JP2000344742A - ３−アミノ−１−フェニルピロリジン−２−オン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬品の中間体として有用な３−アミノ−１
−フェニルピロリジン−２−オン誘導体の工業的に有利
な製造方法を提供する。 【解決手段】 ３−ハロ−１−フェニルピロリジン−２
−オン誘導体にヘキサメチレンテトラミンを反応させ、
得られたヘキサメチレンテトラミン付加体を加水分解及
びアルカリ処理する工程を含むことを特徴とする３−ア
ミノ−１−フェニルピロリジン−２−オン誘導体の製造
方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、３−アミノ−１−
フェニルピロリジン−２−オン誘導体の工業的に有利な
製造方法に関する。３−アミノ−１−フェニルピロリジ
ン−２−オン誘導体は、例えば血液凝固阻止剤として有
用なＮ−［［（３Ｓ）−１−（ｐ−アミジノフェニル）
−２−オキソ−３−ピロリジニル］カルバモイル］−β
−アラニンエチルエステル酢酸塩 １／４水和物（一般
名オルボフィバンアセテート）の重要な合成中間体とな
りうる化合物であり、本発明により目的化合物を工業的
に有利に製造することができる。

【０００２】

【従来の技術】Ｎ−［［（３Ｓ）−１−（ｐ−アミジノ
フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］カルバモ
イル］−β−アラニンエチルエステル酢酸塩 １／４水
和物（一般名オルボフィバンアセテート）は血液凝固阻
止剤としての有効性が確認されている化合物である。下
記式（１）

【化５】 で示される３−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニル）−
ピロリジン−２−オンはオルボフィバンアセテート製造
における重要な合成中間体であり、その製造方法として
は、従来、例えば特表平８−５０８７３２号公報記載の
方法や一般に公知な方法で、下記一般式（２）

【化６】 （式（２）中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される３
−ハロ−１−（ｐ−シアノフェニル）−ピロリジン−２
−オンにアンモニアを反応させることによって製造する
方法が知られている。

【０００３】しかしながら、前者の方法では工業的に安
価な原料の入手ができず、また保護基を使用するため合
成工程は多段階にならざるを得ない。一方、後者の方法
では副生物が多量に生成し、収率が低いこと、また、高
価な反応器であるオートクレーブの使用が避けられない
ことから工業的に有利な方法とはいえない。すなわち、
３−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニル）−ピロリジン
−２−オンとアンモニアの反応では下記式（３）

【化７】 で示される二量体が副生し、その除去が困難である。ま
た、揮発性の高いアンモニアを使用するため、高圧に耐
える密閉容器が必要である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、かかる従来
技術の問題点を解消するために創案されたものであり、
その目的は医薬品の中間体として有用な３−アミノ−１
−フェニルピロリジン−２−オン誘導体の工業的に有利
な製造方法を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、かかる目的を
達成するために工業的に有利な３−アミノ−１−（ｐ−
シアノフェニル）−ピロリジン−２−オンの製造方法に
ついて鋭意検討を重ねた結果、上記一般式（２）で表さ
れる３−ハロ−１−（ｐ−シアノフェニル）−ピロリジ
ン−２−オンに式（４）

【化８】 で表されるヘキサメチレンテトラミンを反応させ、その
結果得られる一般式（５）

【化９】 （式（５）中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表されるヘ
キサメチレンテトラミン付加体を加水分解することによ
り、目的とする３−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニ
ル）−ピロリジン−２−オンが高収率かつ高純度で得ら
れることを見いだした。本発明は、これらの知見に基づ
き完成されたものである。

【０００６】即ち、本発明は下記一般式〔Ｉ〕で表され
る３−ハロ−１−フェニルピロリジン−２−オン誘導体
に下記式〔II〕で表されるヘキサメチレンテトラミンを
反応させ、得られた下記一般式〔III〕で表されるヘキ
サメチレンテトラミン付加体を加水分解及びアルカリ処
理する工程を含むことを特徴とする下記一般式〔IV〕で
表される３−アミノ−１−フェニルピロリジン−２−オ
ン誘導体の製造方法である：

【化１０】 （式〔Ｉ〕中、Ｒ_１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ
基、アミノカルボニル基、１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基及び１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ
基からなる群から選択され、Ｘはハロゲン原子を示す）

