CZ2003530A3 - Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt - Google Patents

Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt Download PDF

Info

Publication number
CZ2003530A3
CZ2003530A3 CZ2003530A CZ2003530A CZ2003530A3 CZ 2003530 A3 CZ2003530 A3 CZ 2003530A3 CZ 2003530 A CZ2003530 A CZ 2003530A CZ 2003530 A CZ2003530 A CZ 2003530A CZ 2003530 A3 CZ2003530 A3 CZ 2003530A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pivalate
methylcyclohexylamine
trans
formula
glimepiride
Prior art date
Application number
CZ2003530A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293789B6 (cs
Inventor
Csc. Rádl Stanislav Ing.
Kamal Ing. Jarrah
Original Assignee
Zentiva, A.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, A.S. filed Critical Zentiva, A.S.
Priority to CZ2003530A priority Critical patent/CZ2003530A3/cs
Priority to JP2006501456A priority patent/JP2006522019A/ja
Priority to SK5069-2005A priority patent/SK50692005A3/sk
Priority to CA002515520A priority patent/CA2515520A1/en
Priority to PCT/CZ2004/000009 priority patent/WO2004073585A2/en
Priority to EA200501321A priority patent/EA008193B1/ru
Priority to US10/546,238 priority patent/US7282517B2/en
Priority to PL378560A priority patent/PL378560A1/pl
Priority to EP04712991A priority patent/EP1594839A2/en
Publication of CZ293789B6 publication Critical patent/CZ293789B6/cs
Publication of CZ2003530A3 publication Critical patent/CZ2003530A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt
Oblast techniky
Vynález se týká pivalátu Zrazí5-4-methylcyklohexylaminu, jeho výroby a použití k výrobě antidiabetika glimepiridu. Pivalát /ra«s-4-methylcyklohexylaminu je nová, dosud nepopsaná látka, kterou lze podle předkládaného vynálezu s výhodou použít k syntéze 1 -(4-(2-(3-ethyl-4methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)ethyl)fenylsulfonyl)-3-(/rans-4-methylcyklohexyl) močoviny vzorce I, známé pod nechráněným názvem glimepirid.
(I)
Uvedené léčivo je významným představitelem antidiabetických léčiv ze skupiny sulfonamidů.
Dosavadní stav techniky
Glimepirid se vyrábí dle původního patentu EP 031058 (US 4379785) buď reakcí 3-ethyl-4methyl-2-oxo-2,5-dihydro-pyrrol-l-karbox-[2-(4-sulfamoyl-fenyl)ethyl]-amidu vzorce II
(Π) v
v '' s řra/25-4-methylcyklohexyli^okyanátem vzorce III
(III)
- 2 — (IV) nebo reakcí alkyl [4-(2-{[(3-ethyl-4-mcthyl-2-oxo-2,5-dihydro-l//-pynOl-lyl)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]sulfonylkarbamátu vzorce IV
kde R je C1-C5 alkyl, s /rans-4-methylcyklohexylaminem vzorce V
(V) trans-4-Methylcyklohexylisokyanát vzorce III se opět vyrábí z trans-4• methylcyklohexylaminu vzorce V.
Pro výrobu glimepiridu je klíčovým faktorem dostatečná čistota trans-4-
- methylcyklohexylaminu vzorce V s co nejnižším obsahem cA-isomeru. Nejběžnějším používaným postupem je redukce 4-methylcyklohexanonoximu vzorce VI
sodíkem v alkoholech, nejčastěji v ethanolu. Tímto způsobem získaný amin má typicky obsah czs-isomeru v rozmezí 8 až 10 % (T. P. Johnston, G.S. McCaleb, P.S. Opliger, W.R.Laster, J.A. Montgomery, J. Med. Chem. 1971,14, 600-614). Další dočištění aminu na vyšší obsah trans-isomeru není dostatečně dokumentováno.
Tento vynález popisuje pivalát trarcs-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII
COOH (VII) o vysokém obsahu Zraws-isomeru a jeho přímé použití k výrobě glimepiridu.
