CZ2003636A3 - Krystalické formy N-hydroxy-2(S)-methyl-5-ethoxymethoxy-4-(S)-[N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)amino]pentanamidu, způsoby jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují jako účinnou přísadu - Google Patents

Krystalické formy N-hydroxy-2(S)-methyl-5-ethoxymethoxy-4-(S)-[N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)amino]pentanamidu, způsoby jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují jako účinnou přísadu Download PDF

Info

Publication number
CZ2003636A3
CZ2003636A3 CZ2003636A CZ2003636A CZ2003636A3 CZ 2003636 A3 CZ2003636 A3 CZ 2003636A3 CZ 2003636 A CZ2003636 A CZ 2003636A CZ 2003636 A CZ2003636 A CZ 2003636A CZ 2003636 A3 CZ2003636 A3 CZ 2003636A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
crystalline form
medium
type
pentanamide
methyl
Prior art date
Application number
CZ2003636A
Other languages
English (en)
Inventor
Shigehiro Okuyama
Masaki Okamoto
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of CZ2003636A3 publication Critical patent/CZ2003636A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Krystalické formy N-hydroxy-2-(S)-methyl-5-ethoxymethoxy-4-(S)[N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)amino]pentanamidu, způsoby jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují jako účinnou přísadu
Oblast techniky
Vynález se týká nových krystalických forem N-hydroxy-2-(S)methy 1-5-ethoxymethoxy-4-(S)-[N-(4-fenoxy feny Ikarbonyljamino] pentanamidu.
Konkrétněji se vynález týká
1) nových krystalických forem, tj. krystalické formy typu A a krystalické formy typu B N-hydroxy-2-(S)-methyl-5-ethoxy methoxy4-(S)-[N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)amino]pentanamidu vzorce I (dále se pro tuto sloučeninu používá jen označení „sloučenina I“);
2) způsobů jejich přípravy; a
3) farmaceutických kompozic, které tyto krystalické formy obsahují jako účinnou přísadu.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina I představuje slibnou sloučeninu pro použití jako farmaceutika. Tak například ve WO 99/19296 se uvádí, že sloučenina I vykazuje inhibiční účinnost proti matriční metalloproteinase (dále označované jen zkratkou MMP) a je užitečná pro léčení a/nebo profylaxi rheumatoidní arthritis, arthrosteitis, patologické resorpce kostí, osteoporosy, periodontitis, intersticiální nefritis, arteriosclerosis, plicního emfysemu, cirrhosy jater, poškození rohovky, chorob spojených s metastázami, infiltrací a profilerací rakovinných buněk, autoimunitních chorob (Crohnovy choroby, Sjogrenova syndromu atd.), chorob vyvolaných vaskulární emigrací nebo infiltrací leukocytů, angiogenese, roztroušené sklerosy, aneurysmatu aorty a endometriosy.
V publikaci PCT/JP 01/00914 se uvádí, že sloučenina I je užitečná jako činidlo při léčení a/nebo profylaxi chorob vyvolaných lézemi vyplývajícími z konstrikce cév, například restenosy po PTCA, nestabilní angíny, akutního infarktu myokardu a transientního ischemického ataku.
V citované literatuře však není uveden žádný popis, zda sloučenina I má nebo nemá nějaké polymorfy, ani zde není uvedena žádná narážka na tuto skutečnost.
Obecně platí, že polymorfy určité sloučeniny se mohou vzájemně lišit ve svých fyzikálních vlastnostech. Zejména na poli farmacie je známo, že intenzita účinku se může měnit v závislosti na takových faktorech, jako je rozpustnost, rychlost rozpouštění, stálost, absorbovatelnost atd. Proto, i když se použije stejné sloučeniny, v důsledku odlišností polymorfů mohou nastat případy, kdy se nedosáhne požadované intenzity účinku nebo kdy se dosáhne jiné intenzity účinku, než je předvídaná intenzita, což vyvolává neočekávané situace. Je proto žádoucí poskytnout danou sloučeninu v rovnoměrné kvalitě, u níž lze očekávat konstantní intenzitu účinku.
V případě sloučenin vyskytující se ve formě polymorfů je tedy pro zajištění rovnoměrné kvality a stejné intenzity účinku, což jsou nutné podmínky ve farmacii, zapotřebí zajistit, aby se sloučenina konstantně vyskytovala v jednotné krystalické formě. Konstantní kvalita krystalické formy je také důležitá z hlediska zachování vlastností při skladování.
Původci vynálezu se zabývali sloučeninou I a přitom zjistili, že se sloučenina I může vyskytovat v podobě několika polymorfů, tj. jako krystalická forma typu A, krystalická forma typu B a krystalická forma typu C.
V příkladu 71 popisu publikace WO 99/19296 je sice konkrétně popsán způsob přípravy sloučeniny I, ale neuvádí se zde nic o existenci polymorfů. Původci tohoto vynálezu reprodukovali syntézu sloučeniny I podle popisu uvedeného v příkladu 71 výše citované patentové přihlášky a krystalickou formu získané sloučeniny I podrobili zkoumání, přičemž zjistili, že se jedná o krystalickou formu typu C.
Původci podrobili zkoumání krystalické formy typu A, typu B a typu C a přitom zjistili, že každá z těchto forem se může selektivně připravit překrystalováním. Zjistili také, že pro přípravu jednotného krystalického produktu je v případě krystalické formy typu C zapotřebí použít očkovacích krystalů, zatímco v případě krystalických forem typu A a B očkovací krystaly zapotřebí nejsou.
Obecně platí, že má-li sloučenina elektrostatické vlastnosti, může například vyvolávat takové problémy, jako je nalepování na míchadlo při procesech zahrnujících míchání v průběhu výroby, nebo adheze a agregace při zpracování na farmaceutické prostředky. Při výrobě v průmyslovém měřítku se proto dává přednost sloučeninám, které mají slabé elektrostatické vlastnosti. Při zkoumání polymorfů sloučeniny 1 se potvrdilo, že zejména krystalická forma typu A splňuje tyto požadavky a kromě toho, vykazuje vynikající výsledky při zkoušení stability a orální absorbovatelnosti.
