %C, 3,15 %H, 46,31 %F, 7,98 %N, 4,51 %S.
Příklad 3b
2, 6-N,Ν'-Bis[1,4,7-tris(karboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)Jlysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]-amid, Gd-komplex g (14,36 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 3a, 3,34 g (29 mmol) N-hydroxysukcinimidu, 2,54 g chloridu lithného a 18,26 g (29 mmol) Gd-komplexu 1,4,7-tris(karboxylatomethyl)-37• φ φ · · · •Φ φφφφ
ΦΦ φ φφ φφφφ
-10-(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu se za mírného zahřátí rozpustí ve 200 ml dimethylsulfoxidu. Přidá se 12,38 g (60 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu při 10 °C a reakční směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Pak se roztok nalije do 3000 ml acetonu a míchá se 10 minut. Vyloučená pevná látka se odsaje a přečistí se chromatografií na silikagelu RP-18 v soustavě voda-ethanolacetonitril (gradient). Získá se 19,02 g (6 9%) bezbarvé tuhé látky, obsahující 11,3 % vody.
Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vypočteno: 35,03 %C, 4,04 %H, 16,82 %F, 10,21 %N, 1,67 %S, 16,38 %Gd;
nalezeno: 34,96 %C, 4,13 %H, 16,74 %F, 10,16 %N, 1,61 %S,
16,33 %Gd.
Příklad 4a
Methylester kyseliny 2-[4-(ethoxykarbonylmethyloxy)]fenyloctové
Ke směsi 200 g (1,204 mol) methylesteru kyseliny 4-hydroxyfenyloctové a 212 g (2 mol) uhličitanu sodného ve 2000 ml acetonu se přidá 233,8 g (1,4 mol) ethylesteru kyseliny bromoctové a směs se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Tuhý podíl se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu k suchu. Odparek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě n-hexan-ethylacetát (15:1), čímž se získá 288,5 g (95 %) bezbarvého oleje.
Analýza:
Vypočteno: 61,90 %C, 6,39 %H;
nalezeno: 61,75 %C, 6,51 %H.
-38·· ti ·· ·· • · · titititi ti ti ti ···· ·· ti ti ti · • · ···· ti · ti ti ti · ti · • · ti tititi titititi • ti ti titi titititi titi titi
Příklad 4b
Methylester kyseliny 2-(4-ethoxykarbonyloxy)fenyl-2-bromoctové
K roztoku 285 g (1,13 mol) titulní sloučeniny z příkladu 4a ve 2000 ml tetrachlormethanu se přidá 201 g (1,13 ml) N-bromsukcinimidu a 100 mg dibenzoylperoxidu a směs se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení v ledové lázni se vyloučený sukcinimid odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu k suchu a odparek se přečistí chromatografií na silikagelu v soustavě n-hexan-aceton (15:1). Získá se 359,2 g (96 %) bezbarvého viskózního oleje.
Analýza:
Vypočteno: 47,28 %C, 4,57 %H, 24,16 %Br;
nalezeno: 47,19 %C, 4,71 %H, 24,05 %Br.
Příklad 4c
Methylester kyseliny 2-(4-ethoxykarbonyloxy)fenyl-2-[1-(1,4,7,10-tetraazacyklododekan-7-yl)]octové
K 603 g (3,5 mol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu v 6000 ml chloroformu se přidá 350 g (1,057 mol) titulní sloučeniny z příkladu 4b a směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě.
Pak se extrahuje třikrát 3000 ml vody, organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu k suchu.
Odparek se bez dalšího čištění použije v další reakci (4d).
Výtěžek 448 g (100 %) viskózního oleje.
Analýza:
Vypočteno: 59,70 %C, 8,11 %H, 13,26 %N;
nalezeno: 59,58 %C, 8,20 %H, 13,18 %N.
·· titititi ·· φ • · φφφφ
-39• · · φφφφ · » · • · · ♦ φ · * φφφ • φ φφφφ φφ* φφφφ φ » * φ φ·· · · · · φφ φ φφ φφφφ φφ «φ
Příklad 4d
Kyselina 2-[4-(karboxymethyloxy)]fenyl-2-[1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-yl]octová
Roztok 445 g (1,053 mol) titulní sloučeniny z příkladu 4c a 496 g (5,27 mol) kyseliny chloroctové ve 4000 ml vody se nastaví 30%ním vodným NaOH na pH 10. Pak se zahřívá na 70 °C a hodnota pH 10 se udržuje 30%ním vodným NaOH. Směs se míchá 8 hodin při 70 °C, pak se nastaví na pH 13 a vaří 30 minut pod zpětným chladičem. Roztok se ochladí v ledové lázni a nastaví se koncentrovanou kyselinou solnou na pH 1. Po odpaření ve vakuu k suchu se odparek vyjme do 4000 ml methanolu a míchá se jednu hodinu při laboratorní teplotě. Vyloučený chlorid sodný se odfiltruje, filtrát se odpaří k suchu a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu RP-18 v soustavě voda-ethanolacetonitril (gradient). Získá se 403 g (69 %) bezbarvé tuhé látky, obsahující 10,2 % vody.
Analýza:
Vypočteno: 51,98 %C, 6,18 %H, 10,10 %N;
nalezeno: 51,80 %C, 6,31 %H, 10,01 %N.
Příklad 4e
Kyselina 2-[4-(karboxymethyloxy)]fenyl-2-[1,4,7-tris(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-yl]octová, Gd-komplex Ke 400 g (721,3 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 4d ve 2000 ml vody se přidá 130,73 g (360,65 mmol) gadoliniumoxidu a směs se míchá 5 hodin při 80 °C. Po filtraci se filtrát lyofilizuje. Výtěžek 511 g (100 %) amorfní tuhé látky, obsahující 11,0 % vody.
Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vypočteno: 40,67 %C, 4,41 %H, 22,19 %Gd, 7,98 %N;
nalezeno: 40,51 %C, 4,52 %H, 22,05 %Gd, 8,03 %N.
·· «·· ·
-40• · • · · · © « «······ • a « a aa *
Příklad 4f
2,6-N,Ν'-Bis{2-[4-(3-oxapropionyl)fenyl]-2-[1,4,7-tris(karboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-yl]octová kyselina}-lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid, digadoliniový komplex, disodná sůl g (14,36 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 3a, 3,45 g (30 mmol) N-hydroxysukcinimidu, 2,54 g (60 mmol) chloridu lithného a 21,26 g (30 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 4e se za mírného zahřátí rozpustí ve 250 ml dimethylsulfoxidu.
Pak se při 10 °C přidá 16,51 g (80 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se přes noc při laboratorní teplotě. Roztok se nalije do 2000 ml acetonu a míchá se 10 minut. Vyloučená pevná látka se odsaje a přečistí se chromatografií na silikagelu RP-18 v soustavě voda-ethanol-acetonitril (gradient). Produkt se rozpustí v malém množství vody, nastaví se přídavkem hydroxidu sodného na pH 7,4 a podrobí se lyofilizaci. Získá se tak 21,02 g (69 %) bezbarvé tuhé látky, obsahující 11,2 % vody.
Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vypočteno: 37,36 %C, 3,66 %H, 15,22 %F, 14,82 %Gd, 7,92 %N, 2,17 %Na, 1,51 %S;
nalezeno: 37,28 %C, 3,74 %H, 15,14 %F, 14,75 %Gd, 8,03 %N,
2,23 %Na, 1,46 %S.
Příklad 5a
2,6-N,Ν'-Bis[6-karbonylmethyl-3,9-bis(terc-butyloxykarbonylmethyl)-3,6,9-triazaundekan-l,11-di(terc-butyloxykarbonyl)]lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid
K roztoku 10 g (14,36 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 3a, 18,53 g (30 mmol) di-terc-butylesteru kyseliny 3,9-bis(terc-butyloxykarbonylmethyl)-6-karboxymethyl-3,6,9-triaza• Φ * ·· ····
-41• 9 ·9 • · ·
9 · · 9 9 9 · 9 9
Í 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
6 99 9999 99 99 undekan-1,11-dikarboxylové a 3,45 g (30 mmol) N-hydroxysukcinimidu ve 150 ml dimethylformamidu se při 0 °C přidá 10,32 g (50 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá 3 hodiny při 0 °C a pak přes noc při laboratorní teplotě. Vyloučená močovina se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu k suchu.
Odparek se chromatografuje na silikagelu ve směsi dichlormethan-ethanol (20:1); výtěžek 19,60 g (72 %) viskózního olej e.
Analýza:
Vypočteno: 49,41 %C, 6,75 %H, 17,03 %F, 7,39 %N, 1,69 %S;
nalezeno: 49,35 %C, 6,82 %H, 16,92 %F, 7,32 %N, 1,62 %S.
Příklad 5b
2, 6-N,N'-Bis[6-karbonylmethyl-3,9-bis(karboxylatomethyl)3,6,9-triazaundekandikarboxylová kyselina-l-karboxy-ll-karboxylato]lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid, Gd-komplex, sodná sůl
K roztoku 15 g (7,91 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 5a v 50 ml chloroformu se přidá 200 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá 10 minut při laboratorní teplotě. Po odpaření ve vakuu k suchu se zbytek rozpustí ve 150 ml vody. Přidá se 2,87 g (7,91 mmol) gadoliniumoxidu a směs se míchá 5 hodin při 80 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu se pH nastaví na hodnotu 7,4 přidáním 2 N hydroxidu sodného, roztok se odpaří ve vakuu k suchu a zbytek se přečistí na RP-18 v soustavě voda-ethanol-acetonitril (gradient). Získá se 8,11 g (57 %) bezbarvé amorfní tuhé látky, obsahující 9,6 % vody.
Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vypočteno: 30,70 %C, 3,08 %H, 17,48 %Gd, 7,78 %N, 2,56 %Na, 1,78 %S;
nalezeno: 30,58 %C, 3,19 %H, 17,42 %Gd, 7,71 %N, 2,68 %Na,
1,72 %S.
ΦΦ ···»
-42• · · · · φφ • · · φ · φ φ # · · • · φ φ ·· · * · · • · ···· ··· · * · ι ·
Φφφ · · •Φ · ·» ι
Příklad 6a
6-N-Benzyloxykarbonyl-2-N-[6-karbonylmethyl-3,9-bis(terc-butyloxykarbonylmethyl)-3,6,9-triazaundekan-l,11-di(terc-butyloxykarbonyl)]lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid
K roztoku 20 g (24,08 mmol) titulní sloučeniny z příkladu lc,
14,88 g (24,08 mmol) di-terc-butylesteru kyseliny 3,9-bis(terc-butyloxykarbonylmethyl)-6-karboxymethyl-3,6,9-triazaundekan-l, 11-dikarboxylové a 2,88 g (25 mmol) N-hydroxysukcinimidu ve 100 ml dimethylformamidu se při 0 °C přidá 8,25 g (40 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá 3 hodiny při 0 °C a přes noc při laboratorní teplotě. Vyloučená močovina se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu k suchu. Odparek se chromatografuje na silikagelu v soustavě dichlormethanethanol (20:1); výtěžek 27,21 g (79 %) viskózního oleje.
Analýza:
Vypočteno: 47,03 %C, 5,64 %H, 22,58 %F, 6,85 %N, 2,24 %S;
nalezeno: 46,94 %C, 5,58 %H, 22,65 %F, 6,84 %N, 2,31 %S.
Příklad 6b
2-N-[6-Karbonylmethyl-3,9-bis-(terc-butyloxykarbonylmethyl)-3, 6, 9-triazaundekan-l,11-di-(terc-butyloxykarbonyl)]lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid g (17,48 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 6a se rozpustí ve 350 ml ethanolu a přidá se 5 g palladiového katalyzátoru (10% Pd/C). Směs se hydrogenuje při laboratorní teplotě. Pak se odfiltruje katalyzátor a filtrát se odpaří ve vakuu dosucha. Výtěžek 22,66 g (100 %) bezbarvé tuhé látky.
Analýza:
Vypočteno: 44,48 %C, 5,75 %H, 24,92 %F, 7,56 %N, 2,47 %S; nalezeno: 44,59 %C, 5,81 %H, 25,03 %F, 7,46 %N, 2,52 %S.
• · · · · ·
-43• · · « · · · · » · • fc····,*· · * · I I» · • fcfc ··· ···· ·· ♦ ···<·· ·· ··
Příklad 6c
6-N-[1,4,7-Tris-(karboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-[6-karbonylmethyl-3,9-bis(terc-butyloxykarbonylmethyl)-3, 6, 9-triazaundekan-l,11-di(terc-butyloxykarbonyl)]lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid, Gd-komplex g (15,43 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 6b, 1,78 g (15,43 mmol) N-hydroxysukcinimidu, 1,48 g (35 mmol) chloridu lithného a 9,72 g (15,43 mmol) Gd-komplexu 1,4,7-tris(karboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)pentanová kyselina]-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu se za mírného zahřátí rozpustí ve 150 ml dimethylsulfoxidu. Pak se při 10 °C přidá 5,16 g (25 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se přes noc při laboratorní teplotě. Po nalití do 2500 ml acetonu se míchá 10 minut, vyloučená pevná látka se odsaje a přečistí se chromatografií na silikagelu RP-18 v soustavě voda-ethanolacetonitril (gradient). Získá se 22,94 g (78 %) bezbarvé tuhé látky, obsahující 7,9 % vody.
Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vyp.: 42,22 %C, 5,29 %H, 16,95 %F, 8,25 %Gd, 8,82 %N, 1,68 %S; Nal.: 42,15 %C, 5,41 %H, 16,87 %F, 8,13 %Gd, 8,70 %N, 1,60 %S.
Příklad 6d
6-N-[1,4,7-Tris(karboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl)]-2-N-[6-karbonylmethyl-3,9-bis(karboxylatomethyl)-3,6,9-triazaundekandikarboxylová kyselina-karboxy-ll-karboxylato-z]lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid, digadoliniový komplex, sodná sůl g (10,47 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 6c se rozpustí ve 200 ml kyseliny trifluoroctové a roztok se míchá 60 minut při laboratorní teplotě. Po odpaření ve vakuu k suchu se
0 0 ·· ····
-44• · · · · « · · · · • · · · l> 9 9 ···
2····· 0 0 0 <00· 9 »0 · · · 9 9 9 ·
0» 4 «0 0000 ·♦ ·· zbytek rozpustí ve 150 ml vody. Přidá se 1,90 g (5,25 mmol) gadoliniumoxidu a směs se míchá 5 hodin při 80 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu se pH nastaví přídavkem hydroxidu sodného na hodnotu 7,4, roztok se odpaří ve vakuu k suchu a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu RP-18 v soustavě voda-ethanol-acetonitril (gradient). Získá se
11,89 g (61 %) produktu ve formě bezbarvé amorfní tuhé látky, obsahující 10,2 % vody.
Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vypočteno: 32,97 %C, 3,47 %H, 17,39 %F, 16,93 %Gd, 9,05 %N,
1,24 %Na, 1,73 %S;
nalezeno: 32,90 %C, 3,53 %H, 17,31 %F, 16,87 %Gd, 8,92 %N,
1,33 %Na, 1,67 %S.
Příklad 7a terc-Butylester kyseliny 5,6-bis(benzyloxy)-3-oxahexanové
100 g (376,2 mmol) 1,2-di-O-benzylglycerinu [připraveného podle Chem. Phys. Lipids (1987), 43(2), 113-127] a 5 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu se rozpustí ve směsi 400 ml toluenu a 200 ml 50%ního vodného hydroxidu sodného. Při 0 °C se přikape během 30 minut 78 g (400 mmol) terc-butylesteru kyseliny 2-bromoctové a směs se míchá 3 hodiny při 0 °C. Organická fáze se oddělí, vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu k suchu. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě n-hexan-aceton (20:1). Získá se tak 133,4 g (94 %) bezbarvého oleje.
Analýza:
Vypočteno: 71,48 %C, 7,82 %H;
nalezeno: 71,61 %C, 7,92 %H.
• » ♦ • · ·» ····
-45c * fc fc» • fc fcfc
Příklad 7b
Kyselina 5,6-bis(benzyloxy)-3-oxahexanová
K roztoku 130 g (336,4 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 7a ve 200 ml dichiormethanu se při 0 °C přidá 100 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá 4 hodiny při laboratorní teplotě a pak se odpaří k suchu. Zbytek se krystaluje ze směsi pentan-diethylether. Získá se 102,2 g (92 %) voskovité tuhé látky.
Analýza:
Vypočteno: 69,07 %C, 6,71 %H; nalezeno: 69,19 %C, 6,82 %H.
Příklad 7c
6-N-Benzyloxykarbonyl-2-N-[1,4,7-tris-(karboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid, Gd-komplex g (60,20 mmol) titulní sloučeniny z příkladu lc, 6,93 g (60,20 mmol) N-hydroxysukcinimidu, 5,09 g (120 mmol) chloridu lithného a 37,91 g (60,20 mmol) Gd-komplexu 1,4,7-tris(karboxylatomethyl)-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)-1, 4,7,10-tetra-azacyklododekanu se za mírného zahřátí rozpustí ve 400 ml dimethylsulfoxidu. Pak se při 10 °C přidá 20,63 g (100 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Pak se nalije do 3000 ml acetonu, míchá se 10 minut, vyloučená pevná látka se odsaje a přečistí se chromatografií na silikagelu RP-18 v soustavě voda-ethanol-acetonitril (gradient). Získá se 75,53 g (87 %) produktu ve formě bezbarvé tuhé látky, obsahující 10,1 % vody.
-46« · ···· « · »9 • · · B A · ·
BBB· Β · · BBB • Β Β Β Β Β Β Β Β Β « · Β Β • Β · · · < Β Β Β Β
Β.Β 4 ΒΒ ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒ
Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vypočteno: 37,48 %C, 3,84 %H, 22,39 %F, 10,90 %Gd, 8,74 %N,
2,22 %S;
nalezeno: 37,39 %C, 4,02 %H, 22,29 %F, 10,75 %Gd, 8,70 %N,
2,22 %S.
Příklad 7d
2-N-[1,4,7-Tris-(karboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid, Gd-komplex
K roztoku 70 g (48,53 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 7c ve směsi 500 ml vody a 100 ml ethanolu se přidá 5 g palladiového katalyzátoru (10% Pd/C) a směs se hydrogenuje při laboratorní teplotě. Pak se odfiltruje katalyzátor a filtrát se odpaří ve vakuu k suchu. Získá se 63,5 g (100 %) bezbarvé tuhé látky, obsahující 9,8 % vody.
Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vypočteno: 37,48 %C, 3,84 %H, 22,39 %F, 10,90 %Gd, 8,74 %N,
2,22 %S;
nalezeno: 37,39 %C, 4,03 %H, 22,31 %F, 10,78 %Gd, 8,65 %N,
2,20 %S.
Příklad 7e
6-N-[5,6-Bis(benzyloxy)-3-oxahexanoyl]2-N-[1,4,7-tris(karboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl) piperazin] amid, Gd-komplex g (7,64 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 7d, 3,30 g (10 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 7b, 0,85 g (20 mmol) chloridu lithného a 1,15 g (10 mmol) N-hydroxysukcinimidu se za mírného zahřátí rozpustí ve 150 ml dimethylsulfoxidu. Pak
-47·· ♦ • » · ·· · * · · · · · · ·♦· • ·····»· · · e · · · • · · · · · · · · · «I * ·» ···» ·» ·» se při 10 °C přidá 3,10 g (15 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá 8 hodin při laboratorní teplotě.
Reakční roztok se nalije do 2000 ml acetonu a vyloučená sraženina se izoluje. Přečištěním chromatografií na silikagelu RP-18 v soustavě voda-ethanol-acetonitril (gradient) se získá 11,14 g (90 %) produktu ve formě bezbarvé amorfní tuhé látky, obsahující 4,3 % vody.
Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vypočteno: 41,51 %C, 4,29 %H, 19,93 %F, 7,78 %N, 9,70 %Gd,
1,98 %S;
nalezeno: 41,45 %C, 4,38 %H, 19,84 %F, 7,70 %N, 9,58 %Gd,
1,90 %S.
Příklad 7f
6-N-(5,6-Dihydroxy-3-oxahexanoyl)-2-N-[1,4,7-tris(karboxylatomethyl) -1,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl) piperazin] amid, Gd-komplex
K roztoku 10 g (6,17 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 7e ve 200 ml ethanolu se přidají 3 g palladiového katalyzátoru (10%
Pd/C) a směs se hydrogenuje při laboratorní teplotě. Pak se odfiltruje katalyzátor a filtrát se odpaří ve vakuu k suchu.
Získá se 8,89 g (100 %) bezbarvé tuhé látky, obsahující 3,1 % vody.
Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vypočteno: 35,03 %C, 3,99 %H, 22,42 %F, 10,92 %Gd, 8,75 %N,
2,23 %S;
nalezeno: 34,95 %C, 4,12 %H, 22,30 %F, 10,78 %Gd, 8,71 %N,
2,18 %S.
-48Příklad 8a
6-N-Benzyloxykarbonyl-2-N-[5,6-bis(benzyloxy)-3-oxahexanoyl]lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid
K roztoku 20 g (24,08 mmol) titulní sloučeniny z příkladu lc, 9,91 g (30 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 7b a 3,45 g (30 mmol) N-hydroxysukcinimidu ve 100 ml dimethylformamidu se při 0 °C přidá 9,28 g (45 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá 3 hodiny při 0 °C a přes noc při laboratorní teplotě. Vyloučená močovina se odfiltruje, fitrát se odpaří ve vakuu k suchu a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu v soustavě dichlormethan-ethanol (20:1). Získá se 24,50 g (89 %) produktu ve formě viskózního oleje.
Analýza:
Vypočteno: 47,29 %C, 4,14 %H, 28,26 %F, 4,90 %N, 2,81 %S; nalezeno: 47,14 %C, 4,26 %H, 28,17 %F, 4,91 %N, 2,69 %S.
Příklad 8b
2-N-(5,6-Dihydroxy)-3-oxahexanoyl]lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl )piperazin]amid
K roztoku 20 g (17,5 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 8a ve 300 ml ethanolu se přidá 5 g palladiového katalyzátoru (10% Pd/C) a směs se hydrogenuje při laboratorní teplotě. Pak se odfiltruje katalyzátor a filtrát se odpaří ve vakuu k suchu. Získá se 17,65 g (100 %) bezbarvé tuhé látky.
Analýza:
Vypočteno: 44,05 %C, 4,10 %H, 32,02 %F, 5,55 %N, 3,18 %S; nalezeno: 43,96 %C, 4,21 %H, 31,94 %F, 5,48 %N, 3,24 %S.
• >
» · <· ··to·
Příklad 8c
6-N-[1,4,7-Tris-(karboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid, Gd-komplex g (14,87 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 8b, 1,73 g (15 mmol) N-hydroxysukcinimidu, 1,27 g (30 mmol) chloridu lithného a 9,48 g (15 mmol) Gd-komplexu 1,4,7-tris(karboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)pentanová kyselina]-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu se za mírného zahřátí rozpustí ve 100 ml dimethylsulfoxidu. Pak se při 10 °C přidá 5,16 g (25 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se přes noc při laboratorní teplotě. Po nalití do 1500 ml acetonu se míchá 10 minut, vyloučená pevná látka se odsaje a přečistí se chromatografií na silikagelu RP-18 v soustavě voda-ethanolacetonitril (gradient). Získá se 19,28 g (80 %) bezbarvé tuhé látky, obsahující 10,3 % vody.
Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vypočteno: 41,51 %C, 4,29 %H, 19,93 %F, 9,70 %Gd, 7,78 %N,
1,98 %S;
Nalezeno: 41,37 %C, 4,40 %H, 19,88 %F, 9,58 %Gd, 7,67 %N,
1,85 %S.
Příklad 9a
6-N-Benzyloxykarbonyl-2-N-[2,6-N,N'-bis(benzyloxykarbonyl)lysyl]lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid
K roztoku 20 g (24,08 mmol) titulní sloučeniny z příkladu lc a 2,53 g (25 mmol) triethylaminu ve 200 ml tetrahydrofuranu se přidá 14,46 g (27 mmol) p-nitrofenolesteru di-N,N'-Z-lysinu. Reakční směs se míchá 5 hodin při 50 °C, pak se odpaří ve vakuu k suchu a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě dichlormethan-methanol (20:1). Výtěžek 28,07 g (95 %) bezbarvé tuhé látky.
-50• to· • 9 « • * (9 • to • to ·· ···· to to to to · to to
Analýza:
Vypočteno: 46,99 %C, 4,19 %H, 26,32 %F, 6,85 %N, 2,61 %S; nalezeno: 47,08 %C, 4,32 %H, 26,21 %F, 6,75 %N, 2,54 %S.
Příklad 9b
Trihydrobromid 2-N-(lysyl)lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amidu
Ke 25 g (20,37 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 9a se přidá 100 ml 48%ního roztoku bromovodíku v kyselině octové a směs se míchá 2 hodiny při 40 °C. Po ochlazení na 0 °C se přikape 1500 ml diethyletheru a vyloučená pevná látka se odfiltruje a vysuší se ve vakuu při 60 °C. Získá se 21,52 g (99 %) lehce nažloutlé krystalické látky.
Analýza: Vypočteno 3,00 %S; nalezeno: 2,87 %S.