- 3 Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby glimepiridu vzorce I
(I) jehož podstata spočívá v tom, že pivalát řrans-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII
COOH (VII) se nechá reagovat, buď přímo nebo po převedení na trans 4-methylcyklohexylamin popřípadě jeho další sůl, s alkyl-[4-(2-{[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-l//-pyrrol-lyl)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]-sulfonylkarbamátem obecného vzorce IV
(IV) kde R je C1-C5 alkyl, za vzniku glimepiridu vzorce I.
Předmětem vynálezu je rovněž pivalát íra«s-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII s vysokým obsahem ira«5-isomem, který může být přímo použit k výrobě glimepiridu. Celý tento postup je založen na překvapivém zjištění, že surový ZraHs-4-methylcyklohexylamin vzorce V o obsahu až 10 % czs-isomeru lze převedením na příslušný pivalát a krystalizaci z vhodného rozpouštědla zbavit nežádoucího czs-isomeru. Dalším překvapivým zjištěním je fakt, že tento pivalát lze s výhodou použít k reakci s alkyl [4-(2-{[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-lH- pyrrol-l-yl)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]sulfonylkarbamátem vzorce IV, kde R je C1-C5 alkyl, vedoucí k vysokým výtěžkům velmi čistého glimepiridu.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Pivalát Zra«s-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII lze připravit z trans-4methylcyklohexylaminu, popřípadě jeho solí, reakcí s kyselinou pivalovou nebo její solí. K tomuto účelu je možno využít neutralizace - reakce ZraMs-4-methylcyklohexylaminu s kyselinou pivalovou, vytěsnění soli slabé kyseliny rrans-4-methylcyklohexylaminu kyselinou nebo podvojné záměny. Ve vynálezu je upřednostňována neutralizace pro její relativní jednoduchost, všechny další metody však vedou rovněž k níže popsanému čistícímu efektu.
Ukázalo se, že běžným postupem, tj. redukcí 4-methylcyklohexanonoximu vzorce VI sodíkem, rozkladem reakční směsi vodou a přeháněním vodní parou s jímáním do kyseliny chlorovodíkové, získaný hydrochlorid /raws-4-methylcyklohexylaminu o obsahu až 10 % cisisomeru lze jedinou krystalizací nebo vymícháním ve vhodném rozpouštědle, následným převedením na pivalát a další krystalizací z vhodného rozpouštědla převést na čistý pivalát rra/is-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII o vysokém obsahu rra«s-isomeru. Jako vhodné rozpouštědlo pro krystalizací surového hydrochloridu se ukázaly C1-C5 alkoholy, jejich estery s kyselinami C1-C5, popřípadě směsi obou, a to jak bezvodé, tak s obsahem vody do 50 %, s výhodou do 5 %. Jako vhodné rozpouštědlo pro čištění pivalátu se osvědčily cyklické C5-C8 uhlovodíky, zvláště výhodným se ukázalo použití cyklohexanu, aromatické uhlovodíky, zvláště výhodným se ukázal toluen, nebo směsi těchto rozpouštědel s přídavkem dalších korozpouštědel. Jako korozpouštědla lze použít C1-C5 alkoholy, jejich estery s kyselinami CiC5, popřípadě směsi obou, a to jak bezvodé, tak s obsahem vody do 50 %, s výhodou do 5 %.
