CZ200350A3 - Aminoalkoholové deriváty - Google Patents

Aminoalkoholové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ200350A3
CZ200350A3 CZ200350A CZ200350A CZ200350A3 CZ 200350 A3 CZ200350 A3 CZ 200350A3 CZ 200350 A CZ200350 A CZ 200350A CZ 200350 A CZ200350 A CZ 200350A CZ 200350 A3 CZ200350 A3 CZ 200350A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
amino
methyl
butan
thiophen
Prior art date
Application number
CZ200350A
Other languages
English (en)
Inventor
Takahide Nishi
Toshiyasu Takemoto
Takaichi Shimozato
Futoshi Nara
Original Assignee
Sankyo Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company Limited filed Critical Sankyo Company Limited
Publication of CZ200350A3 publication Critical patent/CZ200350A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/002—Nitriles (-CN)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/008—Preparation of nitrogen-containing organic compounds containing a N-O bond, e.g. nitro (-NO2), nitroso (-NO)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Předložený vynález se týká aminoalkoholových derivátů, jejich farmakologicky přijatelných solí, esterů nebo jiných derivátů, které mají vynikající imunosupresívní účinek, farmaceutických přípravků obsahujících uvedené sloučeniny jako aktivní složky, použití uvedených sloučenin v přípravě uvedených farmaceutických přípravků a způsobů prevence nebo léčení autoimunitních onemocnění, které obsahují podání farmakologicky účinného množství uvedené sloučeniny teplokrevným živočichům, kteří tuto prevenci nebo léčení potřebují.
Předložený vynález se dále týká nových opticky aktivních aminoalkoholových derivátů (zejména opticky aktivních 4,4-disubstituovaných derivátů oxazolidim2-onu), které jsou výhodnými syntetickými meziprodukty pro přípravu uvedených aminoalkoholových derivátů nebo jiných léčiv.
Předložený vynález se dále týká nových způsobů vynikající selektivní přípravy opticky aktivních monoesterových derivátů 2-substituovaného 2-amino-1,3-propandiolu, které jsou výhodnými syntetickými meziprodukty pro přípravu uvedených aminoalkoholových derivátů v opticky aktivní formě.
Dosavadní stav techniky
Steroidy a protizánětlivá léčiva se používají jako terapeutická činidla na zánětlivé reakce vyvolané abnormální imunologickou reakcí v nemocích spojených s imunitním systémem, jako je revmatická artritida a jiná autoimunítní onemocnění. Tato činidla jsou však činidly, která potlačují symptomy, ale nepůsobí na příčiny onemocnění.
I když již bylo popsáno, že abnormální imunologická odezva přispívá k pathogenezi diabetes mellitus a nefritidy (Kidney International 51, 94 (1997), Journal of Immunology 157,4691 (1996)), dosud nebyla vyvinuta činidla, která by potlačila abnormální imunologické odezvy.
Na druhé straně je vývoj imunosupresorů důležitý pro prevenci imunologické rejekce, které se objevuje při transplantaci orgánu nebo pro prevenci nebo terapii autoimunitních onemocnění. Nicméně je známo, že dobře známé imunosupresory jako je cyklosporin A (CsA) a tacrolimus (TRL) jsou toxické pro ledviny nebo játra. I když se společně s imunosupresory podávají steroidy, aby se tyto nepříznivé účinky imunosupresorů potlačily, bez nepříznivých projevů dosud nelze dosáhnout uspokojivých imunosupresívních účinků.
Podle předchozích děl v oboru byly dosud učiněny mnohé pokusy o nalezení sloučenin, které by mely vynikající imunosupresívní účinky a přitom nízkou toxicitu.
Jako imunosupresívní činidla jsou známy následující sloučeniny.
1) V přihlášce WO 94/08 943 (EP 627 406) jsou jako imunosupresívní činidla popsány sloučeniny obecného vzorce a,
CH2OR4
R2R3N--CH2OR5 (a) o
R ť kde R je přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, který v řetězci může mít skupinu vybranou ze skupiny sestávající z dvojné vazby, trojné vazby, kyslíkového atomu, atomu síry, -N(R6)- (kde R6 je vodíkový atom), případně substituovaného arylenu, případně substituovaného heteroarylenu nebo podobně a který může být na konci řetězce substituovaný případně substituovaným arylem, případně substituovaným cykloalkylem, případně substituovaným heteroarylem nebo podobně a R2, R3, R4,
R3 jsou stejné nebo různé a všechny jsou vodíkový atom, alkylová skupina nebo podobně.
Sloučeniny obecného vzorce a mají dvě oxymethylové skupiny (~CH2OR4 a -CH2OR5) jako základní skupiny. Sloučeniny předloženého vynálezu však mají skupinu -CH2OR3 a nižší alkylovou skupinu a těmito substituenty se liší od sloučenin obecného vzorce a.
V uvedené přihlášce nejsou vůbec popsány žádné typické sloučeniny, které by byly podobné sloučeninám obecného vzorce I předloženého vynálezu. Pouze následující dvě sloučeniny ze sloučenin obecného vzorce a jsou svojí chemickou strukturou vysoce podobné sloučeninám obecného vzorce I předloženého vynálezu. Příklad 29 (FTY720)
Příklad 293
2) V přihlášce WO 96/06 068 jsou jako imunosupresívní činidla popsány sloučeniny obecného vzorce b,
(CH2)mOR3 kde R1, R2 a R3 jsou všechny vodíkový atom nebo podobně, W je vodíkový atom, alkylová skupina nebo podobně, Z je jednoduchá vazba nebo alkylenová skupina,
X je vodíkový atom nebo alkoxyskupina, Y je vodíkový atom, alkylová skupina, alkoxyskupina, acylová skupina, acyloxyskupina, aminoskupina, acylaminoskupina nebo podobně.
Sloučeniny obecného vzorce b mají nezbytně jako základní kostru fenylovou skupinu. Sloučeniny obecného vzorce I předloženého vynálezu mají thiofenovou skupinu namísto fenylové skupiny sloučenin obecného vzorce b a od sloučenin obecného vzorce b se liší i v základní kostře.
V uvedené přihlášce nejsou vůbec popsány žádné typické sloučeniny, které by byly podobné sloučeninám obecného vzorce I předloženého vynálezu. Pouze následující tři sloučeniny ze sloučenin obecného vzorce b jsou svojí chemickou strukturou vysoce podobné sloučeninám obecného vzorce I předloženého vynálezu. Příklad 26
Příklad 57
Příklad 87
3) V přihlášce WO 98/45 249 jsou jako imunosupresívní činidla popsány sloučeniny obecného vzorce c,
CH2OR3 O R2RiN~C-(CH2) 2Ύ Vc-(CH2)4-Y \ (c)
CH2OR4 \ kde R1, R2, R3, R4jsou stejné nebo nižné a všechny jsou vodíkový atom nebo acylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce c mají jako základní substituentové skupiny dvě oxymethylové skupiny (-CH2OR3 a -CH2OR4). Sloučeniny předloženého vynálezu mají skupinu -CH2OR3 a nižší alkylovou skupinu a v těchto substituentech se liší od sloučenin obecného vzorce a. Sloučeniny obecného vzorce c mají jako základní kostru fenylovou skupinu mezi skupinami -(CH2)2- a -CO(CH2)4-. Sloučeniny obecného vzorce I předloženého vynálezu mají namísto fenylové skupiny sloučenin obecného vzorce c thiofenovou skupinu. Předložené sloučeniny obecného vzorce I se také liší od sloučenin obecného vzorce c v základní kostře. Sloučeniny obecného vzorce c mají na konci skupiny -CO(CH2)4- pouze fenylovou skupinu. Sloučeniny obecného vzorce I předloženého vynálezu mohou mít na konci molekuly fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu.
V uvedené přihlášce nejsou vůbec popsány žádné typické sloučeniny, které by ) byly svojí chemickou strukturou podobné sloučeninám obecného vzorce I předloženého vynálezu. Ze sloučenin obecného vzorce c jsou pouze následující tři sloučeniny svojí chemickou strukturou vysoce podobné sloučeninám obecného vzorce I předloženého vynálezu.
Příklad 1
Na druhé straně jsou různé opticky aktivní substituované aminokyselinové a substituované aminoalkoholové deriváty (zvláště α,-substituované aminokyselinové a α-substituované aminoalkoholové deriváty) biologicky aktivní, jsou složkami přírodních produktů a farmaceutických Činidel a jsou důležitými syntetickými meziprodukty. Například a-methyl-a-vinylaminokyseliny jsou užitečné jako inhibitor aminokyselinové dekarboxylázy, a-ethynyl-oc-methyl-aminokyseliny jsou užitečné jako inhibitor dekarboxylázy glutamové kyseliny, ISP-1 (Mynocin), který se izoluje z metabolitů Isalia smclaírů, má imunosupresívní účinek a Conagenine a podobné látky se účastní regulace imunitní odezvy prostřednictvím T-bunek. Z uvedeného vyplývá, že α-substituované aminokyselinové a aminoalkoholové deriváty jsou v oboru biochemie a oboru organické syntézy velmi zajímavými sloučeninami, a to jakožto složky biologicky aktivních přírodních produktů.
Tyto a-substituované aminokyselinové a aminoalkoholové deriváty mají střed (středy) asymetrie a pro přípravu jednoho jejich enantiomeru musí být k dispozici efektivní způsob.
Pro přípravu opticky aktivních substituovaných aminokyselinových a aminoalkoholových derivátů bylo dosud popsáno málo způsobů a bylo popsáno i málo příkladů syntéz opticky aktivních aminoalkoholových derivátů, jako opticky aktivních derivátů 4,4-disubstituovaného oxazolidin-2-onu, které jsou výhodnými syntetickými meziprodukty opticky aktivních substituovaných aminokyselinových a aminoalkoholových derivátů popsaných v předchozím textu. Jejich přípravě jsou věnovány například práce C. Cativela et al., Tetrahedron: Asymmetry 9, 3517 (1998) a Syntéza opticky aktivních α-aminokyselin (Synthesis of Optically acti ve α-amino acids) (Pergamon Press), R.M. Williams et al., přičemž tyto způsoby jsou v zásadě rozděleny do dvou skupin. Do prvé skupiny patří diastereoselektivní alkylační metoda využívající pro asymetrickou analýzu pomocnou skupinu, přičemž typickým příkladem je metoda popsaná v Helv, Chim. Acta 71, 224 (1988), Seebach, nebo syntéza α-substituovaných serinových derivátů, které se získají vysoce diastereoselektivní aldolovou reakcí s použitím chirálních bis-laktametheresterů karboxylové kyseliny a Lewisových kyselin na bázi Mg(Il) a Sn(II), jak je popsáno autory Nagao a Sano et al. v Tetrahedron Lett. 36, 2097 (1995) a Tetrahedron Lett. 36,4101 (1995). Do druhé skupiny patří syntéza α-substituovaných serinových derivátů, které se získají enantioselektivní enzymatickou hydrolýzou prochirálních σ-symetrických diesterových sloučenin (α-substituovaných-a-chráněných diesterů malonové kyseliny), která je popsána autory Nagao, Tamai et al. v Chemistry Lett. 239 (1989) a Chemistry Lett. 2381 (1994).
Prvá metoda se skládá z několikakrokových reakcí a vyžaduje stechiometncký asymetrický zdroj. Druhý způsob obsahuje redukční krok a nelze ho použít, když má sloučenina skupinu, která je za redukčních podmínek nestálá.
Výše popsané způsoby tedy existují, avšak prakticky využitelné způsoby jsou omezené. Z racemické směsi lze jeden enantiomer obecně oddělit. V tomto případě je problémem, že celkový výtěžek požadované sloučeniny je nízký.
Podstata vynálezu
Předkladatelé vynálezu provedli k předmětu vynálezu velmi pečlivý výzkum a završili předložený vynález. Předkladatelé vynálezu zjistili, že aminoalkoholové deriváty obecného vzorce 1 předloženého vynálezu mají vynikající imunosupresívní účinek, nízkou toxicitu a jsou vhodné jako terapeutická činidla pro autoimunitní onemocnění jako je systémový lupus erythematodes, revmatická artritida, polymyositida, dermatomyositida, Behcetův syndrom, Crohnova nemoc, vredovatějící kolitida, autoimunitní hepatitida, aplastická anemie, skleroderma, idiopatická trombocytopenická purpura, autoimunitní hemolytická anemie, roztroušená skleróza, autoimunitní bulóza, lupénka, syndrom vaskulitidy, Wegenerova granulomatóza, uveitida, kryptogenní fibrotizující alveolítida, Goodpastureův syndrom, sarkoidóza, alergická granulomatózní choroba, bronchiální astma, myokarditida, kardiomyopatie, syndrom aortálního oblouku, myokardiální poinfarktový syndrom, primární plicní hypertenze, nefrotický syndrom s minimálními změnami, membranózní nefropatie. membranoproliferativní glumerulonefritida, fokální glomeruloskleróza, srpkovitá glomerulonefritida, myasthenia gravis, zánětlivá neuropatie, atopická dermatitida, chronická aktinická dermatitida, akutní polyartritida, Sydenhamova choroba, progresivní systémová skleróza, diabetes mellitus vzniklý v dospělosti, mzulin-dependentní diabetes mellitus, juvenilní diabetes mellitus, ateroskleróza, glomerulonefritida, tubulointersticiální nefritida, primární biliámí cirhóza, primární sklerotizující cholangitida, fulminantní hepatitida, virová hepatitida, GVHD, imunologická rejekce po transplantaci orgánu, kontaktní dermatitida, sepse nebo jiné nemoci spojené s imunologií.
Předložený vynález se týká aminoalkoholových derivátů, jejich farmakologicky přijatelných solí, esterů nebo jiných derivátů, které mají nízkou toxicitu a vynikající imunosupresívní účinek.
Předložený vynález se dále týká farmaceutických přípravků obsahujících uvedené aminoalkoholové deriváty, jejich farmakologicky přijatelnou sůl, ester nebo jiný derivát jako aktivní složku, použití uvedených sloučenin v přípravě uvedených farmaceutických přípravků nebo způsobů prevence nebo léčení výše popsaných nemocí jako jsou autoimunitní onemocnění a podobně, které obsahují podání farmakologicky účinného množství uvedené sloučeniny teplokrevnému živočichovi, který tuto prevenci či léčení potřebuje.
Vynálezci věnovali veliké úsilí řešení problémů popsaných výše, které se týkají způsobu přípravy opticky aktivních aminoalkoholových derivátů a jejich meziproduktů. Vynálezci zjistili, že opticky aktivní nové aminoalkoholové deriváty obeného vzorce La a Lb (zvláště 4,4-disubstituované deriváty oxazolidin-2-onu) lze získat snadněji, než pomocí běžných metod a uvedené deriváty jsou výhodnými syntetickými meziprodukty pro přípravu opticky aktivních substituovaných aminokyselinových a substituovaných aminoalkoholových derivátů a léčiv.
Navíc věnovali také veliké úsilí nalezení způsobu selektivní přípravy opticky aktivních aminoalkoholových sloučenin obecných vzorců La a Lb. Zjistili, že výhodnými meziprodukty pro výrobu jsou opticky aktivních 2-substituovaných monoesterových derivátů 2-ammo-l,3-propandiolu obecných vzorců XLIVa nebo XLIVb a tyto sloučeniny obecných vzorců XLIVa nebo XLIVb lze snadno a s dobrým výtěžkem získat ze 2-substituovaných derivátů 2-amino-l,3-propandiolu obecného vzorce XLII pomocí vinylesterů karboxylové kyseliny obecného vzorce XLIII v přítomnosti lipázy, a to prostřednictvím selektivní acylace jedné hydroxylové skupiny.
1) Předložený vynález obsahuje aminoalkoholové deriváty obecného vzorce I,
NR!R2 r6 r7
R4--(CH2)n^^-X-Y-R5(i)
R3Cr kde R a R jsou stejné nebo různé a obě jsou vodíkový atom nebo skupina chránící aminoskupinu,
R je vodíkový atom nebo skupina chránící hydroxyskupinu, R4 je nižší alkylová skupina, index n je celé číslo 1 až 6,
X je ethylenová skupina, vinylenová skupina, ethynylenová skupina, skupina vzorce -D-CH2- (kde D je karbonylová skupina, skupina vzorce -CH(OH)-, kyslíkový atom, atom síry nebo dusíkový atom), aiylová skupina nebo arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a), Y jejednoduchá vazba, Ci až 10 alkylenová skupina, Cj jo alkylenová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b), Ci io alkylenová skupina, která má ve svém uhlíkovém řetězci nebo na konci svého uhlíkového řetězce kyslíkový atom nebo atom síry nebo Ct ]0 alkylenová skupina, která je substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b) a má ve svém uhlíkovém řetězci nebo na konci svého uhlíkového řetězce kyslíkový atom nebo atom síry,
R5 je vodíkový atom, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina, cykloalkylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b), arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b) nebo heterocyklická skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b), R a R jsou stejné nebo různé a jsou obě vodíkový atom nebo skupina vybraná ze substituentové skupiny a), pod podmínkou, že když R5 je vodíkový atom, tak Y není jednoduchá vazba nebo Cj iq alkylenová skupina s přímým řetězcem,
Il substituentová skupina a) sestává z halogenového atomu, nižší alkýlové skupiny, halogenované nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylthioskupiny, karboxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, hydroxylové skupiny, nižší alifatické acylové skupiny, aminoskupiny, mono(nižší alkyl)aminoskupiny, di(nižší alkyl)aminoskupiny, nižší alifatické acylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, substituentová skupina b) sestává z cykloalkylové skupiny, arylové skupiny, heterocyklické skupiny, cykloalkylové skupiny substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a), arylové skupiny substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a) a heterocyklické skupiny substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a), jejich farmakologicky přijatelné soli, estery nebo jiné deriváty.
Mezi těmito sloučeninami popsanými v bodě 1) zahrnují zvýhodněné sloučeniny
2) sloučeninu podle bodu 1) obecného vzorce Ia,
(Ia) její farmakologicky přijatelnou sůl, ester nebo jinv derivát,
3) sloučeninu podle bodu 1) obecného vzorce Ib,
Ob) její farmakologicky přijatelnou sůl, ester nebo jiný derivát,
4) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 3), kde R1 a R2 jsou stejné nebo nižné a obě jsou vodíkový atom, nižší alkoxykarbonylová skupina, aralkyloxykarbonylová skupina nebo aralkyloxykarbonylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a), nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
5) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 3), kde obě R1 a R2 jsou vodíkový atom, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
6) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 5), kde R3 je vodíkový atom, nižší alkylová skupina, nižší alifatická acylová skupina, aromatická acylová skupina nebo aromatická acylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a), nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
7) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 5), kde R3 je vodíkový atom, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
8) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 7), kde R4 je Ci až 4 alkylová skupina, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
9) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 7), kde R4 je Ci 2 alkylová skupina, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
10) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 7), kde R4 je methylová skupina, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
11) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 10), kde index n je 2 nebo 3, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
12) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 10), kde index n je 2, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
13) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 12), kde X je ethylenová skupina, ethynylenová skupina, arylová skupina nebo arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a), nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
14) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 12), kde X je ethylenová skupina, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
15) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 12), kde X je cthynylenová skupina nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
16) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 12), kde X je skupina vzorce -D-CH2-, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
17) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 12), kde X je skupina vzorce -D-CH2- (kde D je karbonylová skupina nebo skupina vzorce -CH(OH)-), nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
18) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 17), kde Y je C] 10 alkylenová skupina nebo C] w alkylenová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b), nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
19) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 17), kde Y je Cj alkylenová skupina nebo Cj až6 alkylenová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b), nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
20) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 17), kde Y je ethylenová skupina, trimethylenová skupina, tetramethylenová skupina, ethylenová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b), trimethylenová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b) nebo tetramethylenová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b), nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
21) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 17), kde Y je ethylenová skupina, trimethylenová skupina nebo tetramethylenová skupina, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
22) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 17), kde Y je ethylenová skupina nebo trimethylenová skupina, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
23) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 17), kde Y je Ci ώ 10 alkylenová skupina, která má ve svém uhlíkovém řetězci nebo na konci svého uhlíkového řetězce kyslíkový atom nebo atom síry nebo Ci až w alkylenová skupina, která je substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b) a má ve svém uhlíkovém řetězci nebo na konci svého uhlíkového řetězce kyslíkový atom nebo atom síry, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
24) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 17), kde Yje C] i0 alkylenová skupina, která má ve svém uhlíkovém řetězci nebo na konci svého uhlíkového řetězce kyslíkový atom nebo atom síry, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl, 25) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 17), kde Y je C] io alkylenová skupina, která má ve svém uhlíkovém řetězci nebo na konci svého uhlíkového řetězce kyslíkový atom, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
26) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 17), kde Y je C] až6 alkylenová skupina, která má ve svém uhlíkovém řetězci nebo na konci svého uhlíkového řetězce kyslíkový atom, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
27) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 17), kde Y je skupina vzorce -O-CH2-, -O-(CH2)2-> -O(CH2)3-, -CH2-O-> -(CH2)2-O- nebo -(CH2)3-O-, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
28) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 17), kde Y je skupina vzorce -CH2-O-, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
29) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 17), kde Y je skupina vzorce -O-(CH2)2- nebo -(CH2)2-O-, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
30) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 29), kde R5 je vodíkový' atom, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
31) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 29), kde R5 je cykloalkylová skupina, heterocyklická skupina, cykloalkylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b) nebo heterocyklická skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b), nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
32) sloučenmu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 29), kde R5 je cykloalkylová skupina nebo cykloalkylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b), nebo její farmakologicky přijatelnou sůl, 33) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 29), kde R5 je cykloalkylová skupina, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
34) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 29), kde R5 je cyklohexylová skupina, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
35) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 29), kde R5 je arylová skupina nebo arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b), nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
36) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 29), kde R5 je arylová skupina nebo arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty (tento substituent se vybere ze skupiny sestávající z halogenového atomu, nižší alkylové skupiny, halogenované nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkyIthioskupiny a nižší alifatické acylové skupiny), nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
37) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 29), kde R$ je arylová skupina nebo arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty (tento substituent se vybere ze skupiny sestávající z halogenového atomu, nižší alkylové skupiny, halogenované nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny a nižší alifatické acylové skupiny), nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
38) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 29), kde R5 je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty (tento substituent se vybere ze skupiny sestávající z halogenového atomu, nižší alkylové skupiny, halogenované nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny a nižší alifatické acylové skupiny), nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
39) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 29), kde R5 je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty (tento substituent se vybere ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, methylové, trifluormethylové skupiny, methoxyskupiny a acetylové skupiny), nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
40) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 29), kde R5 je fenylová skupina, 3-fluorfenylová, 4-fluorfenylová, 3,4-difluorfenylová, 3,5-difluorfenylová, 3-chlorfenylová, 4-chlorfenylová, 3,4-dichlorfenylová, 3,5-dichlorfenylová, 3-methylfenylová, 4-methylfenylová, 3,4-dimethylfenylová, 3,5-dimethylfenylová, 3 -trifluormethy Ifenylová, 4-trifluonnethylfenylová, 3,4-ditrifluonnethylfenylová, 3,5-ditrifluormethylfenylová, 3-methoxyfenylová, 4-methoxyfenylová, 3,4-dimethoxyfenylová, 3,5-dimethoxyfenylová, 3,4,5-trimethoxyfenylová, 3-acetylfenylová nebo 4-acetylfenylová, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl, 41) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 40), kde R6 a R7 jsou stejné nebo různé a obě jsou vodíkový atom, halogenový atom, nižší alkylová skupina, halogenovaná nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo nižší alkylthioskupina, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
42) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 1) až 40), kde obě R6 a R7 jsou vodíkový atom, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl,
43) sloučeninu podle bodu 1), kde se uvedená sloučenina vybere z následujících sloučenin, jejich farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu, 2-amino-2-methyl-4-[5-(6-cyklohexylhexyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexylpentyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cykIohexylbutyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-aniino-2-methyl-4-[5-(6-cyklohexylhex-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l -ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylbut-1 -ynyl)thiofen-2-yl]butan-1 -ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(6-cyklohexylhexanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexylpentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylbutanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-ethyl-4-[5-(6-cyklohexylhexyl)thiofen-2-yI]butan-l-ol, 2-amino-2-ethyl-4-[5-(5-cyklohexylpentyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-ethyl-4-[5-(4-cyklohexylbutyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-ethyl-4-[5-(6-cyklohexylhex-1 -ynyl)thiofen-2-yl]butan-1 -ol, 2-amino-2-ethyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-ethyl-4-[5-(4-cyklohexylbut-1 -ynyl)thiofen-2-yl] butan-1 -ol, 2-amino-2-ethyl-4-[5-(6-cyklohexylhexanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-ethyl-4-[5-(5-cykIohexylpentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l“Ol, 2-amino-2-ethyl-4-[5-(4-cyk!ohexylbutanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(6-fenylhexyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpentyl)thiofen-2-yljbutan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-fenylbutyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol} 2-amino-2-methyI-4-[5-(6-fenylhex-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpent-1-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-fenylbut-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(6-fenylhexanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amnio-2-methyl-4-[5-(5-fenylpentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-fenylbutanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl445-(>cyklohexyloxypent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexyloxybut-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-inethyl-4-[5-(3-cyklohexyloxypropynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-ainino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexyloxypentyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexyloxybutyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4~[5-(3-cyklohexyloxypropyl)thiofen-2-yl]butan-1 -ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexyloxypentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexyloxybutanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(3-cyklohexyloxypropanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-ammO“2-methyl-4-[5 -(5-fenoxypent-1 -ynyl)thiofen-2-yl]butan-1 -ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-fenoxybut-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(3-fenoxypropynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-fenoxypentyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-fenoxybutyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyI-4-[5-(3-fenoxypropyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-fenoxypentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-fenoxybutanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(3-fenoxypropanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-ammo-2-methyl-4-[5-(4-benzyloxyfenyl)thiofen-2-yl]butan-l-oI, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexyImethoxyfenyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexyIethoxyfenyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amÍno-2-methyl-4-[5-(3-cyklohexylmethoxypropynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(3-cyklohexylmethoxypropyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol a 2-amino-2-methyl-4-[5-(3-cyklohexylmethoxypropanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol. 44) sloučeninu podle bodu 1), kde se uvedená sloučenina vybere z následujících sloučenin, jejich farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylbutyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexylpentyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-fenyIpentyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexyloxybutyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(4-fluorfenoxy)butyl]thiofen-2-yI} butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(4-methoxyfenoxy)butyl]thiofcn-2-yl}butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-benzyloxybutyl)thiofen-2-yl] butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylbut-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-mcthyl-4-[5-(4-fenylbut-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-mcthyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(4-fluorfenyl)pent-l-ynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4- {5 - [5-(4-methoxyfenyl)pent-1 -yny l]thiofen-2-yl}butan-1 -ol, 2-amino-2-inethyl-4-{5-[3-(4-methylcyklohexyloxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-methylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol, 2-amíno-2-methyl-4-{5-[3-(4-ethylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol, 2-aniino-2-methyl-4-{5-[3-(4-methylthiofenoxy)propynyl]tliiofen-2-yl}butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexyloxybut-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-oI, 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(4-fluorfenoxy)but-l-ynyl]thiofen-2-yI)butan-l-ol, 2-ammo-2-methyl-4- {5-[4-(4-methylfenoxy)but-1 -ynyl]thiofen-2-y 1} butan-1 -ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(3-cyklohexyImethoxypropynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-fenylmethoxybut-l-yny l)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylbutanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-fenylbutanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexylpentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-mcthyl-4-[5-(5-fenylpentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4- {5- [5-(4-fluorfenyl)pentanoyl]thíofcn-2-yl} butan-1 -ol, 2-amino-2-ethyl-4-[5-(5-cyklohexylpentyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-anúno-2-ethyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl] butan-l-ol, 2-amino-2-ethyl-4-[5-(5-cyklohexylpentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-chlorfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(3-methylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(3,4-dimethylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(3-methoxyfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(3,4-dimethoxyfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(3,5-dimethoxyfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
2-amino-2-methyl“4-{5-[3-(3-acetylfenoxy)propynyljthiofen-2-yl}butan-l-ol a 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-acetylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol.
Zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I také zahrnují sloučeniny obsahující kombinaci jedné skupiny vybrané ze všech skupin sestávajících z 2) a 3), 4) a 5), 6) a 7), 8) až 10), 11) a 12), 13) až 17), 18) až 29), 30) až 40), a 41) a 42).
45) Předložený vynález zahrnuje opticky aktivní aminoalkoholový derivát obecného vzorce La nebo Lb,
R4a R4a , /J/X 4CH2)m— Ar
NRiR2 nebo nríR2 (La) (Lb) kde R1 a R2 jsou stejné nebo různé a obě jsou vodíkový atom nebo skupina chránící aminoskupinu,
R3a je vodíkový atom nebo skupina chránící hydroxyskupinu nebo když je R1 vodíkový atom, R2 a R3a dohromady tvoří skupinu vzorce -(C=O)-,
R4a je Ci až 2o alkylová skupina, C2 až 20 alkylová skupina přerušená heteroatomem (heteroatomy), Q aj 20 alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) nebo heteroarylovou skupinou (skupinami), C2 20 alkynylová skupina, C3 až 2o alkynylová skupina přerušená heteroatomem (heteroatomy),
C2 až 20 alkynylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) nebo hetero aryl o vou skupinou (skupinami), C2 20 alkenylová skupina, C3 2o alkenylová skupina přerušená heteroatomem (heteroatomy), C2 až 20 alkenylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) nebo heteroarylovou skupinou (skupinami), C2 & 20 alkylová skupina, která je substituovaná arylovou skupinou (skupinami) nebo heteroarylovou skupinou (skupinami) a přerušená heteroatomem (heteroatomy) nebo cykloalkylová skupina, index m je celé číslo 0 až 4,
Ar je arylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina substituovaná 1 až 5 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a), heteroarylová skupina substituovaná 1 až 5 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a), pod podmínkou, že když Ar je arylová skupina, tak R1 není vodíkový atom a R2 a/nebo Rja nejsou vodíkový atom, substituentová skupina a) sestává z halogenového atomu, nižší alkylové skupiny, halogenované nižší alkylové skupiny, nižší alkoxy skupiny, nižší alkylthioskupiny, karboxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, hydroxylové skupiny, nižší alifatické acylové skupiny, aminoskupiny, mono(nižší alkyl)aminoskupiny, di(mžší alkyl)aminoskupiny, nižší alifatické acylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny.
Zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce La nebo Lb zahrnují následující sloučeniny:
46) sloučeninu podle bodu 45), kde tato sloučenina má obecný vzorec La, 47) sloučeninu podle bodu 45) nebo 46), kde R1 je vodíkový atom,
48) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 45) až 47), kde R2 a R3a dohromady tvoří skupinu vzorce -(00)-,
49) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 45) až 47), kde R3a je vodíkový atom,
50) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 45) až 49), kde R4a je C] až ]0 alkylová skupina, C2 ]0 alkylová skupina přerušená heteroatomem (heteroatomy), C, 10 alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) nebo heteroarylovou skupinou (skupinami), C2 io alkynylová skupina, C3 10 alkynylová skupina přerušená heteroatomem (heteroatomy), C2 až io alkynylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) nebo heteroarylovou skupinou (skupinami), C2až io alkenylová skupina, C3 ώ 10 alkenylová skupina přerušená heteroatomem (heteroatomy), C2 až 10 alkenylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) nebo heteroarylovou skupinou (skupinami), C2 & 10 alkylová skupina, která je substituovaná arylovou skupinou (skupinami) nebo heteroarylovou skupinou (skupinami) a přerušená heteroatomem (heteroatomy) nebo C5 10 cykloalkylová skupina,
51) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 45) až 49), kde R4a je Ci ώ i0 alkylová skupina, C2až i0 alkylová skupina přerušená heteroatomem (heteroatomy), C] aži0 alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) nebo heteroarylovou skupinou či skupinami, C2 až i0 alkynylová skupina, C2 až 10 alkenylová skupina nebo C5 až 10 cykloalkylová skupina,
52) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 45) až 49), kde R4a je Ci až io alkylová skupina,
53) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 45) až 49), kde R4a je Q až6 alkylová skupina,
54) sloučemnu podle kteréhokoliv z bodů 45) až 49), kde R4aje methylová skupina nebo ethylová skupina,
55) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 45) až 54), kde Ar je fenylová, furylová, thienylová nebo benzothienylová skupina, kde uvedené skupiny jsou případně substituovány 1 až 4 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a),
56) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 45) až 54), kde Ar je thienylová skupina nebo thienylová skupina substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a),
57) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 45) až 54), kde Ar je benzothienylová skupina nebo benzothienylová skupina substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a),
58) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 45) až 57), kde index mje 0,
59) sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 45) až 57), kde substituentovou skupinou a) je halogenový atom, hydroxylová skupina, nižší alkylová skupina, halogenovaná nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, nižší alifatická acylová skupina, nižší alifatická acylaminoskupina, aminoskupina, kyanoskupina nebo mtroskupina;
60) Předložený vynález se týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce XLIVa nebo XLIVb,
O o
NR'R2 NR1R2 (XLIVa) (XLIVb) kde R1 a R2 jsou stejné nebo různé a obě jsou vodíkový atom nebo skupina chránící aminoskupinu,
R je C] a? 20 alkylová skupina, C2 20 alkylová skupina přerušená heteroatomem (heteroatomy), C] 20 alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) nebo heteroarylovou skupinou (skupinami), C2 & 20 alkynylová skupina, C3 až 2o alkynylová skupina přerušená heteroatomem (heteroatomy), C2 až 20 alkynylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) nebo heteroarylovou skupinou (skupinami), C2 20 alkenylová skupina, C3 2o alkenylová skupina přerušená heteroatomem (heteroatomy), C2 až 20 alkenylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) nebo heteroarylovou skupinou (skupinami), C2 až 20 alkylová skupina, která je substituovaná arylovou skupinou (skupinami) nebo heteroarylovou skupinou (skupinami) a přerušená heteroatomem (heteroatomy) nebo cykloalkylová skupina a
R11 má stejný význam, jak je uvedeno výše pro R4a.
Tento způsob obsahuje selektivní acylační reakci jedné hydroxylové skupiny 2-substituovaného derivátu 2-amino-l,3-propandiolu obecného vzorce XLII,
R43 (XLII)
NR*R2 kde R1, R2 a R4a jsou definovány výše, s esterovým derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce XL11I, RCOOCH=CH2 (XLIII) kde R11 je definována výše, v přítomnosti lipázy za zisku 2-substituovaného monoesterového derivátu 2-amino-l,3-propandiolu obecného vzorce XLIVa nebo XLIVb;
61) způsob přípravy podle bodu 60), kde jedna ze skupin R1 a R2 je vodíkový atom a druhá je skupina chránící aminoskupinu,
62) způsob přípravy podle bodu 60) nebo 61), kde R4a je Ci 10 alkylová skupina, C2 až 10 alkylová skupina přerušená heteroatomem (heteroatomy), Ci a210 alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) nebo heteroarylovou skupinou (skupinami), C2 10 alkynylová skupina, C3 10 alkynylová skupina přerušená heteroatomem (heteroatomy), C2 až 10 alkynylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) nebo heteroarylovou skupinou (skupinami), C2 až 10 alkenylová skupina, C3 až 10 alkenylová skupina přerušená heteroatomem (heteroatomy), C2 až 10 alkenylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) nebo heteroarylovou skupinou (skupinami), C2 až 10 alkylová skupina, která je substituovaná arylovou skupinou (skupinami) nebo heteroarylovou skupinou (skupinami) a přerušená heteroatomem (heteroatomy) nebo C5 w cykloalkylová skupina,
63) způsob přípravy podle bodu 60) nebo 61), kde R4a je Q až ]0 alkylová skupina, alkylová skupina přerušená heteroatomem (heteroatomy), C] ažl0 alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) nebo heteroarylovou skupinou (skupinami), C2 io alkynylová skupina, C2 io alkenylová skupina nebo C; až ίο cykloalkylová skupina,
64) způsob přípravy podle bodu 60) nebo 63), kde R11 je Ci tó20 alkylová skupina nebo Ci až 20 alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) nebo heteroarylovou skupinou (skupinami).
A rylová skupina a aiylový zbytek arylové skupiny substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a), arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b), a aiylová skupina substituovaná 1 až 5 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a) v definici X, R', Ar a substituentové skupina b) ve výše uvedených vzorcích jsou všechny například aromatická uhlovodíková skupina mající 6 až 10 uhlíků jako je fenylová, indenylová a naftylová skupina, s výhodou fenylová nebo naftylová skupina a nejvýhodněji fenylová skupina.
Alkylenová skupina a alkylenový zbytek C, 10 alkylenové skupiny substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a) a b) v definici Y ve výše uvedených vzorcích jsou všechno alkylenová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 10 uhlíků jako je methylenová, methylmethylenová, ethylenová, propylenová, trimethylenová, 1-methylethylenová, tetramethylenová, 1 -methyltrimethylenová, 2-methyltnmethylenová, 3-methyltrimethylenová, 1 -methylpropylenová, 1,1-dimethylethylenová, pentamethylenová,
-methyltetramethyleno vá, 2-methyltetramethylenová, 3-methyltetramethy lenová, 4-methyltetramethylenová, 1,1-dimethyltrimethylenová, 2,2-dimethyltiimethylenová, 3,3-dimethyltrimethylenová, hexamethylenová, 1-methylpentamethylenová, 2-methylpentamethylenová, 3-methylpentamethylenová, 4-methylpentamethylenová, 5-methylpentamethylenová, 1,1-dimethyltetramethylenová, 2,2-dimethyltetramethylenová, 3,3-dimethyltetramethylenová, 4,4-dimethyltetramethyIenová, heptamethylenová, 1 -methylhexamethylenová, 2-methylhexamethylenová, 5-methylhexamethylenová, 3-ethylpentamethylenová, oktamethylenová, 2-methylheptamethylenová, 5-methylheptamethylenová, 2-ethylhexamethylenová, 2-ethyl-3-methylpentamethylenová, 3-ethyl-2-methylpentamethylenová, nonamethylenová, 2-methyloktamethylenová, 7-methyloktamethylenová, 4-ethylheptamethylenová, 3-ethyl-2-methylhexamethylenová, 2-ethyl-l -methylhexamethylenová, dekamethylenová skupina, s výhodou Ci až6 alkylenová, výhodněji Ci až 5 alkylenová, ještě výhodněji ethylenová, trimethylenová nebo tetramethylenová skupina a nejvýhodněji ethylenová nebo trimethylenová skupina.
Ci až io alkylenová skupina, která má ve svém uhlíkovém řetězci nebo na konci svého uhlíkového řetězce kyslíkový atom nebo atom síry, a Ci 10 alkylenový zbytek, který má ve svém uhlíkovém řetězci nebo na konci svého uhlíkového řetězce kyslíkový atom nebo atom síry, Cj ]0 alkylenové skupiny, která je substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b), a má ve svém uhlíkovém řetězci nebo na konci svého uhlíkového řetězce kyslíkový atom nebo atom síry v definici Y ve výše uvedených vzorcích je Cj ]0 alkylenová skupina uvedená výše, která má ve svém uhlíkovém řetězci nebo na konci svého uhlíkového řetězce kyslíkový atom nebo atom síty, například je to skupina vzorce -O-CH2-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -O-(CH2)4-, -O-(CH2)5-, -O-(CH2)s-, -O-(CH2)7-, -O-(CH2)g-, -O-(CH2)9-, -O-(CH2)10-, -CH2-O-CH2-, -CH2-O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)3-, -CH2-O-(CH2)4-, -(CH2)2-O-CH2-> -(CH2)2-O-(CH2)2-,
-(CH2)2-O(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)4-, -(CH2)3-O-CH2~, -(CH2)3-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)3-, -(CH2)4O-CHr, -(CH2)4-O-(CH2)2-, -(CH2)5-O-CH2-, -CH2-O-, -(CH2)2-O-> -(CH2)3-O-, -(CH2)4-O-, -(CH2)5-O-, -(CH2)6-O-, -(CH2)7-O-> -(CH2)8-O-, -(CH2)9-O-, -(CH2)10-o-} -s-ch2-> -S-(CH2)2-, -S-(CH2)r, -S-(CH2)4-} -S-(CH2)5-> -S-(CH2)6-, -S-(CH2)7-, -S-(CH2)8-, -S-(CH2)9-> -S-(CH2)1o-, -CH2-S-CH2-, -CH2-S-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -CH2-S-(CH2)4-, -(CH2)2-S-CHr, <CH2)2-S-(CH2)2-> -(CH2)2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-S-(CH2)4-, -(CH2)3-S-CH2-, -(CH2)3-S<CH2)2-, -(CH2)3-S-(CH2)3-> <CH2)4-S-CH2-> -(CH2)4-S-(CH2)2-, -(CH2)5-S-CH2-, -CH2-S-> -(CH2)2-S-, -(CH2)3-S-, -(CH2)4-S-, -(CH2)5-S-, -(CH2)6-S-, -(CH2)7-S-, -(CH2)8-S-s -(CH2)9-S-, -(CH2)1o-S-, s výhodou Ci až 6 alkylenová skupina, která má ve svém uhlíkovém řetězci nebo na konci svého uhlíkového řetězce kyslíkový atom, výhodněji skupina -O-CH2-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -CH2-O-, -(CH2)2-O- nebo -(CH2)3-O- a nej výhodněji skupina -CH2-O-, -O-(CH2)2- nebo -(CH2)2-O-.
Cykloalkylové skupiny v substituentových skupinách b) a cykloalkylové zbytky cykloalkylové skupiny substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a) a cykloalkylové skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b) v definicích R4a, R5 a R ve výše uvedených vzorcích všechny zahrnují nasycený uhlíkový kruh mající 3 až 10 uhlíků, který je případně kondenzován s cyklickou skupinou (skupinami) jako je benzenový kruh, například je to cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, norbornylová, adamantylová a indanylová skupina. Zvýhodněnou cykloalkylovou skupinou v definici R5 a substituentové skupině b) je C5až 6 cykloalkylové skupina a nejvýhodnějši skupinou je cyklohexylová skupina. Na druhé straně zvýhodněnou cykloalkylovou skupinou v definici R4a a R11 je C5až io cykloalkylové skupina.
Heteroarylová skupina a heteroarylový zbytek heteroarylové skupiny substituované 1 až 5 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a) v definici Ar ve výše uvedených vzorcích všechny zahrnují pětičlennou až sedmičlennou heterocyklickou skupinu mající 1 až 3 atom síry, 1 až 3 kyslíkové atomy a/nebo 1 až 3 dusíkové atomy, například je to furylová, thienylová, pyrrolylová, azepinylová, pyrazolylová, imidazolylová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, 1,2,3-oxadiazolylová, triazolylová, tetrazolylová, thiadiazolyíová, pyranylová, pyndylová, pyridazinylová, pyrimidinylová a pyrazinylová skupina.
Heteroarylová skupina uvedená výše může být navíc případně kondenzována s cyklickou skupinou. Příklady této skupiny zahrnují například benzothienylovou, isobenzofiiranylovou, chromenylovou, xanthenylovou, fenoxathiinylovou, indolizinylovou, isoindolylovou, indolylovou, indazolylovou, purmylovou, chinolizinylovou, isochinolylovou, chinolylovou, ftalazinylovou, nafiyhzinylovou, chinoxalinylovou, chinazolinylovou, karbazolylovou, karbolinylovou, akridinylovou a isoindolinylovou skupinu. Zvýhodněnými heteroarylovými skupinami jsou furylová, thienylová nebo benzothienylová skupina a nejvýhodnější heteroarylovou skupinou je thienylová nebo benzothienylová skupina.
Heterocyklické skupiny v definici R5 a substituentové skupiny b) a heterocyklický zbytek heterocyklické skupiny substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a), a heterocyklická skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými z substituentových skupin a) a b) ve výše uvedených vzorcích jsou všechny pětičlenná až sedmičlenná heterocyklická skupina mající 1 až 3 atomy síry, kyslíkový atom a/nebo dusíkový atom a příklady těchto heterocyklických skupin zahrnují výše uvedené heteroarylové skupiny, a heterocyklické sloučeniny odpovídající částečně nebo zcela hydrogenovaným výše uvedeným heteroarylovým skupinám jako je tetrahydropyranylová, morfolinylová, thiomorfolinylová, pyrrolidinylová, pyrrolylová, imidazolidinylová, pyrazolidinylová, piperidinylová, piperazinylová, oxazolidinylová, isoxazolidinylová, thiazolidinylová a pyrazolidinylová skupina. Zvýhodněnými heterocyklickými skupinami jsou pětičlenné nebo šestičlenné heteroarylové skupiny a nej výhodnější heterocyklickou skupinou je morfolinylová, thiomorfolinylová nebo piperidinylová skupina.
Halogenový atom v definici substituentové skupiny a) ve výše uvedených vzorcích je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou atom fluoru nebo atom chloru a nej výhodněji atom fluoru.
Nižší alkylové skupiny v definici R4 a substituentové skupiny a) ve výše uvedených vzorcích jsou všechny například alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 uhlíků, jako methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, ^-butylová, /erc-butylová, pentylová, isopentylová, 2-methylbutylová, neopentylová, 1 -ethylpropylová, hexylová, isohexylová, 4-methylpentylová, 3-methylpentylová, 2-methyIpentylová, 1-methylpentylová, 3,3-dimethylbutylová, 2,2-dimethylbutylová, 1,1 -dimethylbutylová, 1,2-dimethylbutylová, 1,3-dimethylbutyIová, 2,3-dimethylbutylová, 1-ethylbutylová nebo 2-ethylbutylová skupina, s výhodou Q rtž4 alkylová skupina, výhodněji Cj až2 alkylová skupina a nejvýhodněji methylová skupina.
Halogenovaná nižší alkylová skupina v definici substituentové skupiny a) ve výše uvedených vzorcích je nižší alkylová skupina, která je zde popsána výše, která je substituována halogenovým atomem (atomy), například halogenovaná Ci až 6 alkylová skupina jako je trifluormethylová, trichlonnethylová, difluormethylová, dichlormethylová, dibrommethylová, fluormethylová, 2,2,2-trifluorethylová, 2,2,2-trichlorethylová, 2-bromethylová, 2-chlorethylová, 2-fluorethylová, 2-jodethylová, 3-chlorpropylová, 4-fluorbutylová, 6-jodhexylová nebo 2,2-dibromethylová skupina, s výhodou halogenovaná Cj 4 alkylová skupina, výhodněji halogenovaná Cj až2 alkylová skupina a nejvýhodněji trifluormethylová skupina.
Nižší alkoxyskupina v definici substituentové skupiny a) ve výše uvedených vzorcích je kyslíkový atom, který je připojen ke zde výše popsané nižší alkylové skupině, například je to alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 uhlíků, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, ye^-butoxyskupina, íerc-butoxyskupina, pentoxyskupina, isopentoxyskupina, 2-methylbutoxyskupina, 1 -ethylpropoxyskupina, 2-ethylpropoxyskupina, neopentoxyskupina, hexyloxyskupina, 4-methylpentoxyskupina, 3-methylpentoxy skupina, 2-methylpentoxyskupina, 3,3-dimethylbutoxyskupina, 2,2-dimethylbutoxyskupina, 1,1 -dimethylbutoxyskupina, 1,2-dimethylbutoxyskupina, 1,3-dimethylbutoxyskupma nebo 2,3-dimethylbutoxyskupina, s výhodou Ci 4 alkoxyskupina, výhodněji Cj 2 alkoxyskupina a nejvýhodněji methoxyskupina.
Nižší alkylthioskupina v definici substituentové skupiny a) ve výše uvedených vzorcích je atom síry, který je připojen ke zde výše popsané nižší alkylové skupině, například je to alkylthioskupina mající 1 až 6 uhlíků, jako je methylthioskupina, ethyltbioskupina, propylthioskupina, isopropylthio skupina, butylthioskupina, isobutylthioskupina, se/r-butylthioskupina, terc-butylthioskupma, pentylthioskupina, isopentylthioskupina, 2-methylbutylthioskupina, neopentylthioskupina, hexylthioskupina, 4-methylpentylthioskupina, 3-methylpentylthioskupina, 2-methylpentylthioskupina, 3,3-dimethylbutylthioskupma, 2,2-dimethylbutylthioskupina, 1,1 -dimethylbutylthioskupina, 1,2-dimethylbutylthioskupina, 1,3-dimethylbutylthioskupina nebo 2,3-dimethylbutylthioskupma, s výhodou Ci až 4 alkylthioskupina, výhodněji C( až 2 alkylthioskupina a nej výhodněji methylthioskupina.
Nižší alkoxykarbonylová skupina v definici substituentové skupiny a) ve výše uvedených vzorcích je karbonylová skupina, která je připojena ke zde výše popsané nižší alkoxyskupině, například je to alkoxykarbonylová skupma s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 uhlíků, jako je methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová, isopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová, isobutoxykarbonylová, xdr-butoxykarbonylová, íerobutoxykarbonylová, pentoxykarbonylová, isopentoxykarbonylová, 2-methylbutoxykarbonylová, neopentoxykarbonylová, hexyloxykarbonylová, 4-methylpentoxykarbonylová, 3-methylpentoxykarbonylová, 2-methylpentoxykarbonylová, 3,3-dimethylbutoxykarbonylová, 2,2-dimethylbutoxykarbonyIová, 1,1 -dimethylbutoxykarbonylová, 1,2-dimethylbutoxykarbonylová, 1,3-dimethyIbutoxykarbonylová nebo 2,3-dimethylbutoxykarbonylová skupina, s výhodou C( až 4 alkoxykarbonylová skupina, výhodněji Ci až 2 alkoxykarbonylová skupina a nejvýhodněji methoxykarbonylová skupina.
Nižší alifatická acylová skupina v definici substituentové skupiny a) ve výše uvedených vzorcích je karbonylová skupina, která je připojena k vodíkovému atomu nebo nasycenému nebo nenasycenému uhlovodíkovému řetězci, například je to nižší alifatická acylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 7 uhlíků, jako je formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, isobutyiylová, valerylová, isovalerylová, pivaloylová, hexanoylová, akryloylová, methakryloylová nebo krotonoylová skupina, s výhodou C] 4 nižší alifatická acylová skupina, výhodněji acetylová nebo propionylová skupina a nejvýhodněji acetylová skupina.
Mono(mžší alkyljammoskupina v definici substituentové skupiny a) ve výše uvedených vzorcích je aminoskupina, která je připojena k jedné zde výše popsané alkylové skupině, například je to mono(C] až 6 alkyljammoskupina, jako methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, isopropylaminoskupina, butylaminoskupina, isobutylaminoskupina, seMmtylaminoskupina, terc-butylaminoskupina, pentylaminoskupina, isopentylaminoskupina, 2-methylbutylaminoskupina, neopentylaminoskupina, 1 -ethylpropylaminoskupina, hexylaminoskupina, isohexylaminoskupina, 4-methylpentylaminoskupina,
3-methylpentylaminoskupina, 2-methylpentylaminoskupina, 1 -mcthylpentylaminoskupina, 3,3-dimethylbutylaminoskupina, 2,2-dimethylbutylaminoskupina, 1,1-dimethylbutylaminoskupina, 1,2-dimethylbutylaminoskupina, 1,3-dimethylbutylaminoskupina, 2,3-dimethylbutylaminoskupina nebo 2-ethylbutylaminoskupina, s výhodou C] až 4 alkylaminoskupina, výhodněji C] 2 alkylaminoskupina a nejvýhodněji methyl aminoskupina.
Di(nižší alkylaminoskupina v definici substituentové skupiny a) ve výše uvedených vzorcích je aminoskupina, která je připojena ke zde výše popsaným dvěma alkylovým skupinám, například je to di(Ci 6 alkylaminoskupina, jako je dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, N-ethyl-N-methylaminoskupina, dipropylaminoskupina, dibutylaminoskupina, dipentylaminoskupina nebo dihexylaminoskupina, s výhodou di(Cj 4 alkylaminoskupina, výhodněji di(C] 2 alkylaminoskupina a nejvýhodněji dimethylaminoskupina.
Nižší alifatická acylaminoskupina v definici substituentové skupiny a) ve výše uvedených vzorcích je alifatická acylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 7 uhlíků, jako je formylaminoskupina, acetylaminoskupina, propionylaminoskupina, butyrylaminoskupina, isobutyrylaminoskupina, valerylaminoskupina, isovalerylaminoskupina, pivaloylaminoskupina, hexanoylaminoskupina, akryloylaminoskupina, methakryloylaminoskupina nebo krotonoyl aminoskupina, s výhodou acetylaminoskupina nebo propionylaminoskupina, a nejvýhodněji acetylaminoskupina.
Skupiny chránící aminoskupinu v definici R1 a R2 ve výše uvedených vzorcích jsou všechny skupiny chránící aminoskupinu, které jsou známy odborníkům v oboru organické syntézy, například je to zde výše popsaná nižší alkylová skupina, alifatická acylová skupina, například zde výše popsaná nižší alifatická acylová skupina, halogenovaná nižší alifatická acylová skupina, jako je chloracetylová, dichloracetylová, tnchloracetylová nebo trifluoracetylová skupina nebo nižší alifatická acylová skupina substituovaná nižší alkoxyskupinou jako methoxyacetylová skupina, aromatická acylová skupina, například aromatická acylová skupina jako je benzoylová, 1-indankarbonylová, 2-indankarbonylová nebo 1-naftoylová nebo 2-naftoyIová skupina nebo aromatická acylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a), jako je 4-chlorbenzoylová, 4-fluorbenzoylová, 2,4,6-trimethylbenzoylová, 4-toluoylová, 4-anisoylová, 4-nitrobenzoylová, 2-nitrobenzoylová, 2-(methoxykarbonyl)benzoylová nebo 4-fenylbenzoylová skupina, alkoxykarbonyiová skupina, například zde výše popsaná nižší alkoxykarbonylová skupina nebo nižší alkoxykarbonylová skupina substituovaná halogenovým atomem (atomy) nebo tri(nižší alkyl)silylskupinou (skupinami), jako je 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová nebo 2-trimethylsilylethoxykarbonylová skupina, alkenyloxykarbonylová skupina jako je vinyloxykarbonylová nebo allyloxykarbonylová skupina, aralkyloxykarbonylová skupina, například aralkyloxykarbonylová skupina jako je benzyloxykarbonylová skupina nebo aralkyloxykarbonylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a), jako je 4-methoxybenzyloxykarbonylová, 3,4-dímethoxybenzyloxykarbonylová, 2-nitrobenzyloxykarbonylová nebo 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, silylová skupina, například (nižší alkyl)silylová skupina jako je tnmethylsilylová, triethylsilylová, isopropyldimethylsilylová, terc-butyldimethylsilylová, methyldiisopropylsilylová, methyl-di-tm-butyl silylová nebo triísopropylsilylová skupina, silylová skupina trisubstituovaná arylovou skupinou (skupinami), nebo arylovou skupinou (skupinami) a nižší alkylovou skupinou (skupinami) jako je difenylmethylsilylová nebo difenylbutylsilylová, difenylisopropylsilylová, fenyldiisopropylsilylová skupina, aralkylová skupina, například nižší alkylová skupina substituovaná 1 až 3 arylovými skupinami, jako je benzylová, fenethylová, 3-fenylpropylová, ot-naftylmethylová, β-naftylmethylová, difenylmethylová, trifenylmethylová, α-naftyldifenylmethylová nebo 9-anthrylmethylová nebo nižší alkylová skupina substituovaná 1 až 3 substituovanými arylovými skupinami, kde tato arylová skupina je substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nitroskupinou, halogenem nebo kyanoskupinou, jako je 4-methylbenzylová, 2,4,6-trimethylbenzylová, 3,4,5-trimethylbenzylová, 4-methoxybenzylová, 4-methoxyfenyldifenylmethylová, 2-nitrobenzylová, 4-nitrobenzylová, 4-chIorbenzylová, 4-brombenzylová, 4-kyanbenzyIová, 4-kyanbenzyldifenylmethylová, ów(2-nitrofenyl)methylová nebo piperonylová skupina a substituovaná methylenová skupina, která tvoří Schiffovu bázi jako je tyN-dimethylaminomethylenová, benzylidenová, 4-methoxybenzylidenová, 4-nitrobenzyhdenová, sahcyhdenová, 5-chlorsalicylidenová, difenylmethylenová nebo (5-chlor-2-hydroxyfenyl)fenylmethylenová skupina, s výhodou nižší alkoxykarbonylová skupina, aralkyloxykarbonylová skupina nebo aralkyloxykarbonylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a).
Skupina chránící hydroxyskupinu v definici R3 a R3a je běžná chránící skupina, kterou lze odstranit chemickým způsobem, jako hydrogenolýzou, hydrolýzou, elektrolýzou, fotolýzou a chránící skupina, kterou lze odstranit biologickým způsobem, jako hydrolýzou in vivo.
Příklady běžných chránících skupin zahrnují zde výše popsané nižší alkylové skupiny, zde výše popsané alifatické acylové skupiny, zde výše popsané aromatické acylové skupiny, tetrahydropyranylovou nebo tetrahydrothiopyranylovou skupinu jako je tetrahydropyran-2-ylová, 3-bromtetrahydropyran-2-ylová nebo 4-methoxytetrahydropyran-4-ylová, tetrahydrothiopyran-2-ylová nebo 4-methoxytetrahydrothiopyran-4-ylová, tetrahydrofuranylová nebo tetrahydrothiofuranylová skupina jako je tetrahydrofuran-2-ylová nebo tetrahydrothiofuran-235
-ylová skupina, zde výše popsané silylové skupiny, alkoxy methylová skupina, například nižší alkoxylovaná (nižší alkoxy)methylová skupina jako je methoxymethylová, 1,1 -dimethyl-1 -methoxymethylová, ethoxymethyíová, propoxymethylová, isopropoxymethylová, butoxymethylová nebo terč-butoxymethylová skupina, (nižší alkoxy)alkoxymethylová skupina, jako je 2-methoxyethoxymethylová skupina nebo halogenovaná nižší alkoxymethylová skupina jako je 2,2,2-trichlorethoxymethylová nebo ózs(2-chlorethoxy)methylová skupina, substituovaná ethylová skupina, například (nižší alkoxyjethylová skupina jako je 1-ethoxyethylová nebo l-(isopropoxy)ethylová skupina nebo halogenovaná ethylová skupina jako je 2,2,2-trichlorethylová skupina, zde výše popsané aralkylové skupiny, zde výše popsané alkoxykarbonylové skupiny a zde výše popsaná alkenyloxykarbonylová skupina, zde výše popsaná aralkyloxykarbonylová skupina.
Na druhé straně příklady chránící skupiny, kterou lze odstranit biologickým způsobem, jako je hydrolýza in vivo, zahrnují acyloxyalkylovou skupinu, jako je ethylkarbonyloxymethylová, pivaloyloxymethylová, dimethylaminoacetyloxymethylová nebo 1-acetoxyethylová skupina, l-(alkoxykarbonyloxy)alkylovou skupinu j ako je 1 -(methoxykarbonyloxy)ethylová, 1 -(ethoxykarbonyloxy)ethylová, ethoxykarbonyloxymethylová, 1 -(isopropoxykarbonyloxy)ethylová, 1 -(tórc-butoxykarbonyloxyjethylová, l-(ethoxykarbonyloxy)propylová nebo 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxyjethylová skupina, ftahdylovou skupinu, karbonyloxyalkylovou skupinu, například oxodioxolenylmethylovou skupinu jako je 4-methyloxodioxolenylmethylová nebo 4-fenyloxodioxolenylmethylová skupina, zde výše popsané alifatické acylové skupiny, zde výše popsané aromatické acylové skupiny, zbytkovou skupinu polovičního esteru jantarové kyseliny, zbytkovou skupinu esteru kyseliny fosforečné, zbytkovou skupinu esterové struktury aminokyseliny, karbamoylovou skupinu, alkylidenovou skupinu jako je benzylidenová skupina, alkoxyethylidenovou skupinu jako je methoxyethylidenová nebo ethoxyethylidenová skupina, chránící skupinu dvou hydroxylových skupin jako je oxomethylenová nebo oxoethylenová skupina a karbonyloxyalkyloxykarbonylovou skupinu jako je pivaloyloxymethyloxykarbonylová skupina.
Zda sloučenina obecného vzorce I má tuto skupinu, to lze určit následovně. Zkoumaný derivát se intravenózně podá testovému zvířeti jako kryse nebo myši a poté se studují tělesné tekutiny testového zvířete. Jestliže se v tělesné tekutině deteguje výchozí sloučenina nebo farmaceuticky přijatelná sůl výchozí sloučeniny, potom tento zkoumaný derivát má chránící skupinu, kterou lze odstranit biologickým způsobem. Příklady takové skupiny chránící hydroxyskupinu jsou s výhodou nižší alkylová skupina, nižší alifatická acylová skupina, aromatická acylová skupina nebo aromatická acylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a).
Typické příklady cykloalkylové skupiny substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b) v definici R5 ve výše uvedených vzorcích jsou například 2-fluorcyklopropylová, 2-chlorcyklopropylová, 2- nebo 3-fluorcyklopentylová, 2- nebo 3-chlorcyklopentylová, 2-, 3- nebo 4-fluorcyklohexylová, 2-, 3- nebo 4-chlorcyklohexylová, 2-, 3- nebo 4-bromcyklohexylová, 2-, 3- nebo 4-jodcyklohexylová, 2-methylcyklopropylová, 2-ethylcyklopropylová, 2- nebo 3-methylcyklopentylová, 2- nebo 3-ethylcyklopentylová, 2-, 3- nebo 4-methylcyklohexylová, 2-, 3- nebo 4-ethylcyklohexylová, 2-tnfluormethylcyklopropylová, 2- nebo 3-trifluormethylcyklobutylová, 2- nebo 3-trifluormethylcyklopentylová, 2-, 3- nebo 4-trifluormethylcyklohexylová, 2-methoxycyklopropylová, 2- nebo 3-methoxycyklobutylová, 2- nebo 3-methoxycyklopentylová, 2-, 3nebo 4-methoxycyklohexylová, 2-, 3- nebo 4-ethoxycyklohexylová, 2-, 3- nebo 4-propoxycyklohexylová, 2-, 3- nebo 4-isopropoxycyklohexylová, 2-, 3- nebo 4-(l-ethvlpropoxy)cyklohexylová, 2-, 3- nebo 4-(2-ethylpropoxy)cyklohexylová, 237
-karboxycyklopropylová, 2- nebo 3-karboxycyklopentylová, 2-, 3- nebo 4-karboxycyklohexylová, 2-methoxykarbonylcyklopropyIová, 2- nebo 3-methoxykarbonylcyklopentylová, 2-, 3- nebo 4-methoxykarbonylcyklohexylová, 2-hydroxycyklopropylová, 2- nebo 3-hydroxycyklopentylová, 2-, 3- nebo 4-hydroxycyklohexylová, 2-fonnylcyklopropylová, 2- nebo 3-formylcyklopentylová, 2-, 3- nebo 4-formylcyklohexylová, 2-acetylcyklopropylová, 2- nebo 3-acetylcyklopentylová, 2-, 3- nebo 4-acetylcyklohexylová, 2-aminocyklopropylová, 2- nebo 3-aminocyklopentylová, 2-, 3- nebo 4-aminocyklohexylová, 2-methylaminocyklopropylová, 2- nebo 3-methylaminocyklobutylová, 2- nebo 3-methyIaminocyklopentylová, 2-, 3nebo 4-methylaminocyklohexylová, 2-dimethylaminocyklopropylová, 2- nebo 3-dimethylammocyklobutylová, 2- nebo 3-dimethylaminocyklopentylová, 2-, 3nebo 4-dimethylaminocyklohexylová, 2-kyancyklopropylová, 2- nebo 3-kyancyklopentylová, 2-, 3- nebo 4-kyancyklohexylová, 2- nebo 3-cyklohexylcyklopentylová, 2-, 3- nebo 4-cyklohexylcyklohexylová, 2-fenylcyklopropylová, 2nebo 3-fenylcyklopentylová, 2-, 3- nebo 4-fenylcyklohexylová, 3,4-difluorcyklohexylová, 3,4-dichlorcyklohexylová, 2,3-dimethoxycyklohexylová, 3,4-dimethoxycyklohexylová, 3,5-dimethoxycyklohexylová, nebo 3,4,5-trimethoxycyklohexylová skupina, s výhodou cykloalkylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty (tento substituent se vybere ze skupiny sestávající z halogenového atomu, nižší alkylové skupiny, halogenované nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylthioskupiny, a nižší alifatické acylové skupiny), výhodněji cykloalkylová skupiny substituované 1 až 3 substituenty (tento substituent se vybere ze skupiny sestávající z halogenového atomu, nižší alkylové skupiny, halogenované nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, a nižší alifatické acylové skupiny), ještě výhodněji cyklohexylové skupiny substituované 1 až 3 substituenty (tento substituent se vybere ze skupiny sestávající z halogenového atomu, nižší alkylové skupiny, halogenované nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, a nižší alifatické acylové skupiny), nejvýhodněji cyklohexylové skupiny substituované 1 až 3 substituenty (tento substituent se vybere ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, a skupin methylové, trifluormethylové, methoxy skupiny a acetylové).
Typickými příklady arylové skupiny substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b) v definici R5 ve výše uvedených vzorcích jsou například 2-, 3- nebo 4-fluorfenylová, 2-, 3- nebo 4-chlorfenylová, 2-, 3- nebo 4-bromfenylová, 2-, 3- nebo 4-jodfenylová, 2-, 3- nebo 4-methylfenylová, 2-, 3- nebo 4-ethylfenylová, 2-, 3- nebo 4-propylfenylová, 2-, 3- nebo 4-butylfenylová, 2-, 3- nebo 4-pentylfenylová, 2-, 3- nebo 4-trifluormethylfenylová, 2-, 3nebo 4-methoxyfenylová, 2-, 3- nebo 4-ethoxyfenylová, 2-, 3- nebo 4-propoxyfenylová, 2-, 3- nebo 4-isopropoxyfenylová, 2-, 3- nebo 4-butoxyfenylová, 2-, 3nebo 4-(1 -ethylpropoxy)fenylová, 2-, 3- nebo 4-(2-ethylpropoxy)fenylová, 2-, 3nebo 4-methylthiofenylová, 2-, 3- nebo 4-ethylthiofenylová, 2-, 3- nebo 4-karboxyfenylová, 2-, 3- nebo 4-methoxykarbonylfenylová, 2-, 3- nebo 4-ethoxykarbonylfenylová, 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenylová, 2-, 3- nebo 4-formylfenylová, 2-, 3- nebo 4-acetylfenylová, 2-, 3- nebo 4-aminofenylová, 2-, 3- nebo 4-methylaminofenylová, 2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenylová, 2-, 3- nebo 4-kyanfenylová, 2-, 3- nebo 4-cyklopentylfenylová, 2-, 3- nebo 4-cyklohexylfenylová, 2-, 3- nebo 4-bifenylová, 2,4-difluorfenylová, 3,4-difluorfenylová, 3,5-difluorfenylová, 2,4-dichlorfenylová, 3,4-dichlorfenylová, 3,5-dichlorfenylová, 3,4-dibromfenylová, 2,3-dimethylfenylová, 3,4-dimethylfenylová, 3,5-dimethylfenylová, 2,3-dimethoxyfenylová, 3,4-dimethoxyfenylová, 3,5-dimethoxyfenylová, 3,4,5-trimethoxyfenylová, 3-fluor-4-methoxyfenylová, 4-methyl-2-methoxyfenylová, 6-fluor-4-methyl-2-methoxyfenylová, 5-fluorinden-3-ylová, 5-fluorinden-3-ylová, 5-methylmden-3-ylová, 5-methoxyinden-3-ylová, 5-fluorínden-2-ylová, 5-chlormden-2-ylová, 5-methylmden-2-ylová, 5-methoxyinden-2-ylová, 5-hydroxyinden-3-ylová, 5-nitroinden-3-ylová, 5-cyklohexylinden-3-ylová, 5-fenylinden-3-ylová,
5-fenoxyínden-3-ylová, 5-benzyloxyinden-3-ylová, 5-fenylthioinden-3-ylová, 5-hydroxyinden-2-ylová, 5-nitroinden-2-ylová, 5-cyklohexylinden-2-ylová, 5-fenylinden-2-ylová, 5-fluomaftalen-2-ylová, 5-methylnaftalen-2-ylová, 5-methoxynaftalen-2-ylová, 5-fluomaftalen-l-ylová, 5-methylnaftaIen-l-ylová, 5-methoxynaftaIen-l-ylová, 5-hydroxynaftalen-2-ylová, 5-nitronaftalen-2-ylová, 5-cyklohexylnaftalen-2-yIová, 5-fenylnaftalen-2-ylová, 5-fenoxynaftalen-2-ylová, 5-benzyloxynaftalen-2-ylová, 5-fenylthionaftalen-2-ylová, 5-hydroxynaftaIen-l-ylová, 5-nitronaftalen-l-ylová, 5-cyklohexylnaftalen-l-ylová nebo 5-fenylnaftalen-1-ylová skupina, s výhodou arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty (tento substituent se vybere ze skupiny sestávající z halogenového atomu, nižší alkylové skupiny, halogenované nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylthioskupiny a nižší alifatické acylové skupiny), výhodněji arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty (tento substituent se vybere ze skupiny sestávající z halogenového atomu, nižší alkylové skupiny, halogenované nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny a nižší alifatické acylové skupiny), výhodněji fenylová skupina substituovaná l až 3 substituenty (tento substituent se vybere ze skupiny sestávající z halogenového atomu, nižší alkylové skupiny, halogenované nižší alkylové skupiny, mžší alkoxyskupiny a nižší alifatické acylové skupiny), ještě výhodněji fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty (tento substituent se vybere ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru a skupin methylové, trifluonnethylové, methoxy skupiny a acetylové), a nejvýhodněji 3-fluorfenylová, 4-fluorfenylová, 3,4-difluorfenylová, 3,5-difluorfenylová, 3-chlorfenylová, 4-chlorfenylová, 3,4-dichlorfenylová, 3,5-dichlorfenylová, 3-methylfenyIová, 4-methylfenylová, 3,4-dimethylfenylová, 3,5-dimethylfenylová, 3-trifluormethylfenylová, 4-trifluonnethylfenylová, 3,4-ditrifluonnethylfenylová, 3,5-ditrifluomiethylfenylová, 3-methoxyfenylová, 4-methoxyfenylová, 3,4-dimethoxyfenyíová, 3,5-dimethoxyfenylová, 3,4,5-trimethoxyfenylová,
3-acetylfenylová nebo 4-acetylfenyIová skupina.
Typickými příklady heterocyklické skupiny substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b) v definici R5 ve výše uvedených vzorcích jsou například 3-, 4- nebo 5-methyIfuran-2-ylová, 2-, 4- nebo 5-methylfuran-3-ylová, 3-, 4- nebo 5-fluorthiofen-2-ylová, 2-, 4- nebo 5-fluorfiiran-3-ylová, 3-, 4- nebo 5-bromthiofen-2-ylová, 2-, 4- nebo 5-bromfuran-3-ylová, 3-, 4- nebo 5-methylthiofen-2-ylová, 2-, 4- nebo 5-methylthiofen-3-ylová, 3-, 4- nebo 5-ethylthiofen-2-ylová, 2-, 4- nebo 5-ethylthiofen-3-ylová, 3-, 4- nebo 5-methoxythiofen-2-ylová, 2-, 4- nebo 5-methoxythiofen-3-ylová, 3- nebo 4-methylthiazol-5-ylová, 3-, 4- nebo 5-fluorbenzothiofen-2-y!ová, 3-, 4- nebo 5-brombenzothiofen-2-ylová, 3-, 4- nebo 5-methylbenzothiofen-2-ylová, 3-, 4- nebo 5-methoxybenzothiofen-2-ylová, 2-, 4- nebo 5-fluorbenzothiofen-3-ylová, 2-, 4- nebo 5-brombenzothiofen-3-ylová, 2-, 4- nebo 5-methylbenzothiofen-3-ylová, 2-, 4- nebo 5-methoxybenzothiofen-3-ylová, 4-, 5-, 6- nebo 7-methylbenzothiofen-2-ylová, 3-, 4- nebo 5-hydroxyfuran-2-ylová, 2-, 4- nebo 5-hydroxyfuran-3-ylová, 3-, 4- nebo 5-hydroxythiofen-2-ylová, 3-, 4- nebo 5-nitrothiofen-2-ylová, 3-, 4- nebo 5-fenylthiofen-2-ylová, 2-, 4- nebo 5-hydroxythiofen-3-yIová, 2-, 4- nebo 5-kyanthiofen-3-ylová, 1-, 2- nebo 3-hydroxypyndin-4-ylová, 1-, 2- nebo 3-kyanpyndin-4-ylová nebo 1-, 2- nebo 3-fenylpyridin-4-ylová skupina a s výhodou 3-, 4- nebo 5-fluorthiofen-2-ylová nebo 3-, 4- nebo 5-fluorfuran-3-ylová skupina.