Celkově se zjistilo, že pro poskytnutí sloučeniny I jako farmaceutické suroviny s konstantní rovnoměrnou kvalitou se zvláště hodí krystalické formy typu A a typu B, přičemž vynikající vlastnosti má zejména krystalická forma A.
Původci tohoto vynálezu též vyvinuli způsobu přípravy krystalické formy typu A a krystalické formy typu B, vždy s jednotnou kvalitou.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou
1) nové krystalické formy, tj. krystalická forma typu A a krystalické forma typu B N-hydroxy-2-(S)-methyl-5-ethoxymethoxy4-(S)-[N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)amino]pentanamidu vzorce I ^O.^CH3 dále označované jako sloučenina I.
2) způsoby jejich přípravy; a
3) farmaceutické kompozice, které tyto krystalické formy obsahují jako účinnou přísadu.
Krystalická forma typu A N-hydroxy-2-(S)-methyl-5-ethoxymethoxy-4-(S)-[N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)amino]pentanamidu se vyznačuje souborem dat vztahujících se k difrakčnímu úhlu (2 théta), pološířce pásu a relativní intenzitě, získaným z rentgenového práškového difrakčního spektra za použití záření Cu-Kalfa, který je uveden v následující tabulce 1
Tabulka 1
difrakční úhel (2théta) pološířka pásu relativní intenzita
5,4 0,3 střední
0,2 střední
12,5 0,3 střední
17,0 0,3 střední
17,9 0,3 silná
21,4 0,3 střední
21,9 0,3 silná
| 23,4 0,3 dost silná
26,6 0,3 střední
Krystalická forma typu B N-hydroxy-2-(S)-methyl-5-ethoxymethoxy-4-(S)-[N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)amino]pentanamidu se vyznačuje souborem dat vztahujících se k difrakčnímu úhlu (2 théta), pološířce pásu a relativní intenzitě, získaným z rentgenového práškového difrakčního spektra za použití záření Cu-Kalfa, který je uveden v následující tabulce 2
Tabulka 2
Difrakční úhel (2théta) pološířka pásu relativní intenzita
6,5 0,1 Silná
8,4 0,1 Střední
11,3 0,1 Střední
14,5 0,1 Střední
16,8 0,2 Střední
19,3 0,1 dosti silná
20,2 0,1 Střední
22,1 0,2 Střední
25,0 0,1 Střední
Krystalické formy typu A a typu B N-hydroxy-2-(S)-methyl-5ethoxymethoxy-4-(S)-[N-(4-enoxyfenylkarbonyl)amino]pentanamidu jsou charakterizovány fyzikálními vlastnostmi uvedenými v tomto popisu. Je však třeba poznamenat, že spektrální data mohou vykazovat určité kolísání v závislosti na druhu spektra.
Tak například, když se krystaly zkoumají rentgenovou práškovou difraktometrickou spektroskopií, je pro rozpoznání identity krystalů důležité změřit difrakční úhel (2théta) a pološířku pásu. Celkový difrakční profil a relativní intenzita se však mohou v určitém rozsahu měnit v závislosti na směru růstu krystalu, velikosti částic a podmínkách měření.
Při měření diferenciálních kalorimetrických dat (DSC) je pro rozpoznání identity krystalické formy důležitý celkový profil, který však také může záviset na podmínkách měření.
Pro rozpoznání identity krystalické formy je důležitý i celkový profil infračerveného (IR) absorpčního spektra, ale i ten se může poněkud měnit v závislosti na podmínkách měření.
Proto se pod krystalickou formu A nebo krystalickou formu B zahrnují krystalické produkty, které vykazují analogická data a profily rentgenového difrakčního spektra, diferenciální skanovací kalorimetrie (DSC) nebo infračerveného (IR) spektra, jako má krystalická forma A nebo krystalická forma B.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je znázorněno rentgenové práškové difřakční spektrum krystalické formy typu A.
Na obr. 2 je znázorněn grafický záznam z diferenciální skanovací kalorimetrie (DSC) krystalické formy typu A.
Na obr. 3 je znázorněno infračervené (IR) absorpční spektrum krystalické formy typu A.
Na obr. 4 je znázorněno rentgenové práškové difřakční spektrum krystalické formy typu B.
Na obr. 5 je znázorněn grafický záznam z diferenciální skanovací kalorimetrie (DSC) krystalické formy typu B.
Na obr. 6 je znázorněno infračervené (IR) absorpční spektrum krystalické formy typu B.
Na obr. 7 je znázorněno rentgenové práškové difřakční spektrum krystalické formy typu C.
Na obr. 8 je znázorněn grafický záznam z diferenciální skanovací kalorimetrie (DSC) krystalické formy typu C.
Na obr. 9 je znázorněno infračervené (IR) absorpční spektrum krystalické formy typu C.
Na obr. 10 jsou znázorněny grafické záznamy měření infračerveného (IR) absorpčního spektra krystalů připravených podle referenčního příkladu 2 a srovnávacího příkladu 1.
Na obr. 1 1 jsou znázorněny grafické záznamy rentgenových práškových difrakčních spekter krystalických forem typu A, B a C.
Na obr. 12 jsou znázorněny grafické záznamy z diferenciální skanovací kalorimetrie (DSC) krystalických forem typu A, B a C.
Na obr. 13 jsou znázorněny grafické záznamy z měření infračerveného (IR) absorpčního spektra krystalických forem typu A, B a C.
Na obr. 14 je znázorněn grafický záznam z diferenciální skanovací kalorimetrie (DSC) krystalické formy typu A s charakteristickým endothermickým pikem.