Takto získaný pivalát íra«s-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII o vysokém obsahu transisomeru lze převést na bázi trans-4-methylcyklohexylaminu, popřípadě jeho libovolnou sůl, standardními metodami, při nichž již nedochází k isomerizaci a obsah trans isomeru je stálý. Nejvýhodnější však je použít pivalát trans-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII přímo k výrobě glimepiridu. Provedení je obdobné jako při použití volného aminu, tj. alkyl [4-(2{[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-177-pynOl-l-yl)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]sulfonylkarbamát vzorce IV, kde R je C1-C5 alkyl, s výhodou methyl (R = Me) nebo ethyl (R = Et), se zahřívá s pivalátem /ra«5-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII ve vhodném rozpouštědle, například v toluenu nebo dioxanu. Při obvyklém provedení byly obě výchozí látky smíchány s vhodným rozpouštědlem za laboratorní teploty. Množství použitého rozpouštědla lze volit v širokém rozsahu tak, aby po úplném zreagování a ochlazení došlo k vyloučení krystalů produktu ve vysokých výtěžcích. Poté se zvýší teplota, dle použitého rozpouštědla na 40 až 120 °C, s výhodou na 70 až 110 °C. Výhodné je použití rozpouštědla s bodem varu v uvedené oblasti, například toluenu. Při této zvýšené teplotě je reakce prováděna po dobu několika hodin. Při vhodné volbě rozpouštědla a jeho množství po ochlazení vypadne z reakční směsi velmi čistý glimepirid ve vysokém výtěžku.
Původně používaný íra/jsA-methytyklohexylamin vzorce V ale velmi snadno tvoří na vzduchu karbonát a navíc je s ním obtížná manipulace. Oproti tomu pivalát trans-4methylcyklohexylaminu vzorce VII je bílá až slabě nažloutlá, nehygroskopická, na vzduchu stálá krystalická látka. Na rozdíl od traws-4-methycyklohexylaminu je pivalát bez typického aminového zápachu.
Navíc byly v některých případech dosaženy lepší výtěžky a/nebo vyšší čistota surového produktu. Dále se vynález týká čištění surového glimepiridu. Toho lze dosáhnout krystalizací z vhodného rozpouštědla, například dioxanu, tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu, diethoxymethanu, kyseliny octové, dimethylsulfoxidu, jejich vzájemné směsi nebo směsi s přídavkem acetonu, acetonitrilu, dimethylformamidu.
Krystalizace z těchto rozpouštědel poskytuje velmi účinný prostředek k dočištění surového glimepiridu. Její nevýhodou na druhé straně je, že může vlivem zahřívání v rozpouštědle docházet k hydrolýze produktu za vzniku sulfonamidu vzorce II.
Ukázalo se však, že k získání dostatečně čistého produktu postačuje surový glimeprid připravený z uvedených meziproduktů pouze vymíchávat s vhodným organickým rozpouštědlem za laboratorní nebo mírně zvýšené teploty .Výhodná rozpouštědla pro toto vymíchávání jsou dimethylsulfoxid, acetonitril, aceton nebo toluen.
V případech, kdy je surový produkt více znečištěn, je vhodné kombinovat obě metody, tedy po provedené krystalizaci ještě dočistit vymícháváním.
Současnou aplikací čištění írans-4-methylcyklohexylaminu přes jeho pivalát vzorce VII a dalším čištěním surového glimepiridu vzorce I podle vynálezu lze získat mimořádně čisté antidiabetikum glimepirid s obsahem nežádoucího cis-isomeru méně než 0,5 %, a to dokonce i v případě, kdy výchozí Zrans-4-methylcyklohexy lamin obsahoval až 10 % cis formy.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přednostní alternativy podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Pivalát Zrans-4-methylcyklohexylaminu (VII)
Roztok 1,50 kg 4-methylcyklohexanonoximu (VI) v abs. ethanolu (23,4 1) byl vyhřát k varu a během dvou hodin bylo po malých dávkách přidáno 2,88 kg čerstvě nakrájeného sodíku. Poté byla směs další 2 hodiny refluxována a po ochlazení rozložena vodou (29 1). Takto vzniklá / směs byla destilována s vodní parou, destilát byl jímán do směsi vody (1,8 1) a kyseliny chlorovodíkové (1,8 1). Vzniklý kyselý destilát byl na odparce odpařen k suchu. Bylo získáno 1290 g surového hydrochloridu Zra»s-4-methylcyklohexylaminu (73 %) o obsahu 91 % transisomeru.
