CZ2003343A3 - 7-Substituované tetracyklinové sloučeniny - Google Patents

7-Substituované tetracyklinové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ2003343A3
CZ2003343A3 CZ2003343A CZ2003343A CZ2003343A3 CZ 2003343 A3 CZ2003343 A3 CZ 2003343A3 CZ 2003343 A CZ2003343 A CZ 2003343A CZ 2003343 A CZ2003343 A CZ 2003343A CZ 2003343 A3 CZ2003343 A3 CZ 2003343A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
sancycline
substituted
tetracycline compound
alkyl
Prior art date
Application number
CZ2003343A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark L. Nelson
Roger Frechette
Peter Viski
Mohamed Ismail
Todd Bowser
Beena Bhatia
David Messersmith
Laura Mcintyre
Darrell Koza
Glen Rennie
Paul Sheahan
Paul Hawkins
Atul Verma
Tad Warchol
Upul Bandarage
Original Assignee
Trustees Of Tufts College
Paratek Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Trustees Of Tufts College, Paratek Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Trustees Of Tufts College
Publication of CZ2003343A3 publication Critical patent/CZ2003343A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2475—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aralkylamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

7-SUBSTITUOVANÉ TETRACYKLINOVÉ SLOUČENINY
Oblast techniky
Předložený vynález se týká, alespoň zčásti, nových 7-substituovaných tetracyklinových sloučenin.
Tato přihláška si nárokuje prioritu z US předběžné přihlášky vynálezu č. 60/275,576 o názvu „7-substituované tetracyklinové sloučeniny“ podané 13. března 2001 a z US předběžné přihlášky vynálezu vynálezu č. 60/216,760 o názvu „7-substituované sancyklinové sloučeniny“ podané 7. července 2000, přičemž obsah každé z nich je zde uveden jako odkaz.
Dosavadní stav techniky
Vývoj tetracyklinových antibiotik byl přímým důsledkem systematického screeningu půdních vzorků z celého světa, jenž byly určeny pro knihovnu mikroorganizmů schopných produkce bakteriocidních a bakteriostatických přípravků. První sloučenina byla uvedena na trh v roce 1948 pod jménem chlortetracyklin. O dva roky později byl dostupný také oxytetracyklin. Objasněním chemické struktury těchto sloučenin byla potvrzena nejen jejich podobnost, ale byl poskytnut i analytický podklad pro přípravu třetího členu této skupiny v roce 1952, tetracyklinu. V roce 1957 byla připravena nová rodina tetracyklinů, kde na kruhu již nebyl připojený methyl jako u prvních tetracyklinů. Tato nová rodina tetracyklinů byla dostupná veřejnosti v roce 1967; minocyklin byl používaný od r. 1972.
V současné době se výzkum zaměřil na vývoj přípravků na bázi nových tetracyklinových antibiotik, které jsou účinné za různých terapeutických podmínek a způsobů podání. Byla připravena nová tetracyklinová analoga, která mohou být stejně účinná nebo ještě účinnější než původní tetracykliny. Příklady zahrnují patenty U.S. č. 2,980,584; 2,990,331; 3,062,717; 3,165,531; 3,454,697; 3,557,280; 3,674,859; 3,957,980; 4,018,889; 4,024,272; a 4,126,680. Tyto patenty reprezentují rozsah přípravků na bází farmaceuticky aktivních tetracyklinů a tetracyklinových analog.
Záhy po jejich vývoji a zavedení na trh se zjistilo, že tetracykliny jsou velmi farmakologicky účinné proti Rickettsii; velkému počtu grampozitivních a gramnegativních bakterií; a agens odpovědným za venerický lymfogranulom, inkluzi konjuktivitidy a φ φφ φ • · φ φ φφφφ φφ φφ · φ φφ φφ φφ psitakózu. Z tohoto důvodu se tetracykliny staly antiobiotiky se „širokým spektrem působnosti“, S následným potvrzením jejich in vitro antimikrobiální aktivity, účinnosti na experimentálních infekcích a farmakologických vlastnostech nalezly tetracykliny jako skupina velice široké terapeutické uplatnění. Nicméně takto široké uplatnění tetracyklinů jak pro těžká, tak i pro lehká onemocnění vedlo ke vzniku rezistence i mezi vysoce susceptibilními bakteriálními species (komenzálními i pathogenními, např. pneumococci a Salmonella). Zvýšený počet organizmů rezistentních vůči tetracyklinu vedl k širokému poklesu spotřeby přípravků na bázi tetracyklinů a tetracyklinových analog jako antibiotik první volby.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká, alespoň z části, 7-substituované tetracyklinové sloučeniny obecného vzorce (I):
kde:
X je CHC(R13Y'Y), CR6R6, C=CR6R6, S, NR6 nebo O;
substituenty R2, R2, R4 a R4 jsou každý nezávisle atom vodíku, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina, arylalkylová skupina, arylová skupina, heterocyklická, heteroaromatická skupina nebo proléčivová část;
substituent R4 je NR4R4 , alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, hydroxyl, halogen nebo atom vodíku;
substituenty R2 , R3, R10, R11 a R12 jsou každý atom vodíku nebo proléčivová část; substituent R5 je hydroxyl, atom vodíku, thiol, alkanoylová, aroylová, alkaroylová, arylová, heteroaromatická, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina, arylalkylová skupina, alkylkarbonyloxyskupina nebo arylkarbonyloxyskupina;
*· ··* * substituenty R6 a R6 jsou každý nezávisle atom vodíku, methylen, absentují, hydroxyl, halogen, thiol, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfmylová, alkylsul fonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina;
-γ substituent R je atom vodíku, nitroskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová, heterocyklická skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfmylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylalkylová skupina, aminoskupina, amido skupina, arylalkenylová skupina, arylalkynylová skupina nebo -(CH2)o-3NR7cC(=W')WR7a;
substituent R9 je atom vodíku, nitroskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfmylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylalkylová skupina, aminoskupina, amidoskupina, arylalkenylová skupina, arylalkynylová skupina, thionitrososkupina (např. -N=S) nebo -(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9a;
Z je CRQdR9e, S, NR9b nebo O;
Z' je O, S nebo NR9f;
W je CR7dR7e, S, NR7b nebo O;
W'jeO, NR7fS;
substituenty R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R9a, R9b, R9c, R9d a R9e jsou každý nezávisle atom vodíku, acylová, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfmylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina, arylalkylová skupina, arylová skupina, heterocyklická, heteroaromatická skupina nebo proléčivová část;
substituent R8 je atom vodíku, hydroxyl, halogen, thiol, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfmylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina;
substituent R13 je atom vodíku, hydroxyskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfmylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina; a
Y' a Y jsou každý nezávisle atom vodíku, halogen, hydroxyl, kyanoskupina, sulfhydryl, aminoskupina, amidoskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfmylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina, a její farmaceuticky přijatelné soli.
Předložený vynález se také týká 7-substituovaných sancyklinových sloučenin obecného vzorce:
(H) kde:
substituenty R4 aR4 jsou každý alkylová skupina;
substituent R7 je část s kondenzovaným kruhem obecného vzorce kde Q je C nebo heteroatom; acylfuranylová skupina; tri-, tetra- nebo penta-halogen substituovaná fenylová skupina; aminomethylfenylová skupina; acylaminomethylová skupina; alkylesterfenylová skupina; acylfenylová skupina; acylalkynylová skupina; acylalkoxyfenylová skupina; methylfenylová skupina; dimethylfenylová skupina; karboxyfenylová skupina; karboxyalkynylová skupina; thiofenová skupina;
halogenthiofenová skupina; alkoxykarbonylfenylová skupina; alkoxyfenylová skupina; alkoxyfenylalkynylová skupina; alkoxypyridylová skupina; alkylenpyridinová skupina; cyklopentylová nebo cyklopentenylová skupina; cyklohexylalkynylová skupina; cyklohexenylalkynylová skupina; cyklohexenylhalogenalkenylová skupina; hydroxycyklohexylalkynylová skupina; fenylalkynylová skupina; fenylalkenylová skupina; aminoalkynylová skupina; cyklobutylalkenylová skupina; pyridylalkynylová skupina; pyridylalkenylová skupina; nitrofenylalkynylová skupina; nitrofenylalkenylová skupina; kyanoalkynylová skupina; alkynylová skupina; kyanoalkenylová skupina; kyanofenylová skupina; dialkylamidoalkenylová skupina; dialkylamidofenylová skupina; aminofenylethylová skupina; aminofenylethynylová skupina; halogenethenylová skupina; halogenfenylalkynylová skupina; nebo pentenylová skupina substituovaná alkylesterovou skupinou;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Předložený vynález se také týká způsobu léčení stavu subjektu responzivního na tetracyklin, vyznačujícím se tím, že zahrnuje podání 7-substituované tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu (např. sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (Π)) a to takovým způsobem, že stav responzivní na tetracyklin je léčen.
Předložený vynález také zahrnuje farmaceutické přípravky, vyznačující se tím, že zahrnují účinné množství 7-substituované tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu a případně farmaceuticky přijatelný nosič.
Podrobný popis vynálezu
Předložený vynález se týká, alespoň z části, nových 7-substituovaných tetracyklinových sloučenin. Tyto tetracyklinové sloučeniny mohou být používány k léčení stavů responzivních na tetracyklin, např. bakteriální infekce a neoplazmů, jakož i k dalším známým aplikacím minocyklinových a tetracyklinových sloučenin obecně, např. blokování tetracyklinového efluxu a modulace genové exprese.
Termín „tetracyklinová sloučenina“ zahrnuje sloučeniny s podobnou strukturou kruhu jako tetracyklin. Příklady tetracyklinových sloučenin zahrnují; tetracyklin, chlortetracyklin, oxytetracyklin, demeklocyklin, methacyklin, sancyklin, doxycyklin a minocyklin. Rovněž sem spadají také další deriváty a analoga obsahující podobnou strukturou čtyř kruhů. Tabulka 1 znázorňuje tetracyklin a několik známých tetracyklinových derivátů.
TABULKA 1
• · ·· • · · ·
A · 4
Termín „7-substituované tetracyklinové sloučeniny“ zahrnuje tetracyklinové sloučeniny substituované v poloze 7. V rámci jednoho provedení zvyšuje substituce v poloze 7 stabilitu tetracyklinové sloučeniny vzhledem k její zamýšlené funkci, např. léčení stavů responzivních na tetracyklín. V rámci dalšího provedení je 7-substituovaná tetracyklinové sloučenina (např. kde substituent R4 je NR4R4 , substituenty R4 a R4 jsou methyl, substituent R5 je atom vodíku a X je CRÓR6, kde substituent R6 je methyl a substituent R6 je hydroxyskupina); 7-substituovaný doxycyklin (např. kde substituent R4 je NR4 R4 , substituenty R4 a R4 jsou methyl, substituent R5 je hydroxyl a X je CR6R6, kde substituent R6 je methyl a substituent R6 je atom vodíku); 7-substituovaná tetracyklinová sloučenina, kde X je CR6R6, substituenty R4, R5, R6 a R6 jsou atom vodíku; nebo 7-substituovaný sancyklin (kde substituent R4 je NR4 R4 , substituenty R4 a R4 jsou methyl; substituent R5 je atom vodíku a X je CR6R6, kde substituenty R6 a R6 jsou atomy vodíku.
Předložený vynález se ýká, alespoň z části, 7-substituované tetracyklinové
sloučeniny obecného vzorce (I):
R7 Rs R«
r*x 1 ΓΪ
NR2Rr
Ar” 0 ÓR1’ o ó m
kde:
X je CHC(R13Y'Y), CR6R(\ C=CR6R6, S, NR6 nebo O;
substituenty R2, R2, R4 a R4 jsou každý nezávisle atom vodíku, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsul finylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina, arylalkylová skupina, arylová skupina, heterocyklická, heteroaromatická skupina nebo proléčivová část;
substituent R4 je NR4R4 , alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, hydroxyl, halogen nebo atom vodíku;
substituenty R2, R3, R10, R11 a R12 jsou každý atom vodíku nebo proléčivová část; substituent R5 je hydroxyl, atom vodíku, thiol, alkanoylová, aroylová, alkaroylová, arylová, heteroaromatická, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, ti· ti ti ti ti • · titi • ti · · • titititi ti • ti · ti ti ti • tititi ti • ti ·· alkylthioskupina, alkylsulfinylová, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina, arylalkylová skupina, alkylkarbonyloxyskupina nebo arylkarbonyloxyskupina;
substituenty R6 a R6 jsou každý nezávisle atom vodíku, methylen, chybějí, hydroxyl, halogen, thiol, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina, nebo pokud jsou spojeny dohromady;
substituent R7 je nitroskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylalkylová skupina, aminoskupina, amidoskupina, arylalkenylová skupina, arylalkynylová skupina nebo -(CH2)o-3NR7cC(=W')WR7a;
substituent R9 je atom vodíku, nitroskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylalkylová skupina, aminoskupina, amidoskupina, arylalkenylová skupina, arylalkynylová skupina, thionitrososkupina (např. -N=S) nebo -(CH2)o-3NR9cC(=Z')ZR9a;
Z je CR9dR9c, S, NR9b nebo O;
Z'je O, SneboNR9f;
W je CR7dR7e, S, NR7b nebo O;
W'jeO, NR7fS;
substituenty R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R9a, R9b, R9c, R9d a R9c jsou každý nezávisle atom vodíku, acylová, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina, arylalkylová skupina, arylová skupina, heterocyklická, heteroaromatická skupina nebo proléčivová část;
substituent R8 je atom vodíku, hydroxyl, halogen, thiol, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina;
substituent R13 je atom vodíku, hydroxyskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina; a
Y' a Y jsou každý nezávisle atom vodíku, halogen, hydroxyl, kyanoskupina, sulfhydryl, aminoskupina, amidoskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, • fc fc··· fc· ···· fc · alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina, a její farmaceuticky přijatelných solí.
V konkrétním provedení není substituent R7 nitroskupina nebo aminoskupina.
V jednom provedení je X CR6R6; substituenty R2, R2, R6, R6, R8, R9, R10, R11 a R12 jsou každý atom vodíku; substituent R4 je NR4R4 ; substituenty R4 a R4 jsou nižší alkylová skupina (např. methyl); substituent Rs je hydroxyskupina nebo atom vodíku.
V jednom provedení je substituent R7 arylová skupina. Příklady arylových R7 skupin zahrnují substituovaný nebo unsubstituovaný fenyl. Fenylová R7 skupina může být substituována jakýmkoliv substituentem, který umožňuje tetracyklinové sloučenině poskytovat její zamýšlenou funkci.
Příklady substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkylovou, alkenylovou skupinu, halogen, hydroxyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, alkylaminoakarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aminoalkylovou, arylalkylkarbonylovou, alkenylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou skupinu, silyl, aminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, fosfát, aralkylovou skupinu, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupina, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, sulfát, arylthioskupinu, thiokarboxylát, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklylovou, alkylarylovou, arylovou a heteroarylovou skupinu.
V dalším provedení je fenylová R7 skupina substituována substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinou. Příklady substituentů alkylové skupiny zahrnují heterocykly, např. morfolin, piperdin a pyrrolidin. V dalším provedení je fenylová R skupina substituována aminoskupinou. Aminoskupina také může být dále substituována např. alkylovou, alkenylovou, alkynylovou skupinou, karbonylem, alkoxyskupinou nebo arylovou skupinou (např. substituovaná nebo nesubstituovaná, heteroarylová skupina, fenyl, atd.). Fenylaminosubstituent může být substituován jakýmkoliv substituentem nebo kombinací substituentů, které umožňuje poskytovat jeho zamýšlenou funkci. Příklady takových substituentů zahrnují halogeny (např. fluor, chlor, brom, jod, atd.), aminoskupinu • toto« · • to tototo· ► ·· •
• to to* • to to toto to (např. která může být dále substituována alkylovou skupinou, karbonylem, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou nebo arylovou částí) a arylaminoskupinu (např. fenyl amino skupina).
R7 fenylová skupina může být také substituována alkoxyskupinami. Příklady alkoxyskupin zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, perfluormethoxyskupinu, perchlormethoxyskupinu, methylendioxyskupinu, etc. Fenylová skupina může být také substituována amidickou skupinou, např. karbamátová část (např. alkoxykarbonylamino skupina).
Arylová R7 skupina také může být substituovaná nebo nesubstituovaná biarylová skupina, např. naftyl, fluorenyl, atd. Biarylová R7 skupina může být substituována jakýmkoliv substituentem, který ji umožňuje poskytovat zamýšlenou funkci. Příklady substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkylovou, alkenylovou skupinu, halogen, hydroxyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, karboxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, alkylaminoakarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aminoalkylovou, arylalkylkarbonylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, silyl, aminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, fosfát, aralkylovou, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupinu, imino skupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, sulfát, arylthioskupinu, thiokarboxylát, alkylsulfmylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklylovou, alkylarylovou, arylovou a heteroarylovou skupinu.
V jednom provedení je substituent amino skupina nebo formyl.
Arylová R7 skupina také může být heteroarylová skupina. Příklady heteroarylových R7 částí zahrnují, ale není to nikterak limitováno, furanyl, imidazolyl, benzothiofenyl, benzofuranyl, chinolinyl, izochinolinyl, pyridinyl, pyrazolyl, benzodioxazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzo imidazolyl, methylendioxyfenyl, indolyl, thienyl, pyrimidyl, pyrazinyl, purinyl, pyrazolyl, oxazolyl, izooxazolyl, naftridinyl, thiazolyl, izothiazolyl a deazapurinyl. V konkrétních provedeních je heteroarylová R7 skupina thiazolyl, thio fenyl nebo furanyl.
♦ ti ··ti ti titi·· • ti ·· • titi ti ti ··· • titi titi • titi ti ti* titi • ti ti » • * · ti • ti ti ti ti • ••ti ti titi titi · ti ti • ti ti ti • ti ti titi
Substituent R7 také může být substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina. Alkylová skupina může mít lineární nebo rozvětvený řetězec, např. methyl, ethyl, i-propyl, n-propyl, «-butyl, i-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, atd. Alkylová skupina může také zahrnovat kruh, např. cykloalkylová skupina (např. cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropyl nebo cyklobutyl). Alkylová R7 skupina může být substituována jakýmkoliv substituentem nebo kombinací substituentů, které ji umožňují poskytovat zamýšlenou funkci. Příklady substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkenylovou skupinu, halogen, hydroxyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, karboxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, alkylaminoakarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aminoalkylovou, arylalkylkarbonylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, silyl, aminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, fosfát, aralkylovou, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, sulfát, arylthioskupinu, thiokarboxylát, alkylsul finylo vou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklylovou, alkylarylovou, arylovou a heteroarylovou skupinu.
V určitých provedeních je alkylová skupina substituována aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, karbonylem (např. substituovaný karbonyl, např. morfolinyl karbonyl), heterocyklovou nebo arylovou skupinou. Příklady heterocyklických skupin zahrnují, např. furanyl, imidazolyl, benzothiofenyl, benzofuranyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzodioxazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzoimidazolyl, methylendioxyfenyl, indolyl, thienyl, pyridinyl, pyrazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, purinyl, pyrazolyl, oxazolyl, izooxazolyl, naftridinyl, thiazolyl, izothiazolyl a deazapurinyl. V dalších provedeních je ary lová skupina pyridinyl.