27,01 %C
26, 92 %C
3,40 %H
3,53 %H
22,46 %Br,
22,15 %Br,
30,26 %F
30,14 %F
7,87 %N,
7,69 %N,
Příklad 9c
6-N-[1,4,7-Tris(karboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-[2,6-N,N'-bis[1,4,7-tris(karboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]lysyl]lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid, trigadoliniový komplex
31,49 g (50 mmol) Gd-komplexu kyseliny 1,4,7-tris(karboxylatomethyl) -10- (3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl) pentanové, 6,91 g (60 mmol) N-hydroxysukcinimidu a 4,24 g (100 mmol) chloridu lithného se za mírného zahřátí rozpustí ve 350 ml dimethylsulfoxidu. Pak se při 10 °C přidá 16,51 g (80 mmol)
-51• ·9999 999 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9999 99 99 ····
N,N-dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá 5 hodin při 10 °C. Ke směsi se přidá 10 g (9,37 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 9b a 3,03 g (30 mmol) triethylaminu a míchá se 12 hodin při 60 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu se směs nalije do 3000 ml acetonu. Vyloučená sraženina se odfiltruje a přečistí se chromatografii na silikagelu RP-18 v soustavě voda-ethanol-acetonitril (gradient). Získá se 16,7 g (67 %) produktu ve formě bezbarvé tuhé látky, obsahující 7,9 % vody.
Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vypočteno: 36,58 %C, 4,43 %H, 12,14 %F, 17,74 %Gd, 11,06 %N, 1,14 %S;
nalezeno: 36,47 %C, 4,54 %H, 12,03 %F, 17,65 %Gd, 10,95 %N, 1,21 %S.
Příklad 10a
1,7-Bis(benzyloxykarbonyl)-4-(3,6,9,12,15-pentaoxahexadekanoyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
K 18,13 g (68,1 mmol) kyseliny 3,6,9,12,15-pentaoxahexadekanové a 30 g (68,1 mmol) 1,7-di-Z-cyklenu (připraveného podle Z. Kovacze a A.D. Sherryho, J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1995), 2, 185) ve 300 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá 24,73 g (100 mmol) EEDQ (ethylester kyseliny 2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin-l-karboxylové) a směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Pak se odpaří ve vakuu k suchu a odparek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě dichlormethan-methanol (20:1). Získá se 19,13 g (42 %) bezbarvé tuhé látky.
Analýza:
Vypočteno: 61,03 %C, 7,61 %H, 8,13 %N;
nalezeno: 60,92 %C, 7,75 %H, 8,04 %N.
• * ·♦·»
-52··· ···· 9 9 9
4 9 4 4 9 4 4 4 4
4444444 4 · 44 4 9
4 4 4 4 4 4 4 9 9
0· « ···*·· 44 44
Příklad 10b
1,7-Bis(benzyloxykarbonyl)-4-(3,6,9,12,15-pentaoxahexadekanoyl)-10-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxaperfluortridekanoyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
K 18 g (26,91 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 10a a 14,05 g (26,91 mmol) kyseliny 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxaperfluortridekanové (připravené podle DE 19603033) ve 300 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá 12,36 g (50 mmol) EEDQ (ethylester kyseliny 2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin-l-karboxylové) a směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Pak se odpaří ve vakuu k suchu a odparek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě dichlormethan-methanol (20:1). Získá se 21,51 g (67 %) bezbarvé tuhé látky.
Analýza:
Vypočteno: 47,32 %C, 4,82 %H, 27,07 %F, 4,70 %N;
nalezeno: 47,26 %C, 5,01 %H, 26,94 %F, 4,59 %N.
Příklad 10c
1-(3,6,9,12,15-Pentaoxahexadekanoyl)-7-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxaperfluortridekanoyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
K roztoku 20 g (16,77 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 10b ve 200 ml ethanolu se přidá 2,5 g palladiového katalyzátoru (10% Pd/C) a směs se hydrogenuje při laboratorní teplotě. Pak se odfiltruje katalyzátor a filtrát se odpaří ve vakuu k suchu. Získá se 15,5 g (100 %) produktu ve formě bezbarvé tuhé látky.
Analýza:
Vypočteno: 40,27 %C, 4,90 %H, 34,93 %F, 6,06 %N;
nalezeno: 40,15 %C, 4,99 %H, 34,87 %F, 5,94 %N.
·· ····
-53♦ ♦ * · 4 4 ♦ · 4 4 4 * · 4 4 ·
4 4 4 4 4
4444 «φ 44
Příklad lOd
1,7-Bis[1,4,7-tris(karboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)] —4-(3,6,9,12,15-pentaoxahexadekanoyl)-10-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxaperfluortridekanoyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan, Gd-komplex g (16,22 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 10c, 4,60 g (40 mmol) N-hydroxysukcinimidu, 3,39 g (80 mmol) chloridu lithného a 25,19 g (40 mmol) Gd-komplexu 1,4,7-tris-(karboxylatomethyl) -10-(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)pentanové kyseliny se za mírného zahřátí rozpustí ve 300 ml dimethylsulfoxidu.
Pak se při 10 °C přidá 24,73 g (100 mmol) EEDQ a směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Roztok se nalije do 3000 ml acetonu a míchá se 10 minut. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a přečistí se chromatografii na silikagelu RP-18 v soustavě voda-ethanol-acetonitril (gradient). Získá se 19,86 g (57 %) bezbarvé tuhé látky, obsahující 11,3 % vody.
Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vypočteno: 38,58 %C, 4,74 %H, 15,04 %F, 14,64 %Gd, 9,13 %N; nalezeno: 38,47 %C, 4,91 %H, 14,95 %F, 14,57 %Gd, 9,04 %N.
Příklad 11a [1-(4-Perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid kyseliny 3,5-dinitrobenzoové
K roztoku 20 g (35,2 mmol) perfluoroktylsulfonylpiperazinu a 8,1 g (80 mmol) triethylaminu ve 200 ml dichlormethanu se při 0 °C přikape roztok 8,76 g (38 mmol) 3,5-dinitrobenzoylchloridu v 55 ml dichlormethanu a směs se míchá 3 hodiny při 0 °C. Pak se přidá 200 ml 5%ní vodné kyseliny solné a míchá se 5 minut při laboratorní teplotě. Organická fáze se oddělí, vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu k suchu. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě
-5499 9999
9 9
9 9
• 9 « 9
9 9 9 dichlormethan-aceton (15:1), čímž se získá 24,96 g (93 %) bezbarvé tuhé látky.
Analýza:
Vypočteno: 29,35 %C, 1,45 %H, 42,37 %F, 7,35 %N, 4,21 %S; nalezeno: 29,28 %C, 1,61 %H, 42,15 %F, 7,25 %N, 4,15 %S.
Příklad 11b [1-(4-Perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid kyseliny 3,5-diaminobenzoové
K roztoku 20 g (26,23 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 11a ve 400 ml ethanolu se přidá 6 g palladiového katalyzátoru (10% Pd/C) a směs se hydrogenuje při laboratorní teplotě. Pak se odfiltruje katalyzátor a filtrát se odpaří ve vakuu k suchu. Získá se 18,43 g (100 %) produktu ve formě krémově zbarvené tuhé látky.
Analýza:
Vypočteno: 32,49 %C, 2,15 %H, 45,98 %F, 7,98 %N, 4,57 %S; nalezeno: 32,29 %C, 2,35 %H, 45,69 %F, 7,81 %N, 4,40 %S.
Příklad 11c [1-(4-Perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid kyseliny
3,5-N,N'-bis[1,4,7-tris(karboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]benzoové, Gd-komplex g (14,24 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 11b, 3,45 g (30 mmol) N-hydroxysukcinimidu, 2,54 g (60 mmol) chloridu lithného a 18,89 g (30 mmol) Gd-komplexu kyseliny 1,4,7-tris(karboxylatomethyl)-10-(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)pentanové se za mírného zahřátí rozpustí ve 200 ml dimethylsulfoxidu. Pak se při 10 °C přidá 10,32 g (50 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě.
-55ti · ti · ti ti ti ti ti ti ti · ti • · ti
• ti ti ti ti ti ti • · ti ti • ti titi
Roztok se nalije do 2000 ml acetonu a míchá se 10 minut. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a přečistí se chromatografií na silikagelu RP-18 v soustavě voda-ethanol-acetonitril (gradient). Získá se 19,74 g (72 %) bezbarvé tuhé látky, obsahující 11,8 % vody.
Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vypočteno: 35,55 %C, 3,72 %H, 16,77 %F, 16,33 %Gd, 10,18 %N,
1,67 %S;
nalezeno: 35,48 %C, 3,84 %H, 16,58 %F, 16,26 %Gd, 10,07 %N
1,58 %S.
Příklad 12
a) Terc-butylester kyseliny 3-oxa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekankarboxylové
25,04 g (53,8 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluor-l-dekanolu (komerčně dostupný od fy Lancaster) se rozpustí ve 250 ml absolutního toluenu a k roztoku se při laboratorní teplotě přidá katalytické množství (cca 0,75 g) tetra-n-butylamoniumhydrogensulfátu. Při 0 °C se přidá celkem 7,55 g (134,6 mmol;
2,5 ekvivalentu vztaženo na vsazenou alkoholovou složku) jemně práškovaného hydroxidu draselného a následně 15,73 g (80,7 mmol; 1,5 ekvivalentu vztaženo na vsazenou alkoholovou složku) terc-butylesteru kyseliny bromoctové a směs se míchá při 0 °C ještě 2 hodiny. Získaný reakční roztok se míchá ještě 12 hodin při laboratorní teplotě a pak se rozloží přídavkem 500 ml ethylacetátu a 250 ml vody. Organická fáze se oddělí a promyje dvakrát vodou. Po vysušení organické fáze nad síranem sodným se sušidlo odsaje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografíi na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan (1:10). Výtěžek 26,3 g (84,6 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého a silně viskózního oleje.
-56·· · ·· ···· • · ·
9 4 4
4 4 · • 9 9 9
Analýza:
Vypočteno: 33,23 %C, 2,61 %H, 55,85 %F; nalezeno: 33,29 %C, 2,61 %H, 55,90 %F.
b) Kyselina 3-oxa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekankarboxylová g (34,58 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 12a se při laboratorní teplotě suspenduje ve 200 ml směsi methanolu a 0,5 M hydroxidu sodného (2:1) a pak se zahřeje na 60 °C. Po 12 hodinách při 60 °C se čirá reakční směs neutralizuje přidáním katexu Amberlit® IR 120 (H+-forma), iontoměnič se odsaje a získaný vodně methanolický filtrát se odpaří ve vakuu k suchu. Amorfně olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-n-hexan (1:3), čímž se získá 16,0 g (88,6 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého silně viskózního oleje.
Analýza:
Vypočteno: 27,60 %C, 1,35 %H, 61,85 %F;
nalezeno: 27,58 %C, 1,36 %H, 61,90 %F.
c) 1,7-Bis{[1,4,7-tris(karboxylatomethyl)-10-(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl)]-1,4,7,10-tetraazacyklododekan}diethylentriamin, diagadoliniový komplex
2,48 g (3,94 mmol; 2,05 molekvivalentů vztaženo na použitý diethylentriamin) Gd-komplexu kyseliny 10-(4-karboxy-l-methyl-2-oxo-3-azabutyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-l,4,7-trioctové (popsaného v patentové přihlášce DE 197 28 954 Cl v příkladu 31hj a 167 mg (3,94 mmol) bezvodého chloridu lithného se za míchání rozpustí při 40 °C ve 40 ml absolutního dimethylsulfoxidu a při této teplotě se přidá celkem 453 mg (3,94 mmol) N-hydroxysukcinimidu. Po ochlazení na laboratorní teplotu se k získanému reakčnímu roztoku přidá 814 mg (3,946 mmol) Ν,N'-dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá
-5799 9999
99
9 9 • 999 9 9 · ··· • ····· 9 · · 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· · ······ 9 9 9 9 hodiny při laboratorní teplotě. K získané suspenzi aktivního esteru se pak přidá roztok 198,3 mg (1,92 mmol) diethylentriaminu v 5 ml absolutního dimethylsulfoxidu a v míchání při laboratorní teplotě se pokračuje 12 hodin. Pak se k reakční směsi přidá dostatečné množství acetonu, aby se titulní sloučenina úplně vysrážela, sraženina se odsaje, vysuší se, vyjme do vody a nerozpustná dicyklohexylmočovina se odfiltruje. Filtrát se zbaví solí a nízkomolekulárních složek na ultraf iltrační membráně AMICON® YM-3 (cut off 3000 Da) .
Retentát se pak podrobí lyofilizaci. Získá se 1,85 g (72,7 %) bezbarvého lyofilizátu, obsahujícího 3,89 % vody (Karl Fischer).
Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vypočteno: 38,03 %C, 5,24 %H, 13,73 %N, 23,71 %Gd;
nalezeno: 37,98 %C, 5,20 %H, 13,69 %N, 23,78 %Gd.
d) 1,7-Bis{[1,4,7-tris(karboxylatomethyl)-10-(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl)]-1,4,7,10-tetraazacyklododekan}-4-(3-oxa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekanoyl)diethylentriamin, diagadoliniový komplex
K roztoku 3,23 g (2,44 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 12c ve směsi 30 ml dimethylsulfoxidu a 3 ml tetrahydrofuranu se při 50 °C v atmosféře dusíku přidává po kapkách roztok 1,27 g (2,44 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 12b ve směsi 15 ml tetrahydrofuranu a 15 ml dimethylsulfoxidu. Pak se po částech přidá při 0 °C celkem 1,80 g (3,66 mmol) EEDQ (2-ethoxy-1-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin) a směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Získaný reakční roztok se nalije do dostatečného množství acetonu, aby se úplně vyloučila titulní sloučenina, sraženina se odsaje, vysuší se, vyjme se do vody, odfiltrují se nerozpustné podíly a filtrát se podrobí ultrafiltraci na ultrafiltrační membráně AMICON® YM-3 (cut off 3000 Da), čímž se docílí nejen úplného odsolení, ale i
-58·· ···· odstranění nízkomolekulárních složek z titulní sloučeniny. Retentát se pak podrobí lyofilizaci. Získá se 3,54 g (79,4 %) bezbarvého lyofilizátu, obsahujícího 5,87 % vody (Karl Fischer).
Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vypočteno: 35,43 %C, 4,07 %H, 9,95 %N, 17,64 %F, 17,18 %Gd; nalezeno: 35,42 %C, 4,01 %H, 9,89 %N, 17,67 %F, 17,18 %Gd.
Příklad 13
a) 2-N-Trifluoracetyl-6-N-benzyloxykarbonyl-L-lysin
100,0 g (356,7 mmol) 6-N-benzoyloxykarbonyl-L-lysinu se rozpustí ve směsi 1000 ml ethylesteru kyseliny trifluoroctové a 500 ml ethanolu. Roztok se míchá 24 hodiny při laboratorní teplotě, pak se odpaří k suchu a zbytek se podrobí krystalizaci z diisopropyletheru. Získá se 128,9 g (96 %) bezbarvého krystalického prášku, t.t. 98,5 °C.
Analýza:
Vypočteno: 51,07 %C, 5,09 %H, 7,44 %N, 15,14 %F;
nalezeno: 51,25 %C, 5,18 %H, 7,58 %N, 15,03 %F.
b) 2-N-Trifluoracetyl-6-N-benzyloxykarbonyl-L-lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl) piperazin] amid
Ke 125,0 g (332,0 mmol) titulní sloučeniny z příkladu la a 188,7 g (332,0 mmol) perfluoroktylsulfonylpiperazinu (připravenému podle DE 19603033) v 750 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá 164,2 g (0,664 mmol) EEDQ (ethylester kyseliny 2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin-l-karboxylové) a směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu k suchu a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě dichlormethan-methanol (20:1). Získá se 286,0 g (93 %) bezbarvé tuhé látky, t.t. 92 °C.
-59·· ···· • · ···· · · · * · · · · • · · ··· ···· ·· · ··«··· ·· ··
Analýza:
Vypočteno: 36,30 %C, 2,83 %H, 6,05 %N, 41,01 %F, 3,46 %S;
nalezeno: 36,18 %C, 2,94 %H, 5,98 %N, 40,87 %F, 3,40 %S.
c) 6-N-Benzyloxykarbonyl-L-lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid
Do roztoku 280,0 g (302,2 mmol) titulní sloučeniny z příkladu lb ve 2000 ml ethanolu se při 0 °C uvádí 1 hodinu plynný amoniak. Míchá se 4 hodiny při 0 °C, odpaří se k suchu a zbytek se rozmíchá s vodou. Pevná látka se odfiltruje a vysuší ve vakuu při 50 °C. Výtěžek 243,5 g (97,0 %) amorfní tuhé látky.
Analýza:
Vypočteno: 37,60 %C, 3,28 %H, 6,75 %N, 38,89 %F, 3,86 %S;
nalezeno: 37,55 %C, 3,33 %H, 6,68 %N, 38,78 %F, 3,81 %S.
d) L-Lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid
V 1000 ml ethanolu se rozpustí 200,0 g (240,8 mmol) sloučeniny připravené v pokusu 13c, přidá se Pearlemannův katalyzátor (20% Pd/C) a hydrogenuje se při laboratorní teplotě (1 atm), až se spotřeba vodíku zastaví. Katalyzátor se odsaje, promyje se důkladně ethanolem (3 x po 100 ml) a filtrát se odpaří ve vakuu k suchu. Získá se 162,5 g (96,9 %) titulní sloučeniny ve formě nažloutlého oleje.
Analýza:
Vypočteno: 31,04 %C, 3,04 %H, 8,05 %N, 46,38 %F, 4,60 %S;
nalezeno: 31,11 %C, 3,09 %H, 8,08 %N, 46,33 %F, 4,62 %S.
e) 6N-2N-Bis{4[2,3-bis(N,N-bis(terc-butyloxykarbonylmethyl)amino)propyl]fenyl}-3-oxapropionyl-L-lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl )piperazin]amid
5,25 g (7,72 mmol) kyseliny 4-[2,3-bis(N,N-bis(terc-butyloxykarbonylmethyl) amino)propyl]fenyl}-3-oxapropionové a
-60·· · ·· ·· • · · · · · · · • · · · · · · · • · ···· · · · · · · • · · ··· « _ _ ·· · ·· ···· ·· ··
781,0 mg (7,72 mmol) triethylaminu se rozpustí v 50 ml methylenchloridu. K tomuto roztoku se při -15 °C přikape během 5 minut roztok 1,16 g (8,5 mmol) isobutylesteru kyseliny chlormravenčí v 10 ml methylenchloridu a směs se míchá ještě dalších 20 minut při -15 °C. Pak se roztok ochladí na -25 °C a a během 30 minut se přikape roztok 2,68 g (3,86 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 13d a 2,12 g (21,0 mmol) triethylaminu v 70 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 30 minut při -15 °C a pak přes noc při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se vyjme do 250 ml chloroformu. Chloroformová fáze se extrahuje dvakrát po 100 ml 10%ního vodného roztoku chloridu amonného, vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu k suchu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu v soustavě methylenchlorid-ethanol (20:1).
Získá se 5,37 g (68,8 %) bezbarvého velmi viskózního oleje.
Analýza:
Vypočteno: 52,27 %C, 6,43 %H, 5,54 %N, 15,97 %F, 1,59 %S;
nalezeno: 52,22 %C, 6,51 %H, 5,49 %N, 15,99 %F, 1,63 %S.
·· ····
f) 6N-2N-Bis{4-[2,3-bis(N,N-bis(karboxylatomethyl)amino)propyl]fenyl}-3-oxapropionyl-L-lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl) piperazin] amid, oktasodná sůl
K roztoku 5,0 g (2,47 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 13e v 60 ml absolutního dichlormethanu se při 0 °C přikape celkem 75 ml kyseliny trifluoroctové. Po 12 hodinách při laboratorní teplotě se reakční směs odpaří ve vakuu k suchu. Ke zbytku se přidá 100 ml vody a znovu se odpaří ve vakuu k suchu. Takto získaný odparek se rozpustí ve 200 ml destilované vody a vzniklý vodný roztok titulního produktu se extrahuje dvakrát po 60 ml diethyletheru. Vodný roztok produktu se nastaví na celkový objem 300 ml, nerozpustné podíly se odfiltrují a filtrát se podrobí ultrafiltraci na ultrafiltrační membráně • · • · · · · ·
-61e · · · · · · · · •· 9 99 9999 99
AMICON® YM-3 (cut off 3000 Da). Tím se roztok úplně odsolí a odstraní se nízkomolekulární podíly. Retentát se doplní vodou na 200 ml a nastaví se na pH 10,0 přídavkem 15%ního hydroxidu sodného. Alkalický vodný roztok produktu se pak podrobí lyofilizaci. Získá se 4,0 g (92,8 %) titulní oktanatriové soli ve formě amorfního lyofilizátu, obsahujícího 5,37 % vody.
Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vypočteno: 38,46 %C, 3,28 %H, 6,41 %N, 18,47 %F, 1,83 %S,
10,52 %Na;
nalezeno: 38,42 %C, 3,31 %H, 6,39 %N, 18,51 %F, 1,87 %S,
10,38 %Na.
g) 6N-2N-Bis{4-[2,3-bis(Ν,Ν-bis(karboxymethyl)amino)propyl]fenyl}-3-oxapropionyl-L-lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid, dimanganový komplex, tetranatriová sůl
1,94 g (1,11 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 13f se rozpustí ve 100 ml destilované vody a získaný roztok sa nastaví na pH 4,0 přidáním 1 M vodné kyseliny solné. Pak se při 80 °C přidá po částech 0,25 g (2,22 mmol) uhličitanu manganatého. Vzniklý reakční roztok se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení na laboratorní teplotu se vodný roztok produktu nastaví za mohutného míchání na pH 7,2 přídavkem 1 N hydroxidu sodného a filtrací přes ultrafiltrační membránu AMICON® YM-3 (cut off 3000 Da) se zbaví solí a nízkomolekulárních podílů. Retentát se pak lyofilizuje. Získá se 1,80 g (92,0 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého lyofilizátu, obsahujícího 7,28 % vody (Karl Fischer).
Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vypočteno: 38,07 %C, 3,25 %H, 18,28 %F, 6,22 %Mn, 6,34 %N,
5,20 %Na, 1,81 %S;
nalezeno: 38,01 %C, 3,29 %H, 18,29 %F, 6,21 %Mn, 6,36 %N,
5,28 %Na, 1,78 %S.
-62• · • » ·· ····
Příklad 14
a) 6-N-(Benzyloxykarbonyl)-2-N-[(N-pteroyl)-L-glutaminyl]lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid g (45,31 mmol) kyseliny listové se rozpustí ve 300 ml dimethylsulfoxidu a k tomuto roztoku se při 10 °C přidá 9,49 g (46 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Pak se ke směsi přidá 29,1 g (35 mmol) titulní sloučeniny z příkladu lc a 20 ml pyridinu, a směs se míchá 3 hodiny při 50 °C. Po ochlazení se přidá směs 1500 ml diethyletheru a 1500 ml acetonu a vyloučená sraženina se odfiltruje a přečistí se chromatografií na fázi RP-18 v soustavě voda-ethanol-tetrahydrofuran (gradient). Získá se 21,59 g (38 %) produktu ve formě žluté tuhé látky, obsahující 2,1 % vody.
Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vypočteno: 43,10 %C, 3,54 %H, 25,76 %F, 11,29 %N, 2,56 %S; nalezeno: 43,02 %C, 3,62 %H, 25,68 %F, 11,21 %N, 2,48 %S.
b) 2-N-[(N-Pteroyl)-L-glutaminyl]lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl) piperazin] amid
Ke 20 g (15,95 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 14a se přidá 200 ml 48%ního roztoku bromovodíku v kyselině octové a směs se míchá 2 hodiny při 40 °C. Po ochlazení na 0 °C se přikape 2000 ml diethyletheru a vyloučená pevná látka se odfiltruje a vysuší se ve vakuu při 60 °C. Získá se 18,96 g (99 %) žlutě zabarvené krystalické látky.
Analýza:
Vypočteno: 37,01 %C, 3,27 %H, 6,65 %Br, 26,90 %F, 12,83 %N, 2,67 %S;
nalezeno: 36,91 %C, 3,42 %H, 6,31 %Br, 29,75 %F, 12,72 %N,
2,56 %S.
-63• fc ♦ • fc • fc fcfcfcfc • fcfc fcfcfcfc ·· · • ••fc fcfc · fcfcfc • · fcfcfcfc fcfcfc fcfcfcfc · • fc fc fcfcfc fc fcfc fc fcfc · fcfc fcfcfcfc fcfc fcfc
c) 6-N-[1,4,7-Tris(karboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-[(N-pteroyl)-L-glutaminyl]lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl) piperazin] amid, Gd komplex
0,92 g (8 mmol) N-hydroxysukcinimidu, 0,68 g (16 mmol) chloridu lithného a 5,04 g (8 mmol) Gd-komplexu 1,4,7-tris(karboxylatomethyl) -10-(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu se za mírného zahřátí rozpustí v 80 ml dimethylsulfoxidu. Pak se při 10 °C přidá 2,06 g (10 mmol)
N,N-dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá 3 hodiny při laboratorní teplotě. K tomuto reakčnímu roztoku se přidá 5 g (4,16 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 14b a 10 ml pyridinu a míchá se přes noc při laboratorní teplotě. Pak se roztok nalije do 1000 ml acetonu a míchá se 10 minut. Vyloučená tuhá látka se odfiltruje a přečistí se chromatografii na silikagelu RP-18 v soustavě voda-ethanol-acetonitril (gradient). Produkt se rozpustí v malém množství vody, nastaví na pH 7,4 přídavkem hydroxidu sodného a lyofilizuje se. Získá se 3,87 g (53 %) produktu jako žlutá tuhá látka, obsahující 5,8 % vody. Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vypočteno: 38,36 %C, 3,74 %H, 18,42 %F, 8,97 %Gd, 12,78 %N, 1,31 %Na, 1,83 %S;
nalezeno: 38,28 %C, 3,85 %H, 18,33 %F, 8,85 %Gd, 12,69 %N,
1,42 %Na, 1,75 %S.
