CZ2003476A3 - Farmaceutický prostředek obsahující metformin a derivát typu 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu - Google Patents

Description

Farmaceutický protředek obsahující metformin a derivát typu

5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindi onu

Oblasttechniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinné látky metformin, popřípadě ve formě jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí a derivát typu 5-fenoxyalkyl2,4-thiazolidindionu popsaného ve světovém patentovém spise číslo WO 97/47612.

Vynález se týká také použiti metforminu popřípadě ve formě jeho farmaceuticky přijatelných solí a derivátu 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu k přípravě léčiva určeného ke zmírnění hyperglykemie, obzvláště hyperglykemie u diabetů nezávislého na inzulínu.

Dosavadní stav techniky

Metformin je znám hlavně pro své antihyperglykemické působení a používá se ho v široké míře k léčení diabetů nezávislého na inzulínu. V případě diabetů nezávislého na inzulínu se metformin podává také pacientům v kombinaci s inzulínem, přičemž o metforminu je známo, že zlepšuje citlivost na inzulín.

Jsou popsány četné deriváty 2,4-thiazolidindionu jako antihyperglykemická a hypolipemická činidla a tedy jako antidiabetická činidla (Takeda, evropský patentový spis číslo EP 193 256 a Sankyo, evropský patentový spis číslo EP 207 581). Tyto sloučeniny jsou aktivátory peroxisomového proliferátorového aktivovaného receptoru gama (PPARgama).

Popsána je kombinace některých derivátů 2,4-thiazolidindionu a biguanidu, obzvláště metformin k léčení diabetů (Takeda, evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo EP 749 751 a

Smithkline Beecham, světová zveřejněná přihláška vynálezu číslo WO 98/57634).

Diabet je chronická choroba s různými patologickými projevy. Je doprovázena poruchami metabolismu lipidů a cukrů a oběhovými poruchami. V mnoha případech se diabet podílí na různých patologických komplikacích. Jedy nutno vyvinout terapii přizpůsobenou každému jedinci trpícímu diabetem.

Specifická kombinace metforminu, popřípadě ve formě jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí, s 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionem, která nemá účinek na transaktivaci PPARgama nebyla dosud popsána a přináší zvláštní přednosti, zvláště nepůsobí na zvyšování hmotnosti a/nebo ředění krve.

Úkolem vynálezu tedy je poskytnout prostředek, který umožní významně zlepšit využití glukózy.

Dále je úkolem vynálezu poskytnout prostředek vhodný k léčení diabetů bez působení na sekreci inzulínu, působící však na syndrom resistence na metabolický inzulín.

Úkolem vynálezu je také vyvinout prostředek, který je obuvláště vhodný pro diabetiky bez hyperinzulinismu.

Nejen tyto shora uvedené úkoly splňuje vynález, který se týká farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou látku metformin, popřípadě ve formě jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí a sloučeninu obecného vzorce I v kombinaci s jedním nebo s několika farmaceuticky přijatelnými excipienty

Tento prostředek je obzvlášť vhodný pro léčení diabetů, zvláště diabetů nezávislého na inzulínu. Hodí se obzvláště ke

snižování hyperg 1ykemie u diabetů nezávislého na inzulínu.

pfr¹ .V^{a v}yⁿA l s?y

Farmaceutický prostředek spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje jako účinné látky (i) metformin popřípadě ve formě jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí a (ii) v kombinaci s jedním nebo s několika farmaceuticky přijatelnými excipienty sloučeninu obecného vzorce I

kde znamená

A lineární nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku,

D homocyk1 ickou nebo heterocyk1 ickou monocyklickou, bicyk1ickou nebo tri cyklickou aromatickou strukturu obsahující popřípadě jeden nebo několik heteroatomů,