Na obr. 15 je znázorněn grafický záznam z diferenciální skanovací kalorimetrie (DSC) krystalické formy typu A s charakteristickým endothermickým pikem. Tentokrát se měření vztahuje k produktu uchovávanému po dobu 1 měsíce při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 %.
Na obr. 16 je znázorněn grafický záznam z diferenciální skanovací kalorimetrie (DSC) krystalické formy typu A s charakteristickým endothermickým pikem. Tentokrát se měření vztahuje k produktu uchovávanému po dobu 6 měsíců při teplotě 40 °C.
Na obr. 17A je znázorněno rentgenové práškové difrakční spektrum krystalické formy typu A.
Na obr. 17B je znázorněno rentgenové práškové difrakční spektrum krystalické formy typu A. Měření se tentokrát vztahuje k produktu uchovávanému po dobu 6 měsíců při teplotě 40 °C.
Na obr. 18 je znázorněn graf ukazující časový průběh koncentrace krystalické formy typu A a typu C v plasmě po podání.
Následuje podrobnější popis tohoto vynálezu.
Krystalické formy typu A, B a C sloučeniny I se připravují způsoby popsanými v dále uvedených příkladech provedení nebo následujícím způsobem.
Krystalická forma typu A, krystalická forma typu B a krystalická forma typu C se tedy může připravit překrystalováním sloučeniny I ze směsného rozpouštědla sestávajícícho z „dobrého“ rozpouštědla, které solvatuje surovou sloučeninu I, a „špatného“ rozpouštědla, které sloučeninu I nesolvatuje.
Konkrétně lze uvést, že krystalickou formu typu A je možno připravit překrystalováním sloučeniny 1 ze směsného rozpouštědla sestávajícího z alkoholického rozpouštědla (methanolu, ethanolu, propanolu, isopropylalkoholu, butanolu, terc-butanolu, atd.) a vody nebo směsného rozpouštědla sestávajícího z tetrahydrofuranu a cyklohexanu.
Přednostní alkoholická rozpouštědla zahrnují etrhanol a isopropylaikohol.
Přednostní objemový poměr alkoholického rozpouštědla k vodě ve směsném rozpouštědle je 1:3 až 3:1, přednostně pak 1:2.
Přednostní objemový poměr tetrahydrofuranu k cyklohexanu ve směsném rozpouštědle je 2:1.
Směsného rozpouštědla sestávajícího z alkoholického rozpouštědla a vody nebo z tetrahydrofuranu a cyklohexanu se přednostně používá v množství přibližně 2 až 50 ml, s výhodou v množství asi 30 ml, vztaženo na 1 g surové sloučeniny I.
Krystalickou formu typu B je možno připravit překrystalováním surové sloučeniny I ze směsného rozpouštědla skládajícího se z tetrahydrofuranu a cyklohexanu.
Přednostní objemový poměr tetrahydrofuranu k cyklohexanu v tomto směsném rozpouštědle j e 3:2.
Výše uvedeného směsného rozpouštědla se používá v množství přibližně 2 až 100 ml, přednostně v množství asi 4 až 48 ml, a nejvýhodněji v množství asi 10 ml, vztaženo na 1 g sloučeniny I.
Z hlediska farmaceutického účinku bylo potvrzeno, že sloučeniny podle vynálezu vykazují inhibíční účinnost na matriční metalloproteinasu podle stanovení popsaného na str. 149 až 151 popisu přihlášky WO 99/19296.
1
Sloučeniny podle vynálezu vykazují velmi nízkou toxicitu, a proto jsou bezpečné při farmaceutickém použití.
Sloučeniny podle vynálezu vykazuji inhibiční účinnost proti matriční metalloproteinase a mohou být proto užitečné pro léčení a/nebo profylaxi rheumatoidní arthritis, arthrosteitis, patologické resorpce kostí, osteoporosy, periodontitis, intersticiální nefritis, arteriosklerosy, plicního emfysemu, cirrhosy jater, poškození rohovky, chorob spojených s metastázami, infiltrací a profilerací rakovinných buněk, autoimunitních chorob (Crohnovy choroby, Sjogrenova syndromu atd.), chorob vyvolaných vaskulární emigrací nebo infiltrací leukocytů, angiogenese, roztroušené sklerosy, aneurysmatu aorty a endometriosy, lézí vyplývajících z konstrikce cév, například restenosy po PTCA, nestabilní angíny, akutního infarktu myokardu a transientního ischemického ataku.
K výše popsaným účelům mohou být sloučeniny podle vynálezu obvykle podávány systemicky nebo topicky, zpravidla perorálně nebo parenterálně.
Podávané dávky se určují v závislosti na takových faktorech, jako je například věk, tělesná hmotnost, symptomy, požadovaný therapeutický efekt, cesta podávání a doba léčení. U dospělého člověka činí perorálně podaná dávka, vztažená na osobu, obvykle 1 mg až 1000 mg a tato dávka se může podat jednou nebo víckrát denně. Parenterálně, přednostně intravenosně, podávaná denní dávka může ležet v rozmezí od 1 mg do 100 mg a i tudo dávku lze podat jednou nebo víckrát za den. Alternativně se může použít kontinuální ínfuze do žíly po dobu 1 až 24 hodin.
Jak již bylo zmíněno, výše uvedené dávkování závisí na různých podmínkách. Proto existují případy, při nichž se může použít i nižšího nebo vyššího dávkování.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno podávat ve formě pevných přípravků pro perorální podávání nebo parenterálních přípravků.
Pevné přípravky (kompozice) pro perorální podávání zahrnují lisované tablety, pilule, kapsle, dispergovatelné prášky a granuláty atd.
Kapsle zahrnují tvrdé a měkké kapsle.
