JPH09124564A

JPH09124564A - 光学活性体混合物ならびにその製造方法

Info

Publication number: JPH09124564A
Application number: JP28754395A
Authority: JP
Inventors: Shinobu Iriuchijima; 忍入内島; Yutaka Ida; 豊井田; Satoshi Kikuchi; 智菊池
Original assignee: Nikko Rica Corp
Current assignee: Nikko Rica Corp
Priority date: 1995-11-06
Filing date: 1995-11-06
Publication date: 1997-05-13

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】本発明の課題は、光学的に不活性な（ｄｌ
−）アミノアルコ−ル又はそのエステルから光学的に活
性なアミノアルコ−ル又はアミノアルコ−ルエステルを
得ることにある。【解決手段】アミノアルコ−ルのｄｌ体又はアミノア
ルコ−ルエステルのｄｌ体に、それぞれアシル供与化合
物の存在下又はアシル受容化合物の存在下で生物化学的
触媒を作用させて光学活性体混合物を製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光学分割剤および
光学活性医農薬を合成するためのキラル補助剤（auxili
ary ）などとして有用な光学活性アミノアルコ−ル類及
びその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明の方法で得られる光学活性アミノ
アルコ−ル類の一般的製造方法は知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、光学的に不活性な（ｄｌ−）アミノアルコ−ル又は
そのエステルから光学的に活性なアミノアルコ−ル又は
アミノアルコ−ルエステルを得ることにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、一
般式［Ｉ］

【化３】（式中、ｎは３〜６の整数であり、ＸとＹは同一または
相異なるアルキル基、置換アルキル基またはアリ−ル基
で、置換または無置換のアルキレン鎖またはヘテロ原子
を含むアルキレン鎖を形成し得る。）で表されるアミノ
アルコ−ルの光学活性体およびそれと逆の立体配置を有
する次の一般式［II］

【化４】（式中、ｎは３〜６の整数であり、Ｚはアシル基であ
り、ＸとＹは同一または相異なるアルキル基、置換アル
キル基またはアリ−ル基で、置換または無置換のアルキ
レン鎖またはヘテロ原子を含むアルキレン鎖を形成し得
る。）で表されるアミノアルコ−ルエステルの光学活性
体の混合物ならびに請求項２〜４に記載の該混合物の製
造方法を要旨とするものである。

【０００５】原料基質となる前記式［Ｉ］で表されるｄ
ｌ−アミノアルコ−ルは、例えば、公知資料［Ｊ．Ｍe
d．Ｃhem.３２，１２１７（１９８９）；Ｊ．Ｐrakt．
Ｃhem．３２，６９（１９６６）；Ｃhem.Ａbstr．８
５，７７７２２ｚ］などに述べられているシスまたはト
ランスの２−（ジメチルアミノ）シクロペンタノ−ル、
２−（エチルプロピルアミノ）−、２−（ベンジルメチ
ルアミノ）−、２−（ジイソプロピルアミノ）−、２−
（１−ピペリジニル）−、２−（１−ピロリジニル）
−、２−（４−フェニル−１−ピペリジニル）−、２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−、２−（４−モル
ホリニル）−及び２−（４−チアモルホリニル）−シク
ロヘキサノ−ルならびに２−（メチルフェニルアミノ）
シクロオクタノ−ルなどである。

【０００６】またアシル供与化合物としては、例えば、
酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ラウリン酸ビニル、
モノクロロ酢酸ビニル、ジケテンなどのビニル化合物；
無水酢酸、無水プロピオン酸、無水コハク酸などの有機
酸無水物；酢酸ブチル、モノクロロ酢酸エチルなどのエ
ステル類；トリアセチン、トリブチリン、トリオレイン
などのトリグリセリド類を挙げることができる。これら
のアシル供与化合物は、通常、基質であるｄｌ−アミノ
アルコ−ル１モル当り０．３〜３モル程度の範囲量が用
いられる。好ましい使用量は、０．６〜２モルの範囲で
ある。