Příklad 15
a) 6-N-Benzyloxykarbonyl-2-N-(3,6,9,12-tetraoxatridekanoyl)lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid
K roztoku 50 g (60,20 mmol) titulní sloučeniny z příkladu lc a
7,10 g (70 mmol) triethylaminu ve 350 ml dichlormethanu se přikape při 0 °C roztok 16,85 g (70 mmol) chloridu kyseliny 3, 6, 9,12-tetraoxatridekanové v 50 ml dichlormethanu a míchá se ·· ····
-64·· «·♦· hodiny při 0 °C. Pak se přidá 200 ml 5%ní vodné kyseliny solné a míchá se 5 minut při laboratorní teplotě. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu k suchu. Odparek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě dichlormethan-aceton (15:1). Získá se 30,94 g (92 %) bezbarvého viskózního oleje.
Analýza:
Vypočteno: 40,63 %C, 4,19 %H, 31,21 %F, 5,41 %N, 3,10 %S; nalezeno: 40,75 %C, 4,08 %H, 31,29 %F, 5,58 %N, 3,25 %S.
b) 2-N-(3,6,9,12-tetraoxatridekanoyl)lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid
K roztoku 53,96 g (52,15 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 15a v 500 ml ethanolu se přidá 6 g palladiového katalyzátoru (10% Pd/C) a směs se hydrogenuje při laboratorní teplotě. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu k suchu. Získá se 43,0 g (100 %) bezbarvé tuhé látky. Analýza:
Vypočteno: 36,01 %C, 4,14 %H, 35,86 %F, 6,22 %N, 3,56 %S; nalezeno: 27,60 %C, 5,13 %H, 39,09 %F, 6,68 %N, 3,81 %S.
c) 6-N-[1,4,7-Tris(karboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(3,6,9,12-tetraoxatridekanoyl)lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid, Gd-komplex
21,84 g (24,25 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 15b, 2,79 g (24,25 mmol) N-hydroxysukcinimidu, 2,12 g (50 mmol) chloridu lithného a 15,27 g (24,25 mmol) Gd-komplexu 1,4,7-tris(karboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]pentanová kyselina]-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu se za mírného zahřátí rozpustí ve 200 ml dimethylsulfoxidu. Pak se při 10 °C přidá 8,25 g (40 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá
-65« · ·· ····
• · · · · 9 9 · · ·· * přes noc při laboratorní teplotě. Pak se roztok nalije do 3000 ml acetonu a míchá se 10 minut. Vyloučená tuhá látka se odfiltruje a přečistí se chromatografií na silikagelu RP-18 v soustavě voda-ethanol-acetonitril (gradient). Získá se 28,21 g (81 %) bezbarvé tuhé látky, obsahující 11,0 % vody. Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vypočteno: 36,53 %C, 4,33 %H, 21,36 %F, 8,34 %N, 2,12 %S,
10,40 %Gd;
nalezeno: 31,74 %C, 4,98 %H, 22,39 %F, 8,69 %N, 2,15 %S,
10,87 %Gd.
Příklad 16
a) 6-N-Benzyloxykarbonyl-2-N-(3-sulfopropyl)lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl) piperazin] amid
K roztoku 50 g (60,20 mmol) titulní sloučeniny z příkladu lc a
7,10 g (70 mmol) triethylaminu ve 250 ml suchého tetrahydrofuranu se přikape při 50 °C roztok 7,33 g (60 mmol) propansultonu v 50 ml tetrahydrofuranu a míchá se 3 hodiny při 60°C. Po přidání 200 ml 5%ní vodné kyseliny solné se míchá 5 minut při laboratorní teplotě. Organická fáze se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu k suchu. Odparek se chromatografuje na silikagelu v soustavě dichlormethan-aceton
| (15:1). Získá se | 45,16 g | (79 %) bezbarvého viskózního | oleje. |
| Analýza: | |||
| Vypočteno: 36,56 | %C, 3,49 | %H, 33, 90 %F, 5,88 %N, 6,73 | %S; |
| nalezeno: 36,72 | %C, 3,35 | %H, 33,79 %F, 5,78 %N, 6,75 | %S. |
b) 2-N-(3-Sulfopropyl)lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid
K roztoku 49,68 g (52,15 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 16a v 500 ml ethanolu se přidá 6 g palladiového katalyzátoru • fc ···· • · *
-66• 6 fcfcfcfc ·· · » · · • fc fcfcfcfc fc · · · · · · · • fcfc fc · · fcfc·· • fc fc ·· ···· ·· · · (10% Pd/C) a směs se hydrogenuje při laboratorní teplotě.
Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu k suchu. Získá se 42,69 g (100 %) produktu ve formě bezbarvé tuhé látky.
Analýza:
Vypočteno: 30,81 %C, 3,32 %H, 39,46 %F, 6,84 %N, 7,83 %S;
nalezeno: 30,64 %C, 4,1 %H, 39,29 %F, 6,68 %N, 7,89 %S.
c) 6-N-[1,4,7-Tris(karboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(3-sulfopropyl)lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid, Gd-komplex
19,85 g (24,25 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 16b, 2,79 g (24,25 mmol) N-hydroxysukcinimidu, 2,12 g (50 mmol) chloridu lithného a 15,27 g (24,25 mmol) Gd-komplexu 1,4,7-tris(karboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)pentanová kyselina]-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu se za mírného zahřátí rozpustí ve 200 ml dimethylsulfoxidu. Při 10 °C se přidá 8,25 g (40 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Pak se roztok nalije do 3000 ml acetonu a míchá se 10 minut. Vyloučená tuhá látka se odfiltruje a přečistí se chromatografií na silikagelu RP-18 v soustavě voda-ethanol-acetonitril (gradient), čímž se získá 28,13 g (81 %) bezbarvé tuhé látky, která obsahuje 11,0 % vody.
Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vypočteno: 33,27 %C, 3,70 %H, 22,36 %F, 8,73 %N, 4,44 %S,
10,89 %Gd;
nalezeno: 32,41 %C, 3,88 %H, 22,49 %F, 8,69 %N, 4,35 %S,
10,97 %Gd.
·· «·«·
-67Příklad 17
a) 6-N-Benzyloxykarbonyl-2-N,N-bis(3-sulfopropyl)lysin-[1-(4-per-fluoroktylsulfonyl)piperazin]amid
K roztoku 50 g (60,20 mmol) titulní sloučeniny z příkladu lc a 12,14 g (120 mmol) triethylaminu ve 250 ml suchého tetrahydrofuranu se přikape při 50 °C roztok 14,65 g (120 mmol)
1,3-propansultonu ve 100 ml tetrahydrofuranu a míchá se 3 hodiny při 60°C. Přidá se 400 ml 5%ní vodné kyseliny solné, míchá se 5 minut při laboratorní teplotě, přidá se chlorid sodný, organická fáze se oddělí, vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu k suchu. Odparek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě dichlormethan-aceton (15:1). Získá se tak 52,24 g (81 %) bezbarvého viskózního oleje.
Analýza:
Vypočteno: 35,76 %C, 3,66 %H, 30,05 %F, 5,21 %N, 8,95 %S; nalezeno: 35,75 %C, 3,55 %H, 30,19 %F, 5,08 %N, 9,04 %S.
c) 2-N,N-Bis(3-sulfopropyl)lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid
K roztoku 53,74 g (52,15 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 17a v 500 ml ethanolu se přidá 6 g palladiového katalyzátoru (10% Pd/C) a směs se podrobí hydrogenaci při laboratorní teplotě. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu k suchu, čímž se získá 49,06 g (100 %) bezbarvé tuhé látky.
Analýza:
Vypočteno: 30,64 %C, 3,54 %H, 34,33 %F, 5,96 %N, 10,23 %S; nalezeno: 30,69 %C, 3,71 %H, 34,19 %F, 6,08 %N, 10,38 %S.
-68to· ···· • · ···· «toto · · · · • to· ··· ♦·· ee · ······ to· «·
c) 6-N-[1,4,7-Tris(karboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N,N-bis(3-sulfopropyl)lysin-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid, Gd-komplex, disodná sůl
38.76 g (24,25 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 17b, 2,79 g (24,25 mmol) N-hydroxysukcinimidu, 2,12 g (50 mmol) chloridu lithného a 15,27 g (24,25 mmol) Gd-komplexu 1,4,7-tris(karboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)pentanové kyselina]-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu se za mírného zahřátí rozpustí ve 200 ml dimethylsulfoxidu. Při 10 °C se přidá 8,25 g (40 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Pak se roztok nalije do 3000 ml acetonu a míchá se 10 minut. Vyloučená tuhá látka se odfiltruje a přečistí se chromatografii na silikagelu RP-18 v soustavě voda-ethanol-acetonitril (gradient). Získá se 31,63 g (81 %) bezbarvé tuhé látky, obsahující 11,0 % vody.
Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vypočteno: 32,07 %C, 3,57 %H, 20,06 %F, 7,83 %N, 5,97 %S,
9.76 %Gd, 2,86 %Na;
nalezeno: 31,94 %C, 3,48 %H, 20,19 %F, 7,69 %N, 5,85 %S,
9,87 %Gd, 2,99 %Na.
Příklad 18
5-Benzylester kyseliny N-trifluoracetyl-L-glutamové
Roztok 100 g (421,5 mmol) 5-benzylesteru kyseliny L-glutamové ve směsi 1000 ml ethylesteru kyseliny trifluoroctové a 500 ml ethanolu se míchá 24 hodiny při laboratorní teplotě, odpaří se k suchu a zbytek se krystaluje z diisopropyletheru. Výtěžek 140,47 g (96 %) bezbarvého krystalického prášku.
Analýza:
Vypočteno: 50,46 %C, 4,23 %H, 17,10 %F, 4,20 %N;
nalezeno: 51,35 %C, 4,18 %H, 17,03 %F, 4,28 %N.
-69φφ ··· · • · φ · φ · · ··· • «φφφφφφ · φ φ φ φ · « · φ φ · * φ · · · φφ φ φφ φφφφ φφ φφ
b) N-Bis(2-hydroxyethyl)amid-5-benzylester kyseliny
2-N-trifluoracetyl-L-glutamové
K roztoku 24,9 g (24,08 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 18a, 2,53 g (24,08 mmol) diethanolaminu a 2,77 g (24,08 mmol) N-hydroxysukcinimidu ve 150 ml dimethylformamidu se při 0 °C přidá 8,25 g (40 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá 3 hodiny při 0 °C a pak přes noc při laboratorní teplotě. Vyloučená močovina se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu k suchu a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě dichlormethan-ethanol (20:1). Výtěžek
9,11 g (90 %) viskózního oleje.
Analýza:
Vypočteno: 51,43 %C, 5,51 %H, 13,56 %F, 6,66 %N;
nalezeno: 51,22 %C, 5,41 %H, 13,40 %F, 6,75 %N.
c) N-Bis(2-hydroxyethyl)monoamid kyseliny N-trifluoracetyl-L-glutamové
K roztoku 21,92 g (52,15 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 18b v 500 ml ethanolu se přidají 3 g palladiového katalyzátoru (10% Pd/C) a směs se podrobí hydrogenaci při laboratorní teplotě. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu k suchu. Výtěžek 43,0 g (100 %) bezbarvé tuhé látky.
Analýza:
Vypočteno: 40,01 %C, 5,19 %H, 17,26 %F, 8,48 %N;
nalezeno: 39,84 %C, 5,13 %H, 17,09 %F, 8,68 %N.
d) N-Bis(2-hydroxyethyl)amid-5-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid kyseliny N-trifluoracetyl-L-glutamové
K 10,96 g (33,2 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 18c a
18,87 g (33,2 mmol) 1-perfluoroktylsulfonylpiperazinu (připraveného podle DE 19603033) v 80 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá 16,42 g (66,4 mmol) EEDQ (ethylester kyseliny 2-ethoxyti· ·♦··
-ΊΟ• ti ti • ti • ······· ti ti ti ti ti • » ti ti·· ti ti · • ti ti titi titititi titi ti*
-1,2-dihydrochinolin-l-karboxylové) a směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Po odpaření ve vakuu k suchu se odparek podrobí chromatografíi na silikagelu v soustavě dichlormethan-methanol (20:1). Výtěžek 30,93 g (93 %) bezbarvé tuhé látky.
Analýza:
Vypočteno: 39,61 %C, 2,89 %H, nalezeno: 39,68 %C, 2,74 %H,
35, 66 %F, 6,19 %N, 3,54 %S; 35,81 %F, 6,13 %N, 3,40 %S.
e) N-Bis(2-hydroxyethyl)amid-5-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid kyseliny L-glutamové
Do roztoku 30,24 g (30,22 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 18d ve 200 ml ethanolu se uvádí 1 hodinu při 0 °C plynný amoniak. Směs se míchá 4 hodiny při 0 °C, pak se odpaří k suchu a zbytek se rozetře s vodou. Tuhá látka se odfiltruje a vysuší ve vakuu při 50 °C. Výtěžek 26,55 g (97 %) amorfního tuhého produktu.