V dalším provedení aralkylová R7 skupina zahrnuje substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl. Tato fenylová skupina také může být substituována jakýmkoliv substituentem, který ji umožňuje poskytovat zamýšlenou funkci. Příklady substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, sulfonamidoskupinu, alkylovou skupinu a další substituenty uvedené výše pro alkylové R7 skupiny.
4
Substituent R7 také může být substituovaná nebo nesubstituovaná alkenylová skupina. Příklady substituentů zahrnují ty substituenty, jenž umožňují poskytovat skupině zamýšlenou funkci.
Příklady substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkylovou skupinu, halogen, hydroxyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, karboxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, alkylaminoakarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aminoalkylovou, arylalkylkarbonylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, silyl, aminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, fosfát, aralkylovou, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupínu, sulfát, arylthioskupinu, thiokarboxylát, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, azídoskupinu, heterocyklylovou, alkylarylovou, arylovou skupinu a heteroaryl ové části.
V dalším provedení je alkenylová R7 skupina substituována aminokarbonylem (např. alkylaminokarbonylová skupina, dialkylaminokarbonylová skupina, dimethylaminokarbonyl) nebo alkoxykarbonylovou skupinou. Alkenylová R7 skupina také může být substituována jedním nebo více halogeny (např. fluor, chlor, brom, jod, atd.), hydroxyskupinami, heteroarylovými skupinami (např. furanyl, imidazolyl, benzothiofenyl, benzofuranyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzodioxazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzoimidazolyl, methylendioxyfenyl, indolyl, thienyl, pyridinyl, pyrazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, purinyl, pyrazolyl, oxazolyl, izooxazolyl, naftridinyl, thiazolyl, izothiazolyl, deazapurinyl, atd.). V jednom provedení je heteroarylový substituent thiazolyl.
V dalším provedení je alkenylová R7 skupina substituována substituovaným nebo nesubstituováným fenylem. Fenyl může být substituována jakýmkoliv substituentem, který mu umožňuje poskytovat zamýšlenou funkci. Příklady substituentů zahrnují substituenty, které jsou uvedeny výše pro jiné fenylové části. Další příklady substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, halogeny (např. fluor, chlor, brom, jod, atd.), alkoxyskupinu (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, perfluormethyl, perchlormethyl, atd.), hydroxyskupinu nebo alkylovou skupinu (např. methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, atd.).
• ·
Další příklad substituentu R7 zahrnuje substituované a nesubstituované alkynylové skupiny.
Alkynylové části mohou být substituovány jakýmkoliv substituentem nebo kombinací substituentů, které jim umožňují poskytovat zamýšlenou funkci. Příklady substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkylovou skupinu, halogen, hydroxyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, karboxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkoxýkarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, alkylaminoakarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aminoalkylovou, arylalkylkarbonylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, silyl, aminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, fosfát, aralkylovou, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, sulfát, arylthioskupinu, thiokarboxylát, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklylovou, alkylarylovou, arylovou skupinu a heteroarylové části.
V jednom provedení je alkynylová R7 část substituována arylovou skupinou, např. substituovaná nebo nesubstituovaná heteroarylová skupina, fenyl, atd. Tato arylová část může být substituována jakýmkoliv substituentem nebo kombinací substituentů uvedených výše pro alkynylovou R7 část. Příklady výhodných substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, karbonylaminoskupinu (např. alkylkarbonylaminoskupinu, dialkylkarbonylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, atd.) a sulfonamidoskupiny.
V dalším provedení je alkynylová R7 skupina substituována tetracyklinovou částí. Termín tetracyklinová část zahrnuje tetracyklinový systém o čtyřech kruzích popsaný výše. Tento systém může být připojen k alkynylové R7 skupině přes linker sestávající z ΙΣΟ atomů. Linker může být připojen k tetracyklinové části v kterékoliv poloze na kruhovém systému, jenž je pro toto připojení vhodná nebo umožňuje sloučenině poskytovat zamýšlenou funkci. V určitém provedení je tetracyklinová část připojena k linkeru v poloze 7.
Další příklady R7 částí zahrnují substituovanou a nesubstituovanou alkylkarbonylaminoskupinu, sulfonamidoskupinu, iminoskupinu a karbonyl. Karbonylové části mohou být substituovány substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinou.
• · • · · ·
Příklady možných substituentů alkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, arylové části, např. fenyl, a heteroarylové skupiny (např. pyridinyl, atd.). Příklady substituentů iminoskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny.
V dalším provedení je substituent R7 NR7c(C=W')WR7a. Příklady tetracyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnují sloučeniny, kde substituent R7c je atom vodíku, W' je kyslík a W je kyslík. V konkrétních provedeních je substituent R7a substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl. Příklady substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkylovou skupinu, halogen, hydroxyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, karboxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, alkylaminoakarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aminoalkylovou, arylalkylkarbonylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, silyl, aminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, fosfát, aralkylovou skupinu, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, sulfát, arylthioskupinu, thiokarboxylát, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupínu, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklylovou, alkylarylovou, arylovou a heteroarylovou skupinu. V dalším provedení je substituent R7a substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina.
Předložený vynález také poskytuje 7-substituované sancyklinové sloučeniny
obecného vzorce: RT NI^R4'
.λ. .λ. Jx. ^OH 1 ΙΪ
u \/Ntt2
OH II ®hII II 0 OH 0 0 (II) >
kde:
substituenty R4 aR4 jsou každý alkylová skupina;
• · • « • * ·
substituent R7 je část s kondenzovaným kruhem obecného vzorce kde Q je C nebo heteroatom; acylfuranylová skupina; tri-, tetra- nebo penta-halogenem substituovaná fenylová skupina; aminomethylfenylová skupina; acylaminomethylová skupina; alkylesterfenylová skupina; acylfenylová skupina; acylalkynylová skupina; acylalkoxyfenylová skupina; methylfenylová skupina; dimethylfenylová skupina; karboxyfenylová skupina; karboxyalkynylová skupina; thiofenová skupina; halogenthiofenová skupina; alkoxykarbonylfenylová skupina; alkoxyfenylová skupina; alkoxyfenylalkynylová skupina; alkoxypyridylová skupina; alkylenpyridinová skupina; cyklopentylová nebo cyklopentenylová skupina; cyklohexyl alkynylová skupina; cyklohexenylalkynylová skupina; cyklohexenylhalogenalkenylová skupina; hydroxycyklohexylalkynylová skupina; fenylalkynylová skupina; fenylalkenylová skupina; aminoalkynylová skupina; cyklobutylalkenylová skupina; pyridylalkynylová skupina; pyridylalkenylová skupina; nitrofenylalkynylová skupina; nitro fenylalkenylová skupina; kyanoalkynylová skupina; alkynylová skupina; kyanoalkenylová skupina; kyanofenylová skupina; dialkylamidoalkenylová skupina; dialkylamidofenylová skupina; aminofenylethylová skupina; aminofenylethynylová skupina; halogenethenylová skupina; halogenfenylalkynylová skupina; nebo pentenylová skupina substituovaná alkylesterovou skupinou; a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Termín „7-substituované sancyklinové sloučeniny“ zahrnuje sancyklinové sloučeniny se substituentem v poloze 7, jak je popsáno v obecném vzorci (I). V dalším provedení jsou oba substituenty R4 a R4 methyl.
V dalším provedení je substituent R7 část s kondenzovaným kruhem obecného
vzorce vzorce , kde Q je C nebo heteroatom. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(2-benzofuran)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 acylfuranylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(3-formylfuranyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 a tri-, tetra- nebo penta-halogenem substituovaná fenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 aminomethylfenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(4-aminomethylfenyl)sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 acylaminomethylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(4-formylaminomethylfenyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 alkylesterfenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(4karboxyfenylmethylester)-sancyklin a 7-(2-karboxyfenylethylester)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 alkylfenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(4-tolyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 acylfenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(3-formylfenyl)-sancyklin, 7-(4-formylfenyl)-sancyklin, 7-(3-acetylfenyl)-sancyklin, 7-(2-acetylfenyl)-sancyklin, 7-(3-acetylfenyl)-sancyklin a 7-(4-acetylfenyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 acylalkoxyfenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(3-formyl-6-methoxyfenyl)sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 methylfenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(4-methylfenyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 dimethylfenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(3,5-dimethylfenyl)sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 karboxyfenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(3-karboxyfenyl)-sancyklin,
V ještě dalším provedení je substituent R7 karboxyalkynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(karboxyethynyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 thiofenová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(3-thiofen)-sancyklin, 7-(3methyl-2-thiofen)-sancyklin a 7-(3-methyl-5-thiofen)-sancyklin.
*· ··· · * φ φ * · * « «·« φ φ · φ* · φ φ · φφ* · · φ · φ · φ φ · · φ · · φ Φφφφ ·· φφ ·· φ φ · · · ♦
V ještě dalším provedení je substituent R7 halogenthiofenová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(3-chlor-2-thiofen)sancyklin a 7-(4-chIor-2-thiofen)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 alkoxykarbonylfenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(2ethoxykarbonylfenyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 alkoxyfenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(2-ethoxyfenyl)-sancyklin, 7-(3-ethoxyfenyl)-sancyklin, 7-(4-methoxyfenyl)-sancyklin a 7-(2,5-dimethoxyfenyl)sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 alkoxyfenylalkynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(4-methoxyfenylethynyl)sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 alkoxypyridylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(4-methoxy-5-pyridyl)sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 cyklopentylová nebo cyklopentenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7(cyklopentenyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 cyklohexylalkynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(cyklohexyl ethynyl)sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 cyklohexenylalkynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(l-ethynyl-lcyklohexylj-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 cyklohexenylhalogenalkenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(l-chlorvinyl-lcyklohexyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 hydroxycyklohexylalkynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnuji 7-(l-ethynyl-lhydroxycyklohexylj-sancyklin.
····
V ještě dalším provedení je substituent R7 fenylalkynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(fenylethynyl)-sancyklin, 7-(tolylethynyl)-sancyklin a 7-(4-methoxyfenylethynyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 fenylalkenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(2-vinylpyridyl)-sancyklin a 7-(vinylfenyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 aminoalkynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(dimethylaminoethynyl)sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 cyklobutylalkenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(cyklobutylmethenyl)sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 pyridylalkynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(2-pyridylethynyl)-sancyklin a 7-(3-pyridylethynyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 pyridylalkenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(4-pyridylethenyl)sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 nitrofenylalkynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(4-nitrofenylethynyl)sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 nitrofenylalkenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(4-nitrostyryl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 alkynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(ethynyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 kyanoalkynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(kyano-l-pentynyl)sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 kyanoalkenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-{kyanohexenyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 kyanofenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(3-kyanofenyl)-sancyklin a 7-(4-kyanofenyl)-sancyklin.
*«· ·
V ještě dalším provedení je substituent R7 hydroxylfenylethynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(3hydroxyl fenylethynyl)-sanc yklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 dialkylamidoalkenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(N.Ndimethylakrylamid)-sancyklin a 7-(dimethylamidoethenyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 dialkylamidofenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(3-dimethylamidofenyl)sancyklin,
V ještě dalším provedení je substituent R7 aminofenylethylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(4-aminofenylethyl)sancyklin,
V ještě dalším provedení je substituent R7 amino fenylethynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(4-aminofenyIethynyl)sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 halogenethenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(2-chlorethenyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 halogenfenylalkynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R zahrnuji 7-(2fluorfenylethenyl)-s ancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 pentenylová skupina substituovaná alkylesterem. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(lj od-1,3 -dikarboethoxy-1,3 -butadien)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 aminofenylalkynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(4-aminofenylvinyl)sancyklin.
Předložený vynález se také týká tetracyklinových sloučenin uvedených níže:
·· ·· * ft *· • φ • ♦ ·
• «
• *
o * · ·
o ♦ · ·
Rovněž sem spadají také soli, estery a proléčiva sloučenin uvedených výše.
V dalším provedení se předložený vynález týká 7-substituovaných tetracyklinových sloučenin obecných vzorců:
Předložený vynález se také týká všech 7-substituovaných tetracyklinových sloučenin uvedených v tabulce 2, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů a proléčiv.
Tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny způsoby popsanými ve schématech 1-8.
Konkrétní 7-substituované tetracyklinové sloučeniny mohou být připraveny způsoby uvedenými ve schématu 1. Ačkoliv je v každém schématu jako tetracyklinová sloučenina používán sancyklin, odborné veřejnosti bude zřejmé, že tuto metodologii lze aplikovat na další tetracyklinové sloučeniny, např. tetracyklin a doxycyklin.
··· ·
• A *0
SCHÉMA 1
Obecně mohou být 7-substituované tetracyklinové sloučeniny připraveny podle schématu 1 pro sancyklin. Sancyklin (1 A) se nechá reagovat s kyselinou sírovou a nitrátem sodným. Výsledný produkt je 7-nitro-sancyklin (1B) (ve směsi s 9-polohovým izomerem). Nitro-sancyklinová sloučenina se pak podrobí plynnému vodíku a katalyzátoru na bázi platiny za vzniku 7-amino-sancyklinové sloučeniny (1C). K přípravě derivátů v poloze 7 se 7-amino-sancyklinová sloučenina nechá reagovat s HONO za vzniku diazoniové soli (ID). Sůl může být následně podrobena reakci s různými sloučeninami nesoucími alkenovou skupinu nebo funkční skupinu s π-elektrony, např. alkenové skupiny, arylové skupiny, a alkynylové skupiny (např. R7Br), za vzniku 7-substituované sancyklinové sloučeniny(lE).
« ♦ · · • φ *
SCHÉMA 2
2G
Jak je uvedeno ve schématu 2, tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu, kde substituent R7 je karbamátový nebo močovino vý derivát mohou být připraveny podle následujícího způsobu. Sancyklin (2A) se za kyselých podmínek nechá reagovat sNaNCU, čímž dojde ke vzniku 7-nitro-sancyklinu (2B) ve směsi sjeho polohovým izomerem. 7-Nitrosancyklin (2B) se pak podrobí plynnému vodíku a katalyzátoru na bázi platiny za vzniku 7-amino-sancyklinového derivátu (2C). K přípravě močovinového derivátu (2E) se nechá izokyanát (2D) reagovat se 7-amino-sancyklinovým derivátem (2C). K přípravě karbamátů (2G) se nechá reagovat příslušný ester od chloridu kyseliny (2F) se sloučeninnou 2C.
9
SCHÉMA 3
Jak je uvedeno ve schématu 3, mohou být tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu, kde substituent R7 je heterocyklická (např. thiazol) substituovaná aminoskupina, připraveny výše uvedeným způsobem. 7-Amino-sancyklin (3A) se nechá reagovat s F-moc-izothiokyanátem (3B) za vzniku chráněné thiomočoviny (3C). Chránící skupina z thiomočoviny (3C) se pak odstraní za vzniku aktivní sancyklin-thiomočovinové sloučeniny (3D). Sancyklin-thiomočovina (3D) se nechá reagovat s a-halogenketonem (3E) za vzniku 7-amino-sancyklinu substituovaného thíazolem (3F).
SCHÉMA 4
7-Alkenylové tetracyklinové sloučeniny, např, 7-alkynylový sancyklin (4A) a 7-alkenyIový sancyklin (4B), mohou být hydrogenovány za vzniku alkylových 7-substituovaných tetracyklinových sloučenin (např. 7-alkyl-sancyklin, 4C). Na schématu 4 je uvedena selektivní hydrogenace dvojné nebo trojné vazby v poloze 7 v nasyceném roztoku methanolu a kyseliny chlorovodíkové s palladiem na aktivním uhlí jako katalyzátorem a za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá produkt.
• « · φφφ φ« ,; ♦ * e · * • · ·φφ ι · * • · * · φφφφ · φ« φ* φ· φ· »·
SCHÉMA 5
Na schématu 5 je uveden obecný způsob přípravy arylových derivátů v poloze 7. Je zde uvedena Suzukiho kopulace arylborité kyseliny s jod-sancyklinovou sloučeninou. Jodsancyklinová sloučenina (5B) může být připravena ze sancyklinu jeho reakcí (5A) s alespoň jedním ekvivalentem V-jod-sukcinimidem (NIS) za kyselých podmínek. Reakce se ukončí a výsledný 7-jod-sancyklin (5B) pak může být purifikován standardními technikami. Při přípravě arylového derivátu se 7-jod-sancyklin (5B) podrobí reakci s vodnou bází (např. Na^COj) a vhodnou kyselinou boritou (5C) a za inertních podmínek. Reakce se katalyzuje palladiový katalyzátorem (např, Pd(OAc)2), Produkt (5D) může být purifikován standardními způsoby (např. HPLC). Další 7-arylové a alkynylové tetracyklinové sloučeniny mohou být připraveny podobným způsobem.
7-Substituované tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu také mohou být připraveny Stilleho cross-couplíngem („Stille cross coupling“), který lze provést za použití příslušného činidla na bázi cínu (např. R-SnBuí) a halogenované tetracyklinové sloučeniny, (např. 7-jod-sancyklinu). Činidlo na bázi cínu a jodsancyklinová sloučenina může být podrobena reakci s palladiovým katalyzátorem (např. Pd(PPh3)2Cl2 nebo Pd(AsPb3)Cl2) a případně s další měďnou solí, např. Cul. Výsledná sloučenina pak může být purifikována standardními technikami.
• ·
SCHÉMA 6
NR2
6B
Arylové deriváty připravené Suzukiho nebo Stilleho kopulací mohou bý dále derivatizovány. Například ve schématu 6 je sloučeny formylový arylový sancyklin (6A), amin a rozpouštědlo (např. 1,2-dichlorethan). Poté se přidá redukční činidlo, např. NaBH(0Ac)3 a reakce se nechá doběhnout za tvorby produktu (6B). Tento produkt se purifikuje a charakterizuje standardními způsoby.
SCHÉMA 7
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také připraveny crosscouplingem podle Hecka („Heck-type cross coupling reaction“). Jak je vidět ze schématu 7, cross-coupling podle Hecka může být proveden suspendováním halogenované tetracyklinové sloučeniny (např. 7-jod-sancyklinu, 7A) a příslušného palladia nebo jiného katalyzátoru na bázi tranzitního kovu (např. Pd(OAc)2 a Cul) a vhodného rozpouštědla (např. odplyněného acetonitrilu). Poté se přidá substrát, reaktivní alken (7B) nebo alkyn *♦ • ·
• fc · · v fc (7D) a triethylamin a před tím než se směs ochladí na pokojovou teplotu zahřívá se po dobu několika hodin. Výsledná tetracyklinová sloučenina substituovaná v poloze 7 alkenylovou skupinou (7C) nebo alkynylovou skupinou (7E) pak může být purifíkována standardními způsoby.
SCHÉMA 8
Při přípravě 7-(2'-chlor-alkenyl)-tetracyklinových sloučenin může být používán následující způsob. 7-(Alkynyl)-sancyklin (8A) se rozpustí v nasyceném roztoku methanolu a kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá. Rozpouštědlo se pak odtáhne za vzniku produktu (8B).