【０００７】更に、原料基質となる前記式［II］で表さ
れるｄｌ−アミノアルコ−ルエステルとしては、例え
ば、前記式［Ｉ］で表されるアミノアルコ−ルのアシル
化物、換言すれば、有機酸エステル類であって、そのエ
ステル化に係る有機酸としては、例えば、酢酸、酪酸、
オクタン酸、オレイン酸などの飽和又は不飽和脂肪酸、
あるいはモノクロロ酢酸等が代表的である。前記式［I
I］で表される基質は、公知資料「Ｃan．Ｊ．Ｃhem.５
１，２４６９（１９７３）；Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.３３，３
４８０（１９６８）］によって容易に入手できる。アシ
ル受容化合物としては水及びメタノ−ル、エタノ−ル、
ブタノ−ルなどのアルコ−ル類を挙げることができる。
これらは、通常、過剰に用いる。

【０００８】本発明の方法に用いられる生物化学的触媒
は、アシル供与化合物の存在下でｄｌ−アミノアルコ−
ル［Ｉ］を不斉エステル化し得るか、又はアシル受容化
合物の存在下でｄｌ−アミノアルコ−ルエステル［II］
を不斉脱アシルし得る微生物または酵素である。そのよ
うな微生物としては、例えばシュ−ドモナス、アルカリ
ゲネス、ムコ−ル、リゾ−プス、アスペルギルスまたは
フィコミセスの各属に属する微生物類を挙げることがで
きる。更に、これら微生物から得られた酵素も用い得
る。いずれの場合もシュ−ドモナスが好ましい。これら
の酵素は固定化などの修飾を行ったものも用い得る。

【０００９】なお、生物化学的触媒は再使用が可能であ
る。不斉エステル化と不斉脱アシルによって得られるア
ルコ−ル［Ｉ］とエステル［II］の光学活性体混合物
は、通常、互いに逆の立体配置を有する化合物の混合物
である。また、微生物の種類により、不斉エステル化が
得意なもの、不斉脱アシルが得意なもの、両者をなし得
るものがあり、逆の光学活性体混合物を与える場合があ
る。目的によりそれらを使い分けることができる。

【００１０】本発明の方法を実施するに当たっては、不
斉エステル化の場合には、基質となるｄｌ−アミノアル
コ−ル［Ｉ］にアシル供与化合物と生物化学的触媒を加
え、好ましくは、振とう又は撹拌して行う。溶媒の使用
は、必須ではないが、ヘキサン、オクタン、シクロヘキ
サン、ベンゼン、トルエンなどの脂肪族および芳香族炭
化水素系溶媒、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエ−テル系溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、トリクロロエチレンなどの含ハロ溶
媒を適宜用いることができる。また、不斉脱アシルの場
合には、基質となるｄｌ−アミノアルコ−ルエステル
［II］にアシル受容化合物と生物化学的触媒を加えて、
好ましくは、振とう又は撹拌して行う。リン酸緩衝液な
どの緩衝剤の使用が望ましい場合が多い。

【００１１】本発明の方法によって得られる混合物か
ら、クロマトグラフィ−、蒸留又は抽出などの操作によ
って、光学活性のアミノアルコ−ル［Ｉ］およびアミノ
アルコ−ルエステル［II］を分離取得することができ
る。

【００１２】

【作用】本発明の方法によれば、（ｄｌ−）アミノアル
コ−ル又は（ｄｌ−）アミノアルコ−ルエステルのいず
れから出発しても工業的に有利にそれらの光学活性体混
合物を製造することができる。

【００１３】

【実施例】次に、具体例により、本発明を更に詳細に説
明する。実施例１酢酸ビニル（２．５８ｇ，３０ｍモル）とｄｌ−トラン
ス−２−（１−ピペリジニル）シクロヘキサノ−ル
（１．８３ｇ，１０ｍモル）の混合物に、生物化学的触
媒としてアマノＰ［シュ−ドモナス起源のリパ−ゼ、天
野製薬（株）製］（０．４ｇ）を加え、室温で一晩撹拌
した。濾過して酵素を回収し、瀘液を濃縮して光学活性
体混合物を得た。この混合物にトルエン（１５ｍｌ）及
び水（１０ｍｌ）を加え、更に６Ｎ塩酸（０．８ｍｌ，
４．８ｍモルを加えて撹拌した。静置してトルエン層を
分離し、脱水、濃縮して、酢酸（Ｒ，Ｒ）−２−（１−
ピペリジニル）シクロヘキシル（１．０ｇ，４．４ｍモ
ル）を得た。水層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアル
カリ性としてトルエンで抽出し、脱水、濃縮して、
（Ｓ，Ｓ）−２−（１−ピペリジニル）シクロヘキサノ
−ル（０．８ｇ，４．４ｍモル）を得た。