Příklady Ci a2 20 alkylových skupin v definici R4a a R11 ve výše uvedených vzorcích jsou například alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 20 uhlíků, jako jsou zde výše popsané nižší alkylové skupiny heptylová, 1-methylhexylová, 2-methylhexylová, 3-methylhexyl ová, 4-methylhexyIová, 5-methylhexylová, 1-propylbutylová, 4,4-dunethylpentylová, oktylová, 1-methylheptylová, 2-methylheptylová, 3-methylheptylová, 4-methylheptylová, 5-methylheptylová, 6-methylheptylová, 1-propylpentylová, 2-ethylhexylová, 5,541
-dímethylhexylová, nonylová, 3-methyloktylová, 4-methyloktylová, 5-methyloktylová, 6-methyloktylová, 1-propylhexylová, 2-ethylheptylová, 6,6-dimethylheptylová, decylová, 1-methylnonylová, 3-methylnonyl ová, 8-methylnonylová, 3-ethyloktylová, 3,7-dimethyloktylová, 7,7-dimethyloktyIová, undecylová, 4,8-dimethylnonylová, dodecylová, tridecylová, tetradecylová, pentadecylová, 3,7,1 l-trimethyldodecylová, hexadecylová, 4,8,12-trimethyltridecylová, 1-methylpentadecylová, 14-methylpentadecylová, 13,13-dimethyltetradecylová, heptadecylová, 15-methylhexadecylová, oktadecylová, 1 -methylheptadecylová, nonadecylová, ikosylová a 3,7,11,15-tetramethylhexadecylová skupina; s výhodou a C] až io alkylová skupina, výhodněji a C] až $ alkylová skupina a nejvýhodněji methylová nebo ethylová skupina.
c2 až 20 alkylovou skupmou přerušenou heteroatomem (heteroatomy) v definici R4a a R11 ve výše uvedených vzorcích jsou zde výše popsané C2 až 20 alkylové skupiny, které jsou přerušené 1 nebo 2 stejnými nebo různými heteroatomy, jako je atom síry, kyslíkový atom nebo dusíkový atom. Příklady této skupiny zahrnují alkylovou skupinu, která má 2 až 20 uhlíků a která je přerušená jedním nebo dvěma atomy síry, jako je methylthiomethylová, 1-methylthioethylová, 2-methylthioethylová, ethylthiomethylová, 1-methylthiopropylová, 2-methylthiopropylová, 3-methylthiopropylová, 2-ethylthioethylová, 2-methyl-2-methylthioethylová, 1 -methyl-thiobutylová, 2-methylthiobutylová, 3-methylthiobutylová, 2-ethylthiopropylová, 3-methyl-3-methylthiopropylová, 4-methylthiopentylová, 3-methylthiopentylová, 2-methylthiopentylová, 1 -methylthiopentylová, 3,3-dimethylthiobutyIová, 2,2-dimethylthiobutylová, 1,1-dimethylthiobutylová, l-methyl-2-methylthiobutylová, 1,3-dimethylthiobutylová, 2,3-dimethylthiobutylová, 2-ethylthiobutylová, l-methylthiohexylová, 2-methylthiohexylová, 3-methyltlůohexylová, 4-methylthiohexylová, 5-methylthiohexylová, 1-propylthiobutylová, 4-methyl-4-methylthiopentylová, 1 -methylthioheptylová,
2-methylthioheptylová, 3-methylthioheptylová, 4-methylthioheptylová, 5-methylthioheptylová, 6-methylthioheptylová, 1 -propylthiopentylová, 2-ethylthiohexylová, 5-methyl-5-methylthiohexylová, 3-methylthiooktylová, 4-methylthiooktylová, 5-methyIthiooktylová, 6-methylthiooktylová, 1-propylthiohexylová, 2-ethylthioheptylová, 6-methyl-6-methylthioheptylová, 1 -methylthiononylová, 3-methylthiononylová, 8-methylthiononylová, 3-ethylthiooktylová, 3-methyI-7-methylthiooktylová, 7,7-dimethylthiooktylová, 4-methyl-8-methylthiononylová, 3,7-dimethyl-l 1-methylthiododecylová, 4,8-dimethyl-12-methylthiotridecylová, 1-methylthiopentadecylová, 14-methylthiopentadecylová, 13-methyl-13-methylthiotetradecylová, 15-methylthiohexadecylová, 1 -methylthioheptadecylová a 3,7,11-trimethyl-l 5-methylthiohexadecylová, alkylová skupina, která má 2 až 20 uhlíků a je přerušena jedním nebo dvěma kyslíkovými atomy, jako je methyloxymethylová, 1-methyloxyethylová, 2-methyloxyethylová, ethyloxymethylová, 1-methyloxypropylová, 2-methyloxypropylová, 3-methyloxypropylová, 2- ethyl oxy ethylová, 2-methyl-2-methyloxyethylová, 1-methyloxybutylová, 2-methyloxybutylová, 3-methyloxybutylová, 2-ethyloxypropylová, 3-methyl-3-methyloxypropylová, 4-methyloxypentylová, 3-methyloxypentylová, 2-methyloxypentylová, 1 -methyloxypentylová, 3,3-dimethyloxybutylová, 2,2-dimethyloxybutylová, 1,1-dimethyloxybutylová, l-methyb2-methyloxybutylová, 1,3-dímethyloxybutylová, 2,3-dimethyloxybutylová, 2-ethyloxybutylová, 1-methyloxyhexylová, 2-methyloxyhexylová, 3-methyloxyhexylová, 4-methyloxyhexylová, 5-methyloxyhexylová, 1-propyloxybutylová, 4-methyl-4-methyloxypentylová, 1-methyloxyheptylová, 2-methyloxyheptylová, 3-methyloxyheptylová, 4-methyloxyheptylová, 5-methyloxyheptylová, 6-methyloxyheptylová, 1-propyloxypentylová, 2-ethyloxyhexylová, 5-methyl-5-methyloxyhexylová, 3-methyloxyoktylová, 4-methyloxyoktylová, 5-methyloxyoktylová, 6-methyloxyoktylová, 1-propyloxyhexylová, 2-ethyloxyheptylová, 6-methyl-6-methyloxyheptylová, 1 -methyloxynonylová, 3-methyloxynony lová, 8-methyloxynonylová, 3-ethyloxyoktylová, 3-methyl-7-methyloxyoktylová, 7,7-dimethyloxyoktylová, 4-methyl-8-methyloxynonylová, 3,7-dimethyí-l 1-methyloxydodecylová, 4,8-dimethyl-l 2-methyIoxytridecylová, 1 -methyloxypentadecylová, 14-methyloxypentadecylová, 13-methyl-13-methyloxytetradecylová, 15-methyloxyhexadecylová, 1 -methyloxyheptadecylová a 3,7,11 -trimethyl-15-methyloxyhexadecylová, alkylová skupina, která má 1 až 20 uhlíků a je přerušena jedním nebo dvěma dusíkovými atomy, jako je N-methylaminomethylová, 1 -(W-methylamino)ethylová, 2-(Ar-methylamino)ethylová, N-ethylaminomethylová, l-(#-methylamino)propylová, 2-(W-methylamino)propylová, 3-(N-methylamino)propylová, 2-(N-ethylamino)ethylová, 2-(MAr-dimethylamino)ethylová, 1 -(N-methylamino)butylová, 2-(JV-methylammo)butylová, 3-(jV-methylamino)butylová, 2-(W-ethylamino)propylová, 3-(0-dimethylamino)propylová, 4-(/V-methylamino)pentylová, 3-(N-methylamino)pentylová, 2-(N-methylamino)pentylová, 1 -(/V-methylamino)pentylová, 3-(N,AMimethylainino)butylová, 2-(N,N-dimethylamino)butylová, 1-(A(Mdnnethylamino)butylová, l-methyl-2-(jV-methylamino)butylová, 1,3-di(?7-methylamino)butylová, 2,3-di(Mmethylamino)butylová, 2-(W-ethylamino)butylová, l-(AAmethylamino)hexylová, 2-(N-methylammo)hexylová, 3-(jV-methylamino)hexylová, 4-(N-methylamino)hexylová, 5-(N-methylamino)hexylová, 1-(M -propylamino)butylová, 4-methyl-4-(N-methylamino)pentylová, 1 -(jV-methylamino)heptylová, 2-(N-methylamino)heptylová, 3-(N-methylamino)heptylová, 4-(N-methylamino)heptylová, 5-(N-methylamino)heptylová, 6-(Mmethylamíno)heptylová, l-(W-propylamino)pentylová, 2-(N-ethylamino)hexylová, 5-methyl-5-(N-methylamino)hexylová, 3-(W-methylamino)oktylová, 4-(W-methylamino)oktylová, 5-(N-methylamino)oktylová, ó-^-methylaminojoktylová, 1 -(W-propylamino)hexylová, 2-(#-ethylamino)heptylová, 6-methyl-6-(N-methylamino)heptylová, 1 -(W-methylamino)nonylová, 3-Omethylammo)nonylová, 8-(^-methylamino)nonylová, 3-(jV-ethylamino)oktylová, S-methyl^-^-methylamino) oktylová, 7,7-di(N-methylamino)oktylová, 4-methyI-8-(Mmethylamino)nonylová, 3,7-dimethyI-l 1 -(A-methylamino)dodecylová, 4,8-dimethyl-12-(N-methylamino)dodecylová, 1 -(N-methylamino)pentadecylová, 14-(W-metbylamino)pentadecylová, 13-methyl-13-(M-methylamino)tetradecylová, 15-(Mmethylamino)hexadecylová, l-(A-methylamino)heptadecylová a 3,7,1 l-trimethyl-15-(N-methylamino)hexadecylová a s výhodou C2 až 10 alkylová skupina přerušovaná heteroatomem (heteroatomy).
Ci až 20 alkylovou skupinou substituovanou arylovou skupinou (skupinami) nebo heteroarylovou skupinou (skupinami) v definici R4a a R11 ve výše uvedených vzorcích jsou zde výše popsané Ci 2o alkylové skupmy substituované 1 až 3 zde výše popsanými stejnými nebo různými arylovými skupinami nebo zde výše popsanými stejnými nebo nižnými heteroarylovými skupinami.
C2 až 20 alkynylová skupina v definici R4a a R11 ve výše uvedených vzorcích zahrnuje například alkynylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 2 až 20 uhlíků, jako je ethynylová, 2-propynylová, l-methyl-2-propynylová, 2-butynylová, l-methyl-2-butynylová, l-ethyl-2-butynylová, 3-butynylová, l-methyl-3-butynylová, 2-methyl-3-butynylová, 1-ethyl-3-butynylová, 2-pentynylová, l-methyl-2-pentynylová, 3-pentynylová, l-methyl-3-pentynylová, 2-methyl-3-pentynylová, 4-pentynylová, l-methyl-4-pentynylová, 2-methyl-4-pentynylová, 2-hexynylová, 3-hexynylová, 4-hexynylová, 5-hexynylová, heptynylová, 1-methylhexynylová, 2-methylhexynyIová, 3-methylhexynylová, 4-methylhexynylová, 5-methylhexynylová, 1-propylbutynylová, 4,4-dimethylpentynylová, oktynylová, 1 -methylheptynylová, 2-methylheptynylová, 3-methylheptynylová, 4-methylheptynylová, 5-methylheptynylová, 6-methylheptynylová, 1-propylpentynylová, 2-ethylhexynylová, 5,5-dimethylhexynylová, nonynylová, 3-methyloktynylová, 4-methyloktynylová, 5-methyloktynylová, 6-methyloktynylová, 1-propylhexynylová, 2-ethylheptynylová, 6,6-dimetbylheptynylová, decynylová, 1
-methylnonynylová, 3-methylnonynylová, 8-methyInonynylová, 3-ethyIoktynylová, 3,7-dimethyIoktynylová, 7,7-dimethyloktynylová, undecynylová, 4,8-dimethylnonynylová, dodecynylová, tndecynylová, tetradecynylová, pentadecynylová, 3,7 J 1-trimethyldodecynylová, hexadecynylová, 4,8,12-trimethyltridecynylová, 1-methylpentadecynylová, 14-methylpentadecynylová, 13,13-dimethyltetradecynylová, heptadecynylová, 15-methylhexadecynylová, oktadecynylová, I-methylheptadecynylová, nonadecynylová, icosynylová nebo 3,7,11,15-tetramethylhexadecynylová skupina, s výhodou C2 io alkynylová skupina.
C3 až 20 alkynylovou skupinou přerušenou heteroatomem (heteroatomy) v definici R4a a R11 ve výše uvedených vzorcích jsou zde výše popsané C3 20 alkynylové skupiny, které jsou přerušené 1 nebo 2 stejnými nebo nižnými heteroatomy jako je atom síry, kyslíkový atom nebo dusíkový atom. Příklady těchto skupin zahrnuji alkynylovou skupinu, která ma 3 až 20 uhlíků a která je přemšena jedním nebo dvěma atomy síry, jako je 1-methylthioethynylová, 2-methylthioethynylová, 1 -methylthiopropynylová, 2-methylthiopropynylová, 3-methylthiopropynylová, 2-ethylthioethynylová, 2-methyl-2-methylthioethynylová, 1-methylthiobutynylová, 2-methylthiobutynylová, 3-methylthiobutynylová, 2-ethylthiopropynylová, 3-methyl-3-methylthiopropynylová, 4-methylthiopentynylová, 3-methylthiopentynylová, 2-methylthiopentynylová, 1-methylthiopentynylová, 3,3-dimethylthiobutynylová, 2,2-dimethylthiobutynylová, 1,1-dimethylthiobutynylová, 1-methyI-2-methylthiobutynylová, 1,3-dimethylthiobutynylová, 2,3-dimethylthiobutynylová, 2-ethylthiobutynylová, 1-methylthiohexynylová, 2-methylthiohexynylová, 3-methylthiohexynyIová, 4-methylthiohexynylová, 5-methylthiohexynylová, 1 -propylthiobutynylová, 4-methyl-4-methylthiopentynylová, 1-methylthioheptynylová, 2-methyIthioheptynylová, 3-methylthioheptynylová, 4-methylthioheptynylová, 5-methylthioheptynylová, 6-methylthioheptynylová, 1-propylthiopentynylová, 246
-ethylthiohexynylová, 5-methyl-5-methyIthiohexynylová, 3-methylthiooktynylová, 4-methylthiooktynylová, 5-methylthiooktynylová, 6-methylthiooktynylová, 1-propylthrohexynylová, 2-ethylthíoheptynylová, 6-methyl-6-methylthioheptynylová, 1 -methylthiononynylová, 3-methylthiononynylová, 8-methylthiononynyIová, 3-ethylthiooktynylová, 3-methyl-7-methyIthiooktynylová, 7,7-dimethylthiooktynylová, 4-methyl-8-methyIthiononynylová, 3,7-dimethyl-l 1-methylthiododecynylová, 4,8-dimethyl-12-methylthiotridecynylová, 1-methyl thiopentadecynylová, 14-methylthiopentadecynylová, 13-methyl-13-methylthiotetradecynylová, 15-methylthiohexadecynylová, 1-methylthioheptadecynylová a 3,7,ll-trimethyl-15-methylthiohexadecynylová skupina, alkynylová skupina, která má 3 až 20 uhlíků a je přerušena jedním nebo dvěma kyslíkovými atomy, jako je 1-methyloxyethynylová, 2-methyloxyethynylová, 1-methyloxypropynylová, 2-methyloxypropynylová, 3-methyloxypropynylová, 2-ethyl oxyethynylová, 2-methyl-2-methyloxyethynylová, 1-methyloxybutynylová, 2-methyloxybutynylová, 3-methyloxybutynylová, 2-ethyloxypropynylová, 3-methyl-3-methyloxypropynylová, 4-methyloxypentynylová, 3-methyloxypentynylová, 2-methyloxypentynylová, 1-methyloxypentynylová, 3,3-dimethyloxybutynylová, 2,2-dimethyloxybutynylová, 1,1-dimethyloxybutynylová, 1 -methyl-2-methyloxybutynylová, 1,3-dimethyloxybutynylová, 2,3-dimethyloxybutynylová, 2-ethyIoxybutynylová, 1 -methyloxyhexynylová, 2-methyloxyhexynylová, 3-methyloxyhexynylová, 4-methyloxyhexynylová, 5-methyloxyhexynylová, 1-propyloxybutynylová, 4-methyl-4-methyloxypentynylová, 1-methyloxyheptynylová, 2-methyloxyheptynylová, 3-methyloxyheptynylová, 4-methyloxyheptynylová, 5-methyloxyheptynylová, 6-methyloxyheptynylová, 1-propyloxypentynylová, 2-ethyloxyhexynylová, 5-methyl-5-methyloxyhexynylová, 3-methyloxyoktynylová, 4-methyloxyoktynylová, 5-methyloxyoktynyIová, 6-methyloxyoktynylová, 1-propyloxyhexynylová, 2-ethyloxyheptynylová, 6-methyl-647
-methyl oxyheptynylová, 1-methyloxynonynylová, 3-methyloxynonynylová, 8-methyloxynonynylová, 3-ethyloxyoktynylová, 3-methyl-7-methyloxyoktynylová, 7,7-dimethyloxyoktynylová, 4-methyl-8-methyloxynonynyíová, 3,7-dimethyl-l 1-methyloxydodecynylová, 4,8-dimethyl-l 2-methyloxytridecynylová, 1-methyloxypentadecynylová, 14-methyloxypentadecynylová, 13-methyI-13-methyloxytetradecynylová, 15-methyloxyhexadecynylová, 1-methyloxyheptadecynylová a 3,7,ll-trimethyl-15-methyloxyhexadecynylová skupina, alkynylová skupina, která má 3 až 20 uhlíků a je přerušena jedním nebo dvěma dusíkovými atomy, jako je 1 -(N-methylamino)ethynylová, 2-(N-methyIamio)ethynylová, 1 -(N-methylaminojpropynylová, 2-(A-methylamino)propynylová, 3-(#-methylamino)propynylová, 2-(jV-ethy!amino)ethynylová, 2-(jV,A-dimethylamino)ethynylová, l-(ŤV-methylaminojbutynylová, 2-(A-methylamino)butynylová, 3-(A-methylamino)butynylová, 2-(A-ethylamino)propynylová, 3-ÍN, AMimethylaminojpropynylová, 4-(A-methylaminojpentynylová, 3-(A-methylamino)pentynylová, 2-(N-methylamino)pentynylová, l-(N-methyIammo)pentynylová, 3-(jV,A-dimethylammo)butynylová, 2-(jV,A-dimethylamino)butynylová, 1 -(MíV-dimethylaminojbutynylová, 1-methyl-2-(W-methylamino)butynylová, 1,3-di(A-methylamino)butynylová, 2,3-di(W-methylaminojbutynylová, 2-(?/-ethylamino)butynylová, 1 -(Mmethylamino)hexynylová, 2-(A-methylammo)hexynylová, 3-(A-methylamino)hexynylová, 4-(A-methylamino)hexynylová, 5-(N-methylamino)hexynylová, 1 -(Mpropylaminojbutynylová, 4-methyl-4-(Ar-methylammo)pentynylová, 1 -(N-methylamino)heptynylová, 2-(ALmethylanimo)heptynylová, 3-(A-methylamino)heptynylová, 4-(A-methylamino)heptynylová, 5-(A-methylamino)heptynylová, 6-(N-methylaminojheptynylová, 1 -(A-propylamino)pentynylová, 2-(N-ethylamino)hexynylová, 5-methyl-5-(A-methylamino)hexynylová, 3-(N-methylamino)oktynylová, 4-(A-methylaminojoktynylová, 5-(A-methylamino)oktynylová, 6-(A-methyIammo)oktynylová, l-(N-propylamino)hexynylová, 2-(Methylamino)heptynylová, 648
-methyl-6-(N-methylammo)heptynylová, 1 -(y-methylamino)nonynylová, 3-(W-methylamino)nonynylová, 8-(Aknethylamino)nonynylová, 3-(N-ethylamino)oktynylová, 3-methyl-7-(N-methylamino)oktynylová, 7,7-di(?Z-methylamino)oktynylová, 4-methyl-8-(N-methylamino)nonynylová, 3,7-dimethyl-l 1-(N-methylamino)dodecynylová, 4,8-dimethyl-12-(77-methylamino)tridecynylová, 1 -(Mmethylamino)pentadecynylová, 14-(N-methylamino)pentadecynylová, 13-methyl-13-(N-methylamino)tetradecynylová, 15-(N-methylamino)hexadecynylová, l-(y-methylamino)heptadecynylová a 3,7,1 l-trimethyl-15-(/7-methylamino)hexadecynylová a s výhodou C3 ώ w alkynylová skupina přerušená heteroatomem (heteroatomy).
C2 až 20 alkynylovou skupinou substituovanou arylovou skupinou (skupinami) nebo heteroarylovou skupinou (skupinami) v definici R4a a R11 ve výše uvedených vzorcích jsou zde výše popsané C2až 20 alkynylové skupiny substituované 1 až 3 zde výše popsanými stejnými nebo různými arylovými skupinami nebo zde výše popsanými heteroarylovými skupinami.
C2 až 20 alkenylová skupina v definici R4a a R11 ve výše uvedených vzorcích zahrnuje například alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 2 až 20 uhlíků, jako je ethenylová, 2-propenylová, l-methyl-2-propenylová, 2-methyl-2-propenylová, 2-ethyl-2-propenylová, 2-butenylová, l-methyl-2-butenylová, 2-methyl-2-butenylová, l-ethyl-2-butenylová, 3-butenylová, l-methyl-3-butenylová, 2-methyl-3-butenylová, l-ethyI-3-butenylová, 2-pentenylová, l-methyl-2-pentenylová, 2-methyl-2-pentenylová, 3-pentenylová, l-methyl-3-pentenylová, 2-methyl-3-pentenylová, 4-pentenylová, l-methyl-4-pentenylová, 2-methyl-4-pentenylová, 2-hexenylová, 3-hexenylová, 4-hexenylová, 5-hexenylová, heptcnylová, 1-methylhexenylová, 2-methylhexenylová, 3-methylhexenylová, 4-methylhexenylová, 5-methylhexenylová, 1-propylbutenylová, 4,4-dimethylpentenylová, okteny49 lová, 1-methylheptenylová, 2-methyIheptenylová, 3-methylheptenylová, 4-methyIheptenylová, 5-methylheptenylová, 6-methylheptenylová, l-propylpentenylová, 2-ethylhexenylová, 5,5-dimcthylhexenylová, nonenylová, 3-methyloktenylová, 4-methyloktenylová, 5-methyloktenyIová, 6-methyloktenylová, l-propylhexenylová, 2-ethylheptenylová, 6,6-dimethylheptenylová, decenylová, 1-methylnonenylová, 3-methylnonenylová, 8-methylnonenyIová, 3-ethyloktenylová, 3,7-dimethyloktenylová, 7,7-dimethyloktenylová, undecenylová, 4,8-dímethylnonenylová, dodecenylová, tndecenylová, tetradecenylová, pentadecenylová, 3,7,11-trimethyldodecenylová, hexadecenylová, 4,8,12-trimethyltridecenylová, 1-methylpentadecenylová, 14-methylpentadecenylová, 13,13-dimethyltetradecenylová, heptadecenylová, 15-methylhexadecenylová, oktadecenylová, 1-methylheptadecenylová, nonadecenylová, ikosenylová a 3,7,11,15-tetramethylhexadecenylová skupina, s výhodou C2a2 ]0 alkenylová skupina.
C; 20 alkenylovou skupinou přerušenou heteroatomem (heteroatomy) v definici R4a a Rn ve výše uvedených vzorcích jsou C3 až 20 alkenylové skupiny, které jsou zde výše popsané a které jsou přerušené stejným nebo různým 1 nebo 2 heteroatomy jako je atom síry, kyslíkový atom nebo dusíkový atom. Příklady takové skupiny zahrnují alkenylovou skupinu, která má 3 až 20 uhlíků a je přerušena jedním nebo dvěma atomy síry, jako je 1 -methylthioethenylová, 2-methylthioethenylová, 1-methylthiopropenylová, 2-methylthiopropenylová, 3-methylthiopropenylová, 2-ethylthioethenylová, 2-methyl-2-methylthioethenylová, 1-methylthiobutenylová, 2-methylthiobutenylová, 3-methylthiobutenylová, 2-ethylthiopropenylová, 3-methyl-3-methylthiopropenylová, 4-methylthiopentenylová, 3-methylthiopentenylová, 2-methyIthiopentenylová, l-methylthiopentenylová, 3,3-dimethylthiobutenylová, 2,2-dimethyltluobutenylová, 1,1-dimethylthiobutenylová, l-methyl-2-inethylthiobutenylová, 1,3-dimethyltluobutenyIová, 2,3-dimethylthio butenylová, 2-ethylthiobutenylová, 1-methylthiohexenylová, 2-methylthiohexenylová, 3-methylthiohexenylová, 4-methylthiohexenylová, 5-methylthiohexenylová, 1 -propylthiobutenylová, 4-methyl-4-methyltliiopentenylová, 1 -methylthioheptenylová, 2-methyl thioheptenylová, 3-methylthioheptenylová, 4-methylthioheptenylová, 5-methylthioheptenylová, 6-methylthioheptenylová, 1-propylthiopentenylová, 2-ethylthiohexenylová, S-methyl-á-methylthiohexenylová, 3-methylthiooktenylová, 4-methylthiooktenylová, 5-methylthiooktenylová, 6-methylthiooktenyIová, 1-propylthiohexenylová, 2-ethylthioheptenylová, 6-methyl-6-methylthioheptenylová, 1-methylthiononenylová, 3-methylthiononenylová, 8-methylthiononenylová, 3-ethylthiooktenylová, 3-methyl-7-methylthiooktenylová, 7,7-dimethylthiooktenylová, 4-methyl-8-methylthiononenylová, 3,7-dimethyl-l 1-methylthiododecenylová, 4,8-dimethyl-12-methyltliiotridecenylová, 1 -methylthiopentadecenylová, 14-methylthiopentadecenylová, 13-methyl-13-methylthiotetradecenylová, 15-methylthiohexadecenylová, 1-methylthioheptadecenylová a 3,7,1 l-tnmethyl-15-methylthiohexadecenylová, alkenylová skupina, která má 3 až 20 uhlíků a je přerušena jedním nebo dvěma kyslíkovými atomy, jako je 1-methyloxyethenylová, 2-methyloxyethenylová, 1-methyloxypropenylová, 2-methyloxypropenylová, 3-methyloxypropenylová, 2-ethyloxyethenylová, 2-methyl-2-methyloxyethenylová, 1 -methyloxybutenylová, 2-methyloxybutenylová, 3-methyloxybutenylová, 2-ethyloxypropenylová, 3-methyl-3-methyloxypropenylová, 4-methyloxypentenylová, 3-methyloxypentenylová, 2-methyloxypentenylová, 1-methyloxypentenylová, 3,3-dimethyloxybutenylová, 2,2-dimethyloxybutenylová, 1,1-dimethyloxybutenylová, 1 -methyl-2-methyloxybutenylová, 1,3-dimethyloxybutenylová, 2,3-dimethyloxybutenylová, 2-ethyloxybutenylová, 1-methyloxyhexenylová, 2-methyloxyhexenylová, 3-methyloxyhexenylová, 4-methyloxyhexenylová, 5-methyloxyhexenylová, 1-propyl oxybutenylová, 4-methyl-4-methyloxypentenylová, 1-methyloxyheptenylová, 2
-methyloxyheptenylová, 3-methyIoxyheptenylová, 4-methyloxyheptenyIová, 5-met· hyloxyheptenylová, 6-methyloxyheptenylová, 1-propyloxypentenylová, 2-ethyloxyhexenylová, 5-methyl-5-methyloxyhexenylová, 3-methyloxyoktenylová, 4-methyloxyoktenylová, 5-methyloxyoktenylová, 6-methyloxyoktenylová, 1-propyloxyhexenylová, 2-ethyloxyheptenylová, 6-methyl-6-methyloxyheptenylová, 1-methyloxynonenylová, 3-methyloxynonenylová, 8-methyloxynonenylová, 3-ethyloxyoktenylová, 3-methyl-7-methyloxyoktenylová, 7,7-dimethyloxyoktenylová, 4-methyl-8-methyloxynonenylová, 3,7-dimethyl-l 1-methyloxydodecenylová, 4,8-dimethyl-12-methyloxytridecenylová, 1 -methyl oxypentadecenylová, 14-methyloxypentadecenylová, 13-methyl-l 3-methyloxytetradecenylová, 15-methyloxyhexadecenylová, 1-methyloxyheptadecenylová a 3,7,1 l-trimethyl-15-methyloxyhexadecenylová, alkenylová skupina, která má 3 až 20 uhlíků a je přerušena jedním nebo dvěma dusíkovými atomy, jako je 1 -(Mmethylamino)ethenylová, 2-(7/-methyIamino)ethenylová, 1 -(Ar-methylamino)propenylová, 2-(iV-methylamino)propenylová, 3-(W-methylamino)propenylová, 2-(Y-ethylamino)ethenylová, 2-(T/^-dimethylaminojethenylová, l-(W-methylamino)butenylová, 2-(W-methyIamino)butenylová, 3-(W-methylamino)butenylová, 2-(N-ethylamino)propenylová, 3-(MW-dimethylamino)propenylová, 4-(W-methylamino)pentenylová, 3-(^-methylaminojpentenylová, 2-(Mmethylamíno)pentenylová, 1 -(Mmethylaminojpentenylová, 3-(/7,W-dimethylamino)butenylová, 2-(/7,//-dimethylaminojbutenylová, l-(0-dimethylamíno)butenylová, l-methyl-2-(/V-methylamino)butenylová, 1,3-di(/7-methylamíno)butenylová, 2,3-di(/7-methylamino)butenylová, 2-(/7-ethylamino)butenylová, 1 -(Ar-methylamino)hexenylová, 2-(/7-methylaminojhexenylová, 3-(/7-methylamino)hexenylová, 4-(N-methylamino)hexenylová, 5-(A/-methylamino)hexenylová, 1 -(iV-propylamino)butenylová, 4-methyl-4-(/7-methylaminojpentenylová, 1 -(A-methylaminojheptenylová, 2-(/7-methylamino)heptenylová, 3-(/7-methylamino)heptenylová, 4-(/V-methylamino)heptenylová, 5-(/752
-methylamino)heptenylová, 6-(W-methylamino)heptenylová, 1 -(Y-propylamino)pentenylová, 2-(N-ethylamino)hexenylová, 5-methyl-5-(?7-methylamino)hexenylová, 3-(N-methylamino)oktenylová, 4-(Ař-methylamino)oktenylová, 5-(^-methylamino)oktenylová, 6-(Y-methylamino)oktenylová, 1 -(Y-propylamino)hexenylová, 2-(ů/-ethylamino)heptenylová, 6-methyl-6-(?V-methylamino)heptenylová, 1 -(A^methylamiiio)nonenylová, 3-(N-methylamino)nonenylová, 8-(Y-methylamino)nonenylová, 3-(N-ethylamino)oktenylová, 3-methyl-7-(N-methylamino)oktenylová, 7,7-di(A-methylamino)oktenylová, 4-methyl-8-(A-methylammo)nonenylová, 3,7-dimethyM l-(A-methylamino)dodecenylová, 4,8-dimethyl-l 2-(#-methylamino)tridecenylová, 1 -(Y-methylamino)pentadecenylová, 14-(Y-methylamino)pentadecenylová, 13-methyl-l 3-(A-methylamino)tetradecenylová, 15-(iV-methylamino)hexadecenylová, l-(N-niethylainino)heptadecenylová a 3,7,11 -trimethyl-15-(jV-methylamino)hexadecenylová skupina a s výhodou C3až io alkenylová skupina přerušená heteroatomem (heteroatomy).
C2 ai 20 alkenylovou skupinou substituovanou arylovou skupinou (skupinami) nebo heteroarylovou skupinou (skupinami) v definici R4a a R11 ve výše uvedených vzorcích jsou zde výše popsané C2až 20 alkenylové skupiny substituované stejnými nebo různými zde výše popsanými 1 až 3 aiylovými skupinami nebo zde výše popsanými heteroarylovými skupinami.
C2až 20 alkylovou skupinou, která je substituována arylovou skupinou (skupinami) nebo heteroarylovou skupinou (skupinami), a přerušenou heteroatomem (heteroatomy) v definici R4a a R11 ve výše uvedených vzorcích jsou zde výše popsané C2 až 20 alkylové skupiny přerušené heteroatomem (heteroatomy) a substituované stejnými nebo různými 1 až 3 zde výše popsanými arylovými skupinami nebo zde výše popsanými heteroarylovými skupinami.
V tomto vynlezu použitá lipáza není konkrétně omezena a zvýhodněná lipáza je různá v závislosti na výchozím materiálu, avšak typicky se získá z Pseudomonas sp., Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas cepacia, Chromobacterium viscosum, Aspergillus niger, Aspergillus oryzae, Candida antarctica, Candida cylindracca, Candida lipolytica, Candida rugosa, Candida utilis, Penicillium roqueforti, Rhizopus arrhizus, Rhizopus delemar, Rhizopus javanicus, Rhizomucor miehei, Rhizopus niveus, Humicola lanuginosa, Mucor Javanicus, Mucor miehei, Thermus aquaticus, Thermus flavus, Thermus thermophilus nebo podobně nebo lidské slinivky břišní, kančí slinivky břišní, vepřové slinivky břišní nebo obilných klíčků. Lze použít částečně nebo zcela přečištěnou enzymovou skupinu nebo vázaný enzym, přičemž nejvýhodnější lipázou je vázaná Pseudomonas sp. (například imobilizovaná lipáza z Pseudomonas sp. (TOYOBO Kabusiki Kaisya)).
Zvýhodněné vinylesterové deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce XLHI (RilCOOCH=CH2) použité v tomto vynálezu jsou různé podle výchozího materiálu, avšak typicky to je vinylester alifatické kyseliny s přímým řetězcem, jako je vinylester n-hexanové kyseliny, vinylester n-heptanové kyseliny, vinylester npentanové kyseliny, vinylester octové kyseliny nebo podobně a nej výhodnějším je vinylester n-hexanové kyseliny.
Když má sloučenina obecného vzorce 1 zásaditou skupinu jako je aminoskupina, lze reakcí sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou připravit farmaceuticky přijatelnou sůl. Když má sloučenina obecného vzorce I karboxy skupí nu, lze reakcí sloučeniny obecného vzorce I se zásadou připravit farmaceuticky přijatelnou sůl.
Zvýhodněné soli založené na zásadité skupině zahrnují sůl halogenovodíkové kyseliny jako je hydrofluorid, hydrochlorid, hydrobromid nebo hydrojodid, sůl anorganické kyseliny jako je dusičnan, chloristan, síran nebo fosforečnan, sůl nižší alkansulfonové kyseliny jako je methansulfonát, trifluonnethansulfonát nebo ethansulfonát, sůl arylsulfonové kyseliny jako je benzensulfonát nebo p-toluensul fonát, sůl organické kyseliny jako je acetát, maleinát, fumarát, sukcinát, citrát, askorbát, vínan, šťavelan, maleinát nebo podobně, sůl aminokyseliny jako je sůl glycinu, sůl lysinu, sůl argininu, sůl omithinu, sůl glutamové kyseliny nebo sůl aspartové kyseliny a nejvýhodněji je to sůl organické kyseliny.
Na druhé straně zvýhodněné soli založené na zásadité skupině zahrnují sůl alkalického kovu jako je sodná sůl, draselná sůl nebo lithná sůl, sůl kovu alkalické zeminy jako je vápenatá sůl nebo horečnatá sůl, sůl kovu jako je hlinitá sůl nebo sůl železa, anorganickou sul jako je amonná sůl, sůl aminu jako je sůl terc-oktylaminu, sůl benzylaminu, sůl morfolinu, sůl glukosaminu, alkylesterovou sůl fenylglycinu, sůl ethylendiaminu, sůl Mmethylglukaminu, sůl guanidinu, sůl diethyl aminu, sůl triethylaminu, sůl dicyklohexylaminu, sůl M^-dibenzylethylendiaminu, sůl chlorprokainu, sůl prokainu, sůl diethanolaminu, sůl N-benzylfenethylaminu, sůl piperazinu, tetramethylamoniovou sůl nebo sůl tris(hydroxymethyl)aminomethanu a sůl aminokyseliny jako je sůl glycinu, sůl lysinu, sůl argininu, sůl omithinu, sůl glutamové kyseliny nebo sůl aspartové kyseliny.
Když se sloučenina obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, ponechají stát tak, že jsou vystaveny atmosféře nebojsou rekrystalizovány, mohou absorbovat vodu a voda se může navázat tak, že vznikne hydrát. Soli předloženého vynálezu zahrnují i tyto hydráty.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo jiné deriváty mají asymetrický uhlík (uhlíky) a mohou existovat jako optický isomer (isomery). V tomto vynálezu jsou jednotlivý optický isomer a směs optických isomerů vyjádřeny jedním chemickým vzorcem I. Předložený vynález zahrnuje jednotlivé optické isomery a jejich směsi ve volitelných poměrech. Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo jiné deriváty, mají například následující dílčí chemický vzorec, kde skupina
12' v ·
-NR R je připojena k asymetrickému uhlíku a zvýhodněná absolutní konfigurace na tomto asymetrickém uhlíku je konfigurace 7?.
NR1R2 ‘-Ηr3o^
Ester ve výše uvedených vzorcích odkazuje na ester sloučeniny obecného vzorce I, která má skupinu schopnou esterifikace. Ester zahrnuje ester hydroxylové skupiny a ester karboxyskupiny. Všechny esterové zbytkové skupiny jsou v chemických reakcích běžnými chránícími skupinami nebo chránícími skupinami, které lze odstranit biologických procesem, jako je hydrolýza in vivo.
Běžnou chránící skupinu v chemické reakci lze odštěpit chemickým postupem jako je hydrogenolýza, hydrolýza, elektrolýza nebo fotolýza.
Běžná chránící skupina v chemických reakcích a chránící skupina schopná odstranění biologickým procesem jako je hydrolýza in vivo, má v esterech hydroxylové skupiny stejný význam, jak je popsáno výše pro hydroxylovou chránící skupinu.
Běžná chránící skupina v chemických reakcích v esteru karboxylové skupiny s výhodou zahrnuje zde výše popsanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu jako je ethenylová, 1-propenylová, 2-propeny]ová, l-methyl-2-propenylová, 1-methyl-1-propenylová, 2-methyl-1-propenylová, 1 -butenylová, 2-butenylová, l-methyl-2-butenylová, 1-methyl-1-butenylová, 3-methyl-2-butenylová, 1 -ethyl-2-butenylová, 3-butenylová, l-methyl-3-butenylová, 2-methyl-3-butenylová, 1 -ethyl-3-butenylová, 1 -pentenylová, 2-pentenylová, l-methyl-2-pentenylová, 2-methyl-2-pentenylová, 3-pentenyl, l-methyl-3-pentenylová, 2-methyl-3-pentenylová, 4-pentenylová, l-methyl-4-pentenylová, 2-methyl-4-pentenylová, 1-hexenylová, 2-hcxenylová, 3-hexenylová, 4-hexenylová nebo 5-hexenylová skupina, nižší alkynylovou skupinu jako je ethynylová, 2-propynyIová, l-methyl-2-propynylová, 2-butynylová, l-methyl-2-butynylová, 1 -ethyl-2-butynylová, 3-butynylová, l-methyI-3-butynylová, 2-methyl-3-butynylová, l-ethyl-3-butynylová, 2-pentynylová, 1-methyl-2-pentynylová, 3-pentynylová, l-methyl-3-pentynylová, 2-methyl-3-pentynylová, 4-pentynylová, l-methyl-4-pentynylová, 2-methyl-4-pentynylová, 2-hexynylová, 3-hexynylová, 4-hexynylová nebo 5-hexynyIová skupina, zde výše popsanou halogenovanou nižší alkylovou skupinu, (hydroxy )nižší alkylovou skupinu jako je 2-hydroxyethylová, 2,3-dihydroxypropylová, 3-hydroxypropylová, 3,4-dihydroxybutylová nebo 4-hydroxybutylová skupina, (nižší alifatický acyl)nižší alkylovou skupinu jako je acetylmethylová skupina, zde výše popsanou aralkylovou skupinu nebo zde výše popsanou silylovou skupinu.
Chránící skupinu schopnou odstranění biologickým procesem jako je hydrolýza in vivo lze odštěpit biologickým procesem, jako je hydrolýza v lidském těle za zisku volné kyseliny nebo její soli. Zda derivát obecného vzorce I má takovou chránící skupinu, lze snadno určit. Zkoumaný derivát se podává nitrožilně testovému zvířeti jako je myš nebo krysa a poté se studují tělesné tekutiny testového zvířete. Jestliže se v tělesných tekutinách testového zvířete deteguje základní sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, potom se zkoumaný derivát považuje za derivát, který má tuto skupinu. Chránící skupina schopná odstranění biologickým procesem jako je hydrolýza in vivo s výhodou zahrnuje (nižší alkoxýjnižší alkylovou skupinu jako je methoxyethylová, 1-ethoxyethylová, 1 -methyl-1 -methoxyethylová, 1 -(isopropoxy)ethylová, 2-methoxyethylová, 2-ethoxyethylová, 1,1-dimethyl-1-methoxyethylová, ethoxymethylová, n-propoxymethylová, isopropoxymethylová, n-butoxymethylová nebo /erc-butoxymethylová skupina, (nižší alkoxy)(nižší alkoxyjnižší alkylovou skupinu jako je 2-methoxyethoxymethylová skupina, (aryloxy)nižší alkylovou skupinu jako je fenoxymethylová skupina, (halogenovanou nižší alkoxyjnižší alkylovou skupinu jako je 2,2,2-trichlorethoxymethylová nebo Z)/x(2-chlorethoxy)methylová skupina, (nižší alkoxykarbonyl)nižší alkylovou skupinu jako je methoxykarbonylmethylová skupina, (kyan)nižší alkylovou skupinu jako je kyanmcthylová nebo 2-kyanethylová skupina, nižší alkylthiomethylovou skupinu jako je methylthiomethylová nebo ethylthiomethylová skupina, arylthiomethylovou skupinu jako je fenylthiomethylová nebo nafthylthiomethylová skupina, nižší alkylovou skupinu případně halogen(halogeny)(sulfony!)nižší alkylovou skupinu jako je 2-methansulfonylethylová nebo 2-trifluormethansulfonylethylová skupina, (arylsulfonyl)nižší alkylovou skupinu jako je 2-benzensulfonylethylová nebo 2-toluensulfonyIethylová skupina, zde výše popsanou 1 -(acyloxy)nižší alkylovou skupinu, zde výše popsanou ftalidylovou skupinu, zde výše popsanou arylovou skupinu, zde výše popsanou nižší alkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu jako je karboxy methylová skupina a amidotvomou zbytkovou skupinu aminokyseliny jako je fenylalanin.
Když má sloučenina obecného vzorce I tohoto vynálezu aminoskupinu a/nebo karboxylovou skupinu, lze takovou sloučeninu převést na jiný derivát, než je výše popsaná farmakologicky přijatelná sůl nebo ester. Termín jiný derivát odkazuje na tento derivát, například amidový derivát s acylovou skupinou.
Typické příklady sloučenin obecného vzorce I tohoto vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce 1 a 2. Typické příklady sloučeniny obecného vzorce La a La-1 tohoto vynálezu jsou uvedeny v tabulce 3 a 4. Předložený vynález není omezen na tyto příklady.
V tabulkách 1 až 4 jsou užity následující zkratky.
Ac acetylová skupina, Boc terc-butoxykarbonylová skupina, Bpyrr benzopyrrolylová skupina, Bu butylová skupina, iBu isobutylová skupina, Bz benzylová skupina, Bzt benzothienylová skupina, Et ethylová skupina, Fur furylová skupina, cHx cyklohexylová skupina, Me methylová skupina, Np(l) naftalen-l-ylová skupina, Np(2) naftalen-2-ylová skupina, Ph fenylová skupina, cPn cyklopentylová skupina,
Pr propylová skupina, iPr isopropylová skupina, Pyr pyridylová skupina, TBDMS terc-butyldimethylsilylová skupina a The thienylová skupina.
Tabulka 1
R6 R7
R3(J
Příklad sloučeniny č. R1 R2 R3 R4 n -X-Y-R5 R6 R7
1-1 H H H Me 1 -(CH2)5-cHx H H
1-2 H H H Me 1 -(CH2)6-cHx H H
1-3 H H H Me 1 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
1-4 H H H Me 1 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H
1-5 H H H Me 1 -C=C-(CII2)3-cHx H H
1-6 H H H Me 1 -OC-(CH2)4-cHx H H
1-7 H H H Me 1 -CO-(CH2)4-cHx H H
1-8 H H H Me 1 -CO-(CH2)5-cHx H H
1-9 Η Η Η Me 1 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H
1-10 Η Η Η Me 1 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H
1-11 Η Η Η Me 1 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
1-12 Η Η Η Me 1 -(4-BzO-Ph) H H
1-13 Η Η Η Me 1 -C=C-CH2O-cPn H H
1-14 Η Η Η Me 1 -C=C-(CH2)2O-cPn H H
1-15 Η Η Η Me 1 -C=C-CH2O-cHx H H
1-16 Η Η Η Me 1 -OC-(CH2)20-cHx H H
1-17 Η Η Η Me 1 -C=C-CH2O-Ph H H
1-18 Η Η Η Me 1 -OC-(CH2)20-Ph H H
1-19 Η Η Η Me 2 -(CH2)2-cHx H H
1-20 Η Η Me Me 2 -(CH2)2-cHx H H
1-21 Me Η Η Me 2 -(CH2)2-cHx H H
1-22 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)2-cHx H H
1-23 Η Η Η Me 2 -(CH2)2-(4-F-cHx) H H
1-24 Η Η Η Me 2 -(CH2)2-(4-Me-cHx) H H
1-25 Η Η Η Me 2 -(CH2)2-(4-Et-cHx) H H
1-26 Η Η Η Me 2 -(CH2)2-(4-CFrcHx) H H
1-27 Η Η Η Me 2 -(CH2)2-(4-MeO-cHx) H H
1-28 Η Η Η Me 2 -(CH2)2-(4-EtO-cHx) H H
1-29 Η Η Η Me 2 -(CH2)2-(4-MeS-cHx) H H
1-30 Η Η Η Me 2 -(CH2)2-(4-cHx-cHx) H H
1-31 Η Η Η Me 2 -(CH2)2-(4-Ph-cHx) H H
1-32 Η Η Η Me 2 -(CH2)2-Ph H H
1-33 Η Η Me Me 2 -(CH2)2-Ph H H
1-34 Me Η Η Me 2 -(CH2)2-Ph H H
1-35 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)2-Ph H H
1-36 Η Η Η Me 2 -(CH2)2-(4-F-Ph) H H
1-37 Η Η Η Me 2 -(CH2)2-(4-Me-Ph) H H
1-38 Η Η Η Me 2 -(CH2)2-(4-Et-Ph) H II
1-39 Η Η Η Me 2 -(CH2)2-(4-CF3-Ph) H H
1-40 Η Η Η Me 2 -(CH2)2-(4-MeO-Ph) H H
1-41 Η Η Η Me 2 -(CH2)2-(4-EtO-Ph) H H
1-42 Η Η Η Me 2 -(CH2)2-(4-MeS-Ph) H H
1-43 Η Η Η Me 2 -(CH2)2-(4-cHx-Ph) H H
1-44 Η Η Η Me 2 -(CH2)2-(4-Ph-Ph) H H
1-45 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-cHx H H
1-46 Η Η Me Me 2 -(CH2)3-cHx H H
1-47 Me Η Η Me 2 -(CH2)3-cHx H H
1-48 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)3-cHx H H
1-49 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-(4-F-cHx) H H
1-50 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-(4-Me-cHx) H H
1-51 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-(4-Et-cHx) H H
1-52 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-(4-CF3-cHx) H H
1-53 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-(4-MeO-cHx) H H
1-54 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-(4-EtO-cHx) H H
1-55 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-(4-MeS-cHx) H H
1-56 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-(4-cHx-cHx) H H
1-57 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-(4-Ph-cHx) H H
1-58 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-Ph H H
1-59 Η Η Me Me 2 -(CH2)3-Ph H H
1-60 Me Η Η Me 2 -(CH2)3-Ph H H
1-61 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)3-Ph H H
1-62 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-(4-F-Ph) H H
1-63 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-(4-Me-Ph) H H
1-64 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-(4-Et-Ph) H H
1-65 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-(4-CF3-Ph) H H
1-66 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-(4-MeO-Ph) H H
1-67 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-(4-EtO-Ph) H H
1-68 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-(4-MeS-Ph) H H
1-69 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-(4-cHx-Ph) H H
1-70 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-(4-Ph-Ph) H H
1-71 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-cHx H H
1-72 Η Η Me Me 2 *(CH2)4-cHx H H
1-73 Me II II Me 2 -(CH2)4-cHx H H
1-74 CO2Me H H Me 2 -(CH2)4-cHx H H
1-75 H H H Me 2 -(CH2)4-(4-F-cHx) H H
1-76 H H H Me 2 -(CH2)4-(4-Me-cHx) H H
1-77 H H H Me 2 -(CH2)4-(4-Et-cHx) H H
1-78 H H H Me 2 -(CH2j4-(4-CF3-cHx) H H
1-79 H H H Me 2 -(CH2)4-(4-MeO-cHx) H H
1-80 H H H Me 2 -(CH2)4-(4-EtO-cHx) H H
1-81 H H H Me 2 -(CH2)4-(4-MeS-cHx) H H
1-82 H H H Me 2 -(CH2)4-(4-cHx-cHx) H H
1-83 H H H Me 2 -(CH2)4-(4-Ph-cHx) H H
1-84 H H H Me 2 -(CH2)4-Ph H H
1-85 H H Me Me 2 -(CH2)4-Ph H H
1-86 Me H H Me 2 -(CH2)4-Ph H H
1-87 CO2Me H H Me 2 -(CH2)4-Ph H H
1-88 H H H Me 2 -(CH2)4-(4-F-Ph) H H
1-89 H H H Me 2 .(CH2)4-(4-Me-Ph) H H
1-90 H H H Me 2 -(CH2)4-(4-Et-Ph) H H
1-91 H H H Me 2 -(CH2)4-(4-CF3-Ph) H H
1-92 H H H Me 2 -(CH2)4-(4-MeO-Ph) H H
1-93 H H H Me 2 -(CH2)4-(4-EtO-Ph) H H
1-94 H H H Me 2 -(CH2)4-(4-MeS-Ph) H H
1-95 H H H Me 2 -(CH2)4-(4-cHx-Ph) H H
1-96 H H H Me 2 -(CH2)4-(4-Ph-Ph) H H
1-97 H H H Me 2 -(CH2)5-cPn H H
1-98 H H H Me 2 -(CH2)5-cHx H H
1-99 H H H Me 2 -(CH2)5-cHx Me H
1-100 H H H Me 2 -(CH2)5-cHx H Me
1-101 H H H Me 2 -(CH2)5-cHx F H
1-102 H H H Me 2 -(CH2)5-cHx H F
1-103 H H Me Me 2 -(CHžÍí-cHx H H
1-104 Me H H Me 2 -(CH2)5-cHx H H
1-105 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)5-cHx H H
1-106 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-F-cHx) H H
1-107 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-F-cHx) H H
1-108 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-C1-cHx) H H
1-109 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Bi-cHx) H H
1-110 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-Me-cHx) H H
1-111 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Me-cHx) H H
1-112 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-Et-cHx) H H
1-113 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Et-cHx) H H
1-114 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-(3-Pr-cHx) H H
1-115 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Pr-cHx) H H
1-116 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-iPr-cHx) H H
1-117 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-Bu-cHx) H H
1-118 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Bu-cHx) H H
1-119 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-CF3-cHx) H H
1-120 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-CF3-cHx) H H
1-121 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-MeO-cHx) H H
1-122 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-MeO-cHx) H H
1-123 -- Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-EtO-cHx) H H
1-124 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-EtO-cHx) H H
1-125 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-PiO-cHx) H H
1-126 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-PrO-cHx) H H
1-127 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-iPrO-cHx) H H
1-128 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-iPrO-cHx) H H
1-129 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-[3-(2-Et-PrO)-cHx] H H
1-130 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-[4-(2-Et-PrO)-cHx] H H
1-131 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-iBuO-cHx) H H
1-132 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-iBuO-cHx) H H
1-133 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-MeS-cHx) H H
1-134 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-MeS-cHx) H H
1-135 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-EtS-cHx) H H
1-136 Η _ Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-EtS-cHx) H kJ
1-137 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-PrS-cHx) H H
1-138 Η Η II Me 2 -(CH2)5-(4-PrS-cHx) H H
1-139 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-iPrS-cHx) H H
1-140 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-iPrS-cHx) H H
1-141 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-[3-(2-Et-PrS)-cHx] H H
1-142 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-[4-(2-Et-PrS)-cHx] H H
1-143 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-iBuS-cHx) H H
1-144 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-iBuS-cHx) H H
1-145 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-cHx-cHx) H H
1-146 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-cHx-cHx) H H
1-147 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-(3-Ph-cHx) H H
1-148 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Ph-cHx) H H
1-149 Η Η Η Me 2 -(CH2)j-(2,4-diMe-cHx) H H
1-150 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,4-diMe-cHx) H H
1-151 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,5-diMe-cHx) H H
1-152 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-Ph H H
1-153 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-Ph Me H
1-154 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-Ph H Me
1-155 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-Ph F H
1-156 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-Ph H F
1-157 Η Η Me Me 2 -(CH2)5-Ph H H
1-158 Me Η Η Me 2 -(CH2)}-Ph H H
1-159 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)5-Ph H H
1-160 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-F-Phj H H
1-161 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-F-Ph) H H
1-162 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Cl-Ph) H H
1-163 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Br-Ph) H H
1-164 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-Me-Ph) H H
1-165 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Me-Ph) H H
1-166 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-Et-Ph) H H
1-167 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Et-Ph) H H
1-16S Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-Pr-Ph) H H
1-169 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Pr-Ph) H H
1-170 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-iPr-Ph) H H
1-171 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-iPr-Ph) H H
1-172 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-Bu-Ph) H H
1-173 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Bu-Ph) H H
1-174 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-CF3-Ph) H H
1-175 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-CF3-Ph) H H
1-176 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-MeO-Ph) H H
1-177 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-MeO-Ph) H H
1-178 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-EtO-Ph) H H
1-179 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-EtO-Ph) H H
1-180 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-PrO-Ph) H H
1-181 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-PrO-Ph) H H
1-182 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-iPrO-Ph) H H
1-183 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-iPrO-Ph) H H
1-184 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-[3-(2-Et-PrO)-Ph] H H
1-185 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-[4-(2-Et-PrO)-Ph] H H
1-186 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-iBuO-Ph) H H
1-187 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-iBuO-Ph) H H
1-188 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-MeS-Ph) H H
1-189 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-MeS-Ph) H H
1-190 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-EtS-Ph) H H
1-191 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-EtS-Ph) H H
1-192 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-PrS-Ph) H H
1-193 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-PrS-Ph) H H
1-194 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-iPrS-Ph) H H
1-195 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-iPrS-Ph) H H
1-196 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-[3-(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-197 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-198 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-iBuS-Ph) H H
1-199 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-iBuS-Ph) H H
1-200 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-cHx-Ph) H H
1-201 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-cHx-Ph) Η 1H
1-202 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-Ph-Ph) H H
1-203 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Ph-Ph) H H
1-204 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(2,4-diMe-Ph) H H
1-205 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,4-diMe-Ph) H H
1-206 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,5-diMe-Ph) H H
1-207 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-Np(l) II H
1-208 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-Np(2) H H
1-209 Η Η Η Me 2 -(CH2)ó-cPn H H
1-210 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-cHx H H
1-211 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-cHx Me H
1-212 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-cHx H Me
1-213 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-cHx F H
1-214 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-cHx H F
1-215 Η Η Me Me 2 -(CH2)6-cHx H H
1-216 Me Η Η Me 2 -(CH2)6-cHx H H
1-217 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)6-cHx H H
1-218 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-F-cHx) H H
1-219 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-F-cHx) H H
1-220 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-C1-cHx) H H
1-221 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Br-cHx) H H
1-222 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-Me-cHx) H H
1-223 Η Η Η Me 2 -(CH2)0-(4-Me-cHx) H H
1-224 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-Et-cHx) H H
1-225 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Et-cHx) H H
1-226 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-Pr-cHx) H H
1-227 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Pr-cHx) H H
1-228 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-iPr-cHx) H H
1-229 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-Bu-cHx) H H
1-230 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Bu-cHx) H H
1-231 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-CF3-cHx) H H
1-232 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-CF3-cHx) H H
ÓQ
1-233 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-MeO-cHx) H H
1-234 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-MeO-cHx) H H
1-235 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-EtO-cHx) H H __________-
1-236 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-EtO-cHx) H H
1-237 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-PrO-cHx) H H
1-238 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-PrO-cHx) H H
1-239 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-iPrO-cHx) H H
1-240 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-iPrO-cHx) H H
1-241 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-[3-(2-Et-PrO)-cHx] H H
1-242 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-[4-(2-Et-PrO)-cHx] H H
1-243 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-iBuO-cHx) H H
1-244 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-iBuO-cHx) H H
1-245 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-MeS-cHx) H H
1-246 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-MeS-cHx) H H
1-247 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-EtS-cHx) H H
1-248 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-EtS-cHx) H H
1-249 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-PrS-cHx) H H
1-250 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-PrS-cHx) H H
1-251 Η ----- Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-iPrS-cHx) H H
1-252 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-iPrS-cHx) H H —
1-253 Η Η Η Me 2 -(CH2)Ď-[3-(2-Et-PrS)-cHx] H H
1-254 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-[4-(2-Et-PrS)-cHx] H H
1-255 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-iBuS-cHx) H H
1-256 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-iBuS-cHx) H H
1-257 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-cHx-cHx) H H
1-258 Η Η Η Me 2 TCH2)6-(4-cHx-cHx) H H
1-259 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3Th-cHx) H H
1-260 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Ph-cHx) H H
1-261 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(2,4-diMe-cHx) H H
1-262 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3,4-diMe-cHx) H H
1-263 Η Η Η Me 2 -(CH2M3,5-diMe-cHx) H H
1-264 Η Η Η Me 2 -(CH2)Ď-Ph H H
6?
1-265 II Η Η Me 2 -(CH2)6-Ph Me H
1-266 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-Ph H Me
1-267 II Η Η Me 2 -(CHj^-Ph F H
1-268 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-Ph H F
1-269 Η Η Me Me 2 -(CH2)6-Ph H H
1-270 Me Η Η Me 2 -(CH2)6-Ph H H
1-271 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)6-Ph H H
1-272 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-F-Ph) H H
1-273 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-F-Ph) H H
1-274 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Cl-Ph) H H
1-275 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Br-Ph) H H
1-276 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-Me-Ph) H H
1-277 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Me-Ph) H H
1-278 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-Et-Ph) H H
1-279 Η Η Η Me 2 -(CH2)&-(4-Et-Ph) H H
1-280 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-Pr-Ph) H H
1-281 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Pr-Ph) H H
1-282 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-iPr-Ph) H H
1-283 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-iPr-Ph) H H
1-284 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-Bu-Ph) H H
1-285 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Bu-Ph) H H
1-286 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-CF3-Ph) H H
1-287 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-CF3-Ph) H H
1-288 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-MeO-Ph) H H
1-289 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-MeO-Ph) H H
1-290 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-EtO-Ph) H H
1-291 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-EtO-Ph) H H
1-292 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-PrO-Ph) H H
1-293 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-PrO-Ph) H H
1-294 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-iPrO-Ph) H H
1-295 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-ÍPrO-Ph) H H
1-296 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-[3-(2-Et-PrO)-Ph] H H
1-297 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-[4-(2-Et-PrO)-Ph] h 1 H
1-298 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-iBuO-Ph) H H
1-299 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-iBuO-Ph) H H
1-300 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-MeS-Ph) H H
1-301 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-MeS-Ph) H H
1-302 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-EtS-Ph) H H
1-303 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-EtS-Ph) H H
1-304 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-PrS-Ph) H H
1-305 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-PrS-Ph) H H
1-306 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-iPrS-Ph) H H
1-307 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-iPrS-Ph) H H
1-308 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-[3-(2-Et-PrS)-Phj H H
1-309 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-310 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-iBuS-Ph) H H
1-311 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-iBuS-Ph) H H
1-312 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-cHx-Ph) H H
1-313 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-cHx-Ph) H H
1-314 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-Ph-Ph) H H
1-315 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Ph-Ph) H H
1-316 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(2,4-diMe-Ph) H H
1-317 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3,4-diMe-Ph) H H
1-318 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3,5-diMe-Ph) H H
1-319 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-Np(l) H H
1-320 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-Np(2) H H
1-321 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-cHx H H
1-322 Η Η Me Me 2 -(CH2)7-cHx H H
1-323 Me Η Η Me 2 -(CH2)7-cHx H H
1-324 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)7-cHx H H
1-325 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-F-cHx) H H
1-326 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-Me-cHx) H H
1-327 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-Et-cHx) H H
1-328 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-CF3-cHx) H H
1-329 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-MeO-cHx) H H
1-330 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-EtO-cHx) H H
1-331 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-MeS-cHx) H H
1-332 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-cHx-cHx) H H
1-333 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-Ph-cHx) H H
1-334 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-Ph H H
1-335 Η Η Me Me 2 -(CH2)7-Ph H H
1-336 Me Η Η Me 2 -(CH2)7-Ph H H
1-337 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)7-Ph H H
1-338 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-F-Ph) H H
1-339 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-Me-Ph) H H
1-340 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-Et-Ph) H H
1-341 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-CF3-Ph) H H
1-342 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-MeO-Ph) H H
1-343 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-EtO-Ph) H H
1-344 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-MeS-Ph) H H
1-345 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-cHx-Ph) H H
1-346 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-Ph-Ph) H H
1-347 Η Η Η Me 2 -(CH2)8-cHx H H
1-348 Η Η Me Me 2 -(CH2)8-cHx H H
1-349 Me Η Η Me 2 -(CH2)8-cHx H H
1-350 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)8-cHx H H
1-351 Η Η Η Me 2 -(CH2)8-(4-F-cHx) H H
1-352 Η Η Η Me 2 -(CH2)B-(4-Me-cHx) H H
1-353 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-(4-Et-cHx) H H
1-354 Η Η Η Me 2 -(CH2)8-(4-CF3-cHx) H H
1-355 Η Η Η Me 2 -(CH2)8-(4-MeO-cHx) H H
1-356 Η Η Η Me 2 -(CH2)8-(4-EtO-cHx) H H
1-357 Η Η Η Me 2 -(CH2)8-(4-MeS-cHx) H H
1-358 Η Η Η Me 2 -(CH2)8-(4-cHx-cHx) H H
1-359 Η Η Η Me 2 -(CH2)8-(4-Ph-cHx) H H
1-360 Η Η Η Me 2 -(CH2)8-Ph H H
1-361 Η Η Me Me 2 -(CH2)8-Ph H H
1-362 Me Η Η Me 2 -(CH2)8-Ph H H
1-363 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)8-Ph H H
1-364 Η Η Η Me 2 -(CH2)8-(4-F-Ph) H H
1-365 Η Η Η Me 2 -(CH2)8-(4-Me-Ph) H H
1-366 Η Η Η Me 2 -(CH2)8-(4-Et-Ph) H H
1-367 Η Η Η Me 2 -(CH2)g-(4-CF3-Ph) H H
1-368 Η Η Η Me 2 -(CH2)8-(4-MeO-Ph) H H
1-369 Η Η Η Me 2 -(CH2)8-(4-EtO-Ph) H H
1-370 Η Η Η Me 2 -(CH2)8-(4-MeS-Ph) H H
1-371 Η Η Η Me 2 -(CH2)g-(4-cHx-Ph) H H
1-372 Η Η Η Me 2 _(CH2)g-(4-Ph-Ph) H H
1-373 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-cHx H H
1-374 Η Η Me Me 2 -(CH2)3-O-cHx H H
1-375 Me Η Η Me 2 -(CH2)3-O-cHx H H
1-376 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)3-O-cHx H H
1-377 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-F-cHx) H H
1-378 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-Me-cHx) H H
1-379 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-Et-cHx) H H
1-380 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-CF3-cHx) H H
1-381 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-MeO-cHx) H H
1-382 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-EtO-cHx) H H
1-383 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-MeS-cHx) H H
1-384 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-cHx-cHx) H H
1-385 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-Ph-cHx) H H
1-386 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-Ph H H
1-387 Η Η Me Me 2 -(CH2)3-O-Ph H H
1-388 Me Η Η Me 2 -(CH2)3-O-Ph H H
1-389 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)3-O-Ph H H
1-390 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-F-Ph) H H
1-391 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-Me-Ph) H H
1-392 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-Et-Ph) H H
Ή
1-393 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-CF3-Ph) H H
1-394 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-McO-Ph) H H
1-395 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-EtO-Ph) H H
1-396 Η Η I Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-McS-Ph) H H
1-397 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-cHx-Ph) H H
1-398 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-Ph-Ph) H H
1-399 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-cPn H H
1-400 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-cHx H H
1-401 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-cHx Me H
1-402 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-cHx H Me
1-403 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-cHx F H
1-404 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-cHx H F
1-405 Η Η Me Me 2 -(CH2)4-O-cHx H H
1-406 Me Η Η Me 2 -(CH2)4-O-cHx H H
1-407 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)4-O-cHx H H
1-408 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-F-cHx) H H
1-409 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-F-cHx) H H
1-410 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-CI-cHx) H H
1-411 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Br-cHx) H H
1-412 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-Me-cHx) H H
1-413 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Me-cHx) H H
1-414 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-Et-cHx) H H
1-415 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Et-cHx) H H
1-416 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-Pr-cHx) H H
1-417 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Pr-cHx) H H
1-418 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-iPr-cHx) H H
1-419 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-Bu-cHx) H H
1-420 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Bu-cHx) H H
1-421 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-CF3-cHx) H H
1-422 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-CF3-cHx) H H
1-423 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-McO-cHx) H H
1-424 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-MeO-cHx) H H
1-425 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-EtO-cHx) H H
1-426 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-EtO-cHx) H H
1-427 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-PrO-cHx) H H
1-428 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-PrO-cHx) H H
1-429 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-iPrO-cHx) H H
1-430 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-iPrO-cHx) H H
1-431 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-[3-(2-Et-PrO)-cHx] H H
1-432 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-[4-(2-Et-PrO)-cHx] H H
1-433 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-iBuO-cHx) H H
1-434 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-iBuO-cHx) H H
1-435 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-MeS-cHx) H H
1-436 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-MeS-cHx) H H
1-437 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-EtS-cHx) H H
1-438 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-EtS-cHx) H H
1-439 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-PrS-cHx) H H
1-440 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-PrS-cHx) H H
1-441 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-iPrS-cHx) H H
1-442 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-iPrS-cHx) H H
1-443 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-[3-(2-Et-PrS)-cHx] H H
1-444 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-[4-(2-Et-PrS)-cHx] H H
1-445 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-iBuS-cHx) H H
1-446 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-iBuS-cHx) H H
1-447 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-cHx-cHx) H H
1-448 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-cHx-cHx) H H
1-449 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-Ph-cHx) H H
1-450 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Ph-cHx) H H
1-451 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(2,4-diMe-cHx) H H
1-452 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3,4-diMe-cHx) H H
1-453 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3,5-diMe-cHx) H H
1-454 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-Ph H H
1-455 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-Ph Me H
1-456 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-Ph H Me
1-457 II II Η Me 2 (CH2)4O-Ph F H
1-458 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-Ph H F
1-459 Η Η Me Me 2 -(CH2)4-O-Ph H H
1-460 Me Η Η Me 2 -(CH2)4-O-Ph II H
1-461 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)4-O-Ph H H
1-462 Η Η Η Me 2 -(CH2j4-0-(3-F-Ph) H H
1-463 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-F-Ph) H H
1-464 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-CI-Ph) H H
1-465 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Br-Ph) H H
1-466 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-Me-Ph) H H
1-467 II Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Me-Ph) H H
1-468 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-Et-Ph) H H
1-469 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Et-Ph) H H
1-470 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-Pr-Ph) H H
1-471 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Pr-Ph) H H
1-472 Η Η II Me 2 -(CH2)4-O-(3-iPr-Ph) II II
1-473 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-iPr-Ph) H H
1-474 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-Bu-Ph) H H
1-475 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Bu-Ph) H H
1-476 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-CF3-Ph) H H
1-477 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-CF3-Ph) H H
1-478 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-MeO-Ph) H H
1-479 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-MeO-Ph) H H
1-480 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-EtO-Ph) H H
1-481 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-EtO-Ph) H H
1-482 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-PrO-Ph) H H
1-483 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-PrO-Ph) H H
1-484 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-iPrO-Ph) H H
1-485 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-iPrO-Ph) H H
1-486 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-[3-(2-Et-PrO)-Ph] H H
1-487 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-[4-(2-Et-PrO)-PhJ H H
1-488 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-iBuO-Ph) H H
1-489 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-iBuO-Ph) H H
1-490 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-MeS-Ph) H H
1-491 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-MeS-Ph) H H
1-492 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-EtS-Ph) H H
1-493 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-EtS-Ph) H H
1-494 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-PrS-Ph) H H
1-495 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-PrS-Ph) H H
1-496 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-iPrS-Ph) H H
1-497 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-iPrS-Ph) H H
1-498 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-[3-(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-499 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-500 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-iBuS-Ph) H H
1-501 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-iBuS-Ph) H H
1-502 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-cHx-Ph) H H
1-503 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-cHx-Ph) H H
1-504 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-Ph-Ph) H H
1-505 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Ph-Ph) H H
1-506 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(2,4-diMe-Ph) H H
1-507 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3,4-diMe-Ph) H H
1-508 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3,5-diMe-Ph) H H
1-509 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-O-cHx H H
1-510 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-O-Ph H H
1-511 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-O-cHx H H
1-512 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-O-Ph H H
1-513 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-cHx H H
1-514 Η Η Me Me 2 -(CH2)3-OCH2-cHx H H
1-515 Me Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-cHx H H
1-516 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-cHx H H
1-517 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-F-cHx) H H
1-518 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-Me-cHx) H H
1-519 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-Et-cHx) H H
1-520 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-CF3-cHx) H H
1-521 Η Η 1 Η 1 Me 2 -(CII2)3-OCH2-(4-MeO-cHx) H H
1-522 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-EtO-cHx) H H
1-523 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-MeS-cHx) H H
1-524 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-cHx-cHx) H H
1-525 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-Ph-cHx) H H
1-526 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-Ph H H
1-527 Η Η Me Me 2 -(CH2)3-OCH2-Ph H H
1-528 Me Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-Ph H H
1-529 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-Ph H H
1-530 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-F-Ph) H H
1-531 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-Mc-Ph) H H
1-532 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-Et-Ph) H H
1-533 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-CF3-Ph) H H
1-534 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-MeO-Ph) H H
1-535 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-EtO-Ph) H H
1-536 Η Η Η Me 2 (CH2)3-OCH2-(4-MeS-Ph) H H
1-537 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-cHx-Ph) H H
1-538 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-Ph-Ph) H H
1-539 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-cPn H H
1-540 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx H H
1-541 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx Me H
1-542 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx H Me
1-543 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx F FI
1-544 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx H F
1-545 Η Η Me Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx H H
1-546 Me Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx H H
1-547 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx H H
1-548 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-F-cHx) H H
1-549 Η I Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-F-cHx) H H
1-550 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-CI-cHx) H H
1-551 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Br-cHx) H H
1-552 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Me-cHx) H H
1-553 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Me-cHx) H H
1-554 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Et-cHx) H H
1-555 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Et-cHx) H H
1-556 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Pr-cHx) H H
1-557 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Pr-cHx) H H
1-558 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iPr-cHx) H H
1-559 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Bu-cHx) H H
1-560 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Bu-cHx) H H
1-561 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-CF3-cHx) H H
1-562 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-CF3-cHx) H H
1-563 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-MeO-cHx) H H
1-564 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-MeO-cHx) H H
1-565 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-EtO-cHx) H H
1-566 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-EtO-cHx) H H
1-567 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-PrO-cHx) H H
1-568 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-f4-PrO-cHx) H H
1-569 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iPrO-cHx) H H
1-570 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iPrO-cHx) H H
1-571 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-[3-(2-Et-PrO)cHx] H H
1-572 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-[4-(2-Et-PrO)cHx] H H
1-573 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iBuO-cHx) H H
1-574 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iBuO-cHx) H H
1-575 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-MeS-cHx) H H
1-576 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-MeS-cHx) H H
1-577 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-EtS-cHx) H H
1-578 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-EtS-cHx) H H
1-579 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-PrS-cHx) H H
1-580 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-PrS-cHx) H H
1-581 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iPrS-cHx) H H
1-582 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iPrS-cHx) H H
7?