V takových pevných kompozicích je jedna nebo větší počet účinných sloučenin smí sen s alespoň jedním inertním ředidlem (například laktosou, mannitolem, glukózou, hydroxypropylcelulózou, mikrokrystalickou celulózou, škrobem, pólyvinylpyrrolidonem nebo metakřemičitanem - hlinitanem hořečnatým). Kompozice mohou, jak je obvyklé v běžné praxi, obsahovat také přídavné látky odlišné od inertních ředidel, jako jsou například mazadla (například stearan horečnatý), disintegrátory (například vápenatou sůl glykolátu celulosy), stabilizátory (například laktosu) a činidla usnadňující rozpouštění (například kyselinu glutamovou nebo kyselinu asparaginovou). Tablety nebo pilule mohou být, je-li to žádoucí, potaženy filmem z látky rozpouštějící se v žaludku nebo ve střevech (například cukru, želatiny, hydroxypropylcelulosy nebo ftalátu hydroxypropylmethylceluloxy) nebo dvěma nebo více takovými filmy. Povlak může být také obsažen v kapslích z absorbnovatelných materiálů, jako je želatina.
Pevné kompozice pro parenterální podávání zahrnují čípky pro rektální podávání a pesary pro vaginální podávání. Takové kompozice mohou obsahovat jednu nebo více účinných složek a mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Nové krystalické formy sloučeniny I podle vynálezu jsou ilustrovány v následujících referenčních příkladech, vlastních příkladech, srovnávacích příkladech a příkladech zkoušení. Tyto příklady, které zahrnují nejlepší provedení vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter, ale rozsah vynálezu v žádném případě neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Referenční příklad 1
Příklad přípravy N-hydroxy-2-(S)-methyl-5-ethoxymethoxy-4-(S)-[N(4-fenoxyfenylkarbonyl)amino]pentanamidu
Do lOOlitrové reakční nádoby se předloží N-( 1 -methoxy-1,1 dim ethyl me thy I)oxy-2(S)-me thy 1-5-ethoxy methoxy-4(S)-[N-(4fenoxyfenylkarbonyl)amino]pentanamid (5100 g, připravený způsobem popsaným v publikaci WO 99/19296 a methanol 15 1) a směs se za míchání převede na roztok.
Ke vzniklému roztoku se pomalu přidá 1M vodná kyselina chlorovodíková (313 ml) a takto vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Když se potvrdí, že reakce skončila, reakční směs se přefiltruje.
Nádoba se promyje methanolem (5 1). Filtrát a promývací roztok se spojí a směs se převede do lOOlitrové reakční nádoby. Přidá se voda z vodovodního řadu (3 1) a hexan (10 1). Směs se promíchá a potom se nechá stát a rozdělit. Methanolová vrstva se promyje hexanem (10 1). Methanolová vrstva se pomalu za míchání nalije do vodovodní vody (80 1) a vzniklá směs se 30 minut míchá při teplotě 20 až 30 °C. Poté se směs ochladí na 0 až 5 °C a míchá po dobu 30 minut. Směs se odstředí a oddělené krystaly se promyjí vodovodní vodou (20 1).
Krystaly se 15 hodin suší. Získá se surový N-hydroxy-2-(S)methyl-5-ethoxymethoxy-4-(S)-[N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)amino]pentanamid (4044 g).
Přiklad 1
Příprava krystalické formy typu A
Do 3001itrového rozpouštěcího kotle se předloží isopropylalkohol (27 1) a vodovodní voda (27 1). Tím vznikne 50% vodný roztok isopropylalkoholu. K tomuto roztoku se přidá surový krystalický N- hydroxy-2-(S)-methyl-5-ethoxymethoxy-4-(S)-[N-(4fenoxyfenylkarbonyl)amino]pentanamid (3,6 kg), připravený podle Referenčního příkladu 1, a směs se za míchání a zahřívání na vnitřní teplotu 50 °C převede na roztok. Po úplném rozpuštění látky se směs ochladí na vnitřní teplotu 40 °C. Do jiné 3001itrové krystalizační nádoby se předloží isopropylalkohol (11 1) a vodovodní voda (43 1). Tím vznikne 20% roztok isopropylalkoholu ve vodě. Teplota uvnitř tohoto roztoku se nastaví na 20 až 25 °C. Potom se do krystalizační nádoby přidá roztok z prvního kotle, který se nejprve přefiltruje přes 501itrový tlakový filtr vyhřívaný přibližně na 40 °C. Teplota uvnitř
kry stal í začni nádoby je přitom 20 až 35 °C. Rozpouštěcí nádoba a tlakový filtr se promyjí 50% vodným roztokem isopropylalkoholu a tento roztok se také přidá do kry stal izační nádoby. Teplota uvnitř krystalizační nádoby se sníží na 20 až 25 °C a směs se 1 hodinu míchá. Když se potvrdí, že se krystalický produkt ve značném rozsahu vysrážel, směs se ochladí na 0 až 5 °C (teplota uvnitř nádoby) a směs se 30 minut míchá. Vysrážené krystaly se odstředí, oddělí a promyjí 35% vodným roztokem isopropylalkoholu (7,2 1). Potom se krystaly suší déle než 15 hodin za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Tak se získá N-hydroxy-2-(S)-methyl-5-ethoxymethoxy-4-(S)-[N-(4-fenOxyfenylkarbonyl)amino]pentanamid v podobě krystalické formy typu A (3,01 kg).