Tento surový produkt byl dále předčištěn vymícháním za laboratorní teploty s ethylacetátem (3 1) po dobu 2 hodin. Po odsátí bylo získáno 1270 g hydrochloridu trans-4- methylcyklohexylaminu, který byl rozpuštěn v minimálním množství vody (2 1) a zalkalizován hydroxidem sodným (530 g). Po oddělení horní fáze s uvolněným trans-4
- - - 6 methylcyklohexylaminem (V) byla spodní fáze ŠC vytřepána dichlormethanem. Dichlormethan byl oddestilován a destilační zbytek byl přidán k první oddělené fázi. Tyto spojené podíly íraHs-4-methylcyklohexylaminu byly rozpuštěny v methanolu (3 1) a k takto vzniklému roztoku bylo přidáno 858 g kyseliny pivalové. Bylo získáno přibližně 1700 g surového produktu, který byl za varu rozpuštěn v hexanu (8 1). Po 1 hodině byla směs ochlazena a vyloučené bílé krystaly byly odsáty. Bylo získáno 1670 g pivalátu trans-^methylcyklohexylaminu (VII) (66% výtěžek přepočtený na výchozí oxim (VI) o obsahu 99,6 % rraws-isomeru. T.t. 173-175 °C.
Příklad 2
Pivalát tra/w-4-methylcyklohexylaminu (VII)
Postupem popsaným v příkladu 1, kde byla krystalizace surového hydrochloridu prováděna z ethanolu a krystalizace pivalátu ze směsi toluenu a cyklohexanu 1:3, bylo získáno 59 % pivalátu trans-4-methylcyklohexylaminu (VII) s obsahem 99,5 % tra/rs-isomeru. T.t.173-175 °C.
Příklad 3
Pivalát traMs-4-methylcyklohexylaminu (VII)
Postupem popsaným v příkladu 1, kde byla krystalizace surového hydrochloridu prováděna ze směsi ethanolu a ethylacetátu a krystalizace pivalátu z cyklohexanu, bylo získáno 63 % pivalátu írans-4-methylcyklohexylaminu (VII) s obsahem 99,5 % tra/rs-isomeru. T.t. 174-176 °C.
Příklad 4
Pivalát /rans-4-methylcyklohexylaminu (VII)
Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo předčištění surového hydrochloridu prováděno mícháním s ethylacetátem o obsahu 5 % vody a krystalizace pivalátu byla prováděna z cyklohexanu, bylo získáno 66 % pivalátu trans-4-methylcyklohexylaminu (VII) s obsahem 99,3 % /rans-isomeru. T.t. 173-175 °C.
Příklad 5
Pivalát írans-4-methylcyklohexylaminu (VII)
Postupem popsaným v příkladu 1, kde byla krystalizace surového hydrochloridu prováděna z 2-butanonu a krystalizace pivalátu ze směsi toluenu a heptanu 1:1, bylo získáno 53 % pivalátu /ra/?s-4-methylcyklohexylaminu (VII) s obsahem 99,4 % (ra/w-isomeru. T.t. 173-175 °C.
Příklad 6
Pivalát řra«5-4-methylcyklohexylaminu (VII)
Z 250 g čistého hydrochloridu /rans-4-methylcyklohexylaminu o obsahu 99,5 % transisomeru byl uvolněn /ra«5-4-methylcyklohexylamin, který byl postupem popsaným v příkladu 1 převeden na pivalát řrans-4-methylcyklohexylaminu (VII). Bylo získáno 322 g (90 %) produktu o obsahu 99,7 % (ra/is-isomeru. T.t. 173-176 °C.
Příklad 7
GLIMEPIRID
K míchané směsi 70,0 g ethyl [4-(2-{[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-12f-pyrrol-l- yl)karbonyl] amino} ethyl)fenyl]sulfonylkarbamátu (IV, R = Et) v toluenu (840 ml) bylo přidáno 41,0 g pivalátu VII a směs byla refluxována 4 hodiny. Po ochlazení na 15 °C byl pevný podíl odsát a promyt vychlazeným toluenem. Bylo získáno 74,5 g (92 %) surového produktu o HPLC obsahu 98,5 %. Tento surový’ produkt byl následně přečištěn trojnásobným varem v toluenu (820 ml) po dobu 3 hodin, následným ochlazením a odsátím. Bylo získáno 68,5 g glimepiridu (84 %) o HPLC obsahu 99,5 % (99,7 % řraws-isomeru). T.t. 206-207 °C.