1-583 Η II Η Me 2 -(CII2)4-OCn2-[3-(2-Et-PrS)-cHx] H H
1-584 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-[4-(2-Et-PrS)-cHx] H H
1-585 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iBuS-cHx) H H
1-586 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iBuS-cHx) H H
1-587 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-cHx-cHx) H H
1-588 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-cHx-cHx) H H
1-589 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Ph-cHx) H H
1-590 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Ph-cHx) H H
1-591 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(2,4-diMe-cHx) H H
1-592 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3,4-diMe-cHx) H H
1-593 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3,5-diMe-cHx) H H
1-594 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph H H
1-595 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph Me H
1-596 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph H Me
1-597 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph F H
1-598 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph H F
1-599 Η Η Me Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph H H
1-600 Me Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph H H
1-601 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph H H
1-602 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-F-Ph) H H
1-603 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-F-Ph) H H
1-604 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Cl-Ph) H H
1-605 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Br-Ph) H H
1-606 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Me-Ph) H H
1-607 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Me-Ph) H H
1-608 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Et-Ph) H H
1-609 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Et-Ph) H H
1-610 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Pr-Ph) H H
1-611 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Pr-Ph) H H
1-612 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iPr-Ph) H H
1-613 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iPr-Ph) H H
1-614 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Bu-Ph) H H
1-615 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Bu-Ph) H H
1-616 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-CF3-Ph) H H
1-617 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-CF3-Ph) H H
1-618 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-MeO-Ph) H H
1-619 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-MeO-Ph) H H
1-620 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-EtO-Ph) H H
1-621 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-EtO-Ph) H H
1-622 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-PrO-Ph) H H
1-623 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-PrO-Ph) H H
1-624 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iPrO-Ph) H H
1-625 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iPrO-Ph) H H
1-626 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-[3-(2-Et-PrO)-Ph] H H
1-627 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-[4-(2-Et-PrO)-Ph] H H
1-628 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iBuO-Ph) H H
1-629 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iBuO-Ph) H H
1-630 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-MeS-Ph) H H
1-631 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-MeS-Ph) H H
1-632 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-EtS-Ph) H H
1-633 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-EtS-Ph) H H
1-634 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-PrS-Ph) H H
1-635 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-PrS-Ph) H H
1-636 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iPrS-Ph) H H -----------------------------------------------------------------
1-637 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iPrS-Ph) H H
1-638 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-[3 -(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-639 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-640 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iBuS-Ph) H H
1-641 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iBuS-Ph) H H
1-642 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-cHx-Ph) H H
1-643 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-cHx-Ph) H H
1-644 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Ph-Ph) H H
1-645 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Ph-Ph) H H
1-646 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(2,4-díMe-Ph) H H
1-647 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3,4-diMe-Ph) H H
1-648 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3,5-diMe-Ph) H H
1-649 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-OCH2-cHx H H
1-650 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-OCH2-Ph H H
1-651 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-OCH2-cHx H H
1-652 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-OCH2-Ph H H
1-653 Η Η Η Me 2 -CH=CH-cHx H H
1-654 Η Η Η Me 2 -CH=CH-Ph H H
ϊ-655 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)2-cHx H H
1-656 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)2-Ph H H
1-657 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
1-658 Η Η Me Me 2 -CH-CH-(CH2)3-cHx H H
1-659 Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
1-660 CO2Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
1-661 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-F-cHx) H H
1-662 Η Η Η Me 2 -CHK2H-(CH2)3-(4-Me-cHx) H H
1-663 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-Et-cHx) H H
1-664 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-CF3-cHx) H H
1-665 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-MeO-cHx) H H
1-666 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-EtO-cHx) H H
1-667 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-MeS-cHx) H H
1-668 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)?-(4-cHx-cHx) H H
1-669 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)j-(4-Ph-cHx) H H
1-670 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H
1-671 Η Η Me Me 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H
1-672 Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H
1-673 CO2Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H
1-674 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-F-Ph) H H
1-675 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-Me-Ph) H H
1-676 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-Et-Ph) H H
1-677 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-CF3-Ph) H H
1-678 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-MeO-Ph) H H
so
1-679 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-EtO-Ph) H H
1-680 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-MeS-Ph) H H
1-681 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-cHx-Ph) H H
1-682 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-Ph-Ph) H H
1-683 Η Η Η Me 2 -CH-CH-(CH2)4-cHx H H
1-684 Η Η Me Me 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H
1-685 Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H
1-686 CO2Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H
1-687 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-F-cHx) H H
1-688 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-Me-cHx) H H
1-689 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-Et-cHx) H H
1-690 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-CF3-cHx) H H
1-691 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-MeO-cHx) H H
1-692 Η Η Η Me 2 -CH-CH-(CH2)4-(4-EtO-cHx) H H
1-693 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-MeS-cHx) H H
1-694 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-cHx-cHx) H H
1-695 Η Η Η Me 2 -CH-CH-(CH2)4-(4-Ph-cHx) H H
1-696 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph H H
1-697 Η Η Me Me 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph H H
1-698 Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph H H
1-699 CO2Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph H H
1-700 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-F-Ph) H H
1-701 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2j4-(4-Me-Ph) H H
1-702 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-Et-Ph) H H
1-703 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-CF3-Ph) H H
1-704 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-MeO-Ph) H H
1-705 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-EtO-Ph) H H
1-706 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-MeS-Ph) H H
1-707 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-cHx-Ph) H H
1-708 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-Ph-Ph) H H
1-709 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)5-cHx H H
1-710 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)5-Ph H H
1-711 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)6-cHx H H
1-712 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)6-Ph H H
1-713 Η Η Η Me 2 -OC-CH20-cHx H H
1-714 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2O-Ph H H
1-715 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-cHx H H
1-716 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)20-Ph H H
1-717 Η Η Η Me 2 -OC-cIlx H H
1-718 Η Η Me Me 2 -C=C-cHx H H
1-719 Me Η Η Me 2 -C=C-cHx H H
1-720 CO2Me Η Η Me 2 -C=C-cHx H H
1-721 Η Η Η Me 2 -C=C-(4-F-cHx) H H
1-722 Η Η Η Me 2 -C=C-(4-Me-cHx) H H
1-723 Η Η Η Me 2 -C=C-(4-Et-cHx) H H
1-724 Η Η Η Me 2 -C=C-(4-CF3-cHx) H H
1-725 Η Η Η Me 2 -C=C-(4-MeO-cHx) H H
1-726 Η Η Η Me 2 -OC-(4-EtO-cHx) H H
1-727 Η Η Η Me 2 -CsC-(4-MeS-cHx) H H
1-728 Η Η Η Me 2 -C=C-(4-cHx-cHx) H H
1-729 Η Η Η Me 2 -C=C-(4-Ph-cHx) H H
1-730 Η Η Η Me 2 -C=C-Ph H H
1-731 Η Η Me Me 2 -C=C-Ph H H
1-732 Me Η Η Me 2 -OC-Ph H H
1-733 CO2Me Η Η Me 2 -OC-Ph H H
1-734 Η Η Η Me 2 -C=C-(4-F-Ph) H H
1-735 Η Η Η Me 2 -OC-(4-Me-Ph) H H
1-736 Η Η Η Me 2 -OC-(4-Pr-Ph) H H
1-737 Η Η Η Me 2 -OC-(4-Bu-Ph) H H
1-738 Η Η Η Me 2 -OC-(4-MeO-Ph) H H
1-739 Η Η Η Me 2 -OC-(4-EtO-Ph) H H
1-740 Η Η Η Me 2 -C-C-(4-PrO-Ph) H H
1-741 Η Η Η Me 2 -OC-(4-cHx-Ph) H H
1-742 Η Η Η Me 2 -C=C-(4-Ph-Ph) H H
1-743 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-cHx H H
1-744 Η Η Me Me 2 -OC-(CH2)2-cHx H H
1-745 Me Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-cHx H H
1-746 CO2Me Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-cHx H H
1-747 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(4-F-cHx) H H
1-748 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(4-Me-cHx) H H
1-749 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-(4-Et-cHx) H H
1-750 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(4-CF3-cHx) H H
1-751 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(4-MeO-cHx) H H
1-752 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(4-EtO-cHx) H H
1-753 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(4-MeS-cHx) H H
1-754 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(4-cHx-cHx) H H
1-755 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(4-Ph-cHx) H H
1-756 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)rPh H H
1-757 Η Η Me Me 2 -OC-(CH2)2-Ph H H
1-758 Me Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-Ph H H
1-759 CO2Me Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-Ph H H
1-760 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-(4-F-Ph) H H
1-761 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-(4-Me-Ph) H H
1-762 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-(4-Et-Ph) H H
1-763 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-(4-CF3-Ph) H H
1-764 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(4-MeO-Ph) H H
1-765 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-(4-EtO-Ph) H H
1-766 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-(4-MeS-Ph) H H
1-767 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(4-cHx-Ph) H H
1-768 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-(4-Ph-Ph) H H
1-769 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-cPn H H
1-770 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-cHx H H
1-771 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-cHx Me H
1-772 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-cHx H Me
1-773 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-cHx F H
1-774 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-cHx H F
1-775 Η Η Me Me 2 -C=C-(CH2)3-cHx H H
1-776 Me Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-cHx H H
1-777 CO2Me Η Η Me 2 -OC-(CH2j3-cHx H H
1-778 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-F-cHx) H H
1-779 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)3-(4-F-cHx) H H
1-780 Η Η Η Me 2 -C>C-(CH2)3-(4-C1-cHx) H H
1-781 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-Br-cHx) H H
1-782 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3-Me-cHx) H H
1-783 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-Me-cHx) H H
1-784 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-Et-cHx) H H
1-785 Η Η Η Me 2 -C-C-(CH2)3’(4-Et-cHx) H H
1-786 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-Pr-cHx) H H
1-787 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-Pr-cHx) H H
1-788 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)3-(4-iPr-cHx) H H
1-789 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-Bu-cHx) H H
1-790 Η Η Η Me 2 ’C=C-(CH2)3-(4-Bu-cHx) H H
1-791 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-CF3-cHx) H H
1-792 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2M4-CF3-cHx) H H
1-793 Η Η Η Me 2 -C-C-(CH2)3-(3-MeO-cHx) H H
1-794 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-MeO-cHx) H H
1-795 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-EtO-cHx) H H
1-796 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)3-(4-EtO-cHx) H H
ϊ-797 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-PrO-cHx) H H
1-798 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)3-(4-PrO-cHx) H H
1-799 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)3-(3-iPrO-cHx) H H
1-800 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)3-(4-iPrO-cHx) H H
1-801 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-[3-(2-Et-PrO)-cHx] H H
1-802 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-[4-(2-Et-PrO)-cHx] H H
1-803 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)j-(3-iBuO-cHx) H H
1-804 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-iBuO-cHx) H H
1-805 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3-MeS-cHx) H H
1-806 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-MeS-cHx) H H
1-807 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3-EtS-cIIx) H H
1-808 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)3-(4-EtS-cHx) H H
1-809 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3-PrS-cHx) H H
1-810 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-PrS-cHx) H H
1-811 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-iPrS-cHx) H H
1-812 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-iPrS-cHx) H H
1-813 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-[3-(2-Et-PrS)-cHx] H H
1-814 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-[4-(2-Et-PrS)-cHx] H H
1-815 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-iBuS-cHx) H H
1-816 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-iBuS-cHx) H H
1-817 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-cHx-cHx) H H
1-818 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-cHx-cHx) H H
1-819 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-Ph-cHx) H H
1-820 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-Ph-cHx) H H
1-821 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(2,4-diMe-cHx) H H
1-822 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3t4-diMe-cHx) H H
1-823 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3,5-diMe-cHx) H H
1-824 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-Ph H H
1-825 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-Ph Me H
1-826 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-Ph H Me
1-827 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-Ph F H
1-828 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-Ph H F
1-829 Η Η Me Me 2 -OC-(CH2)3-Ph H H
1-830 Me Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-Ph H H
1-831 CO2Me Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-Ph H H
1-832 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)j-(3-F-Ph) II H
1-833 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)3-(4-F-Ph) H H
1-834 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-Cl-Ph) H H
1-835 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4’Br-Ph) H H
1-836 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)3’(3-Me-Ph) H H
1-837 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-Me-Ph) H H
1-838 Η Η Η Me 2 -C=C’(CH2)3-(3-Et-Ph) H H
1-839 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)j-(4-Et-Ph) H H
1-840 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)3-(3-Pr-Ph) H H
1-841 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)3-(4-Pr’Ph) H H
1-842 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-iPr-Ph) H H
1-843 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-iPr-Ph) H H
1-844 Η Η Η Me 2 -CYC-(CH2)3-(3-Bu-Ph) H H
1-845 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)3-(4-Bu-Ph) H H
1-846 Η Η Η Me 2 -C=C(CH2)3-(3-CFrPh) H H
1-847 Η Η Η Me 2 ’C=C-(CH2)3-(4’CF3-Ph) H H
í-848 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3’MeO-Ph) H H
1-849 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-MeO-Ph) H H
1-850 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)r(3-EtO-Ph) H H
1-851 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)3-(4-EtO-Ph) H H
1-852 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-PrO-Ph) H H
1-853 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-PrO-Ph) H H
1-854 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-iPrO-Ph) H H
1-855 Η Η Η Me 2 -C-C-(CH2h-(4-iPrO-Ph) H H
1-856 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-[3-(2-Et’PrO)-Ph] H H
1-857 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-[4-(2’Et-PrO)-Ph] H H
1-858 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-iBuO-Ph) H H
1-859 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-iBuO-Ph) H H
1-860 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3-MeS-Ph) H H
1-861 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-MeS-Ph) H H
1-862 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-EtS-Ph) H H
1-863 Η Η Η Me 2 -C>C-(CH2)3-(4-EtS-Ph) H H
1-864 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)3-(3-PrS-Ph) H H
1-865 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-PrS-Ph) H H
1-866 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-iPrS-Ph) H H
1-867 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-iPrS-Ph) H H
1-868 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-[3-(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-869 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-870 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3-iBuS-Ph) H H
1-871 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-iBuS-Ph) H H
1-872 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3-cHx-Ph) H H
1-873 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)3-(4-cHx-Ph) H H
1-874 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-Ph-Ph) H H
1-875 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-Ph-Ph) H H
1-876 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)3-(2,4-diMe-Ph) H H
1-877 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3,4-diMe-Ph) H H
1-878 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3,5-diMe-Ph) H H
1-879 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-Np(l) H H
1-880 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-Np(2) H H
1-881 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-cPn H H
1-882 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-cHx H H
1-883 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-cHx Me H
1-884 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-cHx H Me _
1-885 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-cHx F H
1-886 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-cHx H F
1-887 Η Η Me Me 2 -OC-(CH2)4-cHx H H
1-888 Me Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-cHx H H
1-889 CO2Me Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-cIIx H H
1-890 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-F-cHx) H H
1-891 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-F-cHx) H H
1-892 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(4-Ci-cHx) H H
1-893 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-Br-cHx) H H
1-894 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-Me-cHx) H H
1-895 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(4-Me-cHx) H H
1-896 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-Et-cHx) H H
1-897 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-Et-cHx) H H
1-898 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-Pr-cHx) H H
1-899 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-Pr-cHx) H H
1-900 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)4-(4-iPr-cHx) H H
1-901 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-Bu-cHx) H H
1-902 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-Bu-cHx) H H
1-903 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-CF3-cHx) H H
1-904 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-CF3-cHx) H H
1-905 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-MeO-cHx) H H
1-906 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-MeO-cHx) H H
1-907 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-EtO-cHx) H H
1-908 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-EtO-cHx) H H
1-909 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-PrO-cHx) H H
1-910 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-PrO-cHx) H H
1-911 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)4-(3-iPrO-cHx) H H
1-912 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-iPrO-cHx) H H
1-913 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-[3-(2-Et-PrO)-cHx] H H
1-914 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)4-[4-(2-Et-PrO)-cHx] H H
1-915 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-iBuO-cHx) H H
1-916 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-iBuO-cHx) H H
1-917 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-MeS-cHx) H H
1-918 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(4-MeS-cHx) H H
1-919 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-EtS-cHx) H H
1-920 Η Η Η Me 2 -C=CMCH2)4-(4-EtS-cHx) H H
1-921 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-PrS-cHx) H H
1-922 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-PrS-cHx) H H
1-923 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-iPrS-cHx) H H
1-924 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)4-(4-iPrS-cHx) H H
1-925 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-[3-(2-Et-PrS)-cHx] H H
1-926 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-[4-(2-Et-PrS)-cHx] H H
1-927 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-iBuS-cHx) H H
1-928 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-iBuS-cHx) H H
1-929 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-cHx-cHx) H H
1-930 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-cHx-cHx) H H
1-931 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(3-Ph-cHx) H H
1-932 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-Ph-cHx) H H
1-933 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(2,4-diMe-cHx) H H
1-934 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3,4-diMe-cHx) H H
1-935 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3,5-diMe-cHx) H H
1-936 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-Ph H H
1-937 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-Ph Me H
1-938 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-Ph H Me
1-939 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-Ph F H
1-940 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-Ph H F
1-941 Η Η Me Me 2 -C=C-(CH2)4-Ph H H
1-942 Me Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-Ph H H
1-943 --- CO2Me Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-Ph H H
1-944 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-F-Ph) H H
1-945 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-F-Ph) H H
1-946 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(4-Cl-Ph) H H
1-947 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-Br-Ph) H H
1-948 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-Me-Ph) H H
1-949 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-Me-Ph) H H
1-950 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-Et-Ph) H H
1-951 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-Et-Ph) H H
1-952 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-Pr-Ph) H | H
1-953 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-Pr-Ph) Η H
1-954 Η Η Η Me 2 -CnC-(CH2)4-(3-iPr-Ph) Η H
1-955 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)4-(4-iPr-Ph) Η H
1-956 Η — Η _ Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-Bu-Ph) Η H
1-957 Η Η Η Me 2 -CMC-(CH2M4-Bu-Ph) Η H
1-958 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-CF3-Ph) Η H
1-959 Η Η Η Me _____________________ 2 -C=C-(CH2)4-(4-CF3-Ph) Η H
1-960 Η Η Η Me — 2 -CMC-(CH2)4-(3-MeO-Ph) Η H
1-961 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-MeO-Ph) Η H
1-962 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-EtO-Ph) Η H
1-963 ___ Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-EtO-Ph) Η H
1-964 Η Η Η Me ! -C=C-(CH,),-(3-PrO-Ph) Η H
1-965 Η Η Η Me ’ -C^C-(CH2)4-(4-PrO-Ph) Η H
1-966 Η Η Η Me 1 1 'C=C-(CH2)4-(3-iPrO-Ph) Η H
1-967 Η Η Η Me 2 -CK>(CH2)4-(4-iPrO-Ph) Η H
1-968 ΊΓ Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-[3-(2-Et-PrO)-Ph] --. Η H
1-969 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-[4-(2-Et-PrO)-Ph] Η H
1-970 Η Η Η Me 2 -CnC-(CH2)4-(3-iBuO-Ph) Η H
1-971 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)4-(4-iBuO-Ph) Η H
1-972 Η Η Η Me 2 -CeC-(CH2)4-(3-MeS-Ph) Η H
1-973 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-MeS-Ph) Η H
1-974 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-EtS-Ph) II H
1-975 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)4-(4-EtS-Ph) Η H
1-976 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-PrS-Ph) Η H
1-977 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)4-(4-PrS-Ph) Η H
1-978 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-iPrS-Ph) Η H
1-979 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-iPrS-Ph) Η H
1-980 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)4-[3-(2-Et-PrS)-Ph] Η H
1-981 Η Η 11 Me 2 __ -C=C-(CH2)4-[4-(2-Et-PrS)-Ph] 4 H
1-982 Η Η Η Me 2 -C-C-(CH2)4-(3-iBuS-Ph) H H
1-983 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-iBuS-Ph) H H
1-984 Η Η Η Me 2 -CMC-(CH2)4-(3-cHx-Ph) H H
1-985 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)4-(4-cHx-Ph) H H
1-986 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-Ph-Ph) H H
1-987 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)4-(4-Ph-Ph) H H
1-988 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(2,4-diMe-Ph) H H
1-989 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)4-(3,4-diMe-Ph) H H
1-990 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)4-(3,5-diMe-Ph) H H
1-991 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-Np(l) H H
1-992 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-Np(2) H H
1-993 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)5-cHx H H
1-994 Η Η Me Me 2 -C=C-(CH2)5-cHx H H
1-995 Me Η Η Me 2 -C=C-(CH2)5-cHx H H
1-996 CO2Me Η Η Me 2 -OC-(CH2)5-cHx H H
1-997 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)5-(4-F-cHx) H H
1-998 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)5-(4-Me-cHx) H H
1-999 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)5-(4-Et-cHx) H H
1-1000 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)5-(4-CF3-cHx) H H
1-1001 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)5-(4-MeO-cHx) H H
1-1002 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)5-(4-EtO-cHx) H H
1-1003 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)5-(4-MeS-cHx) H H
1-1004 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)5-(4-cHx-cHx) H H
1-1005 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)5-(4-Ph-cHx) H H
1-1006 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)5-Ph H H
1-1007 Η Η Me Me 2 -C=C-(CH2)5-Ph H H
1-1008 Me Η Η Me 2 -OC-(CH2)5-Ph H H
1-1009 CO2Me Η Η Me 2 -OC-(CH2)5-Ph H H
1-1010 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)5-(4-F-Ph) H H
1-1011 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)5-(4-Me-Ph) H H
1-1012 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)5-(4-Et-Ph) H H
1-1013 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)5-(4-CF3-Ph) H H
1-1014 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)5-(4-MeO-Ph) H H
1-1015 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)5-(4-EtO-Ph) H H
1-1016 Η Η Η Me 2 -C=C-(CII2)5-(4-MeS-Ph) H H
1-1017 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)5-(4-cHx-Ph) H H
1-1018 Η Η Η Me 2 -C>C-(CH2)5-(4-Ph-Ph) H H
1-1019 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)6-cHx H H
1-1020 Η Η Me Me 2 -C=C-(CH2)6-cHx H H
1-1021 Me Η Η Me 2 -C^C-(CH2)6-cHx H H
1-1022 CO2Me Η Η Me 2 -ChC-(CH2)6-cHx H H
1-1023 Η Η Η Me 2 ’C=C-(CH2)6-(4-F-cHx) H H
1-1024 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)6-(4-Me-cHx) H H
1-1025 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)6-(4-Et-cHx) H H
1-1026 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)6-(4-CF3-cHx) H H
1-1027 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)6-(4-MeO-cHx) H H
1-1028 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)6-(4-EtO-cHx) H H
1-1029 Η Η Η Me 2 CsC-(CH2)6-(4-MeS-cHx) H H
1-1030 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)tí-(4-cHx-cHx) H H
1-1031 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)6-(4-Ph-cHx) H H
1-1032 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)6-Ph H H
1-1033 Η — Η Me Me 2 -OC-(CH2)6-Ph H H
1-1034 Me Η Η Me 2 -C=C-(CH2)6-Ph H H
1-1035 CO2Me Η Η Me 2 -C=C-(CH2)6-Ph H H
1-1036 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)6-(4-F-Ph) 11 H
1-1037 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)6-(4-Me-Ph) H H
1-103S Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)6-(4-Et-Ph) H H
1-1039 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)6-(4-CF3-Ph) H H
1-1040 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)6-(4-MeO-Ph) H H
1-1041 i1__ Η Η Me 2 -C=C-(CH2)6-(4-EtO-Ph) H H
1-1042 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)6-(4-MeS-Ph) H H
1-1043 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)6-(4-cHx-Ph) H H
1-1044 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)6-(4-Ph-Ph) H H
1-1045 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-cHx H H
1-1046 Η Η Me Me 2 -C=C-CH2-O-cHx H H
1-1047 Me Η Η Me 2 -OC-CH2-0-cHx H H
1-1048 CO2Me Η Η Me 2 -OC-CH2-0-cHx H H
1-1049 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(4-F-cHx) H H
1-1050 Η Η Η Me 2 -OC-CH2-0-(4-Me-cHx) H H
1-1051 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(4-Et-cHx) H H
1-1052 Η Η Η Me 2 -CsC-CH2-O-(4-CF3-cHx) H H
1-1053 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(4-MeO-cHx) H H
1-1054 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(4-EtO-cHx) H H
1-1055 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(4-MeS-cHx) H H
1-1056 Η Η Η Me 2 -OC-CH2-0-(4-cHx-cHx) H H
1-1057 Η Η Η Me 2 -OC-CH2-0-(4-Ph-cHx) H H
1-1058 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-Ph H H
1-1059 Η Η Me Me 2 -C=C-CH2-O-Ph H H
1-1060 Me Η Η Me 2 -OC-CH2-0-Ph H H
1-1061 CO2Me Η Η Me 2 -OC-CH2-0-Ph H H
1-1062 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(4-F-Ph) H H
1-1063 Η Η Η Me 2 -OC-CH2-0-(4-Me-Ph) H H
1-1064 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(4-Et-Ph) H H
1-1065 Η Η Η Me 2 -OC-CH2-0-(4-CF3-Ph) H H
1-1066 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(4-MeO-Ph) H H
1-1067 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(4-EtO-Ph) H H
1-1068 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(4-MeS-Ph) H H
1-1069 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(4-cHx-Ph) H H
1-1070 Η Η Η Me 2 -OC-CH2-0-(4-Ph-Ph) H H
1-1071 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-cPn H H
^3
Γ1-1072 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-cHx H H
1-1073 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-cHx Me H
1-1074 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-cHx H Me
1-1075 Η Η Η Me 2 -OC-(CHj20-cHx F H
1-1076 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-cHx H F
1-1077 Η Η Me Me 2 -CsC-(CH2)2O-cHx H H
1-1078 Me Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2O-cHx H H
1-1079 CO2Me Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-cHx H H
1-1080 Η Η Η Me 2 -C»C-(CH2)2O-(3-F^Hx) H H
1-1081 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2O-(4-F-cHx) H H
1-1082 Η Η Η Me 2 -C=C.(CH2)2O-(4-CI-cHx) H H
1-1083 Η Η Η Me 2 -CHC-(CH2)2O-(4-Br-cHx) H H
1-1084 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(3-Me-cHx) H H
1-1085 Η Η Η Me 1 - _C=C-(CH2)2O-(4-Me-cHx) H H
1-1086 Η Η Η Me I -CsC-(CH2)2O-(3-Et-cHx) H H
1-1087 Η Η Η Me 5 -C=C-(CH2)2O-(4-Et-cHx) H H
1-1088 ΐΈ Η Η Me 1 C=C-(CH2)2O-(3-Pr-cHx) H H
1-1089 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2O-(4-Pr-cHx) H H
1-1090 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2O-(4-iPr-cHx) H H
1-1091 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-Bu-cHx) H H
1-1092 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2O-(4-Bu-cHx) H H
1-1093 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-CF3-cHx) H H
1-1094 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-CF3-cHx) H H
1-1095 Η Η Η Me 2 *C=C-(CH2)2O-(3-MeO-cHx) H H
1-1096 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-MeO-cHx) H H
1-1097 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-EtO-cHx) H H
1-1098 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-EtO-cHx) H H
1-1099 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2O-(3-PrO-cHx) H H
1-1100 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-PrO-cHx) H H
1-1101 Η _______L Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-iPrO-cHx) H H
1-1102 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-iPrO-cHx) H H
1-1103 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-[3-(2-Et-PrO)cHx] H H
1-1104 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2O-[4-(2-Et-PrO)cHx] H H
1-1105 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-iBuO-cHx) H H
1-1106 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-iBuO-cHx) H H
1-1107 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-MeS-cHx) H H
1-1108 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-MeS-cHx) H H
1-1109 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-EtS-cHx) H H
1-1110 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-EtS-cHx) H H
1-1111 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-PrS-cHx) H H
1-1112 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-PfS-cHx) H H
1-1113 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-iPrS-cHx) H H
1-1114 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-iPrS-cHx) H H
1-1115 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-[3-(2-Et-PrS)cHx] H H
1-1116 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-[4-(2-Et-PrS)cHx] H H
1-1117 Η Η Η Me 2 -C-C-(CH2)2O-(3-iBuS-cHx) H H
1-1118 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2O-(4-iBuS-cHx) H H
1-1119 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-cHx-cHx) H H
1-1120 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-cHx-cHx) H H
1-1121 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-Ph-cHx) H H
1-1122 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-Ph-cHx) H H
1-1123 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(2,4-diMe-cHx) H H
1-1124 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(3,4-diMe-cHx) H H
1-1125 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3,5-diMe-cHx) H H
1-1126 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-Ph H H
1-1127 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-Ph Me H
1-1128 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-Ph H Me
1-1129 H Η Η Me 2 -C>C-(CIJ2hO-Ph F II
1-1130 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-Ph H F
1-1131 Η Η Me Me 2 -C=C-(CH2)2O-Ph H H
1-1132 Me Η Η Me 2 -CX-(CH2)2O-Ph H H
1-1133 CO2Me Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-Ph H H
1-1134 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-F-Ph) H H
1-1135 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-F-Ph) H H
1-1136 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-Cl-Ph) H H
1-1137 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-Br-Ph) H H
1-1138 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-Me-Ph) H H
1-1139 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-Me-Ph) H H
1-1140 Η Η Η Me 2 -CX-(CH2)2O-(3-Et-Ph) H H
1-1141 Η Η Η Me 2 -CXXCH2)O-(4-Et-Ph) H H
1-1142 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(3-Pr-Ph) H H
1-1143 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-Pr-Ph) H H
1-1144 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-iPr-Ph) H H
1-1145 Η Η Η Me 2 -XC-(CH2)2O-(4-iPr-Ph) H H
1-1146 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(3-Bu-Ph) H H
1-1147 Η Η Η Me 2 -CX-(CH2j2O-(4-Bu-Ph) H H
1-1148 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(3-CF3-Ph) H H
1-1149 Η Η Η Me 2 -CXJ-(CXhO-(4-CF3-Ph) H H
1-1150 Η Η Η Me 2 ___ ___ -C=C-(CH2)2O-(3-MeO-Ph) H H
ϊ-1151 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-MeO-Ph) II H
1-1152 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2O-(3-EtO-Ph) H H
1-1153 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-EtO-Ph) H H
1-1154 Η Η Η Me 2 -CX-(CH2)2O-(3-PrO-Ph) H H
1-1155 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2O-(4-PrO-Ph) H H
1-1156 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-iPrO-Ph) H H
1-1157 Η Η Η Me 2 -CX-(CH2)2O-(4-iPrO-Ph) H H
1-1158 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-[3-(2-Et-PrO)-Ph] H H
1-1159 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-[4-(2-Et-PrO)-Ph] H H
1-1160 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-iBuO-Ph) H H
1-1161 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-iBuO-Ph) H H
1-1162 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-MeS-Ph) H H
1-1163 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-MeS-Ph) H H
1-1164 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-EtS-Ph) H H
1-1165 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-EtS-Ph) H H
1-1166 Η Η Η Me 2 -C-C-(CH2)2O-(3-PrS-Ph) H H
1-1167 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-PrS-Ph) H H
1-1168 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-iPrS-Ph) H H
1-1169 Η Η Η Me 2 -C-C-(CH2)2O-(4-iPrS-Ph) H H
1-1170 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-[3-(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-1171 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-1172 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-iBuS-Ph) H H
1-1173 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-iBuS-Ph) H H
1-1174 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-cHx-Ph) H H
1-1175 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-cHx-Ph) H H
1-1176 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-Ph-Ph) H H
1-1177 Η Η Η Me 2 -C>C-(CH2)2O-(4-Ph-Ph) H H
1-1178 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(2,4-diMe-Ph) H H
1-1179 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3,4-diMe-Ph) H H
1-1180 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3,5-diMe-Ph) H H
1-1181 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3O-cHx H H
1-1182 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3O-Ph H H
1-1183 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4O-cHx H H
1-1184 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4O-Ph H H
1-1185 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-OCH2-cHx H H
1-1186 Η Η Me Me 2 -C=C-CH2-OCH2-cHx H H
1-1187 Me Η Η Me 2 -C=C-CH2-OCH2-cHx H H
1-1188 CO2Me Η Η Me 2 -OC-CH2-OCH2-cHx H H
1-1189 Η Η Η Me 2 -C^C-CH2-OCH2-(4-F-cHx) H H
1-1190 Η Η Η Me 2 -CsC-CH2-OCH2-(4-Me-cHx) H H
1-1191 Η Η Η Me 2 -W-CH2-OCH2-(4-Et-cHx) H H
1-1192 Η Η Η Me 2 -C^C-CH2-OCH2-(4-CF3-cHx) H H
1-1193 Η Η Η Me 2 -C^C-CH2-OCH2-(4-MeO-cHx) H H
1-1194 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2OCH2-(4-EtO-cHx) H H
1-1195 Η Η Η Me 2 'C^C-CH2-OCH2-(4-MeS-cHx) H H
1-1196 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-OCH2-(4-cHx-cHx) H H
1-1197 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-OCH2-(4-Ph-cHx) H H
1-1198 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-OCH2-Ph H H
1-1199 Η Η Me Me 2 -C=C-CH2-OCH2-Ph H H
1-1200 Me Η Η Me 2 -C=C-CH2-OCH2-Ph H H
1-1201 CO2Me Η Η Me 2 -OC-CH2-OCH2-Ph H H
1-1202 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-OCH2-(4-F-Ph) H H
1-1203 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-OCH2-(4-Me-Ph) H H
1-1204 Η Η Η Me 2 -C^C-CH2-OCH2-(4-Et-Ph) H H
1-1205 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-OCH2-(4-CF3-Ph) H H
1-1206 Η Η Η Me 2 -OC-CH2-OCH2-(4-MeO-Ph) H H
1-1207 Η Η Η Me 2 -CsC-CH2-OCH2-(4-EtO-Ph) H H
1-1208 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-OCH2-(4-MeS-Ph) H H
1-1209 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-OCH2-(4-cHx-Ph) H H
1-1210 Η Η Η Me 2 -C^C-CH2-OCH2-(4-Ph-Ph) H H
1-1211 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-cPii H H
1-1212 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-cHx H H
1-1213 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-cHx Me H
1-1214 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-cHx H Me
1-1215 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2-OCH2-cHx F H
1-1216 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-cHx H F
1-1217 Η Η Me Me 2 -C^C-(CH2)2-OCH2-CH2-cHx H H
1-1218 Me Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-cHx H H
1-1219 CO2Me Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-cHx H H
1-1220 Η Η Η Me 2 -C-C-(CH2)2OCH2-(3 -F-cHx) H H
1-1221 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-F-cHx) H H
1-1222 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2-OCH2-(4-C1-cHx) H H
1-1223 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-Br-cHx) H H
1-1224 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-Me-cHx) H H
1-1225 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-Me-cHx) H H
1-1226 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2OCH2-(3-Et-cHx) H H
1-1227 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-Et-cHx) H H
1-1228 Η Η Η Me 2 -ChC-(CH2)2-OCH2-(3-Pi-cHx) H H
1-1229 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2-OCH2-(4-Pr-cHx) H H
1-1230 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-iPr-cHx) H H
1-1231 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-Bu-cHx) H H
1-1232 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-Bu-cHx) H H
1-1233 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-(3-CF3-cHx) H H
1-1234 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-CF3-cHx) H H
1-1235 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-MeOcHx) H H
1-1236 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-MeOcHx) ___ H H
1-1237 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2OCH2-(3-EtO-cHx) H H
1-1238 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2OCH2-(4-EtO-cHx) H H
1-1239 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2OCH2-(3-PrO-cHx) H H
1-1240 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-PrO-cHx) H H
1-1241 Η Η Η Me 2 -C>C-(CH2)2-OCH2-(3 -iPrO-cHx) H H
1-1242 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-iPrO-cHx) H H
1-1243 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2OCH2-[3-(2-Et- PrO)cHx] H H
1-1244 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-[4-(2-Et- PrO)cHx] H H
1-1245 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2-OCH2-(3-iBuO- H H
cHx)
1-1246 Η Η Η Me 2 -ChC-(CH2)2-OCH2-(4-íBuO- cHx) H H
1-1247 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-MeS-cHx) H H
1-1248 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2-OCH2-(4-MeS-cHx) H H
1-1249 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2-OCH2-(3-EtS-cHx) H H
1-1250 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-EtS-cHx) H H
1-1251 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-PrS-cHx) H H
1-1252 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2-OCH2-(4-PrS-cHx) H H
1-1253 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-iPrS-cHx) H H
1-1254 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2-OCH2-(4-iPrS-cHx) H H
1-1255 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2-OCH2-[3-(2-Et- PrS)cHx] H H
1-1256 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-[4-(2-Et- PrS)cHx] H H
1-1257 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-iBuScHx) H H
1-1258 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-iBuScHx) H H
1-1259 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-cHx-cHx) H H
1-1260 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-(4-cHx-cHx) H H
1-1261 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-Ph-cHx) H H
1-1262 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2-OCH2-(4-Ph-cHx) H H
1-1263 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(2,4-diMecHx) H H
1-1264 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3,4-diMecHx) H H
1-1265 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(355-diMecHx) H H
1-1266 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2-OCH2-Ph H H
1-1267 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2-OCH2-Ph Me H
400
1-1268 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-Ph H Me
1-1269 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-Ph F H
1-1270 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-Ph H F
1-1271 Η Η Me Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-CH2-Ph H H
1-1272 Me Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-Ph H H
1-1273 CO2Me Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-Ph H H
1-1274 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-F-Ph) H H
1-1275 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2-OCH2-(4-F-Ph) H H
1-1276 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2-OCH2-(4-Cl-Ph) H H
1-1277 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2-OCH2-(4-Br-Ph) H H
1-1278 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-(3-Me-Ph) H H
1-1279 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-Me-Ph) H H
1-1280 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-Et-Ph) H H
1-1281 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-Et-Ph) H H
1-1282 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-Pr-Ph) H H
1-1283 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-Pr-Ph) H H
1-1284 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-iPr-Ph) H H
1-1285 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-iPr-Ph) H H
1-1286 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-Bu-Ph) H H
1-1287 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-Bu-Ph) H H
1-1288 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-CF3-Ph) H H
1-1289 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-CF3-Ph) H H
1-1290 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3 -MeO-Ph) H H
1-1291 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-MeO-Ph) H H
1-1292 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-EtO-Ph) H H
1-1293 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-EtO-Ph) H H
1-1294 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-PrO-Ph) H H
1-1295 Η Η Η Me 2 -C=C-iCH2j:-OCH2-(4-PrO-Ph) H H
1-1296 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-iPrO-Ph) H H
1-1297 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2-OCH2-(4-iPrO-Ph) H H
1-1298 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2-OCH2-[3-(2-Et- PrO)Ph] H H
1-1299 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2-OCII2-[4-(2-Et- PrO)Ph] H H
1-1300 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-iBuO-Ph) H H
1-1301 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-iBuO-Ph) H H
1-1302 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-MeS-Ph) H H
1-1303 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-MeS-Ph) H H
1-1304 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-EtS-Ph) H
1-1305 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-EtS-Ph) H H
1-1306 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-PrS-Ph) H H
1-1307 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-PrS-Ph) H H
1-1308 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-iPrS-Ph) H H
1-1309 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-iPrS-Phj H H
1-1310 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-[3-(2-Et- PrS)Ph] H H
1-1311 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-[4-(2-Et- PrS)Ph] H H
1-1312 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-iBuS-Ph) H H
1-1313 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-iBuS-Ph) H H
1-1314 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-cHx-Ph) H H
1-1315 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-cHx-Ph) H H
1-1316 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2-OCH2-(3-Ph-Ph) H H
1-1317 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-Ph-Ph) H H
1-1318 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(2,4-diMePh) H H
1-1319 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3,4-diMePh) H H
1-1320 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3,5-diMePh) H H
1-1321 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-OCH2-cHx H H
402
1-1322 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-OCH2-Ph H H
1-1323 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-OCH2-cHx H H
1-1324 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-OCH2-Ph H H
1-1325 Η Η Η Me 2 -CO-CH2-(4-cHx-Ph) H H
1-1326 Η Η Η Me 2 -CO-CH2-(4-Ph-Ph) H H
1-1327 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-cHx H H
1-1328 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-Ph H H
1-1329 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-cHx H H
1-1330 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-Ph H H
1-1331 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
1-1332 Η Η Me Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
1-1333 Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
1-1334 CO2Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
1-1335 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-F-cHx) H H
1-1336 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-Me-cHx) H H
1-1337 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-Et-cHx) H H
1-1338 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-CF3-cHx) H H
1-1339 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-MeO-cHx) H H
1-1340 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-EtO-cHx) H H
1-1341 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-MeS-cHx) H H
1-1342 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-cHx-cHx) H H
1-1343 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-Ph-cHx) H H
1-1344 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H
1-1345 Η Η Me Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H
1-1346 Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H
1-1347 CO2Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H
1-1348 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-F-Ph) H H
1-1349 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-Me-Ph) H H
1-1350 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-Et-Ph) H H
1-1351 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-CF3-Ph) H H
1-1352 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-MeO-Ph) H H
1-1353 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-EtO-Ph) H H
Z03
1-1354 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-McS-Ph) H H
1-1355 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-cHx-Ph) H H
1-1356 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-Ph-Ph) H H
1-1357 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-cHx H
1-1358 Η Η Me Me 2 -CO-(CH2)5-cHx H H
1-1359 Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-cHx H H
1-1360 CO2Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-cHx H H
1-1361 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-F-cHx) H H
1-1362 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-Me-cHx) H H
1-1363 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-Et-cHx) H H
1-1364 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-CF3-cHx) H H
1-1365 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-MeO-cHx) H H
1-1366 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-EtO-cHx) H H
1-1367 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-MeS-cHx) H H
1-1368 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-cHx-cHx) H H
1-1369 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-Ph-cHx) H H
1-1370 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-Ph H H
1-1371 Η Η Me Me 2 -CO-(CH2)5-Ph H H
1-1372 Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-Ph H H
1-1373 CO2Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-Ph H H
1-1374 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-F-Ph) H H
1-1375 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-Me-Ph) H H
1-1376 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-Et-Ph) H H
1-1377 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-CF3-Ph) H H
1-1378 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-MeO-Ph) H H
1-1379 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-EtO-Ph) H H
1-1380 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)s-(4-MeS-Ph) H H
1-1381 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-cHx-Ph) H H
1-1382 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-Ph-Ph) H H
1-1383 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)6-cHx H H
1-1384 ..... Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)6-Ph H H
1-1385 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)7-cHx H H
1-1386 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)7-Ph H H
1-1387 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-cHx H H
1-1388 Η Η Me Me 2 -CO-(CH2)2-O-cHx H H
1-1389 Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-cHx H H
1-1390 CO2Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-cHx H H
1-1391 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-F-cHx) H H
1-1392 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-Mc-cHx) H H
1-1393 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-Et-cHx) H H
1-1394 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-CF3-cHx) H H
1-1395 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-MeO-cHx) H H
1-1396 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-EtO-cHx) H H
1-1397 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-McS-cHx) H H
1-1398 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-cHx-cHx) H H
1-1399 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-Ph-cHx) H H
1-1400 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-Ph H H
1-1401 Η Η Me Me 2 -CO-(CH2)2-O-Ph H H
1-1402 Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-Ph H H
1-1403 CO2Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-Ph H H
1-1404 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-F-Ph) H H
1-1405 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-Me-Ph) H H
1-1406 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-Et-Ph) H H
1-1407 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-CF3-Ph) H H
1-1408 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-MeO-Ph) H H
1-1409 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-EtO-Ph) H H
1-1410 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-MeS-Ph) H H
1-1411 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-cHx-Ph) H H
1-1412 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-Ph-Ph) H H
1-1413 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-cPn H H
1-1414 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx H H
1-1415 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx Me H
1-1416 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx H Me
1-1417 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx F H
1-1418 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx H F
1-1419 Η Η Me Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx H II
1-1420 Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx H H
1-1421 CO2Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx H H
1-1422 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-F-cHx) H H
1-1423 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3O-(4-F-cHx) H H
1-1424 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-C1-cHx) H H
1-1425 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Br-cHx) H H
1-1426 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-Mc-cHx) H H
1-1427 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Mc-cHx) H H
1-1428 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-Et-cHx) H H
1-1429 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Et-cHx) H H
1-1430 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3O-(3-Pr-cHx) H H
1-1431 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Pr-cHx) H H
1-1432 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-iPr-cHx) H H
1-1433 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-Bu-cHx) H H
1-1434 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Bu-cHx) H H
1-1435 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-CF3-cHx) H H
1-1436 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-CF3-cHx) H H
1-1437 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-MeO-cHx) H H
1-1438 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-MeO-cHx) H H
1-1439 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-EtO-cHx) H H
1-1440 Η Η Η Me 2 -Cb-(CH2)3-O-(4-EtO-cHx) H H
1-1441 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-PrO-cHx) H H
1-1442 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-PrO-cHx) H H
1-1443 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-iPrO-cHx) H H
1-1444 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-iPrO-cHx) H H
1-1445 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-[3-(2-Et-PrO)cHx] H H
1-1446 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-[4-(2-Et-PrO)cHx] H H
1-1447 11 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-iBuO-cHx) H H
1-1448 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-iBuO-cHx) H H
1-1449 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-MeS-cHx) H H
^06
1-1450 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-MeS-cHx) H H
1-1451 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-EtS-cHx) H H
1-1452 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-EtS-cHx) H H
1-1453 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-PrS-cHx) H H
1-1454 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-PrS-cHx) H H
1-1455 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-iPrS-cHx) H H
1-1456 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-iPrS-cHx) H H
1-1457 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-[3-(2-Et-PrS)cHx] H H
1-1458 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-[4-(2-Et-PrS)cHx] H H
1-1459 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-iBuS-cHx) H H
1-1460 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-iBuS-cHx) H H
1-1461 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-cHx-cHx) H H
1-1462 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-cHx-cHx) H H
1-1463 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-Ph-cHx) H H
1-1464 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Ph-cHx) H H
1-1465 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(2,4-diMe-cHx) H H
1-1466 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3,4-diMe-cHx) H H
1-1467 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3,5-diMe-cHx) H H
1-1468 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-Ph H H
1-1469 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-Ph Me H
1-1470 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-Ph H Me
1-1471 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-Ph F H
1-1472 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-Ph H F
1-1473 Η Η Me Me 2 -CO-(CH2)3-O-Ph H H
1-1474 Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-Ph H H
1-1475 CO2Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-Ph H H
1-1476 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-F-Ph) H H
1-1477 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-F-Ph) H H
1-1478 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Cl-Ph) H H
1-1479 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Br-Ph) H H
1-1480 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-Me-Ph) H H
1-1481 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Me-Ph) H H
1-1482 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-Et-Ph) H H
1-1483 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Et-Ph) H H
1-1484 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-Pr-Ph) H H
1-1485 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Pr-Ph) H H
1-1486 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-iPr-Ph) H H
1-1487 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-iPr-Ph) H H
1-1488 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-Bu-Ph) II H
1-1489 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Bu-Ph) H H
1-1490 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-CF3-Ph) H H
1-1491 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-CF3-Ph) H H
1-1492 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-MeO-Ph) H H
1-1493 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-MeO-Ph) _ H H
1-1494 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-EtO-Ph) H H
1-1495 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-EtO-Ph) H H
1-1496 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-PrO-Ph) H H
1-1497 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-PrO-Ph) H H
1-1498 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-iPrO-Ph) H H
1-1499 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-iPrO-Ph) H H
1-1500 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-[3-(2-Et-PrO)-Ph] H H
1-1501 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-[4-(2-Et-PrO)-Ph] H H
1-1502 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-iBuO-Ph) H H
1-1503 Η Η H Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-iBuO-Ph) H H
1-1504 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-MeS-Ph) H H
1-1505 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-MeS-Ph) H H
1-1506 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-EtS-Ph) H H
1-1507 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-EtS-Ph) H H
1-1508 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-PrS-Ph) H H
1-1509 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-PrS-Ph) H H
1-1510 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-iPrS-Ph) H H
1-1511 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-iPrS-Ph) H H
1-1512 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-[3-(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-1513 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-1514 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-iBuS-Ph) H H
1-1515 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-iBuS-Ph) H H
1-1516 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-cHx-Ph) H H
1-1517 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-cHx-Ph) H H
1-1518 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-Ph-Ph) H H
1-1519 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Ph-Ph) H H
1-1520 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(2,4-diMe-Ph) H H
1-1521 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3,4-diMe-Ph) H H
1-1522 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3,5-diMe-Ph) H H
1-1523 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-O-cHx H H
1-1524 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-O-Ph H H
1-1525 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-O-cHx H H
1-1526 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-O-Ph H H
1-1527 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-cHx H H
1-1528 Η Η Me Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-cHx H H
1-1529 Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-cHx H H
1-1530 CO2Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-cHx H H
1-1531 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-F-cHx) H H
1-1532 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-Me-cHx) H H
1-1533 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-Et-cHx) H H
1-1534 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-CF3-cHx) H H
1-1535 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-MeO-cHx) H H
1-1536 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-EtO-cHx) H H
1-1537 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-MeS-cHx) H H
1-1538 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-cHx-cHx) H H
1-1539 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-Ph-cHx) H H
1-1540 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-Ph H H
1-1541 Η Η Me Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-Ph H H
1-1542 Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-Ph H H
1-1543 CO2Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-Ph H H
1-1544 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-F-Ph) H H
1-1545 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-Me-Ph) H H
409
1-1546 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-Et-Ph) H H
1-1547 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-CF3-Ph) H H
1-1548 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-McO-Ph) H H
1-1549 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-EtO-Ph) H H
1-1550 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-MeS-Ph) H H
1-1551 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-cHx-Ph) H H
1-1552 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-Ph-Ph) H H
1-1553 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-CH2-cPn H H
1-1554 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-cHx H H
1-1555 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-cHx Me H
1-1556 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-cHx H Me
1-1557 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-cHx F H
1-1558 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-cHx H F
1-1559 Η Η Me Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-cHx H H
1-1560 Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-cHx H H
1-1561 CO2Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-cHx H H
1-1562 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-F-cHx) H H
1-1563 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-F-cHx) H H
1-1564 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-C1-cHx) H H
1-1565 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Br-cHx) H H
1-1566 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Me-cHx) H H
1-1567 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Me-cHx) H H
1-1568 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Et-cHx) H H
1-1569 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Et-cHx) H H
1-1570 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Pr-cHx) H H
1-1571 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Pr-cHx) H H
1-1572 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-iPr-cHx) H H
1-1573 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Bu-cIIx) H H
1-1574 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Bu-cHx) H H
1-1575 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-CF3-cHx) H H
1-1576 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-CF3-cHx) H H
1-1577 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-MeO-cHx) H H
/tW
1-1578 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-MeO-cHx) H H
1-1579 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-EtO-cHx) H H
1-1580 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-EtO-cHx) H H
1-1581 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3 -PrO-cHx) H H
1-1582 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-PrO-cHx) H H
1-1583 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-iPrO-cHx) H H
1-1584 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-iPrO-cHx) H H
1-1585 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-[3-(2-Et- PrO)cHx] H H
1-1586 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-[4-(2-Et- PrO)cHx] H H
1-1587 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-iBuO-cHx) H H
1-1588 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-iBuO-cHx) H H
1-1589 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-MeS-cHxj H H
1-1590 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-MeS-cHx) H H
1-1591 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-EtS-cHx) H H
1-1592 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-EtS-cHxj H H
1-1593 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-PrS-cHx) H H
1-1594 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-PrS-cHx) H H
1-1595 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-iPrS-cHx) H H
1-1596 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-iPrS-cHx) H H
1-1597 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-[3-(2-Et- PrS)cHx] H H
1-1598 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-[4-(2-Et- PrS)cHx] H H
1-1599 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-iBuS-cHx) H H
1-1600 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-iBuS-cHx) H H
1-1601 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-cHx-cHx) H H
1-1602 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-cHx-cHx) H H
1-1603 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Ph-cHx) H H
1-1604 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Ph-cHx) H H
1-1605 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(2,4-diMecHx) H H
1-1606 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3,4-diMecHx) H H
1-1607 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3,5-diMccHx) H H
1-1608 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph H H
1-1609 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph Me H
1-1610 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph H Me
1-1611 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph F H
1-1612 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph H F
1-1613 Η Η Me Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph H H
1-1614 Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph H H
1-1615 CO2Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph H H
1-1616 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-F-Ph) H H
1-1617 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-F-Ph) H H
1-1618 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Cl-Ph) H H
1-1619 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Br-Ph) H H
1-1620 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Me-Ph) H FI
1-1621 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Me-Ph) H H
1-1622 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Et-Ph) H H
1-1623 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Et-Ph) H H
1-1624 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Pr-Ph) H H
1-1625 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Pr-Ph) H H
1-1626 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-iPr-Ph) H H
1-1627 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-iPr-Ph) H H
1-1628 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Bu-Ph) H H
1-1629 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Bu-Ph) H H
1-1630 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-CF3-Ph) H H
1-1631 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-CF3-Ph) H H
1-1632 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-MeO-Ph) H H
1-1633 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-MeO-Ph) H H
1-1634 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-EtO-Ph) H H
1-1635 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-EtO-Ph) H H
1ÍŽ
1-1636 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-PrO-Ph) H H
1-1637 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-PrO-Ph) H H
1-1638 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-iPrO-Ph) H H
1-1639 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-iPrO-Ph) H H
1-1640 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-[3-(2-EtPrO)Ph] H H
1-1641 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-[4-(2-EtPrO)Ph] H H
1-1642 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-iBuO-Ph) H H
1-1643 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-iBuO-Ph) H H
1-1644 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-MeS-Ph) H H
1-1645 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-MeS-Ph) H H
1-1646 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-EtS-Ph) H H
1-1647 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-EtS-Ph) H H
1-1648 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3OCH2-(3-PrS-Ph) H H
1-1649 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-PrS-Ph) H H
1-1650 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-iPrS-Ph) H H
1-1651 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-iPrS-Ph) H H
1-1652 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-[3-(2-Et- PrS)Ph] H H
1-1653 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-[4-(2-Et- PrS)Ph] H H
1-1654 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-iBuS-Ph) H H
1-1655 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-iBuS-Ph) H H
1-1656 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-cHx-Ph) H H
1-1657 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-cHx-Ph) H H
1-1658 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Ph-Ph) H H
1-1659 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Ph-Ph) H H
1-1660 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(2,4-diMe-Ph) H H
1-1661 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3,4-diMe-Ph) H H
1-1662 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3,5-diMe-Ph) H H
1-1663 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-OCH2-cHx H H
1-1664 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-OCH2-Ph H H
1-1665 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-OCH2-cHx H H
1-1666 II Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-OCH2-Ph H H
1-1667 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-CH2-cHx H H
1-1668 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-CH2-Ph H H
1-1669 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)2-cHx H H
1-1670 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)2-Ph H H
1-1671 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-cHx H H
1-1672 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-Ph H H
1-1673 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H
1-1674 Η Η Me Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H
1-1675 Me Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H
1-1676 CO2Me Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H
1-1677 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-F-cHx) II H
1-1678 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-Me-cHx) H H
1-1679 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-Et-cHx) H H
1-1680 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-CF3-cHx) H H
1-1681 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-MeO-cHx) H H
1-1682 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-EtO-cHx) H H
1-1683 Η Η II Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-MeS-cHx) H H
1-1684 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-cHx-cHx) H H
1-1685 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-Ph-cHx) H H
1-1686 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H
1-1687 Η Η Me Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H
1-1688 Me Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H
1-1689 CO2Me Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H
1-1690 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-F-Ph) H H
1-1691 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-Me-Ph) H H
1-1692 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-Et-Ph) H 11
1-1693 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-CF3-Ph) H H
1-1694 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-McO-Ph) H H
1-1695 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-EtO-Ph) H H
1-1696 Η II Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-MeS-Ph) H H
1-1697 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-cHx-Ph) H H
1-1698 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-Ph-Ph) H H
1-1699 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H
1-1700 Η Η Me Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H
1-1701 Me Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H
1-1702 CO2Me Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H
1-1703 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-F-cHx) H H
1-1704 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-Me-cHx) H H
1-1705 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-Et-cHx) H H
1-1706 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-CF3-cHx) H H
1-1707 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-MeO-cHx) H H
1-1708 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-EtO-cHx) H H
1-1709 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-MeS-cHx) H H
1-1710 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-cHx-cHx) H H
1-1711 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-Ph-cHx) H H
1-1712 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-Ph H H
1-1713 Η Η Me Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-Ph H H
1-1714 Me Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-Ph H H
1-1715 CO2Me Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-Ph H H
1-1716 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-F-Ph) H H
1-1717 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-Me-Ph) H H
1-1718 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-Et-Ph) H H
1-1719 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-CF3-Ph) H H
1-1720 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-MeO-Ph) H H
1-1721 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-EtO-Ph) H H
1-1722 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-MeS-Ph) H H
1-1723 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-cHx-Ph) H H
1-1724 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-Ph-Ph) H H
1-1725 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)6-cHx H H
1-1726 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)6-Ph H H
1-1727 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)7-cHx H H
1-1728 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)7-Ph H H
1-1729 Η Η Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
1-1730 Η Η Me Me 2 -4-(cIIx-CH2O)Ph H H
1-1731 Me Η Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
1-1732 CO2Me Η Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
1-1733 Η Η Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)-2-F-Ph H H
1-1734 Η Η Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)-3-F-Ph H II
1-1735 Η Η Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)-2,3-diF-Ph H H
1-1736 Η Η Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)-2-Cl-Ph H H
1-1737 Η Η Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)-3-Cl-Ph H H
1-1738 Η Η Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)-2,3-diCl-Ph H H
1-1739 Η Η Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)-2-Me-Ph H H
1-1740 Η Η Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)-3-Me-Ph H H
1-1741 Η Η Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)-2,3-diMe-Ph H H
1-1742 Η Η Η Me 2 -4-[cHx-(CH2)2O]Ph H H
1-1743 Η Η Η Me 2 -4-[cHx-(CH2)3O]Ph H H
1-1744 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-Ph) H H
1-1745 Η Η Me Me 2 -(4-BzO-Ph) H H
1-1746 Me Η Η Me 2 -(4-BzO-Ph) H H
1-1747 CO2Me Η Η Me 2 -(4-BzO-Ph) H H
1-1748 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-2-F-Ph) H H
1-1749 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-3-F-Ph) H H
1-1750 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-2,3-diF-Ph) H H
1-1751 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-2-Cl-Ph) H H
1-1752 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-3-Cl-Ph) H H
1-1753 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-2,3-diCl-Ph) H H
1-1754 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-2-Me-Ph) H H
1-1755 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-3-Me-Ph) H H
1-1756 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-2,3-diMe-Ph) H H
1-1757 Η Η Η Me 2 -4-[Ph-(CH2)2O]-Ph H H
1-1758 Η Η Η Me 2 -4-[Ph-(CH2)3O]-Ph 11 H
1-1759 Η Η Η Et 2 -(CH2)3-cHx H H
1-1760 Η Η Η Et 2 -(CH2)3-Ph H H
1-1761 Η Η Η Et 2 -(CH2)4-cHx H H
1-1762 Η Η Η Et 2 -(CH2)4-Ph H H
1-1763 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-cPn H H
1-1764 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-cHx H H
1-1765 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-cHx Me H
1-1766 Η Η Η Et 2 -(CH^-cHx H Me
1-1767 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-cHx F H
1-1768 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-cHx H F
1-1769 Η Η Me Et 2 -(CH2)5-cHx H H
1-1770 Me Η Η Et 2 -(CH2)5-cHx H H
1-1771 CO2Me Η Η Et 2 -(CH2)5-cHx H H
1-1772 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-F-cHx) H H
1-1773 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-C1-cHx) H H
1-1774 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-Br-cHx) H H
1-1775 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-Me-cHx) H H
1-1776 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-Et-cHx) H H
1-1777 Η Η Η Et 2 -(CH2)j-(4-Pr-cHx) H H
1-1778 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-iPr-cHx) H H
1-1779 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-CF3-cHx) H H
1-1780 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-MeO-cHx) H H
1-1781 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-EtO-cHx) H H
1-1782 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-PrO-cHx) H H
1-1783 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-iPrO-cHx) H H
1-1784 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(3-MeS-cHx) H H
1-1785 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-MeS-cHx) H H
1-1786 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(2,4-diMe-cHx) H H
1-1787 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(3,4-diMe-cHx) H H
1-1788 Η Η Η Et 2 *(CH2)3-(3,5-diMe-cHx) H H
1-1789 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-Ph H H
1-1790 Η Η Η Et 2 -(CH2)i-Ph Me H
1-1791 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-Ph H Me
1-1792 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-Ph F H
1-1793 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-Ph H F
1-1794 Η Η Me Et 2 -(CH2)5-Ph H H
1-1795 Me Η Η Et 2 -(CH2)5-Ph H H
1-1796 CO2Me Η Η Et 2 -(CH2)5-Ph H H
1-1797 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-F-Ph) H H
1-1798 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-Cl-Ph) H H
1-1799 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-Br-Ph) H H
1-1800 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-Me-Ph) H H
1-1801 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-Et-Ph) H H
1-1802 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-Pr-Ph) H H
1-1803 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-iPr-Ph) H H
1-1804 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-Bu-Ph) H H
1-1805 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-CF3-Ph) H H
1-1806 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-MeO-Ph) H H
1-1807 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-EtO-Ph) H H
1-1808 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-PrO-Ph) H H
1-1809 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-iPrO-Ph) H H
1-1810 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(3-MeS-Ph) H H
1-1811 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-MeS-Ph) H H
1-1812 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(2,4-diMe-Ph) H H
1-1813 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(3,4-diMe-Ph) H H
1-1814 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(3,5-diMe-Ph) H H
1-1815 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-cPn H H
1-1816 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-cHx H H
1-1817 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-cHx Me H
1-1818 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-cHx H Me
1-1819 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-cHx F H
1-1820 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-cHx H F
1-1821 Η Η Me Et 2 -(CH2)6-cHx H H
1-1822 Me Η Η Et 2 -(CH2)6-cHx H H
1-1823 CO2Me Η Η Et 2 -(CH2)6-cHx H H
1-1824 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-F-cHx) H H
442''
1-1825 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-C1-cHx) H H
1-1826 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-Br-cHx) H H
1-1827 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-Me-cHx) H H
1-1828 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-Et-cHx) H H
1-1829 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-Pr-cHx) H H
1-1830 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-iPr-cHx) H H
1-1831 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-Bu-cHx) H H
1-1832 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-CF3-cHx) H H
1-1833 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-MeO-cHx) H H
1-1834 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-EtO-cHx) H H
1-1835 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-PrO-cHx) H H
1-1836 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-iPrO-cHx) H H
1-1837 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(3-MeS-cHx) H H
1-1838 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-MeS-cHx) H H
1-1839 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(2,4-diMe-cHx) H H
1-1840 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(3,4-diMe-cHx) H H
1-1841 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(3,5-diMe-cHx) H H
1-1842 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-Ph H H
1-1843 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-Ph Me H
1-1844 Η Η Η Et 2 -(CH2)*-Ph H Me
1-1845 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-Ph F H
1-1846 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-Ph H F
1-1847 Η Η Me Et 2 -(CH2)6-Ph H H
1-1848 Me Η Η Et 2 -(CH2)6-Ph H H
1-1849 CO2Me Η Η Et 2 -(CH2)6-Ph H H
1-1850 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-F-Ph) H H
1-1851 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-Cl-Ph) H H
1-1852 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-Br-Ph) H H
1-1853 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-Me-Ph) H H
1-1854 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-Et-Ph) H H
1-1855 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-Pr-Ph) H H
1-1856 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-iPr-Ph) H H
1-1857 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-Bu-Ph) H H
1-1858 Η Η Η Et 2 -(CH2M4-CF3-Ph) H H
1-1859 II Η Η Et 2 -(CII2)6-(4-MeO-Ph) H H
1-1860 Η Η Η Et 2 -(Clí2j6-(4-EtO-Ph) H H
1-1861 II Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-PrO-Ph) H H
1-1862 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-iPrO-Ph) H H
1-1863 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(3-MeS-Ph) H H
1-1864 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-MeS-Ph) H H
1-1865 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(2,4-diMe-Ph) H H
1-1866 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(3,4-diMe-Ph) H H
1-1867 II Η Η Et 2 -(CH2)6-(3,5-diMe-Ph) H H
1-1868 Η Η Η Et 2 -(CH2)7-cHx H H
1-1869 Η Η Η Et 2 -(CH2)7-Ph H H
1-1870 Η Η Η Et 2 -CH=CH-cHx H H
1-1871 Η Η Η Et 2 -CH-CH-Ph H H
1-1872 Η Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
1-1873 Η Η Me Et 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
1-1874 Me Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
1-1875 CO2Me Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
1-1876 Η Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H
1-1877 Η Η Me Et 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H
1-1878 Me Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H
1-1879 CO2Me Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H
1-1880 Η Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H
1-1881 Η Η Me Et 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H
1-1882 Me Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H
1-1883 CO2Me Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H
1-1884 Η Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph H H
1-1885 Η Η Me Et 2 -CH<H-(CH2)4-Ph H H
1-1886 Me Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph H H
1-1887 CO2Me Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph H H
1-1888 Η Η 11 Et 2 -CH=CH-CH2O-cHx H H
4ŽC
1-1889 Η Η Η Et 2 -CH=CH-CH2O-Ph H H
1-1890 Η Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)2O-cHx H H
1-1891 Η Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)2O-Ph H H
1-1892 Η Η Η Et 2 -C=C-CH2-cHx H H
1-1893 Η Η Me Et 2 -OC-CH2-cHx H H
1-1894 Me Η Η Et 2 -OC-CIE-cIlx H H
1-1895 CO2Me Η Η Et 2 -C=C-CH2-cHx H H
1-1896 Η Η Η Et 2 -C=C-CH2-Ph H H
1-1897 Η Η Me Et 2 -C=C-CH2-Ph H H
1-1898 Me Η Η Et 2 -C=C-CH2-Ph H H
1-1899 CO2Mc Η Η Et 2 -OC-CH2-Ph H H
1-1900 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2-cHx H H
1-1901 Η Η Me Et 2 -OC-(CH2)2-cHx H H
1-1902 Me Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2-cHx H H
1-1903 CO2Me Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2-cHx H H
1-1904 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)2-Ph H H
1-1905 Η Η Me Et 2 -C=C-(CH2)2-Ph H H
1-1906 Me Η Η Et 2 -OC-(CH2)2-Ph H H
1-1907 CO2Me Η Η Et 2 -CsC-(CH2)2-Ph H H
1-1908 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-cPn H H
1-1909 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-cHx H H
1-1910 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-cHx Me H
1-1911 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-cHx H Me
1-1912 Η Η Η Et 2 -C^C-(CH2)3-cHx F H
1-1913 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-cHx H F
1-1914 Η Η Me Et 2 -C=C-(CH2)3-cHx H H
1-1915 Me Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-cHx H H
1-1916 CO2Me Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-cHx H H
1-1917 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-(4-F-cHx) H H
1-1918 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-(4-C1-cHx) H H
1-1919 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(4-Br-cHx) H H
1-1920 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(4-Me-cHx) H H
1-1921 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-(4-Et-cHx) H H
1-1922 11 Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-(4-Pr-cHx) H H
1-1923 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(4-iPr-cHx) H H
1-1924 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-(4-Bu-cHx) H H
1-1925 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-(4-CF3-cHx) H H
1-1926 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(4-MeO-cHx) H H
1-1927 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(4-EtO-cHx) H H
1-1928 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(4-PrO-cHx) H H
1-1929 Η Η Η Et 2 -CsC-(CH2)3-(4-iPrO-cHx) H H
1-1930 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(3-MeS-cHx) H H
1-1931 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(4-MeS-cHx) H H
1-1932 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(2,4-diMe-cHx) H H
1-1933 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-(3,4-diMe-cHx) H H
1-1934 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(3,5-diMe-cHx) H H
1-1935 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2h-Ph H H
1-1936 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-Ph Me H
1-1937 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-Ph H Me
1-1938 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-Ph F H
1-1939 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-Ph H F
1-1940 Η Η Me Et 2 -C=C-(CH2)3-Ph H H
1-1941 Me Η Η Et 2 -OC-(CH;)3-Ph H H
1-1942 CO2Me Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-Ph H H
1-1943 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-(4-F-Ph) H H
1-1944 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-(4-Cl-Ph) H H
1-1945 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(4-Br-Ph) H H
1-1946 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(4-Me-Ph) H H
1-1947 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-(4-Et-Ph) H H
1-1948 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(4-Pr-Ph) H H
1-1949 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(4-iPr-Ph) H H
1-1950 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-(4-Bu-Ph) H H
1-1951 Η Η Η Et 2 -CSC-(CH2)3-(4-CF3-Ph) H H
1-1952 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(4-MeO-Ph) H H
1-1953 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(4-EtO-Ph) H H
1-1954 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(4-PrO-Ph) H H
1-1955 Η Η Η Et 2 -C^C-(CH2)3-(4-iPrO-Ph) H H
1-1956 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(3-MeS-Ph) H H
1-1957 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-(4-MeS-Ph) H H
1-1958 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(2,4-diMe-Ph) H H
1-1959 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-(3,4-diMe-Ph) H H
1-1960 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-(3f5-diMe-Ph) H H
1-1961 Η Η Η Et 2 -CsC-(CH2)4-cPn H H
1-1962 Η Η Η Et 2 -C-C-(CH2)4-cHx H H
1-1963 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-cHx Me H
1-1964 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-cHx H Me
1-1965 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-cHx F H
1-1966 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-cHx H F
1-1967 Η Η Me Et 2 -C=C-(CH2)4-cHx H H
1-1968 Me Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-cHx H H
1-1969 CO2Me Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-cHx H H
1-1970 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-(4-F-cHx) H H
1-1971 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-(4-CI-cHx) H H ______—.