Fyzikální vlastnosti krystalické formy typu A:
1) Teplota tání: 137 - 140 °C
2) Rentgenové práškové difrakční spektrum měřené za dále uvedených podmínek je uvedeno na obr. 1, zápis z diferenciálního skanovacího kalorimetru (DSC) je uveden na obr. 2. Infračervené (IR) absorpční spektrum je uvedeno na obr. 3. Měření byla prováděna za dále uvedených podmínek.
i) Rentgenové práškové difrakční spektrum
Zařízení: Přístroj pro měření práškového rentgenového difrakčního spektra Rigaku RAD-2C
Terč:Cu
Filtr: nepoužit
Napětí: 40kV
Proud: 20mA
Rychlost rastrování: 2,0 °C/min
Zápis na obr. 1 byl podroben rafinaci a byl korigován na pozadí.
ii) Diferenciální skanovací kalorimetrie (DSC) Zařízení. Shimadzu DSC-50 Vzorek: 3,90 mg
Vzorková kyveta: otevřená hliníková kyveta Průtok dusíku: 20 ml/min
Rychlostí zahřívání: 10 °C/min iii) Infračervená (IR) absorpční spektroskopie
Zařízeni: Asi Applied Systems React IR 1000 (obchodní označení) Disoluční účinnost; 2 cm1
Počet skanovacích cyklů: 128
Příklad 2
Příprava krystalické formy typu B
K tetrahydrofuranu (18 ml) se přidá surový krystalický Nhydroxy-2-(S)-methyl-5-ethoxymethoxy-4-(S)-[N-(4- fenoxyfenylkarbonyl)amino]pentanamidu (2,86 g) a přidaná látka se za míchání rozpustí. Ke směsi se pomalu při vnitřní teplotě 62 °C přidá cyklohexan (12 ml) a vzniklá směs se pomalu ochladí. Krystaly se začnou vylučovat (srážet) při teplotě uvnitř nádoby 53 °C. Když vnitřní teplota poklesne pod asi 40 °C, přidá se ke směsi směsné rozpouštědlo (tetrahydrofuran:cyklohexan = 1:1, 10 ml). Při dosažení vnitřní teploty 25 °C se směs 30 minut míchá a získané krystaly se oddělí za sníženého tlaku. Takto získané krystaly se promyjí směsným rozpouštědlem (tetrahydrofuran:cyklohexan = 1:1, 10 ml) a vysuší za sníženého tlaku při teplotě místnosti. Získá se N-hydroxy17
2-(S)-methyl-5-ethoxymethoxy-4-(S)-[N-(4- fenoxyfeny 1 karbony 1)amino]pentanamid v krystalické formě typu B (2,38 g).
Fyzikální vlastnosti krystalické formy typu B:
1) Teplota tání: 141 - 143 °C
2) Rentgenové práškové difřakční spektrum měřené za dále uvedených podmínek je uvedeno na obr. 4, zápis z diferenciálního skanovacího kalorimetru (DSC) je uveden na obr. 5. Infračervené (IR) absorpční spektrum je uvedeno na obr. 6. Měření byla prováděna za dále uvedených podmínek.
i) Rentgenové práškové difřakční spektrum
Zařízení: Přístroj pro měření práškového rentgenového difrakčního spektra Rigaku RAD-2C
Terč:Cu
Filtr: nepoužit
Napětí: 40kV
Proud: 20mA
Rychlost rastrování: 2,0 °C/min
Zápis na obr. 4 byl podroben rafinaci a byl korigován na pozadí.
ii) Diferenciální skanovací kalorimetrie (DSC) Zařízení. Shimadzu DSC-50 Vzorek: 4,54 mg
Vzorková kyveta: otevřená hliníková kyveta Průtok dusíku: 20 ml/min Rychlostí zahřívání: 10 °C/min iii) Infračervená (IR) absorpční spektroskopie Zařízení: Asi Applied Systems React IR 1000 (obchodní označení) Disoluční účinnost: 2 cm'1
Počet skanovacích cyklů: 128
Referenční příklad 2
Příprava krystalické formy typu C
K ethylacetátu (40 mg) se přidá surová krystalická forma Nhydroxy-2-(S)-methyl-5-ethoxymethoxy-4-(S)-[N-(4- fenoxyfenylkarbonyl)amino]pentanamidu (2,0 g), která byla připravena způsobem popsaným v Referenčním příkladu 1, a směs se rozpustí za zahřívání. Roztok se pomalu ochladí a přidají se k němu očkovací krystaly typu C (20 mg) při vnitřní teplotě 65 °C. Roztok se pomalu ochladí, aby se vyvolala krystalizace. Roztok se ochladí na 0 až 5 °C a směs se 30 minut míchá při vnitřní teplotě 5 °C a krystaly se oddělí.
Získané krystaly se promyjí chladným ethylacetátem (4,0 ml). Krystaly se vysuší za sníženého tlaku při teplotě místnosti. Získá se N-hydroxy-2-(S)-methyl-5-ethoxymethoxy-4-(S)-[N-(4- fe noxy feny 1karbonyl)amino]pentanamid v krystalické formě typu C (1,54 g).
Fyzikální vlastnosti krystalické formy typu C:
1) Teplota tání: 138 - 142 °C
2) Rentgenové práškové difrakční spektrum měřené za dále uvedených podmínek je uvedeno na obr. 7, zápis z diferenciálního skanovacího kalorimetru (DSC) je uveden na obr. 8. Infračervené (IR) absorpční spektrum je uvedeno na obr. 9. Měření byla prováděna za dále uvedených podmínek.
i) Rentgenové práškové difrakční spektrum
Zařízení: Přístroj pro měření práškového rentgenového difrakčního spektra Rigaku RAD-2C
Terč:Cu
Filtr: nepoužit
Napětí: 40kV
Proud: 20mA
Rychlost rastrování: 2,0 °C/min
Zápis na obr. 7 byl podroben rafinaci a byl korigován na pozadí.
ii) Diferenciální skanovací kalorimetrie (DSC) Zařízení. Shimadzu DSC-50 Vzorek: 3 ,49 mg
Vzorková kyveta: otevřená hliníková kyveta Průtok dusíku: 20 ml/min Rychlostí zahřívání; 10 °C/min iii) Infračervená (IR) absorpční spektroskopie
Zařízení: Asi Applied Systems React IR 1000 (obchodní označení) Disoluční účinnost: 2 cm'1
Počet skanovacích cyklů: 128
Srovnávací příklad 1
Jak je ukázáno dále, N- hydroxy-2-(S)-methyl-5-ethoxymethoxy-4-(S)-[N-(4- fenoxyfenyl-karbonyl)amino]pentanamid se získá syntetickým postupem popsaným v příkladu 71 patentové přihlášky WO 99/19296.