X substituent aromatické struktury, volený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxya1ky1ovou skupinu, ve které jsou alkoxy a alkylové podíly definovány shora, arylovou skupinu, kterou je aromatická monocyklická nebo bicykl ická skupina obsahující popřípadě jeden nebo dva heteroatomy, jako je například fenylová nebo a- nebo β-naftylová skupina, ary1 a1ky1ovou skupinu, ve které je alkylový podíl definován shora a arylový podíl je definován shora a obsahuje popřípadě jeden nebo několik substituentů, arylalkylarylovou skupinu, ve které jsou arylalkylový a arylový podíl definovány shora, atom halogenu, skupinu trifluormethýlovou, kyanoskupinu, hydroxy1ovou skupinu, nitroskupinu, am inoskupinu, skupinu karboxylovou, a1koxykarbony1ovou, karboxamidovou, sulfonylovou, sulfonovou, sulfonam idovou, sulfamoylovou, alkylsulfonylaminoskupinu, acylaminoskupinu a trifluormethoxyskupinu a n číslo 1 až 3, přičemž znamená-1 i A butylovovou skupinu, skupina (X)ntD,neznamená 4-chlorfeny1ovou skupinu.

Jakožto aromatická struktura D se uvádějí jako homokarbonyl obsahující struktura sekupina fenylová, «--naftylová, p-naftylová, antracenová nebo fluorenylová skupina Jako heterocyklické aromatické skupiny se uvádějé skupina pyridylová nebo chinolinylová nebo karbazolylová. S výhodou znamená D fenylovou nebo naftylovou skupinu.

Jako alkylove skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku se uvádějí zvláště skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, terc-butylová, pentylová nebo hexylová skupina. Jako alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku se uvádějí methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina nebo isobutoxyskupina. Jako halogenové atomy se uvádějí atom fluoru, chloru, bromu nebo jódu.

Řetězec A je lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec se 2 až 16 atomy uhlíku, který je nasycený nebo má jednu nebo několik ethy1enických nenasyceností, popřípadě substituovaný alespoň jednou hydroxyskupinou nebo fenylovou skupinou. Jako příklady lineárních alkylových skupin se uvádějí zvláště dvouvazná skupina ethylová, propylová, butylová, pentylová, hexylová, oktylová, nonylová, decylová, dodecylová nebo hexadecylová skupina. Jako rozvětvené alkylové řetězce se uvádějí zvláště dvouvazná skupina 2-ethylhexylová, 2-methylbutylová,

2-methy1 pentylová, 1 -methy1 hexylová nebo 3-methylhept 1ová skupina. Jako monohydroxyal kýlové řetězce se uvádějí skupiny se 2 až 3 atomy uhlíku, zvláště skupina 2-hydroxyethy1ová, 2-hydroxypropylová nebo 3-hydroxypropylová skupina. Jako polyhydroxyalkylové řetězce se uvádějí skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a se 2 aš 5 hydroxy1ovými skupinami, zvláště skupina 2,3-dihydroxypropy1ová, 2,3,4-trihydroxybuty1ová, 2,3,4,5-tetrahydroxypentylová nebo pentaerythritolová skupina. Jako uhlovodíkové řetězce se 2 až 16 atomy uhlíku, mající jednu nebo několik ethylenických nenasyceností se uvádějí zvláště dvouvazná allylová skupina. Přednost se dává dvouvazné ethylové nebo propylové skupině.

Vynález se týká také tautomerních forem sloučenin obecného vzorce I, enantiomeru, diastereoizomerů a epimerů těchto sloučenin a jejich solvátů.

Je možno předvídat, že ketonové funkční skupiny thiazolidinového kruhu, se mohou enolizovat za získání monoenolů. Thiazolidindionové deriváty se mohou v tomto případě vysolit a mohou být ve formě svých zásaditých solí.

Příklady zásaditých solí sloučenin obecného vzorce I jsou farmakologicky přijatelné soli, jako jsou sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté, aminové a jiné soli takového typu (například hliníku, železa a vismutu). Aminové soli, které nejsou farmakologicky přijatelné, mohou sloužit k identifikaci, k čištění nebo ke štěpení.