1-1972 Η Η Η Et 2 -C>C-(CH2)4-(4-Br-cHx) H H
1-1973 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-(4-Me-cHx) H H
1-1974 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-(4-Et-cHx) H H
1-1975 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-(4-Pr-cHx) H H
1-1976 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-(4-iPr-cHx) H H
1-1977 Η Η Η Et 2 -C^C-(CH2)4-(4-Bu-cHx) H H
1-1978 Η Η Η Et 2 -C^C-(CH2)4-(4-CF3-cHx) H H
1-1979 Η Η Η Et 2 -CsC-(CH2)4-(4-MeO-cHx) H H
723
1-1980 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-(4-EtO-cHx) H H
1-1981 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-(4-PrO-cHx) H H
1-1982 Η Η Η Et 2 -C^C-(CH2)4-(4-iPrO-cHx) H H
1-1983 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-(4-MeS-cHx) H H
1-1984 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-(2,4-diMe-cHx) H H
1-1985 Η Η Η Et 2 -C-C-(CH2)4-(3,4-diMe-cHx) H H
1-1986 Η Η Η Et 2 -C-C-(CH2)4-(3,5-diMc-cHx) H H
1-1987 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-Ph H H
1-1988 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-Ph Me H
1-1989 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-Ph H Me
1-1990 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-Ph F H
1-1991 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-Ph H F
1-1992 Η Η Me Et 2 -C=C-(CH2)4-Ph H H
1-1993 Me Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-Ph H H
1-1994 CO2Me Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-Ph H H
1-1995 Η Η Η Et 2 -CsC-(CH2)4-(4-F-Ph) H H
1-1996 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-(4-Cl-Ph) H H
1-1997 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-(4-Br-Ph) H H
1-1998 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-(4-Me-Ph) H H
1-1999 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-(4-Et-Ph) H H
1-2000 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-(4-Pr-Ph) H H
1-2001 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-(4-iPr-Ph) H H
1-2002 Η Η Η Et 2 -C^C-(CH2)4-(4-Bu-Ph) H H
1-2003 Η Η Η Et 2 -C-C-(CH2)4-(4-CF3-Ph) H H
1-2004 Η Η Η Et 2 -C-C-(CH2)4-(4-McO-Ph) H H
1-2005 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-(4-EtO-Ph) H H
1-2006 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-(4-PrO-Ph) H H
1-2007 Η Η Η Et 2 -C^C-(CH2)4-(4-iPrO-Ph) H H
1-2008 Η Η Η Et 2 -CsC-(CH2)4-(3-MeS-Ph) H H
1-2009 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-(4-MeS-Ph) H H
12k
1-2010 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-(2,4-diMe-Ph) H H
1-2011 Η Η Η Ει 2 -C=C-(CH2)4-(3,4-diMe-Ph) H H
1-2012 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-(3,5-diMe-Ph) H H
1-2013 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)5-cHx H H
1-2014 Η Η Me Et 2 -C=C-(CH2)5-cHx H H
1-2015 Me Η Η Et 2 -OC-(CH2)5-cHx H H
1-2016 CO2Me Η Η Et 2 -C=C-(CH2)5-cHx H H
1-2017 Η Η Η Et 2 -CsC-(CH2)j-Ph H H
1-2018 Η Η Me Et 2 -OC-(CH2)5-Ph H H
1-2019 Me Η Η Et 2 -C=C-(CH2)5-Ph H H
1-2020 CO2Me Η Η Et 2 -C=C-(CH2)5-Ph H H
1-2021 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)6-cHx H H
1-2022 Η Η Me Et 2 -CsC-(CH2)6-cHx H H
1-2023 Me Η Η Et 2 -OC-(CH2)6-cHx H H
1-2024 CO2Me Η Η Et 2 -OC-(CH2)6-cHx H H
1-2025 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)ů-Ph H H
1-2026 Η Η Me Et 2 -C=C-(CH2)6-Ph H H
1-2027 Me Η Η Et 2 -OC-(CH2)6-Ph H H
1-2028 CO2Me Η Η Et 2 -OCtyCHty-Ph H H
1-2029 Η Η Η Et 2 -C=C-CH2O-cHx H H
1-2030 Η Η Me Et 2 -C=C-CH2O-cHx H H
1-2031 Me Η Η Et 2 -C=C-CH2O-cHx H H
1-2032 CO2Me Η Η Et 2 -C=C-CH2O-cHx H H
1-2033 Η Η Η Et 2 -C-C-CH2O-Ph H H
1-2034 Η Η Me Et 2 -C=C-CH2O-Ph H H
1-2035 Me Η Η Et 2 -C=C-CH2O-Ph H H
1-2036 CO2Me Η Η Et 2 -C=C-CH2O-Ph H H
1-2037 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-cPn H H
1-2038 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-cHx H H
1-2039 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)20-cHx Me H
1-2040 2__ Η Η Et 2 -OC-(CH2)20-cHx H Me
1-2041 Η Η Η Et 2 -CsC-(CH2)2O-cHx F H
1-2042 Η Η 11 Et 2 -CsC-(CH2)2O-cHx H F
1-2043 Η Η Me Et 2 -CsC-(CH2)2O-cHx H H
1-2044 Me Η Η Et 2 -OC-(CH2)20-cHx H H
1-2045 CO2Me Η Η Et 2 -C=C-(CE12)2O-cHx H H
1-2046 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-F-cHx) H H
1-2047 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-C1-cHx) H H
1-2048 Η Η Η Et 2 -C^C-(CH2)2O-(4-Br-cHx) H H
1-2049 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-Me-cHx) H H
1-2050 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-Et-cHx) H H
1-2051 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-Pr-cHx) H H
1-2052 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-iPr-cHx) H H
1-2053 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-Bu-cHx) H H
1-2054 Η Η Η Et 2 -CsC-(CH2)2O-(4-CF3-cHx) — H H
1-2055 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)20-(4-MeO-cHx) H H
1-2056 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-EtO-cHx) H H
1-2057 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-PrO-cHx) H H
1-2058 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-iPrO-cHx) H H
1-2059 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(3-MeS-cHx) H H
1-2060 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-MeS-cHx) H H
1-2061 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(2,4-diMe-cHx) H H
1-2062 Η Η Η Et 2 -CsC-(CH2)2O-(3,4-diMc-cHx) H H
1-2063 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(3,5-diMc-cHx) H H
1-2064 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-Ph H H
1-2065 Η Η Η Et 2 -C>C-(CH2)2O-Ph Me H
1-2066 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)20-Ph H Me
1-2067 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-Ph F H
1-2068 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-Ph H F
1-2069 Η Η Me Et 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-Ph H H
1¼
1-2070 Me Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-Ph H H
1-2071 CO2Me Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-Ph H H
1-2072 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-F-Ph) H II
1-2073 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-Cl-Ph) H H
1-2074 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-Br-Ph) H H
1-2075 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-Me-Ph) H H
1-2076 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-Et-Ph) H H
1-2077 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-Pr-Ph) H H
1-2078 Η Η Η Et 2 -C^C-(CH2)2O-(4-iPr-Ph) H H
1-2079 Η Η Η Et 2 -C^C-(CH2)2O-(4-Bu-Ph) H H
1-2080 Η Η Η Et 2 -C^C-(CH2)2O-(4-CF3-Ph) H H
1-2081 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-MeO-Ph) H H
1-2082 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-EtO-Ph) H H
1-2083 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-PrO-Ph) H H
1-2084 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-iPrO-Ph) H H
1-2085 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)20-(4-MeS-Ph) H H
1-2086 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)20-(2,4-diMe-Ph) H H
1-2087 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(3,4-diMe-Ph) H H
1-2088 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)20-(3,5-diMe-Ph) H H
1-2089 Η Η Η Et 2 -CO-(CH2)3-cHx H H
1-2090 Η Η Me Et 2 -CO-(CH2)3-cHx H H
1-2091 Me Η Η Et 2 -CO-(CH2)3-cHx H H
1-2092 CO2Me Η Η Et 2 -CO-(CH2)3-cHx H H
1-2093 Η Η Η Et 2 -CO-(CH2)3-Ph H H
1-2094 Η Η Me Et 2 -CO-(CH2)3-Ph H H
1-2095 Me Η Η Et 2 -CO-(CH2)3-Ph H H
1-2096 CO2Me Η Η Et 2 -CO-(CH2)3-Ph H H
1-2097 Η Η Η Et 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
1-2098 Η Η Me Et 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
1-2099 Me Η Η Et 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
1-2100 CO2Me Η Η Et 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
1-2101 Η Η Η Et 2 -CO-(CH2)4-Ph H H
1-2102 Η Η Me Et 2 -CO-(CH2)4-Ph H H
12103 Me Η Η Et 2 CO(CH2)4-Ph H H
1-2104 CO2Me Η Η Et 2 -CO-(CH2)4-Ph H H
1-2105 Η Η Η Et 2 -CO-(CH2)5-cHx H H
1-2106 Η Η Me Et 2 -CO-(CH2)5-cHx H H
1-2107 Me Η Η Et 2 -CO-(CH2)5-cHx H H
1-2108 CO2Me Η Η Et 2 -CO-(CH2)5-cHx H H
1-2109 Η Η Η Et 2 -CO-(CH2)5-Ph H H
1-2110 Η Η Me Et 2 -CO-(CH2)5-Ph H H
1-2111 Me Η Η Et 2 -CO-(CH2)5-Ph H H
1-2112 CO2Me Η Η Et 2 -CO-(CH2)5-Ph H H
1-2113 Η Η Η Et 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H
1-2114 Η Η Me Et 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H
1-2115 Me Η Η Et 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H
1-2116 CO2Me Η Η Et 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H
1-2117 Η Η Η Et 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H
1-2118 Η Η Me Et 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H
1-2119 Me Η Η Et 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H
1-2120 CO2Me Η Η Et 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H
1-2121 Η Η Η Et 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H
1-2122 Η Η Me Et 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H
1-2123 Me Η Η Et 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H
1-2124 CO2Me Η Η Et 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H
1-2125 Η Η Η Et 2 -CH(OH)-(CH2)5-Ph H H
1-2126 Η Η Me Et 2 -CH(OH)-(CH2)5-Ph H H
1-2127 Me Η Η Et 2 -CH(OH)-(CH2)5-Ph H H
1-2128 CO2Me Η Η Et 2 -CH(OH)-(CH2)5-Ph H H
1-2129 Η Η Η Et 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
1-2130 Η Η Me Et 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
1-2131 Me Η Η Et 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
1-2132 CO2Me Η Η Et 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
418
1-2133 Η Η Η Et 2 -4-[cHx-(CH2)2O]Ph H H
1-2134 Η Η Η Et 2 -4-[cHx-(CH2)3O]Ph H H
1-2135 Η Η Η Et 2 -(4-BzO-Ph) H H
1-2136 Η Η Me Et 2 -(4-BzO-Ph) H H
1-2137 Me Η Η Et 2 -(4-BzO-Ph) H H
1-2138 CO2Me Η Η Et 2 -(4-BzO-Ph) H H
1-2139 Η Η Η Et 2 -(4-BzO-2-F-Ph) H H
1-2140 Η Η Η Et 2 -(4-BzO-3-F-Ph) H H
1-2141 Η Η Η Et 2 -(4-BzO-2,3-diF-Ph) H H
1-2142 Η Η Η Et 2 -(4-BzO-2-Cl-Ph) H H
1-2143 Η Η Η Et 2 -(4-BzO-3-Cl-Ph) H H
1-2144 Η Η Η Et 2 -(4-BzO-2,3-diCl-Ph) H H
1-2145 Η Η Η Et 2 -(4-BzO-2-Me-Ph) H H
1-2146 Η Η Η Et 2 -(4-BzO-3-Me-Ph) H H
1-2147 Η Η Η Et 2 -(4-BzO-2,3-diMe-Ph) H H
1-2148 Η Η Η Et 2 -4-[Ph-(CH2)2O]-Ph H H
1-2149 Η Η Η Et 2 -4-[Ph-(CH2)3O]-Ph H H
1-2150 Η Η Η Pr 2 -(CH2)5-cHx H H
1-2151 Η Η Η Pr 2 -(CH2)5-Ph H H
1-2152 Η Η Η Pr 2 -(CH2)6-cHx H H
1-2153 Η Η Η Pr 2 -(CH2)6-Ph H H
1-2154 Η Η Η Pr 2 -C=C-CH2-cHx H H
1-2155 Η Η Η Pr 2 -OC-(CH2)3-cHx H H
1-2156 Η Η Η Pr 2 -C=C-(CH2)3-Ph H H
1-2157 Η Η Η Pr 2 -C=C-(CH2)4-cHx H H
1-2158 Η Η Η Pr 2 -C^C-(CH2)4-Ph H H
1-2159 Me Η Η Pr 2 -OC-CH20-Ph H H
1-2160 CO2Me Η Η Pr 2 -C=C-CH2O-Ph H H
1-2161 Η Η Η Pr 2 -OC-(CH2)20-cHx H H
1-2162 Η Η Η Pr 2 -OC-(CH2)20-Ph H H
1-2163 Η Η Η Pr 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
1-2164 Η Η Η Pr 2 -(4-BzO-Ph) H H
12165 Η Η Η Me 3 -(CH2)5-cHx H H
1-2166 Η Η Η Me 3 -(CH2)6-cHx H H
1-2167 II Η Η Me 3 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
1-2168 Η Η II Me 3 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H
1-2169 Η Η Η Me 3 -OC-(CH2)3-cHx H H
1-2170 Η Η Η Me 3 -C=C-(CH2)4-cHx H H
1-2171 Η Η Η Me 3 -CO-(CH2)4-cHx H H
1-2172 Η Η Η Me 3 -CO-(CH2)5-cHx H H
1-2173 Η Η Η Me 3 -CO-(CH2)4-Ph H H
1-2174 Η Η Η Me 3 -CO-(CH2)5-Ph H H
1-2175 Η Η Η Me 3 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H
1-2176 Η Η Η Me 3 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H
1-2177 Η Η Η Me 3 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
1-2178 Η Η Η Me 3 -(4-BzO-Ph) H H
1-2179 --- Η Η Η Me 3 -C=C-CH2O-cPn H H
1-2180 Η Η Η Me 3 -C=C-(CH2)2O-cPn H H
1-2181 Πη Η Η Me 3 „___________________ -C=C-CH2O-cHx H H
1-2182 Η Η Η Me 3 -OC-(CH2)20-cHx H H
1-2183 Η Η Η Me 3 -C=C-CH2O-Ph H H
1-2184 Η Η Η Me 3 -C=C-(CH2)2O-Ph H H
1-2185 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3-F-Ph) H H
1-2186 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,4-diF-Ph) H H
1-2187 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,5-diF-Ph) H H
1-2188 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3-Cl-Ph) H H
1-2189 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(4-Cl-Ph) H H
1-2190 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,4-diCl-Ph) H H
1-2191 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,5-diCl-Ph) H H
1-2192 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3-Me-Ph) H H
1-2193 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,4-diMe-Ph) H H
1-2194 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,5-diMe-Ph) H H
1-2195 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3-CF3-Ph) H H
1-2196 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,4-diCF3-Ph) H H
430
1-2197 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,5-diCF3-Ph) H H
1-2198 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3-MeO-Ph) H H
1-2199 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,4-diMeO-Ph) H H
1-2200 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,5-diMeO-Ph) H H
1-2201 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,4,5-triMeO-Ph) H H
1-2202 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3-Ac-Ph) H H
1-2203 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(4-Ac-Ph) H H
1-2204 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,4-diF-Ph) H H
1-2205 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,5-diF-Ph) H H
1-2206 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-Cl-Ph) H H
1-2207 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,4-diCl-Ph) H H
1-2208 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,5-diCl-Ph) H H
1-2209 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,4-diCF3-Ph) H H
1-2210 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,5-diCF3-Ph) H H
1-2211 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,4-diMeO-Ph) H H
1-2212 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,5-diMeO-Ph) H H
1-2213 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,4,5-triMeO-Ph) H H
1-2214 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-Ac-Ph) H H
1-2215 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Ac-Ph) H H
1-2216 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3-F-Ph) H H
1-2217 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3,4-diF-Ph) H H
1-2218 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3,5-diF-Ph) H H
1-2219 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3-Me-Ph) H H
1-2220 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3,4-diMe-Ph) H H
1-2221 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3,5-diMe-Ph) H H
1-2222 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3-CF3-Ph) H H
1-2223 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3,4-diCF3-Ph) H H
1-2224 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3,5-diCF3-Ph) H H
1-2225 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3-MeO-Ph) H H
1-2226 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3,4-diMeO-Ph) H H
1-2227 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3,5-diMeO-Ph) H H
1-2228 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3,4,5-triMeO-Ph) H H
434
1-2229 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3-Ac-Ph) H H
1-2230 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-Ac-Ph) H H
1-2231 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3,4-diF-Ph) H H
1-2232 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3,5-diF-Ph) H H
1-2233 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3,4-diMcO-Ph) H H
1-2234 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3,5-diMeO-Ph) H H
1-2235 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3,4,5-triMcO-Ph) H H
1-2236 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-Ac-Ph) H H
1-2237 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Ac-Ph) H H
1-2238 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(3-F-Ph) H H
1-2239 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(3,4-diF-Ph) H H
1-2240 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2-(3,5-diF-Ph) H H
1-2241 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(3-Cl-Ph) H H
1-2242 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(4-Cl-Ph) H H
1-2243 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(3,4-diCl-Ph) H H
1-2244 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(3,5-diCl-Ph) H H
1-2245 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(3-Me-Ph) H H
1-2246 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2-(3,4-diMe-Ph) H H
1-2247 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2-(3,5-diMe-Ph) H H
1-2248 Η Η Η Me 2 -C-C-(CH2)2-(3-CF3-Ph) H H
1-2249 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(3,4-diCF3-Ph) H H
1-2250 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(3,5-diCF3-Ph) H H
1-2251 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(3-MeO-Ph) H H
1-2252 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(3,4-diMeO-Ph) H H
1-2253 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-(3,5-diMeO-Ph) H H
1-2254 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(3,4,5-triMeO-Ph) H H
1-2255 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2-(3-Ac-Ph) H H
1-2256 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(4-Ac-Ph) H H
1-2257 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3,4-diF-Ph) H H
1-2258 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3,5-diF-Ph) H H
1-2259 Η : Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-Cl-Ph) H H
432
1-2260 Η Η Η Me 2 -CHC-(CH2)3-(3,4-diCl-Ph) H H
1-2261 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)3-(3,5-diCl-Ph) H H
1-2262 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3,4-diCF3-Ph) H H
1-2263 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3,5-diCF3-Ph) H H
1-2264 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3.4-diMeO-Ph) H H
1-2265 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3}5-diMeO-Ph) H H
1-2266 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3,4,5-triMcO-Ph) H H
1-2267 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-Ac-Ph) H H
1-2268 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-Ac-Ph) H H
1-2269 Η Η Η Me 2 -OC-CH2-0-(3-F-Ph) H H
1-2270 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(3,4-diF-Ph) H H
1-2271 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(3,5-diF-Ph) H H
1-2272 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(3-Cl-Ph) H H
1-2273 Η Η Η Me 2 -OC-CH2-0-(4-Cl-Ph) H H
1-2274 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(3,4-diCl-Ph) H H
1-2275 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(3,5-diCl-Ph) H H
1-2276 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(3-Me-Ph) H H
1-2277 Η Η Η Me 2 -CsC-CH2-O-(2,4-diMe-Ph) H H
1-2278 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(3,4-diMe-Ph) H H
1-2279 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(3,5-diMe-Ph) H H
1-2280 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(3-CF3-Ph) H H
1-2281 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(3,4-diCF3-Ph) H H
1-2282 Η Η Η Me 2 -C>C-CH2-O-(3,5-diCF3-Ph) H H
1-2283 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(3-MeO-Ph) H H
1-2284 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(3,4-diMeO-Ph) H H
1-2285 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(3,5-diMeO-Ph) H H
1-2286 Η Η Η Me 2 -C^C-CH2-O-(3t4,5-tnMeO-Ph) H H
1-2287 Η Η Η Me 2 -OC-CH2-0-(3-Ac-Ph) H H
1-2288 Η Η Η Me 2 -OC-CH2-0-(4-Ac-Ph) H H
1-2289 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(4-CO2H-Ph) H H
1-2290 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-0-(3,4-diF-Ph) H H
1-2291 Η Η Η Me 2 -C>C-(CH2);-O-(3,5-diF-Ph) H H
1-2292 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-O-(3-Cl-Ph) H H
1-2293 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-0-(3,4-diCl-Ph) H II
1-2294 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-0-(3,5-diCl-Ph) H H
1-2295 Η II Η Me 2 -C=C-(CH2)2-O-(3,4-diCF3-Ph) H H
1-2296 Η Η Η Me 2 -C>C-(CH2)2-O-(3,5-diCF3-Ph) H H
1-2297 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-O-(3,4-diMeO-Ph) H H
1-2298 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2-O-(3,5-diMeO-Ph) H H
1-2299 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-O-(3,4,5-triMeOPh) H H
1-2300 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-0-(3-Ac-Ph) H H
1-2301 Η Η Η Me ί -C=C-(Ql2)2O-(4-Ac-Ph) H H
1-2302 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3-F-Ph) H H
1-2303 Η Η Η Me 2 -CÚ-(CH2)3-(4-F-Ph) H H
1-2304 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3,4-diF-Ph) H H
1-2305 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3,5-diF-Ph) H H
1-2306 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3-Cl-Ph) H H
1-2307 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(4-CI-Ph) H H
1-2308 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3,4-diCl-Ph) H H
1-2309 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3,5-diCl-Ph) H H
1-2310 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3-Me-Ph) H H
1-2311 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(4-Me-Ph) H H
1-2312 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3,4-diMe-Ph) H H
1-2313 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3,5-diMe-Ph) H H
1-2314 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3-Et-Ph) H H
1-2315 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(4-Et-Ph) H H
1-2316 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3-CF3-Ph) H H
1-231 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(4-CF3-Ph) H H
1-23 IS Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3,4-diCF3-Ph) H H
1-2319 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3,5-diCF3-Ph) H H
1-2320 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3-MeO-Ph) H H
1-2321 H 1 H H Me 2 -CO-(CH2)3-(4-MeO-Ph) H H
1-2322 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-(3,4-diMeO-Ph) H H
1-2323 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-(3,5-diMeO-Ph) H H
1-2324 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-(3,4,5-triMeO-Ph) H H
1-2325 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-(4-MeS-Ph) H H
1-2326 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-(3-Ac-Ph) H H
1-2327 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-(4-Ac-Ph) H H
1-2328 H H H Me 2 -CO-(CH2)4-(3-F-Ph) H H
1-2329 H H H Me 2 -CO-(CH2)4-(3,4-diF-Ph) H H
1-2330 H H H Me 2 -CO-(CH2)4-(3t5-diF-Ph) H H
1-2331 H H H Me 2 -CO-(CH2)4-(3-Cl-Ph) H H
1-2332 H H H Me 2 -CO-(CH2)4-(4-Cl-Ph) H H
1-2333 H H H Me 2 -CO-(CH2)4-(3,4-diCl-Ph) H H
1-2334 H H H Me 2 -CO-(CH2)4-(3,5-diCl-Ph) H H
1-2335 H H H Me 2 -CO-(CH2)4-(3-Me-Ph) H H
1-2336 H H H Me 2 -CO-(CH2)4-(3,4-diMe-Ph) H H
1-2337 H H H Me 2 -CO-(CH2)4-(3,5-diMe-Ph) H H
1-2338 H H H Me 2 -CO-(CH2)4-(3-CF3-Ph) H H
1-2339 H H H Me 2 -CO-(CH2)4-(3,4-diCF3-Ph) H H
1-2340 H H H Me 2 -CO-(CH2)4-(3,5-diCF3-Ph) H H
1-2341 H H H Me 2 -CO-(CH2)4-(3-MeO-Ph) H H
1-2342 H H H Me 2 -CO-(CH2)4-(3,4-diMeO-Ph) H H
1-2343 H H H Me 2 -CO-(CH2)4-(3,5-diMeO-Ph) H H
1-2344 H H H Me 2 -CO-(CH2)4-(3,4,5-triMeO-Ph) H H
1-2345 H H H Me 2 -CO-(CH2)4-(3-Ac-Ph) H H
1-2346 H H H Me 2 -CO-(CH2)4-(4-Ac-Ph) H H
1-2347 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3-F-Ph) H H
1-2348 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(4-F-Ph) H H
1-2349 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3,4-diF-Ph) H H
1-2350 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3,5-diF-Ph) H H
1-2351 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3-Cl-Ph) H H
1-2352 H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(4-Cl-Ph) H H
1-2353 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3,4-diCl-Ph) H H
1-2354 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3,5-diCJ-Ph) H H
1-2355 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3-Me-Ph) H H
1-2356 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(4-Me-Ph) H H
1-2357 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3,4-diMe-Ph) H H
1-2358 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3,5-diMe-Ph) H H
1-2359 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3-Et-Ph) H H
1-2360 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(4-Et-Ph) H H
1-2361 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3-CF3-Ph) H H
1-2362 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(4-CF3-Ph) H H
1-2363 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3,4-diCF3-Ph) H H
1-2364 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3,5-diCF3-Ph) H H
1-2365 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3-MeO-Ph) H H
1-2366 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(4-MeO-Ph) H H
1-2367 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3,4-diMeO-Ph) H H
1-2368 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3,5-diMeO-Ph) H H
1-2369 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3,4,5-triMeO- Ph) H H
1-2370 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(4-MeS-Ph) H H
1-2371 _ Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3-Ac-Ph) H H
1-2372 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(4-Ac-Ph) H H
1-2373 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3-F-Ph) H H
1-2374 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3,4-diF-Ph) H H
1-2375 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3,5-diF-Ph) H H
1-2376 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3-Cl-Ph) H H
1-2377 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-Cl-Ph) H H
1-2378 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3,4-diCl-Ph) H H
1-2379 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3,5-diCl-Ph) H H
1-2380 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3-Me-Ph) H H
1-2381 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3,4-diMe-Ph) H H
1-2382 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3,5-diMe-Ph) H H
1-2383 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3-CF3-Ph) H H
436
1-2384 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3,4-diCF3-Ph) H H
1-2385 H H H Me 2 -ČH(ÓH)-(CH2)4-(3,5-diCF3-Ph) H H
1-2386 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3-MeO-Ph) H H
1-2387 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3,4-diMeO-Ph) H H
1-2388 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3,5-diMeO-Ph) H H
1-2389 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3,4,5-triMeOPh) H H
1-2390 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3-Ac-Ph) H H
1-2391 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-Ac-Ph) H H
1-2392 H H H Me 2 -O-(CH2)3-cHx H H
1-2393 H H H Me 2 -O-(CH2)4-cHx H H
1-2394 H H H Me 2 -O-(CH2)5-cHx H H
1-2395 H H H Me 2 -O-(CH2)3-Ph H H
1-2396 H H H Me 2 -O-(CH3)4-Ph H H
1-2397 H H H Me 2 -O-(CH2)5-Ph H H
Table 2
R3Cj
Exemp. Compd. No. R1 R2 RJ R4 n -X-Y-R R6 R7
2-1 H H H Me 1 -(CH2)5-cHx H H
2-2 H H H Me 1 -(CH2)6-cHx H H
2-3 H H H Me 1 -OC-(CH2)3-cHx H H
2-4 H H H Me 1 -OC-(CH2)4-cHx H H
2-5 H H H Me 1 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
2-6 H H H Me 1 -(4-BzO-Ph) H H
2-7 H H H Me 1 -C=C-(CH2)2O-cHx H H
2-8 H H H Me 1 -OC-(CH2)20-Ph H H
2-9 Η Η Η 1 Me 1 2 -(CHAcHx H H
2-10 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-Ph H H
2-11 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-cHx H H
2-12 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-Ph H H
2-13 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-cPn H H
2-14 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-cHx H H
2-15 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-cHx Me H
2-16 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-cHx H Me
2-17 Η Η Η (Me 2 -(CH2)5-cHx F H
2-18 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-cHx H F
2-19 Η Η Me Me 2 -(CH2)5-cHx H H
2-20 Me Η Η Me 2 -(CH2)5-cHx H H
2-21 CO2Me Η Η ί Me t 2 -(CH2)5-cHx H H
2-22 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-F-cHx) H H
2-23 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-C1-cHx) H H
2-24 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Br-cHx) H H
2-25 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Me-cHx) H H
2-26 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Et-cHx) H H
2-27 Η Η Η Me i 2 -(CH2)5-(4-Pr-cHx) H H
2-28 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-iPr-cHx) H H
2-29 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-CF3-cHx) H H
2-30 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-MeO-cHx) H H
2-31 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-EtO-cHx) H H
2-32 Η Η Η I Me 2 -(CH2)s-(4-PrO-cHx) H H
2-33 Η Η Η Me 2 -(CH2)i-(4-iPrO-cHx) H H
2-34 Η Η Η Me 2 -(CH2M3-MeS-cHx) H H
2-35 Η Η Η । Me 2 -(CH2)5-(4-MeS-cHx) H H
2-36 Η Η Η ί Me i 2 -(CH2)s-(2,4-diMe-cHx) H H
2-37 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,4-diMe-cHx) H H
2-38 Η Η Η Me i 2 -(CH2)i-(3,5-diMe-cHx) H H
2-39 Η Η H Me 2 -(CH2)5-Ph H H
2-40 Η Η H Me 2 -(CH2)5-Ph Me H
433
2-41 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-Ph H Me
2-42 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-Ph F H
2-43 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-Ph H F
2-44 Η Η Me Me 2 -(CH2)5-Ph H H
2-45 Me Η Η Me 2 -(CH2)5-Ph H H
2-46 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)5-Ph H H
2-47 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-F-Ph) H H
2-48 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Cl-Ph) H H
2-49 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Br-Ph) H H
2-50 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Me-Ph) H H
2-51 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Et-Ph) H H
2-52 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Pr-Ph) H H
2-53 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-iPr-Ph) H H
2-54 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Bu-Ph) H H
2-55 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-CF3-Ph) H H
2-56 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-MeO-Ph) H H
2-57 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-EtO-Ph) H H
2-58 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-PrO-Ph) H H
2-59 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-(4-iPrO-Ph) H H
2-60 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-MeS-Ph) H H
2-61 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-MeS-Ph) H H
2-62 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(2,4-diMe-Ph) H H
2-63 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,4-diMe-Ph) H H
2-64 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,5-diMe-Ph) H H
2-65 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-cPn H H
2-66 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-cHx H H
2-67 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-cHx Me H
2-68 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-cHx H Me
2-69 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-cHx F H
2-70 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-cHx H F
2-71 Η Η Me Me 2 -(CH2)6-cHx H H
2-72 Me Η Η Me 2 -(CH2)6-cHx H H
2-73 CO2Me H H Me 2 -(CH2)6-cHx H H
2-74 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-F-cHx) H H
2-75 H H H Me 2 -(CII2)6-(4-C1-cHx) H H
2-76 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Br-cHx) H H
2-77 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Me-cHx) H H
2-78 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Et-cHx) H H
2-79 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Pr-cHx) H H
2-80 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-iPr-cHx) H H
2-81 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Bu-cHx) H H
2-82 H H H Me 2 -(CH2)0-(4-CF3-cHx) H H
2-83 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-MeO-cHx) H H
2-84 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-EtO-cHx) H H
2-85 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-PrO-cHx) H H
2-86 H H Me 2 -(CH2)6-(4-iPrO-cHx) H H
2-87 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-MeS-cHx) H H
2-88 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-MeS-cHx) H H
2-89 H H H Me 2 -(CH2)6-(2,4-diMe-cHx) H H
2-90 H H H Me 2 -(CH2)6-(3,4-diMe-cHx) H H
2-91 H H H Me 2 -(CH2)6-(3,5-diMe-cHx) H H
2-92 H H H Me 2 -(CH2)6-Ph H H
2-93 H H H Me 2 -(CH2)6-Ph Me H
2-94 H H H Me 2 -(CH2)6-Ph H Me
2-95 H H H Me 2 -(CH2)6-Ph F H
2-96 H H H Me 2 -(CH2)6-Ph H F
2-97 H H Me Me 2 -(CH2)6-Ph H H
2-98 Me H H Me 2 -(CH2)6-Ph H H
2-99 CO2Me H H Me 2 -(CH2)6-Ph H H
2-100 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-F-Ph) H H
2-101 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Cl-Ph) H H
2-102 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Br-Ph) H H
2-103 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Me-Ph) H H
2-104 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Et-Ph) H H
ΉΟ
2-105 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Pr-Ph) H H
2-106 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-iPr-Ph) H H
2-107 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Bu-Ph) H H
2-108 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-CF3-Ph) H H
2-109 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-MeO-Ph) H H
2-110 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-EtO-Ph) H H
2-111 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-PrO-Ph) H H
2-112 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-iPrO-Ph) H H
2-113 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-MeS-Ph) H H
2-114 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-MeS-Ph) H H
2-115 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(2,4-diMe-Ph) H H
2-116 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3,4-diMe-Ph) H H
2-117 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3,5-diMe-Ph) H H
2-118 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-cHx H H
2-119 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-Ph H H
2-120 Η Η Η Me 2 -(CH2)8-cHx H H
2-121 Η Η Η Me 2 -(CH2)8-Ph H H
2-122 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
2-123 Η Η Me Me 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
2-124 Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
2-125 CO2Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
2-126 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H
2-127 Η Η Me Me 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H
2-128 Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H
2-129 CO2Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H
2-130 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H
2-131 Η Η Me Me 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H
2-132 Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H
2-133 CO2Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H
2-134 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph H H
2-135 Η Η Me Me 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph H H
2-136 Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph H H
2-137 CO2Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph H H
2-138 Η Η Η Me 2 -OC-CH20-cIIx H H
2-139 Η II Η Me 2 OC-CH20-Ph H H
2-140 Η Η Η Me 2 -C-C-(CH:)2O-cHx H H
2-141 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-Ph H H
2-142 Η Η Η Me 2 -OC-CH2-cHx H H
2-143 Η Η Me Me 2 -OC-CH2-cHx H H
2-144 Me Η Η Me 2 -OC-CH2-cHx H H
2-145 CO2Me Η Η Me 2 -C=C-CH2-cHx H H
2-146 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-Ph H H
2-147 Η Η Me Me 2 -C=C-CH2-Ph H H
2-148 Me Η Η Me 2 -C=C-CH2-Ph H H
2-149 CO2Me Η Η Me 2 -C=C-CH2-Ph H H
2-150 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-cHx H H
n i c 1 X. 1 1 Η Η Me Me 2 -C=C-(CH2)2-cHx u u
2-152 Me Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-cHx H H
2-153 CO2Me Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-cHx H H
2-154 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-Ph H H
2-155 Η Η Me Me 2 -OC-(CH2)2-Ph H H
2-156 Me Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-Ph H H
2-157 CO2Me Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-Ph H H
2-158 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-cPn H H
2-159 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-cHx H H
2-160 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)3-cHx Me H
2-161 Η Η Η Me 2 -C-C-(CH;)3-cHx H Me
2-162 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-cHx F H
2-163 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-cHx H F
2-164 Η Η Me Me 2 -OC-(CH2)3-cHx H H
2-165 Me Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-cHx H H
2-166 CO2Me Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-cHx H H
2-167 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-F-cHx) H H
2-168 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-Cl-cHx) H H
2-169 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-Br-cHx) H H
2-170 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-Me-cHx) H H
2-171 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-Et-cHx) H H
2-172 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-Pr-cHx) H H
2-173 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-iPr-cHx) H H
2-174 Η Η Η Me 2 C=C-(CH2)3-(4-Bu-cHx) H H
2-175 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-CF3-cHx) H H
2-176 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-MeO-cHx) H H
2-177 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-EtO-cHx) H H
2-178 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-PrO-cHx) H H
2-179 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-iPrO-cHx) H H
2-180 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-MeS-cHx) H H
2-181 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-MeS-cHx) H H
2-182 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(2,4-diMe-cHx) H H
2-183 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3,4-diMe-cHx) H H
2-184 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3,5-diMe-cHx) H H
2-185 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-Ph H H
2-186 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-Ph Me H
2-187 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-Ph H Me
2-188 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-Ph F H
2-189 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-Ph H F
2-190 Η Η Me Me 2 -C=C-(CH2)3-Ph H H
2-191 Me Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-Ph H H
2-192 CO2Me Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-Ph H H
2-193 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-F-Ph) H H
2-194 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-Cl-Ph) H H
2-195 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-Br-Ph) H H
2-196 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-Me-Ph) H H
2-197 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-Et-Ph) H H
^3
2-198 II Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-Pr-Ph) H H
2-199 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-iPr-Ph) H H
2-200 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-Bu-Ph) H H
2-201 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-CF3-Ph) H H
2-202 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-MeO-Ph) H H
2-203 Η Η Η Me 2 -C=CVCH2)3-(4-EtO-Ph) H H
2-204 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-PrO-Ph) H H
2-205 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-iPrO-Ph) H H
2-206 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-MeS-Ph) H H
2-207 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-MeS-Ph) H H
2-208 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(2,4-diMe-Ph) H H
2-209 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)3-(3,4-diMe-Ph) H H
2-210 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3,5-diMe-Ph) H H
2-211 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-cPn H H
2-212 Η Η Η Me 2 -ChC-(CH2)4-cHx H H
2-213 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)4-cHx Me H
2-214 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-cHx H Me
2-215 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-cHx F H
2-216 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-cHx H F
2-217 Η Η Me Me 2 -CsC-(CH2)4-cHx H H
2-218 Me Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-cHx H H
2-219 CO2Me Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-cHx H H
2-220 Η Η Η Me 2 -C“C-(CH2)4-(4-F-cHx) H H
2-221 Η Η Η Me 2 -C-C-(CH2)4-(4-C1-cHx) H H
2-222 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)4-(4-Br-cHx) H H
2-223 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)4-(4-Me-cHx) H H
2-224 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-Et-cHx) H H
2-225 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-Pr-cHx) H H
2-226 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-iPr-cHx) H H
2-227 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-Bu-cHx) H H
2-228 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-CF3-cHx) H H
2-229 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-MeO-cHx) H H
2-230 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-EtO-cHx) H H
2-231 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-PrO-cHx) H H
2-232 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-iPrO-cHx) H H
2-233 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-MeS-cHx) H H
2-234 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(2,4-diMe-cHx) H H
2-235 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3,4-diMe-cHx) H H
2-236 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3,5-diMe-cHx) H H
2-237 Η Η Η Me 2 -CHC-(CH2)4-Ph H H
2-238 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-Ph Me H
2-239 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-Ph H Me
2-240 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-Ph F H
2-241 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-Ph H F
2-242 Η Η Me Me 2 -C=C-(CH2)4-Ph H H
2-243 Me Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-Ph H H
2-244 CO2Me Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-Ph H H
2-245 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-F-Ph) H H
2-246 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-Cl-Ph) H H
2-247 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-Br-Ph) H H
2-248 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-Me-Ph) H H
2-249 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-Et-Ph) H H
2-250 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-Pr-Ph) H H
2-251 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(4-iPr-Ph) H H
2-252 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)4-(4-Bu-Ph) H H
2-253 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-CF3-Ph) H H
2-254 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-MeO-Ph) H H
2-255 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-EtO-Ph) H H
2-256 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-PrO-Ph) H H
2-257 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(4-iPrO-Ph) H H
2-258 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(3-MeS-Ph) H H
2-259 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(4-MeS-Ph) H H
2-260 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(2,4-diMe-Ph) H H
2-261 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3,4-diMe-Ph) H H
2-262 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)4-(3,5-diMe-Ph) H H
2-263 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)5-cHx H H
2-264 Η Η Me Me 2 -OC-(CH2)5-cHx H H
2-265 Me Η Η Me 2 -C=C-(CH2)5-cHx H H
2-266 CO2Me Η Η Me 2 -C=C-(CH2)5-cHx II H
2-267 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)5-Ph H H
2-268 Η Η Me Me 2 -C=C-(CH2)5-Ph H H
2-269 Me Η Η Me 2 -OC-(CH2)5-Ph H H
2-270 CO2Me Η Η Me 2 -C=C-(CH2)5-Ph H H
2-271 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)6-cHx H H
2-272 Η Η Me Me 2 -C=C-(CH2)6-cHx H H
2-273 Me Η Η Me 2 -OC-(CH2)6-cHx H H
2-274 CO2Me Η Η Me 2 -OC-(CH2)6-cHx H H
2-275 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)6-Ph H H
2-276 Η Η Me Me 2 -C=C-(CH2)6-Ph H H
2-277 Me Η Η Me 2 -C=C-(CH2)6-Ph H H
2-278 CO2Me Η Η Me 2 -C=C-(CH2)6-Ph H H
2-279 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2O-cHx H H
2-280 Η Η Me Me 2 -C=C-CH2O-cHx H H
2-281 Me Η Η Me 2 -C=C-CH2O-cHx H H
2-282 CO2Me Η Η Me 2 -OC-CH20-cHx H H
2-283 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2O-Ph H H
2-284 Η Η Me Me 2 -OC-CH20-Ph H H
2-285 Me Η Η Me 2 -C=C-CH2O-Ph H H
2-286 CO2Me Η Η Me 2 -OC-CH20-Ph H H
2-287 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-cPn H II
#6
2-288 Η Η Η Me 2 -C>C-(CH2)2O-cHx H H
2-289 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-cHx Me H
2-290 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-cHx H Me
2-291 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-cHx F H
2-292 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-cHx H F
2-293 Η Η Me Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-cHx H H
2-294 Me Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-cHx H H
2-295 CO2Me Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-cHx H H
2-296 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-F-cHx) H H
2-297 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-C1-cHx) H H
2-298 Η Η Η Me 2 -«-(CH2)2O-(4-Br-cHx) H H
2-299 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-Me-cHx) H H
2-300 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-Et-cHx) H H
2-301 Η Η Η Me 2 -OC-(CII2)20-(4-Pr-cHx) H H
2-302 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-iPr-cHx) H H
2-303 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-Bu-cHx) H H
2-304 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-CF3-cHx) H H
2-305 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2Q-(4-MeO-cHx) H H
2-306 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-EtO-cHx) H H
2-307 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-PrO-cHx) H H
2-308 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-iPrO-cHx) H H
2-309 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-MeS-cHx) H H
2-310 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-MeS-cHx) H H
2-311 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(2,4-diMe-cHx) H H
2-312 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3,4-diMe-cHx) H H
2-313 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3,5-diMe-cHx) H H
2-314 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-Ph H H
2-315 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-Ph Me H
2-316 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-Ph H Me
2-317 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-Ph F H
2-318 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-Ph H F
2-319 Η Η Me Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-Ph H H
2-320 Me Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-Ph H H
2-321 CO2Me Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-Ph H H
2-322 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-F-Ph) H H
2-323 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-Cl-Ph) H H
2-324 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-Br-Ph) H H
2-325 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-Me-Ph) H H
2-326 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-Et-Ph) H H
2-327 Η Η Η Me 2 -C-C-(CH2)2O-(4-Pr-Ph) H H
2-328 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-iPr-Ph) H H
2-329 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-Bu-Ph) H H
2-330 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-CF3-Ph) H H
2-331 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-MeO-Ph) H H
2-332 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-EtO-Ph) H H
2-333 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-PrO-Ph) H H
2-334 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-iPrO-Ph) H H
2-335 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-MeS-Ph) H H
2-336 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(2,4-diMe-Ph) H H
2-337 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(3,4-diMe-Ph) H H
2-338 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3,5-diMe-Ph) H H
2-339 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
2-340 Η Η Me Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
2-341 Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
2-342 CO2Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
2-343 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H
2-344 Η Η Me Me 2 -CO-(CHz)4-Ph H H
2-345 Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H
2-346 CO2Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H II
2-347 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-cHx H H
2-348 Η Η Me Me 2 -CO-(CH2)5-cHx H H
AS
2-349 Me H H Me 2 -CO-(CH2)5-cHx H H
2-350 CO2Me H H Me 2 -CO-(CH2)5-cHx H H
2-351 H H H Me 2 -CO-(CH2)5-Ph H H
2-352 H H Me Me 2 -CO-(CH2)5-Ph H H
2-353 Me H H Me 2 -CO-(CH2)5-Ph H H
2-354 CO2Me H H Me 2 -CO-(CH2)5-Ph H H
2-355 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H
2-356 H H Me Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H
2-357 Me H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H
2-358 CO2Me H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H
2-359 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H
2-360 H H Me Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H
2-361 Me H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H
2-362 CO2Me H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H
2-363 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H
2-364 H H Me Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H
2-365 Me H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H
2-366 CO2Me H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H
2-367 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-Ph H H
2-368 H H Me Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-Ph H H
2-369 Me H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-Ph H H
2-370 CO2Me H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-Ph H H
2-371 H H H Me 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
2-372 H H Me Me 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
2-373 Me H H Me 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
2-374 CO2Me H H Me 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
2-375 H H H Me 2 -4-[cHx-(CH2)2O]Ph H H
2-376 H H H Me 2 -4-[cHx-(CH2)3O]Ph H H
2-377 H H H Me 2 -(4-BzO-Ph) H H
2-378 H H Me Me 2 -(4-BzO-Ph) H H
2-379 Me H H Me 2 -(4-BzO-Ph) H H
2-380 CO2Me H H Me 2 -(4-BzO-Ph) H H
2-381 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-2-F-Ph) H H
2-382 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-3-F-Ph) H H
2-383 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-2,3-diF-Ph) H H
2-384 Η Η Η Me 2 -(4-Bzb-2-CÍ-Ph) H H
2-385 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-3-Cl-Ph) H H
2-386 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-2,3-diCl-Ph) H H
2-387 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-2-Me-Ph) H H
2-388 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-3-Me-Ph) H H
2-389 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-2,3-diMe-Ph) H H
2-390 Η Η Η Me 2 -4-[Ph-(CH2)2O]-Ph H H
2-391 Η Η Η Me 2 -4-[Ph-(CH2)3O]-Ph H H
2-392 Η Η Η Et 2 -(CH2ji-cHx H H
2-393 Η Η Η Et 2 -(CH2)e-cHx H H
2-394 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-cHx H H
2-395 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-cHx H H
2-396 Η Η Η Et 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
2-397 Η Η Η Et 2 -(4-BzO-Ph) H H
2-398 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)20-cHx H H
2-399 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-Ph H H
2-400 Η Η Η Pr 2 -(CH2)5-cHx H H
2-401 Η Η Η Pr 2 -(CH2)6-cHx H H
2-402 Η Η Η Pr 2 -C=C-(CH2)3-cHx H H
2-403 Η Η Η Pr 2 -CsC-(CH2)4-cHx H H
2-404 Η Η Η Pr 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
2-405 Η Η Η Pr 2 -(4-BzO-Ph) H H
2-406 Η Η Η Pr 2 -C=C-(CH2)2O-cHx H H
2-407 Η Η Η Pr 2 -C=C-(CH2)2O-Ph H H
2-408 Η Η Η Me 3 -(CH2)5-cHx H H
7409 Η Η Η Me 3 -(CH2)6-cHx H H
2-410 Η Η Η Me 3 -OC-(CH2)3-cHx H H
2-411 Η Η Η Me 3 -C=C-(CH2)4-cHx H H
2-412 Η Η Η Me 3 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
150
2-413 H H H Me 3 -(4-BzO-Ph) H H
2-414 H H H Me 3 -C=C-(CH2)2O-cHx H H
2-415 H H H Me 3 -C=C-(CH2)2O -Ph H H
Zvýhodněné sloučeniny v tabulkách 1 a 2 jsou ty sloučeniny, které mají čísla 1-19, 1-23 až 1-32, 1-36 až 1-45, 1-49 až 1-58, 1-62 až 1-71, 1-75 až 1-84, 1-88 až 1-102,1-106 až 1-156, 1-160 až 1-214, 1-218 až 1-268, 1-272 až 1-322,1-325 až
1-334, 1-338 až 1-347, 1-351 až 1-360, 1-364 až 1-373,1-377 až 1-386, 1-390 až
1-404, 1-408 až 1-458, 1-462 až 1-513, 1-517 až 1-526,1-530 až 1-544, 1-548 až
1-598, 1-602 až 1-657, 1-670, 1-674 až 1-683, 1-696, 1-700 až 1-717, 1-721 až
1-730, 1-734 až 1-743, 1-747 až 1-756, 1-760 až 1-774, 1-778 až 1-828, 1-832 až
1-886, 1-890 až 1-940, 1-944 až 1-993, 1-997 až 1-1006, 1-1010 až 1-1019,
1-1045, 1-1049 až 1-1058, 1-1062 až 1-1076, 1-1080 až 1-1130, 1-1134 až
1-1185, 1-1189 až 1-1198, 1-1202 až 1-1208, 1-1212 až 1-1216, 1-1220 až
1-1270, 1-1274 až 1-1331, 1-1335 až 1-1344, 1-1348 až 1-1357, 1-1361 až
1-1370, 1-1374 až 1-1387, 1-1391 až 1-1400, 1-1404 až 1-1418, 1-1422 až
1-1472, 1-1476 až 1-1527, 1-1531 až 1-1540, 1-1544 až 1-1558, 1-1562 až
1-1612,1-1616 až 1-1673, 1-1677 až 1-1686, 1-1690 až 1-1699, 1-1703 až
1-1712,1-1716 až 1-1729, 1-1733 až 1-1744, 1-1748 až 1-1767, 1-1772 až
1-1793,1-1797 až 1-1818, 1-1824 až 1-1846, 1-1850 až 1-1869, 1-1872, 1-1876,
1-1880,1-1884, 1-1888 až 1-1892, 1-1896, 1-1900, 1-1908 až 1-1913, 1-1917 až
1-1939,1-1943 až 1-1966, 1-1970 až 1-1991, 1-1995 až 1-2013, 1-2017, 1- 2021,
1-2025, 1-2029, 1-2033,1-2037 až 1-2042, 1-2045 až 1-2068, 1-2072 až 1-2089, 1-2093, 1-2097, 1-2101, 1-2105, 1-2109, 1-2113, 1-2117, 1-2121, 1-2125, 1-2129, 1-2133, 1-2135, 1-2139 až 1-2158, 1-2161 až 1-2164, 1-2184 až 1-2346, 2-9 až 2-18, 2-22 až 2-43, 2-47 až 2-70, 2-74 až 2-96, 2-100 až 2-119, 2-142,
151
2-146, 2-150, 2-154, 2-158 až 2-163, 2-167 až 2-183, 2-185 až 2-189, 2-193 až 2-216, 2-220 až 2-241, 2-245 až 2-263, 2-267, 2-271,2-275, 2-279, 2-283, 2-287 až 2-292, 2-296 až 2-318, 2-322 až 2-338, 2-343, 2-347, 2-351,2-371, 2-375 až 2-377, 2-381 až 2-407.
Zvýhodněnější sloučeniny jsou sloučeniny s Čísly 1-19, 1-32, 1-36 až 1-45, 1-57, 1-62 až 1-71, 1-84,1-88, 1-97 až 1-100, 1-152 až 1-154, 1-160 až 1-214, 1-218 až 1-227, 1-264 až 1-268, 1-272 až 1-322, 1-334, 1-347, 1-360, 1-373, 1-386, 1-390 až 1-402, 1-454 až 1-458, 1-462 až 1-513, 1-526,1-530 až 1-542, 1-594 až 1-598, 1-602 až 1-653, 1-743, 1-756, 1-760 až 1-768, 1-770 až 1-774, 1-778 až 1-828, 1-832 až 1-886, 1-890 až 1-940, 1-944 až 1-993, 1-1045, 1-1058, 1-1062 až 1-1074, 1-1126 až 1-1130, 1-1134 až 1-1 185, 1-1198, 1-1202 až-1208, 1-1212, 1-1213,1-1214, 1-1266 až 1270, 1-1274 až 1331, 1-1344, 1-1348 až 1-1357, 1-1370, 1-1374 až 1-1387, 1-1400, 1-1404 až 1-1416, 1-1468 až 1-1472, 1-1476 až 1-1527,1-1540, 1-1544 až 1-1556, 1-1608 až 1-1612, 1-1616 až 1-1666, 1-1729, 1-1742, 1-1744, 1-1759 až 1-1767, 1-1789 až 1-1793, 1-1797 až 1-1818, 1-1842 až 1-1846, 1-1900, 1-1908 až 1-1913, 1-1935 až 1-1939, 1-1943 až 1-1966, 1-1987 až 1-1991, 1-2013, 1-2017, 1-2029,1-2033, 1-2037 až 1-2042, 1-2064 až 1-2068, 1-2072 až 1-2089,1-2093, 1-2097, 1-2101,1-2105, 1-2109, 1-2129, 1-2133, 1-2135, 1-2184 až 1-2346, 2-11 až 2-18, 2-39 až 2-43, 2-47 až 2-70, 2-185 až 2-189, 2-193 až 2-216, 2-287 až 2-292, 2-338, 2-343, 2-347, 2-351,
Ještě zvýhodněnější sloučeniny jsou sloučeniny s čísly 1-45,1-71, 1-84, 1-88, 1-97 až 1-100, 1-152 až 1-154, 1-160 až 1-206, 1-209 až 1-212, 1-264 až 1-266,
1-334, 1-373, 1-386, 1-390 až 1-402, 1-454 až 1-458, 1-462 až 1-485, 1-509,
1-510, 1-513, 1-526, 1-530 až 1-542, 1-594 až 1-598, 1-602 až 1-613, 1-649,
1-650, 1-743, 1-756, 1-760 až 1-768, 1-770 až 1-772, 1-824 až 1-828, 1-832 až
1-884, 1-936, 1-1045, 1-1058, 1-1062 až 1-1074, 1-1126 až 1-1130, 1-1 134 až 1-1145, 1-1148 až 1-1151, 1-1 162, 1-1 163, 1-1179 až 1-1182, 1-1185, 1-1 198,
152
1-1202 až 1-1208,1-1212, 1-1213, 1-1214, 1-1266 až 1-1270, 1-1274 až 1-1285, 1-1288 až 1-1291,1-1319 až 1-1322, 1-1329 až 1-1331, 1-1344,1-1348 až 1-1357, 1-1370, 1-1387, 1-1400,1-1404 až 1-1416,1-1468 až 1-1472, 1-1476 až 1-1487, 1-1490 až 1-1493, 1-1504, 1-1505, 1-1521 až 1-1524,1-1527, 1-1540, 1-1544 až 1-1556, 1-1608 až 1-1612, 1-1616 až 1-1627, 1-1663, 1-1664, 1-1729, 1-1742, 1-1744, 1-1761 až 1-1766, 1-1789 až 1-1791,1-1815 až 1-1818, 1-1900, 1-1909, 1-1962, 1-2064 až 1-2066, 1-2089, 1-2093, 1-2097, 1-2105, 1-2133, 1-2216 až 1-2288,1-2290 až 1-2346.
Ještě zvýhodněnější sloučeniny v tabulkách 1 a 2 jsou sloučeniny s čísly 1-71: 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylbutyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 1 -84: 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-fenylbutyl)thiofen-2-yl]butan-l -ol, 1-98: 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexylpentyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 1-152: 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpentyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 1-210: 2-anuno-2-methyl-4-[5-(6-cyklohexylhexyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 1-264: 2-amino-2-methyl-4-[5-(6-fenylhexyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 1 -373: 2-amino-2-methyl-4-[5-(3-cyklohexyloxypropyl)thíofen-2-yl]butan-l-ol, 1 -386: 2-amino-2-methyl-4-[5-(3-fenoxypropyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 1-400: 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexyloxybutyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 1-454: 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-fenoxybutyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 1-509: 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexyloxypentyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 1-510: 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-fenoxypentyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 1-513: 2-amino-2-methyI-4-[5-(3-cyklohexylmethoxypropyI)thiofen-2-yl]butan-1 -ol,
1-743: 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylbut-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 1-756: 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-fenylbut-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 1-770: 2-aniino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 1-824: 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
153
1-882: 2-amino-2-methyl-4-[5-(6-cyklohexylhex-l -ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-936: 2-amíno-2-methyl-4-[5-(6-fenylhex-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-1045: 2-amino-2-methyl-4-[5-(3-cyklohexyloxypropynyl)tliiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-1058: 2-amino-2-methyl-4-[5-(3-fenoxypropynyl)tliiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-1072: 2-amíno-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexyloxybut-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-1126: 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-fenoxybut-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-1181: 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexyloxypent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-1182: 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-fenoxypent-1 -ynyl)thiofen-2-yl]butan-1 -ol,
1-1185: 2-amino-2-methyl-4-[5-(3-cyklohexylmethoxypropynyI)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-1329: 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylbutanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-oI,
1-1330: 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-fenylbutanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-1331: 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexylpentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-1344: 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-1357: 2-amino-2-methyl-4-[5-(6-cyklohexylhexanoyl)thiofen-2-yl]butan-1 -ol,
1-1370: 2-amino-2-methyl-4-[5-(6-fenylbexanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-1387: 2-amino-2-metbyl-4-[5-(3-cyklohexyloxypropanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-1400: 2-amino-2-methyl-4-[5-(3-fenoxypropanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-1414: 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexyloxybutanoyl)thiofen-2-yl]butanl-ol,
1-1468: 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-fenoxybutanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-1523: 2-amino-2-niethyl-4-[5-(5-cyklohexyloxypentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
154
1-1524: 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-fenoxypentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 1-1527: 2-amino-2-methyl-4-[5-(3-cyklohexylmethoxypropanoyl)thiofen-2-yl] butan-l-ol,
1-1729: 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylmethoxyfenyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
-1742: 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylethoxyfenyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, _1744: 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-benzyloxyfenyl)thiofen-2-yl]butan-l -ol, 1-1761: 2-amino-2-ethyl-4-[5-(4-cyklohexylbutyl)thiofen-2-yl]butan-1 -ol, 1-1764: 2-amino-2-ethyl-4-[5-(5-cyklohexylpentyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 1-1816: 2-amino-2-ethyl-4-[5-(6-cyklohexylhexyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 1-1900: 2-amino-2-ethyl-4-[5-(4-cyklohexylbut-1 -ynyl)thiofen-2-yl]butan-1 -ol, 1-1909: 2-amino-2-ethyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 1 -1962: 2-amino-2-ethyl-4-[5-(6-cyklohexylhex-1 -ynyl)thiofen-2-yl]butan-1 -ol, 1-2089: 2-ammo-2-ethyl-4-[5-(4-cyklohexylbutanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 1-2097: 2-amino-2-ethyl-4-[5-(5-cyklohexylpentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 1-2105: 2-amino-2-ethyl-4-[5-(6-cyklohexylhexanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 1-463: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(4-fluorfenoxy)butyl]thiofen-2-yI}butan-l-ol, 1-479: 2-amino-2-niethyl-4-{5-[4-(4-methoxyfenoxy)butyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-594: 2-amíno-2-methyl-4-[5-(4-benzyloxybutyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-760: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(4-fluorfenyl)but-l-ynyl]thiofen-2-yl}butan~ -l-ol,
1-761: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(4-methylfenyl)but-l -ynyl]thiofen-2-yl)butan-l-ol,
1-762: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(4-ethylfenyl)but-l-ynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
155
1-763: 2-amino-2-mcthyI-4-{5-[4-(4-trifluormethylfenyl)but-l -ynyl]thiofcn-2-yl} butan-l-ol,
1-764: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(4-methoxyfenyl)but-l-ynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
-765: 2-amino-2-methyl-4- {5-[4-(4-ethoxyfenyl)but-l -ynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
-766: 2-amino-2-methyl-4- {5-[4-(4-methylthiofeny l)but-1 -ynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-832: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(3-fluorfenyl)pent-l-ynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-833: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(4-fluorfenyl)pent-l-ynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
-834. 2-ainino-2-methyl-4- {5-[5-(4-chiorfenyl)pent-1 -ynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
-836: 2-amino-2-methyl-4- {5-(5-(3 -methylfenyl)pent-1 -y nyl] th i ofen-2 -yl} butan-l-ol,
1-837: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(4-methylfenyl)pent-l-ynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-846: 2-amino-2-methyI-4-{5-[5-(3-trifluormethylfcnyl)pent-l-ynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-847: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(4-trifluorfenyl)pent-l-ynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-848: 2-ammo-2-methyl-4-{5-[5-(3-methoxyfenyl)pent-l-yn^^
-yl} butan-l-ol,
1-849: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(4-methoxyfenyl)pent-l-ynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-860: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(3-methylthiofenyl)pent-l-ynyl]thiofen-2156
-yl} butan-l-ol,
1-861: 2-amino-2-methyl-4- {5-[5-(4-methylfenyl)pent-1 -ynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-877: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(3,4-dimethylfenyl)pent-l-ynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-878. 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(3,5-dimethylfenyl)pent-l-ynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1050: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-methylcyklohexyloxy)propynyl]thiofen-2-yl) butan-l-ol,
1-1062: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-fluorfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-1063: 2-amino-2-methyl-4- {5-[3-(4-methylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1064: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-ethylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1065: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-trifluonnethylfenyl)propynyl]thiofen-2-yl} butan- l-ol,
1-1066: 2-anuno-2-methyl-4-(5-[3-(4-metlioxyfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-1067: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-methoxyfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1068: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-methylthiofenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-1134: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(3-fluorfenoxy)but-l-ynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1135: 2-amino-2-methyl-4- {5-[4-(4-fluorfenoxy)but-1 -ynyl]thiofen-2-yl) butan- l-ol,
157
1-1136. 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(4-chlorfenoxy)but-1 -ynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1138: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(3-methylfcnoxy)but-l-ynyl]thiofen-2-
-yl} butan-1 -ol3
1-1139: 2-amino-2-methyl-4- {5-[4-(4-methylfenoxy)but-1 -ynyl]thiofen-2-
-yl} butan-1 -ol,
1-1148: 2-ammo-2-methyl-4-{5-[4-(3-trifluormethylfenoxy)but-l-ynyl]thiofen-
-2-yl} butan-l-ol,
1-1149: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(4-trifIuonnethylfenoxy)but-l-ynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1150: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(3-methoxyfenoxy)but-l-ynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1151: 2-amirio-2-methyl-4-{5-[4“(4-ineLboxyiPenoxy)but-l-ynyÍ]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1162: 2-amino-2-methyl-4- {5-[4-(3-methylthiofenoxy)but-1 -ynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1163: 2-amino-2-methyl-4-{ 5-[4-(4-methylthiofenoxy)but-1 -ynyl]thiofen-2-yl}butan-l -ol,
1-1179: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(3,4-dimethylfenoxy)but-l-ynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1180: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(3,4-dimethylfenoxy)but-l-ynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1198: 2-amino-2-methyl-4-[5-(3-fenylmethoxypropynyl)thiofen-2-yl]butan-1-oL
1-1202: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-fluorfenyl)methoxypropynyl]thiolěn^
-yl}butan-l-ol,
1-1203: 2-amino-2-inethyl-4-{5-[3-(4-methylfenyl)methoxypropynyl]thiofen-2158
-yl} butan- l-ol,
1-1204: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-ethylfeny!)methoxypropynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1205: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-trifluormethylfenyl)methoxypropynyl]-
-thiofen-2-yl} butan-1 -ol,
1-1206: 2-amíno-2-methyl-4-{5-[3-(4-methoxyfenyl)methoxyproynyl]thiofen-
-2-yl) butan-l-ol,
1-1207: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-ethoxyfenyl)methoxypropynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-1208: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-methylthiofenyl)methoxypropynyl]thiofen-
-2-yl) butan-l-ol,
1-1212: 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylmethoxybut-1 -ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-1266: 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-fenylmethoxybut-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-1274: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(3-fluorfenyl)methoxybut-l-ynyl]thiofen-2-yl} butan- l-ol,
1-1275: 2-amino-2-methyl-4- {5-[4-(4-fluorfenyl)methoxybut-1 -ynyl]thiofen-2-yl) butan-l-ol,
1-1276: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(4-chlorfenyl)methoxybut-l-ynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1278: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(3-methylfenyl)methoxybut-l-ynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-1279: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(4-methylfenyl)niethoxybut-l-ynyl]thiofen-
-2-yl} butan-l-ol,
1-1288: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(3-trifluonnethylfenyl)methoxybut-l-
-yny l]thiofen-2-y 1} butan- l-ol,
159
1-1289: 2-amino-2-nieíhyÍ-4-{5-[4-(4-trifluonnethylfeT^
- y ny 1] thiofen-2-yl} butan-1 -ol,
1-1290: 2-anúno-2-methyl-4-{ 5-(4-(3-methoxyfenyl)methoxybut-l-ynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1291: 2-amino-2-methyl4-{5-[4-(4-methoxyfenyl)methoxybut-l-ynyl]thiofcn-
- 2-yl} butan-l-ol,
1-1319: 2-amino-2-methyl-4- {5-(4-(3,4-dimethylfenyl)methoxybut-1 -
- ynyl] thiofen-2-yl} butan- l-ol,
1-1320: 2-amino-2-methyl-4- {5-(4-(3,5-dimethylfenyl)methoxybut-1 -
-y ny 1 ] thi ofen-2 -y 1} butan- l-ol,
1-1348: 2-amino-2-methyl-4-{5-(5-(4-fluorfenyl)pentanoyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-1349, 2-anuno-2-methy!-4-{5-[5-(4-nietliylfciiyl)penlanoyljthiofen-2-yl)butan-l-ol,
1-1350: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(4-ethylfenyl)pentanoyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-1351: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(4-trifluonnethylfenyl)pentanoyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-1352: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(4-inethoxyfenyl)pentanoyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1353: 2-ainino-2-methyl-4-{5-[5-(4-ethoxyfenyl)pentanoyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-1354: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(4-rnethylthiofenyl)pentanoyl]thiofen-2-yl} butan- l-ol,
1-1476: 2-amino-2-metbyl-4-{5-[4-(3-fluorfenoxy)butanoyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-1477: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(4-fluorfenoxy)butanoyl]thiofen-2-yl}butan160
-l-ol,
1-1478: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(4-chlorfenoxy)butanoyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-1480: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(3-methylfenoxy)butanoyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1481: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(4-methyIfenoxy)butanoyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1490: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(3-tnfluonnethyIfenoxy)butanoyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
-1491: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(4-trifluonnethylfenoxy)butanoyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1492: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(3-methoxyfenoxy)butanoyl]thiofen-2-yl) butan-l-ol,
1-1493: 2-ammo-2-methyl-4- {5-[4-(4-methoxyfenoxy)butanoyl]thiofen-2-yl} butan- l-ol,
1-1504: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(3-methyltlnofenyl)butanoyl]tluofen-2-yl] butan-l-ol,
1-1505: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(4-methylthiofenoxy)butanoyl]thiofen-2-yl} butan- l-ol,
1-1521: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(3,4-dimethylfenoxy)butanoyl]thiofen-2-yl} butan- l-ol,
1-1522: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(3,5-dimethylfenoxy)butanoyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2093: 2-amino-2-ethyl-4-[5-(4-fenylbutanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-2101: 2-amino-2-ethyl-4-[5-(5-fenylpentanoyl)thiofen-2-yl]butan-1 -ol,
1-2109: 2-amino-2-ethyl-4-[5-(4-fenylhexanoyl)thiofen-2-yl]butan-1 -ol,
1-2257: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(3,4-difluorfenyl)pent-1 -ynyl]thiofen-2161
-yl}butan-1 -ol,
1-2258: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(3,4-difluorfenyl)pent-l-ynyl]thiofen-2-yl} butan- l-ol,
1-2259: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(3-chlorfenyl)pent-l-ynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-2260: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(3,4-dichlorfenyl)pent-l-ynyI]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2261: 2-amino-2-methyl-4-{ 5-(5-(3,4-dichlorfenyl)pent-1 -yny 1 ]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2262: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(3,4-ditnfluormethylfenyl)pent-l-
-ynyl] thiofen-2-yl} butan-1 -ol,
-2263: 2-amino-2-methyl-4-{5-(5-(3,5-ditrifluonnethylfenyl)pent-1 -
-ynyl]lhiofen-2-yl} butan-1 -ol,
1-2264: 2-amino-2-methyl-4-{5-(5-(3,4-dimethoxyfenyl)pent-l-ynyl]thiofen-2-yl} butan- l-ol,
1-2265: 2-amino-2-methyl-4-{5-(5-(3,5-dimethoxyfenyl)pent-l-ynyl]thiofen-2-yl} butan- l-ol,
1-2266: 2-amino-2-methyl-4-{5-(5-(3,4,5-trimethoxyfenyl)pent-l-yny^
-2-yl) butan-1-oi,
1-2267: 2-ammo-2-methyl-4-{5-[5-(3-acetylfenyl)pent-l-ynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2268: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(4-acetylfenyl)pent-l-ynyl]thiofen-2-yl} butan- l-ol,
1-2269: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(3-íluorfenoxy)propynyl]tl]iofen-2-yl}butan-1 -ol,
1-2270: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(3,4-diíluorfenoxy)propynyI]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
162
1-2271: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(3,5-difluorfenoxy)propyny!]thiofen-2-yl) butan-l-ol,
1-2272: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(3-chlorfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-2273: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-chlorfenoxy)propynyl]thiofen-2-yI)butan-l-ol,
1-2274: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(3,4-dichlorfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2275: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(3,5-dichIorfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2276: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(3-inethylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2278: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(3,4-dimethylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2279: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(3,5-dimethylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2280: 2-ammo-2-methyl“4-{5-[3-(3-trifluormethylfenoxy)propynyl]thiofeii-2-yl} butan-l-ol,
1-2281: 2-ainino-2-methyl-4-{5-[3-(3,4difluonnethyIfenoxy)propynyl]thiofen-
-2-yl} butan-l-ol,
1-2282: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(3,5-ditrifluormethylfenoxy)prop}Tiyl]thiofen-
-2-yl} butan-l-ol,
1-2283: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(3-methoxyfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl} butan- l-ol,
1-2284: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(3,4-diniethoxyfenyl)propynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2285: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(3,5-dimethoxyfenoxy)propynyl]thiofen-2163
-yl} butan-l-ol,
1-2286: 2-amino-2-methyi-4-{5-[3-(3,4,5-trímethoxyfenoxy)propynyl]thiofeii-2-yl} butan-l-ol,
1-2287: 2-ammo-2-methyl-4-{5-[3-(3-acetyIfenoxy)propynyl]thíofen-2-yl}butan-l-ol,
1-2288: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-acetylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-2290: 2-ammo-2-methyl-4-{5-[4-(3,4-difluorfenoxy)but-l-ynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2291: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(3,5-difluorfenoxy)but-l-ynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-2292: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(3-chlorfenoxy)but-l-ynyl]thiof^
-yi) uman-i-ui,
-2293: 2-amino-2-methyl-4- {5-(4-(3,4-dichlorfenoxy)but-1 -ynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2294: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(3,5-dichlorfenoxy)but-l-ynyl]tluofen-2-yl} butan- l-ol,
1-2295: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(3,4-ditrifluormethylfenoxy)but-l-
-ynyl] thiofen-2-yl} butan-1 -ol,
1-2296: 2-amino-2-inethyl-4-{5-[4-(3,5-ditrifluormethylfenoxy)but-l-ynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
-2297: 2-amino-2-methyl-4-{5-(4-(3,4-dimethoxyfenoxy)but-1 -ynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2298: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(3,5-dimethoxyfenoxy)but-l-ynyl]thiofen-2-
-yl} butan- i -ol,
1-2299: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(3,4,5-tnmethoxyfenoxy)but-l-ynyl]thiofen-
-2-yI} butan- l-ol,
164
1-2300: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(3-acetylfenoxy)but-l-ynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2301: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(4-acetylfenoxy)but-l-ynyI]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2328: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(3-fluorfenyl)pentanoyl]thiofen-2-yl)but an-l-ol,
1-2329: 2-amino-2-methyI-4-{5-[5-(3,4-difluorfenyl)pentanoyl]thiofen-2-yl} butan- l-ol,
1-2330: 2-amino-2-methyl-4-{5-(5-(3,5-difluorfenyl)pentanoyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2331: 2-amino-2-methyl-4-{5-(5-(3-chlorfenyl)pentanoyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-2332: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(4-chlorfenyl)pentanoyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-2333: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(3,4-dichlorfenyl)pentanoyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2334: 2-ammo-2-methyl-4-{5-[5-(3,5-dichlorfenyl)pentanoyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2335: 2-amino-2-metliyl-4-{5-[5-(3-methylfenyl)pentanoyl]thiofen-2-yl}butan-1 -ol,
1-2336: 2-amino-2-methyl-4-{ 5-(5-(3,4-dimethylfenyl)pentanoyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2337: 2-aniino-2-methyl-4-{ 5-(5-(3,4-dimethylfenyl)pentanoyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2338: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(3-trifluormethylfenyl)pentanoyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-2339: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(3,4-ditrifluonnethylfenyl)pentanoyl]thiofen165
-2-yl} butan-l-ol,
1-2340: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(3,5-ditrifiuonnethylfenyl)pentanoyl]thiofen-2~yl}butan-l-ol,
1-2341: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(3-niethoxyfenyl)pentanoyl]thiofen-2-
-yl} butan-1 -ol,
1-2342: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(3,4-dimethoxyfenyl)pentanoyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2343: 2-anuno-2-methyl-4-{5-[5-(3,5-dimethoxyfenyl)pentanoyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2344: 2-ammo-2-methyl-4-{5-[5-(3,4,5-trimethoxyfenyl)pentanoyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2345: 2-ainino-2-methyl-4-{5-[5-(3-acetylfenyl)pentanoyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol a
1-2346: 2-ammo-2-methyl-4-{5-[5-(4-acetylfenyl)pentanoyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol.
Nejvýhodnější sloučeniny jsou sloučeniny s čísly
1-71: 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylbutyl)thiofen-2-yl]butan-1 -ol,
1-98: 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexylpentyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-152: 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpentyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-400: 2-ammo-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexyIoxybutyl)tluofen-2-yI]butan-I-oI,
1-463: 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(4-fluorfenoxy)butyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-479: 2-ainino-2-methyl-4-{5-[4-(4-methoxyfenoxy)butyl]thiofen-2-yl}bm
-l-ol,
1-594: 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-benzyloxybutyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-743: 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylbut-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-756: 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-fenylbut-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-770: 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
166
1-824: 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-833: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(4-fluorfenyI)pent-l-ynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
-849: 2-amino-2-methyl-4- {5-[5-(4-methoxyfenyl)pent-1 -ynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1050: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-methyIcyklohexyloxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-1063: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-methylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1064: 2-ammo-2-methyl-4- {5 - [3 -(4-ethylfenoxy)propyny 1]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1068: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-methylthiofenoxy)propynyl]thiofen-2-
-yl} butan-l-ol,
1-1072: 2-amino-2-methyl-4 - [5 -(4 -cyklohexy 1 oxy but-1 -ynyl)thiofen-2-yl] butan-
-1 -ol,
1-1135: 2-amino-2-methyl-4- {5-[4-(4-fluorfenoxy)but-1 -yny 1]thiofen-2-
-yl} butan-l-ol,
1-1139: 2-amino-2-inethyl-4- {5 - [4 - (4 -methy lfenoxy)but-1 -yny 1] thiofen-2 -yl} butan-l-ol,
1-1185: 2-amino-2-methyl-4-[5-(3-cyklohexylmethoxypropynyl)thiofen-2-yl] butan-l-ol,
1-1266: 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-fenylmethoxybut-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-1329: 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylbutanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-1330: 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-fenylbutanoyl)tliiofen-2-yl]butan-1 -ol,
1-1331: 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexylpentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-1344: 2-amino-2-methyl-4-[5-(5 -fenylpentanoyl)thiofen-2-yl]butan-1 -ol,
167
1-1348: 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(4-fluorfenyl)pentanoyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-1764: 2-amino-2-cthyl-4-[5-(5-cyklohexylpentyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 1-1909: 2-ammo-2-ethyl-4-[5-(5-cykIohexylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 1-2097: 2-amino-2-ethyl-4-[5-(5-cyklohexylpentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-2273: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-cNorfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}bm tan-l-ol,
1-2276: 2-amino-2-inethyl-4-{5-[3-(3-niethylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2278: 2-amino-2-methyl-4- {5-[3 -(3,4-dimethylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-l -ol,
1-2283: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(3-niethoxyfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2284: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(3,4-dimethoxyfenyl)propynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2285: 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(3,5-diniethoxyfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl) butan- l-ol,
-2287: 2-amino-2-methyl-4-{ 5-[3-(3-acetylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl} bu-tanl-ol a
1-2288: 2-amino-2-niethyl-4-{5-[3-(4-acetylfenoxy)propynyI]thiofen-2-yl}bu-tanl-ol.
Tabulka 3 R4a
R3aO
NRiR2 (La)
Příklad R4a R R2 R3a Ar
168
sloučeniny č.
3-1 Me H Boc TBDMS Ph 0
3-2 Me H Bz TBDMS Ph 0
3-3 Me H Ac TBDMS Ph 0
3-4 Me H Boc H 2-Fur 0
3-5 Me H Boc H 2-The 0
3-6 Me H Ac H 2-The 0
3-7 Me H Bz H 2-The 0
3-8 Me H Boc H 6-Bzt 0
3-9 Et H Boc TBDMS Ph 0
3-10 Et H Ac H 2-Fur 0
3-11 Et H Boc H 2-The 0
3-12 Et H Boc H 6-Bzt 0
3-13 Me H Ac Ac 2-The 0
3-14 Me H Ac Ac 2-Fur 0
3-15 Me H Ac Ac 2-Bzt 0
(La-1)
Příklad sloučeniny č. R4a Ar m
4-1 Me Ph 0
4-2 Me 2-Fur 0
169
4-3 Me 3-Fur 0
4-4 Me 2-The 0
4-5 Me 3-The 0
4-6 Me 4-Br-2-The 0
4-7 Me 4-Br-3-The 0
4-8 Me 5-Br-2-The 0
4-9 Me 5-Br-3-The 0
4-10 Me 4-Cl-2-The 0
4-11 Me 4-Cl-3-The 0
4-12 Me 5-Cl-2-The 0
4-13 Me 5-Cl-3-The 0
4-14 Me 2-Pyr 0
4-15 Me 3-Pyr 0
4-16 Me 4-Pyr 0
4-17 Me 6-Bzt 0
4-18 Me Np(l) 0
4-19 Me Np(2) 0
4-20 Me 6-Bpyrr 0
4-21 Et Ph 0
4-22 Et 2-Fur 0
4-23 Et 2-The 0
4-24 Et 6-Bzt 0
4-25 Pr Ph 0
4-26 Pr 2-Fur 0
4-27 Et 2-The 0
4-28 Et 6-Bzt 0
170
4-29 Bu Ph 0
4-30 Bu 2-Fur 0
4-31 Et 2-The 0
4-32 Et 6-Bzt 0
Zvýhodněné sloučeniny v tabulce 3 a 4 jsou sloučeniny s čísly
3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-11, 3-12, 4-4,4-5,4-6, 4-7, 4-8, 4-9,4-10,4-11, 4-12, 4-13, 4-17, 4-23, 4-24, 4-27, 4-28, 4-31 a 4-32.
Nejvýhodnější sloučeniny jsou sloučeniny s čísly
4-4: 4-methyl-4-[(thiofen-3-yl)ethyl]oxazolidinon,
4-5: 4-methyl-4-[(thiofen-3-yl)ethyl]oxazoIidinon,
4-8: 4-methyl-4-[(5-bromthiofen-3-yl)ethyl]oxazolidinon a
4-9: 4-methyI-4-[(5-bromtliiofen-3-yl)ethyl]oxazolidinon
Sloučeniny obecných vzorců I, XLIVa, XLIVb, La a Lb lze připravit níže popsanými způsoby.
Způsobem A se syntetizují sloučenina obecného vzorce I a vzorce Ic (což je sloučenina vzorce I, kde R je vodíkový atom a R je nižší alkoxykarbonylová skupina, aralkyloxykarbonylová skupina nebo aralkyloxykarbonylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a). Způsob A
Krok Ai
R6a. R7a
HO-(CH2)„^7 X—Y—RSa
Krok A2
RSa R7a
I“ (CH2)n-7 yX-Y-IVa 's' (IV)
Krok a 3
171 co2r93
R<-|—(CH2), co2r9
R63 R7a ο 6a i~> 7a co2h r i r v
(VI)
'2'
--X-Y--R53 sz (VII)
Krok A5
R10-OH (VIII)
NHCO2RwR (CH;.)n · , CO2Rs
,6a p7a y-X-Y-R· SZ
Krok A6 (IX)
NHCO2R10Re\
R4--(CH^-y
HO '^-X-Y-R53 sz (X) R< R£a R7a
K \—/
Krok a? » /“V“ (CH2)n—j-X-Y-R5a
O NH
T (xi)
NR*R2 ^7
R^-UíCHA-ZjpX-Y^ r\t s (i)
NHCO^10^ R?a R4—U(CH2)n-^ yx-Y-R53
MU (X)
Krok a 9 r3o^
NR1RZ
R4—j—(CH2)n
NHCOjR10^R4-]~(CH3)n-^ j-X-Y-R53
CO2R9 'S' (IX)
Krok Aio » r4r3o nhco2r10 r6 r7
--(CH2)n-—X-Y-R5 (Ic)
Ve výše uvedeném schématu jsou R1, R2, R3, R4, R5s R6, r7, χ,γ a index n definovány v předchozím textu, R8 je formylová skupina, karboxylová skupina nebo nižší alkoxykarbonylová skupina, R9 a R9a jsou stejné nebo různé a každá je nezávisle vodíkový atom nebo nižší alkylová skupina, R10 je nižší alkylová skupina, aralkylová skupina nebo aralkylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybianými ze substituentové skupiny a), a R a, R6a a R7a jsou ammoskupina, hydroxylová skupina a/nebo karboxylová skupina, z nichž každá je obsažena jako substituent v každé definici R , R a R7 a případně chráněná vhodnou chránící
172 skupinou, navíc ke stejným skupinám definovaným v předchozím textu pro R5, R6 a R7.
Chránící skupina případně chráněné aminoskupiny v definici R5a, R6a a R7a ve výše uvedeném popisu není konkrétně omezena za předpokladu, že je to chránící skupina aminoskupiny v oboru organické syntetické chemie a je stejná, jak bylo definováno v předchozím textu. Zvýhodněná skupina je nižší alkoxykarbonylová skupina a nejvýhodnější je íerc-butoxykarbonylová skupina.
Chránící skupina případně chráněné hydroxylové skupiny v definici R5a, Růa a R7a ve výše uvedeném popisu není konkrétně omezena za předpokladu, že je to chránící skupina hydroxylové skupiny používaná v oboru organické syntetické chemie. Tato chránící skupina je například stejná jako dříve definovaná běžná chránící skupina použitá k chránění hydroxylové skupiny esterifikací a zvýhodněné příklady této skupiny zahrnují nižší alifatickou acylovou skupinu, aromatickou acylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo (nižší alkoxyjmethylovou skupinu a zvýhodněnější příklady jsou nižší alifatická acylová skupina nebo (nižší alkoxykarbonyljmethylová skupina. Nej výhodnějším příkladem je acetylová skupina nebo methoxymethylová skupina.
Chránící skupina případně chráněné karboxylové skupiny v definici R5a, R6a a R7a ve výše uvedeném popisu není konkrétně omezena za předpokladu, že je to chránící skupina karboxylové skupiny používaná v oboru organické syntetické chemie. Tato chránící skupina je například stejná, jak bylo definováno v předchozím textu pro běžné chránící skupiny použité pro chránění karboxylové skupiny esterifikací a zvýhodněné příklady zahrnují nižší alkylovou skupinu a nejvýhodnější je methylová skupina.
V kroku AI se připraví sloučenina obecného vzorce III, a to reakcí sloučeniny obecného vzorce II s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti zásady (s výhodou v přítomnosti zásady).
173
Ve výše uvedené reakci použité rozpouštědlo není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý' vliv na reakci a do určité míry rozpouští výchozí materiály. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlonnethan, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý, estery octové kyseliny jako je methyl-acetát, ethyl-acetát, propyl-acetát, butyl-acetát nebo diethyl-karbonát, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, alkoholy jako je methanol, ethanol, n-propanol, ísopropanol, n-butanol, isobutanol, Zerc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolv, amidy jako je fonnamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo tris(dimethylamino)fosfinoxid, voda nebo směsi vody a rozpouštědel nebo směsi rozpouštědel. Z těchto rozpouštědel jsou zvýhodněné ethery a nejvýhodnější je tetrahydrofuran.
Ve výše uvedené reakci použitým redukčním činidlem je například hydratovaný boritan alkalického kovu jako je tetrahydroboritan sodný, tetrahydroboritan lithný nebo kyanotrihydroboritan sodný nebo hydridový derivát hliníku jako je diisobutylaluminiumhydrid, hydridohlinitan lithný nebo triethoxyalumimumlithiumhydnd. Zvýhodněnými příklady jsou hydratované boritany alkalického kovu a nejvýhodnější je tetrahydroboritan sodný.
Reakční teplota závisí hlavně na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, redukčním činidle a rozpouštědle, Reakce se obvykle provede při teplotě -50 °C až 100 °C (s výhodou 0 °C až 50 °C).
Reakční doba závisí hlavně na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, redukčním činidle, rozpouštědle a reakční teplotě. Reakce se obvykle provede v periodě 15 minut až 150 hodin ( s výhodou 1 hodiny až 100 hodin),
174
Po ukončení reakce lze z reakční směsi běžnými způsoby získat cílové sloučeniny vzorce III této reakce. Cílovou sloučeninu lze například získat postupným provedením následujících kroků: vhodnou neutralizací reakční směsi, filtračním odstraněním nerozpuštěného materiálu (materiálů), jsou-li nějaké, přidáním organického rozpouštědla, které je nemísitelné s vodou (např. ethylacetátu), oddělením organické vrstvy obsahující cílovou sloučeninu, promytím extraktu například vodou a poté vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným nebo podobně a odstraněním rozpouštědla odpařením. Cílovou sloučeninu lze izolovat a přečistit, je-li to nezbytné, vhodnou kombinací běžných způsobů obecně používaných k separaci/přečištění organických sloučenin jako je rekrystalizace, přesrážení a chromatografie použitím vhodného eluentu (eluentů).
V kroku A2 se připraví sloučenina obecného vzorce IV, a to převedením hydroxylové skupiny ve sloučenině vzorce III na odstupující skupinu v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady a poté jodační reakcí výsledné odstupující skupiny jodačním činidlem. Činidlem použitým ke tvorbě odstupující skupiny je například halogenační činidlo zahrnující sulfonylhalogenidy jako je methansulfonylchlorid nebo p-toluensulfonylchlorid, thionylhalogenidy jako je thionylchlorid, thionylbromid nebo thionyljodid, sulfurylhalogenidy jako je sulfurylchlond, sulfurylbromid nebo sulfmyljodid, halogenidy fosforité jako je chlorid fosforitý, bromid fosforitý nebo jodid fosforitý, halogenidy fosforečné jako je chlorid fosforečný, bromid fosforečný nebo jodid fosforečný, oxyhalogenidy fosforečné jako je oxychlorid fosforečný, oxybromid fosforečný nebo oxyjodid fosforečný nebo rheniová činidla jako je methyltrioxorhenium (VII). Z těchto činidel jsou zvýhodněnými činidly sulfonylhalogenidy.
Příklady zásad, které lze použít v konverzi hydroxylové skupiny na odstupující skupinu, zahrnují uhličitany alkalického kovu jako je uhličitan lithný, uhličitan
175 sodný nebo uhličitan draselný, hydrogenuhličitany alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, hydridy alkalického kovu jako je hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, hydroxidy alkalického kovu jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, alkoxidy alkalického kovu jako je methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid draselný a organické aminy jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, Y-methylmorfolin, pyridin, 4-(0-dimethylamino)pyridin, MMdimethylanilin, Τ/Λ-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]nona-5-en, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Zvýhodněné jsou organické aminy (zvláště triethylamin).
Inertní rozpouštědlo, které lze použít při konverzi hydroxylové skupiny na odstupující skupinu, není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, ketony jako je aceton nebo 2-butanon, amidy jako je formamid, dimethylfomiamid, dimethylacetamid nebo tris(dimethylammo)fosfmoxid, sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid nebo sulfolan. Z těchto rozpouštědel jsou zvýhodněné halogenované uhlovodíky a nejvýhodnější je dichlormethan. Reakční teplota v případě konverze hydroxylové skupiny na odstupující skupinu hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách xýchozího materiálu, činidle a rozpouštědle. Reakce se obvykle provede při teplotě -50 °C až 200 °C (s výhodou -10 °C až 150 °C).
Reakční doba v případě konverze hydroxylové skupiny na odstupující skupinu hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, činidle,
176 rozpouštědle a teplotě. Reakce se obvykle provede v periodě 15 minut až 24 hodin (s výhodou 30 minut až 12 hodin).
Jodačním činidlem, které lze použít ve výše uvedené reakci, je například jodid fosforečný, oxyjodid fosforečný, jodid sodný nebo jodid draselný a zvýhodněný je jodid sodný.
Reakční teplota v případě jodace odstupující skupiny hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, činidle a rozpouštědle. Reakce se obvykle provede při teplotě 0 °C až 200 °C (s výhodou 10 °C až 150 C).
Reakční doba v případě jodace odstupující skupiny hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, činidle, rozpouštědle a reakční teplotě. Reakce se obvykle provede v periodě 15 minut až 24 hodin (s výhodou 30 minut až 12 hodin).
Cílové sloučeniny vzorce IV této reakce lze po ukončení reakce získat z reakční směsi běžnými způsoby. Cílovou sloučeninu lze například získat postupným provedením následujících kroků: vhodnou neutralizací reakční směsi, filtračním odstraněním nerozpuštěného materiálu (materiálů), jsou-h nějaké, přidáním organického rozpouštědla, které je nemísitelné s vodou (např. ethylacetátu), oddělením organické vrstvy obsahující cílovou sloučeninu, promytím extraktu například vodou a poté vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhlíČitanem sodným nebo podobně a odstraněním rozpouštědla odpařením. Cílovou sloučeninu lze izolovat a přečistit, je-li to nezbytné, vhodnou kombinací běžných způsobů obecně používaných k separaci/přečištění organických sloučenin jako je rekrystalizace, přesráženi a chromatografie použitím vhodného eluentu (eluentů).