.8
Příklad 8
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl jako výchozí látka použit methyl [4-(2-{[(3-ethyl4-methy l-2-oxo-2,5 -dihydro-1 H-pyrrol-1 -yl)karbonyl] amino} ethy l)feny 1] sulfonylkarbamát (IV, R = Me), bylo získáno 77 % produktu o t.t. 205-206 °C.
Příklad 9
Postupem popsaným v příkladu 7, kde bylo jako rozpouštědla pro reakci místo toluenu použito dioxanu, bylo získáno 76 % produktu o t.t. 206 °C.
Příklad 10
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový glimepirid míchán s acetonem, bylo získáno % produktu o t.t. 205-207 °C.
Příklad 11
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový glimepirid krystalován z dioxanu, bylo získáno 81 % produktu o t.t. 205-206 °C.
Příklad 12
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový glimepirid rozpuštěn v tetrahydrofuranu a následně srážen pentanem, bylo získáno 73 % produktu o t.t. 205-206 °C.
Příklad 13
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový glimepirid krystalován z kyseliny octové, bylo získáno 76 % produktu o t.t. 205-207 °C.
Příklad 14
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový glimepirid krystalován z dimethylsulfoxidu, bylo získáno 68 % produktu o t.t. 205-206 °C.
Příklad 15
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový- glimepirid čištěn opakovaným mícháním se směsí dimethylsulfoxidu a acetonu za laboratorní teploty, bylo získáno 82 % produktu o t.t. 204-205 °C.
Příklad 16
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový- glimepirid čištěn opakovaným mícháním se směsí dimethylsulfoxidu a acetonitrilu za laboratorní teploty, bylo získáno 78 % produktu o t.t. 206-207 °C.
Příklad 17
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový glimepirid čištěn opakovaným mícháním se směsí dimethylsulfoxidu a acetonitrilu při teplotě 50 °C, bylo získáno 74 % produktu o t.t. 204-206 °C.
Příklad 18
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový5 glimepirid čištěn opakovaným mícháním s acetonitrilem při teplotě 50 °C, bylo získáno 81 % produktu o t.t. 205-206 °C.

Claims (13)

1. Způsob výroby glimepiridu vzorce I
(I) vyznačující se tím, že pivalát tra«s-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII
COOH (VII) se nechá reagovat, buď přímo nebo po převedení na trans 4-methylcyklohexylamin popřípadě jeho další sůl, s alkyl-[4-(2-{[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-lyl)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]-sulfonylkarbamátem obecného vzorce IV
(IV), kde R je C1-C5 alkyl, za vzniku glimepiridu vzorce I.
2. Způsob podlenároku 1, vy znač uj ící se t í m , že se použije pivalát trans-A- methylcyklohexylaminu vzorce VII, získaný reakcí írawsA-methylcyklohexylaminu, popřípadě jeho soli, s kyselinou pivalovou nebo její solí.
3. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j í c i s e t í m , že se použije překry stalo váný pivalát vzorce VIL
4. Způsob podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se t í m , že se použije pivalát vzorce VII překry stalo váný z rozpouštědla, popřípadě ze směsi rozpouštědel, vybraných ze skupiny zahrnující C5 až Cg alifatické, cyklické a aromatické uhlovodíky.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije pivalát vzorce VII překry stalo váný z rozpouštědla vybraného ze skupiny zahrnující hexan, heptan, cyklohexan a toluen.