Ze sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se dává přednost zvláště následujícím sloučeninám:

5-[3-(4-f1uorfenoxy)propyl J thiazolidin-2,4-dion, 5-(2-f enoxyethy1) th i azoli di n-2,4-di on, 5-[2-(4-fluorf enoxy)ethyl 1thi azo1idin-2, 4-di on,

5-([1 - hydroxy-2 - ( 4-f1uorf enoxy)]ethyl ) thi azol i d i n-2, 4-di on,

5-(11- hydroxy-2- ( 4-f1uorf enoxy)]propyl}thi azolidin-2, 4-di on,

5-[1 - methyl-2-f enoxyethy1]thi azolidin-2,4-di on,

5-[2-(4-kyanofenoxy)ethy1]thiazolidin-2,4-di on, ( CRE 16336) 5-[2-(2-fluorfenoxy)ethyl]thi azolidin-2,4-di on, 5-[2-(2-naf ty1oxy) ethyl 1thiazolidin-2,4-dion, a jejich farmakologicky přijatelným solím.

Tyto sloučeniny jsou popsány ve světovím patentovém spise číslo WO 97/47612.

S výhodou se používá 5-12-(4-kyanofenoxy)ethy1]thiazoli din-2,4-dionu, (CRE 16336).

Podle vynálezu se muže metformin nebo 1 , 1-dimethylbiguanid podávat ve formě jedné ze svých farmaceuticky přijatelných solí, jako jsou hydrochlorid, acetát, benzoát, citrát, fumarát, embonát, chiorfenoxyacetát, glykolát, palmoát, aspartát, methansulfonát, maleát, para-chlorfenoxyisobutyrát, formát, laktát, sukcinát, sulfát, tartrát, cyklohexankarboxy1át, hexanoát, oktanoát, dekanoát, hexadekanoát, oktadekanoát, benzensulfonát, trimethoxybenzoát, para-toluensulfonát, adamantankarboxylát, glykoxylát, glutamát, pyrolidonkarboxy1át, naftalensulfonát, glukoso-1 - fosfát, nitrát, sulfit, dithionát, fosfát, dobesilát, thioktát, hippurát, 3-benzamidopropanoát, glukuronát, L-pyrrol i don-5-karboxylát, cholát, a-glúkos-1 -fosfát, alginát, 4-aminobenzoát a soli s kyselinou chondriotinsírovou.

Z těchto solí se dává přednost zvláště hydrochloridu, fumarátu, embonátu a chlorofenoxyacetátu.

Farmakologicky přijatelné soli metforminu se získají o sobě známým způsobem reakcí metforminu s odpovídající kyselinou.

Sloučeniny podle vynálezu obsahují terapeuticky účinná množství různých aktivních přísad. Poměry příslušných množství metforminu a sloučniny obecného vzorce I se proto mění podle potřeby.

S výhodou je poměr metforminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli ke sloučenině obecného vzorce I od 1/1, s výhodou je 40/1, a ještě výhodněji 2/1 až 20/1.

Sloučeniny podle vynálezu se podávají s výhodou parenterálně, výhodněji však orálně, přičemž nejsou vyloučeny ani jiné cesty podání, například rektální podání.

V případě orálního podání mají prostředky podle vyneílezu formu želat i nových kapslí, šumivých tablet, nepovlečených nebo povlečených tablet, sáčků, cukrem povlečených tablet, orálních roztoků nebo ampulí, mikrogranulí nebo fóru s prodlouženým působen í m.

V případě parenterálního podání mají prostředky podle vynálezu formu roztoků a suspenzí pro injektování v ampulích nebo v lékovkách pro pomalou cévní infuzi.

Formy orálního podání se připravují smísením účinné látky s různými typy excipientů nebo nosičů, jako jsou plnidla, dezintegrační činidla, pojivá, barvíva, chuťové přísady a ná sledným formováním směsi.