K roztoku N-( 1-methoxy-1,1 - dimethyImethyl)oxy-2(S)-methy 15-ethoxymethoxy-4(S)-[N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)amino]pentanamidu (1,012 g) v methanolu (40 ml) se přídu 1M kyselina chlorovodíková (8 kapek). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Když se potvrdí, že výchozí látka vymizela, reakční směs se zkoncentruje. Zbytek se promyje diethyletherem (30 ml) a tak se získáN-hydroxy-2-(S)-methyl-5-ethoxy-methoxy-4-(S)-[N-(4fenoxyfenylkarbonyl)amino]pentanamid (709 mg).
Na základě měření infračerveného absorpčního spektra Nhydroxy-2-(S)-methyl-5-ethoxy-methoxy-4-(S)-[N-(4- fenoxyfenylkarbonyl)amino]pentanamidu se potvrdí, že toto spektrum je stejné jako spektrum krystalické formy typu C, které je uvedeno v referenčním příkladu 2. (viz obr.10).
Tabulka 3 sumarizuje data vztahující se ke krystalickým formám typu A, B a C.
Na obr. 11 jsou znázorněny grafické záznamy rentgenových práškových difrakčních spekter krystalických forem typu A, B a C. Na obr. 12 jsou znázorněny grafické záznamy z diferenciální skanovací kalorimetrie (DSC) krystalických forem typu A, B a C.
Na obr. 13 jsou znázorněny grafické záznamy z měření infračerveného (IR) absorpčního spektra krystalických forem typu A, B a C.
Tabulka 3
Krystalická forma ty] 3U
A B c
Rentgenové viz obr. 1 viz obr. 4 viz obr. 7
práškové difr. 2théta polo- rel. 2théta polo- rel. 2théta polo- rel.
spektrum 1) šířka int. O šířka int. 1) šířka int.
pásu 2) pásu 2) pásu 2)
5,4 0,3 27 6,5 0,1 100 5,4 0,3 87
6,7 0,2 23 8,4 0,1 24 6,5 0,3 100
12,5 0,3 22 11,3 0,1 19 11,3 0,3 28
17,0 0,3 14 14,5 0,1 3 1 14,9 0,2 93
17,9 0,3 100 16,8 0,2 29 17,9 0,3 37
21,4 0,3 21 19,3 0,1 63 18,5 0,3 41
21,9 0,3 90 20,0 0,1 20 18,9 0,3 67
23,4 0,3 39 22,1 0,2 19 20,2 0,3 89
26,6 0,3 24 25,0 0,1 28 21,5 0,3 84
22,6 0,3 52
23,9 0,2 42
Teplota tání (°C) 137 -140 141 -143 1 3Í 1-142
DSC-teplota viz obr. 2 viz obr. 5 viz obr. 8
endothermního 130,1 150,1 131,3
píku 141,4 142,4
149,0 148,5
Infračervené absorpční spektrum viz obr. 3 viz obr. 6 viz obr. 9
Poznámky: 1) difrakční úhel;
2) relativní intenzita
Jak je zřejmé z tabulky 3, obr. 1 až 9 a obr. 11 až 13, krystalické formy typu A, B a C mají fyzikální vlastnosti, které se od sebe vzájemně liší.
Zkouška stability
Naváží se přibližně 50 mg krystalického prášku typu A a vzorky se uchovávají za následujících podmínek:
1) 40 °C, relativní vlhkost 75 %, bez uzavření, 1 měsíc;
2) 40 °C, pod uzavřením, 6 měsíců.
Vzorky krystalů typů A uchovávané za shora uvedených podmínek a další vzorek krystalů typu A uchovávaný při 5 °C se podrobí měření diferenciální skanovací kalorimetrie (DSC) a z grafu znázorňujícího endothermní pík (obr. 14 až 16) se vypočítá změna enthalpie (delta H) vztažená na 1 mg vzorku.
Na obr. 17A je znázorněno rentgenové práškové difrakční spektrum krystalické formy typu A. Na obr. 17B je znázorněno rentgenové práškové difrakční spektrum krystalické formy typu A, přičemž měření se tentokrát vztahuje k produktu uchovávanému po dobu 6 měsíců při teplotě 40 °C.
delta H = plocha píku/hmotnost vzorku
Absolutní hodnoty změny enthalpie v případě píků naměřených na vzorcích za výše uvedených podmínek jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4
Podmínky kondicionace delta H [J/g] počáteční měsíc, 40 °C, rel. vlhkost 75 % měsíců, 40 °C
13,40
14,80
13,41
Jak je zřejmé z grafu DSC, krystalická forma typu A přechází na krystalické formy typu C a B, a proto by byla obecně považována za nestálou. Jak je však zřejmé z tabulky 4, není pozorován žádný velký rozdíl ve změně enthalpie za podmínek uložení při 40 °C, relativní vlhkosti 75 % po dobu 1 měsíce nebo po šestiměsíčním uložení při 40 °C (viz obr. 17) a ke krystalickému přechodu tedy nedochází, takže ve skutečnosti se jedná o látku, kterou lze považovat za stálou.
Zkouška perorální absorpce
Odváží se sloučenina podle vynálezu (2 g), DK ester SS (Daiichi Kogyo Seyaku) a laktosa (2,9 g), směs se jemně promísí v třecí misce a promísená směs se dvakrát prošije sítem 60 mesh za vzniku farmaceutického prášku. Tímto farmaceutickým práškem se naplní želatinové tobolky č. 0 (250 mg prášku v jedné kapsli). Tímto způsobem se vyrobí farmaceutický prostředek v podobě tobolek obsahujících krystaly typu A a typu C.