6. Způsob podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že se použije pivalát vzorce VII překry stalovaný z rozpouštědla s alespoň jedním přidaným korozpouštědlem vybraným ze skupiny zahrnující Ci až C5 alkoholy a jejich estery s kyselinami Ci až C5, popřípadě s příměsí vody do 50 %.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se pivalát vzorce VII po překry stalování převede reakcí s bazickou látkou na rríms-4-methylcyklohexylamin, který dále reaguje s látkou vzorce IV.
8. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se použije sloučenina obecného vzorce IV, kde R je methyl.
9. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se použije sloučenina obecného vzorce IV, kde R je ethyl.
10. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se získaný surový glimepirid dále čistí opakovaným varem v toluenu.
11. Způsob podle kteréhokoli znárokůl až 9, v yzn ačuj í c í se t í m , že se získaný surový glimepirid dále čistí krystalizací z rozpouštědla vybraného ze skupiny zahrnující dioxan, tetrahydro furan, dimethoxyethan, diethoxymethan, kyselinu octovou, dimethylsulfoxid, jejich vzájemné směsi a směsi s přídavkem acetonu, acetonitrilu nebo dimethylformamidu.
- ' 42
12. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se získaný surový glimepirid dále čistí mícháním se směsí dimethylsulfoxidu a acetonitrilu při teplotě 0 až 80 °C, s výhodou při teplotě 10 až 50 °C.
13. Pivalát /ra«5-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII
^-COOK (Vil).
CZ2003530A 2003-02-21 2003-02-21 Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt CZ2003530A3 (cs)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2003530A CZ2003530A3 (cs) 2003-02-21 2003-02-21 Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt
JP2006501456A JP2006522019A (ja) 2003-02-21 2004-02-20 グリメピリド及び中間体の製造方法
SK5069-2005A SK50692005A3 (sk) 2003-02-21 2004-02-20 Spôsob výroby glimepiridu a príslušný medziprodukt
CA002515520A CA2515520A1 (en) 2003-02-21 2004-02-20 Methode of manufacturing glimepiride and the respective intermediate
PCT/CZ2004/000009 WO2004073585A2 (en) 2003-02-21 2004-02-20 Methode of manufacturing glimepiride and the respective intermediate
EA200501321A EA008193B1 (ru) 2003-02-21 2004-02-20 Способ получения глимепирида и соответствующего промежуточного соединения
US10/546,238 US7282517B2 (en) 2003-02-21 2004-02-20 Method of manufacturing glimepiride and the respective intermediate
PL378560A PL378560A1 (pl) 2003-02-21 2004-02-20 Sposób wytwarzania glimepirydu i odpowiedni związek wyjściowy
EP04712991A EP1594839A2 (en) 2003-02-21 2004-02-20 Methode of manufacturing glimepiride and the respective intermediate

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2003530A CZ2003530A3 (cs) 2003-02-21 2003-02-21 Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ293789B6 CZ293789B6 (cs) 2004-07-14
CZ2003530A3 true CZ2003530A3 (cs) 2004-07-14

Family

ID=32602129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003530A CZ2003530A3 (cs) 2003-02-21 2003-02-21 Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7282517B2 (cs)
EP (1) EP1594839A2 (cs)
JP (1) JP2006522019A (cs)
CA (1) CA2515520A1 (cs)
CZ (1) CZ2003530A3 (cs)
EA (1) EA008193B1 (cs)
PL (1) PL378560A1 (cs)
SK (1) SK50692005A3 (cs)