V kroku A3 se reakcí sloučeniny vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V připraví sloučenina obecného vzorce VI, a to v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady. Inertní rozpouštědlo použité ve výše uvedené reakci není konkrétně
177 omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydroforan, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, alkoholy jako je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, íerc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolv, amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo tris(dimethylamino)fosfinoxid, voda nebo směsi vody a rozpouštědel nebo směsi rozpouštědel. Z těchto rozpouštědel jsou zvýhodněné alkoholy nebo amidy a nejvýhodnější je dimethylformamid.
Zásada použitá ve výše uvedené reakci je například stejná, jako je zásada použitá pro konverzi hydroxylové skupiny na odstupující skupinu, popsaná v kroku A2 způsobu A a zvýhodněné jsou hydridy alkalického kovu nebo alkoxidy alkalického kovu (nejvýhodneji hydnd sodný).
Reakční teplota hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, zásadě a rozpouštědle. Reakce se obvykle provede při teplotě -78 °C až 100 °C (s výhodou 0 °C až 50 °C).
Reakční doba hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, zásadě, rozpouštědle a reakční teplotě. Reakce se obvykle provede v periodě 15 minut až 48 hodin (s výhodou 30 minut až 12 hodin).
Cílové sloučeniny vzorce VI této reakce lze po ukončení této reakce získat z reakční směsi běžnými způsoby. Cílovou sloučeninu lze například získat postupným provedením následujících kroků: vhodnou neutralizací reakční směsi, filtračním odstraněním nerozpuštěného materiálu (materiálů), jsou-li nějaké, přidáním organického rozpouštědla, které je nemisitehié s vodou (např. ethylacetátu), oddělením organické vrstvy obsahující cílovou sloučeninu, promytím extraktu například vodou a poté vysušením bezvodým síranem horečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným nebo podobně a
178 odstraněním rozpouštědla odpařením. Cílovou sloučeninu lze izolovat a přečistit, je-li to nezbytné, vhodnou kombinací běžných způsobů obecně používaných k separaci/přečištění organických sloučenin jako je rekrystalizace, přesrážení a chromatografie použitím vhodného eluentu (eluentů).
V kroku A4 se připraví sloučenina obecného vzorce VII, a to konverzí esterové skupiny sloučeniny vzorce VI na karboxylovou skupinu hydrolýzou se zásadou. Inertní rozpouštědlo použité ve výše uvedené reakci není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dímethylether, alkoholy jako je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terobutanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolv, voda nebo směsi vody a rozpouštědel nebo směsi rozpouštědel. Z těchto rozpouštědel jsou zvýhodněné alkoholy (zvláště ethanol).
Zásada použitá ve výše uvedené reakci je například stejná, jako je zásada použitá pro konverzi hydroxylové skupiny na odstupující skupinu, popsaná v kroku A2 způsobu A. Zvýhodněné jsou hydroxidy alkalického kovu (nejvýhodněji hydroxid draselný).
Reakční teplota hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, zásadě a rozpouštědle. Reakce se obvykle provede při teplotě -20 °C až 200 °C (s výhodou 0 °C až 50 °C).
Reakční doba hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, zásadě, rozpouštědle a reakční teplotě. Reakce se obvykle provede v periodě 30 minut až 120 hodin (s výhodou 1 hodiny až 80 hodin).
179
Cílovou sloučeninu vzorce VII připravenou jako cílovou sloučeninu této reakce lze po ukončení této reakce získat z reakční směsi běžným způsobem. Cílovou sloučeninu lze například získat postupným provedením následujících kroků: vhodnou neutralizací reakční směsi, filtračním odstraněním nerozpuštěného materiálu (materiálů), jsou-li nějaké, přidáním organického rozpouštědla, které je nemísitelné s vodou (např. ethylacetátu), oddělením organické vrstvy obsahující cílovou sloučeninu, promytím extraktu například vodou a poté vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným nebo podobně a odstraněním rozpouštědla odpařením. Cílovou sloučeninu lze izolovat a přečistit, je-li to nezbytné, vhodnou kombinací běžných způsobů obecně používaných k separací/přečištění organických sloučenin jako je rekrystalizace, přesrážení a chromatografie použitím vhodného eíuentu (eluentů).
Krok A5 je krokem pro konverzi karboxylové skupiny na karbamoylovou skupinu Curtiusovým přesmykem a v tomto kroku se syntetizuje sloučenina obecného vzorce IX, a to reakcí sloučeniny vzorce Vil s diarylfosforylazidovým derivátem jako je difenylfosforylazid v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady a poté zahříváním výsledného produktu se sloučeninou obecného vzorce VIII.
Inertní rozpouštědlo použité ve výše uvedené reakci není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlonnethan, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofiiran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, voda nebo směsi vody a rozpouštědel nebo směsi rozpouštědel. Z těchto rozpouštědel jsou zvýhodněné aromatické uhlovodíky (zvláště benzen).
180
Zásada použitá ve výše uvedené reakci je například stejná, jako je zásada použitá pro konverzi hydroxylové skupiny na odstupující skupinu, popsaná v kroku A2 způsobu A, Zvýhodněné jsou organické aminy (nejvýhodněji triethylamin).
Reakční teplota pro reakce sloučeniny vzorce VII s diarylfosforylazidovým derivátem a výsledného produktu se sloučeninou vzorce VIII hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, zásadě a rozpouštědle. Reakce se obvykle provede při teplotě 0 °C až 200 °C (s výhodou 20 °C až 150 °C).
Reakční doba pro reakce sloučeniny vzorce VII s diarylfosforylazidovým deivátem a výsledného produktu se sloučeninou vzorce VIII hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, zásadě, rozpouštědle a reakční teplotě. Reakce se obvykle provede v periodě 15 minut až 24 hodin (s výhodou 30 minut až 12 hodin).
Navíc i v případě, kdy se použije sloučenina vzorce VIII, která nesnadno přímo reaguje s diarylfoforylovým derivátem, lze karboxylovou skupinu sloučeniny vzorce VII převést na karbamoylovou skupinu bez jakéhokoliv problému, a to výše uvedenou reakcí. Sloučenina vzorce IX připravená jako cílová sloučenina v této reakci se po ukončení reakce získá z reakční směsi běžným způsobem. Cílovou sloučeninu lze například získat postupným provedením následujících kroků: vhodnou neutralizací reakční směsi, filtračním odstraněním nerozpuštěného materiálu (materiálů), jsou-li nějaké, přidáním organického rozpouštědla, které je nemísitelné s vodou (např. ethylacetátu), oddělením organické vrstvy obsahující cílovou sloučeninu, promytím extraktu například vodou a poté vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným nebo podobně a odstraněním rozpouštědla odpařením. Cílovou sloučeninu lze izolovat a přečistit, je-li to nezbytné, vhodnou kombinací běžných způsobů obecně používaných k separaci/přečišteni organických
181 sloučenin jako je rekrystalizace, přesrážení a chromatografie použitím vhodného eluentu (eluentů).
V kroku A6 se připraví sloučenina obecného vzorce X, a to redukcí esterové skupiny sloučeniny vzorce IX redukčním činidlem v inertním rozpouštědle.
Inertní rozpouštědlo použité ve výše uvedené reakci není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, alkoholy jako je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terobutanol, isoamylalkohol, diethylengíykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolv nebo směsi těchto rozpouštědel. Z těchto rozpouštědel jsou zvýhodněné směsi alkoholů a etherů (zvláště směs ethanolu a tetrahydrofuranu).
Ve výše uvedené reakci použitým redukčním činidlem je například stejné redukční činidlo jako činidlo použité v kroku AI způsobu A. Zvýhodněnými redukčními činidly jsou hydratované boritany alkalického kovu (nej výhodněji tetrahydroboritan sodný nebo tetrahydroboritan lithný).
Reakční teplota hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu a rozpouštědle. Reakce se obvykle provede při teplotě -78 °C až 150 °C (s výhodou -20 °C až 50 °C).
Reakční doba hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě. Reakce se obvykle provede v periodě 5 minut až 48 hodin (s výhodou 30 minut až 24 hodin).
Sloučeninu vzorce X připravenou jako cílovou sloučeninu této reakce lze po ukončeni této reakce získat z reakční směsi běžným způsobem. Cílovou sloučeninu
182 lze například získat postupným provedením následujících kroků: vhodnou neutralizací reakční směsi, filtračním odstraněním nerozpuštěného materiálu (materiálů), jsou-li nějaké, přidáním organického rozpouštědla, které je nemísitelné s vodou (např. ethylacetátu), oddělením organické vrstvy obsahující cílovou sloučeninu, promytím extraktu například vodou a poté vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným nebo podobně a odstraněním rozpouštědla odpařením. Cílovou sloučeninu lze izolovat a přečistit, je-li to nezbytné, vhodnou kombinací běžných způsobů obecně používaných k separaci/přeěištění organických sloučenin jako je rekrystalizace, přesrážení a chromatografie použitím vhodného eluentu (eluentů).
V kroku A7 se připraví sloučenina obecného vzorce XI, jež má oxazolidinový kruh, a to reakcí sloučeniny vzorce X se zásadou.
Inertní rozpouštědlo použité ve výše uvedené reakci není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylelher, alkoholy jako je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, řerc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolv, amidy jako je formamid, dimethylformamíd, dimethylacetamid nebo tris(dimethylamino)fosfmoxid, voda nebo směsi vody a rozpouštědel nebo směsi rozpouštědel. Z těchto rozpouštědel jsou zvýhodněné alkoholy nebo amidy (zvláště dimethylformamíd).
Zásada použitá ve výše uvedené reakci je například stejná, jako je zásada použitá pro konverzi hydroxylové skupiny na odstupující skupinu, popsaná v kroku A2 způsobu A. Zvýhodněné jsou alkoxidy alkalického kovu (nejvýhodněji íerc-butoxid draselný).
183
Reakční teplota hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, zásadě a rozpouštědle. Reakce se obvykle provede při teplotě -78 °C až 100 °C (s výhodou -50 °C až 50 °C).
Reakční doba hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, zásadě, rozpouštědle a reakční teplotě. Reakce se obvykle provede v periodě 15 minut až 48 hodin (s výhodou 30 minut až 12 hodin).
Sloučeninu vzorce XI připravenou jako cílovou sloučeninu této reakce lze po ukončení této reakce získat z reakční směsi běžným způsobem. Cílovou sloučeninu lze například získat postupným provedením následujících kroků: vhodnou neutralizací reakční směsi, filtračním odstraněním nerozpuštěného materiálu (materiálů), jsou-li nějaké, přidáním organického rozpouštědla, které je nemísitelné s vodou (napr. ethylacetátu), oddělením organické vrstvy obsahující cílovou sloučeninu, promytím extraktu například vodou a poté vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným nebo podobně a odstraněním rozpouštědla odpařením. Cílovou sloučeninu lze izolovat a přečistit, je-li to nezbytné, vhodnou kombinací běžných způsobů obecně používaných k separaci/přečištění organických sloučenin jako je rekrystalizace, přesrážení a chromatografie použitím vhodného eluentu (eluentů).
V kroku A8 se připraví sloučenina obecného vzorce I, a to hydrolýzou sloučeniny vzorce XI zásadou v inertním rozpouštědle a poté, je-li to nutné, provedením postupného odstranění chránících skupiny aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylové skupiny v R1, R2, R3, R5a, R6a a R7a a chránění aminoskupiny v R1 a/nebo R2 a/nebo chránění hydroxylové skupmy v R3.
Inertní rozpouštědlo použité v reakci sloučeniny vzorce XI se zásadou není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen,
184 halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý, ethery jako je diethylether, dhsopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, alkoholy jako je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, Zerc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolv, vodu nebo směsi těchto rozpouštědel. Z těchto rozpouštědel jsou zvýhodněné směsi alkoholů a etherů (zvláště směs methanolu a tetrahydrofuranu).
Zásada použitá v reakci sloučeniny vzorce XI se zásadou je například stejná zásada jako zásada použitá pro konverzi hydroxylové skupiny na odstupující skupinu popsaná v kroku A2 způsobu A. Zvýhodněné jsou hydroxidy alkalického kovu (nejvýhodněji hydroxid draselný).
Reakční teplota hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, zásadě a rozpouštědle. Reakce se obvykle provede při teplotě -20 °C až 200 °C (s výhodou 0 °C až 100 °C).
Reakční doba hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, zásadě, rozpouštědle a reakční teplotě. Reakce se obvykle provede v periodě 30 minut až 48 hodin (s výhodou 1 hodiny až 24 hodin).
Postupy pro odstranění skupin chránících aminoskupiny a hydroxylové skupiny závisí na povaze použité chránící skupiny, ale odstranění chránící skupiny se obecně provede známými postupy běžně používanými v organické syntetické chemii. Toto odstranění chránění se například provede postupy popsanými v literatuře (T.W. Green: Chránící skupiny v organické syntéze (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons, a J.F.W. McOmis: Chránící skupiny v organické chemii (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press), jak je popsáno níže.
Kde je chránící skupinou aminoskupiny silylová skupina, tam se reakce k odstranění chránění provede obvykle provede působením sloučeniny, ze které se
185 generuje anion fluoru, jako je tetrabutylamoniumfluorid, kyselina fluorovodíková, kyselina fluorovodíková-pyridin nebo fluorid draselný.
Rozpouštědlo použité ve výše uvedené reakci není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci. Příklady zvýhodněných rozpouštědel zahrnují ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether.
Reakční teplota a reakční doba nejsou konkrétně omezeny. Reakce odstraňující chránění se obvykle provede při teplotě 0 °C až 50 °C v periodě 10 minut až 18 hodin.
Když je chránící skupinou aminoskupiny buď alifatická acylová skupina, aromatická acylová skupina, alkoxykarbonylová skupina nebo substituovaná methylenová skupina, která vytváří Schiffovu bázi, lze chránící skupinu odstranit působením kyseliny nebo zásady v přítomnosti vodného rozpouštědla.
Kyselina použitá ve výše uvedené reakci není konkrétně omezena za předpokladu, že se obvykle používá jako kyselina a nemá nepříznivý vliv na reakci. Příklady vhodných kyselin zahrnují anorganické kyseliny jako je kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá nebo kyselina fosforečná a zvýhodněná je kyselina chlorovodíková.
Zásada, kterou lze použít ve výše uvedené reakci, není konkrétně omezena za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na jiné strukturní skupiny, než je chránící skupina. Příklady zvýhodněných zásad zahrnují uhličitany alkalického kovu jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydroxidy alkalického kovu jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, alkoxidy alkalického kovu jako je methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný nebo íerc-butoxid draselný nebo roztoky amoniaku jako je roztok amoniaku nebo koncentrovaný methanolický roztok amoniaku.
186
Rozpouštědlo použité ve výše uvedené reakci není konkrétně omezeno za předpokladu, že se obvykle používá v hydrolyzační reakci. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alkoholy jako je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, /erc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolv, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, vodu nebo směsi vody a jednoho nebo více těchto organických rozpouštědel. Zvýhodněné jsou ethery (zvláště dioxan).
ReakČní teplota a reakční doba hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, rozpouštědle a kyselině nebo zásadě, ale nejsou konkrétně omezeny. Reakce k odstranění chránění se obvykle provede při teplotě 0 °C až 150 °C v periodě 1 až 10 hodin, aby se snížil výskyt vedlejších reakcí.
Kde je chránící skupinou aminoskupiny aralkylová skupma nebo aralkyloxykarbonylová skupina, cliránící skupina se obvykle a s výhodou odstraní působením redukčního činidla v inertním rozpouštědle (s výhodou katalytickou hydrogenací s katalyzátorem při laboratorní teplotě) nebo působením oxidačního činidla.
Rozpouštědlo použité v reakci odstranění chránění katalytickou hydrogenací není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, estery jako je methyl-acetát, ethyl-acetát, propyl-acetát, butyl-acetát nebo diethyl-karbonát, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, alkoholy jako je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, Zerc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolv, organické kyseliny jako je octová kyselina, vodu nebo směsi vody
187 a jednoho nebo více těchto organických rozpouštědel. Z těchto rozpouštědel jsou zvýhodněné alkoholy, ethery, organické kyseliny nebo voda a zvláště zvýhodněné jsou alkoholy nebo organické kyseliny.
Katalyzátor použitý v reakci odstranění chránění katalytickou hydrogenaci není konkrétně omezen za předpokladu, že se obvykle používá při katalytické hydrogenaci. Příklady zvýhodněných katalyzátorů používaných při katalytické hydrogenaci zahrnují paladium na aktivním uhlí, Raneyův nikl, oxid platičitý, platinovou čerň, rhodium-oxid hlinitý, trifenylfosfm-chlorid rhoditý a paladium-síran bamatý.
Tlak při katalytické hydrogenaci není konkrétně omezen, ale odstranění chránění katalytickou hydrogenaci se obvykle provede při tlaku 0,1 až 1 MPa (1 až 10 atmosfér).
Reakční teplota a reakční doba hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, katalyzátoru a rozpouštědle. Reakce k odstranění chránění se obvykle provede při teplotě 0 °C až 100 °C v periodě 5 minut až 24 hodin.
Rozpouštědlo použité v reakci odstranění chránění oxidační reakcí není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci. Tato reakce se s výhodou provede v organickém rozpouštědle obsahujícím vodu.
Příklady zvýhodněného organického rozpouštědla použitého v této reakci zahrnují halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý, nitrily jako je acetonitril, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, ketony jako je aceton, amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo tris(dimethylamino)fosfinoxid, sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid nebo sulfolan. Zvýhodněné jsou halogenované uhlovodíky, ethery nebo sulfoxidy (zvláště halogenované uhlovodíky nebo sulfoxidy).
188
Oxidační činidlo použité v této reakci není konkrétně omezeno za předpokladu, že se obvykle používá pro oxidační reakce. Příklady zvýhodněných oxidačních činidel používaných v této reakci zahrnují peroxodisíran draselný, peroxodisíran sodný, dusičnan diamonno-ceričitý (CAN) a 2,3-dichlor-5,6-dikyan-p-benzochinon (DDQ).
Reakční teplota a reakční doba hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, katalyzátoru a rozpouštědle. Reakce k odstranění chránění se obvykle provede při teplotě 0 °C až 150 °C v periodě 10 minut až 24 hodin.
Kde je chránící skupinou aminoskupiny aralkylová skupina, tam lze alternativně odstranit chránící skupinu použitím kyseliny.
Kyselina použitá ve výše uvedené reakci není konkrétně omezena za předpokladu, že se v běžných reakcích obvykle používá jako kyselý katalyzátor. Příklady vhodné kyseliny zahrnují Bronstedovy kyseliny zahrnující anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá nebo kyselina fosforečná nebo organické kyseliny jako je octová kyselina, mravenčí kyselina, šťavelová kyselina, methansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, kafřsulfonová kyselina, trifluoroctová kyselina nebo trifluormethansulfonová kyselina, Lewisovy kyseliny jako je chlorid zinečnatý, chlorid cíničitý, chlond boritý, fluorid boritý nebo bromid boritý a kyselé iontoměničové pryskyřice. Zvýhodněné jsou anorganické a organické kyseliny (nejvýhodněji kyselina chlorovodíková, octová kyselina nebo trifluoroctová kyselina).
Inertní rozpouštědlo použité v prvním kroku výše uvedené reakce není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen,
189 halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý, estery jako je methyl-acetát, ethyl-acetát, propyl-acetát, butyl-acetátnebo diethyl-karbonát, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, alkoholy jako je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, íerobutanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolv, amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo tris(dimethylamino)fosfmoxid, vodu nebo směsi vody a těchto rozpouštědel nebo směsi těchto rozpouštědel. Z těchto rozpouštědel jsou zvýhodněné ethery, alkoholy nebo voda (nejvýhodněji dioxan, tetrahydrofuran, ethanol nebo voda).
Reakční teplota hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, kyselině a rozpouštědle. Reakce se obvykle provede při teplotě -20 °C až teplota varu použitého rozpouštědla (s výhodou 0 °C až 100 ŮC).
Reakční doba hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, kyselině, rozpouštědle a reakční teplotě. Reakce se obvykle provede v periodě 15 minut až 48 hodin (s výhodou 30 minut až 20 hodin).
Kde je chránící skupinou aminoskupiny alkenyloxykarbonylová skupina, reakce odstranění chráněni se obvykle provede působením zásady za stejných reakčních podmínek, jaké jsou popsány pro odstranění chráněni aminoskupiny chráněné alifatickou acylovou skupinou, aromatickou acylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo substituovanou methylenovou skupinou, která tvoří Schiffovu bázi.
Kde je chránící skupinou aminoskupiny allyloxykarbonylová skupina, tam se obvykle k odstranění chránění obvykle použije katalytická hydrogenace pomocí paladia, trifenylfosfínu nebo tetrakarbonylnikelnatého derivátu, neboť tento postup při odstranění chránění je jednoduchý a výskyt vedlejších reakcí je malý.
190
Kde je chránící skupinou hydroxylové skupiny silylová skupina, tam se chránící skupina obvykle odstraní působením sloučeniny, z níž se generuje anion fluoru, jako je tetrabutylamoniumfluorid, kyselma fluorovodíková, kyselina fluorovodíková-pyridin a fluorid draselný nebo působením anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá nebo kyselina fosforečná nebo organické kyseliny jako je octová kyselina, mravenčí kyselina, šťavelová kyselina, methansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, kafrsulfonová kyselina, trifluoroctová kyselina nebo trifluormethansulfonová kyselina.
V některých případech odstranění chránící skupiny aníontem fluoru se reakce urychlí přidáním organické kyseliny jako je mravenčí kyselma, octová kyselina nebo propionová kyselina.
Inertní rozpouštědlo použité ve výše uvedené reakci není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci. Příklady zvýhodněných rozpouštědel zahrnují ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, nitrilyjako je acetonitnl nebo isobutyronitril, organické kyseliny jako je octová kyselina, vodu nebo směsi těchto rozpouštědel.
Reakční teplota a reakční doba hlavně závrší na v reakci použité sloučenině výchozího materiálu, katalyzátoru a rozpouštědle. Reakce se obvykle provede při teplotě 0 °C až 100 °C (s výhodou 10 °C až 50 °C) v periodě 1 až 24 hodin.
Kde je chránící skupinou hydroxylové skupiny aralkylová skupina nebo aralkyloxykarbonylová skupina, tam se chránící skupina obvykle a s výhodou odstraní působením redukčního činidla (s výhodou katalytickou hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru při laboratorní teplotě) v inertním rozpouštědle nebo působením oxidačního činidla.
191
Rozpouštědlo použité při reakci odstranění chránění katalytickou hydrogenací není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je toluen, benzen, nebo xylen, estery jako je ethyl-acetát nebo propyl-acetát, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, alkoholy jako je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, Zerc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolv, amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid N-methyl-2-pyrrolidon nebo tris(dímethylamino)fosfínoxid, alifatické kyseliny jako je mravenčí kyselina nebo octová kyselina, vodu nebo směsi těchto rozpouštědel. Z těchto rozpouštědel jsou zvýhodněné alkoholy (zvláště methanol).
Katalyzátor použitý v reakci odstranění chránění katalytickou hydrogenací není konkrétně omezen za předpokladu, že se obvykle používá při katalytické hydrogenací. Příklady vhodných katalyzátorů použitých při katalytické hydrogenací zahrnují paladium na aktivním uhlí, paladiovou čerň, Raneyův nikl, oxid platičitý, platinovou čerň, rhodium-oxid hlinitý, trifenylfosfm-chlorid rhoditý a paladíum-síran bamatý a zvýhodněné je paladium na aktivním uhlí.
Tlak při katalytické hydrogenací není konkrétně omezen, ale reakce odstranění chránění se obvykle provede při tlaku 0,1 až 1,0 MPa (1 až 10 atmosfér).
Reakční teplota a reakční doba hlavně závisí na v reakci použité sloučenině výchozího materiálu, katalyzátoru a rozpouštědle. Reakce odstranění chránění sc obvykle provede při teplotě 0 °C až 100 °C v periodě 5 minut až 48 hodin a s výhodou se provede při teplotě 20 °C až 70 °C v periodě 1 až 24 hodin.
192
Rozpouštědlo použité při reakci odstranění chránění oxidační reakcí není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci. Tato reakce se výhodou provede v organickém rozpouštědle obsahujícím vodu.
Příklady zvýhodněných organických rozpouštědel použitých v této reakci zahrnují ketony jako je aceton, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform nebo chlorid uhličitý, nitrily jako je acetonitril, ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy jako je dimethylformamíd, dimethylacetamid nebo tris(dimethylamino)fosfmoxid nebo sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid.
Oxidační činidlo použité v této reakci není konkrétně omezeno za předpokladu, že se obvykle používá pro oxidační reakce. Příklady zvýhodněných oxidačních činidel použitých v této reakci zahrnují peroxodisíran draselný, peroxodisíran sodný, dusičnan diamonno-ceričitý (CAN) a 2,3-dichlor-5,6-dikyan-p-benzochmon (DDQ).
Reakční teplota a reakční doba hlavně závisí na v reakci použité sloučenině výchozího materiálu, katalyzátoru a rozpouštědle. Reakce odstranění chránění se obvykle provede při teplotě 0 °C až 150 °C v periodě 10 minut až 24 hodin. Chránící skupinu lze alternativně odstranit působením alkalických kovů jako je kovové lithium nebo kovový sodík při teplotě -78 °C až 0 °C v kapalném amoniaku nebo alkoholu jako je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, íerc-butanol, isoamylalkohol, díethylenglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolv.
Chránící skupinu lze také navíc odstranit působením chloridu hlimtého-jodidu sodného nebo alkylsilylhalogenidem jako je trimethylsilyljodid v rozpouštědle. Rozpouštědlo použité při reakci odstranění chránění není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci. Příklady zvýhodněných rozpouštědel použitých v této reakci odstranění chránění zahrnují
193 halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform nebo chlorid uhličitý, nitrily jako je acetonitril nebo směsi těchto rozpouštědel.
Reakční teplota a reakčni doba hlavně závisí na v reakci použité sloučenině výchozího materiálu a rozpouštědle. Reakce odstranění chráněni se obvykle provede při teplotě 0 °C až 50 °C v periodě 5 minut až 72 hodin.
Kde je ve sloučenině podrobené reakci odstranění chráněni obsažen atom síry, tam se zvýhodněně použije chlorid hlinitý-jodid sodný.
Kde je chránící skupinou hydroxy skupiny alifatická acylová skupina, aromatická acylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina, tam se chránící skupina odstraní působením zásady v rozpouštědle. Zásada, kterou lze použít ve výše uvedené reakci, není konkrétně omezena za předpokladu, že nemá nepříznivý vlivná jiné strukturní skupiny kromě chránící skupiny. Příklady zvýhodněných zásad zahrnují uhličitany alkalického kovu jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydrogenuhličitany alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, hydroxidy alkalického kovu jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, alkoxidy alkalického kovu jako je methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný nebo ferc-butoxid draselný nebo roztoky amoniaku jako je roztok amoniaku nebo koncentrovaný methanolický roztok amoniaku. Zvýhodněné jsou hydroxidy alkalického kovu, alkoxidy alkalického kovu nebo roztoky amoniaku a zvláště zvýhodněné jsou hydroxidy alkalického kovu a alkoxidy alkalického kovu.
Rozpouštědlo použité ve výše uvedené reakci není konkrétně omezeno za předpokladu, že se obvykle používá v hydrolyzačních reakcích. Příklady zvýhodněných rozpouštědel zahrnují ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, alkoholy jako je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol,
194
Zerc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolv, vodu nebo směsi těchto rozpouštědel.
Reakční teplota a reakční doba hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, zásadě a rozpouštědle, ale nejsou konkrétně omezeny.
Reakce k odstranění chránění se obvykle provede při teplotě -20 °C až 150 °C v periodě 1 až 10 hodin, aby se snížil výskyt vedlejších reakcí.
Kde je chránící skupinou hydroxylové skupiny kterákoliv z alkoxymethylové skupiny, tetrahydropyranylové skupiny, tetrahydrothiopyranylové skupiny, tetrahydrofuranylové skupiny, tetrahydrothiofuranylové skupiny nebo substituované ethylové skupiny, tam se chránící skupina obvykle odstraní působením kyseliny v rozpouštědle.
Kyselina použitá v této reakci není konkrétně omezena za předpokladu, že se obvykle použije jako Bronstedova kyselina nebo Lewisova kyselina. Příklady zvýhodněných Bronstedových kyselin zahrnují anorganické kyseliny jako je chlorovodík, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselma dusičná nebo organické kyseliny jako je octová kyselma, methansulfonová kyselina nebo p-toluensulfonová kyselina a příklady zvýhodněných Lewisových kyselin zahrnují fluorid boritý. Navíc lze také použít silně kyselé kationtové iontoměničové pryskyřice jako je Dowex 50W.
Rozpouštědlo použité ve výše uvedené reakci není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na tuto reakci. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako je dichlonnethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, estery jako je ethyl-fonniát, ethyl
195
-acetát, propyl-acetát, butyl-acetát nebo diethyl-karbonát, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, alkoholy jako je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, íerc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolv, ketony jako je aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, isoforon nebo cyklohexanon, vodu nebo směsi těchto rozpouštědel. Z těchto rozpouštědel jsou zvýhodněné ethery (zvláště tetrahydrofuran) a alkoholy (zvláště methanol).
Reakční teplota a reakční doba hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, kyselině a rozpouštědle. Reakce se obvykle provede při teplotě -10 °C až 200 °C (s výhodou 0 °C až 150 °C) v periodě 5 minut až 48 hodin (s výhodou 30 minut až 10 hodin).
Kde je chránící skupinou hydroxylové skupiny alkenyloxykarbonylová skupina, tam se reakce odstranění chránění obvykle provede působením zásady za stejných reakčních podmínek, které jsou popsány pro odstranění chránění hydroxylové skupiny chráněné alifatickou acylovou skupinou, aromatickou acylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou.
Kde je chránící skupinou hydroxylové skupiny allylkarbonylová skupina, tam se reakce odstranění chráněni obvykle a s výhodou provede katalytickou hydrogenací s použitím paladia, trifenylfosfmu nebo ůúýmethyldifenylfosfín)(l,5-cyklooktadien)iridia(I).hexafluorfosfátu, neboť tento postup je jednoduchý a výskyt vedlejších reakcí je malý.
Kde je chránící skupinou karboxyskupiny C5 až6 alkylová skupina nebo C] až6 alkylová skupina substituovaná jedním až třemi C6až!0 arylovými substituenty, jež je případně substituovaná Ci až 6 alkylovou skupinou, C] ař jo alkoxyskupinou, nitroskupinou, halogenem nebo kyanoskupinou, tam se reakce odstranění chránění obvykle provede působením zásady za stejných reakčních podmínek, jak je
196 popsáno pro odstranění chránění hydroxylové skupiny chráněné alifatickou acylovou skupinou, aromatickou acylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou.
Odstranění chránících skupin aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylové skupiny lze navíc postupně provést provedením vhodných reakcí odstranění chránění, a to bez jakéhokoliv speciálního pořadí, je-li to nutné.
Postupy pro chránění aminoskupiny a hydroxylové skupiny závisí na povaze použité chránící skupiny, ale chránění se obecně provede známými postupy běžně používanými v organické syntetické chemii, jak je ukázáno níže.
V případě sloučenmy vzorce I, kde R1 a R2 jsou obě vodíkový atom, lze chránění aminoskupiny provést reakcí relevantní sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce XII ukázané níže, a to v inertním rozpouštědle (příklady zvýhodněného rozpouštědla zahrnují ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether nebo alkoholy jako je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, diethylengíykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolv) v přítomnosti nebo nepřítomnosti zásady (organických aminů jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin nebo pyridin) při teplotě 0 °C až 50 °C (s výhodou při laboratorní teplotě) v periodě 30 minut až 10 hodin (s výhodou 1 až 5 hodin).
Rla-Z (XII)
Rlaje ve vzorci XII skupina chránící aminoskupinu (jak je definováno v předchozím textu) a Z je halogenový atom.
V případě sloučeniny vzorce I, kde R3 je vodíkový atom, lze chránění hydroxylové skupiny provést reakcí relevantní sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce XIII uvedené níže, a to v inertním rozpouštědle (příklady zvýhodněného rozpouštědla zahrnují halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan,
197
1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý, amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo tris(dimcthylamino)fosfinoxid nebo sulfoxidy jako jc dimethylsulfoxid) v přítomnosti zásady (příklady zvýhodněné zásady zahrnují hydndy alkalického kovu jako je hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný a organické aminy jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethyiamm, Λ-methylmorfolin nebo pyridiny) při teplotě 0 °C až 50 °C (s výhodou při laboratorní teplotě) v periodě 30 minut až 24 hodin (s výhodou 1 až 24 hodin).
R3a-Z (XIII)
R3a ve vzorci XIII je skupina chránící hydroxylovou skupinu (jak je definováno v předchozím textu) a Z je definováno v předchozím textu.
Navíc odstranění skupin chránících aminoskupinu, hydroxylovou skupinu a/nebo karboxylovou skupinu a chránění aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylové skupiny lze provést postupně provedením vhodných reakcí odstranění chránění nebo chránících reakcí, a to bez jakéhokoliv pořadí, je-li to nutné.
Po ukončení reakce lze cílové sloučeniny vzorce I této reakce z reakční směsi získat běžným způsobem. Cílovou sloučeninu lze například získat postupným provedením následujících kroků: vhodnou neutralizací reakční směsi, filtračním odstraněním nerozpuštěného materiálu (materiálů), jsou-li nějaké, přidáním organického rozpouštědla, které je nemísitelné s vodou (např. ethylacetátu), oddělením organické vrstvy obsahující cílovou sloučeninu, promytím extraktu například vodou a poté vysušením bezvodým síranem horečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným nebo podobně a odstraněním rozpouštědla odpařením. Cílovou sloučeninu lze izolovat a přečistit, je-li to nezbytné, vhodnou kombinací běžných způsobů obecně používaných k separaci/přečištění organických sloučenin jako je rekrystalizace, přesrážení a chromatografie použitím vhodného eluentu (ehientú).
198
V kroku A9 se syntetizuje sloučenina obecného vzorce I, a to hydrolýzou sloučeniny vzorce X zásadou a poté, je-li to nutné, provedením postupného odstranění skupiny chránící aminoskupinu, hydroxylovou skupinu a/nebo karboxylovou skupinu v R1, R2, R3, RSa, R6a a R7a, chránění aminoskupiny v R1 a/nebo R2 a/nebo chránění hydroxylové skupiny v R3. Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému výše v kroku A8 způsobu A.
V kroku A10 se syntetizuje sloučenina obecného vzorce Ic, a to redukcí esterové skupiny sloučeniny IX a poté, je-li to nezbytné, provedením postupného odstranění skupiny chránící aminoskupinu, hydroxylovou skupinu a/nebo karboxylovou skupinu v R , R , R , R , R a R , chránění aminoskupiny v R a/nebo R2 a/nebo chránění hydroxylové skupiny v R3. Redukce esterové skupiny sloučeniny IX se provede způsobem podobným způsobu popsanému výše v kroku A6 způsobu A.
Ve způsobu B se připraví sloučenina Id, což je sloučenina vzorce I, kdeX je ethynylenová skupina, sloučenina le, což je sloučenina vzorce I, kde X je vinylenová skupina, sloučenina If, což je sloučenina vzorce I, kde X je ethylenová skupina, sloučenina Ig, což je sloučenina vzorce I, kde X je skupina -CO-CH2-, sloučenina Ig-1, což je sloučenina vzorce I, kde X je skupina -CO-CH2- a R1 je skupina -CO2R10, sloučenina Ih, což je sloučenina vzorce I, kde X je skupina -CH(OH)-CH2-, sloučenina li, což je sloučenina vzorce I, kde X je arylová skupina nebo arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a) a sloučenina Ij, což je sloučenina vzorce I, kde X je kyslíkový atom nebo atom síry.
(XIV)
Krok Bi r HC = C—Y-R5a (XV)
W-(CH2)n
C=C—Y —R5a (XVI)
199
Krok B2 ,4
RO
R6a R7a
W —(CHj)n-y j-Br xsx (xiv)
Krok B4
R6a R7a
NR1R2
R6 R7 (CH2)n-V C-C-Y-R5 S' (Id)
Krok B3 >
HC = C—Y-R5a (XV)
NR1R2 REa R7a
W-(CH2)n—' JrC=C-Y-R5a
Η H o (XVII)
R6 R7 r4--(CH2)n-/
R3O (Ie)
4—C = C—Y—R5 / Η H
S
W-(CH2)n~ y-C^C-Y-R· S^
5a
Krok B5 Rea R7a
W-(CH2)n^ ^C-C-Y-R53 \ 2 H2 h2 o fXVD ίγνπη
Krok Be
NR1R2
R6 R7 R6a R7a
R4
RJ0
W-(CH2)n-^ C^C-Y-R (XVI)
Krok B8
NR1R2
(CH2)n-7rn6a
NHCO2R1Q \ Γ
R4^-(CH2)n-4 Vt
HO s
(XVIa) (CHj)n-/ VC-C-Y-R5 \ / H2 H2
S 2 2 (IO ,5a (Ig)
Krok B7
NR1R2 ► R'
RJO r6 ,r7 0 ;-Y-R5 k
5a Krok B9 R5a q7s
C=C-Y-R5a (XIX)
NHCO2R10 r6_( r7 o
R4^—(CH2)n^ , > s
Y—R5 k
RO (Ig-1)
200
R4
R3O nr’r2 R6a\ R73
-(CH2)ny y- C = C-Y- R5a sx (XIX)
Krok B10 4 r’r2 R)
--------R4-4—(CH2)n^ r3o (XX)
Krok
Bil
NR1R2
R6 R7 OH (xiv)
Krok bi3
R4 ,„u . /7' 'W λ - v r>5 (CH2)n77~ ň—C-C-Y—R
H H2 O R6a R7a
W —(CH2)n—ý —Br (XIV)
Krok bis R6a R7a
W-(CH2)n-y y- Br (XIV)
Krok b17
HO-R53 (XXVII) yC-C-Y-R53 ; H2 (Ih)
W—(CH2)n~ý j-Br R6a R7a
Y-R53 R6a R7a (Π)
Krok B14
HXa—Y—R53 (XXIII)
W —(CH2)n—ý yXa-Y—RSa (XXIV)
NR1R2
R
(CH2)n^ Xa-Y—R5a
V (Ij)
Rs R
R63 R7a
Krok B16
---------► W-(CH2)n-y y-C^C-Ya-OH HC^C-Ya-OH \ / (XXV) (XXVI) R6a R7a
W-(CH2)ný xs —C=C-Ya-OR5a (XVIb)
Ve výše uvedeném schématu jsou R1, R2, R3, R4, R\ R5a, R6, RM. R7, R7a, R10, Y a index n definovány výše, Xa je kyslíkový atom nebo atom siry, YJe
201
Ci až ίο alkylenová skupina nebo C[ 10 alkylenová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b), knih A je arylová skupina nebo arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a) a W je skupina následujících obecných vzorců.
R4
NHCO2R1° __I NHCOR' — (W-l) o NH (W-2) nebo R4(W-3)
HO^ YJ
OROCO
Ve výše uvedených vzorcích jsou R4 a R10 definovány výše, R' a R jsou stejné nebo nižné a obě jsou nezávisle nižší alkylová skupina, arylová skupina nebo arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a).
V kroku B1 se syntetizuje sloučenina obecného vzorce XVI, a to Sonogashirovou reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV a sloučeniny obecného vzorce XV v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady a paladiového katalyzátoru.
Rozpouštědlo použité ve výše uvedené reakci není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, estery jako je ethyl-formiát, ethyl-acetát, propyl-acetát, butyl-acetát nebo diethyl-karbonát, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofiiran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, ketony jako je aceton, methylethylketon, methyl i sobutylketon, isoforon nebo cyklohexanon, nitrily jako je acetonitril nebo isobutyronitril, amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo tris(dimethylamino)fosfínoxid
202 a sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid nebo sulfolan. Zvýhodněné jsou ethery, amidy nebo sulfoxidy (zvláště amidy nebo ethery). V některých případech se reakce urychlí přidáním malého množství vody do reakčního rozpouštědla.
Zásada použitá ve výše uvedené reakci je například stejná jako zásada použitá pro konverzi hydroxylové skupiny na odstupující skupinu, popsaná v kroku A2 způsobu A. Zvýhodněné jsou organické aminy (nejvýhodněji triethylamin).
Paladiový katalyzátor použitý ve výše uvedené reakci není konkrétně omezen za předpokladu, že se obvykle používá pro Sonogashirovu reakci. Příklady zvýhodněných katalyzátorů zahrnují soli paladia jako je octan paladnatý, chlorid paladnatý nebo uhličitan paladnatý a paladiové komplexy jako je komplex chloridu ůA(trifenylfosfm)paladia tvořený komplexy s ligandy.
Výtěžek lze navíc vylepšit přidáním chloridu měďného nebo benzyltriethylamoniumchloridu jako aditiva.
Reakční teplota hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, zásadě a rozpouštědle. Reakce se obvykle provede při teplotě -20 °C až 200 °C (s výhodou 0 °C až 120 °C).
Reakční doba hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, zásadě, rozpouštědle a reakční teplotě. Reakce se obvykle provede v periodě 5 minut až 48 hodin (s výhodou 15 minut až 24 hodm).
Cílové sloučeniny vzorce XVI této reakce se po ukončení této reakce získají z reakční směsi běžnými způsoby. Cílovou sloučeninu lze například získat postupným provedením následujících kroků: vhodnou neutralizací reakční směsi, filtračním odstraněním nerozpuštěného materiálu (materiálů), jsou-li nějaké, přidáním organického rozpouštědla, které je nemísitelné s vodou (např. ethylacetátu), oddělením organické vrstvy obsahující cílovou sloučeninu, promytím extraktu například vodou a poté vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným nebo podobně a
203 odstraněním rozpouštědla odpařením. Cílovou sloučeninu lze izolovat a přečistit, je-li to nezbytné, vhodnou kombinací běžných způsobů obecně používaných k separaci/přečištění organických sloučenin jako je rekrystalizace, přesrážení a chromatografie použitím vhodného eluentu (eluentů).
V kroku B2 se následovně připraví sloučenina obecného vzorce Id. Kde W sloučeniny vzorce XVI je skupina W-l, tam se sloučenina obecného vzorce Id syntetizuje způsobem podobným způsobu popsanému buď v krocích A7 a A8 způsobu A nebo kroku A9 způsobu A. Na druhé straně kde W sloučeniny vzorce XVI je skupina W-2 nebo skupina W-3, tam se sloučenina vzorce Id připraví způsobem podobným způsobu popsanému výše v kroku A8 způsobu A.
V kroku B3 se připraví sloučenina obecného vzorce XVII, a to provedením reakce sloučeniny vzorce XV s katecholboranem a následným provedením Suzukiho reakce výsledného produktu a sloučeniny vzorce XIV.
Reakční teplota pro reakci sloučeniny vzorce XV s katecholboranem hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, zásadě a rozpouštědle. Reakce se obvykle provede při teplotě 0 °C až 150 °C (s výhodou 10 °C až 100 °C).
Reakční doba pro reakce sloučeniny vzorce XV s katecholboranem hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, zásadě, rozpouštědle a reakční teplotě. Reakce se obvykle provede v periodě 15 minut až 24 hodin (s výhodou 30 minut až 12 hodin).
Suzukiho reakce se provede způsobem podobným způsobu popsanému pro Sonogashirovu reakci v kroku B1 způsobu B.
Rozpouštědlo použité ve výše uvedené reakci je stejné jako rozpouštědlo použité v kroku B1 způsobu B. Zvýhodněné jsou aromatické uhlovodíky (nejvýhodněji toluen).
204
Zásada použitá ve výše uvedené reakci je například stejná jako zásada použitá pro konverzi hydroxylové skupiny na odstupující skupinu, popsaná v kroku A2 způsobu A Zvýhodněné jsou alkoxidy alkalického kovu (nej výhodněji ethoxid sodný).
Paladiový katalyzátor použitý ve výše uvedené reakci je stejný, jako katalyzátor použitý v kroku B1 způsobu B Zvýhodněné jsou paladiové komplexy (nej výhodněji chloridový komplex ňA(trifenylfosfm)paladia).
V kroku B4 se následujícím způsobem připraví sloučenina obecného vzorce le. Kde W sloučeniny vzorce XVII je skupina W-l, tam se sloučenina obecného vzorce le syntetizuje způsobem podobným způsobu popsanému buď v krocích A7 a A8 způsobu A nebo v kroku A9 způsobu A. Na druhé straně kde W sloučeniny vzorce XVII je skupina W-2 nebo skupina W-3, tam se sloučenina vzorce le připraví způsobem podobným způsobu popsanému výše v kroku A8 způsobu A.
V kroku B5 se připraví sloučenina obecného vzorce XVIII, a to redukcí sloučeniny vzorce XVI v inertním rozpouštědle (s výhodou katalytickou hydrogenací při laboratorní teplotě v přítomnosti katalyzátoru).
Rozpouštědlo použité při odstranění chránění katalytickou hydrogenací není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je toluen, benzen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, estery jako je methyl-acetát, ethyl-acetát, propyl-acetát, butyl-acetát nebo diethyl-karbonát, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, alkoholy jako je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, řerc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolv, organické kyseliny jako je
205 octová kyselina nebo kyselina chlorovodíková, vodu nebo směsi vody a těchto rozpouštědel. Z těchto rozpouštědel jsou zvýhodněné alkoholy a ethery (zvláště methanol).
Katalyzátor použitý při odstranění chránění katalytickou hydrogenací není konkrétně omezen za předpokladu, že se obvykle používá při katalytické hydrogenací. Příklady zvýhodněných katalyzátorů používaných při katalytické hydrogenací zahrnují paladium na aktivním uhlí, Raneyův nikl, oxid platičitý, platinovou čerň, rhodium-oxid hlinitý, trifenylfosfin-chlorid rhoditý a paladium-síran bamatý.
Reakční teplota hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, zásadě a rozpouštědle. Reakce se obvykle provede při teplotě -20 °C až 200 °C (s výhodou 0 °C až 100 °C).
Reakční doba hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, zásadě, rozpouštědle a reakční teplotě. Reakce se obvykle provede v periodě 5 minut až 96 hodin (s výhodou 15 minut až 72 hodin).
Cílové sloučeniny vzorce XVIII této reakce se mohou po ukončení této reakce získat z reakční směsi běžnými způsoby. Cílovou sloučeninu lze například získat postupným provedením následujících kroků: vhodnou neutralizací reakční směsi, filtračním odstraněním nerozpuštěného materiálu (materiálů), jsou-li nějaké, přidáním organického rozpouštědla, které je nemísitelné s vodou (např. ethylacetátu), oddělením organické vrstvy obsahující cílovou sloučeninu, promytím extraktu například vodou a poté vysušením bezvodým síranem horečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným nebo podobně a odstraněním rozpouštědla odpařením. Cílovou sloučeninu lze izolovat a přečistit, je-li to nezbytné, vhodnou kombinací běžných způsobů obecně používaných k separaci/přečištění organických sloučenin jako je rekrystalizace, přesrážení a chromatografíe použitím vhodného eluentu (eluentů).
206
V kroku B6 se následujícím způsobem připraví sloučenina obecného vzorce If. Kde W sloučeniny vzorce XVIII je skupina W-l, tam se sloučenina obecného vzorce If syntetizuje způsobem podobným způsobu popsanému buď v krocích A7 a A8 způsobu A nebo v kroku A9 způsobu A. Na druhé straně kde W sloučeniny vzorce XVIII je skupina W-2 nebo skupina W-3, tam se sloučenina vzorce If připraví způsobem podobným způsobu popsanému výše v kroku A8 způsobu A.
V kroku B7 se následujícím způsobem připraví sloučenina obecného vzorce XIX. Kde W sloučeniny vzorce XVI je skupina W-l, tam se sloučenina obecného vzorce XIX syntetizuje způsobem podobným způsobu popsanému buď v krocích A7 nebo A8 způsobu A nebo v kroku A9 způsobu A. Na druhé straně kde W sloučeniny vzorce XVI je skupina W-2 nebo skupina W-3, tam se sloučenina vzorce XIX připraví způsobem podobným způsobu popsanému výše v kroku A8 způsobu A.
V kroku B8 se připraví sloučenina obecného vzorce Ig, a to působením na sloučeninu XIX v inertním rozpouštědle postupy zahrnujícími adiční reakci vody v přítomnosti kyselého katalyzátoru nebo oxymerkurační reakci s oxidem rtuťnatým a poté, je-li to nutné, postupným provedením odstranění chránění aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylové skupiny v R1, R2, R3, R5a, Róaa R7a, chránění aminoskupiny v R1 a/nebo R2 a/nebo chránění hydroxylové skupiny v R3.
Rozpouštědlo použité ve výše uvedené reakci není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, estery jako je ethyl-formiát, ethyl-acetát, propyl-acetát, butyl-acetát nebo diethyl-karbonát, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo
207 di(ethylenglykol)dimethylether, alkoholy jako je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, Zerc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolv, ketony jako je aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, isoforon, cyklohexanon, vodu nebo směsi těchto rozpouštědel. Z těchto rozpouštědel jsou zvýhodněné alkoholy (zvláště methanol).
Kyselý katalyzátor použitý ve výše uvedené reakci není konkrétně omezen za předpokladu, že se obvykle používá v běžných reakcích jako kyselý katalyzátor. Příklady vhodných kyselin zahrnují Bronstedovy kyseliny zahrnující anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chlorístá nebo kyselina fosforečná a organické kyseliny jako je octová kyselina, mravenčí kyselina, šťavelová kyselina, methansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, kafrsulfonová kyselina, trifluoroctová kyselina nebo trifluormethansulfonová kyselina, Lewisovy kyseliny jako je chlorid zinečnatý, chlorid címčitý, chlorid boritý, fluorid boritý nebo bromid boritý a kyselé iontoměničové pryskyřice. Zvýhodněné jsou anorganické kyseliny (nejvýhodněji kyselina sírová).
Reakční teplota hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, zásadě a rozpouštědle. Reakce se obvykle provede při teplotě -20 °C až 200 °C (s výhodou 0 °C až 100 °C).
Reakční doba hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, zásadě, rozpouštědle a reakční teplotě. Reakce se obvykle provede v periodě 5 minut až 96 hodin (s výhodou 15 minut až 72 hodin).
Odstranění chránění aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylové skupiny v R1, R2, R3, R5d, R6a a R7a, chránění aminoskupiny v R1 a/nebo R2 a/nebo chránění hydroxylové skupiny v R3 se ve všech případech provede, je-li to nutné, způsobem podobným způsobu popsanému v kroku A8 způsobu A.
208
V kroku B9 se připraví sloučenina obecného vzorce Ig-1, a to působením na sloučeninu vzorce XVIa v inertním rozpouštědle postupy zahrnujícími adiční reakci vody v přítomnosti kyselého katalyzátoru nebo oxymerkurační reakci s oxidem rtuťnatým a poté, je-h to nutné, postupným odstraněním chránění aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylové skupiny v R1, R2, R3, R5a, R6aa R7a a/nebo chránění hydroxylové skupiny v R3. Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému výše v kroku B8 způsobu B.
V kroku BIO se připraví sloučenina obecného vzorce XX, a to působením na sloučeninu vzorce XIX v inertním rozpouštědle postupy zahrnujícími adiční reakci vody v přítomnosti kyselého katalyzátoru nebo oxymerkurační reakci s oxidem rtuťnatým a poté, je-li to nutné, postupným odstraněním chránění aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylové skupiny v R1, R2, R3, R5a, R6a a R7a, chránění aminoskupiny v R a/nebo R a/nebo chránění hydroxylové skupiny v R . Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému výše v kroku B8 způsobu B,
V kroku Bl 1 se syntetizuje sloučenina obecného vzorce Ih, a to redukcí sloučeniny vzorce XX v inertním rozpouštědle a poté, je-li to nutné, postupným odstraněním chránění aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylové skupiny v R!, R2, R3, Raa, R6a a R7a, chránění aminoskupiny v R1 a/nebo R2 a/nebo chránění hydroxylové skupiny v R .
Inertní rozpouštědlo použité ve výše uvedené reakci není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichIorethan, nebo chlorid uhličitý, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, alkoholy jako je methanol, ethanol,
209 n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, /erc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol nebo mcthylcellosolv nebo směsi těchto rozpouštědel. Z těchto rozpouštědel jsou zvýhodněné ethery nebo alkoholy (zvláště methanol nebo ethanol).
Redukčním činidlem použitým ve výše uvedené reakci je například hydratovaný boritan alkalického kovu jako je tetrahydroboritan sodný, tetrahydroboritan lithný nebo kyanotrihydroboritan sodný nebo hydrid hliníku jako je diísobutylaluminiumhydrid, hydridohlinitan lithný nebo triethoxyaluminiumlithiumhydrid. Zvýhodněným příkladem je hydratovaný boritan alkalického kovu (kyanotrihydroboritan sodný).
Reakční teplota hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, zásadě a rozpouštědle. Reakce se obvykle provede při teplotě -10 °C až 100 °C (s výhodou -20 ŮC až 20 °C).
Reakční doba hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, zásadě, rozpouštědle a reakční teplotě. Reakce se obvykle provede v periodě 10 minut až 48 hodin (s výhodou 30 minut až 12 hodin).
Odstranění chránění aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylové skupiny v R1, R2, R3, R5a, R6aa R7a, chránění aminoskupiny v R1 a/nebo R2 a/nebo chránění hydroxylové skupiny v R3 se ve všech případech provede, je-li to nutné, způsobem podobným způsobu popsanému v kroku A8 způsobu A.
Po ukončení reakce lze cílové sloučeniny vzorce Ih této reakce získat z reakční směsi běžnými způsoby. Cílovou sloučeninu lze například získat postupným provedením následujících kroků: vhodnou neutralizací reakční směsi, filtračním odstraněním nerozpuštěného materiálu (materiálů), jsou-li nějaké, přidáním organického rozpouštědla, které je nemísitelné s vodou (např. ethylacetátu), oddělením organické vrstvy obsahující cílovou sloučeninu, promytím extraktu například vodou a poté vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým
210 síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným nebo podobně a odstraněním rozpouštědla odpařením. Cílovou sloučeninu lze izolovat a přečistit, je-li to nezbytné, vhodnou kombinací běžných způsobů obecně používaných k separaci/přečištění organických sloučenin jako je rekrystalizace, přesrážení a chromatografie použitím vhodného eluentu (eluentů).
V kroku B12 se připraví sloučenina obecného vzorce XXII, a to provedením Suzukiho reakce sloučeniny vzorce XXI a sloučeniny XIV. Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému pro Sonogashirovu reakci v kroku B3 způsobu B.
V kroku B13 se následujícím způsobem připraví sloučenina obecného vzorce li. Kde W sloučeniny vzorce XXII je skupina W-l, tam se sloučenina obecného vzorce li syntetizuje způsobem podobným způsobu popsanému buď v krocích A7 a A8 způsobu A nebo v kroku A9 způsobu A. Na druhé straně kde W sloučeniny vzorce XXII je skupina W-2 nebo skupina W-3, tam se sloučenina vzorce li připraví způsobem podobným způsobu popsanému výše v kroku A8 způsobu A.
V kroku B14 se připraví sloučenina obecného vzorce XXIV, a to reakcí sloučeniny XIV se solí alkalického kovu sloučeniny vzorce XXIII za podmínek bez rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru na bázi mědi. Tento krok se provede například postupy popsanými v J. Heterocyclic Chem. 20, 1557 (1983). Rozpouštědlo použité ve výše uvedené reakci není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují ethery jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether nebo pyridiny jako je pyridin, pikolin, lutidin nebo kolidin. Reakce se s výhodou provede za podmínek bez rozpouštědla.
211
Katalyzátorem na bázi mědi použitým ve výše uvedené reakci je například jodid měďný, bromid měďný, oxid měďný nebo oxid měďnatý, a zvýhodněný je oxid měďný.
Sůl alkalického kovu sloučeniny vzorce XXIII použitá ve výše uvedené reakci se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIII a alkalického kovu nebo sloučeniny alkalického kovu. Příklady vhodných alkalických kovů zahrnují kovové lithium, kovový sodík nebo kovový draslík a příklady vhodných sloučenin alkalického kovu zahrnují hydridy alkalického kovu jako je hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný. Sůl alkalického kovu sloučeniny vzorce XXIII se s výhodou připraví použitím kovového sodíku. Výtěžek lze navíc zlepšit přidáním jodidu draselného jako aditiva.
Reakční teplota hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, katalyzátoru a rozpouštědle. Reakce se obvykle provede při teplotě od laboratorní teploty až do 150 °C (s výhodou 60 °C až 120 °C).
Reakční doba hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, katalyzátoru a rozpouštědle. Reakce se obvykle provede v periodě 1 hodiny až 7 dnů (s výhodou 3 hodin až 72 hodin).
Cílové sloučeniny vzorce XXIV této reakce lze po ukončení této reakce získat z reakční směsi běžnými způsoby. Cílovou sloučeninu lze například získat postupným provedením následujících kroků: vhodnou neutralizací reakční směsi, filtračním odstraněním nerozpuštěného materiálu (materiálů), jsou-li nějaké, přidáním organického rozpouštědla, které je nemísitelné s vodou (např. ethylacetátu), oddělením organické vrstvy obsahující cílovou sloučeninu, promytím extraktu například vodou a poté vysušením bezvodým síranem horečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným nebo podobně a odstraněním rozpouštědla odpařením. Cílovou sloučeninu lze izolovat a přečistit, je-li to nezbytné, vhodnou kombinací běžných způsobů obecně používaných k
212 separaci/přečištění organických sloučenin jako je rekrystalizace, přesrážení a chromatografíe použitím vhodného eluentu (eluentů).
V kroku B15 se následujícím způsobem připraví sloučenina obecného vzorce Ij. Kde W sloučeniny vzorce XXIV je skupina W-l, tam se sloučenina obecného vzorce Ij syntetizuje způsobem podobným způsobu popsanému buď v krocích A7 a A8 způsobu A nebo v kroku A9 způsobu A. Na druhé straně kde W sloučeniny vzorce XXIV je skupina W-2 nebo skupina W-3, tam se sloučenina vzorce Ij připraví způsobem podobným způsobu popsanému výše v kroku A8 způsobu A.
V kroku B16 se připraví sloučenina obecného vzorce XXVI, a ro reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XXV. Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému v kroku B1 způsobu B.
V kroku B17 se syntetizuje sloučenina vzorce XVIb, což je sloučenina vzorce XVI, kde Y je skupina -Ya-O-, a to kondenzací sloučeniny vzorce XXVI a sloučeniny obecného vzorce XXVII v inertním rozpouštědle Mitsunobuovou reakcí.
Činidlo použité v Mitsunobuově reakci není konkrétně omezeno za předpokladu, že se běžně používá v Mitsunobuově reakci. Příklady zvýhodněných činidel zahrnují kombinace azosloučenm zahrnující di(nižší alkyl)azodikarboxyláty jako je diethylazodikarboxylát nebo diisopropylazodikarboxylát nebo azodikarbonylové deriváty jako je 1,1 '-(azodikarbonyl)dipipendin a fosfmy zahrnující tnarylfosfiny jako je trifenylfosfín nebo tri(nižší alkyljfosfinyjakoje tri-n-butylfosfin. Zvýhodněnější jsou kombinace di(nižší alkyl)azokarboxylátů a triarylfosfinů.
Rozpouštědlo použité ve výše uvedené reakci není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci a do určitého stupně rozpouští výchozí materiál. Příklady zvýhodněných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo
213 dichlorbenzen, estery jako je ethyl-fbrmiát, ethyl-acetát, propyl-acetát, butyl-acetát nebo diethyl-karbonát, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, nitnly jako je acetonitril nebo isobutyronitnl, amidy jako je formamid, N,N-dimethylformamid, V,V-dimethylacetamid, V-methyl-2-pyrrolidon, 7V-methylpyrrolidinon nebo tris(dimethylamino)fosfmoxid nebo sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid nebo sulfolan. Zvýhodněné jsou aromatické uhlovodíky a ethery.
Reakce se obvykle provede při teplotě -20 °C až 100 °C a s výhodou 0 °C až 50 °C.
Reakční doba hlavně závisí na v reakci použité reakční teplotě, sloučeninách výchozího materiálu, činidle nebo rozpouštědle. Reakce se obvykle provede v periodě 10 minut až 3 dnů a s výhodou 30 minut až 12 hodin.
Cílové sloučeniny vzorce XVIb této reakce lze po ukončení této reakce získat z reakční směsi běžnými způsoby. Cílovou sloučeninu lze například získat postupným provedením následujících kroků: vhodnou neutralizací reakční směsi, filtračním odstraněním nerozpuštěného materiálu (materiálů), jsou-li nějaké, přidáním organického rozpouštědla, které je nemísitelné s vodou (např. ethylacetátu), oddělením organické vrstvy obsahující cílovou sloučeninu, promytím extraktu například vodou a poté vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným nebo podobně a odstraněním rozpouštědla odpařením. Cílovou sloučeninu lze izolovat a přečistit, je-li to nezbytné, vhodnou kombinací běžných způsobů obecně používaných k separaci/přečištění organických sloučenin jako je rekrystalizace, přesrážení a chromatografie použitím vhodného eluentu (eluentů).
Sloučeniny vzorce Id až Ij lze alternativně syntetizovat hydrolýzou skupiny W sloučeniny vzorce XIV a poté provedením reakce výsledného produktu v uvedeném
214 pořadí se sloučeninou XV, sloučeninou XXI, sloučeninou XXIII nebo sloučeninou XXV.
Sloučeniny vzorce II, V, Vlil, XII, XIII, XIV, XV, XXI, XXIII, XXV a XXVII použité jako výchozí materiály jsou buď známými sloučeninami nebo je lze snadno připravit známými nebo podobnými způsoby.
Sloučeniny vzorce II a XIV použité jako výchozí materiály lze alternativně syntetizovat následujícími způsoby.
Ve způsobu C se v uvedeném pořadí připraví sloučenina vzorce XIV a sloučenina vzorce XlVa, což je sloučenina vzorce XIV mající jako substituenty bromový atom v poloze 2 thiofenové skupiny a skupinu -(CH2)n-W v poloze 5 thiofenové skupiny.
Způsob C
(XXVIII)
Krok ci
HO—(CH2)n
Krok C2
(XXX)
Krok C3
co2h
-j—(CH2)n co2r9 (CH2)n—Á ÁBr
COZR9 S (XXXI)
Krok C4 4 —---rí
Krok 05 r1d-OH (VIII) (xxxii) nhco2r10 r6\_/R r4—|-(CH2)n—co2r9 xsz
Krok 06
(XIV) (ΧΧΧΠΙ)
215
Krok C7 —-RBa R7a
HO-(CHj)n—l 5 —-’k-S8s (XXXIV) (XXXV) r63 RTa
I—(CH2)n
(XXXVI) n5a
Krok C9
R9O2C. ,CO2R9a Y (V) ,7a R4
R6a R7a
CO2R9a Y/ pL__L.ru __ÍY Krok CIO k —(CH2)n—\ z ---------->l G O
CO2R9 (XXXVII)
Krok cil
R10—OH (VIII) r^ R7a
NHCOjR'“ 14 KrokC12
R4--(CH2)n-Y / co2r9 S (XXXIX) co2h
R4a-Y(CH2)n
CO2R9 (XXXVIII)
Krok Cl 3 (XL)
(XlVa)
Skupiny R4, R6a, R7a, R8, R9, R9a, R10, index n a W ve výše uvedeném schématu jsou definovány výše.
V kroku Cl se připraví sloučenina obecného vzorce XXIX, a to reakcí sloučemny obecného vzorce XXVIII s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle v přítomností nebo nepřítomnosti zásady (s výhodou v přítomnosti zásady). Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému v kroku AI způsobu A.
V kroku C2 se připraví sloučenina obecného vzorce XXX, a to konverzí hydroxylové skupiny sloučeniny XXIX na odstupující skupinu v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady a poté provedením jodační reakce na výslednou odstupující skupinu jodačním činidlem. Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému v kroku A2 způsobu A.
V kroku C3 se připraví sloučenina obecného vzorce XXXI, a to reakcí sloučemny vzorce XXX se sloučeninou vzorce V v inertním rozpouštědle v
216 přítomnosti zásady. Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému v kroku A3 způsobu A.
V kroku C4 se připraví sloučenina obecného vzorce XXXII, a to hydrolýzou sloučeniny vzorce XXXI zásadou v inertním rozpouštědle. Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému v kroku A4 způsobu A.
Krok C5 je krokem převedení karboxylové skupiny na karbamoylovou skupinu Curtiusovým přesmykem a v tomto kroku se syntetizuje sloučenina obecného vzorce XXXIII, a to reakcí sloučeniny vzorce XXXII s diarylfosforylazidovým derivátem jako je difenylfosforylazid v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady a poté reakcí výsledného produktu se sloučeninou vzorce VIII. Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému v kroku A5 způsobu A.
V kroku C6 se připraví sloučenina XIV, a to redukcí esterové skupiny sloučeniny ΧΧΧΙΠ. Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému v kroku A6 způsobu A.
Cílové sloučeniny XIV této reakce lze po ukončení této reakce získat z reakční směsi běžnými způsoby. Cílovou sloučemnu lze například získat postupným provedením následujících kroků: vhodnou neutralizací reakční směsi, filtračním odstraněním nerozpuštěného materiálu (materiálů), jsou-li nějaké, přidáním organického rozpouštědla, které je nemísitelné s vodou (např. ethylacetátu), oddělením organické vrstvy obsahující cílovou sloučeninu, promytím extraktu například vodou a poté vysušením bezvodým síranem horečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným nebo podobně a odstraněním rozpouštědla odpařením. Cílovou sloučeninu lze izolovat a přečistit, je-li to nezbytné, vhodnou kombinací běžných způsobů obecně používaných k separaci/přečištění organických sloučenin jako je rekrystalizace, přesrážení a chromatografie použitím vhodného eluentu (ehientů).
217
V kroku C7 se připraví sloučenina obecného vzorce XXXV, a to reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXIV s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti zásady (s výhodou v přítomnosti zásady). Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému v kroku AI způsobu A.
V kroku C8 se připraví sloučenma obecného vzorce XXXVI, a to převedením hydroxylové skupiny sloučeniny vzorce XXXV na odstupující skupinu v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady a poté provedením jodační reakce. Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému v kroku A2 způsobu A.
V kroku C9 se připraví sloučenina obecného vzorce XXXVII, a to reakcí sloučeniny vzorce XXXVI se sloučeninou vzorce V v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady. Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému v kroku A3 způsobu A.
V kroku CIO se připraví sloučenina obecného vzorce XXXVIII, a to hydrolýzou sloučeniny vzorce XXXVII zásadou v inertním rozpouštědle. Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému v kroku A4 způsobu A.
Krok Cl 1 je krokem pro převedení karboxylové skupiny na karbamoylovou skupinu Curtiusovým přesmykem a v tomto kroku se syntetizuje sloučenina obecného vzorce XXXIX, a to reakcí sloučeniny vzorce XXXVIII s diaiy lfosfoniazidovým derivátem jako je difenylfosforylazid v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady a poté reakcí výsledného produktu se sloučeninou vzorce VIII. Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému v kroku A5 způsobu A.
V kroku Cl2 se připraví sloučenina XL, a to redukcí esterové skupiny sloučeniny vzorce XXXIX. Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému v kroku A6 způsobu A.
V kroku Cl3 se připraví sloučenina vzorce XIVa, a to reakcí sloučeniny vzorce XL s bromačním Činidlem. Rozpouštědlo použité ve výše uvedené reakci
218 není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether nebo amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo tris(dimethylamino)fosfinoxid. Zvýhodněné jsou amidy a nejvýhodnější je dimethylformamid.
Bromační Činidlo použité ve výše uvedené reakci není konkrétně omezeno. Příklady vhodných bromačních činidel zahrnují činidla popsaná v piblikaci Pokročilé organické transformace (Comprehensive Organic Transformation) (Larock, CVH, str. 316 až 317 ) a zvýhodněný je N-bromsukcimmid nebo brom.
Reakční teplota hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, bromačním činidle a rozpouštědle. Reakce se obvykle provede při teplotě -78 °C až do 150 °C a s výhodou -20 °C až 100 °C.
Reakční doba hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, bromačním činidle, rozpouštědle a reakční teplotě. Reakce se obvykle provede v periodě 5 minut až 48 hodin a s výhodou 30 minut až 24 hodin.
Cílové sloučeniny vzorce XIVa této reakce lze po ukončení této reakce získat z reakční směsi běžnými způsoby. Cílovou sloučeninu lze například získat postupným provedením následujících kroků: vhodnou neutralizací reakční směsi, filtračním odstraněním nerozpuštěného materiálu (materiálů), jsou-Ii nějaké, přidáním organického rozpouštědla, které je nemísitelné s vodou (např.
ethylacetátu), oddělením organické vrstvy obsahující cílovou sloučeninu, promytím extraktu například vodou a poté vysušením bezvodým síranem horečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným nebo podobně a odstraněním rozpouštědla odpařením. Cílovou sloučeninu lze izolovat a přečistit,
219 je-li to nezbytné, vhodnou kombinací běžných způsobů obecně používaných k separaci/přečištění organických sloučenin jako je rekrystalizace, přesrážení a chromatografie použitím vhodného eluentu (eluentů).
Ve způsobu D se připraví sloučenina vzorce Ha, což je sloučenina vzorce II, kde X je ethynylenová skupina, sloučenina vzorce lib, což je sloučenina vzorce II, kde X je ethylenová skupina, sloučenina vzorce líc, což je sloučenina vzorce II, kde X je vinylenová skupina, sloučenina vzorce lid, což je sloučenina vzorce II, kde X je skupina -CO-CH2-, sloučenina vzorce Ile, což je sloučenina vzorce II, kde X je skupina -CH(OH)-CH2-5 sloučenina vzorce Uf, což je sloučenina vzorce II, kde X je arylová skupina nebo arylová skupina substituovaná I až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a), a sloučenina vzorce lig, což je sloučenina vzorce II, kde X je kyslíkový atom nebo atom síry.
Způsob D
(XXVIII)
Krok di hc-c—y-r63 (XV)
R6\ R7a
R8-(CHjn-l / J-C^C-Y-R53 (Ha) R6a R7a
Krok D2 „ //'4 5, —------->- R6-(CH2)n-1-~ Vc-C-Y-R53 h2 h2 (lib) R6a R7a
R53 R73
R5~(CH2)n-1—Z 'S
Br
HC=C—Y-R53
Krok D3
Rb — (CHj)n-l—/ ý-C-C-Y-R5a X Z Η H
O (XXVIII) R6a R7a (XV) _ /,¼ Krok D4
R8—(CH2)n-1~ -C-C-Y Ría --------'S' p7a R \ / O c ίΓ A II C,
R — (ΟΗζ)π-1—π tj-C-C-Y-R
V h2 (lid)
KLQkJ?5—'L_Q_Q_Y_R5a V H H>
<Ue)
220
Re
(XXVI1I)
R63 R7a
R8—(CH2)n-1—V Br (XXVIII) D7a
(XXVIII)
(XXI)
Krok D7
HXa—Y—R53 (ΧΧΠΙ)
R8
(Hg)
Krok D8
HC-C-Ya-OH (XXV)
R6^ R7a
R8--(CH2)n-1^ c=C—Ya—OH (XLI)
Krok D9 HO-R53 (XXVII)
R6^ R7a
R8—(CH2)n-1—Lc=c-Ya-OR5
V (IIa-1)
Skupiny R5a, R6a, R7a, R8, index n, Xa, Y, Ya a knih A ve výše uvedených schematech jsou definovány výše.
V kroku Dl se syntetizuje sloučenina vzorce Ha, a to Sonogashirovou reakcí sloučeniny vzorce XXVIII a sloučeniny vzorce XV v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady a paladiového katalyzátoru. Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému výše v kroku B1 způsobu B.
V kroku D2 se připraví sloučenina vzorce lib, a to redukcí sloučeniny vzorce Ila v inertním rozpouštědle (s výhodou katalytickou hydrogenací za laboratorní teploty v přítomnosti katalyzátom). Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému výše v kroku B5 způsobu B.
V kroku D3 se připraví sloučenina vzorce líc, a to provedením reakce sloučeniny vzorce XV s katecholboranem a následným provedením Suzukiho
221 reakce výsledného produktu a sloučeniny vzorce XXVIII. Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému výše v kroku B3 způsobu B.
V kroku D4 se připraví sloučenina vzorce lid, a to působením na sloučeninu vzorce Ha v inertním rozpouštědle postupy zahrnujícími adiční reakci vody v přítomnosti kyselého katalyzátoru nebo oxymerkuracní reakci s oxidem rtuťnatým. Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému výše v kroku B8 způsobu B.
V kroku D5 se připraví sloučenina vzorce Be, a to redukcí sloučeniny vzorce lid v inertním rozpouštědle. Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému výše v kroku Bl I způsobu B.
V kroku D6 se syntetizuje sloučenina vzorce Uf, a to provedením Suzukiho reakce sloučeniny vzorce XXI a sloučeniny vzorce XXVIII. Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému výše v kroku B3 způsobu B.
V kroku D7 se připraví sloučenina vzorce lig, a to provedením reakce sloučeniny vzorce XXVIII se solí alkalického kovu sloučeniny vzorce XXIII za podmínek bez rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru na bázi mědi. Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému výše v kroku B4 způsobu B.
V kroku D8 se připraví sloučenina obecného vzorce XLI, a to reakcí sloučeniny vzorce XXVIII se sloučeninou vzorce XXV. Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému výše v kroku B1 způsobu B.
V kroku D9 se připraví sloučenina vzorce IIa-1, což je sloučenina vzorce Ha, kde Y je skupina -Ya-O-, a to reakcí sloučeniny XLI se sloučeninou XXVII. Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému výše v kroku B17 způsobu B.
222
Ve způsobu E se připraví sloučeniny vzorce XLIVa, XLIVb, La a Lb, přičemž všechny tyto sloučeniny jsou meziprodukty sloučeniny vzorce I předloženého vynálezu.
Způsob E
NR1R2 R4a (XLII)
Krok El R11CO2CH=CH2 (XL1II)
(XLIVa)
(XLIVb)
(XLIVa)
Krok E2
(XLV)
Krok E3 τ (Ph)3P^CHCH2)m-Ar
H2
(XLVII) (CH2)m—Ar R4a
Krok E4
(CH2)m-Ar (XLVI) (XL VIII)
(XLVII)
Krok E7
(CH2)m—Ar r43
Krok E8 /<CH2)m-Ar
---ho
NR1R2 (La-2)
(CH2)m—Ar (La-2)
(CH2)m-Ar (La-3)
223
Skupiny R1, R2, R3, R4a, R11, Ar, index m a Z ve výše uvedeném schématu jsou definovány výše.
V kroku El se připraví sloučenina obecného vzorce XLIVa nebo sloučenina obecného vzorce XLIVb, a to selektivní acylací pouze jedné z hydroxylových skupin sloučeniny obecného vzorce XLII se sloučeninou obecného vzorce XLIII v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla v přítomnosti lipázy.
Rozpouštědlo použité v předloženém vynálezu není konkrétně omezeno. Reakce probíhá bez jakéhokoliv problému dokonce i když se použije pouze sloučenina XLIII bez jakéhokoliv rozpouštědla. Navíc vzhledem k povaze sloučeniny použité jako výchozí materiál lze použít řadu organických rozpouštědel a směsí vody a organických rozpouštědel, i když se liší od nej výhodnějšího rozpouštědla. Příklady zvýhodněného rozpouštědla zahrnují ethery jako je diisopropylether, terc-butylmethylether, diethylether nebo tetrahydrofuran, alifatické uhlovodíky jako je n-hexan nebo n-pentan, aromatické uhlovodíky jako je benzen nebo toluen nebo halogenované, uhlovodíky jako je dichlonnethan nebo 1,2-dichlorethan. Zvýhodněné jsou ethery a nejvýhodnější je diisopropylether.