Psům beagle se podá pevná potrava (240 g) a po 30 minutách se jim žaludeční sondou perorálně podají výše popsané tobolky a také vodovodní voda (20 ml).
V intervalech 15 minut, 30 minut, 1 hodina, 2 hodiny a 3 hodiny po podání se psům odeberou pomocí heparinizované injekční stříkačky 1 ml krevní vzorky z cefalické vény. Krevní vzorky se 2 minuty centrifugují při frekvenci otáček 12000 min'1, oddělí se plasma a v ní se stanoví koncentrace sloučeniny v jednotkách pg/ml.
Podaná dávka sloučeniny byla 50 mg/kg, přičemž čtyři psi obdrželi krystalickou formu typu A, zatímco tři psi obdrželi krystalickou formu typu C. Závislost koncentrace sloučeniny v krevní plasmě na čase je uvedena na obr. 18.
Průměr hodnoty plochy pod křivkou závislosti koncentrace sloučeniny v krevní plasmě na čase (AUC, pg x h/ml) a maximální koncentrace léčiva (Cmax, pg/ml) jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5
Látka .Cmax (pg/ml)AUC (mgxh/ml) krystalická forma typu A 3,6 5,1 krystalická forma typu C 2,0 3,5
Jak je zřejmé z tabelovaných výsledků, za použití krystalické formy typu A se dosáhne vyšší koncentrace látky v krevní plasmě než za použití krystalické formy typu C.
Příklady farmaceutických prostředků
Přiklad prostředku 1
Konvenčním způsobem se spolu promísí dále uvedené složky a vzniklá směs se ražením zpracuje na 100 tablet, z nichž každá obsahuje 50 mg účinné přísady.
N-hydroxy-2-(S)-methyl-5-ethoxymethoxy-4-(S)- [N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)amino]pentanamid v krystallické formě typu A (5,0 g)
Vápenatá sůl karboxymethylcelulózy (disintegrační činidlo) (0,2 g) stearan horečnatý (mazadlo) (0,1 g) mikrokrystalická celulóza (4,7 g)
Příklad prostředku 2
Konvenčním způsobem se spolu promísí dále uvedené složky a vzniklá směs se ražením zpracuje na 100 tablet, z nichž každá obsahuje 50 mg účinné přísady.
N-hydroxy-2-(S)-methyl-5-ethoxymethoxy-4-(S)- [N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)amino]pentanamid v krystallické formě typu B (5,0 g)
Vápenatá sůl karboxymethylcelulózy (disintegrační činidlo) (0,2 g) stearan hořečnatý (mazadlo) (0,1 g) mikrokrystalická celulóza (4,7 g)

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Krystalická forma typu A N-hydroxy-2-(S)-methy 1-5-ethoxymethoxy-4-(S)-[N-(4-fe noxy fenylkarbonyl)amino]pent an amidu, jež se vyznačuje souborem dat vztahujících se k difrakčnímu úhlu (2 théta), pološířce pásu a relativní intenzitě, získaným z rentgenového práškového difrakčního spektra za použití záření Cu-Kalfa, který je uveden v následující tabulce 1
    Tabulka 1 difrakční úhel (2théta) poiošířka pásu relativní intenzita
    5,4 0,3 Střední
    6,7 0,2 Střední
    12,5 0,3 Střední
    17,0 0,3 Střední
    17,9 0,3 Silná
    21,4 0,3 Střední
    21,9 0,3 Silná
    23,4 0,3 dost silná
    26,6 0,3 Střední
  2. 2. Krystalická forma typu B N-hydroxy-2-(S)-methyl-5-ethoxymethoxy-4-(S)-[N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)amino]pentanamid u, jež se vyznačuje souborem dat vztahujících se k difrakčnímu úhlu (2 théta), pološířce pásu a relativní intenzitě, získaným z rentgenového práškového difrakčního spektra za použití záření Cu-Kalfa, který je uveden v následující tabulce 2
    Tabulka 2
    Difrakční úhel (2 thé t a) pološířka pásu relativní intenzita
    6,5 0,1 Silná
    8,4 0,1 Střední
    1 1,3 o,l Střední
    14,5 0,1 Střední
    16,8 0,2 Střední
    19,3 0,1 dosti silná
    20,2 0,1 Střední
    22,1 0,2 Střední
    25,0 0,1 Střední
  3. 3. Způsob přípravy krystalické formy typu A podle nároku 1, vyznačující se tím, že se surový N-hydroxy-2-(S)-methyl-5-ethoxymethoxy-4-(S) - [N -(4- fenoxy feny Ikarb ony 1) amino] pent an amid překrystaluje ze směsi alkoholického rozpouštědla a vody.
  4. 4. Způsob přípravy krystalické formy typu B podle nároku 1, vyznačující se tím, že se surový N-hydroxy-2-(S)-methyl-5-ethoxymethoxy-4-(S)-[N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)amino]pentanamid překrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu a cyklohexanu
  5. 5. Farmaceutická kompozice, obsahující krystalickou formu typu A podle nároku 1 nebo krystalickou formu typu B podle nároku 2.
  6. 6. Pevná farmaceutická kompozice, obsahující krystalickou formu typu A podle nároku 1 nebo krystalickou formu typu B podle nároku 2.