Termín „alkylová skupina“ zahrnuje nasycené alifatické skupiny, včetně alkylových skupin s lineárním řetězcem (např. methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, atd.), alkylových skupin s rozvětveným řetězcem (izopropyl, /erc-butyl, izobutyl, atd.), cykloalkylových (ali cyklických) skupin (cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl), alkylem substituovaných cykloalkylových skupin a cykloalkylem substituovaných alkylových skupin. Termín alkylová skupina dále zahrnuje alkylové skupiny, které mohou dále zahrnovat atomy kyslíku, dusíku, síry a fosforu nahrazující jeden nebo více uhlíků uhlovodíkového řetězce. V určitých provedeních má alkylová skupina s lineárním nebo rozvětveným řetězcem 6 nebo méně atomů uhlíků ve svém řetězci (např. Ci-Ce pro lineární řetězec, C3-C6 pro rozvětvený řetězec), výhodněji 4 nebo méně. Podobně mají výhodné cykloalkylové skupiny od 3-8 atomů uhlíku ve struktuře svého kruhu, výhodněji mají 5 nebo 6 uhlíků ve struktuře kruhu. Termín Ci-Có zahrnuje alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Dále termín „alkylová skupina“ zahrnuje jak „nesubstituované alkylové skupiny“, tak i „substituované alkylové skupiny“, kde termín „substituované alkylové skupiny“ se vztahuje na alkylové části mající substituenty nahrazující vodík na jednom nebo více • 0 a a uhlících uhlovodíkového řetězce. Tyto substituenty mohou zahrnovat např. alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, halogen, hydroxyl, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskup inu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonyl, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, alkylthiokarbonylovou, alkoxylovou skupinu, fosfát, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupiny), acylaminoskupiny (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, thiokarboxylát, sulfáty, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, trifluormethyl, kyanoskupinu, azídoskupinu, heterocyklylovou skupinu, alkylarylovou skupinu nebo aromatické nebo heteroaromatické části.
Cykloalkylové skupiny mohou být dále substituovány např. substituenty popsanými výše. Termín alkylarylová nebo arylalkylová část je alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou (např. fenylmethyl (benzyl)). Termín alkylová skupina také zahrnuje vedlejší řetězce přirozených i umělých aminokyselin.
Termín arylová skupina zahrnuje skupiny, včetně 5-ti a 6-ti členných jednokruhových aromatických skupin, které mohou zahrnovat 0 až 4 heteroatomy např. benzen, fenyl, pyrrol, furan, thiofen, thiazol, izothiaozol, imidazol, triazol, tetrazol, pyrazol, oxazol, izooxazol, pyridin, pyrazin, pyridazin a pyrimidin, atd. Dále termín arylová skupina zahrnuje multicyklické arylové skupiny, např. tricyklické, bicyklické, např. naftalen, benzoxazol, benzodioxazol, benzothiazol, benzoimidazol, benzothiofen, methylendioxyfenyl, chinolin, izochinolin, naftidin, indol, benzofuran, purin, benzofuran, deazapurin nebo indolizin. Tyto arylové skupiny mající heteroatomy ve struktuře kruhu mohou být také označovány jako arylové heterocyklové skupiny, heterocyklové skupiny, heteroarylové skupiny nebo heteroaromatické skupiny. Aromatický kruh může být substituován v jedné nebo více polohách v kruhu substituenty, které jsou popsány výše, např. halogen, hydroxyl, alkoxyskupina, alkylkarbonyloxyskupina, arylkarbonyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, aryloxykarbonyloxyskupina, karboxylát, alkylkarbonylová skupina, alkylaminoakarbonylová skupina, arylalkylaminokarbonylová skupina, alkenylaminokarbonylová skupina, alkylkarbonylová » · ·
skupina, arylkarbonylová skupina, arylalkylkarbonylová skupina, alkenylkarbonylová skupina, alkoxykarbonylová, aminokarbonylová, alkylthiokarbonylová skupina, fosfát, fosfonátoskupina, fosfinátoskupina, kyanoskupína, aminoskupina (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupiny), acylaminoskupiny (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupina, iminoskupina, sulfhydryl, alkylthioskupina, arylthioskupina, thiokarboxylát, sulfáty, alkylsulfinylová skupina, sulfonátoskupina, sulfamoyl, sulfonamidoskupina, nitroskupina, trifluormethyl, kyanoskupína, azidoskupina, heterocyklylová skupina, alkylarylová skupina nebo aromatická nebo heteroaromatická část.
Arylové skupiny mohou být také kondenzované nebo přemostěné alicyklickými nebo heterocyklickými kruhy, které nejsou aromatické, takovým způsobem, že vzniká polycyklická skupina (např. tetralin).
Termín „alkenylová skupina“ zahrnuje nenasycené alifatické skupiny analogické v délce a možnosti substituce s alkylovými skupinami popsanými výše, ale které obsahují alespoň jednu dvojnou vazbu.
Termín „alkenylová skupina“ například zahrnuje alkenylové skupiny s lineárním řetězcem (např. ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, oktenyl, nonenyl, decenyl, atd.), alkenylové skupiny s rozvětveným řetězcem, cykloalkenylové (alicyklické) skupiny (cyklopropenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl), alkylem nebo alkenylem substituované cykloalkenylové skupiny, cykloalkylem nebo cykloalkenylem substituované alkenylové skupiny. Termín alkenylová skupina dále zahrnuje alkenylové skupiny, které obsahují atomy kyslíku, dusíku, síry nebo fosforu nahrazující jeden nebo více uhlíků uhlovodíkového řetězce. V určitých provedeních má alkenylová skupina s lineárním řetězcem nebo rozvětveným řetězcem 6 nebo méně atomů uhlíku ve svém řetězci (např. C2-C& u lineárního řetězce, C3-C/, u rozvětveného řetězce). Taktéž výhodné cykloalkenylové skupiny mají od 3-8 atomů uhlíku ve své kruhové struktuře a výhodněji mají 5 nebo 6 uhlíků ve své kruhové struktuře. Termín „C2-Ce“ zahrnuje alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku.
Mimoto termín alkenylová skupina zahrnuje jak „nesubstituované alkenylové skupiny“, tak i „substituované alkenylové skupiny“, přičemž tento druhý termín se vztahuje na alkenylové částí mající substituenty nahrazující vodík na jednom nebo více uhlících uhlovodíkového řetězce. Tyto substituenty mohou zahrnovat např. alkylové, alkynylové skupiny, halogeny, hydroxyl, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonyl, alkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, fosfát, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu (včetně alkyl aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupiny), acylaminoskupinu (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbony lamino skupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, thiokarboxylát, sulfáty, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, trifluormethyl, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklyl, alkylarylovou skupinu nebo aromatickou nebo heteroaromatickou část.
Termín „alkynylová skupina“ zahrnuje nenasycené alifatické skupiny analogické v délce a možné substituci s alkylovými skupinami popsanými výše, ale které obsahují alespoň jednu trojnou vazbu.
Termín „alkynylová skupina“ například zahrnuje alkynylové skupiny s lineárním řetězcem (např. ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, oktynyl, nonynyl, decynyl, atd.), alkynylové skupiny s rozvětveným řetězcem, cykloalkylem nebo cykloalkenylem substituované alkynylové skupiny. Termín alkynylová skupina dále zahrnuje alkynylové skupiny, které obsahují atomy kyslíku, dusíku, síry nebo fosforu nahrazující jeden nebo více uhlíků uhlovodíkového řetězce. V určitých provedeních má alkynylová skupina s lineárním nebo rozvětveným řetězcem 6 nebo méně atomů uhlíku ve svém řetězci (např. C2-Có u lineárního řetězce, Ci-Cý u rozvětveného řetězce). Termín „C2C6“ zahrnuje alkynylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku.
Mimoto termín alkynylová skupina zahrnuje jak „nesubstituované alkynylové skupiny“, tak i „substituované alkynylové skupiny“, přičemž tento druhý termín se vztahuje na alkynylové části mající substituenty nahrazující atom vodíku na jednom nebo více uhlících uhlovodíkového řetězce. Tyto substituenty mohou zahrnovat např. alkylové skupiny, alkynylové skupiny, halogeny, hydroxyl, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonyl, alkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu,
alkylthiokarbonylovou skupinu, alkoxyl, fosfát, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylamino skupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupinu), acylamino skupinu (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, aryl thioskupinu, thiokarboxylát, sulfáty, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, trifluormethyl, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklyl, alkylarylovou skupinu nebo aromatickou nebo heteroaromatickou část.
Není-li počet uhlíků jinak specifikován, termín „nižší alkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkylovou skupinu definovanou výše, ale která má 1 až 5 atomů uhlíku ve struktuře svého řetězce. Termín „nižší alkenylová skupina“ a „nižší aikynylová skupina“ znamená, že řetězec má délku např. 2-5 atomů uhlíku.
Termín „acylová skupina“ zahrnuje sloučeniny a části, které obsahují skupinu acylového radikálu (CH3CO-) nebo karbonylovou skupinu. Zahrnuje substituované acylové části. Termín „substituovaná acylová skupina“ zahrnuje acylové skupiny, ve kterých jeden nebo více atomů vodíku jsou nahrazeny např. alkylovými skupinami, alkynylovými skupinami, halogeny, hydroxylem, alkylkarbonyloxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou, aryloxykarbonyloxyskupinou, karboxylátem, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylem, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, alkylthiokarbonylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, fosfátem, fosfonátoskupinou, fosfinátoskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylamino skupiny), acylamino skupinou (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinou, iminoskupinou, sulfhydrylem, alkylthioskupinou, arylthio skupinou, thiokarboxylátem, sulfáty, alkylsulfinylovou skupinou, sulfonátoskupinou, sulfamoylem, sulfonamido skupinou, nitro skupinou, trifluormethylem, kyanoskupinou, azidoskupinou, heterocyklylem, alkylarylovou skupinou nebo aromatickou nebo heteroaromatickou částí.
Termín „acylaminoskupina“ zahrnuje části, ve kterých acylová část je vázána k amino skupině. Termín například zahrnuje alkylkarbonylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, karbamoyl a ureido skupinu.
« · • φ
Termín „aroylová skupina“ zahrnuje sloučeniny a části s arylovou nebo heteroaromatickou části vázanou ke karbonylové skupině. Příklady aroylových skupin zahrnují fenylkarboxyskupinu, naftylkarboxyskupinu, atd.
Terminy „alkoxyalkylová skupina“, „alkylaminoalkylová skupina“ a „thioalkoxyalkylová skupina“ zahrnuje alkylové skupiny popsané výše, které dále zahrnují atomy kyslíku, dusíku nebo síry nahrazující jeden nebo více uhlíků uhlovodíkového řetězce, např. atomy kyslíku, dusíku nebo síry.
Termín „alkoxyskupina“ zahrnuje substituované a nesubstituované alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny kovalentně vázané k atomu kyslíku. Příklady alkoxyskupin zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropyloxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu a pentoxyskupinu. Příklady substituovaných alkoxyskupin zahrnují halogenované alkoxyskupiny. Alkoxyskupiny mohou být substituované skupinami, např. alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, halogenem, hydroxylem, alkylkarbonyloxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou, aryloxykarbonyloxyskupinou, karboxylátem, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylem, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, alkylthiokarbonylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, fosfátem, fosfonátoskupinou, fosfinátoskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupiny), acylaminoskupinou (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinou, iminoskupinou, sulfhydrylem, alkylthioskupinou, arylthioskupinou, thiokarboxylátem, sulfáty, alkylsulfinylovou skupinou, sulfonátoskupinou, sulfamoylem, sulfonamidoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylem, kyanoskupinou, azidoskupinou, heterocyklylem, alkylarylovou skupinou nebo aromatickou nebo heteroaromatickou částí. Příklady alkoxyskupin substituovaných halogenem zahrnují, ale není to nikterak limitováno, fluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, chlormethoxyskupinu, dichlormethoxyskupinu, trichlormethoxyskupinu, atd.
Termín „amin“ nebo „aminoskupina“ zahrnuje sloučeniny, ve kterých je atom dusíku kovalentně vázán k alespoň jednomu atomu uhlíku nebo heteroatomů. Termín zahrnuje „alkylaminoskupinu“, která obsahuje skupiny a sloučeniny, ve kterých je dusík vázán k alespoň jedné další alkylové skupině. Termín „dialkylaminoskupina“ zahrnuje skupiny, ve kterých je atom dusíku vázán k alespoň dvěma dalším alkylovým skupinám.
ti ti ti ·
Termín „arylaminoskupina“ a „diarylaminoskupina“ zahrnuje skupiny, ve kterých je dusík vázán k alespoň jedné, nebo resp. dvěma arylovým skupinám. Termín „alkylarylaminoskupina“, „alkylaminoarylová skupina“ nebo „arylaminoalkylová skupina“ se vztahuje na aminoskupinu, která je vázána k alespoň jedné alkylové skupině a alespoň jedné arylové skupině. Termín „alkaminoalkylová skupina“ se vztahuje na alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinu vázanou k atomu dusíku, který je také vázán k alkylové skupině.
Termín „amid“, „amido“ nebo „aminokarbonyl“ zahrnuje sloučeniny nebo části, které obsahují atom dusíku, který je vázán k uhlíku karbonylové nebo thiokarbonylové skupiny. Termín zahrnuje „alkaminokarbonylové skupiny“ nebo „alkylaminokarbonylové skupiny“, které zahrnují alkylové, alkenylové nebo alkynylové skupiny vázané k aminoskupině, která je připojena ke karbonylové skupině. To se týká arylaminokarbonylových a arylkarbonylaminoskupin, které zahrnují arylové nebo heteroarylové části vázané k aminoskupině, která je připojena k uhlíku karbonylové nebo thiokarbonylové skupiny. Termíny „alkylaminokarbonyl“, „alkenylaminokarbonyl“, „alkynylaminokarbonyl“, „arylaminokarbonyl“, „alkylkarbonylamino“, „alkenylkarbonylamino“, „alkynylkarbonylamino“ a „arylkarbonylamino“ spadají pod termín „amid“. Amidy také zahrnují močovinové skupiny (aminokarbonylaminoskupinu) a karbamáty (oxykarbonylaminoskupinu).
Termín „karbonyl“ nebo „karboxyskupina“ zahrnuje sloučeniny a části, které obsahují uhlík spojený s dvojnou vazbou k atomu kyslíku. Karbonyl může být dále substituován jakoukoliv částí, která umožňuje poskytovat sloučeninám podle předloženého vynálezu zamýšlenou funkci. Karbonylové části mohou být například substituovány alkylovými, alkenylovými, alkynylovými, arylovými skupinami, alkoxyskupinami, aminoskupinami, atd. Příklady částí, které obsahují karbonyl, zahrnují aldehydy, ketony, karboxylové kyseliny, amidy, estery, anhydridy, atd.
Termín „thiokarbonyl“ nebo „thiokarboxyskupina“ zahrnuje sloučeniny a části, které obsahují uhlík spojený s dvojnou vazbou k atomu síry.
Termín „ether“ zahrnuje sloučeniny nebo části, které obsahují kyslík vázaný ke dvěma různým atomům uhlíku nebo heteroatomům. Například zahrnuje termín „alkoxyalkylová skupina“, jenž se vztahuje na alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinu kovalentně vázanou k atomu kyslíku, který je kovalentně vázán k další alkylové skupině.
Termín „ester“ zahrnuje sloučeniny a části, jenž obsahují uhlík nebo heteroatom vázaný k atomu kyslíku, který je vázán k uhlíku karbonylu. Termín „ester“ zahrnuje alkoxykarboxyskupiny, např. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, atd. Alkylové, alkenylové nebo alkynylové skupiny jsou definovány výše.
Termín „thioether“ zahrnuje sloučeniny a části, jenž obsahují atom síry vázaný ke dvěma různým uhlíkům nebo heteroatomům. Příklady thioetherů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkthioalkylové, alkthioalkenylové a alkthioalkynylové skupiny. Termín „alkthioalkylová skupina“ zahrnuje sloučeniny s alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinou vázanou k atomu síry, která je vázána k alkylové skupině. Podobně se termín „alkthioalkenylové a alkthioalkynylové skupiny“ vztahuji na sloučeniny nebo části, ve kterých alkylová, alkenylová nebo alkynylová skupina je vázána k atomu síry, která je kovalentně vázána k alkynylové skupině.
Termín „hydroxyskupina“ nebo „hydroxyl“ zahrnuje skupiny s -OH nebo -O' skupinou.
Termín „halogen“ zahrnuje fluor, brom, chlor, jod, atd. Termín „perhalogenovaný“ se obecně vztahuje na části, ve kterých všechny vodíky jsou nahrazeny atomy halogenu.
Termíny „polycyklyl“ nebo „polycyklický radikál“ se vztahuje na dva nebo více cyklických kruhů (např, cykloalkylová, cykloalkenylová, cykloalkynylová, arylová a/nebo heterocyklylová skupina), ve kterých dva nebo více uhlíků jsou společné dvě sousedním kruhům, např. kruhy jsou „kondenzované“. Kruhy, které jsou připojeny přes nesousední atomy, jsou nazývány „přemostěné“ kruhy. Každý z těchto kruhů polycyklu může být substituován výše popsanými substituenty, např. halogenem, hydroxylem, alkylkarbonyloxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou, aryloxykarbonyloxyskupinou, karboxylátem, alkylkarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkylaminoakarbonylovou skupinou, arylalkylaminokarbonylovou skupinou, alkenylaminokarbonylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou, arylkarbonylovou skupinou, arylalkylkarbonylovou skupinou, alkenylkarbonylovou skupinou, aminokarbonylem, alkylthiokarbonylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, fosfátem, fosfonátoskupinou, fosfínátoskupinou, kyanoskupinou, amido skupinou, aminoskupinou (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupiny), acylaminoskupinou (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, • · · ·
karbamoylu and ureidoskupiny), amidinoskupinou, iminoskupinou, sulfhydrylem, alkylthioskupinou, arylthioskupinou, thiokarboxylátem, sulfáty, alkylsulfinylovou skupinou, sulfonátoskupinou, sulfamoylem, sulfonamidoskupinou, nitroskupinou, trifluoromethylem, kyanoskupinou, azidoskupinou, heterocyklylovou, alkylovou, alkylarylovou skupinou nebo aromatickou nebo heteroaromatickou částí.
Termín „heteroatom“ zahrnuje atomy kteréhokoliv jiného prvku než uhlíku nebo vodíku. Příklady heteroatomů zahrnuji dusík, kyslík, síru a fosfor.
Termín „proléčivová část“ zahrnuje části, které mohou být metabolizovány in vivo na hydroxylovou skupinu a části, které mohou výhodně zůstávat esterifikované in vivo. Výhodně jsou proléčivové části metabolizovány in vivo esterázami nebo jinými mechanizmy na hydroxylové skupiny nebo jiné výhodné skupiny. Příklady proléčiv a jejich použití lze nalézt v odborné literatuře (viz např. Berge et al., (1977) „Pharmaceutical Salts“, J. Pharm. Sci. 66:1 - 19). Některá proléčiva mohou být připravena in šitu během finální izolace a purifikace sloučenin nebo odděleně reakcí purifikované sloučeniny ve formě své volné kyseliny nebo hydroxylu s vhodným esterifikačním činidlem. Hydroxylové skupiny mohou být např. konvertovány na estery reakcí s karboxylovou kyselinou. Příklady proléčivových částí zahrnují substituované nebo nesubstituované, rozvětvené nebo lineární nižší alkylesterové části (např. estery propionové kyseliny), nižší alkenylestery, nižší-alkylestery di-nižší alkyl-aminoskupiny (např.
dimethylaminoethylester), nižší alkylestery acylaminoskupiny (např.
acetyloxymethylester), nižší alkylestery acyloxyskupiny (např. pivaloyloxymethylester), arylestery (fenylester), aryl-nižší alkylestery (např. benzylester), alkylestery substituované (např. methylem, halogenem nebo methoxyskupinou) arylové skupiny a aryl-nižší alkylestery, amidy, amidy nižší alkylové skupiny, di-nižší alkylamidy a hydroxyamidy. Výhodné proléčivové části jsou estery propionové kyseliny a acylestery.