【化１１】

【化１２】 （式〔III〕中、Ｒ_１は水素原子、ハロゲン原子、シア
ノ基、アミノカルボニル基、１〜６個の炭素原子を有す
るアルキル基及び１〜６個の炭素原子を有するアルコキ
シ基からなる群から選択され、Ｘはハロゲン原子を示
す）

【化１３】 （式〔IV〕中、Ｒ_１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ
基、アミノカルボニル基、１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基及び１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ
基からなる群から選択され、Ｘはハロゲン原子を示す）

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明の製造方法で行われる一般
式〔Ｉ〕で表される３−ハロ−１−フェニルピロリジン
−２−オン誘導体と式〔II〕で表されるヘキサメチレン
テトラミンとの反応は一般に溶媒中で行われる。かかる
溶媒としては、反応に関与しないものである限り従来公
知のものを広く使用することができ、例えばジクロロメ
タン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロ
ベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、トルエンのよう
な芳香族炭化水素類、ジオキサンのようなエーテル類、
アセトンのようなケトン類、酢酸エチルのようなエステ
ル類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、
これらは適宜混合して用いても良い。一般式〔Ｉ〕の化
合物と式〔II〕の化合物の使用割合は、特に限定されず
広い範囲から適宜選択されうるが、通常は前者１モルに
対して後者を０．８〜１．５モル程度使用するのがよ
い。また、反応を実施するに当たり、反応促進剤として
ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを添加してもよ
く、この場合の使用量は一般式〔Ｉ〕の化合物１モルに
対して０．０１〜１．５モルである。この反応は室温か
ら溶媒の沸点付近で行われるが、通常３０〜１００℃が
好適である。また、反応時間は反応温度等により異なる
が、通常１〜２４時間である。

【０００８】上記反応によって生成する一般式〔III〕
で表されるヘキサメチレンテトラミン付加体は、濾過、
濃縮等の慣用手段により反応混合物から容易に取り出す
ことが可能であるが、この付加体を単離することなくそ
のまま加水分解反応を継続することもできる。この場
合、実質的には１段階の反応で、目的とする３−アミノ
−１−フェニルピロリジン−２−オン誘導体を製造する
ことができるので、工業的にはより有利になる。

【０００９】一般式〔III〕の化合物の加水分解反応
は、適当な溶媒中、酸の存在下で行う。これにより、一
般式〔IV〕の化合物の塩を得ることができる。この反応
に使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれ
ば特に限定されない。例えばエタノール、イソプロピル
アルコール、メタノールなどのアルコール類、アセトン
などのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、酢
酸エチルなどのエステル類、ジオキサンなどのエーテル
類及び水などが挙げられ、これらは適宜混合して用いて
も良い。この反応は通常の酸、例えば塩酸、硫酸、リン
酸等の鉱酸や酢酸などの有機酸の存在下に行われ、その
使用量は一般式〔III〕の化合物１モルに対して通常１
〜１０モル程度、好ましくは４モル程度である。反応温
度は通常室温から１００℃で良く、一般に反応は１〜２
４時間で完結する。なお、得られた一般式〔IV〕の化合
物の塩を、他の酸により別の塩に適宜変換しても良い。

【００１０】一般式〔IV〕の化合物の塩からアミンフリ
ー体への反応（アルカリ処理）は、適当な溶媒中、塩基
の存在下で行う。この反応に使用する溶媒としては、反
応を阻害しないものであれば特に限定されない。例えば
メタノール、エタノールなどのアルコール類や水を挙げ
ることができる。また、これらを混合して使用しても良
い。この反応に用いられる塩基としては、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩、トリエチルアミ
ン等のアミン類等が挙げられる。塩基の使用量は一般式
〔IV〕の化合物の塩１モルに対して通常０．８〜２モ
ル、好ましくは１．２モル程度である。反応温度は０℃
から１００℃付近で行われるが、好ましくは２５〜５０
℃程度である。反応時間は反応温度等により異なるが、
通常１〜２４時間である。