Analýza:
Vypočteno: 41,12 %C, 2,89 %H, 35,66 %F, 6,19 %N, 3,54 %S; nalezeno: 41,15 %C, 2,83 %H, 35,78 %F, 6,28 %N, 3,71 %S.
f) N-Bis(2-hydroxyethyl)amid-5-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid kyseliny N-[1,4,7-tris(karboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-L-glutamové, Gd-komplex
211,96 g (24,25 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 18e,
2,79 g (24,25 mmol) N-hydroxysukcinimidu, 2,12 g (50 mmol) chloridu lithného a 15,27 g (24,25 mmol) Gd-komplexu 1,4,7-tris-(karboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)pentanová kyselina]-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu se za mírného zahřátí rozpustí ve 200 ml dimethylsulfoxidu. Při 10 °C se přidá 8,25 g (40 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu a
-7144 4 * · ····
4 4 4 4 4 4 4 4 4 • ····· ··· 4··· 4 • 4 4 444 4444 «4 4 44 4444 44 44 směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Pak se roztok nalije do 3000 ml acetonu a míchá se 10 minut. Vyloučená tuhá látka se odfiltruje a přečistí se chromatografii na silikagelu RP-18 v soustavě voda-ethanol-acetonitril (gradient). Získá se 27,43 g (81 %) bezbarvé tuhé látky, obsahující 11,0 % vody.
Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vypočteno: 34,41 %C, 3,83 %H, 23,13 %F, 9,03 %N, 2,30 %S,
11,26 %Gd;
nalezeno: 34,34 %C, 3,98 %H, 23,29 %F, 9,19 %N, 2,15 %S,
11,07 %Gd.
Příklad 19
a) N-Dimethyl-bis(1,1-dihydroxymethyl)amid-5-benzylester kyseliny N-trifluoracetyl-L-glutamové
K roztoku 8,03 g (24,08 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 18a, 3,98 g (24,08 mmol) dimethyl-bis(1,1-dihydroxymethyl)aminu a 2,77 g (24,08 mmol) N-hydroxysukcinimidu ve 150 ml dimethylformamidu se při 0 °C přidá 8,25 g (40 mmol)
N,N-dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá 3 hodiny při 0 °C a pak přes noc při laboratorní teplotě. Vyloučená močovina se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu k suchu a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě dichlormethanethanol (20:1). Výtěžek 110,53 g (91 %) viskózního oleje.
Analýza:
Vypočteno: 50,00 %C, 5,66 %H, 11,86 %F, 7,18 %N; nalezeno: 50,17 %C, 5,82 %H, 11,80 %F, 7,15 %N.
b) N-Dimethyl-bis(1,1-dihydroxymethyl)monoamid kyseliny N-trifluoracetyl-L-glutamové
K roztoku 25,05 g (52,15 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 19a v 500 ml ethanolu se přidá 6 g palladiového katalyzátoru (10% Pd/C) a směs se podrobí hydrogenací při laboratorní
-7299 9
9999
9999 99 9 99 9
9 9999 999 9999 9 • 99 999 9999
9 99 9999 99 99 teplotě. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu k suchu. Výtěžek 20,36 g (100 %) bezbarvé tuhé látky.
Analýza:
Vypočteno: 40,00 %C, 5,42 %H, 14,60 %F, 7,18 %N;
nalezeno: 40,10 %C, 5,53 %H, 14,69 %F, 7,28 %N.
c) N-[Dimethyl-bis(1,1-dihydroxymethyl)]amid-5-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid kyseliny N-trifluoracetyl-L-glutamové
K 12,96 g (33,2 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 19b a
18,87 g (33,2 mmol) 1-perfluoroktylsulfonylpiperazinu (připraveného podle DE 19603033) v 800 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá 16,42 g (66,4 mmol) EEDQ (ethylester kyseliny 2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin-l-karboxylové) a směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Po odpaření ve vakuu k suchu se odparek podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě dichlormethan-methanol (20:1). Výtěžek 28,42 g (91 %) bezbarvé tuhé látky.
Analýza:
Vypočteno: 31,93 %C, 3,00 %H, nalezeno: 32,08 %C, 2,94 %H,
40,40 %F, 5,96 %N, 3,41 %S; 40,57 %F, 5,88 %N, 3,31 %S.
d) N-[Dimethyl-bis(1,1-dihydroxymethyl)]amid-5-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl) piperazin] amid kyseliny L-glutamové
Do roztoku 28,41 g (30,2 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 19c ve 200 ml ethanolu se uvádí 1 hodinu při 0 °C plynný amoniak. Míchá se 4 hodiny při 0 °C, pak se odpaří k suchu a zbytek se rozetře s vodou. Tuhá látka se odfiltruje a vysuší ve vakuu při 50 °C. Výtěžek 24,74 g (97 %) amorfní tuhé látky. Analýza:
Vypočteno: 32,71 %C, 3,46 %H, 38,24 %F, 6,63 %N, 3,80 %S; nalezeno: 32,75 %C, 3,33 %H, 38,38 %F, 6,68 %N, 3,81 %S.
····
-7344 4 • · · · « · · · 4 4 • · · · · · 4 4 4 4 • 4444444 4 4 · · · 4
444 4 4 4 4444
4 44 4444 44 44
e) N-[Dimethyl-bis(1,1-dihydroxymethyl)]amid-5-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl) piperazin] amid kyseliny 2-N-[1,4,7-tris(karboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-L-glutamové, Gd-komplex
20,48 g (24,25 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 19d, 2,79 g (24,25 mmol) N-hydroxysukcinimidu, 2,12 g (50 mmol) chloridu lithného a 15,27 g (24,25 mmol) Gd-komplexu 1,4,7-tris(karboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)pentanová kyselina]-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu se za mírného zahřátí rozpustí ve 200 ml dimethylsulfoxidu. Při 10 °C se přidá 8,25 g (40 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Pak se roztok nalije do 3000 ml acetonu a míchá se 10 minut. Vyloučená tuhá látka se odfiltruje a přečistí se chromatografii na silikagelu RP-18 v soustavě voda-ethanol-acetonitril (gradient). Získá se 29,05 g (83 %) bezbarvé tuhé látky, obsahující 11,0 % vody.
Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vypočteno: 34,12 %C, 3,91 %H, 22,38 %F, 8,73 %N, 2,22 %S,
10,90 %Gd;
nalezeno: 34,24 %C, 3,98 %H, 22,39 %F, 8,69 %N, 2,15 %S,
10.87 %Gd.
Příklad 20
a) 5-Benzylester-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid kyseliny N-trifluoracetyl-L-glutamové
K 11,06 g (33,2 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 18a a
18.87 g (33,2 mmol) 1-perfluoroktylsulfonylpiperazinu (připraveného podle DE 19603033) v 80 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá 16,42 g (66,4 mmol) EEDQ (ethylester kyseliny 2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin-l-karboxylové) a směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Po odpaření ve vakuu k suchu se zbytek podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě
-Ί499 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9999 9 9 · · ·· · ··· · · · 9 9 9
9 99 9999 99 99 dichlormethan-methanol (20:1). Získá se 27,28 g (93 %) bezbarvé tuhé látky.
Analýza:
Vypočteno: 35,35 %C, 2,40 %H, 43,01 %F, 4,76 %N, 3,63 %S;
nalezeno: 35,48 %C, 2,51 %H, 42,87 %F, 4,73 %N, 3,50 %S.
b) [1-(4-Perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid kyseliny
N-trifluoracetyl-L-glutamové
K roztoku 21,92 g (52,15 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 20a v 500 ml ethanolu se přidá 3 g palladiového katalyzátoru (10% Pd/C) a směs se podrobí hydrogenací při laboratorní teplotě. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se ve vakuu odpaří k suchu. Výtěžek 41,37 g (100 %) bezbarvého tuhého produktu.
Analýza:
Vypočteno: 28,76 %C, 1,91 %H, 47,89 %F, 5,30 %N, 4,04 %S;
nalezeno: 28,84 %C, 2,03 %H, 47,79 %F, 5,28 %N, 4,19 %S.
c) N-Bis(2-hydroxyethyl)amid-5-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid kyseliny N-trifluoracetyl-L-glutamové
K roztoku 24,9 g (24,08 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 20b, 2,53 g (24,08 mmol) diethanolaminu a 2,77 g (24,08 mmol) N-hydroxysukcinimidu ve 150 ml dimethylformamidu se při 0 °C přidá 8,25 g (40 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá 3 hodiny při 0 °C a potom přes noc při laboratorní teplotě. Vyloučená močovina se odfiltruje, filtrát se ve vakuu odpaří k suchu a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě dichlormethan-ethanol (20:1). Získá se 9,11 g (90 %) viskózního oleje.
Analýza:
Vypočteno: 31,37 %C, 2,75 %H, 43,15 %F, 6,36 %N, 3,64 %S; nalezeno: 31,22 %C, 2,61 %H, 43,30 %F, 6,25 %N, 3,81 %S.
-75··· · · · · · · · ···· · · · · · · • ······· · · ·· · · ··· · · · ···· ·· · ·· ···· ·· · ·
d) N-Bis(2-hydroxyethyl)amid-5-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid kyseliny L-glutamové
Do roztoku 26,61 g (30,22 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 20c ve 200 ml ethanolu se uvádí jednu hodinu při 0 °C plynný amoniak. Směs se míchá 4 hodiny při 0 °C, odpaří se k suchu a zbytek se rozmíchá s vodou. Tuhá látka se odsajeje a vysuší ve vakuu při 50 °C. Výtěžek 23,93 g (97%) amorfní tuhé látky.
Analýza:
Vypočteno: 30,89 %C, 3,09 %H, 39,56 %F, 6,86 %N, 3,93 %S;
nalezeno: 30,75 %C, 3,13 %H, 39,78 %F, 6,75 %N, 3,81 %S.
e) N-Bis(2-hydroxyethyl)amid-5-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid kyseliny N-[1,4,7-tris(karboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo5-methyl-5-yl)]-L-glutamové, Gd-komplex
16,43 g (24,25 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 20d, 2,79 g (24,25 mmol) N-hydroxysukcinimidu, 2,12 g (50 mmol) chloridu lithného a 15,27 g (24,25 mmol) Gd-komplexu 1,4,7-tris(karboxylatomethyl ) -10-[(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)pentankyselina]-1,4,7,10-tetracyklododekanu se za mírného zahřátí rozpustí ve 200 ml dimethylsulfoxidu. Pak se při 10 °C přidá 8,25 g (40 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se přes noc při laboratorní teplotě. Roztok se nalije do 3000 ml acetonu a míchá se 10 minut. Vyloučená pevná látka se odsaje a přečistí se chromatografií na silikagelu RP-18 v soustavě voda-ethanolacetonitril (gradient). Získá se 28,10 g (83%) bezbarvé tuhé látky, obsahující 11,0 % vody.
Analýza (přepočteno na bezvodou látku):
Vypočteno: 34,41 %C, 3,83 %H, 23,13 %F, 9,03 %N, 2,30 %S,
11,26 %Gd;
nalezeno: 34,44 %C, 4,98 %H, 23,19 %F, 8,89 %N, 2,15 %S,
11,17 %Gd.
-76• · · · φφφ φφφφ ·· · φφφφ φ φ · · · φ • ·φφφφ φφφ φφφφ φ φφφ φφφ φφφφ φφ φ φφ φφφφ φφ φφ
ΦΦ · • · φφφφ
Příklad 21
a) 5-Benzylester-[1-(4-perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid kyseliny N-trifluoracetyl-L-glutamové
K 11,06 g (33,2 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 18a a
18,87 g (33,2 mmol) 1-perfluoroktylsulfonylpiperazinu (připraveného podle DE 19603033) v 80 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá 16,42 g (66,4 mmol) EEDQ (ethylester kyseliny 2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin-l-karboxylové) a směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Po odpaření ve vakuu k suchu se zbytek podrobí chromatografíi na silikagelu v soustavě dichlormethan-methanol (20:1). Získá se 27,28 g (93 %) bezbarvé tuhé látky.
Analýza:
Vypočteno: 35,35 %C, 2,40 %H, nalezeno: 35,48 %C, 2,54 %H,
43,01 %F, 4,76 %N, 42,87 %F, 4,73 %N,
3,63 %S; 3,40 %S.
b) 5-[1-(4-Perfluoroktylsulfonyl)piperazin]amid kyseliny N-trifluoracetyl-L-glutamové
K roztoku 21,92 g (52,15 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 21a v 500 ml ethanolu se přidá 3 g palladiového katalyzátoru (10% Pd/C) a směs se podrobí hydrogenaci při laboratorní teplotě. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se ve vakuu odpaří k suchu. Výtěžek 41,37 g (100 %) bezbarvého tuhého produktu.