  7. 7. Inhibitor matriční metalloproteinasy, který jako účinnou přísadu obsahuje krystalickou formu typu A podle nároku 1 nebo krystalickou formu typu B podle nároku 2,
  8. 8. Farmaceutické činidlo pro pro léčení a/nebo profylaxi rheumatoidní arthritis, arthrosteitis, patologické resorpce kostí, osteoporosy, periodontitis, intersticiální nefritis, arteriosklerosy, plicního emfysemu, cirrhosy jater, poškození rohovky, chorob spojených s metastázami, infiltrací a profilerací rakovinných buněk, autoimunitních chorob (Crohnovy choroby, Sjogrenova syndromu atd.), chorob vyvolaných vaskulární emigrací nebo infiltrací leukocytů, angiogenese, roztroušené sklerosy, aneurysmatu aorty a endometriosy, lézí vyplývajících z konstrikce cév, například restenosy po PTCA, nestabilní angíny, akutního infarktu myokardu a transientního ischemického ataku, které jako účinnou přísadu obsahuje krystalickou formu typu A podle nároku 1 nebo krystalickou formu typu B podle nároku 2.
CZ2003636A 2000-09-08 2001-09-07 Krystalické formy N-hydroxy-2(S)-methyl-5-ethoxymethoxy-4-(S)-[N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)amino]pentanamidu, způsoby jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují jako účinnou přísadu CZ2003636A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000273445 2000-09-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003636A3 true CZ2003636A3 (cs) 2003-08-13

Family

ID=18759384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003636A CZ2003636A3 (cs) 2000-09-08 2001-09-07 Krystalické formy N-hydroxy-2(S)-methyl-5-ethoxymethoxy-4-(S)-[N-(4-fenoxyfenylkarbonyl)amino]pentanamidu, způsoby jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují jako účinnou přísadu

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20040152785A1 (cs)
EP (1) EP1316547A4 (cs)
KR (1) KR20030059125A (cs)
CN (1) CN1473148A (cs)
AU (1) AU2001284477A1 (cs)
BR (1) BR0113760A (cs)
CA (1) CA2419744A1 (cs)
CZ (1) CZ2003636A3 (cs)
HU (1) HUP0302928A3 (cs)
IL (1) IL154625A0 (cs)
MX (1) MXPA03001985A (cs)
NO (1) NO20031030L (cs)
PL (1) PL361702A1 (cs)
RU (1) RU2003106391A (cs)
WO (1) WO2002020467A1 (cs)
ZA (1) ZA200301869B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0100761D0 (en) 2001-01-11 2001-02-21 Biocompatibles Ltd Drug delivery from stents
KR101013932B1 (ko) * 2003-10-21 2011-02-14 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 Ｎ-[(ｒ)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-벤자미드 다형체 형태
US7713541B1 (en) 2006-11-21 2010-05-11 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Zwitterionic terpolymers, method of making and use on medical devices

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1024134A4 (en) * 1997-10-09 2003-05-14 Ono Pharmaceutical Co DERIVATIVES OF AMINOBUTANIC ACID

Also Published As

Publication number Publication date
NO20031030L (no) 2003-05-08
IL154625A0 (en) 2003-09-17
BR0113760A (pt) 2003-07-15
MXPA03001985A (es) 2003-09-05
KR20030059125A (ko) 2003-07-07
EP1316547A4 (en) 2005-10-12
PL361702A1 (en) 2004-10-04
WO2002020467A1 (fr) 2002-03-14
RU2003106391A (ru) 2004-07-27
CN1473148A (zh) 2004-02-04
ZA200301869B (en) 2004-06-25
NO20031030D0 (no) 2003-03-05
AU2001284477A1 (en) 2002-03-22
EP1316547A1 (en) 2003-06-04
HUP0302928A3 (en) 2005-03-29
HUP0302928A2 (hu) 2003-12-29
US20040152785A1 (en) 2004-08-05
CA2419744A1 (en) 2003-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20250136542A1 (en) Calcium salt polymorphs as anti-inflammatory, immunodulatory and anti-proliferative agents
HU224212B1 (hu) 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidin-2,4-dion-maleát és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények
US8076362B2 (en) Crystal modification A of 1-(2,6-difluorobenzyI)-1 H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and dosage forms and formulations thereof
EA016856B1 (ru) Кристаллические формы 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида
EA029060B1 (ru) Способ получения солей вортиоксетина
HU231013B1 (hu) Dasatinib sók
US20110269838A1 (en) Novel processes and pure polymorphs
WO2025149547A1 (en) New solid forms of n-[(1s,2e)-1-cyclopropyl-3-(methanesulfonyl)prop-2-en-1-yl]-2- (1,1-difluoroethyl)-4- phenoxypyrimidine-5-carboxamide
EP4355737A1 (en) Polymorphs of 2-(3,5-dichlorophenyl)-l,3-benzoxazole-6-carboxylic acid
TWI882866B (zh) 噻吩嘧啶類化合物的晶型及其製備方法
TWI333856B (en) Crystals of taxane and process for their production
US20250101017A1 (en) Salt crystal form and free base crystal form of kinase inhibitor
US20040152785A1 (en) Novel crystal of n-hydroxy-2 (s)-methyl-5-ethoxymethoxy-4(s)-[n-(4-phenoxyphenylcarbonyl)amino] pentanamide, process for their production and medicines containing the crystals as the active ingredient
US8754129B2 (en) Crystalline vorinostat form VI
CN100360533C (zh) 4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶氢甲磺酸盐及其多晶型物
US20260015343A1 (en) Crystalline form of aficamten
CA3093984C (en) Calcium salt polymorphs as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
TW202408494A (zh) 異噁唑衍生物及其鹽的新晶型以及包括其之醫藥組合物
HK40035594A (en) Novel calcium salt polymorphs as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
HK40035594B (en) Novel calcium salt polymorphs as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
JPWO2002020467A1 (ja) Ｎ−ヒドロキシ−２（ｓ）−メチル−５−エトキシメトキシ−４（ｓ）−［ｎ−（４−フェノキシフェニルカルボニル）アミノ］ペンタンアミドの新規結晶、その製造方法およびそれを有効成分として含有する薬剤
CN102219752A (zh) 一种1-(2,6-二氟苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的新晶型d