Reakční teplota hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, rozpouštědle, lipáze a na povaze sloučeniny vzorce XLIII. Reakce se obvykle provede při teplotě -50 °C až 50 °C a s výhodou 0 °C až 40 °C.
Reakční doba hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, rozpouštědle, lipáze a a povaze sloučeniny XLIII. Reakce se obvykle provede v periodě 15 minut až 150 hodin a s výhodou 30 minut až 24 hodin.
Cílové sloučeniny vzorce XVIVa a XLIVb této reakce lze po ukončení této reakce získat z reakční směsi běžnými způsoby. Cílovou sloučeninu lze získat například po filtračním odstranění nerozpustného materiálu (materiálů), je-li nějaký, cílovou sloučeninu lze získat zakoncentrováním reakční směsi nebo postupným provedením následujících kroků: přidáním organického rozpouštědla, které je
224 nemísitelné s vodou (např. ethylacetátu), oddělením organické vrstvy obsahující cílovou sloučeninu a poté vysušením bezvodým síranem sodným, bezvodým síranem horečnatým nebo podobně a odstraněním rozpouštědla odpařením.
Získanou cílovou sloučeninu lze izolovat a přečistit, je-li to nutné, běžnými způsoby jako je rekrystalizace, přesrážení nebo chrom atografie použitím vhodného rozpouštědla (rozpouštědel).
V kroku E2 se připraví sloučenina obecného vzorce XLV, a to oxidací alkoholové skupiny sloučenmy XLIVa na aldehydovou skupinu v inertním rozpouštědle v přítomnosti oxidačního činidla.
Oxidační reakce použitá v tomto kroku není konkrétně omezena za předpokladu, že se může použít pro přípravu aldehydové skupiny z primární alkoholové skupiny. Příklady vhodných reakcí zahrnují Collinsovu oxidaci provedenou pomocí pyridinu a kyseliny chromové v dichlormethanu, PCC oxidaci provedenou pomocí pyridinium-chlorchromátu (PCC) v dichlormethanu, PDC oxidací provedenou pomocí pyridinium-dichromátu (PDC) v dichlormethanu, dimethylsulxidovou (DMSO) oxidací jako je Swemova oxidace provedená pomocí elektrofilního činidla (například acetanhydridem, tnfluoracetanhydridem, thionylchloridem, sulfurylchloridem, oxalylchlondem, dicyklohexylkarbodiimidem, difenylketen-p-tolyliminem, MTV-diethylamino-acetylenem nebo komplexem oxid sírový-pyndin) a dimethylsulfoxidem (DMSO) v dichlormethanu a oxidací oxidem manganu provedenou pomocí oxidu manganu v dichlormethanu nebo benzenu. Z těchto oxidačních reakcí je zvýhodněná PCC oxidace nebo Swemova oxidace v dichlormethanu.
Reakční teplota hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, rozpouštědle a oxidačním činidle. Reakce se obvykle provede při teplotě -50 °C až 50 °C a s výhodou -10 °C až 30 °C.
225
Reakční doba hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, rozpouštědle, oxidačním činidle a reakční teplotě. Reakce se obvykle provede v periodě 10 minut až 2 dnů a s výhodou 30 minut až 24 hodin.
Cílovou sloučeninu lze například získat po neutralizaci oxidačního činidla hydrogensiřičitanem sodným a filtračním odstraněním nerozpustného materiálu (materiálů), je-li nějaký, a zakoncentrováním reakční směsi nebo postupným provedením následujících kroků: přidáním organického rozpouštědla, které je nemísitelné s vodou (např. ethylacetátu), oddělením organické vrstvy obsahující cílovou sloučeninu a poté vysušením bezvodým síranem sodným, bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně a odstraněním rozpouštědla odpařením.
Získanou cílovou sloučeninu lze izolovat a přečistit, je-li to nutné, běžnými způsoby jako je rekrystalizace, přesrážení nebo chrom atografie použitím vhodného rozpouštědla (rozpouštědel).
V kroku E3 se připraví sloučenina obecného vzorce XLVII, a to reakcí aldehydové skupiny sloučeniny XLV se sloučeninou obecného vzorce XLVI v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady.
Rozpouštědlo použité ve výše uvedené reakci není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, ethery jako je diethylether, diisopropylether, terc-butylmethylether nebo tetrahydrofuran, nitrily jako je acetonitril nebo isobutyromtnl, amidy jako je formamid, MWdimethylformamid, N,N-dimethylacetamid nebo tris(dimethylamino)fosfinoxid nebo sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid nebo sulfolan. Zvýhodněnější jsou ethery.
Zásada použitá ve \ýše uvedené reakci není konkrétně omezena za předpokladu, že ji lze v běžných reakcích použít jako zásadu. Příklady
226 zvýhodněných zásad zahrnují anorganické zásady zahrnující uhličitany alkalického kovu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný, hydrogenuhliČitany alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný, hydridy alkalického kovu jako je hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, hydroxidy alkalického kovu jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý nebo hydroxid lithný, fluoridy alkalického kovu jako je fluorid sodný nebo fluorid draselný, alkoxidy alkalického kovu jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, methoxid draselný, ethoxid draselný, terc-butoxid draselný nebo methoxid lithný, organické aminy jako je A-methylmorfolin, tnethylamin, tripropylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylamin, A-methylpipendin, 4-pynOlidinopyridin, pikolin, 4-(^N-dimethylamino)pyridin, 2,6-di(řerc-butyl)-4-methylpyridin, O-dimethylamlin, O-diethylanilin, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) nebo 1,5-diazabicyklo[4.3.0]nona-5-en (DBN) nebo organkovové zásady jako je butyllithium, diisopropylamid lithný, óA(trimethylsilyl)amid lithný, a zvýhodněnějšími příklady jsou alkoxidy alkalického kovu, hydridy alkalického kovu a organokovové zásady.
Reakční teplota hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, rozpouštědle, fosfoniové soli a zásadě. Reakce se obvykle provede při teplotě -80 °C až 100 °C a s výhodou -20 °C až 50 °C.
Reakční doba hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, rozpouštědle, fosfoniové soli a zásadě. Reakce se obvykle provede v periodě 10 minut až 2 dnů a s výhodou 30 minut až 12 hodin.
Po například neutralizaci reakční směsi zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a po filtračním odstranění nerozpustného materiálu (materiálů), je-li nějaký, lze získat cílovou sloučeninu, a to zakoncentrováním reakční směsi nebo postupným provedením následujících kroků: přidáním organického rozpouštědla, které je
227 nemísitehié s vodou (např. ethylacetátu), oddělením organické vrstvy obsahující cílovou sloučeninu a poté vysušením bezvodým síranem sodným, bezvodým síranem horečnatým nebo podobně a odstraněním rozpouštědla odpařením.
Získanou cílovou sloučeninu lze izolovat a přečistit, je-li to nutné, běžnými způsoby jako je rekrystalizace, přesrážení nebo chromatografie použitím vhodného rozpouštědla (rozpouštědel).
V kroku E4 se připraví sloučenina obecného vzorce XLVIII, a to hydrolýzou sloučeniny XLVII v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady.
Rozpouštědlo použité ve výše uvedené reakci není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci a do určitého stupně rozpouští výchozí materiály. Příklady zvýhodněných rozpouštědel zahrnují alkoholy jako je methanol nebo ethanol, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý nebo dichlorethan, ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether a směsi těchto rozpouštědel nebo směsi těchto rozpouštědel a vody. Z těchto rozpouštědel jsou zvýhodněnějšími rozpouštědly alkoholy a ethery.
Zásada použitá ve výše uvedené reakci není konkrétně omezena za předpokladu, že ji lze v běžných reakcích použít jako zásadu. Příklady zvýhodněných zásad zahrnují hydroxidy alkalického kovu jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný nebo hydroxid bamatý.
Reakční teplota hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, rozpouštědle a zásadě. Reakce se obvykle provede při teplotě -20 °C až 200 °C a s výhodou 0 °C až 20 °C.
Reakční doba hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, reakční teplotě, rozpouštědle a zásadě. Reakce se obvykle provede v periodě 30 minut až 48 hodin a s výhodou 1 hodiny až 24 hodin.
228
Po například neutralizací reakční směsi zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a po filtračním odstranění nerozpustného materiálu (materiálů) Je-li nějaký, lze získat cílovou sloučeninu, a to zakoncentrováním reakční směsi nebo postupným provedením následujících kroků: přidáním organického rozpouštědla, které je nemísitelné s vodou (např. ethylacetátu), oddělením organické vrstvy obsahující cílovou sloučeninu a poté vysušením bezvodým síranem sodným, bezvodým síranem horečnatým nebo podobně a odstraněním rozpouštědla odpařením.
Získanou cílovou sloučeninu lze izolovat a přečistit, je-li to nutné, běžnými způsoby jako je rekrystalizace, přesrážení nebo chromatografie použitím vhodného rozpouštědla (rozpouštědel).
Krok E5 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce IL a v tomto kroku se převede sloučenina vzorce XLVIII na sloučeninu vzorce IL v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady.
Rozpouštědlo použité ve výše uvedené reakci není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci a do určitého stupně rozpouští výchozí materiály. Příklady zvýhodněných rozpouštědel zahrnují ethery jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, amidy jako je O-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, A-methyl-2-pyrrolidon, 77-methylpyrrolidmon nebo tris(dimethylamino)fosfinoxid nebo aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen a zvýhodněnějšími příklady jsou ethery a amidy.
Zásada použitá ve výše uvedené reakci není konkrétně omezena za předpokladu, zeji lze použít jako zásadu v běžných reakcích. Příklady zvýhodněných zásad zahrnují anorganické zásady zahrnující hydridy alkalického kovu jako je hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný a fluoridy alkalického kovu jako je fluorid sodný nebo fluorid draselný, alkoxidy alkalického kovu jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, methoxid draselný, ethoxid draselný,
229 /erobutoxid draselný nebo methoxid lithný nebo organokovové zásady jako je butyllithium, diisopropylamid lithný, ů/v(trimethylsilyl)amid lithný, a zvýhodněnějšími příklady jsou alkoxidy alkalického kovu a hydridy alkalického kovu.
Reakční teplota hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, rozpouštědle a zásadě. Reakce se obvykle provede při teplotě -80 °C až 100 °C a s výhodou 0 °C až 50 °C.
Reakční doba hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, reakční teplotě, rozpouštědle a zásadě. Reakce se obvykle provede v periodě 5 minut až 48 hodin.
Po například neutralizaci reakční směsi zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a po filtračním odstranění nerozpustného materiálu (materiálů), je-li nějaký, lze získat cílovou sloučeninu, a to zakoncentrováním reakční směsi nebo postupným provedením následujících kroků: přidáním organického rozpouštědla, které je nemísitelné s vodou (např. ethylacetátu), oddělením organické vrstvy obsahující cílovou sloučeninu a poté vysušením bezvodým síranem sodným, bezvodým síranem horečnatým nebo podobně a odstraněním rozpouštědla odpařením.
Získanou cílovou sloučeninu lze izolovat a přečistit, je-li to nutné, běžnými způsoby jako je rekrystalizace, přesrážení nebo chromatografie použitím vhodného rozpouštědla (rozpouštědel).
Krok E6 je krokem přípravy sloučeniny vzorce La-1, což je sloučenina vzorce La, kde R1 je vodíkový atom a R2 a R3a společně tvoří skupinu (-(C=O)-). V tomto kroku se převede sloučenina vzorce IL na cílovou sloučeninu vzorce La-1, a to v inertním rozpouštědle v přítomnosti redukčního činidla.
Rozpouštědlo použité ve výše uvedené reakci není konkrétně omezeno za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci a do určitého stupně rozpouští
230 výchozí materiály. Příklady zvýhodněných rozpouštědel zahrnují alkoholy jako je methanol, ethanol nebo isopropanol, ethery jako je diethylether, diisopropylether, terc-butylmethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, alifatické uhlovodíky jako je hexan nebo cyklohexan nebo estery jako je ethyl-acetát nebo propyl-acetát. Z těchto rozpouštědel jsou zvýhodněné alkoholy.
Redukční činidlo použité ve výše uvedené reakci není konkrétně omezeno za předpokladu, že se obvykle používá v katalytických hydrogenacích. Příklady zvýhodněných redukčních Činidel zahrnují paladium na aktivním uhlí, oxid platičitý, platinovou čerň, rhodium-oxid hlinitý, trifenylfosfin-chlorid rhoditý (Wilkinsonův komplex), paladium-síran barnatý nebo Raneyův nikl, a nejvýhodnější je paladium na aktivním uhlí.
Tlak při redukční reakci není konkrétně omezen, ale reakce se obvykle provede při tlaku 0,1 až 1,0 MPa (1 až 10 atmosfér).
Reakční teplota hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, rozpouštědle a zásadě. Reakce se obvykle provede při teplotě 0 °C až 100 °C.
Reakční doba hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu, reakční teplotě, rozpouštědle a zásadě. Reakce se obvykle provede v periodě 5 minut až 48 hodin.
Po odstranění katalyzátoru například filtrací lze cílovou sloučeninu získat zakoncentrováním reakční směsi nebo postupným provedením následujících kroků: přidáním organického rozpouštědla, které je nemísitelné s vodou (např. ethylacetátu), oddělením organické vrstvy obsahující cílovou sloučeninu a poté vysušením bezvodým síranem sodným, bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně a odstraněním rozpouštědla odpařením.
231
Získanou cílovou sloučeninu lze izolovat a přečistit, je-li to nutné, běžnými způsoby jako je rekrystalizace, přesrážení nebo chrom atografie použitím vhodného rozpouštědla (rozpouštědel).
V kroku E7 se převede sloučenina vzorce XLVII v inertním rozpouštědle v přítomnosti redukčního činidla na sloučeninu obecného vzorce LI. Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému výše v kroku E6 způsobu E.
V kroku E8 se připraví sloučenina vzorce La-2, což je sloučenina vzorce La, kde R3a je vodíkový atom, a to hydrolýzou sloučeniny vzorce LI v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady. Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému výše v kroku E4 způsobu E.
Krok E9 je krokem přípravy sloučeniny vzorce La-1 a v tomto kroku se převede sloučenma vzorce La-2 v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady na sloučeninu vzorce La-1. Tento krok se provede způsobem podobným způsobu popsanému výše v kroku E5 způsobu E.
V kroku E10 se, je-li to nutné, připraví chráněním hydroxylové skupiny sloučeniny vzorce La-2 sloučenina vzorce La-3, což je sloučenina vzorce La, kde R2 a R3a společně netvoří skupinu (-(C-O)-). Reakce tohoto kroku závisí na povaze hydroxylové skupiny, která se má chránit, ale lze provést postupy popsanými například v Chránících skupinách v organické syntéze (Protective Groups in Organic Synthesis), (3. vydání, 1999, John Wiley & Sons, Inc.).
Sloučeninu vzorce Lb-3 lze alternativně připravit postupným provedením kroků E2 až El způsobu E, a to použitím sloučeniny vzorce XLIVb jako výchozího materiálu namísto sloučeniny vzorce XLIVa.
Způsobem F se syntetizuje sloučenina vzorce XLVL Způsob F
232
Krok Fl A
Z-C— (CH2)m- Ar --------> (PI,)3P+C-(CH2^
Hl P(Ph)3 h2 (LII) (XLVI)
Ar a Z ve výše uvedeném schématu jsou definovány výše.
V kroku F1 se připraví sloučenina vzorce XLVI, a to reakcí sloučeniny obecného vzorce Lil s trifenylfosfmem v inertním rozpouštědle.
Inertní rozpouštědlo použité ve výše uvedené reakci není konkrétně omezeno za předpokladu, že na reakci nemá nepříznivý vliv. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky jako je toluen, benzen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen nebo ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether. Z těchto rozpouštědel jsou zvýhodněné aromatické uhlovodíky (zvláště benzen).
Reakční teplota hlavně závisí na v reakci použitých sloučeninách výchozího materiálu a rozpouštědle. Reakce se obvykle provede při teplotě od laboratorní teploty do 200 °C, s výhodou 0 °C až 150 °C a nejvýhodněji při 110 °C.
Reakční doba hlavně závisí na v reakci použité reakční teplotě, sloučeninách výchozího materiálu a rozpouštědle. Reakce se obvykle provede v periodě 5 minut až 96 hodin, s výhodou 15 minut až 48 hodin a nejvýhodněji ve 24 hodinách.
V každém kroku způsobu F lze takto připravený produkt, je-li to nutné, izolovat a přečistit běžnými technikami jako je rekrystalizace, přesrážení nebo postupy, které se obvykle užívají pro izolaci a přečištění organických sloučenin. Příklady vhodných technik zahrnují adsorpční kolonovou chromatografii s užitím stacionární fáze jako je silikagel, alumina nebo florisil tvořený silikagelem s hořčíkem, rozdělovači chromatografii s použitím syntetického adsorbentu jako je Sephadex LH-20 (Pharmacia), Amberlite XAD-11 (Rohm & Haas) nebo Diaion
233
HP-20 (Mitsubishi Chemical Company), iontoměničovou chromatografií nebo kapalinovou chromatografií s normální a reverzní fází s použitím silikagelu nebo alkylovaného silikagelu (s výhodou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií). Cílová sloučenina připravená v každém kroku se izoluje a přečistí jakoukoliv z těchto technik nebo vhodnou kombinací těchto technik s použitím vhodného rozpouštědla (rozpouštědel) jako eluentu.
Rozdělení izomerů lze, je-li to nutné, provést prostřednictvím kteréhokoliv ze separačních/čistících postupů uvedených výše, a to po ukončení reakce každého kroku nebo ve vhodném stupni po ukončení tohoto žádaného kroku.
Sloučeniny vzorce XXVIII, XXXIV, XLII, XLIII a Lil použité jako výchozí materiály jsou známými sloučeninami nebo je lze snadno připravit známými nebo podobnými způsoby.
Výhoda vynálezu
Aminoalkoholové deriváty obecného vzorce I předloženého vynálezu, jejich farmakologicky přijatelné soli, estery nebo jiné deriváty mají vynikající imunosupresívní účinek a nízkou toxicitu. Navíc farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu obecného vzorce I předloženého vynálezu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl, ester nebo jiný derivát jako aktivní složku jsou vhodné jako preventivní činidla a/nebo terapeutická činidla pro konkrétně autoimunítní onemocnění jako je systémový lupus erythematodes, revmatická artritida, polymyositida, dermatomyositida, sklerodennie, Behcetův syndrom, Crohnova nemoc, vředovatějící kolitida, autoimunítní hepatitida, aplastická anemie, idiopatická trombocytopenická purpura, autoimunítní hemolytická anemie, roztroušená skleróza, autoimunítní bulóza, lupénka, syndrom vaskulitidy, Wegenerova granulomatóza, uveitida, kryptogenní fibrotizující alveolitida, Goodpastureův syndrom, sarkoidóza, alergická granulomatózní choroba, bronchiálni astma, myokarditida, kardiomyopatie, syndrom aortálního oblouku,
234 myokardiální poinfarktový syndrom, primární plicní hypertenze, nefrotícký syndrom s minimálními změnami, membranózní nefropatie, membranoproliferativní glumerulonefritida, fokální glomeruloskleróza, srpkovitá glomemlonefritida, myasthenia gravis, zánětlivá neuropatie, atopická dennatitida, chronická aktinická dermatitida, akutní polyartritida, Sydenhamova choroba, progresivní systémová skleróza, diabetes mellitus vzniklý v dospělosti, inzulin-dependentní diabetes mellitus, juvenilní diabetes mellitus, ateroskleróza, glomerulonefritida, tubulointersticiální nefritida, primární biliámí cirhóza, primární sklerotizující cholangitida, fulmmantní hepatitida, virová hepatitida, GVHD, imunologická rejekce po transplantaci orgánu, kontaktní dermatitida, sepse nebo jiné nemoci spojené s imunologií.
Navíc nové opticky aktivní aminoalkoholové sloučeniny jako jsou sloučeniny vzorce La a Lb předloženého vynálezu jsou vhodné jako meziprodukty pro výrobu léčiv.
Na druhé straně opticky aktivní 2-substituované monoesterové deriváty 2-amino-l,3-propandiolu vzorce XLIVa a XLIVb jsou zvýhodněnými syntetickými meziprodukty ve výrobě výše uvedených opticky aktivních aminoalkoholových sloučenin vzorce La a Lb a lze je snadno a výhodně připravit v dobrém výtěžku selektivní acylací pouze jedné z hydroxylových skupin 2-substituovaného 2-amino-1,3-propandiolového derivátu vzorce XLII použitého jako výchozí materiál s vinylkarboxylátovým derivátem vzorce XLVIII v přítomnosti lipázy.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny obecného vzorce I předloženého vynálezu a jejich fannakologicky přijatelné soli nebo esteiy lze podávat pro léčení nebo prevenci výše uvedených onemocnění ve vhodné dávkovači formě, která se připraví ze samotných sloučenin
235 nebo smícháním s vhodným fannakologicky přijatelným vehikulem a/nebo ředící složkou, a jsou to tablety, kapsle, granule, prášky nebo sirupy pro orální podání nebo injekce nebo čípky pro parenterální podání.
Tyto přípravky lze připravit dobře známými technikami použitím aditiv, vehikul, lubrikantů, vázacích složek, dezintegračních složek, stabilizátorů, upravujících složek a/nebo ředících složek. Příklady vhodných vehikul zahrnují organická vehikula zahrnující glukosové deriváty jako je laktosa, sacharosa, glukosa, mannitol a sorbitol, škrobové deriváty jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, α-škrob a dextrin, celulosové deriváty jako je krystalická celulosa, arabská guma a pullulan a anorganická vehikula zahrnující silikátové deriváty jako je bezvodá jemná kyselina křemičitá, syntetický křemičitan hlinitý, křemičitan vápenatý a metaalumokřemičitan hořečnatý, fosforečnany jako je hydrogenfosforečnan vápenatý, uhličitany jako je uhličitan vápenatý a sírany jako je síran vápenatý. Příklady vhodných lubrikantů zahrnují stearovou kyselinu, kovové stearáty jako je stearát vápenatý nebo stearát hořečnatý, talek, koloidní oxid křemičitý, vosky jako je včelí vosk nebo spermacet, kyselinu bontou, adipovou kyselinu, sírany jako je síran sodný, glykol, filmařovou kyselinu, benzoát sodný, DL leucin, sodnou sůl mastné kyseliny, laurylsulfáty jako je laurylsulfát sodný nebo lamy Isulfát hořečnatý, křemičitany jako je bezvodá kyselina křemičitá nebo hydrát kyseliny křemičité a výše uvedené škrobové deriváty.
Příklady vhodných vázacích složek zahrnují hydroxypropylcelulosu, hydroxypropylmethylcelulosu, polyvinylpyrrolidon, Macrogol a sloučeniny popsané výše jako vehikula. Příklady vhodných dezintegračních složek zahrnují celulosové deriváty jako je málo substituovaná hydroxypropylcelulosa, karboxymethylcelulosa, karboxymethylcelulosa vápenatá, vnitřně sesíťovaná karboxymethylcelulosa sodná, chemicky modifikované škrobové-celulosové deriváty jako je karboxymethylŠkrob,
236 karboxymethylškrob sodný nebo sesíťovaný polyvinylpyrrolidon. Příklady vhodných stabilizátorů zahrnují estery p-hydroxybenzoové kyseliny jako je methylparaben nebo propylparaben, alkoholy jako je chlorbutanol, benzylalkohol nebo fenethylalkohol, benzalkoniumchlorid, fenoly jako je fenol nebo krezol, timerosal, dehydrooctovou kyselinu a sorbovou kyselinu. Upravující složky zahrnují sladidla, okyselující činidla a příchutě, jež se v oboru běžně používají.
Dávkování se může různit v závislosti na různých faktorech jako jsou symptomy a věk pacienta a cesta podání. Vhodná dávkovači hladina pro orální podání je od 0,05 mg (s výhodou 5 mg) na den jako spodní limit až do 200 mg (s výhodou 40 mg) na den jako horní limit pro dospělého. Na druhé straně vhodná dávkovači hladina pro nitrožilní podání je od 0,01 mg (s výhodou 1 mg) na den jako spodní limit do 100 mg (s výhodou 10 mg) na den jako horní limit pro dospělého. Dávka lze podávat buď v jednotlivé jednotkové dávce nebo, je-li to nutné, může být dávka rozdělena do vhodných podjednotek a podává se jednou až šestkrát během dne v závislosti na symptomech pacienta.
Příklady provedení vynálezu
Předložený vynález je dále popsán příklady a testovými příklady, avšak tento vynález není na tyto příklady a testové příklady omezen.
Příklad 1 (2R)-Amino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol (příkladová sloučenina číslo 1-770)
Příklad la
Diethylester 2-methyl-2-(2-thienyl)ethylmalonové kyseliny
237
Hydrid sodný (55%, 18,8 g, 0,43 mol) se suspendoval v dimethylformamidu (200 ml) a k němu se pomalu přidal diethylester methylmalonové kyseliny (50,0 g, 0,29 mol), a to během 30 minut v ledové lázni a poté se reakční roztok 30 minut míchal. K reakčnímu roztoku se během 15 minut přidal 2-(2-jodethyl)thiofen (75,2 g, 0,32 mol) rozpuštěný v dimethylformamidu (200 ml) v atmosféře dusíku a poté se reakční směs míchala 4 hodiny při laboratorní teplotě, Reakční směs se vlila do ledově studené 10% kyseliny chlorovodíkové (500 ml) a extrahovala se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušila bezvodým síranem hořečnatým. Za sníženého tlaku se zakoncentrovalo rozpouštědlo a odparek byl přečištěn rychlou chromatografíí na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan i ethylacetát = 10 : 1 až 5 : 1) za zisku titulní sloučeniny (53,1 g, 65% výtěžek) jako bezbarvého oleje. Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (CHC13): 2986, 1726, 1271, 1252 Hmotnostní spektrum (FAB) m/z : 285 (((M + H)+)
Příklad lb
Monoethylester 2-methyl-2-(2-thienyl)ethylmalonové kyseliny
Diethylester 2-methyl-2-(2-thienyl)ethylmalonové kyseliny (52,7 g, 0,19 mol) získaný v příkladu 1 a se rozpustil ve směsi ethanolu (240 ml) a vody (80 ml), do směsi v ledové lázni se přidal hydroxid draselný (11,4 g, 0,20 mol) a roztok se 2 hodiny míchal. Poté se ke směsi třikrát přidal hydroxid draselný (5,7 g, 0,1 mol), jedna část každou 1 hodinu a reakční roztok se míchal celkem 6 hodin. K reakčnímu roztoku se přidala voda (300 ml) a ledově studená 10% kyselina chlorovodíková (500 ml) a roztok se extrahoval ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušila bezvodým síranem hořečnatým. Za sníženého tlaku se zakoncentrovalo rozpouštědlo a odparek se přečistil rychlou chromatografíí na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo
238 hexan : ethylacetát = 2 : 1 až O : 1) za zisku titulní sloučeniny (28,6 g, 60% výtěžek) jako světle žlutého oleje.
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (CHC13): 2987, 1732, 1712,1251,1109 Hmotnostní spektrum (FAB) m/z : 257 ((M + Hý)
Příklad 1c
Ethylester 2-methoxykarbonylamino-2-methyl-4-(2-thienyl)butanové kyseliny
Monoethylester 2-methyl-2-(2-thienyl)ethylmalonové kyseliny (19,0 g, 74,3 mmol) získaný v příkladu 1b se rozpustil v benzenu (450 ml) a ke směsi se přidal triethylamm (11,4 ml, 81,7 mmol) a azid difenylfosforečné kyseliny (17,6 ml, 81,7 mmol) a po 10 minutách míchání při laboratorní teplotě se reakční roztok míchal po další 1,5 hodiny při 80 °C. Následně se ke směsi během 30 minut při 80 °C pomalu po kapkách přidal methanol (60,3 ml, 1,49 mol) a následně se míchalo 8 hodin. Reakční směs se vlila do vody (500 ml) a extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušila bezvodým síranem horečnatým. Za sníženého tlaku se zakoncentrovalo rozpouštědlo a odparek se přečistil rychlou chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = 8 : 1 až 4 : 1) za zisku titulní sloučeniny (14,7 g, 69% yield) jako bezbarvého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCfr) δ ppm: 7,11 (1H, d, J - 5,1 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 5,1, 3,5 Hz), 6,77 (1H, d, J = 3,5 Hz), 5,69 (1H, široký s), 4,19 (2H, q, J - 7,3 Hz), 3,66 (3H, s), 2,84 (2H, dd, J = 10,5,10,5 Hz), 2,64 (2H, m), 2,20 (2H, dd, J = 10,5, 8,4 Hz), 1,61 (3H, s), 1,28 (3H, t, J - 7,3 Hz) Infračervené absorpční spektrum vmax cm’1 (CHC13): 3417, 2987,1719,1503, 1453, 1081
Hmotnostní spektrum (FAB) m/z : 286 ((M + H)+)
239
Příklad Id
2-Methoxykarbonylamino-2-methyl-4-(2-thienyl)butan-1 -ol
Ethylester 2-methoxykarbonylamino-2-methyl-4-(2-thienyl)butanové kyseliny (14,7 g, 51,6 mmol) získaný v přikladu 1c se rozpustil ve směsi ethanolu (150 ml) a tetrahydrofuranu (100 ml) a poté se ke směsi přidal tetrahydrobontan sodný (5,07 g, 0,13 mol) a chlorid lithný (5,68 g, 0,13 mol), s následným mícháním přes noc při laboratorní teplotě v atmosféře dusíku. Příští ráno se ke směsi podobným způsobem přidal tetrahydroboritan sodný (5,07 g, 0,13 mol) a chlorid lithný (5,68 g, 0,13 mol) a reakční směs se míchala ještě jednou přes noc při laboratorní teplotě v atmosféře dusíku. Podobné postupy popsané výše se prováděly po další dva dny. Reakční směs se vlila do ledově studené 10% kyseliny chlorovodíkové (500 ml) a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušila bezvodým síranem hořečnatým. Za sníženého tlaku se zakoncentrovalo rozpouštědlo a odparek se přečistil rychlou chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = = 2 : 1 až 1 : 5) za zisku titulní sloučeniny (11,7 g, 93% výtěžek) jako bílé krystalické pevné látky.
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3406, 3244,1687, 1562, 1264, 1089
Hmotnostní spektrum (FAB) m/z : 244 ((M + H)+)
Analýza vypočtená(%) pro CnHi7NO3S: C 54,30; H 7,04; N 5,76; S 13,18 Nalezeno: C 54,18; H 6,98; N 5,78; S 13,34
Příklad le
2-Methoxykarbonylamino-2-methyl-4-(5-bromthiofen-2-yl)butan-l-ol 2-Methoxykarbonylamino-2-methyl-4-(2-thienyl)butan-l-ol (11,7 g, 48,0 mmol) získaný v příkladu Id se rozpustil v dimethylfonnamidu (120 ml) a ke směsi
240 v ledové lázni se přidal N-bromsukcinimid (10,8 g, 60,8 mmol), s následným mícháním 4 hodiny při laboratorní teplotě v atmosféře dusíku. Reakční směs se vlila do ledově studené 10% kyseliny chlorovodíkové (300 ml) a extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušila bezvodým síranem hořečnatým. Za sníženého tlaku se zakoncentrovalo rozpouštědlo a odparek se přečistil rychlou chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = 4 : 1 až 1 : 3) za zisku titulní sloučeniny (12,4 g, 80% výtěžek) jako světle žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 6,84 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,57 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,80 (1H, široký s), 3,68 (2H, m), 3,64 (3H, s), 2,80 (2H, m), 1,9 až 2,2 (2H, m), 1,24 (3H, s)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (CHC13): 3627, 3436, 2956, 1722, 1711, 1513,1259,1087,1048
Hmotnostní spektrum (FAB) m/z : 322 ((M + H)+)
Příklad If
4-[2-(5-Bromthiofen-2-yl)]ethyl-4-methyloxazolidin-2-on
2-MethoxykaΓbonylammo-2-methyl-4-(5-bromthiofen-2-yl)butan-l·ol (12,4 g, 38,6 mmol) získaný v příkladu le se rozpustil v dimethylformamidu (125 ml) a ke směsi v ledové lázni v atmosféře dusíku se přidal íerc-butoxid draselný (6,50 g, 57,9 mmol), s následným mícháním 3 hodiny při stejné teplotě. Reakční směs se vlila do ledově studené 10% kyseliny chlorovodíkové (300 ml) a extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušila bezvodým síranem hořečnatým. Za sníženého tlaku se zakoncentrovalo rozpouštědlo a odparek se přečistil rychlou chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát - 4 : 1 až 1 : 2) za zisku titulní sloučeniny (10,7 g, 95% výtěžek) jako bílé krystalické pevné látky.
241
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 6,86 (IH, d, J = 3,7 Hz), 6,58 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,73 (1H, široký s), 4,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,08 (1H, d, J = 8,6 Hz), 2,84 (2H, m), 1,94 (2H, m), 1,41 (3H, s) Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3211, 1749, 1399, 1037, 798 Hmotnostní spektrum (FAB) m/z : 290 ((M + H)+)
Analýza vypočtená.(%) pro CioH^NOiSBr: C 41,39, H 4,17, N 4,83, S 11,05, Br 27,54
Nalezeno: C 41,36, H 4,04, N 4,82, S 11,08, Br 27,29
Příklad 1g (4R)-[2-(5-Bromthiofen-2-yl)] ethyl-4-methyloxazolidi n-2-on a (45)-[2-(5 -bromthiofen-2-yl)]ethyl-4-methyloxazolidin-2-on
4-[2-(5-Bromthiofen-2-yl)]ethyl-4-methyloxazolidin-2-on získaný v příkladu If se podrobil chromatografíckému optickému rozdělení pomocí preparativní HPLC na koloně s chirální stationámí fází (ChiralCel OD, Daicel Chemical Industries, LTD ), (kolona ChiralCel OD (2 cmφ χ 25 cm), eluční rozpouštědlo hexan : 2-propanoI = 70 : 30; průtoková rychlost 5 ml/mín). První sloučenina, která se eluovala při 55 minutách byla 45 forma a druhá sloučenina eluovaná při 77 minutách byla 47? forma. Jejich absolutní konfigurace byly určeny rentgenovou krystalovou strukturní analýzou.
(451) forma: [a]D 24 -4,2 (c 1,03, methanol) (47?) forma: [oc]d24 +4,2 (c 1,00, methanol)
Příklad Ih (47?)-{2-[5-(5-Cyklohexylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]}ethyl-4-methyIoxazolidin-2-on (4R)-[2-(5-Bromthiofen-2-yl)]ethyl-4-methyloxazo!idin-2-on (450 mg, 1,55 mmol) získaný v příkladu Ig se rozpustil v dimethylformamídu (4,5 ml) a ke směsi
242 se přidal 5-cyklohexylpent-l-yn (50% roztok v xylenu) (1,4 g, 4,65 mmol), triethylamin (2,16 ml, 15,5 mmol), jodid měďný (30 mg, 0,16 mmol) a dichlorůz5(tnfenylfosfm)paladium (109 mg, 0,16 mmol) a reakční směs se poté míchala 2 hodiny při 80 °C v atmosféře dusíku. Reakční roztok se vlil do vody, extrahoval ethylacetátem a vrstva ethylacetátu se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení ethylacetátové vrstvy bezvodým síranem sodným bylo za sníženého tlaku zakoncentrováno rozpouštědlo a odparek se přečistil chromatografii na sihkagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = 4 : 1 až 3 : 2) za zisku titulní sloučeniny (56 mg, 82% výtěžek).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 6,92 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,63 (1H, d, J = 3,6 Hz), 5,45 (1H, široký s), 4,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 2,78 až 2,90 (2H, m), 2,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,92 až 2,00 (2H, m), 1,55 až 1,75 (7H, m), 1,40 (3H, s), 1,10 až 1,35 (6H, m), 0,83 až 0,95 (2H, m)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3450, 2926, 2852, 1758, 1382, 1046
Příklad li (2R)-Amino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol (4R)-{2-[5-(5-Cyklohexylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]}ethyl-4-methyloxazoli-din2-on (456 mg, 1,27 mmol) získaný v přikladu Ih se rozpustil ve směsi tetrahydrofuranu (1 ml) a methanolu (2 ml) a ke směsi v ledové lázni se přidal 5M vodný roztok hydroxidu draselného (2 ml), s následným zahříváním pod zpětným tokem po 18 hodin. K reakčnímu roztoku se přidala voda a výsledná směs se extrahovala dichlormethanem. Po vysušení vrstvy dichlormethanu bezvodým síranem sodným bylo rozpouštědlo zakoncentrováno za sníženého tlaku a odparek
243 se přečistil chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo dichlormethan : methanol = 20:1 až dichlormethan : methanol: vodný amoniak = = 10 : 1 : 0,1) za zisku titulní sloučeniny (353 mg, 83% výtěžek).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 6,92 (lil, d, J = 3,5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 3,5 Hz), 3,37 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,32 (1H, d, J - 10,5 Hz), 2,75 ž 2,90 (2H, m), 2,38 (2H, t, J = 7,1 Hz), 1,52 až 1,79 (9H, m), 1,12 až 1,33 (6H,m), 1,11 (3H, s), 0,81 až 0,96 (2H, m)
Infračervené absorpční spektrum vinax cm'1 (CHC13): 2925, 2852, 1449, 1041 Hmotnostní spektrum (FAB) m/z : 334 ((M + H)+)
Vypočtená analýza (%) pro C2oH31NOS.O,3H20: C 70,87, H 9,40, N 4,13, S 9,46 Nalezeno: C 70,83, H 9,21, N 4,22, S 9,64
[a]D 24 -2,0 (c 0,60, methanol)
Příklad 2 (2R)-Amino-2-methyl-4-[5-(6-cyklohexylhex-l-ynyI)thiofen-2-yl]butan-l-ol (příkladová sloučenina číslo 1-882)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1. Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 6,91 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,62 (1H, d, J = 3,6 Hz), 3,39 (1H, d, J - 10,7 Hz), 3,34 (1H, d, J = 10,7 Hz), 2,82 (2H, t, J = 8,5 Hz), 2,40 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,18 až 1,92 (4H, m), 1,88 až 1,51 (8H, m), 1,47 až 1,38 (2H, m), 1,28 až 1,07 (9H, m), 0,93 až 0,78 (2H, m)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3327, 3275, 2922, 2850, 1611, 1563, 1539, 1447, 1065, 1040, 803, 521
Přiklad 3
2-Ammo-2-methyl-4-[5-(5-fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol
244 (příkladová sloučenina číslo 1 -824)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1, a to použitím racemické směsi 4-[2-(5-bromthiofen-2-yl)]ethyl-4-methyloxazolidin-2-onu jako výchozího materiálu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,32 až 7,26 (2H, m), 7,25 až 7,16 (3H, m), 6,94 (1H, d, J - 3,6 Hz), 6,93 (1H, d, J - 3,6 Hz), 3,37 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,31 (1H, d, J - 10,4 Hz), 2,83 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,96 až 1,85 (2H, m), 1,84 až 1,64 (2H, m), 1,50 (3H, široký s), 1,11 (3H, s)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (film kapaliny): 2931, 2859,1748,1602, 1584,1538, 1496, 1455,1191, 1053, 908, 804, 747, 700, 573
Příklad 4
2-Amino-2-methyl-4-{5-[5-(4-methoxyfenyl)pent-l-ynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol-hydrochlorid (příkladová sloučenina číslo 1 -849)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v přikladu 1, a to použitím racemické směsi 4-[2-(5-bromthiofen-2-yl)]ethyl-4-methyloxazolidin-2-onu jako výchozího materiálu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCfr) δ ppm: 8,07 (3H, široký s), 7,10 (2H, d, J - 8,6 Hz), 6,89 (1H, d, J - 3,5 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,65 (1H, d, J = 3,5 Hz), 4,72 (1H, široký s), 3,77 (3H, s), 3,65 (2H, s), 2,78 až 2,97 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,36 (2H, t, J = 7,1 Hz), 1,77 až 2,20 (4H,m), 1,36 (3H, s)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm’1 (KBr): 3370, 3009, 2932,1589, 151 1, 1245,1070,1036
Příklad 5
245
2-Amino-2-methyl-4- {5-[5-(4-fluorfenyl)pent-1 -ynyl] thiofen-2-y 1} butan-1 -ol-maleinát (příkladová sloučenina číslo 1-833)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1 použitím racemické směsi 4-[2-(5-bromthiofen-2-yl)]ethyl-4-methyloxazolidin-2-onujako výchozího materiálu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) 5 ppm: 7,18 až 7,25 (2H, m), 6,95 až 7,03 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,73 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,25 (2H, s), 3,61 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,52 (1H, d, J -= 11,6 Hz), 2,80 až 2,95 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,40 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,80 až 2,10 (4H, m), 1,31 (3H, s)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3352, 2940, 1578, 1509, 1385, 1367, 1221, 1 194
Příklad 6
2-Amino-2-methyI-4-[5-(bifenyl-4-yl)ethynylthiofen-2-yl]butan-l-ol (příkladová sloučenina číslo 1-742)
Titulní sloučemna se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1, a to použitím racemické směsi 4-[2-(5-bromthiofen-2-yl)]ethyI-4-methyloxazolidin-2-onu jako výchozího materiálu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 7,55 až 7,65 (6H, m), 7,43 až 7,50 (2H, m), 7,33 až 7,40 (1H, m), 7,11 (1H, d, J - 3,6 Hz), 6,72 (1H, d, J - 3,6 Hz), 3,39 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,34 (1H, d, J = 10,4 Hz), 2,80 až 2,95 (2H, m), 1,70 až 1,90 (2H, m), 1,13 (3H, s)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3335, 3075, 2924, 1485, 1463, 1051,837, 809, 764,698
Příklad 7
246
2-Amino-2-methyl-4-[5-(4-butylfenyl)ethynylthiofen-2-yl]butan-1 -ol (příkladová sloučenina Číslo 1-737)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1, a to použitím racemické směsi 4-[2-(5-bromthiofen-2-yl)]ethyl-4-methyloxazolidin-2-onu jako výchozího materiálu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,42 (2H, d, J - 8,1 Hz), 7,36 až 7,15 (5H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,07 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,70 (1H, d, J = 3,3 Hz), 3,99 (2H, s), 3,36 až 3,24 (2H, m), 2,92 až 2,81 (2H, m), 2,01 až 1,95 (2H, m), 2,65 až 2,26 (3H, m), 1,11 (3H, s)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm 1 (KBr): 3326, 3264, 2926, 2904, 1603, 1541, 1485, 1468,1454, 1211, 1063, 1033, 803, 701
Příklad 8
2-Amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylfenyl)ethynylthiofen-2-yl]butan-l-ol (příkladová sloučenina číslo 1-741)
Titulní sloučenma se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1, a to použitím racemické směsi 4-[2-(5-bromthiofen-2-yl)]ethyl-4-methyloxazolidin-2-onu jako výchozího materiálu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, DMSO-dJ δ ppm:
7,42 (2H, d, J - 8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J - 8,2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,83 (1H, d, J = 3,6 Hz), 3,56 až 3,24 (5H, m), 2,88 až 2,70 (2H, m), 1,89 až 1,52 (7H, m), 1,43 až 1,21 (6H, m), 0,97 (3H, s)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3326, 3279, 2924, 2850,1645, 1567,1539, 1448,1385,1055,826, 547
Příklad 9
247
2-Amino-2-methyl-4-[5-(4-propylfenyl)ethynylthiofen-2-yl]butan-l-ol (příkladová sloučenina číslo 1-736)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1, a to použitím racemické směsi 4-[2-(5-bromthiofen-2-yl)]ethyl-4-methyloxazoIidin-2-onujako výchozího materiálu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,36 (2H, d, J - 8,2 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,06 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,76 (1H, d,
J - 3,5 Hz), 3,39 (1H, d, J = 10,7 Hz), 3,38 (1H, d, J = 10,7 Hz), 2,93 až 2,80 (2H, m), 2,69 až 2,58 (2H, m), 1,83 až 1,59 (4H, m), 1,10 (3H, s), 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3323, 3267, 2959, 2929, 2869, 1611, 1540, 1510, 1468, 1213, 1066, 1035, 816, 804, 510
Příklad 10
2-Amino-2-methyl-4-[5-(4-propyloxyfenyl)ethynylthiofen-2-yl]butan-l-ol (příkladová sloučenina číslo 1-740)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1, a to použitím racemické směsi 4-[2-(5-bromthiofen-2-yl)]ethyl-4-methyloxazolidin-2-onu jako výchozího materiálu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,37 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,03 (1H, d, J - 3,6 Hz), 6,89 (2H, d, J - 8,9 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,6 Hz), 3,95 (2H, t, J - 6,3 Hz), 3,39 (1H, d, J = 10,7 Hz), 3,35 (1H, d, J = 10,7 Hz), 2,92 až 2,78 (2H, m), 1,86 až 1,72 (4H, m), 1,09 (3H, s), 1,04 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Infračervené absorpční spektrum vmax cín' (KBr): 3329, 3275, 2964, 2936, 1604, 1509, 1466, 1249, 1065, 975, 832, 807
248
Přiklad 11 (2/?)-Amino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexylpentyl)thiofen-2-yI]butan-l-ol (příkladová sloučenina číslo 1-98) (2R)-Amino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol (175 mg, 0,53 mmol) získaný v příkladu 1 se rozpustil v ethanolu (9 ml) a ke směsi se přidalo 10% paladium-aktivní uhlí (90 mg) a směs se poté míchala v atmosféře dusíku po 2 hodiny. Po odfiltrování paladia-aktivního uhlí přes Celíte byl filtrát odpařen do sucha za sníženého tlaku za zisku titulní sloučeniny (150 mg, 85% výtěžek).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 6,58 (1H, d, J =3,2 Hz), 6,55 (1H, d, J = 3,2 Hz), 3,36 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,31 (1H, d, J = 10,5 Hz), 2,75 až 2,90 (2H, m), 2,73 ( 2H, t, J = 7,6 Hz), 1,59 až 1,83 (9H, m), 1,12 až 1,32 (1 OH, m), 1,11 (3H, s), 0,81 až 0,89 (2H, m)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (CHC13): 2926, 2853, 1440,1042 Hmotnostní spektrum (FAB) m/z : 338 ((M + H)+)
Vypočtaná analýza (%) pro C2oH35NOS.H20: C 67,56, H 10,49, N 3,94, S 9,01 Nalezeno: C 67,11, H 10,03, N 3,93, S 8,88 [oc]d24 -0,7 (c 3,03, methanol)
Příklad 12 (2R)-Amino-2-methyl-4-[5-(6-cyklohexylhexyl)thiofen-2-yl]butan-1 -ol (příkladová sloučenina číslo 1-210)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 11, a to použitím (2R)-Amino-2-methyl-4-[5-(6-cyklohexylhex-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-olu získaného v příkladu 2.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 6,58 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,55 (1H, d, J = 3,3 Hz), 3,37 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,32 (1H, d,
249
J - 10,4 Hz), 2,68 až 2,93 (4H, m), 1,05 až 1,85 (24H, m), 0,77 až 0,93 (2H, τη) Infračervené absorpční spektrum vmax cm’1 (KBr): 3334, 3269, 3159, 2922, 2850, 1465, 1448, 1060
Hmotnostní spektrum (EI) m/z: 3 51 (ivf)
Vypočtená analýza (%) pro C21H37NOS: C 71,74, H 10,61, N 3,98, S 9,12 Nalezeno: C 71,47, H 10,48, N 3,98, S 9,37
[oc]D 24 -1,3 (c 1,15, methanol)
Příklad 13
2-Amino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpentyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol (příkladová sloučenina číslo 1-152)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 11, a to použitím 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-olu získaného v příkladu 3.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,31 až 7,24 (2H, m), 7,20 až 7,14 (3H, m), 6,58 (1H, d, J - 2,8 Hz), 6,54 (1H, d, J = 3,6 Hz), 3,36 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,31 (1H, d, J = 10,4 Hz), 2,81 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,61 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,84 až 1,56 (6H, m), 1,52(3H, široký s), 1,46 až 1,37 (2H, m), 1,11(3H, s)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm’1 (KBr): 3333, 3263, 2927, 2852, 1496, 1453, 1059, 969, 928, 798, 747, 699, 569
Příklad 14
2-Amino-2-methyl-4-{5-[5-(4-methoxyfenyl)pentyl]thiofen-2-yl}butan-I-ol (příkladová sloučenina číslo 1-177)
250
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 11, a to použitím 2-amino-2-rnethyl-4-{5-[5-(4-methoxyfenyl)pent-l -ynyl]thiofen-2-yl} butan- l-olu získaného v příkladu 4.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,82 (2H, d, J - 8,5 Hz), 6,58 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,54 (1H, d, J = 3,3 Hz), 3,79 (3H, s), 3,36 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,31 (1H, d, J = 10,5 Hz), 2,70 až 2,85 (4H, m), 2,55 (2H, t, J = 7,7 Hz), 1,55 až 1,85 (6H, m), 1,35 až 1,45 (2H, m), 1,H (3H, s)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3333, 3263, 2926, 2852, 1514, 1247,1061,1029
Příklad 15
2-Amino-2-methyl-4-{5-[5-(4-fluorfenyl)pentyl]thiofen-2-yl}butan-1 -ol (příkladová sloučenina číslo 1-161)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 11, a to použitím 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(4-fluorfenyl)pent-l-ynyl]thiofen-2-yl}butan-l-olu získaného v příkladu 5.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,12 až 7,18 (2H, m), 6,92 až 6,98 (2H, m), 6,63 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,25 (2H, s), 3,61 (1H, d, J - 11,6 Hz), 3,51 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,70 až 2,90 (4H, m), 2,58 (2H, t, J - 7,6 Hz), 1,88 až 2,03 (2H, m), 1,57 až 1,70 (4H, m), 1,28 až 1,42 (5H, m)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 2929, 2854, 1578, 1509,1464, 1387, 1356, 1223
Příklad 16
251
2-Amino-2-methyl-4-{5-[2-(bifenyl-4-yl)ethyl]thiofen-2-yl}butan-l -ol (příkladová sloučenina číslo 1 -44)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 11, a to použitím 2-amino-2-methyl-4-[5-(bifenyl-4-yl)ethynylthiofen-2-yl]butan-l -olu získaného v příkladu 6.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,25 až 7,65 (9H, m), 6,60 (1H, d, J - 3,5 Hz), 6,59 (1H, d, J - 3,5 Hz), 3,37 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,32 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,06 až 3,15 (2H, m), 2,95 až 3,04 (2H, m), 2,75 až 2,90 (2H, m), 1,65 až 1,85 (2H, m), 1,12 (3H, s)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm’1 (KBr): 3333, 3265, 2924,2852, 1598, 1486, 1448, 1059,798, 695
Příklad 17 (2R)-Amino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexylpentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol (příkladová sloučenina číslo 1-1331) (2/?)-Amino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-l-ynyl)tliiofen-2-yl]butan-l-ol (126 mg, 0,41 mmol) získaný v příkladu 1 se rozpustil v methanolu (2 ml) a ke směsi se přidala 3M kyselina sírová (2 ml) a následně se zahřívalo pod zpětným tokem po 4 hodiny. Po zalkalizování reakčnílio roztoku 1M vodným roztokem hydroxidu sodného se výsledný roztok extrahoval dichlormethanem. Dichlormethanová vrstva se vysušila bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo za zisku titulní sloučeniny (130 mg, 91% výtěžek). Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,54 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,84 (1H, d, J = 3,7 Hz), 3,39 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,34 (1H, d, J - 10,4 Hz), 2,78 až 2,98 (4H, m), 1,13 (3H, široký s), 0,8 až 1,9 (19H, m) Infračervené absorpční spektrum vmax cm’1 (KBr): 3332, 3267, 3134, 2922, 2851, 1647,1457,1057
252 klmotnostní spektrum (El) m/z: 351 (M^ vypočtená analýza (%) pro C20H33NO2S: C 68,33, H 9,46, N 3,98, S 9,12
Nalezeno: C 67,99, H 9,48; N 3,92, S 9,11
[a]D 24 -2,1 (c 1,03, methanol)
Příklad 18 (2/?)-Amino-2-methyl-4-[5-(6-cyklohexylhexanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol (příkladová sloučenina číslo 1-1357)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 17, a to použitím (2R)-amino-2-methyl-4-[5-(6-cyklohexylhex-l -ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-olu získaného v příkladu 2.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,53 (IH, d, J = 3,9 Hz), 6,63 (1H, d, J - 3,9 Hz), 3,39 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,34 (1H, d, J = 10,5 Hz), 2,80 až 2,95 (4H, m), 1,33 (3H, široký s), 0,8 až 1,9 (21H, m) Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3149, 2922, 2851, 1654, 1460, 1059,922
Hmotnostní spektrum (El) m/z : 365 (M^)
Vypočtená analýza (%) pro C21H35NO2S: C 69,00, H 9,65, N 3,83, S 8,77 Nalezeno: C 68,74, H 9,50, N 3,83, S 8,85
[ot]D 24 -1,3 (c 1,15, methanol)
Příklad 19
2-Amino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol-hydrochlorid (příkladová sloučenina číslo 1-1344)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 17, a to použitím 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpent-l -ynyl)thiofen-2-yl]butan-l -olu získaného v příkladu 3.
253
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,71 (1H, d, J - 4,0 Hz), 7,28 až 7,20 (2H, m), 7,20 až 7,10 (3H, m), 6,98 (1H, d, J - 3,6 Hz), 3,62 (1H, d, J = 7,6 Hz), 3,53 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,04 až 2,88 (4H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,15 až 2,04 (1H, m), 2,04 až 1,92 (1H, m), 1,78 až 1,62 (4H, m), 1,32 (3H, s)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr). 3378, 2927, 1648, 1588, 1562, 1504, 1456, 1230,1067, 827, 748, 698, 578
Příklad 20
2-Amino-2-methyl-4-{5-[5-(4-fluorfenyl)pentanoyI]thiofen-2-yl} butan-l-ol (příkladová sloučenina číslo 1-1348)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v přikladu 17, a to použitím 2-ammo-2-methyí-4-{5-[5-(4-fluorfenyÍ)pent-l-ynyl]thiofen-2-
-yl} butan- 1-olu získaného v příkladu 6.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,51 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,08 až 7,17 (2H, m), 6,90 až 7,00 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 3,7 Hz), 3,39 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,33 (1H, d, J = 10,4 Hz), 2,80 až 2,98 (4H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,60 až 1,90 (6H, m), 1,12 (3H, s)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm’1 (KBr): 3178, 2935, 2858, 1645, 1455, 1218, 1058
Příklad 21
2-Amino-2-methyl-4-[5-(bifenyl-4-yl)acetylthiofen-2-yl]butan-1 -ol (příkladová sloučenina číslo 1-1326)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 17, a to použitím 2-amino-2-methyl-4-[5-(bifenyl-4-yl)ethynylthiofen-2-yl]butan-l-olu získaného v příkladu 6.
254
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,64 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,52 až 7,60 (4H, m), 7,30 až 7,47 (5H, m), 6,86 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,18 (2H, s), 3,38 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,33 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,84 až 2,98 (2H, m), 1,70 až 1,87 (2H, m), 1,12 (3H, s)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3420, 2927,1654, 1488, 1455, 1234, 1058, 751
Příklad 22 2-Amino-2-methyl-4- [5 -(5 -fenylpent-1 -enyl)thiofen-2-yl]butan-1 -ol-maleinát (příkladová sloučenina Číslo 1-670)
Příklad 22 a
4-Methyl-4-{2-[5-(5-fenylpent-l-enyl)thiofen-2-yl]}ethyloxazolidin-2-on
K 5-fenylpent-1-ynu (0,38 ml, 2,58 mmol) se při laboratorní teplotě přidal katecholboran (500 mg, 1,72 mmol) a směs se míchala při 60 °C po 3 hodiny. Po ochlazení reakčního roztoku na laboratorní teplotu se ke směsi při laboratorní teplotě přidal toluen (5,0 ml), 4-[2-(5-bromthiofen-2-yI)]ethyl-4-methyloxazolidin-2-on (500 mg, 1,72 mmol) získaný v příkladu If, ů/x(trifenylfosfin)paladium-chlorid (119 mg, 0,17 mmol) a ethoxid sodný (0,83 ml, 20% ethanolický roztok). Reakční směs se míchala 2 hodiny při 60 °C, ochladila na laboratorní teplotu a poté se ke směsi přidal 1M hydroxid sodný. Výsledná směs se extrahovala ethylacetátem a organická vrstva se promyla vodou a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení ethylacetátové vrstvy bezvodým síranem sodným se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek byl přečištěn preparativní tenkovrstvou chromatografíí (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = = 1 : 1) za zisku titulní sloučeniny (378 mg, 68% výtěžek).
Příklad 22b
255
2-Amino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpent-l-enyl)thiofcn-2-yl]butan-l-ol-maleinát
4-Melhyl-4-{2-[5-(5-fenylpent-l-enyl)thiofen-2-yI]}ethyloxazolidin-2-on (370 mg, 1,15 mmol) získaný v příkladu 22a se hydrolyzoval postupem podobným postupu popsanému v příkladu li za zisku 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpent-l-enyl)thiofen-2-yl]butan-l-oIu (205 mg, 0,69 mmol). Titulní sloučenina se získala jako maleinát (160 mg, 34% výtěžek), a to běžným způsobem přípravy malemátů. Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, DMSO-dý) δ ppm: 7,83 až 7,70 (2H, m), 7,38 až 7,12 (5H, m), 6,78 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,50 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,02 (2H, s), 5,96 až 5,83 (1H, m), 5,52 (2H, široký s), 5,36 až 5,10 (1H, m), 3,51 až 3,38 (2H, m), 2,83 až 2,58 (4H, m), 2,28 až 2,15 (2H, m), 1,88 až 1,63 (4H, m), 1,18 (3H, s)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3206, 2932, 1579, 1497, 1386, 1357, 1194, 1075, 1012, 865, 699, 570
Příklad 23
2-Amino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-l-enyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol (příkladová sloučenina číslo 1-657)
Titulní sloučenina se získala postupem podobným postupu popsanému v příkladu 22.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 6,64 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,61 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,41 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,95 až 5,88 (1H, m), 3,36 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,31 (1H, d, J - 10,5 Hz), 2,86 až 2,73 (2H, m), 2,29 až 2,08 (2H, m), 1,83 až 1,55 (8H, m), 1,52 až 1,33 (4H, m), 1,30 až 1,12 (6H, m), 1,11 (3H, s), 0,92 až 0,79 (2H, m)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3328, 3275, 2921, 2850, 1610, 1447, 1225, 1066,1038, 957, 804, 504
256
Příklad 24
2-Amino-2-methyl-4-[5-(6-cyklohexylhex-l-enyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol-maleinát (příkladová sloučenina číslo 1-683)
Titulní sloučenina se získala postupem podobným postupu popsanému v příkladu 22.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,90 až 7,69 (2H, m), 6,77 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,70 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,47 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,04 (2H, s), 5,92 až 5,84 (1H, m), 5,55 (1H, široký s), 3,49 až 3,32 (2H, m), 2,85 až 2,71 (2H, m), 2,18 až 2,06 (2H, m), 1,96 až 1,53 (8H, m), 1,42 až 1,03 (14H, m), 0,93 až 0,78 (2H, m)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm 1 (KBr): 3042, 2924, 2851, 1695, 1577, 1533,1493, 1477, 1387,1362,1351,1210,1074,866
Příklad 25
2-Ammo-2-methyl-4-[4-(5-fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol-hydrochlorid (příkladová sloučenina číslo 2-185)
Example 25a
4-(5-Fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-karboxaldehyd
5-Fenylpent-l-yn (18,1 g, 126 mmol) se rozpustil v tetrahydrofuranu (100 ml) a ke směsi se poté přidal 4-bromthiofen-2-karboxaldehyd (18,7 g, 98 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml), triethylamin (150 ml, 1,07 mmol), jodid měďný (962 mg, 5,05 mmol) a dichlorůzXtrifenylfosfmjpaladium (3,54 g, 5,04 mmol) a směs se míchala při 50 °C po 4 hodiny v atmosféře dusíku. Po zfiltrování reakčního roztoku se filtrát odpařil za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidal ether a roztok se v uvedeném pořadí promyl vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení etherové vrstvy bezvodým síranem sodným se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil chromatografií na silikagelové koloně
257 (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = 100 : 1 až 10 : 1) za zisku titulní sloučeniny (19,4 g, 78% výtěžek).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 9,88 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,35 až 7,27 (2H, m), 7,24 až 7,16 (3H, m), 2,78 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,98 až 1,88 (2H, m)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 2238,1679, 1440, 1234, 1157, 858, 748, 700, 665, 620
Hmotnostní spektrum (FAB) m/z : 255 ((M + H)+)
Příklad 25b
[4-(5-Fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]methanol
4-(5-Fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-karboxaldehyd (15,0 g, 59,0 mmol) získaný v „„ „„„ ui---/1 co b~ ..... x..;,, 1,-..1,-,.,/. ιλ™.· .... ../:,1..1 pilMdUU ÁJd SC iuz.pusill V U1CU1C11HJ1U (1JU Ulij, IS.C dlllUM V 1CUUVC ld.Z.111 sc puuai tetrahydroboritan sodný (2,29 g, 60,5 mmol). Reakční směs se míchala 25 minut v ledové lázni a poté se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. K odparku se přidala voda a směs se extrahovala ethylacetátem a poté se ethylacetátová vrstva promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení ethylacetátové vrstvy bezvodým síranem sodným se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo za zisku titulní sloučeniny (15,2 g, 99% výtěžek).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,34 až 7,27 (3H, m), 7,24 až 7,17 (3H, m), 6,98 (1H, s), 4,78 (2H, d, J = 5,6 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,39 (2H, t, J - 7,2 Hz), 1,96 až 1,85 (2H, m), 1,77 (1H, t, J = 5,6 Hz) Infračervené absorpční spektrum vmax cm1 (film kapaliny): 3346, 3026, 2940, 2861, 2235, 1602, 1496,1455, 1355, 1182, 1141, 1013,844, 748,700,626 Hmotnostní spektrum (FAB) m/z : 256 (M+)
Příklad 25c
258
[4-(5-Fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]acetonitril
[4-(5-FenyIpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]methanol (4,68 g, 18,3 mmol) získaný v příkladu 25b se rozpustil v tetrahydrofuranu (70 ml) a ke směsi v ledové lázni se po kapkách přidal bromid fosforu (0,69 ml, 7,30 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Po ukončení přidávání kapek se reakční roztok v ledové lázni míchal 10 minut v atmosféře dusíku. K reakčnímu roztoku se přidala ledová voda a po extrakci roztoku ethylacetátem se ethylacetátová vrstva promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenhličitanu sodného a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení ethylacetátové vrstvy bezvodým síranem sodným se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek se rozpustil v acetonitrilu (120 ml) a ke směsi v ledové lázni se přidal tetraethylamoniumkyanid (2,85 g, 18,3 mmol) a následně se míchalo 1 hodinu při laboratorní teplotě za laboratorní teploty v atmosféře dusíku. Reakční roztok se vlil do 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahoval ethylacetátem a ethylacetátová vrstva se se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení ethylacetátové vrstvy bezvodým síranem sodným se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = 20 : 1 až 15 : 1) za zisku titulní sloučeniny (3,21 g, 66% výtěžek).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDCh) δ ppm: 7,15 až 7,35 (6H, m), 7,03 (1H, s), 3,86 (2H, s), 2,77 (2H, t, J - 7,5 Hz), 2,39 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,83 až 1,98 (2H, m)
Infračervené absorpční spektrum vinax cm'1 (CHCI3): 3691, 2946, 2236,1603,1497, 1454,1416, 1361
Příklad 25 d
2-[4-(5-Fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]ethanol
259
[4-(5-Fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]acetonitril (3,21 g, 12,1 mmol) získaný v příkladu 25c se rozpustil v ethanolu (15 ml) a ke směsi v ledové lázni se přidal hydroxid draselný (1,70 g, 30,2 mmol) ve vodě (15 ml) a následně se zahřívalo pod zpětným tokem po 2 hodiny. Po reakci se roztok okyselil 1M kyselinou chlorovodíkovou, výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem. Po vysušení ethylacetátové vrstvy bezvodým síranem sodným se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Získaný odparek se rozpustil v tetrahydrofuranu (15 ml) a ke směsi se přidal triethylamin (1,69 ml, 12,1 mmol). K reakčnímu roztoku v ledové lázni se po kapkách přidal ethylchlorformiát (1,21 ml, 12,7 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) a reakční směs se míchala 30 minut za chlazení ledem v atmosféře dusíku. Po této reakci se roztok zfiltroval, získaný filtrát se pomalu přidal k vodnému roztoku (10 ml) tetrahydroboritanu sodného (2,29 g, 60,5 mmol) v ledové lázni a poté se směs míchala 3 dny při laboratorní teplotě. Po reakci se roztok ochladil, okyselil 1M kyselinou chlorovodíkovou a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem a poté se ethylacetátové vrstva promyla vodným roztokem 1M hydroxidu sodného a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátové vrstva se vysušila bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil chromatografií na silikagelové koloně (eluční roztok hexan : ethylacetát = 10 : 1 až 4 :1) za zisku titulní sloučeniny (2,74 g, 84% výtěžek).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCf) δ ppm: 7,15 až 7,30 (6H, m), 6,86 (1H, s), 3,85 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,39 (2H, t, J = 7,1 Hz), 1,85 až 1,95 (2H, m)
Infračervené absorpční spektrum v^cm’1 (CHC13): 3620, 2947, 1732, 1603, 1497, 1454,1359,1250, 1046
Příklad 25e
260
2-(2-Jodethyl)-4-(5-fenylpent-l-ynyl)thiofen
Titulní sloučenina (3,45 g, 91% výtěžek) se získala reakcí podobné reakci popsané v příkladu Ig, a to pomocí 2-[4-(5-fenylpent-l·ynyl)thiofen-2-yl]ethanolu (2,69 g, 9,95 mmol) získaného v příkladu 25d.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCfi) δ ppm: 7,15 až 7,30 (6H, m), 6,84 (1H, s), 3,30 až 3,35 (4H, m), 2,77 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,39 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,85 až 1,95 (2H, m)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (CHC13): 2946, 2863,1603, 1497, 1454, 1429,1360, 1172
Příklad 2 5f
Monoethylester 2-methyl-2-[4-(5-fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]ethylmalonové kyseliny
Diethylester methylmalonové kyseliny (1,57 g, 9,02 mmol) se rozpustil v dimethylformamidu (30 ml) a ke směsi v ledové lázni se přidal hydrid sodný (0,38 g, 9,47 mmol) a poté se směs míchala 1 hodinu při laboratorní teplotě v atmosféře dusíku. Dimethylformamidový roztok (30 ml) 2-(2-jodethyl)-4-(5-fenylpent-l-ynyl)thiofenu získaného v příkladu 25e se po kapkách přidal k reakčnímu roztoku v ledové lázni a směs se míchala 4 hodiny při laboratorní teplotě v atmosféře dusíku. Po ochlazení reakčního roztoku a okyselení 1M kyselmou chlorovodíkovou se výsledný roztok extrahoval ethylacetátem a poté se ethylacetátová vrstva promyla vodným roztokem 1M hydroxidu sodného a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se vysušila bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Odparek byl částečně přečištěn chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = 50 : 1 až 20 : 1). Získaná směs se rozpustila ve směsi ethanolu (9 ml) a vody (1 ml) a ke směsi v ledové lázni se přidal hydroxid draselný (0,80 g.