【００１１】

【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００１２】実施例１ ３−ブロモ−１−（ｐ−シアノフェニル）−ピロリジン
−２−オン１５０ｇにアセトニトリル４５０ｍｌ、ヘキ
サメチレンテトラミン８７．３ｇを加えて６０℃で５時
間撹拌した。冷却後、析出した結晶を濾集し、アセトニ
トリル２００ｍｌで洗浄後、４０℃で乾燥したところ、
目的とするヘキサメチレンテトラミン付加体の白色結晶
２０４．４０ｇ（収率８９．１％）が得られた。得られ
た化合物の物性を下記に示す。 融点；１７０℃（dec.） ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)δ値；２．７６（２Ｈ，ｍ），
４．０８（２Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｔ），４．８
１（６Ｈ，ｓ），５．４３（３Ｈ，ｄ），５．７８（３
Ｈ，ｄ），８．１０（４Ｈ，ｍ）

【００１３】実施例２ 実施例１で得られたヘキサメチレンテトラミン付加体２
００ｇにイソプロピルアルコール１Ｌを加え５０℃で撹
拌した。ここに、３５％塩酸２２６．４ｇを滴下した。
滴下終了後、さらに５０℃で１時間撹拌し、その後１０
℃まで冷却した後、３０分間撹拌した。析出した結晶を
濾集し、乾燥したところ、３−アミノ−１−（ｐ−シア
ノフェニル）−ピロリジン−２−オンの塩酸塩９４．５
ｇ（収率８０．５％）が得られた。得られた化合物の物
性を下記に示す。 融点；２４３〜２４５℃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)δ値；２．２１（１Ｈ，ｍ），
２．５２（１Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｄｑ），４．
２９（１Ｈ，ｔ），７．９１（４Ｈ，ｓ），８．７３
（２Ｈ，ｓ）

【００１４】実施例３ 実施例１で得られたヘキサメチレンテトラミン付加体１
０ｇにエタノール１００ｍｌを加え５０℃で撹拌した。
ここに、３５％塩酸１１．３ｇを滴下した。滴下終了
後、さらに５０℃で１時間撹拌し、その後１０℃まで冷
却した後、３０分間撹拌した。析出した結晶を濾集し、
乾燥したところ、３−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニ
ル）−ピロリジン−２−オンの塩酸塩８．３ｇ（収率７
５．１％）が得られた。得られた化合物の物性は実施例
２で得られた化合物のそれと完全に一致した。

【００１５】実施例４ ３−ブロモ−１−（ｐ−シアノフェニル）−ピロリジン
−２−オン１０ｇにアセトニトリル３０ｍｌ、ヘキサメ
チレンテトラミン５．８ｇを加えて６０℃で５時間撹拌
した。冷却後、イソプロピルアルコール１２０ｍｌを加
え５０℃で撹拌した。ここに、３５％塩酸１７．３ｇを
滴下し、さらに１時間撹拌した。冷却後析出した結晶を
濾集し、乾燥したところ、目的とする３−アミノ−１−
（ｐ−シアノフェニル）−ピロリジン−２−オンの塩酸
塩６．２ｇ（収率６９．０％）が得られた。得られた化
合物の物性は実施例２で得られた化合物のそれと完全に
一致した。

【００１６】実施例５ ３−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニル）−ピロリジン
−２−オン塩酸塩１０．７ｇに水１８０ｍｌを加え、２
５℃で撹拌した。ここに、炭酸水素ナトリウム４．５ｇ
を５回に分けて加えた。さらに１時間撹拌した後、析出
した結晶を濾集し、４０℃で減圧乾燥したところ、目的
とする３−アミノ−１−（ｐ−シアノフェニル）−ピロ
リジン−２−オン８．３１ｇ（収率９２．１％）が得ら
れた。得られた化合物の物性を下記に示す。 融点；９３〜９５℃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３)δ値；１．７３（１Ｈ，ｂｒ），
１．９２（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），３．６
９−３．８６（３Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ），
７．８２（２Ｈ，ｄ）