Barvivý mohou být barvíva schválené pro galenické účely. Jako příklady chuťových přísad se uvádějé kakaový prášek, máta, borneol a práškovitá skořice.

Jako příklady poj i v se uvádějí polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulóza, kyselina algová, carbomer, karboxy methy1ce1ulóza, dextrin, ethy1ce1ulóza, škrob, alginát sodný,

polymethakrylát, maltodextrin, tekutá glukóza, silikát hořečnatý a hlinitý, hydroxyethylcelulóza, methy1ce1ulóza, ethylce lulóza a guarová klovatina.

Jako dezintegračního činidla se uvádějí kyselina algová, natriumkarboxymethy1ce1ulózá, koloidní oxid křemičitý, natriumkroskarmelóza, crospovidon, guarová klovatina, silikát hořečnatý a hlinitý, methy1ce1ulóza, mikrokrystalická celulóza, polacrinlin draselný, práškovitá celulóza, předže1at inovaný škrob, alginát sodný a natriumg1ykolát škrobu.

Plnidly jsou například celulóza, laktóza, ka1ciumhydrogenfosfát a mikrokrystalická celulóza.

Tablety se mohou připravovat o sobě známým způsobem 1isováním granulí v přítomnosti jednoho nebo několika mazadel. Vhodnými mazadly jsou stearát vápenatý, glycerylmonostearát, glycerylpa1mitostearát, hydrogenovaný ricinový olej, hydrogenovaný rostlinný olej, nízkotučný minerální olej, stearát hořečnatý, polyethy1englykol, benzoát sodný, laurylsulfát sodný, steary1fumarát sodný, kyselina stearová, mastek a stearát zinečnatý. Tyto tablety pak mohou být povlečeny polymery v roztoku nebo v suspenzi, jako je hydropropylmethy1ce1ulóza nebo ethylce1ulóza.

Granule se připravuj í například způsobem granulace za mokra ze směsi účinných složek s jedním nebo s několika excipienty, jako jsou pojivo, desintegrační činidlo a plnidlo.

K získání tvrdých kapslí se směs účinných složek se vhodným plnidlem (například s laktózou) plní do prázdných želat i nových kapslí, popřípadě v přítomnosti mazadla, jako je stearát hořečnatý, kyselina stearová, mastek nebo stearát zinečnatý.

Měkké nebo želatinové kapsle se připravují rozpouštěním účinných složek ve vhodném rozpouštědle (například v polyethylenglykolu) a následným plněním do měkkých kapslí.

Formy pro parenterální podání se připravují o sobě známým způsobem smísením účinných složek s pufry, se stabi1izačními činidly, s ochrannými činidly, s rozpouštědly, s isotonickými činidly a se suspenzačními činidly. 0 sobě známými způsoby se pak tyto směsi sterilizují a balí se ve formě intravenosních i nj ekc í.

Jako pufru mohou pracovníci v oboru používat pufrú na bázi organických fosfátových solí.

Jakožto příklady suspenzačních činidel se uvádějí methyl celulóza, hydroxyethylcelulóza, akácie a natriumkarboxymethyl ce1ulóza.

Jako příklady solubi 1 izačních činidel se uvádějí ricinový olej ztužený polyoxyethylenem, polysorbát 80, nikotinamid nebo macrogol.

Použitelnými stabilizátory podle vynálezu jsou siřičitan sodný a metasiřičitan sodný, avšak také p-hydroxybenzoát sodný, kyselina sorbová, a jako konzervační činidlo kresol a chlorkresol. Pro přípravu orálního roztoku nebo suspenze se účinné složky rozpustí nebo suspendují ve vhodném nosiči s dispergačním činidlem, se smáčedlem, se suspenzačním činidlem (například po 1yviny1 pyro1 i don) a s konzervačním činidlem (jako je methy1 paraben nebo propy1 paraben) , s ochucovací přísadou nebo s barvivém.