【００１４】実施例２モノクロロ酢酸ビニル（３．６２ｇ，３０ｍモル）とｄ
ｌ−トランス−２−（１−ピペリジニル）シクロヘキサ
ノ−ル（１．８３ｇ，１０ｍモル）混合物に、アマノＰ
（０．２ｇ）を加え、室温で一晩、撹拌した。実施例１
と同様に処理して、モノクロロ酢酸（Ｒ，Ｒ）−２−
（１−ピペリジニル）シクロヘキシル（１．１ｇ，４．
２ｍモル）と（Ｓ，Ｓ）−２−（１−ピペリジニル）シ
クロヘキサノ−ル（０．８ｇ，４．４ｍモル）を得た。

【００１５】実施例３０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，２５ｍｌ）に、酢酸ｄ
ｌ−トランス−２−（１−ピペリジニル）シクロヘキシ
ル（２．２５ｇ，１０ｍモル）を加えて６Ｎ塩酸でｐＨ
７に調整した。アマノＰ（６０ｍｇ）を加え、室温で一
晩、撹拌して光学活性体混合物を得た。トルエンで抽出
し、脱水、濃縮して、酢酸（Ｓ，Ｓ）−トランス−２−
（１−ピペリジニル）シクロヘキシル（１．０ｇ，４．
４ｍモル）を得た。水層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
でアルカリ性にした後、トルエンで抽出し、脱水、濃縮
して、（Ｒ，Ｒ）−トランス−２−（１−ピペリジニ
ル）シクロヘキサノ−ル（０．８５ｇ，４．６ｍモル）
を得た。

【００１６】実施例４０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，２５ｍｌ）に、酪酸ｄ
ｌ−シス−２−（１−ピペリジニル）シクロヘキシル
（２．５３ｇ，１０ｍモル）を加え、６Ｎ塩酸でｐＨ７
とした。アマノＰ（６０ｍｇ）を加え、室温で一晩、振
とうして光学活性体混合物を得た。トルエンで抽出し、
脱水、濃縮して、酪酸（Ｓ，Ｒ）−シス−２−（１−ピ
ペリジニル）シクロヘキシル（１．１ｇ，４．３５ｍモ
ル）を得た。水層を５Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ性
とした後、トルエンで抽出し、脱水、濃縮して（Ｒ，
Ｓ）−シス−２−（１−ピペリジニル）シクロヘキサノ
−ル（０．８ｇ，４．４ｍモル）を得た。

【００１７】

【発明の効果】本発明の方法によれば、高光学純度のア
ミノアルコ−ル類を容易に得ることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［Ｉ］【化１】（式中、ｎは３〜６の整数であり、ＸとＹは同一または
相異なるアルキル基、置換アルキル基またはアリ−ル基
で、置換または無置換のアルキレン鎖またはヘテロ原子
を含むアルキレン鎖を形成し得る。）で表されるアミノ
アルコ−ルの光学活性体およびそれと逆の立体配置を有
する次の一般式［II］【化２】（式中、ｎは３〜６の整数であり、Ｚはアシル基であ
り、ＸとＹは同一または相異なるアルキル基、置換アル
キル基またはアリ−ル基で、置換または無置換のアルキ
レン鎖またはヘテロ原子を含むアルキレン鎖を形成し得
る。）で表されるアミノアルコ−ルエステルの光学活性
体の混合物。
【請求項２】一般式［Ｉ］で表されるアミノアルコ−
ルのｄｌ体にアシル供与化合物の存在下で生物化学的触
媒を作用させて不斉エステル化を行うことを特徴とする
請求項１記載の混合物の製造方法。
【請求項３】一般式［II］で表されるアミノアルコ−
ルエステルのｄｌ体にアシル受容化合物の存在下で生物
化学的触媒を作用させて不斉脱アシルを行うことを特徴
とする請求項１記載の混合物の製造方法。
【請求項４】生物化学的触媒がシュ−ドモナス、アル
カリゲネス、ムコ−ル、リゾプス、アスペルギルス又は
フィコミセスの各属の微生物あるいは該微生物由来の酵
素である請求項２又は３記載の製造方法。