261
14,3 mmol) a poté se reakční směs míchala 3 dny při laboratorní teplotě. Po okyselení reakčního roztoku 1M kyselinou chlorovodíkovou se výsledný roztok extrahoval ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se vysušila bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil chromatografii na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo dichlormethan : methanol = 50:1) za zisku titulní sloučeniny (1,02 g, 28% výtěžek).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (500 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,15 až 7,30 (6H, m), 6,79 (1H, s), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,60 až 2,85 (4H, m), 2,38 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,20 až 2,32 (2H, m), 1,86 až 1,94 (2H, m), 1,53 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz)
Infračervené absorpční spektrum v^cin1 (CHC13): 3509, 2944, 1732, 1713, 1455, 1377,1254,1181,1113
Příklad 25 g
Ethylester 2-methoxykarbonylamino-2-methyI-4-[4-(5-fenyIpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butanové kyseliny
Titulní sloučenina (0,85 g, 80% výtěžek) se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu Ij, a to pomocí monoethylesteru 2-methyl-2-[4-(5-fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]ethylmalonové kyseliny (0,99 g, 2,48 mmol) získaného v příkladu 25f.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (500 MHz, CDC13) δ ppm: 7,15 až 7,30 (5H, m), 7,13 (1H, s), 6,75 (1H, s), 5,69 (1H, široký s), 4,15 až 4,33 (2H, m), 3,66 (3H, s), 2,50 až 2,80 (5H, m), 2,38 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,15 až 2,23 (1H, m), 1,87 až 1,93 (2H, m), 1,60 (3H, s), 1,25 až 1,30 (3H, m)
Infračervené absorpční spektrum v)nax cmJ (CHCh): 3417, 2987, 2945, 1719, 1504, 1453, 1323, 1077
262
Příklad 25h
4-Methyl-4-{2-[4-(5-fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]}ethyloxazolidin-2-on
Ethylester 2-methoxykarbonylamino-2-methyl-4-[4-(5-fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butanové kyseliny (0,82 g, 1,92 mmol) získaný v příkladu 25g se rozpustil ve směsi ethanolu (15 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) a ke směsi v ledové lázni se přidal chlorid lithný (0,24 g, 5,75 mmol) a tetrahydrobontan sodný (0,22 g, 5,75 mmol) a poté se reakční směs míchala 2 hodiny při 70 °C v atmosféře dusíku. Po okyselení reakčního roztoku 1M kyselinou chlorovodíkovou se výsledný roztok extrahoval ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se vysušila bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = = 4 : 1 až 1 : 1) za zisku titulní sloučeniny (0,65 g, 96% výtěžek).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,15 až 7,35 (6H, m), 6,79 (IH, s), 5,38 (1H, široký s), 4,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,08 (1H, d, J = 8,6 Hz), 2,80 až 2,90 (2H, m), 2,77 (2H, t, J - 7,6 Hz), 2,38 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,85 až 2,00 (4H,m), 1,41 (3H, s)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (CHC13): 3450, 2978, 2945,1757,1497, 1401, 1382, 1249,1046
Příklad 25Í
2-Amino-2-methyl-4-[4-(5-fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl] butan- 1-ol-hydrochlorid 4-Methyl-4-{2-[4-(5-fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]}ethyloxazolidin-2-on (200 mg, 0,57 mmol) získaný v příkladu 25h se rozpustil ve směsi tetrahydrofuranu (1 ml) a methanolu (2 ml) a ke směsi v ledové lázni se přidal vodný roztok 5M hydroxidu draselného (2 ml) a následně se zahřívalo pod zpětným tokem po 18 hodin. K reakčnímu roztoku se přidala voda a roztok se extrahoval dichlormethanem. Dichlonnethanová vrstva se vysušila bezvodým síranem sodným
263 a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Odparek se rozpustil v 1,4-dioxanu (2 ml) a ke směsi v ledové lázni se přidal dioxanový roztok 4M kyseliny chlorovodíkové a poté se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Získaná bílá pevná látka se promyla etherem a vysušila za zisku titulní sloučeniny (165 mg, 80% výtěžek).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,15 až 7,30 (6H, m), 6,84 (1H, s), 3,61 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,52 (1H, d, J - 11,5 Hz), 2,80 až 2,95 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,35 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,82 až 2,10 (4H,m), 1,32 (3H, s)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3351, 3027, 2928, 1594, 1509, 1455,1389,1062
Příklad 26
2“Amino-2-methyl-4-[4-(5-fenylpentyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol-hydrochlorid (příkladová sloučenina číslo 2-39)
Příklad 26a
4-Methyl-4-{2-[4-(5-fenylpentyl)thiofen-2-yl]}ethyloxazolidin-2-on
4-Methyl-4-{2-[4-(5-fenylpcnt-l-ynyl)thiofen-2-yl]}ethyloxazolidin-2-on (174 mg, 0,49 mmol) získaný v příkladu 25h se rozpustil v ethanolu (9 ml) a ke směsi se přidalo 5% paladium-aktivní uhlí (90 mg) a následně se míchalo 4 hodiny v atmosféře vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru přes Celíte se filtrát za sníženého tlaku odpařil do sucha. Odparek se přečistil chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát - 1 : 1) za zisku titulní sloučeniny (164 mg, 93% výtěžek).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,25 až 7,30 (2H, m), 7,15 až 7,20 (3H, m), 6,70 (1H, s), 6,63 (1H, s), 5,33 (1H, široký s), 4,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 2,80 až 2,90 (2H, m), 2,61 (2H, t,
264
J = 7,8 Hz), 2,53 (2H, t, J = 7,7 Hz), 1,93 až 2,02 (2H, m), 1,55 až 1,70 (4H, in), 1,35 až 1,45 (5H, m)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (CHCI3): 3451,2977, 2934, 2858, 1757, 1400,1382, 1045
Příklad 26b
2-Amino-2-methyl-4-[4-(5-fenylpentyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol-hydrochlorid
Titulní sloučenina (107 mg, 76% výtěžek) se získala reakcí podobné reakci popsané v příkladu 25i, a to pomocí 4-methyl-4-{2-[4-(5-fenylpentyl)thiofen-2-yl]}ethyloxazolidin-2-onu (136 mg, 0,38 mmol) získaného v příkladu 26a. Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,10 až 7,30 (5H, m), 6,63 (1H, s), 6,61 (1H, s), 3,66 (2H, s), 2,80 až 2,95 (2H, m), 2,58 (2H, t, J - 7,7 Hz), 2,47 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,00 až 2,18 (2H, m), 1,52 až 1,67 (4H, m), 1,25 až 1,45 (5H, m)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3223, 2929, 2887, 1606, 1525, 1455, 1400, 1054
Příklad 27
2-Amino-2-methyl-4-[4-(5-fenylpentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol-hydrochlorid (příkladová sloučenina číslo 2-343)
2-Amino-2-methyl-4-[4-(5-fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol- hydrochlorid (178 mg, 0,49 mmol) získaný v příkladu 26i se rozpustil v methanolu (2 ml) a ke směsi se přidala 3M kyselina sírová (2 ml) a následně se 4 hodiny zahřívalo pod zpětným tokem. Po zalkalizování reakčního roztoku vodným roztokem 1M hydroxidu sodného se výsledný roztok extrahoval dichlormethanem. Diclilonnethanová vrstva se vysušila bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Odparek se rozpustil v 1,4-dioxanu (2 ml) a ke
265 směsi v ledové lázni se přidal dioxanový roztok 4M kyseliny chlorovodíkové a poté se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Získaná bílá pevná látka se promyla etherem a vysušila za zisku titulní sloučeniny (100 mg, 53% výtěžek).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: . 14 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,10 až 7,27 (5H, m), 3,63 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,53 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,85 až 3,00 (4H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,92 až 2,13 (2H, m), 1,67 až 1,75 (4H, m), 1,33 (3H, s)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm’1 (KBr): 3361, 3026, 2939, 1666, 1591, 1456,1154,1072
Příklad 28
2-Amino-2-ethyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol-maIeinát (příkladová sloučenina číslo 1-1909)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1, a to pomocí racemické směsi 4-[2-(5-bromthiofen-2-yl)]ethyl-4-ethyloxazolidin-2-onu jako výchozího materiálu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6,90 (1H, d, 7=3,6 Hz), 6,72 (1H, d,7 = 3,6 Hz), 6,25 (2H, s), 3,61 (1H, d, 7 = 11,7 Hz), 3,57 (IH, d, 7= 11,7 Hz), 2,75 až 2,90 (2H, m), 2,38 (2H, t, 7= 7,0 Hz), 1,88 až 2,06 (2H, m), 1,52 až 1,82 (9H, m), 1,12 až 1,37 (6H, m), 0,85 až 1,04 (5H, m) Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3191, 2922, 2851, 1576, 1521, 1386, 1362, 1 193, 1068
Příklad 29
2-Amino-2-ethyI-4-[5-(5-cyklohexylpentyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol-maleinát (příkladová sloučenina číslo 1-1764)
266
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 11, a to použitím 2-amino-2-ethyI-4-[5-(5-cyklohexylpent-2-ynyl)thiofen-I-yl]butan-l -olu získaného v příkladu 28.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6,64 (1H, d, y = 3,7 Hz), 6,57 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,25 (2H, s), 3,61 (1H, d,J= 11,8 Hz), 3,57 (1H, d, J = 11,8 Hz), 2,70 až 2,87 (4H, m), 1,88 až 2,05 (2H, m), 1,56 až 1,82 (9H, m), 1,10 až 1,38 (10H, m), 0,99 (3H, t, 7 = 7,5 Hz), 0,81 až 0,93 (2H, m) Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3196, 2923, 2852,1581,1523, 1385,1368, 1193, 1067, 1016
Příklad 30
2-Amino-2-ethyl-4-[5-(5-cyklohexylpentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol-maleinát (příkladová sloučenina číslo 1-2097)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 17, a to použitím 2-amino-2-ethyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-l -ynyl)thiofen-2-yl]butan-1 -olu získaného v příkladu 28.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm. 7,72 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,25 (2H, s), 3,63 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,59 (1H, d, J= 11,6 Hz), 2,85 až 3,02 (4H, m), 1,94 až 2,12 (2H, m), 1,60 až 1,83 (9H, m), 1,10 až 1,42 (8H, m), 1,01 (3H, t, 7= 7,5 Hz), 0,82 až 0,96 (2H, m) Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3395, 2922, 2851,1654,1582, 1520,1458, 1385, 1370, 1203, 1067
Příklad 31 (2R)-Amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexyloxybut-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol-maleinát (příkladová sloučenina číslo 1-1072)
267
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1, a to použitím 4-[2-(5-bromthiofen-2-yl)]ethyl-4-methyloxazolidin-2-onu jako výchozího materiálu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6,93 (IH, d, J~- 3,6 Hz), 6,73 (IH, d,J= 3,6 Hz), 6,25 (2H, s), 3,57 až 3,67 (3H, m), 3,51 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,32 až 3,42 (IH, m), 2,78 až 2,95 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 6,7 Hz), 1,50 až 2,10 (7H, ni), 1,17 až 1,37 (8H, m)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3394, 2932, 2858, 1583, 1506, 1386, 1367,1194,1104
Příklad 32
2-Amino-2-methyl-4-[5-(4“Cyklohexylmethoxyfenyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol (příkladová sloučenina číslo 1-1729)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1, a to použitím 4-[2“(5-bromthiofen-2-yl)ethyl-4-methyloxazolidin-2-onu jako výchozího materiálu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,45 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,02 (IH, d, J- 3,6 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,76 (IH, d, J= 3,6 Hz), 3,77 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,40 (IH, d, .1 = 10,9 Hz), 3,36 (IH, d, J= 10,9 Hz), 2,91 až 2,79 (2H, m), 1,90 až 1,68 (8H, m), 1,41 až 1,08 (5H, m), 1,11 (3H, s)
Příklad 33
2-Anuno-2-methyl-4-[5-(4-benzyloxyfenyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol (příkladová sloučenina číslo 1-1744)
268
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1, a to použitím 4-[2-(5-bromthiofen-2-yl)ethyl-4-methyloxazolidin-2-onu jako výchozího materiálu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,51 až 7,27 (7H, m), 7,07 (1H, d, J= 3,6 Hz), 6,98 (2H, d>= 8,7 Hz), 6,76 (1H, d, J = 3,6 Hz), 5,06 (2H, s), 3,44 až 3,38 (2H, m), 2,91 až 2,80 (2H, m), 1,86 až 1,74 (2H, m), 1,11 (3H, s)
Příklad 34 (2R)-Amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-methylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol-malcinát (příkladová sloučenina číslo 1-1063)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1. Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,31 (3H, s), 1,88 až 2,10 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,80 až 2,95 (2H, m), 3,51 (1H, d, >11,6 Hz), 3,60 (1H, d, >11,6 Hz), 4,89 (2H, s), 6,25 (2H, s), 6,77 (1H, d, >3,6 Hz), 6,88 (2H, d, >8,6 Hz), 7,05 (1H, d, >3,6 Hz), 7,09 (2H, d, >8,6 Hz) Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3338, 3211, 3006,2923, 2229, 1583, 151 1, 1372, 1228,1018
Příklad 35 (2R)-Amino-2-methyl-4- {5 - [3 -(4-methylfenoxy)propyl]thiofen-2-yl} butan-1 -ol-maleinát (příkladová sloučenina Číslo 1-391)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 11, a to použitím (2/?)-amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-methylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-1-ol-maleinátu získaného v příkladu 34.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,31 (3H, s), 1,88 až 2,10 (4H, m), 2,25 (3H, s), 2,77 až 2,92 (2H, m), 2,94 (2H, t, >7,5 Hz),
269
3,51 (1H, d, >11,6 Hz), 3,60 (1H, d, >11,6 Hz), 3,93 (2H, t, >6,2 Hz), 6,25 (2H, s), 6,62 (1H, d, >3,3 Hz), 6,65 (1H, d, >3,3 Hz), 6,77 (2H, d, >8,5 Hz), 7,04 (2H, d, J=8,5 Hz)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm1 (KBr): 3412, 3028, 2947, 2926, 1577, 1513, 1387, 1357, 1239, 1055
Příklad 36 (27?)-Amino-2-methyl-4-{5-[3-(3-methylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol-oxalát (příkladová sloučenina číslo 1-2276)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1. Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,31 (3H, s), 1,90 až 2,10 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,82 až 2,96 (2H, m), 3,52 (1H, d, >11,7 Hz), 3,60 (1H, d, >11,7 Hz), 4,90 (2H, s), 6,73 až 6,85 (4H, m), 7,05 (1H, d, >3,6 Hz), 7,16 (1H, m)
Infračervené absorpční spektrum vicin' (KBr): 2923, 2575, 2226, 1621, 1583, 1559, 1489, 1290,1255,1154, 1045
Příklad 37 (2Á)-Amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-ethyIfeiioxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol-maleinát (příkladová sloučenina číslo 1-1064)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1. Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,20 (3H, t, >7,6 Hz), 1,31 (3H, s), 1,88 až 2,10 (2H, m), 2,58 (2H, q, >7,6 Hz), 2,80 až 2,95 (2H, m), 3,51 (1H, d, >11,5 Hz), 3,60 (1H, d, >11,5 Hz), 4,89 (2H, s), 6,25 (2H, s), 6,77 (1H, d, >3,6 Hz), 6,90 (2H, d, >8,6 Hz), 7,05 (1H, d, >3,6 Hz), 7,12 (2H, d, >8,6 Hz)
270
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3385, 2959, 2928, 2226,1581, 1510,1384,1232, 1020
Příklad 38 (27?)-Amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-methylthiofenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-1-ol-maleinát (příkladová sloučenina číslo 1-1068)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1. Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,31 (3H, s), 1,88 až 2,10 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,81 až 2,96 (2H, m), 3,51 (1H, d, >11,5 Hz), 3,60 (1H, d, J=11,5 Hz), 4,92 (2H, s), 6,25 (2H, s), 6,78 (1H, d, >3,6 Hz), 6,96 (2H, d, >8,9 Hz), 7,06 (1H, d, >3,6 Hz), 7,27 (2H, d, >8,9 Hz) Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3401,2984, 2918, 2227, 1575, 1492, 1376, 1237, 1011
Příklad 39 (2R)-Amino-2-methyl-4-{5-[3-(3, 5-dimethoxyfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl} butan-1-ol-fumarát (příkladová sloučenina číslo 1-2285)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1. Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,31 (3H, s), 1,90 až 2,10 (2H, m), 2,82 až 2,96 (2H, m), 3,51 (1H, d, >11,6 Hz), 3,61 (1H, d, >11,6 Hz), 3,75 (6H, s), 4,89 (2H, s), 6,13 (1H, dd, >2,2, 2,2 Hz), 6,43 (2H, d, >2,2 Hz), 6,69 (2H, s), 6,78 (1H, d, >3,6 Hz), 7,07 (1H, d, >3,6 Hz) Infračervené absorpční spektrum vmax cm 1 (KBr): 3382, 2936, 2222, 1682, 1601, 1476,1205, 1152,1066
Příklad 40 (2R)-Amino-2-methyl-4-{5-[3-(3,4-dimethoxyfenoxy)propynyl]thiofen-2271
-yl}butan- l-ol-maleinát (příkladová sloučenina číslo 1-2284)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1. Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,31 (3H, s), 1,88 až 2,10 (2H, m), 2,81 až 2,95 (2H, m), 3,51 (1H, d, >11,4 Hz), 3,61 (1H, d, >11,4 Hz), 3,78 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,88 (2H, s), 6,25 (2H, s), 6,54 (1H, dd, >8,7, 2,7 Hz), 6,66 (1H, d, >2,7 Hz), 6,78 (1H, d, >3,6 Hz), 6,87 (1H, d, >8,7 Hz), 7,05 (1H, d, >3,6 Hz)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3361, 2934, 2221, 1581, 1512, 1385,1369, 1228, 1196, 1023
Příklad 41 (2R)-Amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-acetyIfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol (příkladová sloučenina číslo 1-2288)
Titulní sloučemna se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1. Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,07 (3H, s), 1,68 až 1,82 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,77 až 2,91 (2H, m), 3,33 (1H, d, >11,0 Hz), 3,36 (IH, d, >11,0 Hz), 5,05 (2H, s), 6,73 (1H, d, >3,6 Hz), 7,04 (1H, d, >3,6 Hz), 7,10 (2H, d, >9,0 Hz), 8,00 (2H, d, >9,0 Hz)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3351, 3315, 3287, 2916, 2878, 2734, 2229, 1673,1599, 1376, 1364, 1253, 1174
Příklad 42 (2R)-Ammo-2-methyl-4-{5-[3-(4-karboxyfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol-hydrochlorid (příkladová sloučenina číslo 1-2289)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1. Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,31 (3H, s), 1,90 až 2,10 (2H, m), 2,82 až 2,96 (2H, m), 3,51 (1H, d, >11,5 Hz), 3,61 (1H,
272 d, >11,5 Hz), 5,04 (2H, s), 6,79 (1H, d, >3,7 Hz), 7,05 až 7,11 (3H, m), 7,99 (2H, d, >8,8 Hz)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm’1 (KBr): 3383, 3064, 2226,1699, 1604, 1508,1379,1233,1170, 1002
Příklad 43 (2R)-Amino-2-methyl-4-{5-[3-(3-methoxylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-1-ol-maleinát (příkladová sloučenina číslo 1-2283)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1. Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDjOD) δ ppm: 1,31 (3H, s), 1,88 až 2,10 (2H, m), 2,80 až 2,96 (2H, m), 3,51 (1H, d, >11,6 Hz), 3,60 (1H, d, >11,6 Hz), 3,77 (3H, s), 4,91 (2H, s), 6,25 (2H, s), 6,52 až 6,61 (3H, m), 6,78 (1H, d, >3,6 Hz), 7,06 (1H, d, >3,6 Hz), 7,18 (1H, t, >8,4 Hz) Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3005, 2940, 2223,1583, 1493, 1387, 1362,1284, 1191, 1153, 1080,1045, 1020, 866, 813, 758, 687, 565
Příklad 44 (2R)-Amino-2-methyl-4-{5-[4-(4-methylfenoxy)but-l-ynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol-maleinát (příkladová sloučenma číslo 1-1139)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v přikladu 1. Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,31 (3H, s), 1,87 až 2,10 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,85 (2H, t, >6,8 Hz), 2,78 až 2,95 (2H, m), 3,51 (1H, d, >11,6 Hz), 3,61 (1H, d, >11,6 Hz), 4,09 (2H, t, >6,8 Hz), 6,25 (2H, s), 6,73 (1H, d, >3,6 Hz), 6,82 (2H, d, >8,4 Hz), 6,96 (1H, d, >3,6 Hz), 7,07 (2H, d, >8,4 Hz)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3032,2925, 2596,1578, 1513, 1388, 1359, 1293, 1244, 1205,1176,1079, 1039, 867, 812, 509
273
Příklad 45 (2A)-Amino-2-methyl4-{5-[4-(4-fluorfenoxy)but-l-ynyl]thiofen-2-yl}butan-l-oI (příkladová sloučenina číslo 1-1135)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1. Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,15 (3H, s), 1,72 až 1,89 (2H, m), 2,22 (3H, široký s), 2,88 (2H, t, >6,8 Hz), 2,76 až 2,93 (2H, m), 3,37 (1H, d, >10,8 Hz), 3,42 (1H, d, >10,8 Hz), 4,11 (2H, t, >6,8 Hz), 6,64 (1H, d, >3,6 Hz), 6,84 až 6,90 (2H, m), 6,93 až 7,03 (3H, m) Infračervené absorpční spektrum vmax cm’1 (KBr): 3356, 3296, 3090, 2971, 2950, 2916, 2896,2877,2812,2735, 1589, 1506, 1465, 1389, 1289, 1245, 1219, 1203, 1154, 1065, 1039, 974, 923, 831, 819, 742, 568, 523, 509
Příklad 46 (2R)-Amino-2-methyl-4-{ 5-(3-(3,4-dimethylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl)butan-l-ol-maleinát (příkladová sloučenina číslo 1-2278)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1. Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,31 (3H, s), 1,90 až 2,09 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,81 až 2,94 (2H, m), 3,31 (1H, s), 3,51 (1H, d, >11,6 Hz), 3,61 (1H, d, >11,6 Hz), 4,87 (2H, s), 6,25 (2H, s), 6,70 až 6,78 (3H, m), 7,01 až 7,04 (2H, m)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm’1 (film kapaliny): 3353, 3022, 2971,2923, 2226, 1579, 1500, 1385, 1368, 1287, 1249, 1205, 1165,1120, 1077,1039, 930, 865, 806, 713, 573,446
Příklad 47
274 (2R)-Amino-2-methyl-4-[2-(3-fenylpropyloxy)thiofen-5-yl]butan-l-ol-vínan (příkladová sloučenina číslo 1-2395)
Příklad 47 a (2R)-Amino-2-methyl-4-thiofen-2-ylbutan-1 -ol-1 /2D-(-)-vínan (4/?)-Methyl-4-[2-(thiofen-2-yl)]ethyloxazolidin-2-on (85%, 7,30 g, 34,6 mmol) získaný v příkladu 56 se rozpustil ve směsi tetrahydrofuranu (35 ml) a methanolu (70 ml) a ke směsi v ledové lázni se přidal vodný roztok 5M hydroxidu draselného (70 ml) a následně se míchalo 2 dny při 80 °C. K reakčnímu roztoku se přidal dichlormethan a roztok se promyl vodou. Dichlormethanová vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Získaný odparek (6,20 g) se rozpustil v ethanolu (60 ml) a ke směsi se přidala D-(-)-vinná kyselina (5,19 g, 34,6 mmol) v ethanolu (50 ml) za zisku sraženiny. Sraženina se odfiltrovala za zisku surové titulní sloučeniny (7,56 g). Získaná surová cílová sloučenina (7,54 g) se rekrystalizovala ze směsi ethanolu (75 ml) a vody (50 ml), tak se získala titulní sloučenina (5,89 g, 98%). Získaná cílová sloučenina (5,88 g) se dále rekrystalizovala z ethanolu (60 ml) a vody (54 ml) za zisku titulní sloučeniny (5,11 g, 99,7%).
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3400, 3218, 3126, 2937, 2596, 1599,1530, 1400, 1124, 1077,715
Vypočtená analýza (%) pro CgHisNOS.O^QITiOe: C 50,95, H 6,61, N 5,40, S 12,36
Nalezeno: C 50,68, H 6,91, N 5,38, S 12,48 [a]nM-14(c 1,00, H2O)
Příklad 47b (2R)-Acetylamino-2-methyl-4-(thiofen-2-yl)butyl-acetát
275
K (2Á)-Amino-2“methyl-4-thiofen-2-yl butan-1 -ol-l/2D-(-)-vínanu (5,11 g, 19,6 mmol) získanému v příkladu 47a se v ledové lázni přidal vodný roztok 1M hydroxidu sodného (30 ml) a výsledná volná sloučenina se extrahovala dichlormethanem. Dichlonnethanová vrstva se vysušila bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo za zisku (2A)-amino-2-methyl-4-thiofen-2-ylbutan-l-olu (3,55 g, 98% výtěžek). K získanému (2/?)-amino-2-methyI-4-(thiofen-2-yl)butan-l-olu (1,51 g, 8,15 mmol) se v ledové lázni přidal pyridin (30 ml) a poté acetanhydrid (1,95 ml, 20,7 mmol) a 4-(dimethylamino)pyridin (200 mg, 1,64 mmol) a následně se míchalo 2 hodiny za laboratorní teploty v atmosféře dusíku. Reakční roztok se vlil do 1M kyseliny chlorovodíkové (150 ml) v ledové lázni a poté se extrahoval ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se postupně promyla 1M kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hydroxidu sodného. Ethylacetátová vrstva se vysušila bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = 3 : 1 až 1 : 2) za zisku titulní sloučeniny (2,15 g, 98% výtěžek).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,37 (3H, s), 1,93 (3H, s), 1,94 až 2,10 (IH, m), 2,10 (3H, s), 2,24 až 2,38 (1H, m), 2,85 (2H, t, >8,0 Hz), 4,18 (1H, d, J=11,6 Hz), 4,32 (1H, d, >11,6 Hz), 5,39 (1H, široký s), 6,81 (1H, dd, >1,2, 3,6 Hz), 6,92 (1H, dd, >3,6, 5,2 Hz), 7,12 (1H, dd, J= 1,2, 5,2 Hz)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3265, 3079, 2933, 2862, 1735, 1638, 1559, 1472, 1441, 1374, 1318, 1241, 1179, 1039, 701, 616
Příklad 47c (2R)-Acetylamino-2-methyl-4-(54uomthiofen-2-yl)butyl-acetát
276 (2R)-Acetylamino-2-methyl-4-(thiofen-2-yl)butyl-acetát (1,81 g, 6,70 mmol) získaný v příkladu 47b se rozpustil v dimethylfbrmamidu (20 ml) a ke směsi v ledové lázni se přidal N-bromsukcinimid (1,27 g, 7,11 mmol) a následně se míchalo v atmosféře dusíku po 10 minut v ledové lázni a poté přes noc při laboratorní teplotě. Reakční roztok se vlil do vody, extrahoval ethylacetátem a ethylacetátová vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se vysušila bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = 3 :1 až 1 : 2) za zisku titulní sloučeniny (2,32 g, 99% výtěžek).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,35 (3H, s), 1,95 (3H, s), 1,95 až 2,08 (1H, m), 2,10 (3H,s), 2,24 až 2,37 (1H, m), 2,76 (2H, t, J—8,4 Hz), 4,15 (1H, d, >11,2 Hz), 4,30 (1H, d, J=11,2 Hz), 5,39 (1H, široký s), 6,57 (1H, d, J=3,6 Hz), 6,84 (1H, d, J=3,6 Hz)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (film kapaliny): 3300, 3076, 2980, 2937, 1740,1657, 1544, 1466, 1446,1373,1242, 1045, 794, 604
Příklad 47 d (2R)-2-Amino-2-methyl-4-[2-(3-fenylpropyloxy)thiofen-5-yl]butan-l-ol-vínan
Ke 3-fenyl-l-propanolu (1 ml) se přidal sodík (0,06 g, 2,6 mmol) a směs se pomalu zahřála na 80 °C až 90 °C a při této teplotě se 3 hodiny míchala. Po reakci se roztok postupně ochladil, přidal se (2R)-acetylamino-2-methyl-4-(5-bromthiofen-2-yl)butyl-acetát (0,177 g, 0,51 mmol) získaný v příkladu 47c, jodid draselný (0,8 mg, 0,005 mmol) a oxid měďnatý (21,0 mg, 0,26 mmol) a reakční směs se míchala 19 hodin při 90 °C. Po ochlazení reakčního roztoku se roztok postupně podrobil chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo dichlormet
277 han : methanol: triethylamin = 10:1 : 0 až 100 : 10 : 1, v/v/v) a na alkalické silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo dichlormethan : methanol = 100 : 1, v/v) za zisku (2R)-2-amino-2-methyl-4-[2-(3-fenylpropyloxy)thiofen-5-yl]butan-1 -olu (9,1 mg, 6% výtěžek).
Získaný (2/?)-2-amino-2-methyl-4-[2-(3-fenylpropyloxy)thiofen-5-yl]butan-l-ol (15,2 mg, 0,048 mmol) se rozpustil v methanolu (1 ml) a ke směsi se přidala vinná kyselina (4,5 mg, 0,049 mmol) a následně se míchalo 1,5 hodiny při laboratorní teplotě. Za sníženého tlaku se zakoncentrovalo rozpouštědlo a poté se přidal ethylacetát, aby se vyloučily krystaly, které se odfiltrovaly. Sraženina se promyla ethylacetátem a vysušila za zisku titulní sloučeniny (18,5 mg, 95% výtěžek).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,30 (3 Η, s), 1,86 až 2,07 (4H, m), 2,68 až 2,79 (4H, m), 3,51 (1H, d, >11,6 Hz), 3,59 (1H, d, >11,6 Hz), 3,97 (2H, t, >6,5 Hz), 6,OO(1H, d, >3,7 Hz), 6,44(1H, d, >3,7 Hz), 7,14 až 7,28 (5H, m)
Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: 342 ((M + Na)+), 320 ((M + H)+)
Příklad 48 (2/?)-Amino-2-methyM-{5-[3-(3-acetylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-l“ol-oxalát (příkladová sloučenina číslo 1-2287)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1. Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,31 (3H, s), 1,88 až 2,10 (2H, m), 2,60 (3H, s), 2,82 až 2,95 (2H, m), 3,51 (1H, d, J=11,6 Hz), 3,60 (1H, d, >11,6 Hz), 5,02 (2H, s), 6,78 (1H, d, >3,6 Hz), 7,06 (1H, d, >3,6 Hz), 7,26 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,61 až 7,67 (2H, m)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3346, 3213, 2929, 2224, 1679, 1595,1582,1277,1205,721
278
Příklad 49 (2R)-Amino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol-oxalát (příkladová sloučenina číslo 1-824) Příklad 49a (2/?)-Acetylamino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butyl-acetát (27?)-Acetylamino-2-methyl-4-(5-bromthiofen-2-yl)butyl-acetát (1,60 g, 4,59 mmol) získaný v příkladu 47c se rozpustil v dimethylformamidu (16 ml) a ke směsi se přidal 5-fenylpent-l-yn (1,99 g, 13,8 mmol), triethylamin (6,40 ml, 45,9 mmol), jodid měďný (175 mg, 0,92 mmol) a dichloróA(trifenylfosfin)paladium (322 mg, 0,46 mmol) a následně se míchalo 2 hodiny při 80 °C v atmosféře dusíku. Reakční roztok se vlil do vody, extrahoval ethylacetátem a po vysušení ethylacetátové vrstvy bezvodým síranem hořečnatým se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = 2 : 1 až 2 : 3) za zisku titulní sloučeniny (1,41 g, 75% výtěžek).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,36 (3H, s), 1,85 až 2,05 (3H, m), 1,94 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,25 až 2,35 (1H, m), 2,43 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,70 až 3,80 (4H, ni), 4,17 (1H, d, J=11,2 Hz), 4,31 (1H, d, M 1,2 Hz), 5,38 (1H, široký s), 6,64 (1H, d, >3,6 Hz), 6,94 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,15 až 7,42 (5H, m)
Infračervené absorpční spektrum vinax cm'1 (CHCI3): 3443, 2946, 2862,1737, 1681, 1511,1374,1251,1042
Příklad 49b (2A)-Amino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol-oxalát (2R)-Ace1ylamino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butyI279
-acetát (1,40 g, 3,40 mmol) získaný v příkladu 49a se rozpustil ve 14 ml směsného roztoku (tetrahydrofuran : methanol: voda = 1 : 1 : 1) a ke směsi se přidal monohydrát hydroxidu lithného (1,43 g, 34,0 mmol) a následně se 4 hodiny míchalo při 50 °C. Reakční roztok se vlil do vody, extrahoval dichlormethanem a po vysušení dichlormethanové vrstvy bezvodým síranem sodným se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil chromatografií na silikagelové koloně (eluČní rozpouštědlo dichlormethan : methanol: čpavková voda = 20 : 1 : 0 až 10 : 1 : 0,1) za zisku (2R)-amino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-1-olu (1,11 g, 100% výtěžek). Získaný (2R)-amino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol (360 mg, 1,10 mmol) se rozpustil v methanolu a ke směsi se přidala šťavelová kyselina (99 mg, 1,10 mmol), aby se vysrážely krystaly. Krystaly se rekiystalizovaly z methanolu za zisku titulní sloučeniny (394 mg, 86% výtěžek) jako bílých krystalů.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,31 (3H, s), 1,82 až 2,10 (4H, m), 2,40 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,75 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,80 až 2,95 (2H, m), 3,52 (1H, d, J=11,5 Hz), 3,61 (1H, d, >11,5 Hz), 6,73 (1H, d, J=3,6 Hz), 6,94 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,13 až 7,30 (5H, m)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3383, 3106, 3026, 2980, 2942, 2622, 2514, 1721, 1609, 1539, 1198, 699
Hmotnostní spektrum (FAB) m/z : 328 ((M + H)+) (forma volné kyseliny) Vypočtená analýza (%) pro CzoHzsNOS^W^O^O: C 62,75, H 6,55, N 3,32, S 7,61
Nalezeno: C 62,50, H 6,29, N 3,39, S 7,70
-0,9 (c 1,00, methanol)
Příklad 50
280 (2R)-Amino-2-methyI-4-[5-(5-fenylpentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol-oxalát (příkladová sloučenina číslo 1-1344) (2R)-Amino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpent-1 -ynyl)thiofen-2-yl]butan-1 -ol (3 87 mg, 1,18 mmol) získaný v příkladu 49 se rozpustil v methanolu (4 ml) a ke směsi se přidala 3M kyselina sírová (4 ml) a následně se 4 hodiny zahřívalo pod zpětným tokem. Reakční roztok se ochladil na 0 °C a zalkalizoval (pH 14) vodným roztokem 1M hydroxidu sodného a výsledný roztok se extrahoval dichlormethanem. Dichlormethanová vrstva se vysušila bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil chromato grafu na silikagelové koloně (Chromatorex NH (100 až 200 otvorů/2,54 cm (mesh)) (eluční rozpouštědlo dichlormethan : methanol = 1 : 0 až 50 : 1) za zisku (2R)-amíno-2-methyl-4-[5-(5-fenylpentanoyl)thiofen-2-yl]butan- l-olu (336 mg, 82% výtěžek). Tato sloučenina se rozpustila v methanolu a ke směsi se přidala šťavelová kyselina (88 mg, 0,97 mmol), aby se vysrážely krystaly. Krystaly se rekrystalizovaly z methanolu za zisku titulní sloučeniny (332 mg, 78% výtěžek) jako bílých krystalů.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 1,19 (3H, s), 1,55 až 1,67 (4H, m), 1,80 až 1,98 (2H, m), 2,60 (2H, t, >6,7 Hz), 2,83 až 2,96 (4H, m), 3,40 (1H, d, >11,3 Hz), 3,47 (1H, d, >11,3 Hz), 7,00 (1H, d, >3,7 Hz), 7,13 až 7,22 (3H, m), 7,23 až 7,31 (2H, m), 7,80 (1H, d, >3,7 Hz) Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3126, 2942, 2657,1915,1718, 1649, 1609, 1547,1445,1205, 700
Hmotnostní spektrum (FAB) m/z : 346 ((M + H)+) (forma volné kyseliny) Vypočtená analýza (%) pro C2oH27N02S-C2H204O,5H20: C 59,44, H 6,80, N 3,15, S 7,21
Nalezeno: C 59,62, H 6,53, N 3,31, S 7,43
281
Příklad 51 (2P)-Amino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpentyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol-oxaIát (příkladová sloučenina Číslo 1-152) (2/?)-Acetylamino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl] butyl -acetát (337 mg, 0,82 mmol) získaný v příkladu 49a se rozpustil v methanolu (17 ml) a ke směsi se přidalo 10% paladium-aktivní uhlí (170 mg) a následně se 16 hodin míchalo v atmosféře vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru Celitem se filtrát za sníženého tlaku odpařil do sucha za zisku (2R)-acetylamino-2-methyl-4-[5-(5-feny!pentyl)thiofen-2-yl]butyl-acetátu (318 mg, 93% výtěžek). Získaný (2R)-acetylamino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpentyl)thiofen-2-yl]butyl-acetát (298 mg, 0,72 mmol) se rozpustil v 6 ml směsného rozpouštědla (tetrahydrofuran : methanol: voda = 1 : 1 : 1) a ke směsi se přidal monohydrát hydroxidu lithného (301 mg, 7,17 mmol) a následně se 6 hodin míchalo při 50 °C. Reakční roztok se vlil do vody, extrahoval ethylacetátem a po vysušení ethylacetátové vrstvy bezvodým síranem sodným se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek (243 mg) se rozpustil v methanolu a ke směsi se přidala šťavelová kyselina (65 mg, 0,72 mmol), aby se vyloučily krystaly. Krystaly se odfiltrovaly za zisku titulní sloučeniny (251 mg, 83% výtěžek) jako bílých krystalů. Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,31 (3H, s), 1,32 až 1,42 (2H, m), 1,58 až 1,70 (4H, m), 1,88 až 2,08 (2H, m), 2,59 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,75 až 2,91 (2H, m), 3,52 (1H, d, >11,6 Hz), 3,61 (1H, d, J=11,6 Hz), 6,56 (1H, d, J=3,3 Hz), 6,63 (1H, d, J=3,3 Hz), 7,09 až 7,17 (3H,m), 7,19 až 7,27 (2H, m)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3458, 3134, 2929, 2855, 2595, 1724, 1642, 1543, 1219, 710
Příklad 52
282 (2Z?)-Amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-chlorfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl]butan-l-ol-oxalát (příkladová sloučenina Číslo 1-2273) Příklad 52a (2R)-Acetylamino-2-methyl-4-[5-(3-hydroxypropynyl)thiofen-2-yl]butyl-acetát (2R)-Acetylamino-2-methyl-4-(5-bromthiofen-2-yl)butyl-acetát (1,38 g, 3,95 mmol) získaný v příkladu 47c se rozpustil v dimethylformamidu (20 ml) a ke směsi se poté přidal 2-propyn-l-ol (0,69 ml, 11,9 mmol), triethylamin (5,60 ml, 40,1 mmol), jodid měďný (76 mg, 0,40 mmol) a dichlorú/s(trifenylfosfin)paladium (276 mg, 0,39 mmol) a následně se 1 hodinu míchalo při 80 °C v atmosféře dusíku. Reakční roztok se vlil do vody, extrahoval ethylacetátem a po vysušení ethylaceátové vrstvy bezvodým síranem sodným se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = 3 : 1 až 1 : 3) za zisku titulní sloučeniny (685 mg, 54% výtěžek) jako bílé krystalické pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (500 MHz, CDCfi) δ ppm: 1,35 (3H, s), 1,91 (1H, široký s), 1,94 (3H, s), 1,97 až 2,05 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,27 až 2,35 (1H, m), 2,75 až 2,82 (2H, m), 4,16 (1H, d, >11,2 Hz), 4,31 (1H, d, J=11,2 Hz), 4,49 (2H, s), 5,43 (1H, široký s), 6,66 (1H, d, >3,6 Hz), 7,02 (1H, d, J=3,6 Hz) Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3295, 3077,2981, 2217, 1740, 1644,1556,1373,1251,1028
Příklad 52b (2R)-Amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-chlorfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl]butan-l-ol-oxalát (2R)-Acetylamino-2-methyl-4-[5-(3-hydroxypropynyl)thiofen-2-yl]butyl-acetát (285 mg, 0,88 mmol) získaný v příkladu 52a a 4-chlorfenol (136 mg, 1,06 mmol) se rozpustily v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) a poté se ke směsi v
283 ledové lázni přidal diethylester azodikarboxylové kyseliny (230 mg, 1,32 mmol) a trifenylfosfín (346 mg, 1,32 mmol) a následně se 4 hodiny míchalo za laboratorní teploty. Do reakční směsi se vlila voda a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = 2 : 1 až 1 : 3) za zisku (2/?)-acetylamino-2-methyl-4-{5-[3-(4-chlorfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl} butylacetátu (195 mg, 51% výtěžek) jako žlutého oleje. Tento produkt se rozpustil v 6 ml směsného rozpouštědla (tetrahydrofuran : methanol: voda = = 1 : 1 : 1) a ke směsi se přidal monohydrát hydroxidu lithného (370 mg, 8,82 mmol) a následně se 6 hodin míchalo při 50 °C. Reakční roztok se vlil do vody, extrahoval dichlormethanem a po vysušení dichlormethanové vrstvy bezvodým síranem sodným se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek (175 mg, 0,50 mmol) se rozpustil v ethylacetátu (5 ml) a ke směsi se přidala šťavelová kyselina (45 mg, 0,50 mmol), aby se vy srážely krystaly. Krystaly se odfiltrovaly za zisku titulní sloučeniny (198 mg, 86% výtěžek) jako bílých krystalů.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 1,18 (3H, s), 1,7 až 2,0 (2H, m), 2,84 (2H, t, >8,7 Hz), 3,43 (2H, m), 5,07 (2H, s), 6,83 (1H, d, >3,6 Hz), 7,05 (2H, d, >9,0 Hz), 7,19 (1H, d, >3,6 Hz), 7,37 (2H, d, >9,0 Hz)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3416,1719, 1597, 1490, 1375, 1241, 1201, 1092, 1006, 830
Hmotnostní spektrum (FAB) m/z : 350 ((M + H)+) (forma volné kyseliny) Vypočtená analýze (%) pro CuH^NChSCFC^CC: C 54,61, H 5,04, N 3,18, S 7,29, Cl 8,06
Nalezeno: C 54,61, H 5,04, N 3,01, S 7,16, Cl 7,77
284
Příklad 53 (2/?)-Amino-2-methyl-4-[5-(l-hydroxy-5-fenylpentyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol-oxalát (příkladová sloučenina číslo 1-1686) (2R)-Amino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l -ol (130 mg, 0,38 mmol) získaný v příkladu 50 se rozpustil v methanolu (3 ml) a ke směsi v ledové lázni se přidal tetrahydrobontan sodný (17 mg, 0,45 mmol) a následně se 1 hodinu míchalo za laboratorní teploty. K reakČnímu roztoku v ledové lázni se přidala voda a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Získaný odparek se rozpustil v methanolu a ke směsi se přidala šťavelová kyselina (34 mg, 0,38 mmol) a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. K odparku se přidal ethanol (3 ml) a výsledný precipitát se odfiltroval za zisku titulní sloučeniny (95 mg, 58% výtěžek) jaké bílé krystalické pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,25 až 1,50 (2H, m), 1,30 (3H, s), 1,58 až 1,68 (2H, m), 1,70 až 2,08 (4H, m), 2,52 až 2,64 (2H, m), 2,80 až 2,94 (2H, m), 3,53 (1H, d, >11,7 Hz), 3,59 (1H, d, >11,7 Hz), 4,74 (1H, t, >6,8 Hz), 6,69 (1H, d, >3,6 Hz), 6,74 (1H, d, >3,6 Hz), 7,08 až 7,27 (5H, m)
Infračervené absorpční spektrum vraax cm'1 (KBr): 3357, 2933, 2857,1579,1496, 1454,1310, 1070, 699
Příklad 54 (2/?)-Amino-2-methyl-4-[5-(4-fenylbut-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol-oxalát (příkladová sloučenina číslo 1-756)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 49, a to použitím (2R)-acetylamino-2-methyl-4-(5-bromthiofen-2-yl)butyI-acetátu a
285
4-fenylbut-1 -ynu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,31 (3H, s), 1,88 až 2,09 (2H, m), 2,68 (2H, t, >7,3 Hz), 2,78 až 2,93 (4H, m), 3,52 (1H, d, >11,6 Hz), 3,61 (1H, d, >11,6 Hz), 6,72 (1H, d, >3,6 Hz), 6,88 (1H, d, >3,6 Hz), 7,16 až 7,31 (5H, m)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'] (KBr): 3204, 3110, 3026, 2981, 2929, 2887, 1719, 1608, 1541, 1202, 699
Příklad 55 (2R)-Amino-2-methyl-4-[5-(4-fenylbutanoyl)tlúofen-2-yl]butan-l-ol-oxalát (příkladová sloučenina číslo 1-1330)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 50, a ín neužitím f7/?>minn-7-4nRthvl-4-r5-í4-fpnv1hiit-1 1
J----------v---—...... — ***v^xjx ’[/V i pijiymivivii získaného v příkladu 54,
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 1,19 (3H, s), 1,82 až 1,98 (4H, m), 2,62 (2H, t, >7,7 Hz), 2,85 až 2,97 (4H, m), 3,39 (1H, d, >11,7 Hz), 3,45 (1H, d, >11,7 Hz), 7,00 (1H, d, >3,8 Hz), 7,15 až 7,33 (5H, m), 7,76 (1H, d, >3,8 Hz)
Infračervené absorpční spektrum vinax cm'1 (KBr): 3410, 3210, 2941,2653, 2576, 1665, 1641, 1530, 1452,1325
Příklad 56 (2R)-Amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylbut-1 -ynyl)thiofen-2-yl]butan-1 -ol (příkladová sloučenina číslo 1-743)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 0,87 až 0,99 (2H,m), l,08(3H, s), 1,11 až 1,50 (6H, m), 1,62 až 1,81 (7H,m),2,41 (2H, t,
286
J=7,2 Hz), 2,74 az 2,88 (2H, m), 3,34 (1H, d, >11,0 Hz), 3,37 (1H, d, >11,0 Hz), 6,66 (1H, d, >3,6 Hz), 6,87 (1H, d, >3,6 Hz)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3334, 3269, 3153, 2922, 2851, 1618, 1449, 1060, 804
Příklad 57 (2R)-Amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylbutyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol (příkladová sloučenina číslo 1-71)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 11, a to použitím (2R)-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylbut-1 -ynyl)thiofen-2-yl]butan-1-olu získaného v příkladu 56.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) 5 ppm: 0,80 až 0,95 (2H, m), 1,08 (3H, s), 1,10 až 1,40 (8H, m), 1,54 až 1,81 (9H, m), 2,68 až 2,87 (4H, m), 3,34 (1H, d, >10,9 Hz), 3,37 (1H, d, >10,9 Hz), 6,53 (1H, d, >3,2 Hz), 6,58 (1H, d, >3,2 Hz)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3333, 3269, 3170, 2923, 2850, 1619,1461,1447,1059, 801
Příklad 58 (2/?)-Amino-2-metbyl-4-[5-(4-cyklohexylbutanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol (příkladová sloučenina číslo 1-1329)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 17, a to použitím (2R)-amino-2-methyM-[5-(4-cyklohexylbut-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan1-olu získaného v příkladu 56.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 0,83 až 0,97 (2H, m), 1,09 (3H, s), 1,10 až 1,33 (6H, m), 1,61 až 1,86 (9H, m), 2,82 až
287
3,00 (4H, m), 3,35 (1H, d, >10,9 Hz), 3,39 (1H, d, >10,9 Hz), 6,94 (1H, d, >3,7 Hz), 7,69 (1H, d, >3,7 Hz)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3333, 3268, 3142, 2921, 2849, 1648, 1457, 1208, 1057,923, 816
Příklad 59
2-Amino-2-methyl-4-[5-(3-cyklohexylmethoxypropynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol-maleinát (příkladová sloučenina číslo 1-1185)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1. Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 0,92 až 1,04 (2H, m), 1,13 až 1,37 (3H, m), 1,31 (3H, s), 1,53 až 1,82 (6H, m), 1,89 až 2,11 (2H, m), 2,82 až 2,96 (2H, m), 3,35 (2H, d, >6,4 Hz), 3,51 (1H, d, >11,5 on 4 T-11 s A «7 nu a os nu cO a 7q nu a r-o λ u^\ V“’ J * 1 νΛ“? k'11» u; J
7,05 (1H, d, >3,6 Hz)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm’1 (KBr): 2924, 2852, 2218, 1577, 1496, 1386, 1356, 1195, 1089, 866
Příklad 60 (27?)-Amino-2-methyl-4“[5-(4-cyklohexyloxybutyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol-maleinát (příkladová sloučenina číslo 1-400)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakcí popsané v příkladu 11, a to použitím (2/?)-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylbut-l-yl)thiofen-2-yl]butan-l-olu získaného v příkladu 31.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,15 až 1,35 (5H, m), 1,31 (3H, s), 1,50 až 1,80 (7H, m), 1,85 až 2,08 (4H, m), 2,73 až 2,92 (4H, m), 3,20 až 3,30 (1H, m), 3,45 až 3,55 (3H, m), 3,60 (1H, d, >11,6 Hz), 6,25 (2H, s), 6,59 (1H, d, >3,3 Hz), 6,64 (1H, d, >3,3 Hz)
288
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 2931, 2856, 1577, 1490,1471, 1459, 1388, 1357, 1108, 1081, 868
Příklad 61 (2/?)-Amino-2-methyl-4- {5-[4-(4-fluorfenoxy)butyl]thíofen-2-yl} butan-1 -ol (příkladová sloučenina číslo 1-463)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 11, a to použitím (2/?)-amíno-2-methyl-4- {5-[4-(4-fluorfenoxy)but-1 -ynyl]thiofen-2-yl} butan-1-olu získaného v příkladu 45.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,08 (3H, s), 1,70 až 1,85 (6H, m), 2,73 až 2,88 (4H, m), 3,34 (1H, d, >10,9 Hz), 3,38 (1H, d, >10,9 Hz), 3,94 (2H, t, >5,9 Hz), 6,58 (1H, d, >3,7 Hz), 6,60 (1H, d, >3,7 Hz), 6,83 až 6,90 (2H, m), 6,93 až 7,00 (2H, m)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3333, 3268, 3162, 2940, 2865, 1509, 1474, 1244, 1220, 1060, 830, 763
Příklad 62 (27?)-Amino-2-methyl-4- {5-[4-(4-methoxyfenoxy)butyl]thiofen-2-yl} butan-1 -ol (příkladová sloučenina číslo 1-479)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 26, a to použitím (4/?)-methyl-4-{2-[4-(4-methoxyfenoxy)but-l-ynyl]}ethyloxazolidinu popsaného v příkladu Ih.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,08 (3H, s), 1,68 až 1,84 (6H, m), 2,73 až 2,87 (4H, m), 3,34 (1H, d, >10,8 Hz), 3,38 (1H, d, >10,8 Hz), 3,72 (3H, s), 3,91 (2H, t, >6,0 Hz), 6,58 (1H, d, >3,1 Hz), 6,60 (1H, d, >3,1 Hz), 6,81 (4H, s)
289
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3335, 3273, 3183, 2945, 2868, 1514, 1473, 1233, 1045,825, 735
Příklad 63 (2/?)-Amino-2-methyl-4-[5-(4-benzyloxybut-1 -ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol-oxalát (příkladová sloučenina číslo 1-1266)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1 Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,31 (3H, s), 1,89 až 2,10 (2H, m), 2,70 (2H, t, >6,8 Hz), 2,80 až 2,94 (2H, m), 3,52 (1H, d, >11,6 Hz), 3,61 (1H, d, >11,6 Hz), 3,64 (2H, t, >6,8 Hz), 4,57 (2H, s), 6,74 (1H, d, >3,6 Hz), 6,94 (1H, d, >3,6 Hz), 7,23 až 7,39 (5H, m)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3358, 3028, 2926, 2544, 1719, 1702 1605 1496 146R 1454 1400 1070 1ΟΛ/1 nn< oni τ·™ /λλ -λα ----, - ‘ — <> 1 1 1UJ, ouu, /37, /ZU, oyy, DUU
Hmotnostní spektrum (FAB) m/z: 344 ((M + H)+) (forma volné kyseliny)
Příklad 64 (2fi)-Aimno-2-methyl-4-[5-(4-benzyloxybutyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol-maleínát (příkladová sloučenina číslo 1-594)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 11, a to použitím (2/?)-amino-2-methyl-4-[5-(4-benzyloxybut-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-1 -olu získaného v příkladu 63.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,31 (3H, s), 1,59 až 1,76 (4H, m), 1,88 až 2,08 (2H, m), 2,76 (2H, t, >7,2 Hz), 2,79 až 2,91 (2H, m), 3,49 (2H, t, >6,4 Hz), 3,51 (1H, d, >11,6 Hz), 3,60 (1H, d, >11,6 Hz), 4,48 (2H, s), 6,25 (2H, s), 6,58 (1H, d, >3,6 Hz), 6,64 (1H, d, >3,6 Hz), 7,23 až 7,38 (5H, m)
290
Infračervené absorpční spektrum vmax cm’1 (KBr): 2935, 2862, 1579, 1496, 1386, 1363, 1195, 1104, 1077, 1012, 875, 866, 804, 737, 698, 569
Hmotnostní spektrum (FAB) m/z: 348 ((M + H)+) (forma volné kyseliny)
Příklad 65 (2R)-Amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-methylcyklohexyloxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-1-ol-maleinát (příkladová sloučenina číslo 1-1050)
Titulní sloučenina se získala reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 1. Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 0,89,0,90 (celkem 3H, d, >6,4 Hz), 1,31 (3H, s), 0,92 až 1,56,1,70 až 2,12 (celkem 11H, m), 2,81 až 2,96 (2H, m), 3,40 až 3,49, 3,73 až 3,79 (celkem IH, m), 3,52 (IH, d, J=1 1,2 Hz), 3,61 (IH, d, >11,2 Hz), 4,36,4,39 (celkem 2H, s), 6,25 (2H, s), 6,78 (IH, d, >3,6 Hz), 7,04 (IH, d, >3,6 Hz)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm’1 (KBr): 2927, 2864, 2219,1579, 1508, 1386, 1366,1193,1093, 1077, 876, 865, 807, 717, 568
Hmotnostní spektrum (FAB) m/z: 336 ((M + H)+) (forma volné kyseliny)
Příklad 66 (4R)-Mcthyl-4-[2-(thiofen-2-yl)ethyl]oxazolidin-2-on (příkladová sloučenina Číslo 4-4)
Příklad 66a (2R)-terc-Butoxykarbonylamino-3-n-hexanoyloxy-2-methyl-l-propanol 2-teroButoxykarbonylamino-2-methyl-l,3-propandiol (20,0 g, 97,4 mmol) se suspendoval v diisopropyletheru (200 ml) a ke směsi se přidal vinylester n-hexanové kyseliny (16,3 ml, 0,10 mmol) a lipáza (imobilizovaná lipáza z Pseudomonas sp. (TOYOBO; 0,67 U/mg)) (0,8 g) a následně se intenzivně míchalo 2 hodiny při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zfíltroval a za sníženého tlaku se
291 filtrát odpařil. Získaný odparek se přečistil chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = 10 : 1 až 2 : 1) za zisku titulní sloučeniny (25,0 g, 85% výtěžek) jako bezbarvého oleje.
Získaný (27J-mrc-butoxykarbonylammo-3-n-hexanoyloxy-2-methyl-1 -propanol se podrobil analytické separaci na HPLC koloně pro analýzu opticky aktivních látek (ChiralCel OF (Daisel), 0,46 cm x 25 cm, eluční rozpouštědlo n-hexan : 2-propanol = 70 : 30, průtoková rychlost 0,5 ml/min) ke stanovení optické čistoty.
Píky prvního elučního pásu (8,2 min) a druhého pásu (10,5 min) odpovídaly v uvedeném pořadí 2S formě a 2R formě. Bylo potvrzeno, že optická čistota tohoto reakčního produktu je 85 %.
[a]D 25 - 8;5° (c 1,86, CHCI3)
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 4,86 (s, 1H), A 9 5 111 T — 1 1 O W-zT /1 1 Q /J 1 TJ T — 1 1 O Οτ,λ 7 „ i rn i ίλ .« i 1,^ r,l z 111, J 1 1 ^bllUKy i, 111), J, / U HZ
3,55 (m, 2H), 2,36 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,68 až 1,58 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,40 až
1,30 (m, 4H), 1,25 (s, 3H), 0,90 (t, 3H, J = 7,0 Hz)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm’1 (KBr): 3415, 3380, 2961, 2935, 2874, 1721, 1505,1458,1392,1368, 1293, 1248, 1168, 1076
Hmotnostní spektrum (FAB) m/z: 304 ((M + H)+)
Příklad 66b (25)-^rc-ButoxykarbonyIamino-3-n-hexanoyloxy-2-methyl-l-propanal (27?)-íerc-Butoxykarbonylamino-3-n-hexanoyloxy-2-methyl-l-propanol (30,7 g, 0,10 mol) získaný v příkladu 66a se rozpustil v dichlormethanu (600 ml) a ke směsi v ledové lázni se poté přidalo molekulové síto 4 Á (220 g) a pyndmium-chlorchromát (43,6 g, 0,20 mol) a následně se 2 hodiny míchalo při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zředil etherem a poté se roztok zfiltroval. Za sníženého tlaku se odpařil filtrát a odparek se přečistil chromatografií na silikagelové koloně
292 (eluční rozpouštědlo n-hexan : ethylacetát = 10 : 1 až 5 : 1) za zisku titulní sloučeniny (28,8 g, 95% výtěžek) jako bezbarvého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 9,45 (s, 1H), 5,26 (široký s, 1H), 4,44 (d, 1H, J - 11,2 Hz), 4,32 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 2,32 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,70 až 1,55 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (s, 3H), 1,40 až 1,25 (m, 4H), 0,90 (t, 3HJ-7,0 Hz)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (film kapaliny): 3367, 2961, 2935, 2874, 1742, 1707, 1509,1458,1392,1369, 1290,1274,1254,1166,1100, 1078 Hmotnostní spektrum (FAB) m/z: 302 ((M + H)+)
Příklad 66c (2R)-rerc-Butoxykarbonylamino-l-n-hexanoyloxy-2-methyl-4-(thiofen-2-yl)-3-buten
2-Thienylmethyltrifenylfosfoniumbromid (67,1 g, 0,15 mol) se suspendoval v tetrahydrofuranu (750 ml) a ke směsi se přidal íerc-butoxid draselný (17,2 g, 0,15 mol) a následně se 20 minut míchalo v atmosféře dusíku při laboratorní teplotě. K reakčnímu roztoku v ledové lázni se po kapkách přidal tetrahydrofuranový roztok (250 ml) (2S)-terc-butoxykarbonylamino-3-n-hexanoyloxy-2-methyl-l-propanalu (23,0 g, 76,4 mmol) získaný v příkladu 66b a poté se reakční směs míchala 30 minut v ledové lázni. K reakčnímu roztoku se přidala voda a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem a poté se ethylacetátová vrstva promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se vysušila bezvodým síranem sodným a poté se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil chromatografii na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo n-hexan : ethylacetát = 20 : 1) za zisku titulní sloučeniny (27,8 g, 96% výtěžek) jako bezbarvého oleje.
293
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCf) δ ppm: 7,32 až 7,26, 7,16 až 7,14 (m, celkem 1H), 7,04 až 7,01,7,01 až 6,93 (m, celkem 2H), 6,63 (d, 0,5 H, .1 = 16,0 Hz), 6,60 (d, 0,5 H, J = 13,6 Hz), 6,10 (d, 0,5 H, J = 16,0 Hz), 5,58 (d, 0,5 H, J = 13,6 Hz), 4,94, 4,93 (široký s, celkem 1H), 4,40 až 4,10 (m, 2H), 2,34 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,70 až 1,55 (m, 2H), 1,57, 1,50, 1,44 (s, celkem 9H), 1,40 až 1,25 (m, 7H), 0,88 (t, 3H, J = 7,0 Hz)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (film kapaliny): 3370, 2961, 2933,1725, 1495,1456, 1391,1367, 1247, 1167,1109, 1100, 1072, 697
Hmotnostní spektrum (FAB) m/z: 381 (M4)
Příklad 66d (4R)-Methyl-4-[2-(thiofen-2-yl)ethenyl]oxazolidin-2-on (2A)-ferc-Butoxykarbonylamino-l-n-hexanoyloxy-2-methyi-4-(thiofen-2-ýi)-3-buten (40,5 g, 0,11 mol) získaný v příkladu 66c se rozpustil ve směsi tetrahydrofuranu (150 ml) a methanolu (150 ml) a ke směsi v ledové lázni se přidal vodný roztok 1M hydroxidu sodného (530 ml) a následně se míchalo 30 minut v ledové lázni a následně 1 hodinu při laboratorní teplotě. Po zakoncentrování reakčniho roztoku za sníženého tlaku se ke směsi přidala voda a roztok se extrahoval dichlormethanem a poté se dichlormethanová vrstva promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Dichlormethanová vrstva se vysušila bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo za zisku surového produktu (35,0 g). Tento surový produkt se rozpustil v tetrahydrofuranu (300 ml) a ke směsi v ledové lázni se přidal tórobutoxid draselný (17,8 g, 0,16 mol) a následně se míchalo 10 minut v ledové lázni a následně 40 minut při laboratorní teplotě. K reakčnímu roztoku se přidala voda a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem a poté se ethylacetátová vrstva promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení ethylacetátové vrstvy' bezvodým
294 síranem sodným se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil chromatografii na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = 3 : 1 až 1 : 1) za zisku titulní sloučeniny (18,0 g, 81% výtěžek) jako bílé pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,34 (d, 0,5H, J = 5,1 Hz), 7,19 (d, 0,5H, >5,0 Hz), 7,07 až 6,91 (m, 2H), 6,74 (d, 0,5H, >16,0 Hz), 6,59 (d, 0,5H, >12,5), 6,17 (široký s, 1H), 6,06 (d, 0,5H, >16,0 Hz), 5,65 (d, 0,5H, >12,5 Hz), 4,41 (d, 0,5H, >8,6 Hz), 4,31 až 4,16 (m, 1,5H), 1,60 (s, 1,5H), 1,55 (s, 1,5H)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm’1 (KBr): 3275, 3110, 2974, 1752, 1391, 1376, 1281, 1169, 1039, 960, 704
Hmotnostní spektrum (FAB) m/z: 209 (M+)
Příklad 66e (4R)-Methyl-4-[2-(thiofen-2-yl)ethyl]oxazolidin-2-on (4^)-Methyl-4-[2-(thiofen-2-yl)ethenyl]oxazohdin-2-on (18,0 g, 86,0 mmol) získaný v příkladu 66d se rozpustil v methanolu (150 ml) a ke směsi se přidalo 10% paladium-aktivní uhlí (4,5 g) a následně se míchalo 10 hodin při laboratorní teplotě v atmosféře vodíku. Filtrací se z reakčního roztoku se odstranilo paladium-aktivní uhlí, a to použitím nálevky Kiriyama potažené tenkou silikagelovou vrstvou a filtrát se odpařil za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se promyla diethyletherem a vysušila za zisku titulní sloučeniny (16,5 g, 91% výtěžek) jako bílé pevné látky.
Získaný (4/?)-methyl-4-[2-(thiofen-2-yl)ethyl]oxazolidin-2-on se podrobil analytické separaci na HPLC koloně pro separaci opticky aktivních látek (ChiralCel OD-H (Daisel), 0,46 cm x 25 cm, eluční rozpouštědlo n-hexan : 2-propanol = 60 : 40, průtoková rychlost 0,5 ml/min), aby se určila optická čistota.
295
Píky prvního elučního pásu (16,8 min) a druhého elučního pásu (17,6 min) odpovídaly v uvedeném pořadí 2S formě a 2R formě. Bylo potvrzeno, že optická čistota tohoto reakčního produktu je 85 %.
[cc]o25 +5,1 (c 2,4, CHC13)
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,15 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 5,2, 3,6 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 5,39 (široký s, 1H), 4,19 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,08 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,00 až 2,84 (m, 2H), 2,08 až 1,92 (m, 2H), 1,42 (s, 3H)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm’1 (KBr): 3283,1770, 1399, 1244, 1043, 941,846, 775,706, 691
Hmotnostní spektrum (El) m/z: 211 (M^)
Tato z 85 % opticky čistá sloučenina, (4/?)-methyl-4-[2-(thiofen-2-yl)ethyl]oxazolidin-2-on (11 g), se zahřátím rozpustila ve směsi ethylacetátu (25 ml) a n-hexanu (5,0 ml) a roztok se 2 hodiny ponechal při laboratorní teplotě. Vyloučené bílé krystaly se odfiltrovaly a vysušily za zisku titulní sloučeniny (4,0 g, optická čistota 99 %).
[ot]D 25 +7,8 (c 2,0°, CHCI3)
Příklad 67 (4R)-Methyl-4-[2-(thiofen-2-yl)ethyl]oxazolidin-2-on (příkladová sloučenina číslo 4-4)
Příklad 67a (2R)-terc-Butoxykarbonylamino-l-n-hexanoyloxy-2-methyl-4-(thiofen-2-yl)butan (27?)-/erc-Butoxykarbonyl amino- l-n-hexanoyloxy-2-methyl-4-(thiofen-2-yl)-3-buten (27,6 g, 72,4 mmol) získaný v příkladu 66c se rozpustil v ethanolu (450 ml) a ke směsi se přidalo 10% paladium-aktivní uhlí (14,0 g) a následně se 4 dny míchalo při laboratorní teplotě v atmosféře vodíku. Po odfiltrování paladia-aktiv
296 niho uhlí Celitem se filtrát odpařil za sníženého tlaku do sucha. Odparek se přečistil chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = 20 : 1 až 10 : 1) za zisku titulní sloučeniny (22,1 g, 80% výtěžek) jako bezbarvého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,02 (d, 1H, J - 5,2 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 5,2, 3,6 Hz), 6,80 (d, 1H, J - 3,6 Hz), 4,53 (široký s, 1H), 4,26 až 4,12 (m, 2H), 2,85 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,34 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,26 až 2,16 (m, 1H), 2,01 až 1,90 (m, 1H), 1,68 až 1,56 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,31 (s, 3H), 1,40 až 1,26 (m, 4H), 0,89 (t, 3H, J = 7,6 Hz)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (film kapaliny): 3371, 2961, 2933, 2872, 2864,1721, 1502,1466, 1455, 1392, 1367, 1246,1168,1074,694 Hmotnostní spektrum (FAB) m/z: 384 ((M + H)+)
Příklad 67b (2/?)-terc-Butoxykarbonylamino-2-methyl-4-(thiofen-2-yl)-l-butanol (2R)-terc-Butoxykarbonylamino-l-n-hexanoyloxy-2-methyl-4-(thiofen-2-yl)butan (22,0 g, 57,4 mmol) získaný v příkladu 67a se rozpustil ve směsném roztoku tetrahydrofuranu (140 ml) a methanolu (280 ml) a ke směsi v ledové lázni se přidal vodný roztok 1M hydroxidu sodného (280 ml) a následně se míchalo 30 minut v ledové lázni a následně 1 hodinu při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zakoncentroval za sníženého tlaku a přidala se k němu voda a po extrakci výsledného roztoku dichlonnethanem se dichlormethanová vrstva promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Dichlormethanová vrstva se vysušila bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo za zisku titulní sloučeniny (15,5 g, 95% výtěžek) jako bílé pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,11 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 5,2, 3,6 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 4,64 (široký s,
297
1H), 4,08 (široký s, 1H), 3,74 až 3,60 (m, 2H), 2,98 až 2,76 (m, 2H), 2,20 až 2,10 (m, 1H), 2,03 až 1,90 (in, 1H), 1,44 (s, 911), 1,22 (s, 3H)
Infračervené absorpční spektrum vmax cín1 (KBr): 3279, 3250, 3067, 2973, 2929, 2908, 2857, 1679, 1552,1367, 1291, 1245,1167, 1076,1064,1009, 861, 851, 701 Hmotnostní spektrum (FAB) m/z : 286 ((M + H)+)
Příklad 67c (4R)-Methyl-4-[2-(thiofen-2-yl)ethyl]oxazolidin-2-on (2R)-foTC-ButoxykarbonyIammo-2-methyl-4-(thiofen-2-yl)-l -butanol (15,4 g, 53,9 mmol) získaný v příkladu 67b se rozpustil v N,N-dimethylformamidu (200 ml) a ke směsi v ledové lázni se přidal terc-butoxid draselný (9,07 g, 80,8 mmol) a následně se míchalo 10 minut v ledové lázni a následně 40 minut při laboratorní teplotě. K reakčnímu roztoku se přidala voda a poté se roztok extrahoval ethylacetátem a po promytí ethylacetátové vrstvy nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušení bezvodým síranem sodným se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = 3 : 1 až 1 : 1) za zisku titulní sloučeniny (11,5 g, 100% výtěžek) jako bílé pevné látky. Data získaná analytickými přístroji byla v souladu s daty získanými v příkladu 66.
Příklad 68 (4R)-[2-(benzo[b]thiofen-6-yl)ethyI]-4-methyloxazolidin-2-on (příkladová sloučenina číslo 4-17)
Přiklad 68a (2R)-/erc-Butoxykarbony lamino- 1-n-hexanoy loxy-2-methyl-4-(benzo[b]thiofen-6-yl)-3-buten
298 (2R)-terc-Butoxykarbonylamino-3-n-hexanoyloxy-2-methyl-l-propanal (28,2 g, 93,6 mmol) získaný v příkladu 66b a 6-bromtrifenylfosfoniumbenzo[b]thiofen (45,8 g, 93,6 mmol) se suspendovaly v tetrahydrofuranu (700 ml) a ke směsi se přidal terc-butoxid draselný (11,6 g, 0,10 mol) a následně se míchalo 30 minut při laboratorní teplotě. K výslednému reakčnímu roztoku se přidala voda a roztok se extrahoval ethylacetátem a poté se ethylacetátová vrstva promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se vysušila bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = = 10 : 1) za zisku titulní sloučeniny (28,0 g, 69% výtěžek) jako bezbarvého oleje. Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,82 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,44 až 7,39 (m, 1H), 7,32 až 7,26 (m, 2H), 6,74, 5,73 (d, celkem 1H, J = 12,6 Hz), 6,61,6,34 (d, celkem 1H, J = 16,2 Hz), 4,87, 4,69 (široký s, celkem 1H), 4,34 až 4,16, (m, 2H), 2,37 až 2,32 (m, 2H), 1,67 až 1,15 (m, 20H), 0,91 až 0,84 (m, 3H).
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (film kapalíny): 3440, 3373, 2961, 2932, 2872, 1724, 1597,1498,1457, 1390, 1367, 1247,1167, 1099,1073 Hmotnostní spektrum (FAB) m/z : 431 (M4-)
Příklad 68b (2R)-terC“Butoxykarbonylamino-l-n-hexanoyloxy-2-methyl-4-(benzo[b]thiofen-6-yl)butan (2R)-řerc-Butoxykaibonylamino-1 -n-hexanoyloxy-2-methyl-4-(benzo [b]thiofen-6-yl)-3-buten (28,0 g, 64,9 mmol) získaný v příkladu 68a se rozpustil v methanolu (700 ml) a ke směsi se přidalo 10% paladium-aktivní uhlí (14,0 g) a následně se 6 dnů míchalo při laboratorní teplotě v atmosféře vodíku. Po odfiltrování paladia-aktivního uhlí z reakčního roztoku Celitein se filtrát za
299 sníženého tlaku odpařil. Odparek se přečistil chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = 15 : 1 až 10 : 1) za zisku titulní sloučeniny (24,30 g, 87% výtěžek) jako bezbarvého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 7,73 (d, 1H, j = 8 2 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,56 (široký s, 1H), 4,28 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 4,14 (d, 1H, J - 11,0 Hz), 2,73 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 2,34 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,68 až 1,61 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,41 až 1,38 (m, 8H), 0,89 (t, 3H, J = 6,7 Hz).
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (film kapaliny): 3371, 2960, 2933, 2870, 1720, 1604, 1501, 1466, 1392, 1367, 1248, 1167, 1074
Hmotnostní spektrum (FAB) m/z: 456 ((M + Na)+)
Příklad 68c (4/?)-[2-(benzo[b]thiofen-6-yl)ethyl]-4-methyloxazolidin-2-on (2/?)TeroButoxykarbonyIamino-l-n-hexanoyIoxy-2-methyl-4-(benzo[b]thiofen-6-yl)butan (24,3 g, 56,0 mmol) získaný v příkladu 68b se rozpustil ve směsi tetarahydrofriranu (220 ml) a methanolu (110 ml) a ke směsi v ledové lázni se přidal vodný roztok 1M hydroxidu sodného (110 ml) a následně se 15 minut míchalo v ledové lázni a následně 2 hodiny při laboratorní teplotě. Po zakoncentrování reakčního roztoku za sníženého tlaku se k němu přidala voda a roztok se extrahoval dichlonnethanem a poté se dichlormethanová vrstva promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Dichlormethanová vrstva se vysušila bezvodým síranem sodným a za sníženeného tlaku se odpařilo rozpouštědlo za zisku surového produktu (18,8 g, 100% výtěžek). Tento surový produkt se rozpustil v dimethylformamidu (380 ml) a ke směsi v ledové lázni se přidal terc-butoxid draselný (9,43 g, 84,1 mmol) a následně se míchalo 5 minut v ledové lázni a následně 1 hodinu pri laboratorní teplotě. K reakčnímu roztoku se přidala voda a
300 výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem a poté se ethylacetátová vrstva promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení ethylacetátové vrstvy bezvodým síranem sodným se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil chromatografii na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = 3 : 2 až 2 : 1) za zisku titulní sloučeniny (13,8 g, 94% výtěžek) jako bílé pevné látky.
Získaná sloučenina (4R)-[2-(benzo[b]thiofen-6-yl)ethyl]-4-methyloxazoIidin-2-on byl podroben analytické separaci na HPLC koloně pro separaci opticky aktivních látek (ChiralCel AD (Daisel), 0,46 cm x 25 cm, eluční rozpouštědlo n-hexan : 2-propanol = 70 : 30, průtoková rychlost 0,5 ml/min), aby se určila optická čistota.
Píky prvního elučního pásu (15,9 min) a druhého pásu (17,6 min) odpovídaly v uvedeném pořadí AS formě a AR formě. Bylo potvrzeno, že optická čistota tohoto reakčního produktu je 80 %.
[a]oM +2,3 (c 0,6, CHCI3)
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDClj) δ ppm: 7,73 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,29 (d, 1H, J =13,0 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 5,91 (široký s, 1H), 4,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,09 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 2,84 až 2,76 (m, 2H), 1,97 (t, J = 8,5 Hz, 3H).
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3292, 2970, 2930, 1749, 1722, 1601, 1479, 1461, 1397,1277, 1045
Hmotnostní spektrum (El) m/z: 261 (M+)
Příklad 69 (2R)-íen>Butoxykarbonylamino-3-n-hexanoyloxy-2-methyl-l-propanol 2-íeroButoxykarbonylamino-2-methyl-l,3-propandiol (200 mg, 0,97 mmol) se rozpustil v diisopropyletheru (2 ml) a ke směsi se přidal vinylester n-hexanové
301 kyseliny (0,16 ml, 1,02 mmol) a lipáza (imobilízovaná lipáza z Pseudomonas sp. (TOYOBO; 0,67 U/mg)) (20 mg) a následně se 4 hodiny míchalo při laboratorní teplotě. Po filtračním odstranění nerozpustných látek z reakční směsi se filtrát zakoncentroval a odparek se přečistil rychlou chrom atografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo n-hexan : ethylacetát = 10 : 1 až 7 : 3) za zisku titulní sloučeniny (258 mg, 87% výtěžek) jako bezbarvého oleje.
Získaná sloučenina (2R)-terc-butoxykarbonylamino-3-n-hexanoyloxy-2-methyl-l -propanol se podrobil analytické separaci na HPLC koloně pro separaci opticky aktivních látek (ChiralCel OF (Daisel), 0,46 cm φ x 25 cm, eluční rozpouštědlo n-hexan : 2-propanol = 70 : 30, průtoková rychlost 0,5 ml/min), aby se určila optická čistota.
Píky prvního elučního pásu (8,2 min) a druhého pásu (10,5 min) odpovídaly v nvprlřmóm nnříldí 7 V farmě » farmě Rvfa netvrzeno že ontická Čistota v této VI Y vu VAX VX1Á |/vx WV** a o* ΛΛΧ* ---- -- - , p----------reakci je 89 %.
Absolutní konfigurace titulní sloučeniny se určila porovnáním specifické otáčivosti známé sloučeniny (2R)-terc-butoxykarbonylamino-2-methyl-3-buten-1 -olu (Tetrahedron Asymmetry 10, 4653 až 4661 (1999)), kterou lze snadno syntetizovat z titulní sloučeniny, jak je popsáno ve srovnávacím příkladu la.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 4,89 (IH, široký s), 4,24 (IH, d, >11,2 Hz), 4,19(1H, d, >11,2 Hz), 3,66 až 3,54 (2H, m), 2,36 (2H, t, >7,4 Hz), 1,69 až 1,57 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,39 až 1,22 (4H, m), 1,25 (3H, s), 0,90 (3H, t, >6,6 Hz)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (CHCI3): 3411, 3380, 2961, 2934,1722, 1504, 1459, 1392, 1368,1292, 1248, 1168, 1077, 1015
Optická rotace [α]ΰ 24: —1,10 (c = 0,81, methanol)
Příklad 70
302 (2R)-terc-Butoxykarbonylamino-3-n-hexanoyloxy-2-ethyl-l-propanol
Titulní sloučenina se získala jako bezbarvý olej (252 mg, 87% výtěžek) reakcí podobnou reakci popsané v příkladu 69, a to použitím 2-ferc-butoxykarbonylamino-2-ethyl~l,3-propandiolu (200 mg, 0,91 mmol).
Získaná sloučenina (2J?)-/erc-butoxykarbonylamino-3-n-hexanoyloxy-2-ethyl-l-propanol se podrobila analytické separaci na HPLC koloně pro separaci opticky aktivních látek (ChiralCel OF (Daisel), 0,46 cm φ x 25 cm, eluČní rozpouštědlo n-hexan : 2-propanol = 70 : 30, průtoková rychlost 0,5 ml/min), aby se určila optická čistota.
Píky prvního elučního pásu (8,5 min) a druhého pásu (10,7 min) odpovídaly v uvedeném pořadí 2S formě a 2R formě. Bylo potvrzeno, že optická čistota v této reakci je 95 %.
Absolutní konfigurace titulní sloučeniny se určila porovnáním specifické otáčivosti známé sloučeniny (+)-(R)- α-ethyl-oc-vinylglycinu (Helvetica Chimica Acta 69, 1365 až 1377 (1986)), který lze snadno syntetizovat z titulní sloučeniny, jak je popsáno ve srovnávacím příkladu 5f.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 4,78 (1H,široký s), 4,28 (1H, d, J=11,1 Hz), 4,13 (1H, d, J=11,1 Hz), 3,72 až 3,57 (2H, m), 2,35 (2H, t, J=7,6 Hz), 1,83 až 1,54 (4H, m), 1,44 (9H, s), 1,38 až 1,24 (4H, m), 0,95 až 0,86 (6H, m)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (CHCI3): 3371, 2966, 2935, 1722, 1503, 1460, 1368, 1249,1168, 1086,1028, 866,781
Optická rotace [a]D 24: -2,4° (c = 0,72, methanol)
Známé a vhodné sloučeniny (-)-(R)-a-methyl-a-vinylglycin (Srovnávací příklad 1), (+)-(S)-a-methyl-a-ethylglycin (Srovnávací příklad 2) a (+)-(R)-a-ethyl-a- vinylglycin (Srovnávací příklad 3) se připravily použitím sloučenin získaných v příkladu 69 nebo příkladu 70.
303
Srovnávací příklad 1 (-)-(R)-a-Methyl-a-vinylglycin
Srovnávací příklad la (2R)-íerc-Butoxykarbonylamino-2-methyl-3-buten-1 -ol
K dichlormethanovému roztoku (18 ml) (2R)-terc-butoxykarbonylamino-3-n-hexanoyloxy-2-methyl-I-propanolu (1,5 g, 4,9 mmol) získaného v příkladu 69 se přidalo molekulové síto 4 A (10,5 g), po 10 minutách míchání při laboratorní teplotě se ke směsi přidal pyridinium-chlorchromát (2,1 g, 9,8 mmol) a následně se míchalo 1 hodinu.
K reakčnímu roztoku se přidal diethylether a nerozpustné látky z roztoku se odfiltrovaly na silikagelové krátké koloně (eluční rozpouštědlo diethylether). Organická rozpouštědla filtrátu se odpařila za sníženého tlaku a získaný odparek (1,5 g) se použil pro následující reakci.