K přípravě čípků se účinné složky mísí o sobě známým způsobem se vhodnou bází jako jsou polyethylenglykol nebo semisyntetické glyceridy.

Pro přípravu mikrokapslí se účinné složky kombinují se vhodnými ředidly, se vhodnými stabilizátory, s činidly dodávajícími prodloužené uvolňování účinné látky nebo s jiným typem přísad k vytvoření středového jádra, které je pak povlečeno vhodným polymerem (například ve vodě rozpustnou pryskyřicí nebo ve vodě nerozpustnou pryskyřicí) o sobě známým způsobem v tomto oboru. Takto vytvořené mikrokapsle se pak popřípadě formulují do vhodných dávkovačích jednotek.

Vynález se tedy týká použití metforminu popřípadě ve formě jedné nebo několika farmacuticky přijatelných solí v kombinaci se sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce I pro přípravu lékové kombinace určené k léčení diabetů, zvláště diabetů nezávislého na inzulínu.

Vynález se také týká použití metforminu popřípadě ve formě jedné nmebo několika farmaceuticky přijatelných solí v kombinaci s uvedenou sloučeninou obecného vzorce I pro přípravu lékové kombinace určené ke zmírnění hyperglkemie u diabetů nezávislého na inzulínu.

Vynález se týká také způsobu léčby diabetů, zvláště dia betů nezávislého na inzulínu, u savců, spočívajícího v podává ní uvedeným savcům protředku podle vynálezu.

Metformin může být používán ve formě kterékoli z uvedených solí, přičemž se přednost dává metforminu jako takovému, nebo s výhodou ve formě hydrochloridu, fumarátu, embonátu nebo chlorfenoxyacetátu.

Pokud se metformin nebo jeho sůl a sloučenina obecného vzorce I plní do téže jednotkové dávky,, obsahuje jednotková dávka s výhodou 50 až 1000 mg metforminu. Výhodně obsahuje jednotková dávka v takovém případě 12,5 až 50 mg sloučeniny obecného vzorce I.

Dávkování závisí přirozeně na způsobu podání, na léčebné indikaci, na věku a stavu pacienta.

Obecně je denní dávka 100 až 2000 mg metforminu a 25 až 100 mg sloučeniny obecného vzorce I.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Tableta s následujícím složením

Metform i n	85C	i mg	77, 3	ro
5-(2-(4-kyanofenoxy)ethyl 1thi azoli di n- 2,4-dion	50	mg	4, 5	Oy '0
1aktóza	99	mg	9, 0	V
hydroxypropy1 celulóza	35	mg	3, 2	%
natr i umkroskarme1óza	55	mg	5, O	©y
stearát hořečnatý	11	mg	1, o	oy

Př í k1 ad 2

Tableta s následujícím složením

Metf orm i n	500,00	mg	80	'O
5-[2-(4-kyanof enoxy)ethyl]thi azoli di n-	25, OO	mg	4
2,4-dion
1aktóza	37, 50	mg	6
hydroxypropylce1ulóza	25, 00	mg	4
natr i umkroskarme1óza	31,25	mg	5	%
stearát hořečnatý	6, 25	mg	1	7

Kombinace CRE 16336 a metforminu

Test příznivý účinku této kombinace při léčení hyperglykemie

Farmaceutická studie

Antidiabetické působení kombinace metforminu a CRE 16336 se studuje na kryse nOSTZ, model pokusu u diabetů nezávislém na inzulinu.

Tento model spočívá v intravenosní injekci Streptozotocinu (STZ) 100 mg/kg v den narození.

Charakterist iky modelu: - hyperglykemie - chybějící bazální hypoinzulinemie - netolerance glukózy - chybějící odolnost proti inzulínu

Program pokusu

Použije se 38 krysích samců nOSTZ po selekci na základě hodnoty hyperglykemie po dvouhodinovém půstu k homogenizaci skupin. Rozdělení do čtyř skupin^: - kontrolní skupina nOSTZ - skupina ošetřená metforminem při 25 mg/kg - skupina ošetřená CRE 16336 12,5 mg/kg - skupina ošetřená metforminem 25 mg/kg a CRE 16336 12,5 mg/kg

Do této studie je zařazeno pět krysích samců Wistar k vyhodnocení stupně hyperg1ykemie u diabetických zvířat.