Mělo by být uvedeno, že struktura některých tetracykíinových sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnuje asymetrické atomy uhlíku. Tudíž by mělo být jasné, že izomery existující díky této asymetrii (např. všechny enantiomery a diastereoizomery), pokud není uvedeno jinak, spadají do rozsahu předloženého vynálezu. Tyto izomery mohou být připraveny v podstatně čisté formě standardními separačními technikami a stereochemicky řízenou syntézou. Dále zahrnují struktury a další sloučeniny a části uvedené v této přihlášce také všechny jejich tautomery.
Předložený vynález se také týká způsobů léčení stavů responzivních na tetracyklin υ subjektů, vyznačujících se tím, že zahrnuje podání účinného množství tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu subjektu (např. sloučenina obecného vzorce (I) nebo sloučenina uvedená v tabulce 1) a to takovým způsobem, že stav responzivní na tetracyklin je léčen.
Označení „stav responzivní na tetracyklinovou sloučeninu“ zahrnuje stavy, které mohou být ošetřeny, může jím být zabráněno nebo mohou být jiným způsobem zlepšeny podáním tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu. Stavy responzivní na tetracyklin zahrnují bakteriální infekce (včetně těch, které jsou rezistentní vůči jiným tetracyklinům), rakovinu, diabetes a další stavy, u kterých mohou být tetracyklíny aktivní (viz např. patent U.S. č. 5,789,395; 5,834,450; a 5,532,227). Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být používány k prevenci nebo regulaci důležitých savčích nebo zvířecích onemocnění, např. diarea, infekce močových cest, infekcí kůže a struktury kůže, uší, nosu a infekcí nosohltanu, infekce rány, mastitidy, atd. Navíc sem patří také způsoby ošetření neoplazmy pomocí tetracyklinů podle předloženého vynálezu (van der Bozert et al., Cancer Res., 48: 6686 - 6690 (1988)).
Bakteriální infekce mohou být způsobeny mnoha různými gram-pozitivními a gram-negativními bakteriemi. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné jako antibiotika proti organizmům, které jsou rezistentní vůči jiným tetracyklinovým sloučeninám. Antibiotická aktivita tetracyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu může být stanovena způsobem uvedeným v příkladu 2 nebo způsobem in vitro standardním zředěním živné půdy (standard broth dilution) popsaným v Waitz, J. Al, National Cotnmission for Clinical Laboratory Standards, Document M7-A2, vol. 10, no. 8, pp. 13 - 20, 2nd edition, Villanova, PA (1990).
Tetracyklinové sloučeniny mohou být také používány k ošetření infekcí, které se obvykle ošetřují tetracyklinovými sloučeninami, např. rickettsie; gram-pozitivní a gramnegativní bakterie; a agens odpovědné za venerický granulom, inkluzi konjuktivitidy, psitakózu. Tetracyklinové sloučeniny mohou být používány k ošetření infekcí, např. K. pneumoniae, Salmonella, E. hirae, A. baumanii, B. catarrhalis, H. influenzae, P. aeruginosa, E.faecium, E. coli, S.aureus, E. hirae nebo E.faecalis. V jednom provedení je používána k ošetření bakteriální infekce tetracyklinová sloučenina, která je rezistentní vůči dalším antibiotikům na bázi tetracyklinových sloučenin. Tetracyklinová sloučenina podle předloženého vynálezu může být podávána s farmaceuticky přijatelným nosičem.
·«
Označení „účinné množství“ sloučeniny znamená množství, které je potřebné nebo dostatečné k ošetření nebo prevenci stavu responzivního na tetracyklinovou sloučeninu. Účinné množství se může lišit v závislosti na faktorech jako je velikost a hmotnost subjektu, typ onemocnění nebo podle konkrétní tetracyklinové sloučeniny. Výběr tetracyklinové sloučeniny může např. ovlivnit význam „účinné množství“. Odborná veřejnost bude jistě schopna posoudit výše zmíněné faktory a stanovit účinné množství tetracyklinové sloučeniny bez experimentu.
Předložený vynález také poskytuje způsoby ošetření infekcí mikroorganizmy a souvisejících poruch. Způsoby zahrnují podání účinného množství jedné nebo více tetracyklinových sloučenin subjektu. Subjekt může být buď rostlina nebo výhodně zvíře, např. savec, např. člověk.
Při terapeutických způsobech podle předloženého vynálezu mohou být jeden nebo více tetracyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu podávány subjektu samotné nebo typičtěji může být sloučenina podle předloženého vynálezu podávána jako součást farmaceutického přípravku ve směsi s konvenčním excipientem, např, farmaceuticky přijatelným organickým nebo anorganickým nosičem vhodným pro parenterální, perorální nebo další potřebné podání, kde tento excipient negativně neovlivňuje aktivní sloučeniny a nemá škodlivé účinky na recipienta.
Předložený vynález se také týká farmaceutických přípravků, vyznačujících se tím, že zahrnují terapeuticky účinné množství tetracyklinové sloučeniny (např. sloučeniny obecného vzorce (I), tabulka 2, nebo jiných sloučenin popsaných v předloženém vynálezu) a případně farmaceuticky přijatelný nosič.
Označení „farmaceuticky přijatelný nosič“ zahrnuje látky schopné společeného podání s tetracyklinovou sloučeninou, a které umožňují poskytovat zamýšlenou funkci, např. ošetření nebo prevenci stavu responzivního na tetracyklin. Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují, ale není to nikterak limitováno, vodu, roztoky solí, alkohol, rostlinné oleje, polyethylenglykoly, želatinu, laktosu, amylosu, stearát hořečnatý, talek, kyselinou křemičitou, viskózní parafín, vonný lej, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, petroetherální estery mastných kyselin, hydroxy-methylcelulosu, polyvinylpyrrolidon, atd. Farmaceutické preparáty mohou být sterilizovány, a pokud je třeba, smíchány s pomocnými látkami, např. lubrikanty, konzervačními látkami, smáčedly, emulzifikátory, solemi pro ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barvicími, ochucovacími φ φ a/nebo aromatickými prostředky a podobně, které nemají vliv na aktivní sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají bazický charakter, jsou schopné tvorby širokého spektra solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Kyseliny, které mohou být používány k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí tetracyklinových sloučenin s kyselinou podle předloženého vynálezu a mají bazický charakter, jsou ty, jenž vytvářejí netoxické adiční soli s kyselinou, tzn. soli obsahující farmaceuticky přijatelné aniony, např. hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, bisulfát, fosfát, kyselý fosfát, izonikotinát, acetát, laktát, salicylát, citrát, kyselý citrát, tartrát, pantothenát, bitartrát, askorbát, sukcinát, maleát, gentisinát, fumarát, glukonát, glukaronát, sacharát, formiát, benzoát, glutamát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-to luensulfonát a palmoát [tzn. l,T-methylcn-bis-(2hydroxy-3-naftoát)]. Ačkoliv tyto soli musí být farmaceuticky přijatelné pro podání subjektu, např. savci, v praxi je často třeba nejprve tetracyklinovou sloučeninu podle předloženého vynálezu z reakční směsi izolovat jako farmaceuticky nepřijatelnou sůl a poté jednoduchým způsobem konvertovat zpátky na její volnou bázi reakcí např. s alkalickým činidlem a následně konvertovat tuto volnou bázi na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli s kyselinou odvozené od bazických sloučenin podle předloženého vynálezu jsou snadno připraveny reakcí báze sloučeniny s ekvivalentním množstvím vybrané minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, např. methanolu nebo ethanolu. Po opatrném odpaření rozpouštědla se snadno získá požadovaná pevná sůl.
Příprava dalších tetracyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu, která není podrobně uvedena v experimentální části, může být provedena kombinacemi reakcí popsaných výše, známých oborníkům v oboru.
Tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu mající kyselý charakter jsou schopné tvořit různé báze. Chemické báze, které mohou být používány k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí tetracyklinových sloučenin s bází podle předloženého vynálezu a mají kyselý charakter, jsou ty, jenž vytvářejí netoxické báze s těmito sloučeninami. Tyto netoxické báze zahrnují, ale není to nikterak limitováno, farmaceuticky přijatelné kationy, např. kationy alkalického kovu (např. draselné a sodné) a kationy kovů alkalických zemin (např. vápenaté a hořečnaté), amonné nebo adiční soli aminu rozpustné ve vodě, např. N-methylglukamin-(meglumin) a nižší alkanolammonium *· ···* a další báze farmaceuticky přijatelných organických aminů. Farmaceuticky přijatelné báze adičních solí tetracyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají kyselý charakter, mohou být vytvořeny s farmaceuticky přijatelnými kationy pomocí standardních metod. Tyto soli mohou být tedy snadno připraveny reakcí tetracyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu s vodným roztokem požadovaného, farmaceuticky přijatelného kationu a zahuštěním výsledného roztoku, výhodně za sníženého tlaku. Nebo mohou být nižší alkylalkoholové roztoky tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu smíchány s alkoxidem požadovaného kovu a roztok může být následně zahuštěn.
Příprava dalších tetracyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu, která není podrobně uvedena v experimentální části, může být provedena kombinacemi reakcí popsaných výše, známých oborníkům v oboru.
Tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být podávány buď perorálně, parenterálně nebo místně. Obecně jsou tyto sloučeniny nejvýhodněji podávány v účinném množství v závislosti na hmotnosti a stavu subjektu, který je ošetřován a vybraném konkrétním způsobu podání. Také se mohou vyskytovat četné změny v závislosti na ošetřovaném subjektu a jeho individuální odpovědi na uvedenou léčbu, jakož i na vybraném typu farmaceutické formulace a době a intervalu, v jakém se toto podání uskutečňuje.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s dalšími známými přípravky pro ošetření stavů u savce responzivních na tetracyklin. Preferovaní savci zahrnují domácí zvířata (např. kočky, psy, fretky, atd,), hospodářská zvířata (skot, ovce, prasata, koně, gorily), laboratorní zvířata (potkani, myši, opice, atd.) a primáti (šimpanzi, lidé, gorily). Označení „v kombinaci se“ známým přípravkem má označovat současné podání přípravku podle předloženého vynálezu a známého přípravku, nejprve podání přípravku podle předloženého vynálezu a následně známého přípravku, a podání nejprve známého přípravku a následně přípravku podle předloženého vynálezu. Ve způsobech podle předloženého vynálezu může být používán jakýkoliv terapeutický přípravek známý v dosavadní technice k ošetření stavů responzivních na tetracyklin.
Tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředícími roztoky jakýmikoliv způsoby uvedenými výše a podání může být provedeno najednou nebo po částech. Výhodně mohou být například podávány nové terapeutické agens podle *·»· «· ···· předloženého vynálezu v různých dávkovačích formách, např. mohou být dávky kombinovány s různými farmaceuticky přijatelnými nosiči ve formě tablet, kapslí, pastilek, trochetek, tvrdých cukrovinek, prášků, sprejů, krémů, mastí, čípků, želatin, gelů, past, lotionů, vodných suspenzí, injikovatelných roztoků, léčebných nápojů, sirupů, atd. Tyto nosiče zahrnují pevné ředící roztoky nebo fillery, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla, atd. Navíc mohou být perorální farmaceutické přípravky vhodně ochuceny a/nebo obarveny. Obecně jsou terapeuticky účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu v dávkovačích formách o koncentracích v rozmezí od asi 5,0% do asi 70% hmotn.
Pro perorální podání mohou být používány tablety obsahující různé excipienty, např. mikrokrystalickou celulosu, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dihydrogenfosforečnan vápenatý a glycin společně s různými bobtnadly, např. škrob (a výhodně kukuřice, brambory nebo manihotový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty, dále společně s granulačními pojivý jako polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská guma. Dále jsou velmi často pro tabletační účely použitelné lubrikační prostředky, např. stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný a talek. Pevné přípravky podobného typu mohou být také použitelné jako fillery v želatinových kapslích; výhodné látky v této spojitosti zahrnují také laktosu nebo mléčný cukr, jakož i polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmostnosti. Pokud jsou pro perorální podání potřeba vodné suspenze a/nebo léčebné nápoje, může být aktivní složka kombinována s různými sladícími nebo aromatizačními prostředky, barvicí matricí nebo barvivý, a pokud je třeba také emulgátory a/nebo suspendačními prostředky, společně s ředícími roztoky, např. vodou, ethanolem, propylenglykolem, glycerinem a jejich různými kombinacemi.
Pro parenterální podání (včetně intraperitoneálního, subkutánního, intravenozní, intradermální nebo intramuskulámí injekce) mohou být používány roztoky terapeutické sloučeniny podle předloženého vynálezu v sezamovém nebo podzcmnicovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu. Pokud je třeba, pak by vodné roztoky měly být vhodně pufrovány (výhodně pH větší než 8) a tekutý ředící roztok by měl být nejprve izotonický. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro účely intravenozní injekce. Olej ovité roztoky jsou vhodné pro účely intraartikulámí, intramuskulámí a subkutánní injekce. Příprava všech těchto roztoků za sterilních podmínek je snadno proveditelná standardními farmaceutickými technikami. Pro parenterální aplikace zahrnují příklady vhodných preparátů roztoky, výhodně olej ovité nebo vodné roztoky, jakož i suspenze, emulze nebo ·* ···· ·· ···· implantáty, včetně čípků. Tetracyklinové sloučeniny mohou být připraveny ve sterilní formě v několikanásobné nebo jednorázové dávce, např. dispergací v tekutém nosiči, např. sterilní fyziologický roztok nebo 5% fyziologické roztoky dextrosy běžně používané injekcích.
Dále je také možné při ošetření zánětlivých stavů kůže podávat tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu místně. Příklady způsobů místního podání zahrnují transdermální, bukální nebo sublinguální aplikace. Pro místní aplikace mohou být terapeutické sloučeniny vhodně smíchány ve farmakologicky inertním místním nosiči, např. gelu, masti, lotion nebo krému. Tyto místní nosiče zahrnují vodu, glycerol, alkohol, propylenglykol, mastné alkoholy, triglyceridy, estery mastných kyselin nebo minerální oleje. Další možné místní nosiče jsou tekuté petrolátum, izopropylpalmitát, polyethylenglykol, 95% ethanol, 5% polyoxyethylen-monolauritát ve vodě, 5% Iaurylsulfát sodný ve vodě, atd. Navíc, pokud je třeba, mohou být přidány takové látky jako např. antioxidanty, zvlhčovadla, stabilizátory viskozita, atd.
Pro enterální podání jsou zejména vhodné tablety, dražé nebo kapsle mající talek a/nebo pojivo na bázi karbohydrátového nosiče, nosič je výhodně laktosa a/nebo kukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob. Tam, kde je třeba ochucený nosič, může být používán sirup, léčibný nápoj, atp. Připraveny mohou být přípravky na bázi postupného uvolňování i včetně těch, které mají aktivní složku chráněnu různými odbouratelnými potahy, např. mikroenkapsulace, několikanásobné potažení, atd.
Kromě ošetření lidských subjektů budou mít terapeutické způsoby podle předloženého vynálezu také významné veterinární aplikace, např. pro ošetření hospodářských zvířat, např. skot, ovce, kozy, krávy, vepřový dobytek, atd.; drůbež, např, kuřata, kachny, husy, krocany, atd; koně; a domácích zvířat, např. kočky a psy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být používány také k ošetření nezví řečí ch subjektů, např. rostlin.
Konkrétní výhodná množství aktivních sloučenin používaná v příslušné terapii budou různá v závislosti na používané specifické sloučenině, konkrétním přípravku, způsobu aplikace, konkrétním místě podání, atd. Optimální množství pro příslušné aplikace stanoví odborná veřejnost podle předchozích doporučení.
Obecně mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány subjektu v dávkách, které jsou stejné jako v dosavadních tetracyklinových terapiích. Viz např. Physician 's Desk Reference. Například se vhodná účinná dávka jedné nebo více sloučenin • · • * • 99 podle předloženého vynálezu bude pohybovat v rozmezí od 0,01 do 100 miligramů na kilogram tělesné váhy recipienta denně, výhodně v rozmezí od 0,1 do 50 miligramů na kilogram tělesné váhy recipienta denně, výhodněji v rozmezí od 1 do 20 miligramů na kilogram tělesné váhy recipienta denně. Požadovaná dávka je vhodně podávánajednoukrát denně nebo několikrát v dělené dávce, např. 2 až 5 dávkách, v příslušných intervalech v průběhu dne nebo jiným vhodným režimem.
K dosaženi účinnosti za standardních podmínek budou podání tetracyklinů obecně provázet normální, standardní, známá opatření. Zejména pak při terapeutickém ošetření lidí a zvířat in vivo. Lékař by měl zvážit všechna možná opatření, aby se vyhnul možným kontraindikacím a toxickým účinkům. Tudíž by při konvenčním způsobu měly být řádně zváženy standardně respektované vedlejší reakce v trávicím traktu a záněty, renální toxicita, hypersenzitivita, změny v krvi, poruchy absorpce hlinitých, vápenatých a horečnatých iontů.
Dále se předložený vynález týká použití tetracyklinové sloučeniny obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu určených k přípravě léčebného prostředku. Léčebný prostředek zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a tetracyklinou sloučeninu v účinném množství, např. účinné množství k léčení stavu responzivního na tetracyklin.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny níže uvedenými způsoby a s modifikacemi způsobů uvedených níže, které jsou v rozsahu známých odborných znalostí.
Příklad 1
Syntéza 7-substituovaných sancyklinů
7-Jod-sancyklin
Sancyklin (1 g) se rozpustí v 25 ml TFA (trifluoroctová kyselina), která se ochladí na 0°C (ledem). Do směsi se přidají 1,2 ekvivalenty Ύ-jod-sukcinimidu (NIS) a směs se míchá 40 minut. Reakce se přestane chladit ledem a nechá se ohřát na pokojovou teplotu po dalších 5 hodin. Směs se pak analyzuje HPLC a TLC a dotáhne dokonce přidáním NIS podle potřeby. Po skončení reakce se TFA odstraní za vakua a k rozpuštění zbytku se přidají 3 ml MeOH. Methanolický roztok se pomalu přidává za intenzivního míchání ·« ··*♦ o ··*· roztoku diethyletheru za vzniku zeleno-hnédého precipitátu. 7-Jod-izomer sancyklinu se purifikuje reakcí 7-jod-produktu s aktivním uhlím, filtruje přes Celit a následně se za vakua odtáhne rozpouštědlo, čímž se získá 7-izomer ve formě čistě žluté pevné látky v 75% výtěžku.
MS (M+H) (kyselina mravenčí jako rozpouštědlo) 541,3.
Rt: Hypersil Cl8 BDS sloupec, 11,73 ’H NMR (Methanol d,-300 MHz) δ 7,87-7,90 (d, 1H), 6,66-6,69 (d, 1H), 4,06 (s, 1H), 2,98 (s, 6H), 2,42 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,62 (m, 4H), 0,99 (m, 2H).