【００１７】実施例６ ３−ブロモ−１−フェニルピロリジン−２−オン１１０
ｇにアセトニトリル４５０ｍｌ、ヘキサメチレンテトラ
ミン４５．２ｇを加えて６０℃で２時間撹拌した。冷却
後、析出した結晶を濾集し、アセトニトリル２００ｍｌ
で洗浄後、４０℃で乾燥した。得られたヘキサメチレン
テトラミン付加体の白色結晶１１０ｇをエタノール９９
０ｍｌに懸濁し、ここに３５％塩酸１３２．９ｇを加
え、５０℃で２時間撹拌した。冷却後、エタノールを減
圧留去し、残査に水９００ｍｌを加え４０℃で撹拌し
た。ここに２０％水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが１
３．５になるまで滴下した（３６０．９ｇ使用）。反応
混合物にクロロホルム５００ｍｌを加え分液後、クロロ
ホルム層を減圧濃縮したところ、目的とする３−アミノ
−１−フェニルピロリジン−２−オン４１．３ｇ（収率
７２．８％）が得られた。得られた化合物の物性を下記
に示す。 融点；５９〜６１℃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３)δ値；１．８４（１Ｈ，ｍ），２．
５４（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｔ），３．７４
（２Ｈ，ｔ），７．１５（１Ｈ，ｔ），７．３８（２
Ｈ，ｔ），７．６２（２Ｈ，ｄ）

【００１８】

【発明の効果】本発明の製造方法によれば、３−アミノ
−１−フェニルピロリジン−２−オン誘導体を高収率で
工業的に有利に製造することが可能であり、例えば血液
凝固阻止剤として有用なＮ−［［（３Ｓ）−１−（ｐ−
アミジノフェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］
カルバモイル］−β−アラニンエチルエステル酢酸塩１
／４水和物（一般名オルボフィバンアセテート）の重要
な合成中間体である３−アミノ−１−（ｐ−シアノフェ
ニル）−ピロリジン−２−オンの工業的製造に応用でき
る。

フロントページの続き (72)発明者 西村 多岐夫 大阪府大東市諸福８丁目３−11 ダイトー ケミックス株式会社内 (72)発明者 坂本 雄輝 大阪府大東市諸福８丁目３−11 ダイトー ケミックス株式会社内 (72)発明者 中山 佳則 大阪府大東市諸福８丁目３−11 ダイトー ケミックス株式会社内 Ｆターム(参考） 4C069 AB13 BB08 BC12 BC26 CC09

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式〔Ｉ〕で表される３−ハロ−
   １−フェニルピロリジン−２−オン誘導体に下記式〔I
   I〕で表されるヘキサメチレンテトラミンを反応させ、
   得られた下記一般式〔III〕で表されるヘキサメチレン
   テトラミン付加体を加水分解及びアルカリ処理する工程
   を含むことを特徴とする下記一般式〔IV〕で表される３
   −アミノ−１−フェニルピロリジン−２−オン誘導体の
   製造方法： 【化１】 （式〔Ｉ〕中、Ｒ_１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ
   基、アミノカルボニル基、１〜６個の炭素原子を有する
   アルキル基及び１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ
   基からなる群から選択され、Ｘはハロゲン原子を示す） 【化２】 【化３】 （式〔III〕中、Ｒ_１は水素原子、ハロゲン原子、シア
   ノ基、アミノカルボニル基、１〜６個の炭素原子を有す
   るアルキル基及び１〜６個の炭素原子を有するアルコキ
   シ基からなる群から選択され、Ｘはハロゲン原子を示
   す） 【化４】 （式〔IV〕中、Ｒ_１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ
   基、アミノカルボニル基、１〜６個の炭素原子を有する
   アルキル基及び１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ
   基からなる群から選択され、Ｘはハロゲン原子を示す）
2. 【請求項２】 一般式〔Ｉ〕で表される３−ハロ−１−
   フェニルピロリジン−２−オン誘導体１モルに対して式
   〔II〕で表されるヘキサメチレンテトラミン０．８〜
   １．５モルの割合で反応させることを特徴とする請求項
   １記載の製造方法。
3. 【請求項３】 一般式〔III〕で表されるヘキサメチレ
   ンテトラミン付加体１モルに対して酸１〜１０モルの割
   合で加水分解が行われることを特徴とする請求項１又は
   ２記載の製造方法。
4. 【請求項４】 一般式〔IV〕で表される３−アミノ−１
   −フェニルピロリジン−２−オン誘導体の塩１モルに対
   して塩基０．８〜２モルの割合でアルカリ処理が行われ
   ることを特徴とする請求の範囲１〜３のいずれか記載の
   製造方法。