Produkty se podávají orálně ráno mezi osmou a devátou hodinou po dobu čtyř dní. Stanoví se glykemie, inzulinemie a laktikemie po čtyřech dnech ošetření, shromažďováním vzorků krve z ocasů předem anestetizovaných krys, dvě hodiny po posledním podání produktu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce.

	TO	4 dny
g1ukóza mg/dl	glukóza mg/dl	1aktát mg/dl	i nzuli n pU/ml
kontrola	nOSTZ	221+5	169 + 6	11,5+1,0	37,0+7,3
Metformin	25 mg/kg	219 + 4	160 + 5	15,4+1,4	34,1+3,7
CRE 16336	12,5 mg/ kg	[ 219 + 4	156 + 6	13,2±0,7	45,2+5,5
Metformin 25 mg/kg + CRE 16336 12,5 mg/	221 + 4 kg	138 + 6	14,7+0,5	44,4±4,3
kontrola	W i star	137+1	134+5	14, 3 + 0, 5	21,3 + 3,6

Vysvěť 1ení

Po čtyřech dnech ošetření (placebo) glykemie u kontrolních nOSTZ krys se snižuje vlivem efektu ošetření. Hyperglykemie je však v těchto zvířatech přítomná 169+6 mg/dl oproti 134+5 mg/dl krys Wistar.

Ošetření metforminem nebo CRE 16336 ve velmi slabých dávkách hyperglykemi i u krys nOSTZ nemění.

Na rozdíl od ošetření monoterapií, vyvolává kombinace metforminu a CRE 16336, podávaná v neúčinných dávkách, významné snížení hyperglykemie, která klesá o 31 mg/dl (138±63 mg/dl oproti 169±6 mg/dl v kontrolní skupině).

Kombinace metforminu a CRE16336 přináší přibližně normalizaci glykemie při dávkách, které při odděleném podávání je u těchto dvou produktů bez účinku na hyperglykemi i.

Průmyslová využitelnost

Podávání metforminu společně s CRE 16336 pro výrobu farmaceutického prostředku pro snížení hyperglykemie u pacientů trpících hyperg1ykemií nezávislou na inzulínu.

Claims (14)

1. -[1 - methyl - 2 -fenoxyethy1]thi azol i d i n-2,4-di on,

   1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinné látky (i) metformin popřípadě ve formě jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí a (i i) v kombinaci s jedním nebo s několika farmaceuticky přijatelnými excipienty sloučeninu obecného vzorce I

   kde znamená

   A lineární nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku,

   D homocyk1 ickou nebo heterocyk1 ickou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou aromatickou strukturu obsahující popřípadě jeden nebo několik heteroatomů,

   X substituent aromatické struktury, volený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu, ve které jsou alkoxy a alkylové podíly definovány shora, arylovou skupinu, kterou je aromatická monocyklická nebo bicyklická skupina obsahující popřípadě jeden nebo dva heteroatomy, jako je například fenylová nebo a- nebo 0-naftylová skupina, ary1alkylovou skupinu, ve které je alkylový podíl definován shora a arylový podíl je definován shora a obsahuje popřípadě jeden nebo několik substituentů, arylalkylarylovou skupinu, ve které jsou arylalkylový a arylový podíl definovány shora, atom halogenu, skupinu trifluormethýlovou, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu karboxy1ovou, a 1koxykarbony1ovou, karboxamidovou, sulfony1ovou, sulfonovou, sulfonam idovou, sulfamoy1ovou, alky1 sulfony1 aminoskupinu, acyl am inoskupinu a trifluormethoxyskupinu a n číslo 1 až 3, přičemž znamená-1 i A butylovovou skupinu, skupina (X)n»D‘neznamená 4-chlorfenylovou skupinu.
2. -[2-( 4-kyanofenoxy)ethy1]thiazolidin-2,4-dion, (CRE 16336)