Sloučenina B (7-fenyI-sancyklin)
Do baňky za intenzivního míchání se přidá 7-jod-sancyklin, 150 mg (0,28 mM), Pd(OAc)2 a 10 ml MeOH a systém se 3 x odplyňuje argonem. Na2CO3 (87 mg, 0,8 mM) se rozpustí ve vodě a pod argonem se rovněž pomocí stříkačky přidá do systému společně s kyselinou fenylboritou (68 mg, 0,55 mM) v MeOH, která je rovněž odplyněna. Reakce se sleduje na HPLC po dobu 2 hodinu a ochladí na pokojovou teplotu. Roztok se filtruje a suší za vzniku surové směsi. Pevný podíl se rozpustí v dimethylformamidu a nanese na preparativní HPLC se sloupcem 08 s reverzní fází oxidu křemičitého. Frakce z 36-38 minuty se izolují a rozpouštědlo se odstraní za vakua za vzniku produktu a solí, které se odstraní extrakcí do směsi vody, butanolu a ethylacetátu (50:25:25) a suší za vakua. Tento pevný podíl se rozpustí v MeOH a připraví se hydrochloridová sůl probubláváním plynnou HCI. Rozpouštědlo se odstraní za vzniku produktu v 42% výtěžku ve formě žluté pevné látky.
Rt 21,6 min: MS (M+H, kyselina mravenčí jako rozpouštědlo): 491,3 ’H NMR (Methanol dr300 MHz) δ 7,87 (d, >8,86 Hz, 1H), 7,38 (m, 5H), 6,64 (d, 8,87 Hz, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,01 (s, 6H), 2,46 (m, 2H), 1,63 (m, 4H), 0,95 (m, 2H)
Sloučenina E (7-(4'-chlorfenyl)-sancyklin)
Do baňky za intenzivního míchání se přidá 7-jod-sancyklin, 500 mg (0,91 mM), 21 mg Pd(OAc)2 a 20 ml MeOH a systém se 3 x odplyňuje argonem. Na2CO3 (293 mg, 2,8 mM) se rozpustí ve vodě a pod argonem se rovněž pomocí stříkačky přidá do systému společně s kyselinou 4-C1-fenylboritou (289 mg, 1,89 mM) v MeOH, která je rovněž β ·· · ·» ···♦ odptyněna. Reakce se po dobu 45 minut sleduje na HPLC a ochladí na pokojovou teplotu. Roztok se filtruje a suší za vzniku surové směsi. Pevný podíl se rozpustí v dimethylformamidu a nanese na HPLC se sloupcem Cl8. Frakce v 39 minutě se izoluje a rozpouštědlo odstraní za vakua, čímž se získá produkt se solemi, které sc odstraní extrakcí do směsi vody, butanolu a ethylacetátu (50:25:25) a suší za vakua. Tento pevný podíl se rozpustí v MeOH a připraví se hydrochlorid probubláváním plynnou HCI. Rozpouštědlo se odstraní za vzniku produktu v 57% výtěžku jako žlutý pevný podíl.
Rt 20,3 min: MS (M+H, kyselina mravenčí jako rozpouštědlo): 525,7 ‘H NMR (Methanol J4-300 MHz) δ 7,49-7,52 (d, J=8,54 Hz, ÍH), 6,99-7,01 (d, 8,61 Hz, ÍH), 4,12 (s, ÍH), 3,67 (m, ÍH), 3,06 (s, 6H), 2,58 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,01 (m, 2H).
Sloučenina A (7-(4'-fluorfenyl)-sancyklin)
Do baňky za intenzivního míchání se přidá 7-jod-sancyklin, 200 mg (0,3 mM), 8,3 mg Pd(OAc)2 a 10 ml MeOH a systém se 3 x odplyňuje argonem. Na2CO3 (104 mg, 1,1 mM) se rozpustí ve vodě a pod argonem se rovněž pomocí stříkačky přidá do systému společně s kyselinou 4-F-fenylboritou (104 mg, 0,7 mM) v MeOH, která je rovněž odplyněna. Reakce se po dobu 20 minut sleduje na HPLC a ochladí na pokojovou teplotu. Roztok se filtruje a suší za vzniku surové směsi. Pevný podíl se rozpustí v dimethylformamidu a nanese na preparativní HPLC se sloupcem Cl8 s reverzní fází oxidu křemičitého. Frakce v 19-20 minutě se izolují a rozpouštědlo odstraní za vakua, čímž se získá produkt se solemi, které se odstraní extrakcí do směsi vody, butanolu a ethylacetátu (50:25:25) a suší za vakua. Tento pevný podíl se rozpustí v MeOH a připraví se hydrochlorid probubláváním plynnou HCI. Rozpouštědlo se odstraní za vzniku produktu v 47% výtěžku jako žlutý pevný podíl.
Rt 19, 5 min : MS (M+H, kyselina mravenčí jako rozpouštědlo): 509,4 lH NMR (Methanol <7,-300 MHz) δ 6,92-6,95 (d, ÍH), 7,45-7,48 (d, ÍH), 7,15-7,35 (m, 4H), 4,05 (s, ÍH), 3,62 (m, ÍH), 3,08 (s, 6H), 2,55 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,00 (m, 2H).
Sloučenina AT (7-(4'-jod-l', 3'-karboethoxy-l',3'-butadien)-sancyklin)
7-I-Sancyklin (1 mg, 1,86 mmol) se rozpustí v 25 ml acetonitrilu a odplyňuje a sytí dusíkem (3x). Do této suspenze se přidá Pd(OAc)2 (20 mg, 0,089 mmol), Cul (10 mg, ·· ····
0,053 mmol), (o-tolyl)3p (56 mg, 0,183 mmol) a směs se sytí dusíkem. Do suspenze se přidá ethylpropiolát (1 ml) a triethylamin (1 ml), která po přidání Et3N zhnědne. Reakční směs se pak zahřívá na teplotu 70°C po dobu 2 hodin. Průběh reakce se sleduje HPLC. Směs se poté ochladí na pokojovou teplotu a Filtruje přes celit. Odtažením rozpouštědla se získá hnědý pevný podíl, který se pak následně purifikuje preparativní HPLC, čímž se získá žlutý pevný podíl.
Sloučenina AI (7-(2'-chlorethenyI)-sancykiin)
Do roztoku/suspenze 0,65 g (1 mmol) 7-jod-sancyklinu se při pokojové teplotě přidá 0,05 g tetrakis-trifenylfosfináto-palladátu, 0,012 g palladium-acetátu, 0,05 g jodidu měďného v 10 ml acetonitrilu, 2 ml triethylaminu a 0,5 g trimethylsilylacetylenu. Reakce se nechá běžet po dobu 2 hodin, následně filtruje přes křemelinu a koncentruje. Surový produkt se purifikuje preparativní HPLC. Spojené frakce se koncentrují a zbytek se vytřepává v asi 1 ml methanolu a 2 ml methanolu syceném HCI. Produkt se precipituje etherem. Pevné podíly se odfiltrují a suší za sníženého tlaku. Podle NMR a LC-MS je sloučenina 7 -(2-chlorethenyl)-sancyklin.
Sloučenina D (7-(4'-aminofenyl)-sancyklin)
Do roztoku 200 mg 7-(4-nitrofenyl)-sancyklinu v 50 ml methanolu se přidá 10 mg 10% palladia na aktivním uhlí. Reakční směs se třepá za tlaku vodíku 40 psi po dobu 2 hodin, pak filtruje a koncentruje. Zbytek se dále purifikuje HPLC. Získá se 35 mg produktu ve formě hydrochloridové soli. Podle NMR a LC-MS jde o 7-(4-aminofenyl)sancyklin.
φ φ • · φ ·
Sloučenina EF (l,8-di-7-Sancyklinyl-l,8-heptyn)
Baňka se naplní 7-jodsancyklinem (3,0 g, 4,57 mmol, 9A), Pd(OAc)2 (0,102 g, 0,46 mmol), Cul (0,044 g, 0,23 mmol) a P(o-Tol)3 (0,278 g, 0,91 mmol) a obsah se suspenduje v bezvodém acetonitrilu. Po probublávání této směsi didusíkem při teplotě 60°C (teplota lázně) se přidá 1,7-oktadiyn (0,305 ml, 2,29 mmol, 9B) a následně triethylamin. Tmavý roztok se míchá při teplotě 60°C po dobu 3 hodin, filtruje přes vrstvu celitu a suší. Produkt (9C) se rozpustí ve směsi methanolu, DMF a TFA (90:8:2) a purifikuje na preparativním sloupci HPLC. Finální produkt (9C) se charakterizuje HPLC, MS a 'h NMR.
Sloučenina U (7-(Ar,7V-dimethylpropynyl)-sancyklin)
7-I-Sancyklin (1 g, 1,86 mmol) v 25 ml acetonitrilu se odplyňuje a plní dusíkem (3x). Do této supenze se přidá Pd(OAc)2 (20 mg, 0,089 mmol), Cul (10 mg, 0,053 mmol), (o-tolyl)3P (56 mg, 0,183 mmol) a do směsi se po dobu několika minut zavádí dusík. Do suspenze se přidá A/TV-dimethylpropyn (308 mg, 3,72 mmol) a triethylamin (1 ml). Po přidání Et3N roztok zhnědne. Reakční směs se pak zahřívá na teplotu 70°C po dobu 3 hodin. Průběh reakce se sleduje HPLC. Reakční směs se pak ochladí na pokojovou teplotu a filtruje přes celit. Odtažením rozpouštědel se získá hnědý pevný podíl, který se následně • · a · « · purifikuje na preparativní HPLC, čímž se získá žlutý pevný podíl. Struktura této sloučeniny se potvrdí *H NMR, HPLC a MS.
Sloučenina BA (7-(2'-diIor-3-hydroxypropenyI)-sancyklin)
HO^
ér1* N(CHj),
T lAT
OH £ » OH O O
7-(Alkynyl)-sancyklin (100 mg) se suspenduje ve 20 ml nasyceného roztoku
MeOH/Cl a směs se míchá po dobu 20 minut. Rozpouštědlo se odtáhne za vzniku žlutého prášku. Struktura této sloučeniny se charakterizuje lH NMR, HPLC a MS.
Sloučenina CC (7-(3'-methoxy-fenylethyl)-sancyklin)
7-(3'-Methoxyfenylethynyl)-sancyklin (1 mmol) se míchá v nasyceném roztoku MeOH/HCl. Do tohoto roztoku se přidá 10% Pd/C a sloučenina se hydrogenuje po dobu 12 hodin při tlaku 50 psi a filtruje přes celit. Rozpouštědlo se odtáhne za vzniku žlutého prášku a následně precipituje ze směsi MeOH a diethyletheru. Struktura této sloučeniny se pak charakterizuje *H NMR, HPLC a MS.
• · · * ·*··
Sloučenina CW ((2-dimethylamino-acetyIaminoskupina)-sancyklin)
Λζ/V-Dimethylglycin (1,2 mmol) se rozpustí v DMF (5 ml) a přidá se O-benzotriazol-l-yl-MMMAf-tetrarnethyluronium-hexafluorfosfát (HBTU, 1,2 mmol). Roztok se pak míchá po dobu 5 minut při pokojové teplotě. K tomuto roztoku se přidá 7-aminosancyklin (1 mmol, 10A), poté diizopropylethylamin (DEEA, 1,2 mmol). Reakce se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo, DMF, se odtáhne za vakua a surová látka se rozpustí v 5 ml MeOH a filtruje pomocí autovialek a purifikuje preparativní HPLC. Struktura produktu (10B) se charakterizuje ’H NMR, HPLC a MS,
Sloučenina DJ (7-(/V-methylsulfonamidopropargylamin)-sancyklin)
H—=—7 'SOjCHs 11B
KphenyOjfcp Pd / Pd (II) OAc I Cu (I)J
Do směsi soli monotrifluoroctové kyseliny s 7-jodsancyklinem (1 g; 1,53 mmol, 11 A), octanu palladnatého (17, 2 mg; 0,076 mmol), tetrakistrifenylfosfin-palladia (176,8 mg; 0,153 mmol) a jodidu měďného (49 mg; 0,228 mmols) se přidá 15 ml acetonitrilu reagenční čistosty v baňce s kulatým dnem a dvěma hrdly. Reakce se za intenzivního míchání proplachuje po dobu 5 minut pomalým proudem argonu a poté se přidá N-methylsulfonamidopropargylamin (11B) (najednou v pevném podílu). Sulfonamid se připraví podle literatury (J. Med. Chem 31 (3) 1988; 577-82). Pak se přidá 1 ml triethylaminu (1 ml; 0,726 mg; 7,175 mmol) a reakce se míchá pod atmosférou argonu přibližně 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se filtruje za vakua přes vrstvu křemeliny a promyje acetonitrilem. Filtráty se zahušťují za vakua a zbytek se podrobí • ti · ♦ prostředí kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, čímž dojde ke tvorbě precipitátu, který se odstraní filtrací za vakua. Surové filtráty se purifikují HPLC na reverzní fázi s DVB jako pevnou fází; a gradientem z methanolu a acetonitrilu (1:1) s 1% trifluoroctovou kyselinou do 1% trifluoroctové kyseliny ve vodě. Příslušné frakce se zahušťují za sníženého tlaku a pevný podíl se spojí. Produkt (1 IC) se charakterizuje ’H NMR, MS a LC na reverzní fázi.
Sloučenina BK (7-(2'-methoxy-S’-formylfenyl)-sancyklin)
7-Jod-sancyklin (12 A, lg, 1,5 3mmol), Pd(OAc)2 (34 mg, 0,153 mmol) a MeOH (50 ml) se smíchají v 250 ml dvouhrdlé baňce s chladičem a pod argonem. Roztok se při zahřívání na olejové lázni (přibližně 70°C) propláchne argonem (15 minut). Uhličitan sodný (482 mg, 4,58 mmol) se rozpustí ve vodě (3-5 ml) a přidá do baňky. Baňka se dalších 5 minut znovu proplachuje argonem. 2-Methoxy-5-formylfenylboritá kyselina (12B, 333mg, 1,83 mmol) se rozpustí v MeOH (5ml) a přidá do reakční baňky. Baňka se dalších 10 minut znovu proplachuje argonem. Reakce se sleduje a zhruba po 3 hodinách je ukončena. Reakční směs se filtruje přes filtrační papír a zbývající rozpouštědlo se odtáhne. K připravení hydrochloridu se zbytek rozpustí v MeOH (nasyc. HCI). Roztok se pak filtruje a rozpouštědlo odtahuje. Produkt (12C) se pak charakterizuje ’H NMR, LC-MS.
• ·· · • »
Sloučenina FD (7-(2'-inetlioxy-5'-/V,/V-dímethylaininomethylfenyl)-sancyklin)
SCHÉMA 13
13B
+
13C
Aldehyd (12A, 1 g, 1,82 mmol), dimethylamin-hydrochlorid (13B, 297 mg, 3,64 mmol), triethylamin (506 μΐ, 3,64 mmol) a 1,2-DCE (7 ml) se smíchají v 40 ml baňce. Obsahy se rozpustí během několika minut třepání nebo míchání. Pak se přidá pevný triacetoxyborohydrid sodný (772 mg, 3,64 mmol). Reakce se sleduje na HPLC a LC-MS (zcela doběhne po 3 hodinách). Reakce se ukončí MeOH (20 ml) a rozpouštědlo se následně odtáhne. Zbytek se znovu rozpustí v 3 ml DMF a dělí na sloupci C-18. Frakce z preparativní koliny se suší za vakua a hydrochlorid se získá rozpuštěním v methanolu syceném HCI. Rozpoužštědlo se odtáhne, čímž vznikne žlutý prášek (13C). Struktura se charakterizuje ‘H NMR, LC-MS, HPLC.
Příklad 2
Test in vitro minimální inhibiční koncentrace (MIC)
Následující test byl používán ke stanovení účinnosti tetracyklinových sloučenin proti běžným bakteriím. Každá sloučenina (2 mg) byla rozpuštěna ve 100 μΐ DMSO. Roztok pak byl přidán do kationtově upravené Mueller-Hinton půdy (CAMHB), čímž se dosáhlo finální koncentrace sloučeniny 200 pg na ml. Roztoky tetracyklinových sloučenin byly zředěny na objemy 50 μΐ, kde koncentrace testované sloučeniny byla 0,098 pg/ml. Stanovení optické hustoty (OD) bylo provedeno s čerstvými kulturami testovaných kmenů s logaritmickým zředěním půdy. Zředění byla provedena tak, aby finální hustota buněk činila asi 1 x 106 CFU/ml.
Při OD=1 by hustoty buněk různých rodů měly být přibližně:
E. coli lxlO9 CFU/ml • ·
5x 108 CFU/ml
2,5 x 109 CFU/ml
5. aureus Enterococcus sp.
Suspenze buněk (50 μΐ) byly přidány do každé jamky mikrotitrační destičky. Finální hustota buněk byla přibližně 5 x 105 CFU/ml. Tyto destičky byly inkubovány při teplotě 35°C v inkubátoru za okolního vzduchu po dobu přibližně 18 hodin. Tyto destičky byly měřeny mikrotitračním detektorem, a pokud bylo třeba vizuálně zkoumány. MIC byla definována jako nejnižší koncentrace tetracyklinové sloučeniny, která inhibuje růst. Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly dobrou inhibici růstu.
V tabulce 2 jsou sloučeniny, které byly dobiými inhibitory růstu příslušných bakterií, označeny *, sloučeniny, které byly velmi dobiými inhibitory příslušných bakterií, označeny ** a sloučeniny, které byly dobrými inhibitory příslušných bakterií, označeny ***
Po přečtení dosavadního textu bude odborné veřejnosti zřejmé, že lze provést mnoho obměn zde popsaných způsobů. Tyto ekvivalentní obměny spadají rovněž do rozsahu předloženého vynálezu a jsou ošetřeny v přiložených patentových nárocích. Obsahy všech odkazů, patentů a přihlášek vynálezů citovaných v celém textu jsou zde uvedeny pouze jako odkazy. Příslušné složky, procesy a způsoby těchto patentů, přihlášek a dalších dokumentů mohou být vybrány podle předloženého vynálezu a jeho provedení.