Analýza:
Vypočteno: nalezeno:
28,76 %C, 28,84 %C,
1,91 %H, 1,81 %H,
47,89 %F, 47,79 %F,
5,30 %N, 4,04 %S; 5,28 %N, 4,16 %S.
·· ·»··
-77·· · ·· *··· » · · « ·· ··
Příklad 22
Obsah kontrastního prostředku z příkladu 3 podle vynálezu v různých orgánech (včetně obohacení v nádoru a lymfatických uzlinách) u potkanů s karcinomem prostaty
Potkanům (Cop-Inzucht), kterým byl před 12 dny implantován karcinom prostaty Dunning R3327 MAT-Lu), byla intravenózně aplikována titulní sloučenina z příkladu 3 v dávce 100 pmol celkového gadolinia/kg tělesné hmotnosti. Pak se stanovil obsah kovu v různých orgánech, v nádoru i v lymfatických uzlinách (poolováno jako mesenteriální a periferní lymfatické uzliny) po 10 minutách, 1 hodině a 24 hodinách po aplikaci (střední hodnota ± standardní odchylka, n=3).
Titulní sloučenina z příkladu 3
| Koncentrace Gd [ | pmol/1] | % Dávky na celkovou tkáň | ||||||||||||||||
| 10min p.i. | ih p.i. | 24h p.i. | lOmin p.i. | 1h p.i. | 24h p.i. | |||||||||||||
| Játra | 137 | ± | 39 | 136 | ± | 1 | 172 | 6 | 3,79 | ± | 1,12 | 3,93 | ± | 0,20 | 5,37 | ± | 0,63 | |
| 'Slezina | 184 | ± | 58 | 161 | ± | 3 | 161 | ± | 19 | 0,25 | ± | 0,07 | 0,23 | ± | 0,01 | 0,25 | ± | 0,01 |
| Pankreas | 99 | ± | 26 | 95 | ± | 15 | 55 | 7 | 0,25 | ± | 0,08 | 0,23 | ± | 0,07 | 0,18 | ± | 0,01 | |
| Ledviny | 359 | ± | 88 | 394 | ± | 41 | 292 | ± | 18 | 1,70 | ± | 0,39 | 2,00 | ± | 0,21 | 1,38 | ± | 0,07 |
| Plíce | 344 | ± | 95 | 321 | ± | 16 | 146 | ± | 19 | 1,30 | ± | 0,33 | 1,27 | ± | 0,05 | 0,56 | ± | 0,03 |
| 'Srdce | 177 | ± | 46 | 151 | ± | 7 | 65 | ± | 12 | 0,40 | ± | 0,11 | 0,33 | ± | 0,01 | 0,15 | ± | 0,03 |
| Mozek | 16 | ± | 5 | 16 | ± | 3 | 5 | ± | 0 | 0,09 | ± | 0,02 | 0,10 | ± | 0,02 | 0,03 | 0,00 | |
| Sval* ** ***’ | 41 | :fc | 12 | 40 | ± | 4 | 13 | ± | 2 | 0,12 | ± | 0,04 | 0,08 | ± | 0,01 | 0,03 | 0,01 | |
| Nádor | 82 | ± | 32 | 126 | ± | 10 | 100 | ± | 6 | 0,20 | ± | 0,07 | 0,40 | ± | 0,12 | 0,46 | ± | 0,42 |
| Stehenní kost | 61 | ± | 10 | 64 | ± | 5 | 33 | ± | 1 | 0,50 | ± | 0,06 | 0,50 | ± | 0,02 | 0,26 | ± | 0,01 |
| iMes. LU | 155 | ± | 40 | 160 | ± | 5 | 127 | ± | 7 | 0,11 | ± | 0,04 | 0,10 | ± | 0,01 | 0,09 | ± | 0,01 |
| Perif. LU | 115 | ± | 27 | 186 | ± | 6 | 108 | ± | 6 | 0,13 | ± | 0,03 | 0,19 | ± | 0,03 | 0,11 | ± | 0,02 |
| Žaludek (vyprázdněný) | 90 | ± | 26 | 93 | ± | 3 | 48 | ± | 8 | 0,47 | ± | 0,16 | 0,50 | ± | 0,06 | 0,27 | ± | 0,03 |
| Střevo (vyprázd.) | 146 | ± | 37 | 130 | ± | 7 | 101 | ± | 12 | 2,48 | 0,56 | 1,85 | ± | 0,27 | 1,63 | ± | 0,15 | |
| Krev* | 621 | 137 | 534 | ± | 12 | 169 | ± | 16 | 35,18 | ± | 7,43 | 30,63 | ± | 1,05 | 9,58 | ± | 1,02 | |
| Zbytek těla | — | d: | — | — | ± | — | 103 | ± | 7 | — | ± | — | — | ... | 31,0 5 | ± | 4,60 | |
| Moč 0-24 h | 60 | ± | 19 | — | - | — | — | - | — | 36,3 8 | ± | 2,36 | ||||||
| Stolice 0-24 h | 561 | i | 28 | - | - | - | - | - | - | 8,91 | ± | 2,29 | ||||||
| Suma orgánů··· | 46,35 | ± | 9,98 | 41,79 | ± | 1,76 | 50,9 5 | ± | 4,52 | |||||||||
| Bilance | ·· | ± | ·· | ± | ·· | 96, 24 | ± | 3,47 |
* 58 ml krve/kg tělesné hmotnosti, ** pouze alikvot tkáně pravého holenního svalu, *** suma orgánů 10 min a 60 min p.i. bez ostatního těla.
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Perfluoralkylované komplexy, obsahující polární zbytky, obecného vzorce I (K)i - G - (Z-Rf)m (I) (R)P kdeRf je perfluorovaný, nerozvětvený nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec vzorce -CnF2nE, kde E je terminální atom fluoru, chloru, bromu, jodu nebo atom vodíku a n je číslo od 4 do30, je kovový komplex obecného vzorce IIR1OOCR3I (II) kdeR1 je atom vodíku nebo ekvivalent kovového iontu o atomovém čísle 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 nebo 57-83, za podmínky, že alespoň dvě R1 jsou ekvivalenty kovového iontu,R2 a R3 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, Ci-C7~alkylová skupina, benzylová skupina, fenylová skupina, skupina-CH2OH nebo skupina -CH2OCH3, a-7999 99999 9999999 9 9 99 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 99 9999 99 99U je skupina -C6H4-0-CH2-o-, skupina -(CH2)i-5-<o, fenylenová skupina, skupina -CH2NHCO-CH2-CH (CH2COOH) -€6Η4-ω-, skupina -C6H4- (OCH2CH2) o-i-N (CH2COOH) -CH2-cú, nebo Ci-Ci2-alkylenová skupina nebo skupina C7-Ci2-C6H4-O-, kteréžto dvě poslední skupiny jsou popřípadě přerušeny jedním nebo několika atomy kyslíku, jednou až třemi skupinami -NHCO-, jednou až třemi skupinami -CONH-, a/nebo jsou substituovány jednou až třemi skupinami - (CH2) 0-5COOH, přičemž ω značí místo připojení k -C0-, nebo je zbytek obecného vzorce III kdeR1 má výšeuvedený význam, R4 je atom vodíku nebo pro R1 definovaný ekvivalent kovového iontu a U1 je skupina -CgH4-O-CH2-ω-, přičemž ω značí místo připojení k -C0-, nebo je zbytek obecného vzorce IV ·· φ-80·· · · · ···« kde R1 a R2 mají výšeuvedený význam, nebo je zbytek obecného vzorce VA nebo VBROOC'CO-v / ''--COOR1-N /\ n^-coor1-COOR1 (VA)O ííWv—Q-1-N (VB) KI--COOR1 'N'-COOR1 kde R1 má výšeuvedený význam, nebo je zbytek obecného vzorce VIR1OOCROOC:n n:-CO—'λλα» -COOR1 (VI) kde R1 má výšeuvedený význam, nebo je zbytek obecného vzorce VIIR1OOCR1OOC·R1OOCROOC-U (VII) kde R1 má výšeuvedený význam aU1 je skupina -C6H4-O-CH2-c-, přičemž ω značí místo připojení k -CO-,-81·· ···· • · ·· · a ve zbytku K popřípadě přítomné volné kyselinové skupiny mohou popřípadě existovat jako soli organických a/nebo anorganických bází nebo aminokyselin nebo amidů aminokyselin,G je přinejmenším třikrát funkcionalizovaný zbytek zvolený z množiny následujících zbytků a) až i) (a) (b)H <x^N—(ci^j-c-co—γ H r^H4 βHYz-CO-C-(CH2)4-N^PI HIMH α(c) β• · · · · · • · a-82(e) (f) (g) • aaa···· a · a · · · · · • a a ·· · · a i-N—(CH2)4-^—N-CO-C—(CH^-N-*νβCOHNHHNN NH (h) γ -CO-(CH2)2;3-p-CO^/3 NH ioC (i) CO-(CH2)2.3-CH-CO-v/,^ |h-83• · fcfcfcfc • fc · fc fcfcfcfc přičemž oí znamená místo připojení zbytku G ke komplexu K, β znamená místo připojení zbytku G ke zbytku R a γ znamená místo připojení zbytku G ke zbytku Z,Z je skupina y—n-so2-s nebo skupina γ-C (0) CH2O (CH2) 2-ε přičemž γ znamená místo připojení zbytku Z ke zbytku G a ε značí místo připojení Z k perfluorovanému zbytku Rf,R je polární zbytek, zvolený z množiny komplexů K obecného vzorce II až VII, přičemž R1 je zde atom vodíku nebo ekvivalent kovového iontu o atomovém čísle 20-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 nebo 57-83, a zbytky R2, R3, R4, U a U1 mají výšeuvedený význam, přičemž v případě, že G je zbytek (c) nebo (d) a R je komplex zvolený z obecných vzorců II a V, nesmí být R identické se zbytkem K v obecném vzorci I, jestliže Z je skupina δ-C (O) CH2O (CH2) 2-ε, nebo zbytek kyseliny listové, nebo nerozvětvený nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec s 2-30 atomy uhlíku, který je vázán na zbytek G přes -C0-, -SO2- nebo přímou vazbou, a který je popřípadě přerušen 1-10 atomy kyslíku, 1-5 skupinami -NHCO-, 1-5 skupinami -CONH-, 1-2 atomy síry, 1-5 skupinami -NH- nebo 1-2 fenylenovými skupinami, které mohou být popřípadě substituovány 1-2 skupinami OH, 1-2 skupinami NH2, 1-2 skupinami -COOH nebo 1-2 skupinami -SO3H, nebo-84• · • · ···· ··· · · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 · · · · · · · «· · · je popřípadě substituován 1-8 skupinami OH, 1-5 skupinami -COOH, 1-2 skupinami -SO3H, 1-5 skupinami NH2 nebo 1-5 Ci-C4-alkoxylovými skupinami, a1. m, p nezávisle na sobě jsou celá čísla 1 nebo 2.
- 2. Kovové komplexy podle nároku 1, vyznačující se tím, že ekvivalent kovového iontu R1 ve zbytku K je prvek o atomovém čísle 21-29, 39, 42, 44 nebo 57-83.
- 3. Kovové komplexy podle nároku 1, vyznačující se tím, že ekvivalent kovového iontu R1 ve zbytku K je prvek o atomovém čísle 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 a 77.
- 4. Kovové komplexy podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že K je kovový komplex obecného vzorce II, III, VB nebo VII.
- 5. Kovové komplexy podle jednoho z nároků 1 až 4, v y z n ačující se tím, že polární zbytek R má význam komplexu K.
- 6. Kovové komplexy podle nároku 5, vyznačující se tím, že polárními zbytky R jsou komplexy K obecného vzorce II, III, VA nebo VII.
- 7. Kovové komplexy podle nároku 5 nebo 6, vyznačuj ίο í se t í m, že R1 je ekvivalent kovového iontu o atomovém čísle 20, 25 nebo 64.• ·· ·
- 8. Kovové komplexy podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že polární zbytek R má následující významy:-C(O)CH2CH2SO3H-C (0) CH2OCH2CH2OCH2CH2OH-C(0)CH2OCH2CH2OH-C (0) CH2OCH2CH (OH)ch2oh-C (0) CH2NH-C (0) ch2cooh-C(O)CH2CH(OH)CH2OH-C(0)CH2OCH2COOH-so2ch2ch2cooh-C(O)-C6H3-(m-COOH)2-C (0)CH20 (CH2) 2-C6H3- (m-COOH) 2-C (O)CH2O-C6H4-m-SO3H-C (0) CH2NHC (0) CH2NHC (O) CH2OCH2COOH-C (O)CH2OCH2CH2OCH2COOH-C (0) CH2OCH2CH (OH) CH2O-CH2CH20H-C (0)CH2OCH2CH(OH)CH2OCH2-CH(OH) -ch2oh-C(0)CH2S03H-C(O)CH2CH2COOH-C (O) CH (OH) CH (OH) CH2OH-C(0)CH20[ (CH2)2O]i-s-CH3-C(0)CH20[(CH2)20]i-9-H-C(O)CH2OCH(CH2OH)2-C (0) CH2OCH (CH2OCH2COOH) 2-C (0) -C6H3- (m-0CH2C00H) 2-C0-CH20- (CH2) 2O (CH2) 2O- (CH2) 2o (CH2) 2och3 zejména -C (0) CH2O [ (CH2) 20] 4-CH3.