WO (1) WO2004073585A2 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2582230A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Usv Limited A novel process for preparation of substantially pure glimepiride
CN103508932B (zh) * 2013-09-22 2015-06-10 江苏德峰药业有限公司 糖尿病药物格列美脲的合成方法
CN103601661B (zh) * 2013-09-22 2015-10-21 江苏德峰药业有限公司 Ⅱ型糖尿病药物格列美脲三光气的合成方法
CN106866486A (zh) * 2017-02-08 2017-06-20 深圳市新阳唯康科技有限公司 一种格列美脲α晶型及其制备方法
CN106866485A (zh) * 2017-02-08 2017-06-20 深圳市新阳唯康科技有限公司 一种格列美脲δ晶型及其制备方法
CN106866487A (zh) * 2017-02-08 2017-06-20 深圳市新阳唯康科技有限公司 一种格列美脲ε晶型及其制备方法
CN106883161A (zh) * 2017-02-08 2017-06-23 深圳市新阳唯康科技有限公司 一种格列美脲β晶型及其制备方法
CN106699631A (zh) * 2017-02-08 2017-05-24 深圳市新阳唯康科技有限公司 一种格列美脲γ晶型及其制备方法
CN112028807A (zh) * 2020-08-07 2020-12-04 重庆康刻尔制药股份有限公司 一种格列美脲原料药的精制方法
CN114264765B (zh) * 2020-09-16 2023-10-03 徐州万邦金桥制药有限公司 一种利用hplc测定格列美脲中间体中有关物质的分析方法
CN114839286B (zh) * 2022-04-26 2023-05-30 北京悦康科创医药科技股份有限公司 一种格列美脲原料药中有关物质的测定方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2951135A1 (de) * 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
SK50692005A3 (sk) 2005-11-03
JP2006522019A (ja) 2006-09-28
PL378560A1 (pl) 2006-05-02
WO2004073585A2 (en) 2004-09-02
CA2515520A1 (en) 2004-09-02
US20070054954A1 (en) 2007-03-08
EP1594839A2 (en) 2005-11-16
WO2004073585A3 (en) 2004-10-14
CZ293789B6 (cs) 2004-07-14
EA008193B1 (ru) 2007-04-27
EA200501321A1 (ru) 2006-02-24
US7282517B2 (en) 2007-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU593295B2 (en) Paroxetine hydrochloride hemihydrate
RU2494090C2 (ru) Способ получения производных r-бета-аминофенилмасляной кислоты
CA2555216C (fr) Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2597033A1 (fr) Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2020528064A (ja) Ｌｆａ−１拮抗薬リフィテグラストを調製および精製するためのプロセス
WO2017029362A1 (en) Asymmetric bisamidation of malonic ester derivatives
CZ293789B6 (cs) Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt
CZ20023967A3 (cs) Deriváty 3-azabicyklo[3,1,0]hexanu vykazující afinitu k opiátovým receptorům
BG65657B1 (bg) Метод за получаване на амплодипин бензенсулфонат
KR920002295B1 (ko) 프롤리디논 유도체의 제조방법
KR20090070233A (ko) 피롤릴헵탄산 화합물의 합성 중간체 및 신규 중간체를이용한 제조방법
JP2008534576A (ja) 実質的に純粋なグリメピリドの調製のための新規プロセス
JPS6332073B2 (cs)
RU2182908C2 (ru) Стереоизомерные индольные соединения, способ их получения и их использование
JP2579532B2 (ja) アミノアセトニトリル誘導体及びその製造方法
JP2007512260A (ja) ｛Ｎ−［１−（Ｓ）−カルボアルコキシ−３−フェニルプロピル］−Ｓ−アラニル−２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸｝化合物類の製造方法
JP4768109B2 (ja) １ｈ−２−置換−４（５）−アミノ−５（４）−カルボキサミド−イミダゾールの製造方法
SU359811A1 (ru) Способ получения галогенаминокарбокси производных
WO2026022274A1 (en) Process and intermediates for the preparation of etrasimod and related compounds
JPH07267950A (ja) ５−クロロ−ｎ−（４，５−ジヒドロ−１ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−アミン又はその酸付加塩の製造方法
KR100404965B1 (ko) 조합화학(combinatorial chemistry)에서 특징적으로 고체상과 고리화반응 단계에 트리에틸아민과 ＴＨＦ를 이용하여 신규 히덴토인 유도체의 합성법
WO1995008530A1 (en) Process for producing 3-amino-2-hydroxy-1-propanol derivative
KR100460414B1 (ko) 1-치환피롤-3-카르복실산유도체의제조방법
EP2938595B1 (fr) Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome
JP2000344742A (ja) ３−アミノ−１−フェニルピロリジン−２−オン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130221