·♦ • ·
A*· ·
4 4 • 4 ·*
TABULKA 2
ID STRUKTURA S. aureus E.hírae E, coli
A *** *** NT
B o T 6 OOl I ** ** NT
1 y 1 OH 6 OH ÍH O 0
C lC ** ♦* NT
OH 0 < ta| J
I*1’
D 0 I £ Y * * NT
Lil. T I T ! OH O OH x. Jk. -.«Η* h II II o o
Cl
E ó X s ίΎΎ ** ** NT
ΙΤΊ mT
»· « v *· « ·
• · » · · ·· « * « • · · ·* ··
F O Aq , Ά - ImI **♦ *** **
G A. <A A, ΨΨύ NT NT NT
7 íW
H **♦ *** *
1 0 OH O QM U O *** ♦** NT
J λ—Akc *** **♦ *
···· * ·· ·
Κ F *** **♦ **
L V Λν-ψ' Λ- *** ** **
ΟΗ 0 Ot Τϊ 1 0 ^JL -HHa Ο
Μ 1 ΰ ΙΐΥ'γ'·'^ íV ** *♦* *
Η J_ 1 1 I OH 0 ΟΗ Η | Ο
Ν Χ-ψ ΟΗ Ο ΟΗ řr ΜΙ ΝΤ ΝΤ ΝΤ
Ο ΟΗ Ο J ! | ί ΟΗ XL- Η II I Ο ο ** *♦ ♦*
Ρ 0 rT^W^Y ** ** **
ΤΤρίϊ
A ·· A
Q c 1 5 1 ''N·-'-' y f nw *** *** *
R *** **♦ **
S c 1 □1 X i ? ’ 1 OH II 1 1 ti OH O ti ♦ ♦* ♦
T OH O OM O O * ** *
u Λ II 1 T 1 μ T OH 0 OH 0 ti ** ** ***
φ φ φ φφ φ φ φ
• · φ « φ • «ΦΦΦ » ν
«. · * φφφ φ
Β » · Φ « Φ Φ ΦΦ ΦΦ ··
Λ
V 1 ( *♦ NT ***
w ** *** **
X ο *** *** **
Υ f— —r οΗ σ on ο S *** **♦ **
z JT * f f OH O OH O Ů *** **+ ♦
ΑΑ *** *** *
· ··· · «· ··· φ · «· ·♦
• · φ φ φφ ···· « φ · • Φ ··
AG XX ΡΗ i φ 1 < ΥΥ υΗγίΥ^ 8μ η || IH β Ο ΝΤ ΝΤ ΝΤ
ιΓί
ΑΗ |Ι J Υ ♦+ ** *
OH Ο » U π
X γ
ΑΙ 1 Η 1 « II ** ** **
AJ I I - Υ *** *** **♦
] Η 1 Η II
• « • * ·· ··♦ · »φ
AM NT NT NT
ΟΗ Ο hřr Myt oh o α
ΑΝ Ar AQ NT NT NT
1 J.
ΑΟ 0 (Ύ -γψγ *** *♦* *
ΟΗ 0 OH O O
ΑΡ γχι 'íV *** ♦** *
tmy OH O o
AQ —r JL/jL- ll ,v f >OH *** *** *
ΤΤΎ OH 8 OH ΑχΑΑ.χ··'”3 Ih p jf o o
·· ···
AR Η Η Ϊ \\rfY“ o QH □ o *** *** *
AS «Τ X *** *** **
άγ o #NAMÉ?
AT 8 JL o H w μ.,. * * *
OH O O
r1
AU fl H 'Ί,'' χψγ- ** ** *
OH '4rf OH O O
AV 0. / (| K/ NT NT NT
(í ort i j ort OH O 0
·· ΒΒ··
ΒΒ
Β * Β Β β Β ·♦
AW **♦ ** *
ΑΧ ♦** ** +
ΑΥ ** ** ***
ΑΖ ΓτΗ^Ψύ *** ** ♦*
OH Ο OH 0 ί
BA ί\Η^τνβΗ * ** **
W Ο QH Ο ο
α
ΒΒ X .«„Υ, ** ** **
L I 1 ο ϊ
«φ φφφφ • φ φ» ·· φφφ· * - . «« · * ·
J » Μ» Φ · Φ · · · » · φφφ Φ Φ«Φ Φ _ · * < · Φ · φ Φ ·· ·· ΦΦ φφφφ «φ ·♦
BC Ο II & , .V rte W *♦* *** *
BD s?T. ** *♦ **
( ΟΗ ΗΗΪ Ο ΟΜ Ο ϋ
ΒΕ ( (Γ 1 1 Ύ ύΨτ ** *** *
k Ί ř rWr
BF ί ' 'V' ΝΤ ΝΤ ΝΤ
8 ί Μ Τ
BG 0 ort « ΊτΎ ψζ Τγ Βη Η ** ** *
• fc ·* ·· ·· ♦ · · · · · ·
BH f ?rfr *** *** *
í rv^ Π sh R Π 3H O CH e o
ř 1 * t
Bl r ''β'' tÝÝi 3H O OH q O *** ***
BJ c Cl· v-wV AvAx/kÁ, 2; T 1 M T o OH 8 0 *** *** *
Ď
BK T M Y ί/ΥΥ *** *** ***
( /\Α4γΥ | II | OH || || CH O OH O O
BL OH wXv T | in jí j O OH O Ď NT NT NT
O
BM 2 gKtnA-^«utX . J ** ** **
to* ·*»· ♦ ···
BO c II I i .CH NT NT NT
A
BP |f J , ,v __ ϊ Ϊ f «Η NT NT NT
Ύίλ JL ^.NHi
F F I
BQ s NT NT NT
ULC U 1 CH O OH h II II o o
BR Γ i I ϊ NT NT NT
LAAJ I II I * CH 0 OH h || 1 o o
c %<
BS 1 1 L-Uk- A ** *** *
OH O Ort Cj ][
φ* » · · | ΦΦΦΦ φφ φφφφ •Φ φφφφ
BV jOH ΑΐΥτ ΟΗ Ο Ο * * *
BW fl , ** *** *
ΒΧ Γ ** ** *
c
1 τ
ΒΥ 1 1 *** *** *
ί „A ΎτΥ
ΟΗ II I on Η II * _
titi ti titi • titititi ti *· tititi· • ti • ti titi
BZ ** *♦ *
CA ó X-w TíM QH O OH r _^A. -NHa H | 1 9 O *♦ *** *
CB Cr-' II CáX Pr H II II Q 0 ** *** *
fcfc ···»
CE
CF
CG
CH
Cl
• fc *· · · * · « « · * fc · · • ♦ · · **♦ ♦* ** ** fcfc ··* fc · fc fc · » » · fc fc«» • · fcfc·· · • ·* · fc ·· * ·· ««i fcfc fcfc *♦ *** ♦** ♦** ** **# ** ·· φφφφ • · · • φ * φφ *· «φ ···* • φ • · • « »φ • φ φ· • φ • · » · * • φ φ* φ φ Φ·
CJ 1 1 v YÝÝv rrwSr ** *** **
CK ** ** *
CL f rWrV * * ♦
CM ♦* ** *
CN I 1 ΊΓ °μ lf I OH 0 ΟΗ 0 5 *** *** *
CO ] Μ Η ϊ ΐΓιιΤΥ” OH 0 ΟΗ Ο Ο ** ** *
·* • · ti · • ti • ti ti ·
CQ * ** *
CR 4* TO rr ** * *
CS P H ΤΤΎ TO ** ** *
CT υ Í^T T » t TO OH 0 OH v \ ^.1#^ η B II ** ** *
·· · a a a a *a * a · · ♦ • a· a « a · >·· · ·
• fcfc· • fcfc· fcfc »· fcfc • ··
CZ 0 A/ ** ♦ ♦ **
ΊΜΪ
Óh o S
DA tí Λ<γ a... ** ** *
OH O ΤγΤΤ’ 1 Sh Jj Π OH O 0
HO..
'sT' H-'Vv
DB ** ** *
ϊ Ύμ T 0 OH 0 o
DC Oc ν' vL· ** ** ♦
OH O TMI OH 0 0
O,. Ji J
DD ti Tr * *♦ *
ÍIT^
OH Q oH Mj’’’ o o
DE TT hPr ** ** *
ČC ^Trv^1
| OH j| I
OH O OH 0 0
• ·*»
DF
DG
DH
Dl
DJ
DK
KH,
OH o OH o o
*** #** *** ** *** **♦ **♦ *** *♦ ** * · • a · a a a • a a a a a « aa «· ·· ··
DL e 1 H H 0 l ¥ ’ ** Ml *# ** *
DM λΑ * *♦ *
OH O OH 4·^ JL xHHj Bh 1 1
DN í S k/\L· rr 'X {/\ x· * ** *
ÍMT
DO ψγ tt ** ** *
JL ..Krti T * Tr Tt 1 Sh Ν fl
DP H H χθ - f x“ * * *
OH ΑΛΑ^ |J | 8h jj [Γ O OH O O
* « * ·
DQ OH O OH <> ťí ** ** *
DR ** ** *
OH O OH o σ
DS *** ** **
DT WrPr * * *
DU A .X^. S χ_ .^x. ^*NHa NT NT NT
v « • · · • 0 0·· • · • · «0 0 *
EB *» NT **
EC OH O OH O O ** NT *♦
ED OH t CW O 0 *♦* NT ♦
EF ÁAfW At-tA 1 c 1 (_ JH 1 1 AWAr” xL JL ífflMfT 5H 0 C*1 0 0 * * +
EG 0 0 OH 0- •ΪΦ i fi X jn - “ 1 1 A * * *
EH
El
NHf
EJ
EK
• · * · « · © ·
** *♦ *** ** **# ♦* ** *** ** ·« • 44« • 4444 «4 4 44 ·
4* 444 4 4 4 · 4 4
EM ''aXy CajT NT NT NT
ΕΝ Υά, cx Υί Y MI* NT NT NT
EO s O OH řr zk Jk >**1 i ir Ίτ SH NT NT NT
Yr ί
EP i '^r mV NT NT NT
( Víř>< OH O 1 OH I] OH 0 0
·· • ·« ·
EQ Λ ó Ϊ O OH o O NT NT NT
ER o JÓC (i \z NT NT NT
11 íiTmiX
ES íV ? «JL NT NT NT
OH 0 ΙΛΪΪ ch o a
ET NT NT NT
EU X OH 0 OH O O NT NT NT
Α· AAAA « «
A A A A · A · A A
AA··· · · A · · A
A A A · A A A · A A A A
A A · · AA ·« A A AA
EV ok OH O OH O O NT NT NT
EW ^NH NT NT NT
EX 0 NT NT NT
EY ~, — II γ ** *** *
* · · · • · · ♦ • · · *« © *© ···· ·· • * ·· · · ·· · ·
EZ Br rAHV OH S OH O O * ** *
FA ** ***
FB ** ** **
FC A OH o OH O O NT NT NT
FD OH O OH β O *** ** ***
titi ti·· · « * ·· •ti «···
FJ NT NT NT
FK r NT NT NT
FL NT NT NT
FM NT NT NT
J li c γ
FN tí κ/χϊ/χ li*1 NT NT NT
ΗΪ
«· ·« • · · · • « * · · · • · · · · » tt ·«
FO O NT NT NT
FP NT NT NT
FQ NT NT NT
FR NT NT NT
FS \ V NT NT NT
FT J NT NT NT
9· ·· 99 ·· >999 * « 9 9 9 99« · · 999 9 9 9 9 9 ·
9 9 * 9 9 · * 9 9 · ·
9999 99·· 99·· • 9 99 ·9 ·· 9« 9«
FU 5 ό NT NT NT
FV T^rXcr NT NT NT
FW NT NT NT
FX y óď&“ NT NT NT
FY .λ. ΛΪΜ 9tt α OH o o NT NT NT
• ·· ·
FZ —X aL-ju. 1 Π 1 OH 0 OH 1 n | | 8 o NT NT NT
?·
GA NT NT NT
GB tt NT NT NT
GC OH 0 OH 0 O NT NT NT
GD 0 NT NT NT
GE O NT NT NT
GF NT NT NT
GG NT NT NT
GH to £ro NT NT NT
Gl ......TO NT NT NT
• * • · ·* « * * a * · · ·
GJ WŠÍ- NT NT NT
GK NT NT NT
GL X^LvC- 1 fl 1 ®f η H ÚM o OH o e NT NT NT
GM 'xr A^v^dL·» i 1lil ΥϊΎμτ ÚH 0 OH O 0 NT NT NT
GN ř φ1 1 ϊ í íjTTX Αι'υβΎιΑ OH O OH O O NT NT NT
φ · • φ φφφ*
G0 ΝΤ ΝΤ ΝΤ
OH S ΟΗ 0 Ο
GP rWřr ΤΤΥηι NT NT NT
GQ Xj. Μ XáixDC ύΨύΡυ' OH 8 ΟΗ 0 Ο NT NT NT
GR 0ρη XJjXlO ίΎ±±ι\ Τ Ť ΊΓ sh τ γ NT NT NT
GS 11? ? > ™ rii^ltor • jL 1 1 II tiU_ lil 6« i j OH 0 CH Ď 0 NT NT NT
GT O TYlms NT NT NT
Q
GU NT NT NT
GV w? NT NT NT C,
GW NT NT NT
GX o fl li i LlWl NT NT NT
• · * A
GY AJ jJjX 'Sh OH 0 NT NT NT
GZ O OH Ů Ύ Ί Ort jf irtl 9 NT NT NT
HA OH 8 Ar Ymt oh α 8 NT NT NT
HB -L iT 04 8 Y OH O -NHj NT NT NT
HC ΥΊ OH O yx. Sm OH 0 .. -X** O NT NT NT
··
99 9
HD TTTmi NT NT NT
HE 1 Xi uWi NT NT NT
HF íLi L· Ύ-Ύ h Xi Υ/ΥΥΥ/* ltMtt NT NT NT
HG Ahh^v Wyhí ok o οκ α α NT NT NT
HH ~y 1 * Λ 1 M 1 |f 1 Sh || OK 0 OH α α NT NT NT
*
HI O τ Ar W 0 0 NT NT NT
HJ γύΑ ťV NT NT NT
Tj AV
HK rWA .χ'ρχ. /A OH O w 0 0 NT NT NT
HL uď NT NT NT
wfc
HM óA, NT NT NT
| |f | Ih T [Γ oh d OH o o
»·· · • ·
ΗΝ Μ i H H 1 OH 0 3 NT NT NT
HO 1 H OH O ÁX Tm OH O NT NT NT
HP \ O rHV NT NT NT
yMyt 0 OH o O
HQ jÝÝůT fitqi NT NT NT
X,
HR 7 : .v NT NT
QC Π4Τ NT
•* toto·· • to · ·
HS CXTjhí^ OH O OH e 9 NT NT NT
HT e 1 H ίΤΤΤΪ ~ tyWt 1 OH 0 OH 3 O NT NT NT
HU NT NT NT
HV O NT NT NT
HW NT NT NT
HX OH ' i WAV NT NT NT
φφ φ φφ φ φφ ··φφ φφ φφ β φ φ φ φ • φφφφ φ · φ φ φ φ φφφ φ φφ φφ φφ φφ φφ φφ
ΗΥ OH Ο s _ π ΟΗ S ’ 1 ^χΟΗ TrY“' Ο 0 ΝΤ ΝΤ ΝΤ
οΊ Λ
ΗΖ Τι Λί Tr ΝΤ ΝΤ ΝΤ
ο Ί Ιη I Β ΟΗ ο δ
ΙΑ 0 U4Á ΝΤ ΝΤ ΝΤ
CH 0 ΙΜ ΟΗ 0 η .ΗΗ,
V
ΙΒ 0 ΝΤ ΝΤ ΝΤ
ΑΗ ϊΜ β ΟΗ II
<Χ
IC 0 'Ζ' 1 I ΝΤ ΝΤ ΝΤ
ΟΗ Τ L Η J
ti· titititi •titi titi titi • ti* ti · ti ti · ti •ti··· titi ti ·· ti • ti ti ti·· ti ··· ti ti titi
φφ «»*« φ* ·<*· φφ φφ « · « φ* φ · φ · • * φφ» φ · · · φ • φ · φ φ * φ φ φ φ · φ • φ φ φ » φ · φ φ φφ φ φφ φφ φφ φφ φφ «φ
100
11 Τ I ίΓ * ti ΊΓ 1 1 i °** El ii ΦΝ □ ΟΗ α ο NT NT NT
υ υ Wwt ΟΗ 0 ΟΗ 0 0 NT NT NT
ικ NT NT NT
11 φ LI L 1 i NT NT NT
101

Claims (87)

1. Substituovaná tetracyklinová sloučenina obecného vzorce (I):
102 kde:
X je CHC(R,3Y'Y), CRďR6, C=CR6R6, S, NR6 nebo O;
substituenty R2, R2, R4 a R4 jsou každý nezávisle atom vodíku, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfmylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina, arylalkylová skupina, arylová skupina, heterocyklická, heteroaromatická skupina nebo proléčivová část;
substituent R4 je NR4Ř4\ alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, hydroxyl, halogen nebo atom vodíku;
substituenty R2, R3, R10, R11 a R12 jsou každý atom vodíku nebo proléčivová část; substituent R5 je hydroxyl, atom vodíku, thiol, alkanoylová, aroylová, alkaroylová, arylová, heteroaromatická, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfmylová, alkylsulfonylová skupina, alkylamino skupina, arylalkylová skupina, alkylkarbonyloxyskupina nebo arylkarbonyloxyskupina;
substituenty R6 a R6 jsou každý nezávisle atom vodíku, methylen, chybějí, hydroxyl, halogen, thiol, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfmylová, alkylsulfonylová skupina, alkylamino skupina nebo arylalkylová skupina;
substituent R7 je nitroskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfmylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylalkylová skupina, aminoskupina, arylalkenylová skupina, arylalkynylová skupina nebo -(CH2)0.3NR7cC(=W’)WR7a;
substituent R9 je atom vodíku, nitroskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfmylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylalkylová skupina, aminoskupina, arylalkenylová skupina, ti · · ·
arylalkynylová skupina, 103 thionitrososkupina (např. -N=S) nebo
-(CH2)o.3NR9cC(=Z')ZR9a;
Z je CR9dR9e, S, NR9b nebo O;
Z' je O, S nebo NR9f;
W je CR7dR7e, S, NR7b nebo O;
W'jeO, NR7fS;
substituenty R7a, R7b, R7c, R7d, R7c, R9a, R9b, R9c, R9d a R9e jsou každý nezávisle atom vodíku, acylová, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina, arylalkylová skupina, arylová skupina, heterocyklická, heteroaromatická skupina nebo proléčivová část;
substituent R8 je atom vodíku, hydroxyl, halogen, thiol, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina;
substituent R13 je atom vodíku, hydroxyskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina; a
Y' a Y jsou každý nezávisle atom vodíku, halogen, hydroxyl, kyanoskupina, sulfhydryl, aminoskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina, a její farmaceuticky přijatelné soli.
2. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 1, kde substituent R4 je NR4R4 x je CR6R6; substituenty R2, R2, R6, R6', R8, R9, R10, R11 a R12 jsou každý atom vodíku; substituenty R4 a R4 jsou nižší alkylová skupina; a substituent R5 je hydroxyskupina nebo atom vodíku.
3. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 2, kde substituenty R4 a R4 jsou každý methyl a substituent R5 je atom vodíku.
4. Tetracyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde substituent R7 je arylová skupina.
»9 C·· ··
104
5. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 4, kde substituent R7 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl.
6. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 5, kde uvedený fenyl je substituován substituentem vybraným ze skupiny sestávající z alkylové, alkenylové skupiny, halogenu, hydroxylu, alkoxyskupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, alkyloxykarbonylové skupiny, arylkarbonyloxyskupiny, alkoxykarbonylaminoskupiny, alkoxykarbonyl-oxyskupiny, aryloxykarbonyloxyskupiny, karboxylátu, alkylkarbonylové skupiny, alkylaminoakarbonylové skupiny, arylalkylaminokarbonylové skupiny, alkenylaminokarbonylové skupiny, alkylkarbonylové skupiny, arylkarbonylové skupiny, aminoalkylové, arylalkylkarbonylové skupin, alkenylkarbonylové, alkoxykarbonylové skupiny, silylu, aminokarbonylové skupiny, alkylthiokarbonylové skupiny, fosfátu, aralkylové skupiny, fosfonáto skupiny, fosfinátoskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidoskupiny, iminoskupiny, sulfhydrylu, alkylthioskupiny, sulfátu, arylthioskupiny, thíokarboxylátu, alkylsulfinylové skupiny, sulfonátoskupiny, sulfamoylu, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, arylové a heteroarylové skupiny.
7. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 6, kde uvedený substituent je substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina.
8. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 5, kde uvedená alkylová skupina je substituována heterocyklickou skupinou.
9. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 8, kde uvedená heterocyklická skupina je morfolin, piperdin nebo pyrrolidin.
10. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 5, kde uvedený fenyl je substituován s aminoskupinou.
• « « · • ·
105
11. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 10, kde uvedená aminoskupina je substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkylové, alkenylové, alkynylové skupiny, karbonylu, alkoxyskupiny a arylové skupiny.
12. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 11, kde uvedená aminoskupina je substituována alkoxyskupinou.
13. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 11, kde uvedená aminoskupina je substituována s substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou.
14. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 13, kde uvedený substituovaný fenyl je substituován halogenem.
15. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 13, kde uvedená substituovaná fenylaminoskupina je substituována druhou substituovanou aminoskupinou.
16. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 15, kde uvedená druhá substituovaná aminoskupina je substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina.
17. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 16, kde uvedená druhá substituovaná aminoskupina je druhý substituovaný fenyl.
18. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 5, kde uvedená fenylová skupina je substituována alkoxyskupinou.
19. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 5, kde uvedená fenylová skupina je substituována alkoxykarbonylaminoskupinou,
20. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 4, kde uvedená arylová skupina je substituována nebo nesubstituována naftylem
21. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 20, kde uvedená naftylová skupina je substituována jedním nebo více substituenty vybraným ze skupiny sestávající z alkylové, * · · v
106 alkenylové skupiny, halogenu, hydroxylu, alkoxyskupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, alkyloxykarbonylové skupiny, arylkarbonyloxyskupiny, alkoxykarbonylaminoskupiny, alkoxykarbonyloxyskupiny, aryloxykarbonyloxyskupiny, karboxylátu, alkylkarbonylové skupiny, alkylaminoakarbonylové skupiny, arylalkylaminokarbonylové skupiny, alkenylaminokarbonylové skupiny, alkylkarbonylové skupiny, arylkarbonylové skupiny, aminoalkylové, arylalkylkarbonylové skupiny, alkenylkarbonylové, alkoxykarbonylové skupiny, silylu, aminokarbonylové skupiny, alkylthiokarbonylové skupiny, fosfátu, aralkylové skupiny, fosfonátoskupiny, fosfmátoskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidoskupiny, iminoskupiny, sulfhydrylu, alkylthioskupiny, sulfátu, arylthioskupiny, thiokarboxylátu, alkylsulfmylové skupiny, sulfonátoskupiny, sulfamoylu, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, arylové a heteroarylové skupiny.
22. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 21, kde uvedený substituent je aminoskupina nebo formyl.
23. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 4, kde substituent R je heteroarylová skupina.
24. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 23, kde uvedená heteroarylová skupina je vybraná ze skupiny sestávající z furanylu, imidazolylu, benzothiofenylu, benzofuranylu, chinolinylu, izochinolinylu, pyridinylu, pyrazolylu, benzodioxazolylu, benzoxazolylu, benzothiazolylu, benzoimidazolylu, methylendioxyfenylu, indolylu, thienylu, pyrimidylu, pyrazinylu, purinylu, pyrazolylu, oxazolylu, izooxazolylu, naftridinylu, thiazolylu, izothiazolylu a deazapurinylu.
25. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 24, kde uvedená heteroarylová skupina je thiazolyl, thiofenyl nebo furanyl.
26. Tetracyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde substituent R7 je substituovaná nebo nesubstituované alkylová skupina.
0 0·· * · 0 0 0 0 • · 0 0 0*000 00 0 00 *
0 0» 0 0 0 0 · » 0 · • 00 0 0 00 0 · ··
00 0» 0· ·0 00 ··
107
27. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 26, kde uvedená alkylová skupina má lineární nebo rozvětvený řetězec.
28. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 27, kde uvedená alkylová skupina je methyl, ethyl, z-propyl, n-propyl, n-butyl, /-butyl, í-butyl, pentyl nebo hexyl.
29. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 26, kde uvedená alkylová skupina zahrnuje cykloalkylovou skupinu.
30. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 29, kde uvedená cykloalkylová skupina je cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropyl nebo cyklobutyl.
31. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 26, kde uvedená alkylová skupina je substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkenylové skupiny, halogenu, hydroxylu, alkoxyskupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, alkyloxykarbonylové skupiny, karboxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, alkoxykarbonylaminoskupiny, alkoxykarbonyloxyskupiny, aryloxykarbonyloxyskupiny, karboxylátu, alkylkarbonylové skupiny, alkylaminoakarbonylové skupiny, arylalkylaminokarbonylové skupiny, alkenylaminokarbonylové skupiny, alkylkarbonylové skupiny, arylkarbonylové skupiny, aminoalkylové, arylalkylkarbonylové, alkenylkarbonylové, alkoxykarbonylové skupiny, silylu, aminokarbonylové skupiny, alkylthiokarbonylové skupin, fosfátu, aralkylové skupiny, fosfonátoskupiny, fosfinátoskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidoskupiny, iminoskupiny, sulfhydrylu, alkylthioskupiny, sulfátu, arylthioskupiny, thiokarboxylátu, alkyl sul finylové skupiny, sulfonátoskupiny, sulfamoylu, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, arylové a heteroarylové skupiny.
32. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 31, kde uvedená alkylová skupina je substituována aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, karbonylem nebo arylovou skupinou.
33. Tetracyklinová sloučenina podle heteroaromatická skupina.
108 nároku 32, kde uvedená arylová skupina je
34. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 33, kde uvedená heteroaromatická skupina je furanyl, imidazoiyl, benzothiofenyl, benzofuranyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzodioxazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzoimidazolyl, methylendioxyfenyl, indolyl, thienyl, pyridinyl, pyrazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, purinyl, pyrazolyl, oxazolyl, izooxazolyl, naftridinyl, thiazolyl, izothiazolyl a deazapurinyl.
35. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 34, kde uvedená heteroaromatická skupina je pyridinyl.
36. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 32, kde uvedená arylová skupina je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl.
37. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 36, kde uvedená fenylová skupina je substituována sulfonamidoskupinou nebo alkylovou skupinou.
38. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 32, kde uvedená karbonylová skupina je morfolinylkarbonylová skupina.
39. Tetracyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde substituent R7 je substituovaná nebo nesubstituovaná alkenylová skupina.
40. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 39, kde uvedená alkenylová skupina je substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkylové skupiny, halogenu, hydroxylu, alkoxyskupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, alkyloxykarbonylové skupiny, karboxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, alkoxykarbonylaminoskupiny, alkoxykarbonyloxyskupiny, aryloxykarbonyloxyskupiny, karboxylátu, alkylkarbonylové, alkylaminoakarbonylové skupiny, arylalkylaminokarbonylové skupiny, alkenylaminokarbonylové skupiny, alkylkarbonylové skupiny, arylkarbonylové skupiny, aminoalkylové, arylalkylkarbonylové, alkenylkarbonylové, alkoxykarbonylové skupiny, silylu, aminokarbonylové skupiny,
109 alkylthiokarbonylové skupiny, fosfátu, aralkylové skupiny, fosfonátoskupiny, fosfináto skup iny, kyanoskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidoskupiny, iminoskupiny, sulfhydrylu, alkylthioskupiny, sulfátu, arylthioskupiny, thiokarboxylátu, alkylsulfinylové skupiny, sulfonátoskupiny, sulfamoylu, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, arylové a heteroarylové skupiny.
41. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 40, kde uvedená alkenylová skupina je substituována aminokarbonylem nebo alkoxykarbonylovou skupinou.
42. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 41, kde uvedený aminokarbonyl je dialkylaminokarbonylová skupina.
43. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 40, kde uvedená alkenylová skupina je substituována jedním nebo více halogeny.
44. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 40, kde uvedená alkenylová skupina je substituována jednou nebo více hydroxyskupinami.
45. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 40, kde uvedená alkenylová skupina je substituována heteroarylovou skupinou.
46. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 45, kde uvedená heteroarylové skupina je vybrána ze skupiny sestávající z furanylu, imidazolylu, benzothi o fenylu, benzofuranylu, chinolinylu, izochinolinylu, benzodioxazolylu, benzoxazolylu, benzothiazolylu, benzoimidazolylu, methylendioxyfenylu, indolylu, thienylu, pyridinylu, pyrazolylu, pyrimidylu, pyrazinylu, purinylu, pyrazolylu, oxazolylu, izooxazolylu, naftrídinylu, thiazolylu, izothiazolylu a deazapurinylu.
47. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 46, kde uvedená heteroarylové skupina je thiazolyl.
* fcfc · fcfc fc « · · fc fc fcfc v * fc· * • fc ·· fcfc · ·
110
48. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 40, kde uvedený arylový substituent je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl.
49. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 48, kde uvedený substituovaný fenyl je substituován jedním nebo více halogeny, alkoxyskupinami, hydroxyskupinami nebo alkylovými skupinami.
50. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 49, kde uvedený substituovaný fenyl je substituován jedním nebo více fluory.
51. Tetracyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde substituent R7 je substituovaná nebo nesubstituovaná alkynylová skupina.
52. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 51, kde uvedená substituovaná alkynylová skupina je substituována arylovou skupinou.
53. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 52, kde uvedená substituovaná alkynylová skupina je substituována substituovaným nebo nesubstituováným fenylem alkylkarbonylaminoskupiny, alkoxykarbonyloxyskupiny,
54. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 53, kde uvedený substituovaný fenyl je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkylové skupiny, halogenu, hydroxylu, alkoxyskupiny, alkylkarbonyloxy skupiny, alkyloxykarbonylové skupiny, karboxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, alkoxykarbonylaminoskupiny, aryloxykarbonyloxyskupiny, karboxylátu, alkylkarbonylové skupiny, alkylaminoakarbonylové skupiny, arylalkylaminokarbonylové skupiny, alkenylaminokarbonylové, alkylkarbonylové, arylkarbonylové, amino alkylové, arylalkylkarbonylové, alkenylkarbonylové, alkoxykarbonylové skupiny, silylu, aminokarbonylové skupiny, alkylthiokarbonylové skupiny, fosfátu, aralkylové skupiny, fosfonátoskupiny, fosfinátoskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidoskupiny, iminoskupiny, sulfhydrylu, alkylthioskupiny, sulfátu, arylthioskupiny, thiokarboxylátu, alkylsulfinylové skupiny, sulfonátoskupiny, sulfamoylu, • * a · a • · aaa a * • a a a · a «aaa · ·
111 sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, arylové a heteroarylové skupiny.
55. Tetracýklinová sloučenina podle nároku 54, kde uvedený fenyl je substituován alkylkarbonylaminoskupinou nebo sulfonamidoskupinou.
56. Tetracýklinová sloučenina podle nároku 51, kde uvedená substituovaná alkynylová skupina je substituována tetracyklinovou částí.
57. Tetracýklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde substituent R7 je alkylkarbonylaminoskupina.
58. Tetracýklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde substituent R7 je karbonyl.
59. Tetracýklinová sloučenina podle nároku 58, kde substituent R7 je substituovaná nebo nesubstituovaná alkylkarbonylová skupina.
60. Tetracýklinová sloučenina podle nároku 59, kde uvedená alkylkarbonylová skupina je substituována arylovou skupinou.
61. Tetracýklinová sloučenina podle nároku 60, kde uvedený arylový substituent je heteroarylová skupina.
62. Tetracýklinová sloučenina podle nároku 61, kde uvedený heteroarylový substituent je pyridinyl.
63. Tetracýklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde substituent R7 je substituovaná nebo nesubstituovaná iminoskupina.
64. Tetracýklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde uvedená substituovaná iminoskupina je substituována hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou.
•9 ···· • 9 9 99 9 9 9 • 9999 99 9 9 * • · · ··· 9 9 9 9 9 • 99 * 9 ·· · · 99 • 9 · 9 «9 99 9·
112
65. Tetracyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde substituent R7 je NR7c(C=W')WR7a.
66. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 55, kde substituent R7c je atom vodíku, W’ je kyslík a W je kyslík.
67. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 65 nebo 66, kde substituent R7a je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl.
68. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 67, kde uvedený substituovaný fenyl je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkylové skupiny, halogenu, hydroxylu, alkoxyskupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, alkyloxykarbonylové skupiny, karboxyskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, alkoxykarbonylamino skupiny, alkoxykarbonyloxyskupiny, aryloxykarbonyloxyskupiny, karboxylátu, alkylkarbonylové, alkylaminoakarbonylové, arylalkylaminokarbonylové, alkenylaminokarbonylové, alkylkarbonylové, arylkarbonylové, aminoalkylové, arylalkylkarbonylové, alkenylkarbonylové, alkoxykarbonylové skupiny, silylu, aminokarbonylové skupiny, alkylthiokarbonylové skupiny, fosfátu, aralkylové skupiny, fosfonátoskupiny, fosfinátoskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidoskupiny, iminoskupiny, sulfhydrylu, alkylthioskupiny, sulfátu, arylthioskupiny, thíokarboxylátu, alkylsulfinylové skupiny, sulfonátoskupiny, sulfamoylu, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, arylové a heteroarylové skupiny.
69. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 65 nebo 66, kde substituent R7a je alkylová skupina.
•fc *·*» fcfc··
113
70. Tetracyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde substituent R7 je sulfonamidoskupina.
Tetracyklinová sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z:
OH O • ti titi • titi · · ti • · · * · · ti « ti ti » ti • ti
114 *» «··· • ·
A« ·*«· • ·
···· ·*
117 a její farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva a estery,
72, 7-Substituovaná sancyklinová sloučenina obecného vzorce (Π)
118 kde:
• 4
4 4
4» ·· substituenty R4 aR4 jsou každý alkylová skupina;
substituent R7 je část s kondenzovaným kruhem obecného vzorce kde Q je C nebo heteroatom; an acylfuranylová skupina; tri-, tetra- nebo penta-halogenem substituovaná fenylová skupina; aminomethylfenylová skupina; acylaminomethylová skupina; alkylesterfenylová skupina; acylfenylová skupina; acylalkynylová skupina; acylalkoxyfenylová skupina; methylfenylová skupina; dimethylfenylová skupina; karboxyfenylová skupina; karboxyalkynylová skupina; thiofenová skupina; halogenthiofenová skupina; alkoxykarbonylfenylová skupina; alkoxyfenylová skupina; alkoxyfenylalkynylová skupina; alkoxypyridylová skupina; alkylenpyridinová skupina; cyklopentylová nebo cyklopentenylová skupina; cyklohexylalkynylová skupina; cyklohexenylalkynylová skupina; cyklohexenylhalogenalkenylová skupina; hydroxycyklohexylalkynylová skupina; fenylalkynylová skupina; fenylalkenylová skupina; aminoalkynylová skupina; cyklobutylalkenylová skupina; pyridylalkynylová skupina; pyridylalkenylová skupina; nitrofenylalkynylová skupina; nitro fenylalkenylová skupina; kyano alkynylová skupina; alkynylová skupina; kyanoalkenylová skupina; kyanofenylová skupina; dialkylamidoalkenylová skupina; dialkylamidofenylová skupina; amino fenylethylová skupina; aminofenylethynylová skupina; halogenethenylová skupina; halogenfenylalkynylová skupina; nebo pentenylová skupina substituovaná alkylesterovou skupinou;
a její farmaceuticky přijatelné soli, estery a proléčiva.
73. Sloučenina podle nároku 72, kde uvedená sloučenina je 7-(2-benzofuran)sancyklin, 7-(3-formylfuranyl)-sancyklin, 7-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-sancyklin,
7-(4-aminomethylfenyl)-sancyklin,
7-(4-karboxyfenylmethylester)-sancyklin,
7-(4-formylaminomethylfenyl)-sancyklin,
7-(2-karboxyfenylethylester)-sancyklin,
7-(4-tolyl)-sancyklin, 7-(3-formylfenyl)-sancyklin, 7-(4-formylfenyl)-sancyklm,
7-(3-acetylfenyl)-sancyklin, 7-(2-acetylfenyl)-sancyklin, 7-(3-acetylfenyl)-sancyklin,
7-(4-acetylfenyl)-sancyklin, 7-(3-formyl-6-methoxyfenyl)-sancyklin, 7-(4-methylfenyl)44 4·4· •4 4·44
44 44 »44 44 4 4 · ·
44444 44 4 *4 4
4 44 444 4 444 < 4
4 44 4 4 44 4 4 · · ·
4· · 4 44 44 44 44
119 sancyklin, 7-(3,5-dimethylfenyl)-sancyklin, 7-(3-karboxyfenyl)-sancyklin,
7-(karboxyethynyl)-sancyklin, 7-(3-thiofen)-sancyklin, 7-(3-methyl-2-thiofen)-sancyklin,
7-(3-methyl-5-thiofen)-sancyklin, 7-(3-chlor-2-thiofen)-sancyklin a 7-(4-chlor-2-thiofen)sancyklin, 7-(2-ethoxykarbonylfenyl)-sancyklin, 7-(2-ethoxyfenyl)-sancyklin,
7 -(3 -ethoxyfenyl)-sancyklin, 7-(4-methoxyfenyl)-sancyklin, 7-(2,5 -dimethoxyfenyl)sancyklin, 7-(4-methoxyfenylethynyl)-sancyklin, 7-(4-methoxy-5-pyridyl)-sancyklin, 7-(cyklopentenyl)-sancyklin, 7-(cyklohexylethynyl)-sancyklin, 7-(l -ethynyl-1 cyklohexyl)-sancyklin, 7-(l-chlorvinyl-1 -cyklohexyl)-sancyklin, 7-(l -ethynyl-1 r hydroxycyklohexyl)-sancyklin, 7-(fenylethynyl)-sancyklin, 7-(tolylethynyl)-sancyklin,
7-(4-methoxyfenylethynyl)-sancyklin, 7-(2-vinylpyridyl)-sancyklin, 7-(vinylfenyl)sancyklin, 7-(dimethylaminoethynyl)-sancyklin, 7-(cyklobutylmethenyl)-sancyklin,
7-(2 -pyridylethynyl)-sancyklin, 7-(3 -pyridylethynyl)- sancyklin, 7-(4-pyrí dylethenyl)sancyklin, 7-(kyano-l-pentynyl)-sancyklin, 7-(kyanohexenyl)-sancyklin, 7-(3-kyanofenyl)sancyklin, 7-(4-kyanofenyl)-sancyklin, 7-(3-hydroxylfenylethynyl)-sancyklin, 7-(////dimethylakrylamid)-sancyklin, 7-(dimethylamidoethenyl)-sancyklin,
7-(4-nitrofenylethynyl)-sancyklin, 7-(4-nitrostyryl)-sancyklin, 7-(ethynyl)-sancyklin, 7-(//, A-dimethylakrylamid)-saricyklin, 7-(3-dimethylamidofenyl)-sancyklin,
7-(4-methoxyfenyl)-sancyklin, 7-(4-aminofenylethyl)-sancyklin, 7-(2-chlorethenyl)sancyklin, 7-(2-fluorfenylethenyl)-sancyklin, 7-(l-jod-l,3-dikarboethoxy-l,3-butadien)sancyklin nebo 7-(4-aminofenylvinyl)-sancyklin.
,
74. Sloučenina podle nároku 1 nebo 71, kde uvedená sloučenina je alespoň z
75% bez svých polohových izomerů.
B 75. Sloučenina podle nároku 74, kde uvedená sloučenina je alespoň z 80% bez svých polohových izomerů.