   2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používá k léčení diabetů.
3. 3, Farmaceutický prostředek podle nároku 1 a 2, vyznačující se tím, že se používá k léčení diabetů nezávislého na inzulínu.
4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 3, vy- značující se tím, že hmotnostní poměr metforminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli ke sloučenině obecného vzorce I jev rozmezí od 1/1 doke 40/1.
5. 5-[2-(4-kyanofenoxy)ethyl 1thiazolidin-2, 4-dion, (CRE 16336) 5-(2-(2-fluorfenoxy)ethyl]thiazolidin-2, 4-dion, 5-[2-(2-nafty1 oxy)ethyl]thiazolidin-2,4-dion, a jejich farmakologicky přijatelné soli.

   5-[1 - methyl -2-f enoxyethy1J thiazolidin-2,4-dion,

   5-{[1 - hydroxy-2-(4-f1uorfenoxy)1 propyl}thiazolidin-2,4-dion,

   5-{[1 - hydroxy-2-(4-f1uorf enoxy)J ethyl 1thi azolidin-2,4-di on,

   5-[2-(4-fluorfenoxy)ethyl 1thi azolidin-2,4-dion,

   5-(2-f enoxyethy1)thi azolidin-2,4-dion,

   5-[3-(4-fluorf enoxy)propyl 1thi azo1idin-2,4-dion,

   5-12-(2-naftyloxy)ethyl]thiazolidin-2, 4-dion, a jejich farmako1ogicky přijatelné soli.

   5-[2-(2-fluorfenoxy) ethyl 1thi azoli d i n-2,4-di on,

   5-í[1 - hydroxy-2-(4-f1uorfenoxy)J propyl ) thiazolidin-2,4-dion,

   - 17 UI UI

   5-{[1 - hydroxy-2-(4-f1uorfenoxy)]ethyl ) th iazolidin-2,4-dion,

   5-[2-(4-fluorfenoxy)ethyl]th i azoli di n-2,4-di on,

   5-(2-fenoxyethy1)thi azoli di n-2,4-di on,

   5-[3-(4-f1uorfenoxy)propyl]thi azoli di n-2,4-dion,

   5, Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 4, vy- značující se tím, že metforminovou solí je hydrochloríd, fumarát, embonát nebo chlorfenoxyacetát.
6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 3, vy- značující se tím, že sloučenina obecného vzorce 1 je volena ze souboru zahrnujícího
7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznaču- jící se t í m , že sloučeninou obecného vzorece I je 5-[2-(4-kyanof enoxy)ethyl]thi azolidin-2, 4-dion.
8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 7, vy- značující se tím, že je vhodný pro orální podání .
9. 9. Použití metformi nu ve formě jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí v kombinaci se sloučeninou obecného vzorece I podle nároku 1, k přípravě léčebných kombinací k léčení diabetů .
10. 10. Použití podle nároku 9 pro přípravu léčebných kombinací určených k léčení diabetů nezávislého na inzulínu.
11. 11. Použití podle nároku 9 a 10, přičemž metformi novou solí je hydrochlorid, fumarát, embonát nebo chlorfenoxyacetát.
12. 12. Použití podle nároku 9 až 11, přičemž sloučenina obec- ného vzorece I je volena ze souboru zahrnujícího
13. 13. Použití podle nároku 9 až 12, přičemž léčebná kombinace je poskytována ve formě jednotkové dávky obsahující metformin nebo jednu z jeho farmaceuticky přijatelných solí a sloučeniny obecného vzorce I.
14. 14. Použití podle nároku 13, přičemž jednotková dávka obsahuje 50 až 1OOO mg metforminu a 12,5 až 50 mg sloučeniny obecného vzorce I.