- 9. Kovové komplexy podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že polární zbytek R je zbytek kyseliny listové.fc · fcfc • · fcfcfcfc-86··· fcfcfcfc fcfc · • fcfcfc fcfc · ·· · • · ···· fcfcfc fcfcfcfc · • fcfc fcfcfc fcfcfcfc fcfc · fcfc fcfcfcfc fcfc fcfc
- 10. Kovové komplexy podle jednoho z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že G v obecném vzorci I je lysinový zbytek (a) nebo (b).
- 11. Kovové komplexy podle jednoho z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že U v kovovém komplexu K je skupina -CH2- nebo skupina -C6H4-O-CH2-g), přičemž ω označuje místo připojení k -CO-.
- 12. Použití kovových komplexů podle nároku 2 k přípravě kontrastních látek pro aplikaci v NMR diagnostice a v rentgenové diagnostice.
- 13. Použití kovových komplexů podle nároku 12 k přípravě kontrastních látek pro imaging infarktů a nekróz.
- 14. Použití kovových komplexů podle nároku 3 k přípravě kontrastních látek pro aplikaci v radiodiagnostice a radioterapii.
- 15. Použití kovových komplexů podle nároku 2 k přípravě kontrastních látek pro lymfografii za účelem diagnózy změn lymfatického systému.
- 16. Použití kovových komplexů podle nároku 2 k přípravě kontrastních látek pro aplikaci v nepřímé lymfografii.
- 17. Použití kovových komplexů podle nároku 2 k přípravě kontrastních látek pro aplikaci v intravenózní lymfografii.·· toto··-87• · · toto ·· • toto ···· »· « ···· ·· · ·· * ········· ···· « ··· ··· ···« ·· · ·· to··· ·· ··
- 18. Použití kovových komplexů podle nároku 2 k přípravě kontrastních látek pro zobrazování cévního řečiště.
- 19. Použití kovových komplexů podle nároku 2 k přípravě kontrastních látek pro imaging nádorů.
- 20. Farmaceutické prostředky, obsahující přinejmenším jednu fyziologicky přijatelnou sloučeninu podle nároků 1 až 11, popřípadě s obvyklými galenickými přísadami.
- 21. Způsob přípravy perfluoralkylovaných komplexů, obsahujících s polární zbytky, obecného vzorce I (K)1-G-(Z-Rf)m 1 (I) (R)P kde K, G, R, Z, Rf,1, m a p jsou definovány v nároku 1, vyznačuj ící obecného vzorce Ha se t i m, že se karboxylová kyselina kde R5 je ekvivalent kovového iontu o atomovém čísle 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 nebo 57-83, nebo skupina, chránící karboxylovou skupinu, a R2, R3 a U mají výšeuvedené významy,4 4 44444 4 · · 4 444444 44 4 44 44 4 4444 4 4 4 4 4 4 4444 444 444« • 4 4 44 4444 44 44-8844 · nebo karboxylová kyselina obecného vzorce lila r5ooc (lila) kde R4, R5 a U1 mají výšeuvedené významy, nebo karboxylová kyselina obecného vzorce IVaOH :iva:kde R5 a R2 mají výšeuvedené významy, nebo karboxylová kyselina obecného vzorce Va nebo VbR 00C / nx-co-ohCOOR5HOOC'C00R / COOR5 —N / 5-COOR5-COOR5 \x (Va) (Vb) kde R5 má výšeuvedený význam,-89• ti • · · • · ti · • titi·· · · • ti • ti titititi ·· ·· nebo karboxylová kyselina obecného vzorce Via (Via) kde R5 má výšeuvedený význam, nebo karboxylová kyselina obecného vzorce Vila (Vila) kde R5 a U1 mají výšeuvedené významy, popřípadě v aktivované formě, podrobí o sobě známým způsobem kondenzační reakci s aminem obecného vzorce VIIIH - G - (Z—Rf)m (VIII) (R)P kde G, R, Z, Rf, map jsou definovány výše, načež se popřípadě odštěpí případně přítomné chránící skupiny, za vzniku kovového komplexu obecného vzorce I, nebo když R5 znamená chránící skupinu, po odštěpení těchto chránících skupin se v následném kroku o sobě známým způsobem podrobí reakci s přinejmenším jedním oxidem kovu nebo solí kovu o atomovém čísle 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 nebo 57-83, a nakonec podle potřeby se popřípadě přítomné kyselé atomy vodíku nahradí kationty anorganických a/nebo organických bází, aminokyselin nebo amidů aminokyselin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10040858A DE10040858C2 (de) | 2000-08-11 | 2000-08-11 | Perfluoralkylhaltige Komplexe mit polaren Resten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003341A3 true CZ2003341A3 (cs) | 2003-05-14 |
Family
ID=7653176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003341A CZ2003341A3 (cs) | 2000-08-11 | 2001-07-23 | Perfluoralkylované komplexy s polárními zbytky, způsob jejich přípravy a jejich použití |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1307237B9 (cs) |
| JP (1) | JP2004506026A (cs) |
| KR (2) | KR20080027397A (cs) |
| CN (1) | CN1468113A (cs) |
| AR (1) | AR035342A1 (cs) |
| AT (1) | ATE359093T1 (cs) |
| AU (2) | AU7977701A (cs) |
| BG (1) | BG107541A (cs) |
| BR (1) | BR0113187A (cs) |
| CA (1) | CA2419259A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2003341A3 (cs) |
| DE (2) | DE10040858C2 (cs) |
| DK (1) | DK1307237T3 (cs) |
| EE (1) | EE200300060A (cs) |
| ES (1) | ES2284671T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20030171A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0300769A3 (cs) |
| IL (1) | IL154329A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03001286A (cs) |
| NO (1) | NO20030649L (cs) |
| NZ (1) | NZ524080A (cs) |
| PL (1) | PL365367A1 (cs) |
| PT (1) | PT1307237E (cs) |
| RU (1) | RU2289579C2 (cs) |
| SK (1) | SK286239B6 (cs) |
| UA (1) | UA74004C2 (cs) |
| UY (1) | UY26873A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002013875A2 (cs) |
| YU (1) | YU10503A (cs) |
| ZA (1) | ZA200301947B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7344704B2 (en) | 2002-07-10 | 2008-03-18 | Schering Ag | Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of intravascular thrombi |
| DE10231799B4 (de) * | 2002-07-10 | 2006-10-05 | Schering Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Intravasalen Thromben |
| DE102005033902B3 (de) * | 2005-07-15 | 2007-04-05 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| UY29663A1 (es) * | 2005-07-15 | 2007-02-28 | Schering Ag | Complejos metalicos con contenido de perfluoroalquilo, procedimientos para su preparacion, así como su uso |
| DE102005033903B4 (de) * | 2005-07-15 | 2007-08-09 | Bayer Schering Pharma Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE102006049821A1 (de) * | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Metallchelate mit perfluoriertem PEG-Rest, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung |
| DE102007015598A1 (de) * | 2007-03-29 | 2008-10-02 | Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf | Verwendung von fluorhaltigen Verbindungen zu Diagnosezwecken mit Hilfe bildgebender Verfahren |
| EP3101012A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| ES2814555T3 (es) | 2016-11-28 | 2021-03-29 | Bayer Pharma AG | Compuestos de quelato de gadolinio con alta relaxividad para usar en la obtención de imágenes por resonancia magnética |
| RU2681319C1 (ru) * | 2017-10-27 | 2019-03-06 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский экономический университет имени Г.В. Плеханова" (ФГБОУ ВО "РЭУ им. Г.В. Плеханова") | Ультраволокнистый биополимерный материал с бактерицидным эффектом |
| EP3883613A1 (en) | 2018-11-23 | 2021-09-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Formulation of contrast media and process of preparation thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4317588C2 (de) * | 1993-05-24 | 1998-04-16 | Schering Ag | Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung |
| DE19603033A1 (de) * | 1996-01-19 | 1997-07-24 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| DE19608278A1 (de) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Schering Ag | Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventioniellen Radiologie |
| DE19729013A1 (de) * | 1997-07-03 | 1999-02-04 | Schering Ag | Oligomere, perfluoralkylhaltige Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| DE19744004C1 (de) * | 1997-09-26 | 1999-07-22 | Schering Ag | Lipophile Metall-Komplexe für Nekrose und Infarkt-Imaging |
-
2000
- 2000-08-11 DE DE10040858A patent/DE10040858C2/de not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-07-23 BR BR0113187-7A patent/BR0113187A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-23 EP EP01958005A patent/EP1307237B9/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-23 AU AU7977701A patent/AU7977701A/xx active Pending
- 2001-07-23 SK SK155-2003A patent/SK286239B6/sk unknown
- 2001-07-23 HU HU0300769A patent/HUP0300769A3/hu unknown
- 2001-07-23 KR KR1020087003857A patent/KR20080027397A/ko not_active Ceased
- 2001-07-23 HR HR20030171A patent/HRP20030171A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-07-23 DK DK01958005T patent/DK1307237T3/da active
- 2001-07-23 MX MXPA03001286A patent/MXPA03001286A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-23 JP JP2002519013A patent/JP2004506026A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-23 WO PCT/EP2001/008500 patent/WO2002013875A2/de not_active Ceased
- 2001-07-23 PL PL01365367A patent/PL365367A1/xx unknown
- 2001-07-23 AU AU2001279777A patent/AU2001279777B2/en not_active Ceased
- 2001-07-23 ES ES01958005T patent/ES2284671T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-23 PT PT01958005T patent/PT1307237E/pt unknown
- 2001-07-23 CA CA002419259A patent/CA2419259A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-23 NZ NZ524080A patent/NZ524080A/en unknown
- 2001-07-23 IL IL15432901A patent/IL154329A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-23 CZ CZ2003341A patent/CZ2003341A3/cs unknown
- 2001-07-23 CN CNA018170765A patent/CN1468113A/zh active Pending
- 2001-07-23 EE EEP200300060A patent/EE200300060A/xx unknown
- 2001-07-23 YU YU10503A patent/YU10503A/sh unknown
- 2001-07-23 DE DE50112336T patent/DE50112336D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-23 UA UA2003032068A patent/UA74004C2/uk unknown
- 2001-07-23 RU RU2003105813/04A patent/RU2289579C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-23 KR KR10-2003-7001937A patent/KR20030022381A/ko not_active Ceased
- 2001-07-23 AT AT01958005T patent/ATE359093T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-07 UY UY26873A patent/UY26873A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-10 AR ARP010103832A patent/AR035342A1/es unknown
-
2003
- 2003-02-07 BG BG107541A patent/BG107541A/bg unknown
- 2003-02-10 NO NO20030649A patent/NO20030649L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-03-10 ZA ZA200301947A patent/ZA200301947B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3723219B2 (ja) | カスケードポリマー錯体、その製造方法及びこれらを含有する医薬 | |
| JP3137700B2 (ja) | モノ‐ｎ‐置換１，４，７，１０‐テトラアザシクロドデカン誘導体、その製造法および該化合物を含有する医薬調剤 | |
| JP3701678B2 (ja) | カスケードポリマー錯体、その製造方法及びこれらを含有する医薬 | |
| US6083479A (en) | Contrast media for infarction and necrosis imaging | |
| JP2002507977A (ja) | ペルフルオロアルキル含有のオリゴマー化合物、その製造方法およびｎｍｒ診断法におけるその使用 | |
| CZ2003340A3 (cs) | Perfluoralkylované komplexy s cukernými zbytky, způsob jejich přípravy a jejich použití | |
| CZ2003341A3 (cs) | Perfluoralkylované komplexy s polárními zbytky, způsob jejich přípravy a jejich použití | |
| US20090297454A1 (en) | Perfluoroalkyl-Containing Complexes, Process For Their Production As Well As Their Use | |
| US6019959A (en) | Oligomeric compounds that contain perfluoroalkyl, process for their production, and their use in NMR diagnosis | |
| JP2009509915A (ja) | ペルフルオロアルキル含有錯体、ならびにｎｍｒ、ｘ線および放射線診断、さらに放射線治療のための造影剤としてのその使用法 | |
| PL187835B1 (pl) | Związki kompleksowe polimeru kaskadowego, zawierające je środki farmaceutyczne, zastosowanie związku kompleksowego polimeru kaskadowego oraz czynnikikompleksotwórcze | |
| JP5475454B2 (ja) | 過弗素化されたｐｅｇ基を有する金属キレート類、それらの製剤方法、及びそれらの使用 | |
| US6676928B2 (en) | Perfluoroalkyl-containing complexes with polar radicals, process for their production and their use | |
| AU2006272025A1 (en) | Complexes containing perfluoroalkyl, method for the production and use thereof |