Ή
76. Sloučenina podle nároku 75, kde uvedená sloučenina je alespoň z 85% bez svých polohových izomerů.
77. Sloučenina podle nároku 76, kde uvedená sloučenina je alespoň z 90% bez svých polohových izomerů.
·· fcfcfcfc fcfc fcfcfcfc • fc fcfc • t · fcfc · · ♦ « • * fcfcfc fcfc· · · · t fcfcfc··· · · · fc • •♦fc · fc fc · fcfcfcfc fcfc ·· fc· ·· fcfc fcfc
120
78. Sloučenina podle nároku 77, kde uvedená sloučenina je alespoň z 95% bez svých polohových izomerů,
79. Způsob léčení stavu responzivního na tetracyklin u subjektu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání tetracyklinové sloučeniny podle nároků 1, 71 nebo 72 uvedenému subjektu a to takovým způsobem, že uvedený subjekt se léčí.
80. Způsob podle nároku 79, vyznačující se tím, že uvedeným stavem responzivní na r tetracyklin je bakteriální infekce.
’
81, Způsob podle nároku 80, vyznačující se tím, že uvedená bakteriální infekce je spojena s E. coli.
82. Způsob podle nároku 80, vyznačující se tím, že uvedená bakteriální infekce je spojena s S. aureus.
83. Způsob podle nároku 80, vyznačující se tím, že uvedená bakteriální infekce je spojena s E. faecalis.
84. Způsob podle nároku 80, vyznačující se tím, že uvedená bakteriální infekce je rezistentní vůči jiným tetracyklinovým antibiotikům.
85. Způsob podle nároku 79, vyznačující se tím, že uvedeným subjektem je člověk.
86. Způsob podle nároku 79, vyznačující se tím, že uvedená tetracyklinová sloučenina je podávána s farmaceuticky přijatelným nosičem.
*
87. Substituovaná tetracyklinová sloučenina vybraná ze skupiny uvedené v tabulce 2.
88. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství tetracyklinové sloučeniny podle nároku 1, 71, 72 nebo 87 a farmaceuticky přijatelný nosič.
CZ2003343A 2000-07-07 2001-06-29 7-Substituované tetracyklinové sloučeniny CZ2003343A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21676000P 2000-07-07 2000-07-07
US27557601P 2001-03-13 2001-03-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003343A3 true CZ2003343A3 (cs) 2003-05-14

Family

ID=26911305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003343A CZ2003343A3 (cs) 2000-07-07 2001-06-29 7-Substituované tetracyklinové sloučeniny

Country Status (16)

Country Link
US (3) US6818635B2 (cs)
EP (2) EP2289871A1 (cs)
JP (2) JP5044084B2 (cs)
KR (4) KR101083571B1 (cs)
CN (2) CN1450989A (cs)
AU (3) AU7164201A (cs)
BR (1) BR0112265A (cs)
CA (1) CA2415718C (cs)
CZ (1) CZ2003343A3 (cs)
EA (1) EA006170B1 (cs)
HR (1) HRP20030090A2 (cs)
HU (1) HUP0301163A3 (cs)
IL (3) IL153672A0 (cs)
MX (1) MXPA03000056A (cs)
WO (1) WO2002004407A2 (cs)
ZA (1) ZA200300750B (cs)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6756365B2 (en) * 1991-11-06 2004-06-29 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
CA2318580A1 (en) * 1998-01-23 1999-07-29 Mark L. Nelson Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
US8106225B2 (en) 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
EP2327687A3 (en) 1999-09-14 2012-08-15 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
AU3105801A (en) 2000-01-24 2001-07-31 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders
MXPA02009482A (es) * 2000-03-31 2004-05-14 Tufts College Compuestos tetraciclinas sustituidos con grupos 7- y 9- carbamato, urea, tiourea, tiocarbamato y heteroaril-amino.
WO2001087824A2 (en) 2000-05-15 2001-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted fused ring tetracycline compounds
US20020128238A1 (en) 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20040224927A1 (en) 2000-06-16 2004-11-11 Trustees Of Tufts College 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
EA013908B1 (ru) 2000-07-07 2010-08-30 Трастис Оф Тафтс Коллидж Замещенные соединения миноциклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния млекопитающего
CN1450989A (zh) * 2000-07-07 2003-10-22 塔夫茨大学信托人 7－取代的四环素化合物
WO2002072532A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7, 9-substituted tetracycline compounds
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
WO2002072506A2 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
JP2004530661A (ja) * 2001-03-14 2004-10-07 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗真菌剤としての置換テトラサイクリン化合物
WO2002072031A2 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
EP1399414B1 (en) * 2001-04-24 2010-01-13 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
US8088820B2 (en) * 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
EP2329826A1 (en) 2001-07-13 2011-06-08 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclines for the treatment of multiple sclerosis
AU2002365120A1 (en) 2001-08-02 2003-07-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
EP2311799A1 (en) * 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
JP2005526754A (ja) 2002-03-08 2005-09-08 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アミノメチル置換されたテトラサイクリン化合物
AU2003218242A1 (en) * 2002-03-21 2003-10-08 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
KR101083498B1 (ko) * 2002-03-21 2011-11-16 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 치환된 테트라시클린 화합물
CA2492273C (en) 2002-07-12 2013-02-05 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds
WO2004038001A2 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
CA2503446C (en) * 2002-10-24 2012-12-18 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of using substituted tetracycline compounds to modulate rna
DK1603570T5 (da) 2003-02-26 2013-12-09 Sugen Inc Aminoheteroarylforbindelser som proteinkinaseinhibitorer
CA2531728A1 (en) * 2003-07-09 2005-02-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
CA2553510C (en) * 2004-01-15 2012-09-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
CA2892332C (en) * 2004-05-21 2017-03-21 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and analogues thereof
AU2012202559B2 (en) * 2004-05-21 2014-07-17 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and analogues thereof
TWI261038B (en) * 2004-08-11 2006-09-01 Bo-Cheng Chen Bicycle gear-shifting handgrip
AU2005299294B2 (en) * 2004-10-25 2012-06-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
EP2269985A3 (en) * 2004-10-25 2011-09-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
WO2006084265A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-DERIVATIVES OF TETRACYCLINE COMPOUNDS
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
WO2007075794A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Oral formulations comprising tigecycline
BRPI0620430A2 (pt) * 2005-12-22 2011-11-08 Wyeth Corp métodos para tratar infecções do trato gastrointestinal com tigeciclina
EP2298324A1 (en) 2006-01-24 2011-03-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of increasing oral bioavailability of tetracyclines
JP5335664B2 (ja) 2006-04-07 2013-11-06 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ テトラサイクリンおよびその類似体の合成
AU2007249695A1 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
WO2008045507A2 (en) 2006-10-11 2008-04-17 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of bacillus anthracis infections
WO2008127361A2 (en) 2006-10-11 2008-10-23 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of enone intermediate
PL2109602T3 (pl) * 2006-12-21 2014-09-30 Paratek Pharm Innc Pochodne tetracyliny do leczenia zakażeń bakteryjnych, wirusowych i pasożytniczych
PT2120963T (pt) * 2006-12-21 2018-12-17 Paratek Pharm Innc Compostos tetraciclina substituídos para tratamento de distúrbios inflamatórios da pele
JP2010523684A (ja) 2007-04-12 2010-07-15 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド テトラサイクリン化合物を用いる、脊髄筋委縮症を治療するための方法
JP2010525069A (ja) * 2007-04-27 2010-07-22 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アミノアルキルテトラサイクリン化合物の合成方法および精製方法
BRPI0823405A2 (pt) 2007-07-06 2012-12-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. mÉtodos para sintetizar compostos de tetraciclina substituÍda
CA2717703A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Minocycline compounds and methods of use thereof
JP2011517697A (ja) * 2008-04-14 2011-06-16 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換テトラサイクリン化合物
TW202216656A (zh) * 2008-05-19 2022-05-01 美商Ｐｒｔｋ Ｓｐｖ２公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
EP2341771A4 (en) * 2008-09-19 2012-08-15 Paratek Pharm Innc TETRACYCLINE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS AND RELATED THERAPEUTIC METHODS
WO2010126607A2 (en) 2009-04-30 2010-11-04 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto
EP2427425B1 (en) 2009-05-08 2017-03-08 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
IN2012DN02502A (cs) 2009-08-28 2015-08-28 Tetraphase Pharmaceuticals Inc
US9889129B2 (en) 2012-03-21 2018-02-13 Case Western Reserve University Method of modulating ribonucleotide reductase
BR112015004523B1 (pt) 2012-08-31 2020-08-04 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc Compostos de tetraciclina, composições farmacêuticas e seus usos
EP3180335B1 (en) 2014-08-11 2021-05-05 Angion Biomedica Corporation Cytochrome p450 inhibitors and uses thereof
CA2970819A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Angion Biomedica Corp. Methods and agents for treating disease
CN110582486B (zh) 2016-10-19 2024-01-12 四相制药公司 艾若威四环素的结晶形式
BR112019008897A2 (pt) 2016-11-01 2019-08-13 Paratek Pharm Innc método para tratar pneumonia bacteriana adquirida na comunidade.
CN113717073B (zh) * 2021-08-26 2023-11-14 河北圣雪大成制药有限责任公司 一种合成盐酸米诺环素的新方法

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) 1967-09-26 Reductive alkylation process
US2990331A (en) 1956-11-23 1961-06-27 Pfizer & Co C Stable solutions of salts of tetracyclines for parenteral administration
US2980584A (en) 1957-10-29 1961-04-18 Pfizer & Co C Parenteral magnesium oxytetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US3062717A (en) 1958-12-11 1962-11-06 Pfizer & Co C Intramuscular calcium tetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3219671A (en) 1961-04-14 1965-11-23 American Cyanamid Co Substituted 6-deoxytetracyclines and 6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3165531A (en) 1962-03-08 1965-01-12 Pfizer & Co C 13-substituted-6-deoxytetracyclines and process utilizing the same
US3148212A (en) * 1961-12-22 1964-09-08 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
NL6408922A (cs) 1963-08-08 1965-02-09
US3338983A (en) * 1964-01-24 1967-08-29 Exxon Research Engineering Co Purification of alkyl aryl hydrocarbons
US3609188A (en) 1964-10-29 1971-09-28 American Cyanamid Co 4-dedimethylamino-4-substituted-amino-6-demethyltetracyclines
US3345379A (en) * 1965-02-26 1967-10-03 American Cyanamid Co 7-imidomethyl-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3454697A (en) 1965-06-08 1969-07-08 American Cyanamid Co Tetracycline antibiotic compositions for oral use
US3350557A (en) 1965-06-09 1967-10-31 Szymanski Ronald Fog lens attachments for vehicle headlights
US3433834A (en) 1966-03-14 1969-03-18 American Cyanamid Co Nitration of 11a-chloro tetracyclines
US3397230A (en) 1966-03-14 1968-08-13 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3341585A (en) 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
NL6607516A (cs) 1966-05-31 1967-12-01
US3345410A (en) 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3403179A (en) 1967-01-10 1968-09-24 American Cyanamid Co Novel 7-(1, 2-bis-substituted-hydrazino)-tetracyclines and methods of preparing same
US3483251A (en) 1967-03-03 1969-12-09 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
US3373196A (en) 1967-03-21 1968-03-12 American Cyanamid Co 7-and/or 9-(lower alkyl) amino-5a, 6-anhydrotetracyclines
US3360561A (en) 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
DE1767891C3 (de) 1968-06-28 1980-10-30 Pfizer Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat
NL158172B (nl) * 1972-09-18 1978-10-16 Farmaceutici Italia Werkwijze voor het bereiden van tetracyclinederivaten met een substituent op de 7-plaats.
US3957980A (en) 1972-10-26 1976-05-18 Pfizer Inc. Doxycycline parenteral compositions
GB1469384A (en) * 1974-06-25 1977-04-06 Farmaceutici Italia Tetracyclines
DE2437487A1 (de) 1974-08-03 1976-02-19 Merck Patent Gmbh 7-methoxy-6-thia-tetracycline und verfahren zu ihrer herstellung
DE2442829A1 (de) 1974-09-06 1976-03-18 Merck Patent Gmbh Tetracyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4018889A (en) 1976-01-02 1977-04-19 Pfizer Inc. Oxytetracycline compositions
US4126680A (en) 1977-04-27 1978-11-21 Pfizer Inc. Tetracycline antibiotic compositions
JPH0737433B2 (ja) * 1987-06-11 1995-04-26 協和醗酵工業株式会社 ７−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの製造法
JPS6429346A (en) * 1987-07-24 1989-01-31 Nippon Kayaku Kk Production of 7-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5281628A (en) 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5248797A (en) 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
SG47520A1 (en) 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5328902A (en) 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
EP0599397B1 (en) 1992-11-17 1996-08-28 The Research Foundation Of State University Of New York Tetracyclines including non-antimicrobial chemically-modified tetracyclines inhibit excessive collagen crosslinking during diabetes
US5371076A (en) 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines
AU1279095A (en) 1994-02-17 1995-09-04 Pfizer Inc. 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics
US5675030A (en) 1994-11-16 1997-10-07 American Cyanamid Company Method for selective extracting a 7-(hydrogen or substituted amino)-9- (substituted glycyl) amido!-6-demethyl-6-deoxytetracycline compound
US5567693A (en) 1994-12-13 1996-10-22 American Cyanamid Company Method for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth
US5843925A (en) 1994-12-13 1998-12-01 American Cyanamid Company Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth
WO1996034852A1 (en) 1995-05-03 1996-11-07 Pfizer, Inc. Novel tetracycline derivatives
US5789395A (en) 1996-08-30 1998-08-04 The Research Foundation Of State University Of New York Method of using tetracycline compounds for inhibition of endogenous nitric oxide production
CA2318580A1 (en) 1998-01-23 1999-07-29 Mark L. Nelson Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
US6946453B2 (en) 1998-11-18 2005-09-20 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylaminotracycline derivatives
ATE336238T1 (de) 1998-11-18 2006-09-15 Collagenex Pharm Inc Neue 4-dedimethylaminotetracyclinderivate
US6506740B1 (en) 1998-11-18 2003-01-14 Robert A. Ashley 4-dedimethylaminotetracycline derivatives
CA2382202A1 (en) 1999-08-26 2001-03-01 Sydney Brenner Drug conjugates and methods of designing the same
EP2327687A3 (en) 1999-09-14 2012-08-15 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US8106225B2 (en) 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
AU3105801A (en) 2000-01-24 2001-07-31 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders
MXPA02009482A (es) * 2000-03-31 2004-05-14 Tufts College Compuestos tetraciclinas sustituidos con grupos 7- y 9- carbamato, urea, tiourea, tiocarbamato y heteroaril-amino.
WO2001087824A2 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted fused ring tetracycline compounds
US20040224927A1 (en) 2000-06-16 2004-11-11 Trustees Of Tufts College 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
WO2001098259A1 (en) 2000-06-16 2001-12-27 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020128238A1 (en) 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020128237A1 (en) 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
CN1450989A (zh) * 2000-07-07 2003-10-22 塔夫茨大学信托人 7－取代的四环素化合物
JP4963771B2 (ja) * 2000-07-07 2012-06-27 トラスティーズ・オブ・タフツ・カレッジ ７、８および９−置換テトラサイクリン化合物
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
US20050143353A1 (en) 2000-07-07 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-Substituted methacycline compounds
WO2002072532A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7, 9-substituted tetracycline compounds
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
WO2002072506A2 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
JP2004530661A (ja) * 2001-03-14 2004-10-07 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗真菌剤としての置換テトラサイクリン化合物
WO2002072031A2 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
US8088820B2 (en) 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
US20060194773A1 (en) 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
AU2002365120A1 (en) 2001-08-02 2003-07-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
KR100816340B1 (ko) 2001-08-27 2008-03-24 삼성전자주식회사 액정 표시 장치 제조용 노광 마스크와 이를 이용한 액정표시 장치 제조에서의 기판의 노광 방법
EP2311799A1 (en) 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
JP2005526754A (ja) 2002-03-08 2005-09-08 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アミノメチル置換されたテトラサイクリン化合物
KR101083498B1 (ko) 2002-03-21 2011-11-16 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 치환된 테트라시클린 화합물
CA2492273C (en) 2002-07-12 2013-02-05 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds
CA2503446C (en) 2002-10-24 2012-12-18 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of using substituted tetracycline compounds to modulate rna
US20060287283A1 (en) 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
CA2531728A1 (en) 2003-07-09 2005-02-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
CA2553510C (en) 2004-01-15 2012-09-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
AU2005299294B2 (en) 2004-10-25 2012-06-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
EP2269985A3 (en) 2004-10-25 2011-09-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
WO2006084265A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-DERIVATIVES OF TETRACYCLINE COMPOUNDS
AU2007249695A1 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
JP2010523684A (ja) * 2007-04-12 2010-07-15 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド テトラサイクリン化合物を用いる、脊髄筋委縮症を治療するための方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20040224928A1 (en) 2004-11-11
IL202385A0 (en) 2011-07-31
IL202385A (en) 2012-05-31
US20030055025A1 (en) 2003-03-20
AU2001271642B2 (en) 2006-01-05
KR101083571B1 (ko) 2011-11-14
US20090306022A1 (en) 2009-12-10
US7595309B2 (en) 2009-09-29
IL153672A (en) 2010-06-30
JP2012140438A (ja) 2012-07-26
JP5044084B2 (ja) 2012-10-10
HRP20030090A2 (en) 2005-08-31
EP1301466A2 (en) 2003-04-16
HUP0301163A3 (en) 2008-08-28
AU7164201A (en) 2002-01-21
KR100997596B1 (ko) 2010-11-30
AU2009222638A1 (en) 2009-10-29
KR100619637B1 (ko) 2006-09-12
KR20030017608A (ko) 2003-03-03
US8492365B2 (en) 2013-07-23
KR101027625B1 (ko) 2011-04-06
WO2002004407A2 (en) 2002-01-17
CA2415718A1 (en) 2002-01-17
KR20060060752A (ko) 2006-06-05
CA2415718C (en) 2012-08-28
EP2289871A1 (en) 2011-03-02
KR20090110952A (ko) 2009-10-23
HUP0301163A2 (hu) 2003-08-28
IL153672A0 (en) 2003-07-06
KR20100050584A (ko) 2010-05-13
EA200300134A1 (ru) 2003-06-26
BR0112265A (pt) 2003-06-24
EA006170B1 (ru) 2005-10-27
JP2004502753A (ja) 2004-01-29
WO2002004407A3 (en) 2002-04-04
CN1450989A (zh) 2003-10-22
ZA200300750B (en) 2004-02-11
US6818635B2 (en) 2004-11-16
CN102336679A (zh) 2012-02-01
MXPA03000056A (es) 2003-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2003343A3 (cs) 7-Substituované tetracyklinové sloučeniny
US8258120B2 (en) 9-substituted minocycline compounds
JP2005506291A (ja) ７，９−置換テトラサイクリン化合物
AU2001271642A1 (en) 7-substituted tetracycline compounds
HK1166777A (en) 7-substituted tetracycline compounds
HRP20100060A2 (hr) 9-supstituirani minociklinski spojevi
HK1154379A (en) 7-substituted tetracycline compounds
AU2006201433A1 (en) 7-Substituted tetracycline compounds
CN101525303A (zh) 9-取代的二甲胺四环素化合物
HK1137735A (en) 9-substituted minocycline compounds