K suspenzi methyltrifenylfosfoniumbromidu (4,5 g, 12,5 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidal terc-butoxid draselný (1,3 g, 11,5 mmol) při 0°C a následně se 1 hodinu míchalo. K tomuto reakčnímu roztoku se po kapkách přidal tetrahydrofuranový roztok (10 ml) odparku získaného v předchozí reakci. Poté se reakční směs 30 minut míchala při 0 °C, ke směsi se přidala destilovaná voda a extrahovalo se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyla destilovanou vodou a následně nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušila síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se nerozpustné látky odfiltrovaly na krátké silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = 10:1). Filtrát se zakoncentroval a získaný odparek (1,2 g) se rozpustil v mcthanolu (20 ml) a poté se ke směsi přidal vodný roztok IM hydroxidu sodného (20 ml) a následně se míchalo 30 minut při laboratorní teplotě. Poté se k reakčnímu roztoku přidal diethylether, roztok se promyl destilovanou vodou a následně nasyceným vodným roztokem
304 chloridu sodného a vysušil síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odpařilo a odparek se přečistil preparativní tenkovrstvou chromatografií (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = 1 : 1) za zisku titulní sloučeniny (180 mg, 0,894 mmol, 18% výtěžek).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 5,89 (1H, ddd, >11,0, 6,6, 1,5 Hz), 5,21 (IH,d , >1,5 Hz), 5,17(1H, d, >6,6 Hz), 4,84 (1H, široký s), 3,76 (1H, široký s), 3,62 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,32(3H, s) Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (CHC13): 3418, 3348, 2979,1692,1499, 1455,1393, 1368,1283, 1253, 1170,1074,918
Optická rotace [oc]D 24: +10,4° (c = 0,51, methanol)
Srovnávací příklad 1b (2J?)-terc-Butoxykarbonylamino-2-methyl-3-butenal (2^)-/erc-Butoxykarbonylamino-2-methyl-3-buten-l-ol (180 mg, 0,894 mmol) získaný ve srovnávacím příkladu la se rozpustil v dichlormethanu (5,0 ml), a ke směsi v ledové lázni se přidalo molekulové síto 4 Á (2,0 g) a pyridinium-chlorchromát (386 mg, 1,79 mmol) a následně se míchalo 1 hodinu při laboratorní teplotě. K reakčnímu roztoku se přidal ether a nerozpustné látky se z roztoku odfiltrovaly a filtrát se za sníženého tlaku odpařil. Odparek se přečistil rychlou chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo n-hexan : ethylacetát = 10 : 1) za zisku titulní sloučeniny (160 mg, 90% výtěžek) jako bezbarvého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 9,26 (1H, s), 5,83 (1H, dd, >17,5, 10,6 Hz), 5,35,(1H, d, >10,6 Hz), 5,32,(1H, d, >17,5 Hz), 5,22,(1 H, široký s), 1,48 (3H, s), 1,45 (9H, s)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (CHC13): 3350, 2980, 1737,1707, 1505, 1455, 1369, 1279, 1256, 1168, 1069, 925, 867
305
Srovnávací příklad 1 c (2/?>erc-Butoxykarbonylamino-2-methyl-3-butenová kyselina (2/?)-terc-Butoxykarbonylamino-2-methyl-3-butenal (160 mg, 0,803 mmol) získaný ve srovnávacím příkladu 1b se rozpustil ve směsi terc-butanolu (8,0 ml) a vody (2,0 ml) a poté se ke směsi přidal 2-methyl-2-buten (0,38 ml, 3,61 mmol), dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného (96 mg, 0,803 mmol) a chloritan sodný (254 mg, 2,81 mmol) a následně se 1 hodinu míchalo při laboratorní teplotě. K reakčnímu roztoku se přidal ethylacetát a ethylacetátová vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil rychlou chromatografií na silikagelové koloně (eluční roznonštědln n-liPYan · pthvhrptát = 70 · 1 a* 1 n ™ i„; :.....
r ---------- —. 1 uy. t yca ζ,ίΛΛ,υ tnunii biuucuiimy JU mg, 75% výtěžek) jako bezbarvého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 5,07 (1H, široký s), 5,68 (1H, široký s), 5,12 (1H, d, >17,4 Hz), 5,05 (1H, d, >10,6 Hz), 1,48 (3H, s), 1,40 (9H, s)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm’1 (CHC13): 3394, 2980, 1691, 1602, 1483, 1455, 1368, 1253, 1172, 1066, 756
Srovnávací příklad 1 d (-)-(7?)-a-Methyl-a-vinylglycin-hydrochlorid (2/?)-řerc-Butoxykarbonylamino-2-methyl-3-butenová kyselina (120 mg, 0,557 mmol) získaná ve srovnávacím příkladu 1c se rozpustila v ethanolu (1,5 ml), a ke směsi se přidal dioxanový roztok (1,5 ml) 4M kyseliny chlorovodíkové a následně se míchalo 18 hodin při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zakoncentroval za
306 sníženého tlaku a odparek se promyl etherem a vysušil za tisku titulní sloučeniny (72 mg, 85% výtěžek) jako bílé pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 6,07 (1H, dd, >17,6, 11,0 Hz), 5,48 (1H, d, >11,1 Hz), 5,47 (1H, d, >17,6 Hz), 1,66 (3H, s) Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3349, 3029,1751, 1524, 1200, 954
Optická rotace [a]o2y -18,7° (c = 0,70, H2O)
Srovnávací příklad 1 e (-)-(R)-a-methyl-a-vinyIglycin (^-(Rj-a-methyl-a-vinylglycin-hydrochlond (60 mg, 0,40 mmol) získaný ve srovnávacím příkladu Id se rozpustil v ethanolu (1,5 ml) a ke směsi se přidal propylenoxid (1,5 ml) a následně se pod zpětným tokem zahřívalo 2 hodiny. Bílá pevná látka v reakčním roztoku se odfiltrovala za zisku titulní sloučeniny (32 mg, 70 % výtěžek) jako bílé pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 6,17 (1H, dd, >17,2, 10,6 Hz), 5,56 (1H, d, >10,6 Hz), 5,54 (1H, d, >17,2 Hz), 1,43 (3H, s) Infračervené absorpční spektrum vmax cm1 (KBr): 3600 až 2500, 1605, 1535, 1455, 1415,1385, 1360,1280, 1235,1150,1000,940 Optická rotace [oc]d25: -27,6° (c = 0,62, H2O)
Srovnávací příklad 2 (+)-(S)-a-Methyl-a-ethynylglycin
Srovnávací příklad 2a
3-teroButoxykarbonyI-2,2-dimethyl-(4/?)-n-hexanoyloxymethyl-4-methyloxazolidin
307 (2A)-^rc-Butoxykarbonylamino-3 -n-hexanoyloxy-2-methyI-1 -propanol (10,1 g, 33,3 mmol) získaný v příkladu 69 se rozpustil v dichlormethanu (152 ml) a ke směsi se přidal acetondimethylacetal (16,4 ml, 133 mmol) a p-toluensulfonová kyselina (172 mg, 1,00 mmol) a následně se 12 hodin míchalo při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zakoncentroval a odparek se přečistil rychlou chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo n- hexan : ethylacetát = = 10 : 1) za zisku titulní sloučeniny (5,72 g, 50% výtěžek) jako bezbarvého oleje. Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 4,29 (1H, s), 4,18 (1H, s), 3,99 (1H, m), 3,64 (1H, m), 2,28 až 2,34 (2H, m), 1,26 až 1,25 (24H, m), 0,89 (3H, t)
Optická rotace [a]D 25: +17,2° (c = 1,50, CHC13)
Srovnávací příklad 2b
3-fórc-Butoxykarbonyl-2,2-dimeíhyl-(41S)-hydroxymethyl-4-methyloxazolidin
3-terc-Butoxykarbonyl-2,2-dimethyI-(4R)-n-hexanoyloxymethyl-4-methyloxazolidin (13,7 g, 39,9 mmol) získaný ve srovnávacím příkladu 2a se rozpustil v dichlormethanu (200 ml) a ke směsi se po kapkách při -78 °C přidal hexanový roztok 1,OM diisobutylaluminiumliydridu (99 ml, 99,7 mmol). Po 30 minutovém míchání směsi při -78 °C a ochlazení na laboratorní teplotu se k ní přidal vodný roztok 10 hmotn. % vínanu sodno-draselného (200 ml) a následně se intenzívně míchalo 30 minut. Reakční roztok se extrahoval diethyletherem a potom, co se etherová vrstva vysušila bezvodým síranem sodným, se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil rychlou chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo n-hexan : ethylacetát = 5 : 2) za zisku titulní sloučeniny (10,5 g, 100% výtěžek) jako bílé krystalické pevné látkv.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 4,49 (1H, široký s), 3,55 až 3,71 (4H, m), 1,56 (3H, s), 1,49 (I2H, s), 1,42 (3H, s)
308
Optická rotace [α]ο25· -1,67° (c - 1,45, CHCf)
Srovnávací příklad 2c
3-fórc~Butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-(4R)-formyl-4-methyloxa
3-íerc-Butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-(4Sr)-hydroxymethyl-4-methyloxazolidin (9,79 g, 39,9 mmol) získaný ve srovnávacím příkladu 2b se rozpustil v dichlormethanu (150 ml) a ke směsi v ledové lázni se poté přidal pyridinium-chlorchromát (13,0 g, 59,8 mmol) a molekulové síto 4 A (65,0 g) a následně se míchalo 1 hodinu při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zředil etherem a poté se roztok zfiltroval silikagelovou kolonou. Filtrát se za sníženého tlaku odpařil a odparek se přečistil rychlou chromatografii na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo n-hexan : ethylacetát = 8 : 1) za zisku titulní sloučeniny (8,07 g, 88% výtěžek) jako bílé krystalické pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 9,40 až 9,48 (1H, s), 3,91 (1H, d, >9,2 Hz), 3,67 (1H, d,>9,2 Hz), 1,14 až 1,66 (18H, m) Optická rotace [cc]d25: +20,6° (c = 1,25, CHC13)
Srovnávací příklad 2d
3-terc-Butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-(4S)-(2,2-dibrom)ethenyl-4-methyloxazolidin
Trifenylfosfm (17,3 g, 65,8 mmol) se rozpustil v dichlormethanu (25 ml) a ke směsi v ledové lázni se po kapkách přidal roztok bromidu uhličitého (10,9 g, 32,9 mmol) v dichlormethanu (15 ml) a následně se míchalo 5 minut v ledové lázni. K reakčnímu roztoku se po kapkách přidal dichlonnethanový roztok (40 ml) 3->τ·-butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-(4S)-formyl-4-methyloxazolidinu (4,00 g, 16,4 mmol) získaného ve srovnávacím příkladu 2c. Po 14 hodinách míchání při laboratorní teplotě se nerozpustné látky z reakční směsi odfiltrovaly, filtrát se za
309 sníženého tlaku zakoncentroval za zisku surové titulní sloučeniny (4,70 g, 71,2% výtěžek) jako bezbarvého oleje.
Srovnávací příklad 2e
3-/erc-Butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-(4S>ethynyl-4-methyloxazolidin 3-/erc-Butoxykarbonyl-2,2-dimethyI-(45)-(2,2-dibrom)eto zolidin (4,70 g, 11,8 mmol) získaný ve srovnávacím příkladu 2d se rozpustil v tetrahydrofuranu (94 ml), a ke směsi se po kapkách za míchání při -78 °C přidalo n-butylhthium (1,6M hexanový roztok) a následně se 3,5 hodiny míchalo při -78 °C. K reakčnímu roztoku se přidal nasycený vodný roztok chloridu amonného a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se vysušila bezvodým síranem sodným, odpařila za sníženého tlaku a odparek se přečistil rychlou chiOmatograní na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo n-hexan : ethylacetát = 15 : 1) za zisku titulní sloučeniny (2,21 g, 78% výtěžek) jako bílého krystalu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 4,13 (1H, d, >8,4 Hz), 3,84 (1H, d, >8,4 Hz), 2,32 (1H, s), 1,49 až 1,69 (18H, m) Optická rotace [a]D 25: +65,6° (c = 1,10, CHC13)
Srovnávací příklad 2f (2S)-Amino-2-methyl-3-butyn-l-ol
K 3-/e/c-butoxykarbonyI-2,2-dimethyl-(4S)-ethynyl-4-methyíoxazolidinu (350 mg, 1,46 mmol) získanému ve srovnávacím příkladu 2e se přidala kyselina chlorovodíková (10 ml) a roztok se 2 hodiny míchal za laboratorní teploty a poté se reakční roztok zakoncentroval za zisku surové titulní sloučeniny (127 mg) jako žlutého oleje.
310
Srovnávací příklad 2g (2S)-terc-Butoxykarbonylamino-2-methyl-3-butyn-l-ol (2S)-Amino-2-metliyl-3-butyn-l-ol (127 mg, 1,28 mmol) získaný ve srovnávacím příkladu 2f se rozpustil ve směsi vody (1 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml) a ke směsi se přidal di-Zerc-butyldikarbonát (380 mg, 1,74 mmol) a bezvodý uhličitan sodný (385 mg, 3,63 mmol) a následně se 14 hodin míchalo při laboratorní teplotě. K reakčnimu roztoku se přidal nasycený vodný roztok chloridu amonného (6 ml) a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem a ethylacetátová vrstva se vysušila bezvodým síranem sodným a zakoncentrovala za sníženého tlaku. Odparek se přečistil rychlou chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo nhexan : ethylacetát = 1 : 1) za zisku titulní sloučeniny (154 mg, 53% výtěžek) jako bílého krystalu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 5,00 (1H, široký s), 3,78 (1H, dd, >6,0 a 11,2 Hz), 3,67 (1H, dd, >7,9 a 11,2 Hz), 3,20 (1H, široký s), 2,40 (1H, s),l ,55 (3H, s), 1,46 (9H, s) Optická rotace [oc]d25: +1,89° (c = 0,70, CHC13)
Srovnávací příklad 2h (2S)-íer<>Butoxykarbonylamino-2-methyl-3-butynová kyselina (2Sj-řerc-Butoxykarbonylamino-2-methyl-3-butyn-l-ol (1,20 g, 6,02 mmol) získaný ve srovnávacím příkladu 2g se rozpustil v acetonu (30 ml) a ke směsi se přidalo Jonesovo činidlo (3,48 ml, 9,03 mmol) a následně se 2 hodiny míchalo v ledové lázni. K tomuto reakčnimu roztoku se přidalo více Jonesova činidla (3,48 ml, 9,03 mmol) a následně se 14 hodin míchalo při laboratorní teplotě. K výslednému reakčnimu roztoku se přidal 2-propanol (5 ml) a voda (30 ml) a poté se roztok extrahoval ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se vysušila bezvodým
311 síranem sodným a poté sc za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo za zisku surové titulní sloučeniny (1,38 g) jako žlutého oleje.
Srovnávací příklad 2i (+)-(S)-oc-Methyl-a-ethynylglycin-hydrochlorid (2S)-terc-ButoxykarbonyIamino-2-methyl-3-butynová kyselina (1,38 g, 6,02 mmol) získaná ve srovnávacím příkladu 2h se rozpustila v tetrahydrofuranu (20 ml) a ke směsi se přidala kyselina chlorovodíková (10 ml) a následně se 5 hodin míchalo při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zakoncentroval za sníženého tlaku a ke směsi se přidala voda (20 ml) a ethylacetát (10 ml) a poté se vodná vrstva zakoncentrovala za zisku surové titulní sloučeniny (0,24 g, 27% výtěžek) jako žluté krystalické pevné látky.
Srovnávací příklad 2j (+)-(S)-a-Methyl-a-ethynylglycin
K (+)-(S)-α-Methyl·α-ethynylglycln-hydrochloridu (0,24 g, 6,02 mmol) získanému ve srovnávacím příkladu 2i se přidal ethanol (9 ml) a propylenoxid (3 ml) a následně se 2 hodiny zahřívalo pod zpětným tokem. Pevná látka získaná filtrací reakčního roztoku se promyla etherem za zisku titulní sloučeniny (108 mg, 60% výtěžek) jako bílého krystalu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 3,06 (1H, s), 1,77 (3H, s)
Optická rotace [a]D 25: +41,7° (c = 0,96, H2O)
Srovnávací příklad 3 (+)-(R)-a-Ethyl-a-vinyl glycin
Srovnávací příklad 3 a
312 (2S)-terc-Butoxykarbonylammo-2-ethyl-3-n-hexanoyloxy-l-propanal (2/?)-teroButoxykarbonylamino-3-n-hexanoyloxy-2-ethyl-l -propanol (3 g, 9,45 mmol) se rozpustil v dichlormethanu (60 ml) a ke směsi v ledové lázni se poté přidalo molekulové síto 4 Á (20 g) a pyridinium-chlorcliromát (4,07 g, 18,9 mmol) a následně se 1 hodinu míchalo při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zředil etherem a po odfiltrování nerozpustných látek z reakční směsi se filtrát odpařil za sníženého tlaku a poté se odparek přečistil rychlou chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo n-hexan : ethylacetát = 10 : 1) za zisku titulní sloučeniny (2,79 g, 94% výtěžek) jako bezbarvého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 9,34 (1H, s), 5,29 (1H, široký s), 4,60 (1H, d, .7=11,5 Hz), 4,40 (1H, d, 7=11,5 Hz), 2,28 (2H, t, 7=7,5 Hz), 2,05 až 2,20 (1H, m),l,70 až 1,80 (1H, m), 1,55 až 1,65 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,25 až 1,40 (4H, m), 0,90 (3H, t, 7=7,0 Hz), 0,81 (3H, t, 7=7,5 Hz) Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (CHC13): 3418, 2979, 2934, 2873, 1737, 1710,1496, 1369, 1251,1160
Hmotnostní spektrum (FAB) m/z: 316 ((M + H)+)
Srovnávací příklad 3b
Ester (27?)-řerc-butoxykarbonylamino-2-ethyl-3-buten-1 -ol-n-hexanové kyseliny Methyltrifenylfosfoniumbromid (7,90 g, 22,0 mmol) se suspendoval v tetrahydrofuranu (25 ml) a ke směsi v ledové lázni se přidal terc-butoxid draselný (2,28 g, 20,3 mmol) a následně se míchalo v atmosféře dusíku.
(2S)-te/'c-Butoxykarbonylamino-2-ethyl-3-n-hexanoyloxy-l-propanal (2,79 g, 8,85 mmol) získaný ve srovnávacím příkladu 3a se rozpustil v tetrahydrofuranu (25 ml) a tento roztok se po kapkách přidal k předchozímu reakčnímu roztoku a následně se 15 minut míchalo. K výslednému směsnému roztoku se přidala voda a roztok se extrahoval. Po promytí ethylacetátové vrstvy nasyceným vodným roztokem chloridu
313 sodného, vysušení bezvodým síranem hořečnatým se odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil rychlou chromatografíí na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo n-hexan : ethylacetát = 40:1 až 20 : 1) za zisku titulní sloučeniny (1,30 g, 47% výtěžek) jako bezbarvého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 5,78 (1H, dd 7=17,6, 11,0 Hz), 5,22 (1H, d, 7=11,0 Hz), 5,12 (1H, d, 7=17,6 Hz), 4,62 (1H, široký s), 4,29 (2H, s), 2,31 (2H, t, 7=7,5 Hz), 1,83 až 1,95 (1H, m), 1,55 až 1,75 (3H, m), 1,44 (9H, s), 1,25 až 1,35 (4H, m), 0,83 až 0,93 (611, m)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (CHC13): 3448, 2972, 2934, 2873,1721, 1494, 1368, 1249, 1163
Hmotnostní spektrum (FAB) m/z: 314 ((M + H)+)
-n to r*í Λ uiuvuavau piiAldU JI (27?)-zerc-Butoxykarbonylammo-2-ethyl-3-buten-1 -ol
Ester (2«)-terc-butoxykarbonylamino-2-ethy^^ kyselmy (1,30 g, 4,15 mmol) získaný ve srovnávacím příkladu 3b se rozpustil v methanolu (20 ml) a ke směsi v ledové lázni se přidal vodný roztok 1M hydroxidu sodného (40 ml) a následně se 2 hodiny míchalo při laboratorní teplotě. K výslednému směsnému roztoku se přidala voda a roztok se extrahoval etherem a po promytí etherové vrstvy nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušení bezvodým síranem hořečnatým se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo.
Odparek se přečistil rychlou chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo n-hexan : ethylacetát = 9 : 1 až 4 : 1) za zisku titulní sloučeniny (0,85 g, 95% výtěžek) jako bílé pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 5,77 (1H, dd 7=17,0, 10,7 Hz), 5,25 (1H, d, 7=10,7 Hz), 5,16 (1H, d, 7=17,0 Hz), 4,77 (IH,
314 široký s), 4,10 (1H, široký s), 3,65 až 3,75 (2H, m), 1,58 až 1,83 (2H, m), 1,45 (9H, s), 0,87 (3H, t,>7,5 Hz)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (CHC13): 3348, 3275, 2987, 2969, 2935, 1685, 1541, 1277, 1170, 1053
Hmotnostní spektrum (FAB) m/z: 216 ((M + H)+)
Optická rotace [oc]d24: +2,8° (c = 1,03, methanol)
Srovnávací příklad 3d (2/?)-fórc-Butoxykarbonylamino-2-ethyl-3-butenal
Titulní sloučenina se získala jako bílá pevná látka (0,63 g, 80% výtěžek) reakcí podobnou reakci popsané ve srovnávacím příkladu 3a, a to použitím (2R)-terc-butoxykarbonylammo-2-ethyl-3-buten-l-olu (0,79 g, 3,67 mmol) získaného ve srovnávacím příkladu 3c.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 9,24 (1H, s), 5,83 (1H, dd,>17,5, 10,7 Hz), 5,39 (1H, d, >10,7 Hz), 5,31 (1H, d, >17,5 Hz), 5,29 (1H, široký s), 1,85 až 2,15 (2H, m), 1,57 (9H, s), 0,85 (3H, t,>7,5 Hz) Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (CHCI3): 3343, 3416, 2980, 1712, 1489, 1369, 1249, 1162
Hmotnostní spektrum (FAB) m/z: 214 ((M + H)+)
Optická rotace [a]o25: +69° (c = 1,00, methanol)
Srovnávací příklad 3e (2R)-terc-Butoxykarbonylamino-2-ethyl-3-butenová kyselina (2R)-terc-Butoxykarbonylamino-2-ethyl-3-butenal (0,60 g, 2,81 mmol) získaný ve srovnávacím přikladu 3d se rozpustil ve směsi íerc-butanolu (8 ml) a vody (2 ml) a ke směsi se přidal 2-methyl-2-buten (1,34 ml, 12,7 mmol), dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného (0,44 g, 2,81 mmol) a chloritan sodný (0,89 g,
315
9,85 mmol) a následně se 1 hodinu míchalo při laboratorní teplotě. K. reakčnímu roztoku se přidal ethylacetát a ethylacetátová vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil rychlou chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo n-hexan : ethylacetát = 20 : 1 až 1 : 1) za zisku titulní sloučeniny (0,42 g, 65% výtěžek) jako bílé pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 6,05 (1H, dd, >17,3,10,7 Hz), 5,25 až 5,35 (3H, m), 1,95 až 2,20 (2H, m), 1,44 (9H, s), 0,90 (3H, t, >7,4 Hz)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (CHC13): 3430, 2981,1713, 1493, 1369, 1252,1166 luiiuuiusun spcituum (r/w) nuz. zju ((ivi τη)) Optická rotace [α]ο2χ +19,4° (c = 1,00, methanol)
Srovnávací příklad 3f (+)-(R)-a-Ethyl-a-vinylglycin (2R)-Zerc-Butoxykarbonylamino-2-ethyl-3-butenovákyselina (379 mg, 1,65 mmol) získaná ve srovnávacím příkladu 3e se rozpustila v ethanolu (2 ml) a ke směsi se přidal dioxanový roztok (2 ml) 4M kyseliny chlorovodíkové a následně se 18 hodin míchalo při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zakoncentroval za sníženého tlaku a poté se odparek promyl etherem a vysušil. Získaná bílá pevná látka se rozpustila v ethanolu (6 ml) a ke směsi se přidal propylenoxid (2 ml) a následně se zahřívalo pod zpětným tokem. Titulní sloučenina (83 mg) se získala jako bílá pevná látka odfiltrováním bílé pevné látky z reakčního roztoku. Po zakoncentrování filtrátu se odparek rozpustil ve vodě a roztok se zfíltroval přes
316
Bond Elut HF (Cig) a poté se filtrát zákon centroval za zisku titulní sloučeniny (61 mg, celkové množství 144 mg, 75% výtěžek).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 6,08 (1H, dd, ./=17,7, 11,1 Hz), 5,41 (1H, d,>ll,l Hz), 5,34 (1H, d,J=17,7 Hz), 1,82 až 2,12 (2H, m), 0,95 (3H, t,J=7,6Hz)
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr): 3200 až 2400,1623, 1605,1511, 1369
Hmotnostní spektrum (FAB) m/z: 130 ((M + H)+) Optická rotace [ol]d2S: +20,6° (c = 1,00, H2O)
Srovnávací příklad 4
5-(4-Fluorfenyl)pent-l-yn
Hydrid sodný (2,11 g, 48,4 mmol) se suspendoval v bezvodém tetrahydrofuranu (60 ml) a ke směsi v ledové lázni se po kapkách přidal ethylester diethylfosfonooctové kyseliny (10,84 g, 48,4 mmol) a následně se 10 minut míchalo. K tomuto směsnému roztoku se po kapkách při téže teplotě přidal roztok 4-fluorbenzaldehydu (5,00 g, 40,3 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (60 ml). Reakční roztok se 3 hodiny míchal a vlil do ledox ě studené vody (150 ml) a poté se extrahoval ethylacetátem. Organická vrstva se vysušila síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo a poté se odparek přečistil rychlou chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = = 10 : 1 až 3 : 1) za zisku ethylesteru 4-fluorskořicové kyseliny (6,69 g, 86% výtěžek) jako bezbarvého oleje.
Tento ester (6,52 g, 33,6 mmol) se rozpustil v ethylacetátu (100 ml) a ke směsi se přidalo 5% rhodium/alumina (1,30 g) a následně se míchalo v atmosféře vodíku 8 hodin při laboratorní teplotě. Reakční směs se zfiltrovala Celitem a filtrát se za sníženého tlaku zakoncentroval a poté se odparek rozpustil v bezvodém
317 tetrahydrofuranu (30 ml). Tento roztok se po kapkách přidal k suspenzi hydridu lithno-hlinitého (1,26 g, 33,2 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (60 ml) v ledové lázni. Reakční směs se míchala 30 minut při téže teplotě a potom se přidal nasycený vodný roztok síranu sodného a následně se 10 minut míchalo při laboratorní teplotě. Směs se zfíltrovala Celitem a filtrát se extrahoval ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušila bezvodým síranem hořečnatým. Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo a odparek se přečistil rychlou chromatografri na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = 5 : 1 až 1 : 1) za zisku 4-fluorfe-nylpropan-l-olu (4,86 g, 95% výtěžek) jako bezbarvého oleje.
Získaný 4-fluorfenylpropan-l-ol (4,83 g, 31,3 mmol) se rozpustil v dichlonnethanu (50 ml) a ke směsi v ledové lázni se přidal triethylamin (6,55 ml, 47,0 mmol) a rnAthanonlfrirndrlilnrirl Λ? QI ml 77 A mmnl'l <3 nódArlná ca u oťmrNrFťířo ríncílmi U1VL1IU1JJUUUHJ IVlllCliU 2 U liUJlOUUV OV v UUMUOXVIV ULtDirvLL míchalo 30 minut. Reakční směs se zředila dichlormethanem (50 ml) a promyla 10% kyselinou chlorovodíkovou a následně nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a poté se vysušila síranem hořečnatým. Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo a odparek se rozpustil v acetonu (100 ml) a poté se přidal jodid sodný (9,39 g, 62,6 mmol) a následně se 2 hodiny míchalo v atmosféře dusíku při 50 °C. Reakční směs se zředila ethylacetátem (250 ml) a promyla vodným roztokem 10% thiosíranu sodného a následně nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a poté vysušila síranem hořečnatým. Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo a odparek se přečistil rychlou chromatografri na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = 5 : 1 až 2 : 1) za zisku 4-fluorfenyl-l-jodpropanu (7,12 g, 86% výtěžek) jako žlutého oleje.
K tris(dimethylamino)fosfinoxidu (20 ml) se přidala suspenze (50 ml) 18% acetylidu sodného v xylenu a ke směsi v ledové lázni se přidal výše získaný bezvodý dimethylformamidový (20 ml) roztok 4-fluorfenyl-l-jodpropanu (7,00 g,
318
26,5 mmol). Reakční směs se 2 hodmy míchala při laboratorní teplotě a ke směsi v ledové lázni se opatrně nalila ledově studená voda a směs se extrahovala ethylacetátem, Organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a a vysučila síranem horečnatým. Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo a odparek se přečistil rychlou chromatografii na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan) za zisku titulní sloučeniny (2,67 g, 62% výtěžek) jako bezbarvého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) 3 ppm: 1,82 (2H, m), 1,99 (1H, t, >2,6 Hz), 2,19 (2H, m), 2,71 (2H, t, >7,5 Hz), 6,97 (2H, m), 7,14 (2H, m)
Hmotnostní spektrum (El) m/z: 162 (M4)
Srovnávací příklad 5
5-(4-Methoxyfenyl)pent-l-yn
Titulní sloučenina se získala použitím 3-(4-methoxyfenyl)-l-jodpropanu a acetylidu sodného, a to postupem podobným postupu popsanému ve srovnávacím příkladu 4.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (500 MHz, CDC13) δ ppm: 1,78 až 1,88 (2H, m), 1,98 (1H, t, >2,6 Hz), 2,15 až 2,22 (2H, m), 2,67 (2H, t, >7,5 Hz), 3,79 (3H, s), 6,83 (2H, d, >8,6 Hz), 7,11 (2H, d, >8,6 Hz) Hmotnostní spektrum (El) m/z: 174 (M^)
Srovnávací příklad 6
5-Fenylpent-l-yn
Titulní sloučenina se získala použitím 3-fenyl-l-jodpropami a acetylidu sodného, a to postupem podobným postupu popsanému ve srovnávacím příkladu 4.
319
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,81 až 1,89 (2H, m), 1,99 (1H, t, >2,8 Hz), 2,21 (2H, dt, > 2,8, 7,6 Hz), 2,74 (2H, t, >7,6 Hz), 7,16 až 7,23 (3H, m), 7,26 až 7,32 (2H, m)
Hmotnostní spektrum (El) m/z: 144 (M*)
Srovnávací příklad 7 5-CyklohexyIpent-l -yn
Titulní sloučenina se získala použitím 3-cyklohexyl-l-jodpropanu a acetylidu sodného, a to postupem podobným postupu popsanému ve srovnávacím příkladu 4. Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,75 až 1,38 (13H, m), 1,48 až 1,59 (2H, m), 1,94 (1H, t, >2,8 Hz), 2,16 (2H, dt, > 2,8, 7,2 Hz)
Hmotnostní spektrum (El) m/z: 150 (Nf)
Srovnávací příklad 8
4-(4-Fluorfenyloxy)but-l-yn
4-Fluorfenol (5,00 g, 44,6 mmol), 3-butyn-l-ol (3,38 ml, 44,6 mmol) a trifenylfosfm (17,5 g, 66,9 mmol) se rozpustily v tetrahydrofuranu (100 ml) a ke směsi v ledové lázni se přidal diethylazodikarboxylát (11,7 g, 66,9 mmol) a následně se 18 hodin míchalo při laboratorní teplotě. Po zakoncentrování rozpouštědla za sníženého tlaku se ke směsi přidal hexan (200 ml) a ethylacetát (20 ml) a výsledná sraženina se odfiltrovala a filtrát se poté zakoncentroval za sníženého tlaku. Získaný odparek se přečistil rychlou chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát =1 : 0) za zisku titulní sloučeniny. Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 2,05 (1H, t, >2,7 Hz), 2,63 až 2,70 (2H, m), 4,07 (2H, t, >7,0 Hz), 6,82 až 6,90 (2H, m), 6,94 až 7,02 (2H, ni)
320
Hmotnostní spektrum (EI) m/z: 164 (Nf)
Srovnávací příklad 9
-(4 -Methy Ifeny loxy) -1 -propyn
Titulní sloučenina se získala použitím 4-methylfenolu a 2-propyn-l-olu, a to postupem podobným postupu popsanému ve srovnávacím příkladu 8.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 2,29 (3H, s), 2,50 (1H, t, >2,4 Hz), 4,67 (2H, d, >2,4 Hz), 6,88 (2H, d, >8,4 Hz), 7,10 (2H, d, >8,4 Hz)
Hmotnostní spektrum (EI) m/z: 146 (M+)
Srovnávací příklad 10
- [(4-Methylthio)fenyloxy] -1 -propyn
Titulní sloučenina se získala použitím 4-(methylthio)fenolu a 2-propyn-l-olu, a to postupem podobným postupu popsanému ve srovnávacím příkladu 8.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 2,45 (3H, s), 2,52 (1H, t, >2,4 Hz), 4,68 (2H, d, >2,4 Hz), 6,93 (2H, d, >8,9 Hz), 7,27 (2H, d, >8,9 Hz)
Hmotnostní spektrum (El) m/z: 178 (M^)
Srovnávací příklad 11
3-(3-Methoxyfenyloxy)-1 -propyn
Titulní sloučenina se získala použitím 3-methoxyfenolu a 2-propyn-l-olu, a to postupem podobným postupu popsanému ve srovnávacím příkladu 8.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 2,52 (1H, t, >2,4 Hz), 3,79 (3H, s), 4,67 (2H, d, >2,4 Hz), 6,53 až 6,60 (3H, m), 7,16 až 7,23 (1H, m)
321
Hmotnostní spektrum (El) m/z: 162 (M*)
Srovnávací příklad 12
3-(3, 4-Dimethylfenyloxy)-l-propyn
Titulní sloučenina se získala použitím 3,4-dimethylfenolu a 2-propyn-I-olu, a to postupem podobným postupu popsanému ve srovnávacím příkladu 8.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 2,20 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,49 (1H, t, J=2,4 Hz), 4,65 (2H, d, J=2,4 Hz), 6,72 (1H, dd, >2,4, 8,0 Hz), 6,78 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,04 (1H, d, >8,0 Hz)
Hmotnostní spektrum (El) m/z: 160 (M+)
Srovnávací příklad 13
4-(4-Methyifenyloxy)but-1 -yn
Titulní sloučenina se získala použitím 4-methylfenolu a 3-butyn-l-olu, a to postupem podobným postupu popsanému ve srovnávacím příkladu 8, Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 2,03 (1H, t, J= 2,8 Hz), 2,28 (3H, s), 2,66 (2H, dt, >2,8, 7,2 Hz), 4,07 (2H, t, J=7,2 Hz), 6,81 (2H, d, >8,8 Hz), 7,08 (2H, d, >8,8 Hz)
Hmotnostní spektrum (El) m/z: 160 (M+)
Srovnávací příklad 14
4-Cyklohexyloxybut-1 -yn
K bezvodému dichlormethanu (950 ml) se přidal cyklohexanon (32 ml, 0,31 mol), 1,3-propandiol (33,5 ml, 0,46 mol), triethylorthoformiát (51,5 ml, 0,31 mol), a chlorid zirkoničitý (1,44 g, 6,18 mmol) a následně se 1 hodinu míchalo v atmosféře dusíku při laboratorní teplotě. K reakční směsi se přidal ledově studený vodný roztok 1M hydroxidu sodného (1,5 1) a reakční roztok se extrahoval
322 dichlormethanem a poté se dichlormethanová vrstva promyla vodou. Dichlormethanová vrstva se vysušila bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil destilací za sníženého tlaku za zisku cyclohexanontrimethylketalu (26,8 g, 55% výtěžek), K suspenzi chloridu zirkoničitého (24,9 g, 0,11 mol) v tetrahydrofuranu (500 ml) se v atmosféře dusíku pomalu přidal tetrahydridoboritan sodný (20,5 g, 0,54 mmol) a následně se 20 minut míchalo při laboratorní teplotě. Výše získaný roztok v tetrahydrofuranu (170 ml) obsahující cyclohexanontrimethylketal (16,9 g, 0,11 mol) se v atmosféře dusíku po kapkách přidal k reakčnímu roztoku v ledové lázni. Po ukončení kapkového přidávání se reakční roztok míchal pres noc při laboratorní teplotě. K této reakční směsi se v ledové lázni přidala ledově studená 2M kyselina chlorovodíková (600 ml), aby se zastavila reakce a za sníženého tlaku se odpařil tetrahydrofuran. Vodná vrstva zbytku se extrahovala ethylacetátem a ethylacetátová vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se vysušila bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Získaný odparek se přečistil chromatografii na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan : ethylacetát = 10 : 1 až 5 : 2) za zisku 3-cyklohexyloxypropan-l-olu (13,4 g, 78% výtěžek).
Získaný 3-cyklohexyloxypropan-l-ol (11,5 g, 72,9 mmol) se rozpustil v dichlormethanu (240 ml) a ke směsi v ledové lázni se poté přidalo molekulové síto 4 Á (58 g) a pyridinium-chlorchromát (23,8 g, 0,11 mol) a následně se 1 hodinu a 40 minut míchalo v atmosféře dusíku. Reakční roztok se zředil etherem a poté se roztok zfiltroval Celitem. Celit se promyl diethyletherem a tento filtrát se přidal k předchozímu filtrátu. Veškeiý filtrát se za sníženého tlaku odpařil a odparek se hrubě přečistil chromatografii na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo n-hexan : ethylacetát = 20 : 1 až 10 : 1) za zisku surového 3-cyklohexyloxypropionaldehydu (8,6 g).
323
Dichlormethanový roztok (120 ml) trifenylfosfínu (57,7 g, 0,22 mol) v ledové lázni v atmosféře dusíku se po kapkách přidal k dichlormethanovému roztoku (120 ml) obsahujícímu bromid uhličitý (36,5 g, 0,11 mol). Po ukončení kapkového přidávání se reakční směs míchala ještě dalších 5 minut. K reakčnímu roztoku v ledové lázni se po kapkách v atmosféře dusíku přidal výše získaný dichlormethanový roztok (90 ml) surového 3-cyklohexyloxypropionaldehydu (8,6 g) a po ukončení kapkového přidávání se reakční směs míchala dalších 25 minut. Reakční roztok se zředil dichlonnethanem a promyl nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení dichlormethanové vrstvy bezvodým síranem sodným se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan . ethylacetát = 100 : 1 až 33 : 1) za zisku 4-cyklohexyloxy-l,l-dibrombut-1-enu 02 6 σ 55% vvtp^pk o naclimvl ' -----J.
K výše získanému tetrahydrofuranovému roztoku (130 ml) 4-cyklohexyloxy-l,H -dibrombut-l-enu (12,6 g, 40,4 mmol) se po kapkách v atmosféře dusíku přidal při -78 °C hexanový roztok 1,5M n-butyllithia (54 ml, 81,0 mmol). Po ukončení kapkového přidávání se reakční roztok míchal 1 hodinu a poté se postupně zahřál na laboratorní teplotu. Po 50 minutovém mícháni reakčního roztoku při laboratorní teplotě se ke směsi v ledové lázni přidala voda, abv se ukončila reakce VvripHnv J---reakční roztok se extrahoval diethyletherem a diethyletherová vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Diethyletherová vrstva se vysušila bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil chromatografií na silikagelové koloně (eluční rozpouštědlo hexan . ethylacetát = 100 : 1 až 50 : 1) za zisku titulní sloučeniny (4,35 g, 71% výtěžek).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,13 až 1,36 (5H, m), 1,48 až 1,58 (1H, m), 1,67 až 1,81 (2H, m), 1,85 až 1,95 (2H, m), 1,97
324 (1H, t, J=2,8 Hz), 2,45 (2H, dt, J=2,8, 7,2 Hz), 3,23 až 3,32 (1H, m), 3,59 (2H, t, J=7,2 Hz)
Hmotnostní spektrum (El) m/z: 153 (M + H)+
Testový příklad 1
Stanovení inhibiční aktivity na reakci rejekce štěpu (HvGR) u krysy (1) Použily se krysy dvou kmenů (Lewisovy krysy (samec, 6 týdnů starý, Charles River Japonsko) a WKAH/Hkm (samec, 7 týdnů starý, SLC Japonsko)). Použilo se 5 krys (hostitelů) na skupinu.
(2) Indukce HvGR
Ze sleziny krys se izolovaly slezinné buňky a 1 x 108 buněk se suspendovalo v médiu RPMI640 (LIFE TECHNOLOGIES, Rockville, MD, USA). Sto mikrolitrů (1 x 107 buněk) suspenze buněk sleziny, které se izolovaly buď z krys WKAH/Hkm nebo Lewisových krys, se podkožně injektovaly do bilaterální části bříška chodidla zadních končetin Lewisovy krysy.
(3) Podání sloučeniny
Sloučenina se suspendovala v 0,5% tragantovém roztoku. Suspendovaná sloučenina se orálně podala krysám skupiny, na kterou se působilo léčivem (Lewisovy krysy injektované buňkami sleziny, které se izolovaly z AH/Hkm krys a na které se působilo sloučeninou) o objemu 5 ml/kg. S působením se započalo ve dni, kdy se injektovaly buňky sleziny, a to jednou denně ve čtyřech následujících dnech.
Krysám skupiny stejného kmene se namísto suspenze testové sloučeniny orálně podal tragantový roztok (0,5%), krysám skupiny stejného kmene (Lewisovy krysy injektované buňkami sleziny, jež se izolovaly z Lewisových krys) a krysám kontrolní skupiny (Lewisovy krysy injektované buňkami sleziny, jež se izolovaly z WKAH/Hkin krys a na které se nepůsobilo testovou sloučeninou), (4) Postupy stanovení inhibiční aktivity vůči HvGR
325
Střední hmotnost podkolcnní mízní uzliny krys stejného kmene byla odečtena od hmotnosti podkolcnní mízní uzliny jednotlivé krysy (hmotnost podkolenní mízní uzliny v důsledku HvGR). Byl vypočten stupeň inhibice hmotnosti podkolenní mízní uzliny v důsledku HvGR jednotlivé krysy, na kterou se působilo testovou sloučeninou, a to vůči střední hmotnosti kontrolních krys. Inhibiční aktivita testové sloučeniny se vyjádřila jako hodnota ID50 (mg/kg) vypočtená z dávky-stupně inhibice metodou nejmenších čtverců.
Výsledkem předloženého pokusu bylo, že sloučeniny předloženého vynálezu vykazovaly vynikající inhibiční aktivitu vůči HvGR u krys.
Tabulka 5
Testové sloučeniny HvGR ID50 hodnoty (mg/kg)
DřOzUJ 1 Λ no Λ 1
± I Iiyiukl 1 UjUO-tJ
Příklad 11 0,0844
Příklad 40 0,0683
Příklad 43 0,0730
Příklad 46 0,0454
Srovnávací sloučenina 1 0,354
Ve výše uvedené tabulce je srovnávací sloučeninou 1 příkladová sloučenina 29 popsaná ve WO 94/08 943.
Testový příklad 2
Stanovení inhibiční aktivity sloučenin předloženého vynálezu na indukci adjuvantní artritidy
1. Příprava adjuvans
Teplem zabité Mycobacterium butylricum se suspendovaly v minerálním oleji na koncentraci 2 mg/ml a působilo se na ně ultrazvukem v ultrazvukovém zařízení.
326
2. Příprava testové sloučeniny
Testová sloučenina se suspendovala v 0,5% tragantovém roztoku
3. Indukce adjuvantní artritidy
Adjuvans připravený podle popisu v bodě 1 se íntradennálně injektoval do pravé zadní tlapky krysích samic (obvykle se použily Lewisovy krysy), a to v objemu 0,05 ml. Použilo se pět krys na skupinu. V jedné skupině krys se kontrolní skupině adjuvans neinjektoval.
4. Podání sloučeniny
Roztok sloučeniny připravený podle výše popsaného popisu v bodě 2 se orálně podával krysám ode dne injektování adjuvans, a to jednou denně po 21 dnů v dávce 5 ml/kg. Jedné skupině krys, na které se působilo adjuvans (kontrolní skupině), se orálně podával tragantový roztok (0,5%) a tento se také podával krysám, na které se nepůsobilo adjuvans.
5. Výpočetní metody inhibiční aktivity sloučeniny
Objem pravé zadní tlapky se stanovil plethymometrem. Objem netknuté tlapky se odečetl od jednotlivého objemu tlapky s otokem a tento rozdíl se použil jako objem otoku. Poté se z jednotlivých objemů otoku krys, na které se sloučeninou působilo a objemů otoku u krys, na které se nepůsobilo, vypočetla inhibiční aktivita sloučeniny. Hodnota ID50 sloučeniny se získala z podávaných dávek a středního inhibičního stupně skupiny.
Z tohoto pokusu vyplývá, že sloučenina předloženého vynálezu měla velkou inhibiční aktivitu.
Tabulka 6
Sloučenina Hodnota ID50 (mg/kg)
Testový příklad 1 0,0897
Testový příklad 34 0,0470
327
Srovnávací sloučenina
0,1666
Ve výše uvedené tabulce je testovým příkladem 1 testový příklad 29 popsaný ve
WO 94/08 943.

Claims (66)

1 9 kde R a R jsou stejné nebo různé a obě jsou vodíkový atom nebo skupina chránící aminoskupinu,
R3a je vodíkový atom nebo skupina chránící hydroxyskupinu nebo když je R1 vodíkový atom, R2 a R3a dohromady tvoří skupinu vzorce -(C=O)-,
R4d je Ci až 20 alkylová skupina, C2 20 alkylová skupina přerušená heteroatomem či heteroatomy, C] až 20 alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou či skupinami nebo heteroarylovou skupinou či skupinami, C2 20 alkynylová skupina, C3 až 20 alkynylová skupina přerušená heteroatomem či heteroatomy,
C2 až 20 alkynylová skupina substituovaná arylovou skupinou či skupinami nebo heteroarylovou skupinou či skupinami, C2 20 alkenylová skupina, C3 20 alkenylová skupina přerušená heteroatomem či heteroatomy, C2 až 20 alkenylová skupina substituovaná arylovou skupmou či skupinami nebo heteroarylovou skupinou či skupinami, C2 až 2o alkylová skupina, která je substituovaná arylovou skupinou či skupinami nebo heteroarylovou skupinou či skupinami a přerušená heteroatomem či heteroatomy nebo cykloalkylová skupina, index m je celé číslo 0 až 4,
Ar je arylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina substituovaná 1 až 5 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a), heteroarylová skupina substituovaná 1 až 5 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a), pod podmínkou, že když Ar je aiylová skupina, tak R1 není vodíkový atom a R2 a/nebo R3a nejsou vodíkovým atomem, substituentová skupina a) sestává z halogenového atomu, nižší alkylové skupiny, halogenované nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, mžší alkylthioskupiny,
342 karboxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, hydroxylové skupiny, nižší alifatické acylové skupiny, aminoskupiny, mono(nižší alkyl)aminoskupiny, di(nižší alkyl)aminoskupiny, nižší alifatické acylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny.
1 o kde R a R jsou stejné nebo různé a obě jsou vodíkový atom nebo skupina chránící aminoskupinu,
R je vodíkový atom nebo skupina chránící hydroxy skupinu, R4 je nižší alkylová skupina, index n je celé číslo 1 až 6,
X je ethylenová skupina, vinylenová skupina, ethynylenová skupina, skupina vzorce -D-CH2-, kde D je karbonylová skupina, skupina vzorce -CH(OH)-, kyslíkový atom, atom síry nebo dusíkový atom; arylová skupina nebo arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a), Y je jednoduchá vazba, C] w alkylenová skupina, Ci ώ ]0 alkylenová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b), Ci až ίο alkylenová skupina, která má ve svém uhlíkovém řetězci nebo na konci svého uhlíkového řetězce kyslíkový atom nebo atom síry nebo C] až 10 alkylenová skupina, která je substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b) a má ve svém uhlíkovém řetězci nebo na konci svého uhlíkového řetězce kyslíkový atom nebo atom síry,
R5 je vodíkový atom, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina, cykloalkylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b), arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b) nebo heterocyklická skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b),
329
1. Sloučenina obecného vzorce I,
NRiR2 R6 R7
R4--(CH2)nfÁ-X-Y-R5 (I)
R3(V S
2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(3-acetylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol a 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-acetylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol.
její farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát.
2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(3,5-dimethoxyfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(3,4-dimethylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl)butan-l -ol, 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(3-methoxyfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4- {5-(3-(3,4-dimethoxyfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol,
2-amino-2-methyl-4-(5-[4-(4-fluorfenoxy)but-l -ynyl]thiofen-2-yl} butan-1 -ol, 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(4-methylfenoxy)but-l-ynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(3-cyklohexylmethoxypropynyl)thiofen-2-yl]butan-l-oI, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-fenylmethoxybut-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylbutanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4”[5-(4-fenyibutanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexylpentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-oI, 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-{5-[5-(4-fluorfenyl)pentanoyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol, 2-amino-2-ethyl-4-[5-(5-cyklohexylpentyl)thíofen-2-yl]butan-I-ol, 2-amino-2-ethyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-oI, 2-amino-2-ethyl-4-[5-(5-cyklohexylpentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l'01, 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-chlorfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(3-methylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-I-ol,
340
2-amino-2-methyl-4-[5-(4-benzyloxybutyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cykIohexylbut-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-fenylbut-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyM-[5-(5-cyklohexylpent4-ynyl)thiofen-2-y1]butan-l-oI, 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-ammo-2-methyl-4- {5-[5-(4-fluorfenyl)pent-1 -ynyl] thiofen-2-yl} butan-1 -ol, 2-ammo-2-methyI-4- {5-[5-(4-methoxyfenyI)pent-1 -yny 1] thiofen-2-yl} butan-1 -ol, 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-methylcyklohexyloxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-{5-[3-(4-methylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl} butan-l-ol, 2-amino-2-methyI-4-{5-[3-(4-ethylfenoxy)propynyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-{5-[3 -(4-methylthiofenoxy)propyny l]thiofen-2-yl} butan-1 -ol, D O t! A Γ C / A /\Tr1r1^l,A. . 1 1 T\j1 · P m i ,
2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexyloxybutanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(3-cyklohexyloxypropanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-fenoxypent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-fenoxybut-1-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(3-fenoxypropynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-fenoxypentyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-fenoxybutyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(3-fenoxypropyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-ammo-2-methyl-4-[5-(5-fenoxypentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-fenoxybutanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(3-fenoxypropanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5 -(4-benzyloxyfenyl)thiofen-2-yl]butan-1 -ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylmethoxyfenyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylethoxyfenyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexyImethoxypropynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylmethoxypropyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol a 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylmethoxypropanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, její farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát.
2-ammo-2-methyl-4-[5-(6-fellylhex-^ynyl)thiofen-2-y]]butan-l·olJ 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol> 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-fenylbut-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-oI5 2-amino-2-methyI-4-[5-(6-fenylhexanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-fenylbutanoyl)tliiofen-2-yl]butan-I-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexyloxypent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-anuno-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexyloxybut-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(3-cyklohexyloxypropynyl)thíofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amiπo-2-methyl·4-[5-(5-cyklohexyloxypentyl)thiofen-2-yl]butan-l-oI, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexyloxybutyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(3-cyklohexyloxypropyl)thiofen-2-yl]butan-l-oI, 2-amino-2-methyI-4-[5-(5-cyklohexyloxypentanoyl)tlnofen-2-yl]butan-l-ol,
338
2-amino-2-methyl-4-[5-(4“fenylbutyl)thiofen-2-y]]butan-l-oI,
2-amino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexylpentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol5 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylbutanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-ethyl-4-[5-(6-cyklohexy]hexyl)tliiofen-2-yl]butan-l-oh 2-ammo-2-ethyl-4-[5-(5-cyklohexylpentyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-ethyl-4-[5-(4-cyklohexylbutyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-ethyl-4-[5-(6-cyklohexyIhex-1 -ynyl)thiofen-2-yl]butan-l -ol, 2-amino-2-ethyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol5 2-amino-2-ethyl-4-[5-(4-cyklohexylbut-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-ethyl’4-[5-(6-cyklohexylhexaiioyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-ethyl-4-[5-(5-cyklohexylpentanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-oI, 2-amino-2-ethyk4-[5-(4-cyklohexylbutanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(6-fenylhexyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol>
Ž-aminn-á-mpfhvIM-H-fS-fpnvInpnt-mo ,.ni,,1 _i ” k_. xvixjifjviivjíyiiuviVH-Z.-UJUUldll-l-UI,
2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, která má obecný vzorec la,
(la) její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát.
3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, která má obecný vzorec Ib,
330
její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát.
o 12
4. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R a R jsou stejné nebo různé a obě jsou vodíkový atom, nižší alkoxykarbonylová skupina, aralkyloxykarbonylová skupina nebo aralkyloxykarbonylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a), nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
5. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde obě R1 a R2 jsou vodíkový atom, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
6 7
6. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R je vodíkový atom, nižší alkylová skupina, nižší alifatická acylová skupina, aromatická acylová skupina nebo aromatická acylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a), nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
6 7'
R a R jsou stejné nebo různé a jsou obě vodíkový atom nebo skupina vybraná ze substituentové skupiny a), pod podmínkou, že když R5 je vodíkový atom, tak Y není jednoduchá vazba nebo C; iq alkylenová skupina s přímým řetězcem, substituentové skupina a) sestává z halogenového atomu, nižší alkylové skupiny, halogenované nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylthioskupiny, karboxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, hydroxylové skupiny, nižší alifatické acylové skupiny, aminoskupiny, mono(nižší alkyl)aminoskupiny, di(nižší alkyl)aminoskupiny, nižší alifatické acylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, substituentové skupina b) sestává z cykloalkylové skupiny, arylové skupiny, heterocyklické skupiny, cykloalkylové skupiny substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a) arylové skupiny substituované 1 až 3 substituenty vybranými zc substituentové skupiny a) a heterocyklické skupiny substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a), její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát.
7. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R‘ je vodíkový atom, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
8. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde R4 je C] až 4 alkylová skupina, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
9. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde R4 je
331
Cj až 2 alkylová skupina, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
10. Sloučenina obecného vzorce 1 podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde R4 je methylová skupina, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
11. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, kde index n je 2 nebo 3, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
12. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, kde index n je 2, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
13. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, kde X je ethylenová skupina, ethynylenylová skupina, arylová skupina nebo arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a), nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
14. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, kde X je ethylenová skupina, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
15. Sloučenina obecného vzorce 1 podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, kde X je ethynylenová skupina, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
16. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, kde Xje skupina vzorce -D-Clh-, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
17. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, kde X je skupina vzorce -D-CH2-, kde D je karbonylová skupina nebo skupina vzorce
332
-CH(OH)-), nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
18. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, kde Y je Ci až ίο alkylenová skupina nebo Cj & 10 alkylenová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b), nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
19. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až. 17, kde Y je Ci 6 alkylenová skupina nebo C] až 6 alkylenová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b), nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
20. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, kde Y je ethylenová skupina, trimethylenová skupina, tetramethylenová skupina, ethylenová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b), trimethylenová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b) nebo tetramethylenová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b), nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
21. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, kde Y je ethylenová skupina, trimethylenová skupina nebo tetramethylenová skupina, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
22. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, kde Y je ethylenová skupina nebo trimethylenová skupina, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
333
23. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, kde Y je Ci io alkylenová skupina, která má ve svém uhlíkovém řetězci nebo na konci svého uhlíkového řetězce kyslíkový atom nebo atom síry nebo Ci až ]0 alkylenová skupina, která je substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b) a má ve svém uhlíkovém řetězci nebo na konci svého uhlíkového řetězce kyslíkový atom nebo atom síry, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
24. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, kde Y je C] až 10 alkylenová skupina, která má ve svém uhlíkovém řetězci nebo na konci svého uhlíkového řetězce kyslíkový atom nebo atom síry, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
25. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, kde Y je Ci io alkylenová skupma, která má ve svém uhlíkovém řetězci nebo na konci svého uhlíkového řetězce kyslíkový atom, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
26. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, kde Y je Ci až 6 alkylenová skupina, která má ve svém uhlíkovém řetězci nebo na konci svého uhlíkového řetězce kyslíkový atom, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
27. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, kde Y je skupina vzorce -O-CH2-, -O-(CH2)2-, -O(CH2)3-, -CH2-O-, -(CH2)2-O- nebo -(CH2)3-O-, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
28. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, kde Yje skupina vzorce -CH2-O-, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
334
29. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, kde Y je skupina vzorce -O-(CH2)2- nebo -(CH2)2-O-, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
30. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29, kde R5 je vodíkový atom, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
31. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29, kde R5 je cykloalkylová skupina, hetero cyklická skupina, cykloalkylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b) nebo heterocyklická skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b), nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
32. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29, kde R5 je cykloalkylová skupina nebo cykloalkylová skupina substituovaná I až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b), nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
33. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29, kde R5 je cykloalkylová skupina, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
34. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29, kde R5 je cyklohexylová skupina, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
35. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29, kde R5 je arylová skupina nebo arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentových skupin a) a b), nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
335
36. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29, kde R5 je aiylová skupina nebo arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty, kde tento substituent se vybere ze skupiny sestávající z halogenového atomu, nižší alkylové skupiny, halogenované nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylthioskupiny a nižší alifatické acylové skupiny, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
37. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29, kde R5 je arylová skupina nebo arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty, kde tento substituent se vybere ze skupiny sestávající z halogenového atomu, nižší alkylové skupiny, halogenované nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny a nižší alifatické acvlové skuninv nebo íen farmalrnlnmrVw ΤΛΓ11 ofíiln η
-----J-J* pilJULVllia OU1.
38. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29, kde R5 je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty kde tento substituent se vybere ze skupiny sestávající z halogenového atomu, nižší alkylové skupiny, halogenované nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny a nižší alifatické acylové skupiny, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
39. Sloučenina obecného vzorce 1 podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29, kde R5 je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty, kde tento substituent se vybere ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, methylové, trifíuormethylové skupiny, methoxyskupiny a acetylové skupiny, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
336
40. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29, kde R5 je fenylová skupina, 3-fluorfenylová, 4-fluorfeny!ová, 3,4-difluorfenylová, 3,5-difluorfenylová, 3-chlorfenylová, 4-chlorfenylová, 3,4-dichlorfenylová, 3,5-dichlorfenylová, 3-methylfenylová, 4-methylfenylová, 3,4-dimethylfenylová, 3,5-dimethylfenylová, 3-trifluonnethylfenylová, 4-trifluormethylfenylová, 3,4-ditrifluormethylfenylová, 3,5-ditrifluormethylfenylová, 3-methoxyfenylová, 4-methoxyfenylová, 3,4-dimethoxyfenyIová, 3,5-dimethoxyfenylová, 3,4,5-trimethoxyfenylová, 3-acetylfenylová nebo 4-acetylfenylová, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
41. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40, kde R a R jsou stejné nebo různé a obě jsou vodíkový atom, halogenový atom, nižší alkylová skupina, halogenovaná nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo nižší alkylthioskupina, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
42. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40, kde obě R6 a R7 jsou halogenový atom, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
43. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde tato sloučenina se vybere z následujících sloučenin, 2-amino-2-methyl-4-[5-(6-cyklohexylhexyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexylpentyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylbutyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(6-cyklohexylhex-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amíno-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylbut-l-ynyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(6-cyklohexylhexanoyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol,
337
44. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde tato sloučenina se vybere z následujících sloučenin, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexylbutyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-cyklohexylpentyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(5-fenylpentyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-[5-(4-cyklohexyloxybutyl)thiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(4-fluorfenoxy)butyl]thiofen-2-yl)butan-l-ol, 2-amino-2-methyl-4-{5-[4-(4-methoxyfenoxy)butyl]thiofen-2-yl}butan-l-ol,
339
45. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 44, její farmakologicky přijatelnou sůl, ester nebo jiný derivát.
46. Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 45, v y z n a č u j í c í se t í m, že se použije v prevenci nebo léčení autoimunitního onemocnění.
47. Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 46, v y z n a č u j í c í se t í m, že se použije v prevenci nebo léčení autoimunitního onemocnění, kterým je revmatická artritida.
48, Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 46, v y z n a č u j í c í se t í m, že se použije pro potlačení imunologické rejekce při transplantaci různých orgánů.
49. Sloučenina obecného vzorce La nebo Lb,
341
R3a0
R4a
R43 R3ao^' Ar
NRJR2 nebo
NR!R2 (La) (Lb)
50. Sloučenina podle nároku 49, kde tato sloučenina má vzorec La.
51. Sloučenina obecného vzorce La nebo Lb podle nároku 49 nebo 50, kde R1 je vodíkový atom.
52. Sloučenina obecného vzorce La nebo Lb podle kteréhokoliv z nároků 49 až 51, kde R2 a R3a tvoří dohromady skupinu vzorce -(C=O)-.
53. Sloučenina obecného vzorce La nebo Lb podle kteréhokoliv z nároků 49 až 52, kde R3aje vodíkový atom.
54. Sloučenina obecného vzorce La nebo Lb podle kteréhokoliv z nároků 49 až 53, kde R4a je C] ώ iq alkylová skupina, C2 až 10 alkylová skupina přerušená heteroatomem či heteroatomy, Cj až 10 alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou či skupinami nebo heteroarylovou skupinou či skupinami, C2až w alkynylová skupina, C3 až w alkynylová skupina přerušená heteroatomem či heteroatomy, C2až 10 alkynylová skupina substituovaná arylovou skupinou či skupinami nebo heteroarylovou skupinou či skupinami, C2 až 10 alkenylová skupina, C3 aj io alkenylová skupina přerušená heteroatomem či heteroatomy, C2 až i0 alkenylová skupina substituovaná arylovou skupinou či skupinami nebo heteroarylovou skupinou či skupinami,
343
C2 až ίο alkylová skupina, která je substituovaná arylovou skupinou či skupinami nebo heteroarylovou skupinou či skupinami a přerušená heteroatomem či heteroatomy nebo C5 10 cykloalkylové skupina.
55. Sloučenina obecného vzorce La nebo Lb podle kteréhokoliv z nároků 49 až 53 kde R je Ci až ]o alkylová skupina, C2 až 10 alkylová skupina přerušená heteroatomem či heteroatomy, Q až i0 alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou či skupinami nebo heteroarylovou skupinou či skupinami, C2a2 iq alkynylová skupina, C2 ώ w alkenylová skupina nebo C5 i0 cykloalkylové skupina.
56. Sloučenina obecného vzorce La nebo Lb podle kteréhokoliv z nároků 49 až 53, kde R4dje Q až J0 alkylová skupina.
57. Sloučenina obecného vzorce La nebo Lb podle kteréhokoliv z nároků 49 až 53, kde R4dje Cj až 6 alkylová skupina.
58. Sloučenina obecného vzorce La nebo Lb podle kteréhokoliv z nároků 49 až 53, kde R4aje methylová skupina nebo ethylová skupina.
59. Sloučenina obecného vzorce La nebo Lb podle kteréhokoliv z nároků 49 až 58, kde Ar je fenylová, furylová, thienylová, benzothienylová skupina, nebo fenylová, furylová, thienylová nebo benzothienylová skupina, kde tyto skupiny jsou případně substituovány 1 až 4 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a).
60. Sloučenina obecného vzorce La nebo Lb podle kteréhokoliv z nároků 49 až 58, kde Ar je thienylová skupina nebo thienylová skupina substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a).
344
61. Sloučenina obecného vzorce La nebo Lb podle kteréhokoliv z nároků 49 až 58, kde Ar je benzothienylová skupina nebo benzothienylová skupina substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze substituentové skupiny a).
62. Sloučenina obecného vzorce La nebo Lb podle kteréhokoliv z nároků 49 až 61, kde index m je 0.
63. Sloučenina obecného vzorce La nebo Lb podle kteréhokoliv z nároků 49 až 62, kde substituentovou skupinu a) tvoří halogenový atom, hydroxylová skupina, nižší alkylová skupina, halogenovaná nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, nižší alifatická acylová skupina, nižší alifatická acylaminoskupina, aminoskupina, kyanoskupina nebo nitroskupina.
64. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XLIVa nebo XLIVb,
O O jí R4a jí R4a nebo Rn^O^
NR1R2 NR1R2 (XLIVa) (XLIVb) vyznačující se t í m, že obsahuje selektivní acylační reakci jedné hydroxylové skupiny 2-substituovaného derivátu 2-amino-l,3-propandiolu obecného vzorce XLII,
NRiR2 (XLII) kde R1, R2 a R4a jsou definovány níže, s esterovým derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce XLIII,
345
R1]COOCH=CH2 (XLIII) kde R11 je definována níže, kde se v přítomnosti lipázy získá 2-substituovaný monoesterový derivát 2-amino-1,3-propandiolu vzorce XLIVa nebo XLIVb, kde R1 a R2 jsou stejné nebo různé a obě jsou vodíkový atom nebo skupina chránící aminoskupinu,
R je Ci 20 alkylová skupina, C2 až 20 alkylová skupina přerušená heteroatomem či heteroatomy, Ci a2 2o alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou či skupinami nebo heteroarylovou skupinou či skupinami, C2 až 20 alkynylová skupina, C3 až 10 alkynylová skupina přerušená heteroatomem či heteroatomy, C2 až 20 alkynylová skupina substituovaná arylovou skupinou Či skupinami nebo heteroarylovou skupinou či skupinami, C2 až 20 alkenylová skupina, C3 2o alkenvlnvá sknnina nřpmšpná hpfpmQtmnpm Xi r* ______
J „------1-----r-----~ — —,νΗννΑ11ν1ιι VI uviwuatuuij, v-2 až 20 dlKCliyiUVa skupina substituovaná arylovou skupinou či skupinami nebo heteroarylovou skupinou Či skupinami, C2 až 20 alkylová skupina, která je substituovaná arylovou skupinou či skupinami nebo heteroarylovou skupinou či skupinami a přerušená heteroatomem či heteroatomy nebo cykloalkylová skupina a
R11 má stejný význam, jak je uvedeno výše pro R4a
65. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 64, vy zn a č uj i c í se t i m, žc se použije k přípravě sloučeniny vzorce XLIVa nebo XLIVb, kde jedna ze skupin R1 a R2 je vodíkový atom a druhá je skupina chránící aminoskupinu.
66. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 64 nebo 65, vyznačující se t í m, že se použije k přípravě sloučeniny vzorce XLIVa nebo XLIVb,
CZ200350A 2000-07-13 2001-07-10 Aminoalkoholové deriváty CZ200350A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000212246 2000-07-13
JP2000241744 2000-08-09
JP2000283218 2000-09-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ200350A3 true CZ200350A3 (cs) 2003-05-14

Family

ID=27344040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200350A CZ200350A3 (cs) 2000-07-13 2001-07-10 Aminoalkoholové deriváty

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6723745B2 (cs)
EP (1) EP1300405B1 (cs)
KR (1) KR100812578B1 (cs)
CN (2) CN1328387C (cs)
AT (1) ATE360011T1 (cs)
AU (2) AU2001269503B2 (cs)
BR (1) BR0112484A (cs)
CA (1) CA2415678A1 (cs)
CZ (1) CZ200350A3 (cs)
DE (1) DE60127961D1 (cs)
HU (1) HUP0301688A3 (cs)
IL (3) IL153594A0 (cs)
MX (1) MXPA03000397A (cs)
NO (1) NO20030120L (cs)
NZ (2) NZ523554A (cs)
PL (1) PL359411A1 (cs)
SK (1) SK152003A3 (cs)
TW (1) TWI301833B (cs)
WO (1) WO2002006268A1 (cs)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7534263B2 (en) 2001-05-25 2009-05-19 Conformis, Inc. Surgical tools facilitating increased accuracy, speed and simplicity in performing joint arthroplasty
US8882847B2 (en) 2001-05-25 2014-11-11 Conformis, Inc. Patient selectable knee joint arthroplasty devices
US7468075B2 (en) 2001-05-25 2008-12-23 Conformis, Inc. Methods and compositions for articular repair
CZ200350A3 (cs) * 2000-07-13 2003-05-14 Sankyo Company Limited Aminoalkoholové deriváty
EP1361872A4 (en) 2000-10-03 2004-05-19 Univ Virginia NEW LYSOPHOSPHIC ACID RECEPTOR AGONISTS AND ANTAGONISTS
JP2004529100A (ja) 2001-01-30 2004-09-24 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション スフィンゴシン−１−ホスフェートレセプターのアゴニストおよびアンタゴニスト
MXPA03008755A (es) * 2001-03-26 2004-02-18 Novartis Ag Derivados de 2-amino-propanol.
MXPA04006709A (es) 2002-01-11 2004-10-04 Sankyo Co Derivados de aminoalcohol o derivados de acido fosfonico y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US20040249170A1 (en) * 2002-01-24 2004-12-09 Alfio Borghese Process for preparing an intermediate useful for the asymmetric synthesis of duloxetine
RU2358717C2 (ru) * 2002-05-16 2009-06-20 Новартис Аг Применение средств, связывающих edg-рецептор, в лечении ракового заболевания
JP5227492B2 (ja) 2002-05-16 2013-07-03 ノバルティス アーゲー 癌におけるｅｄｇレセプター結合剤の使用
SE0202279D0 (sv) * 2002-07-19 2002-07-19 Astrazeneca Ab Novel comppounds
SE0202280D0 (sv) * 2002-07-19 2002-07-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4571497B2 (ja) 2002-09-19 2010-10-27 杏林製薬株式会社 アミノアルコール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
MXPA05003254A (es) * 2002-09-24 2005-06-08 Novartis Ag Agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato en el tratamiento de trastornos de desmielinacion.
US7452911B2 (en) 2002-10-31 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
CN1780594A (zh) 2002-11-07 2006-05-31 康复米斯公司 用于确定半月板的大小和形状以及设计治疗的方法
CA2707750A1 (en) 2003-04-08 2004-10-21 Novartis Ag Solid pharmaceutical compositions comprising a s1p receptor agonist and a sugar alcohol
WO2005005383A1 (ja) * 2003-07-11 2005-01-20 Sankyo Company, Limited アミノアルコール化合物
WO2005014525A2 (en) * 2003-08-12 2005-02-17 Mitsubishi Pharma Corporation Bi-aryl compound having immunosuppressive activity
GB0320638D0 (en) 2003-09-03 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0329498D0 (en) 2003-12-19 2004-01-28 Novartis Ag Organic compounds
DE102004004719A1 (de) * 2004-01-29 2005-08-18 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Aminoalkoholen
KR20110136901A (ko) * 2004-02-24 2011-12-21 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물
WO2005081954A2 (en) 2004-02-25 2005-09-09 Wyeth Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b
WO2005105146A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-10 Novartis Ag Combinations comprising a s1p receptor agonist and a jak3 kinase inhibitor
EP1750722A4 (en) 2004-05-06 2010-03-10 Univ Virginia NEW LYSOPHOSPHIC ACID RECEPTORSELECTIVE ANTAGONISTS
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
CN101905023B (zh) * 2004-07-16 2012-07-11 杏林制药株式会社 有效的医药使用方法及与副作用发生的防御相关的方法
TW200611687A (en) * 2004-07-29 2006-04-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions used for immunosuppressant
PL1773307T3 (pl) 2004-07-30 2015-03-31 Novartis Ag Preparaty 2-amino-1,3-propanodioli i ich analogów
US7119211B2 (en) * 2004-09-23 2006-10-10 Yamakawa Chemical Industry Co., Ltd. Process for preparing optically active 3-(methylamino)-1-(2-thienyl) propan-1-ol and intermediates for preparation
PL1806338T3 (pl) * 2004-10-12 2016-07-29 Kyorin Seiyaku Kk Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-amino-2-[2-[4-(3-benzyloksyfenylotio)-2-chlorofenyio]etylo]-1,3-propanodioiu i jego hydratów oraz produkty pośrednie w ich wytwarzaniu
EP2384749A1 (en) 2004-11-29 2011-11-09 Novartis AG Dosage regimen of an S1P receptor agonist
GB0504544D0 (en) 2005-03-04 2005-04-13 Novartis Ag Organic compounds
GB0519274D0 (en) 2005-09-21 2005-11-02 Arakis Ltd The treatment of neurodegenerative diseases
SI1932522T1 (sl) * 2005-10-07 2012-08-31 Kyorin Seiyaku Kk Terapevtsko sredstvo za jetrno bolezen, ki vsebuje 2-amino-1,3- propandiolni derivat kot aktivno sestavino
TWI389683B (zh) * 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
EP2518079A3 (en) 2006-04-11 2012-12-12 Novartis AG HCV/HIV inhibitors and their uses
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
TW200815600A (en) 2006-08-04 2008-04-01 Daiichi Sankyo Co Ltd An enzyme for phosphorizing a medicine
RU2430925C2 (ru) * 2006-08-08 2011-10-10 Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное аминофосфата и модулятор рецептора s1p, содержащий его в качестве активного ингредиента
CA2659599C (en) 2006-08-08 2014-06-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Amino alcohol derivative and immunosuppressive agent having same as an active ingredient
RU2487703C2 (ru) 2006-09-26 2013-07-20 Новартис Аг Фармацевтические композиции, включающие модулятор s1р
TW200906389A (en) * 2007-05-25 2009-02-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Pharmaceutical composition comprising of therapeutic or prophylactic agents for hepatitis
WO2009048993A2 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators
JP5452237B2 (ja) 2008-02-07 2014-03-26 杏林製薬株式会社 アミノアルコール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤
EP2292594A4 (en) * 2008-05-19 2014-10-15 Kyorin Seiyaku Kk METHOD FOR PRODUCING AN OPTICALLY ACTIVE AMINO ALCOHOL DERIVATIVE
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
CN103179966B (zh) 2010-10-08 2017-03-15 诺瓦提斯公司 磺酰胺ns3抑制剂的维生素e制剂
EP2804605A4 (en) * 2012-01-20 2015-07-08 Acucela Inc SUBSTITUTED HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
WO2018166855A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Basf Se Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2817494A1 (de) * 1977-05-03 1978-11-09 Continental Pharma Aminoalkohol-derivat
US4638070A (en) * 1978-12-21 1987-01-20 Continental Pharma Heterocyclic amino-alcohol derivatives
JPS55124742A (en) * 1979-03-20 1980-09-26 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel aminoalcohol derivative
JPS60132934A (ja) * 1983-11-21 1985-07-16 Nippon Shinyaku Co Ltd ブタノ−ル誘導体
GB8405112D0 (en) * 1984-02-28 1984-04-04 Akzo Nv Anti-arrhythmic amino-alcohols
US5250546A (en) * 1984-09-28 1993-10-05 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Amino-alcohol derivatives and processes for their preparation
FR2585708B1 (fr) * 1985-07-31 1989-07-07 Sanofi Sa Derives aminoalcools peptidiques inhibiteurs de la resine et des proteases acides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
IL86740A (en) * 1987-06-30 1992-11-15 Tanabe Seiyaku Co Thiphene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH02256612A (ja) * 1988-12-22 1990-10-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd 消化管機能調整剤
JP2747849B2 (ja) * 1990-08-24 1998-05-06 大鵬薬品工業株式会社 ２’―デオキシヌクレオシド類の選択的アシル化方法
DE59108123D1 (de) * 1990-12-24 1996-10-02 Hoechst Ag Verfahren zur Acylierung von Alkoholen mit einem immobilisierten Pseudomonas-Lipase
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
WO1993015405A1 (en) * 1992-01-29 1993-08-05 Sci-Clone, Inc. Carcinoma associated antigen (sk1) monoclonal antibodies against sk1, methods of producing these antibodies and use therfor
KR0155015B1 (ko) * 1992-10-21 1998-12-01 고우야 마사시 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물 및 면역 억제제
US5616726A (en) * 1993-06-29 1997-04-01 Kaneka Corporation Optically active aminoalcohol derivatives and method of producing same
US5948820A (en) * 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
DE69524962T4 (de) * 1994-08-22 2003-08-28 Mitsubishi Pharma Corp., Osaka Benzolderivate und deren medizinische verwendung
DK0786012T3 (da) * 1994-10-12 1999-08-23 Du Pont Enzymatisk fremgangsmåde til fremstilling af kiral-alfa-tertiære carboxylsyreestere
JPH09124564A (ja) * 1995-11-06 1997-05-13 Nikko Rika Kk 光学活性体混合物ならびにその製造方法
NO965193L (no) * 1995-12-08 1997-06-09 Seikagaku Kogyo Kk Seikagaku C Aminalkoholderivat og fremgangsmåte for fremstilling derav
KR100577891B1 (ko) * 1996-05-30 2006-05-10 론자 아게 Ｎ-아실아미노-알코올 히드롤라제 활성을 갖는 효소
ES2240868T3 (es) 1997-04-04 2005-10-16 Mitsubishi Pharma Corporation Compuesto de 2-aminopropano -1,3-diol, su uso farmaceutico e intermedios en su sintesis.
US6214823B1 (en) * 1997-10-17 2001-04-10 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine derivatives as antiarrhythmic agents
CZ200350A3 (cs) * 2000-07-13 2003-05-14 Sankyo Company Limited Aminoalkoholové deriváty
WO2002018395A1 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 Merck & Co., Inc. Phosphate derivatives as immunoregulatory agents
US20040058894A1 (en) * 2002-01-18 2004-03-25 Doherty George A. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030047988A (ko) 2003-06-18
US6964976B2 (en) 2005-11-15
AU6950301A (en) 2002-01-30
SK152003A3 (en) 2004-07-07
PL359411A1 (en) 2004-08-23
IL153594A (en) 2008-04-13
US20030236297A1 (en) 2003-12-25
HK1051680A1 (en) 2003-08-15
NO20030120L (no) 2003-03-11
NO20030120D0 (no) 2003-01-10
TWI301833B (en) 2008-10-11
ATE360011T1 (de) 2007-05-15
CN1267429C (zh) 2006-08-02
HUP0301688A3 (en) 2006-05-29
BR0112484A (pt) 2003-09-23
US6723745B2 (en) 2004-04-20
IL174664A0 (en) 2006-08-20
US20040132784A1 (en) 2004-07-08
HUP0301688A2 (hu) 2003-09-29
EP1300405A1 (en) 2003-04-09
KR100812578B1 (ko) 2008-03-13
WO2002006268A1 (en) 2002-01-24
EP1300405B1 (en) 2007-04-18
CA2415678A1 (en) 2003-01-10
EP1300405A4 (en) 2004-04-21
NZ523554A (en) 2004-12-24
DE60127961D1 (de) 2007-05-31
CN1680563A (zh) 2005-10-12
CN1494540A (zh) 2004-05-05
MXPA03000397A (es) 2003-05-27
IL153594A0 (en) 2003-07-06
NZ533997A (en) 2005-11-25
AU2001269503B2 (en) 2005-02-17
CN1328387C (zh) 2007-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6964976B2 (en) Amino alcohol derivatives
CA2473461C (en) Amino alcohol derivative or phosphonic acid derivative and medicinal composition containing these
JP2002316985A (ja) ベンゾチオフェン誘導体
TW200300349A (en) A 4-oxoqinoline derivative
JP4140698B2 (ja) リン酸又はホスホン酸誘導体
JP2002167382A (ja) アミノアルコ−ル誘導体
JP4771511B2 (ja) アミノアルコ−ル誘導体又はホスホン酸誘導体を含有する医薬組成物
US5843973A (en) Thiazolidinone compounds and composition for angina pectoris comprising the compounds as an active ingredient
JP2003267974A (ja) アミノアルコ−ル誘導体を含有する医薬組成物
JP2002326935A (ja) 含窒素複素環誘導体を含有する医薬
JP2001199965A (ja) 含窒素複素環誘導体
JP3088672B2 (ja) 飽和複素環化合物
CN1800175A (zh) 氨基醇衍生物
JPH08217765A (ja) チアゾリジノン化合物
JP2003212853A (ja) ４−オキソキノリン誘導体
JP2001072662A (ja) インドリン又はテトラヒドロキノリン誘導体
JPH10152478A (ja) 飽和複素環化合物