CZ2003667A3 - Způsob výroby cilostazolu - Google Patents
Způsob výroby cilostazolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003667A3 CZ2003667A3 CZ2003667A CZ2003667A CZ2003667A3 CZ 2003667 A3 CZ2003667 A3 CZ 2003667A3 CZ 2003667 A CZ2003667 A CZ 2003667A CZ 2003667 A CZ2003667 A CZ 2003667A CZ 2003667 A3 CZ2003667 A3 CZ 2003667A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tetrazole
- cilostazol
- cyclohexyl
- dihydroquinoline
- alkali metal
- Prior art date
Links
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 54
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 33
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 229920005555 halobutyl Polymers 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 9
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 5
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- -1 6-hydroxy-3,4-dihydroquinoline phenolate Chemical compound 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 3
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- QAQSNXHKHKONNS-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-hydroxy-4-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CCN1C(O)=C(C(N)=O)C(C)=CC1=O QAQSNXHKHKONNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 claims description 2
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UDYGXWPMSJPFDG-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 UDYGXWPMSJPFDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WPPGURUIRLDHAB-UHFFFAOYSA-M triethyl(hexadecyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](CC)(CC)CC WPPGURUIRLDHAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AQZSPJRLCJSOED-UHFFFAOYSA-M trimethyl(octyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(C)C AQZSPJRLCJSOED-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VJOWLFZBUWQKPY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroquinolin-6-ol Chemical compound N1=CCCC2=CC(O)=CC=C21 VJOWLFZBUWQKPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims 4
- INTQSGGUSUSCTJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorobutyl)-1-cyclohexyltetrazole Chemical group ClCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 INTQSGGUSUSCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000012824 chemical production Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000012035 limiting reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- RAYLUPYCGGKXQO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C(C)=O RAYLUPYCGGKXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Výtěžek uváděný Nishim a kol. je založen na limitující reagencii 6-HQ. Výtěžek vzhledem k CHCBT je 69 %. Z ekonomického hlediska chemické výroby ve velkém měřítku mají zlepšení v chemické výtěžnosti za následek úspory nákladů chemické výroby. CHCBT je drahá sloučenina a nemělo by se s ní plýtvat. Je proto velmi žádoucí realizovat další zlepšení výtěžnosti alkylace 6-HQ prostřednictvím CHCBT a jeho halogenových analogů tak, aby se snížily náklady na výrobu cilostazolu. Jinými slovy, bylo by žádoucí dále zlepšit výtěžnost cilostazolu zvýšením stupně konverze CHCBT na cilostazol v protikladu například k zlepšení výtěžnosti počítané na základě 6-HQ zvýšením přebytku tetrazolu nebo manipulací s reakčními podmínkami tím způsobem, že se zvýší konverze 6-HQ na cilostazol, ale na úkor zhoršení konverze CHCBT na cilostazol.
Ačkoliv je CHCBT nestabilní v přítomnosti hydroxylových iontů, je relativně stabilní v přítomnosti nenukleofilních organických zásad. To je výhoda oproti použití anorganických zásad, ale výběr se přesto kloní k anorganickým zásadám. Především fenolový proton v 6-HQ je labilní. K přípravě cilostazolu se tedy mohou použít relativně nežíravé a snadno ovladatelné anorganické zásady. Anorganické zásady se dále snadněji oddělují od produktů a jsou méně toxické vzhledem k životnímu prostředí než organické zásady. Proto by bylo také velmi žádoucí, aby se při realizaci zlepšení konverze CHCBT na cilostazol použila anorganická zásada.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje vylepšené způsoby přípravy cilostazolu (I) alkylací fenolové skupiny 6-HQ δ uhlíkem 5-(4-halobutyl)-l-cyklohexyl-lH-tetrazolu.
V prvním uspořádání tento vynález poskytuje způsob, při kterém 6-HQ a ve vodě rozpustná zásada se rozpustí ve vodě. l-cyklohexyl-5-(4-halobutyl)-tetrazol se rozpustí v organickém rozpouštědle nemísitelném s vodou. Tyto dva roztoky se smísí za přítomnosti kvartemí amonné soli jako katalyzátoru fázového přenosu a vytvoří dvoufázovou směs, ve které 6-HQ a tetrazol reagují za vzniku cilostazolu. Způsob může být proveden různými postupy uvedenými v tomto vynálezu. V jedné variantě se přidá aktivátor, jako například síran sodný, k urychlení fázového přenosu 6-HQ do organického rozpouštědla.
♦· ···· • · · z · · · · ·
•...... .·*♦..· · ·. !
·· ·· ··
Další uspořádání tohoto vynálezu poskytuje přípravu cilostazolu z jednofázové reakční směsi 6-HQ a l-cyklohexyl-5-(4-halobutyl)-tetrazolu a směsi anorganických zásad. Směs zásad obsahuje hydroxidy a uhličitany alkalických kovů. Tento postup minimalizuje rozklad výchozího tetrazolu i cilostazolu pufrováním pH, což má za následek zlepšení výnosu počítaného na základě tetrazolu, dražšího ze dvou organických výchozích látek. Výhodné uspořádání, při kterém se po částech přidává hydroxid alkalického kovu minimalizuje vytváření dimerních vedlejších produktů. V dalším výhodném uspořádání podle homogenního postupu se reakční směs před přidáním tetrazolu dehydratuje na molekulárním sítě.
Podrobný popis vynálezu
Tento vynález poskytuje způsob přípravy cilostazolu (I) alkylací fenolové skupiny 6HQ δ uhlíkem 5-(4-halobutyl)-l-cyklohexyl-lH-tetrazolu („tetrazol“). Samotná transformace popsaná ve Schématu 1 je známa.
Schéma 1
Tento vynález vylepšuje ze všech procesů, které se dříve používaly k chemické transformaci popsané ve Schématu 1, ty, které vedou k větší konverzi výchozího tetrazolu na cilostazol. Na tato vylepšení lze pohlížet z hlediska dvou hlavních aspektů (uspořádání) tohoto vynálezu: (1) heterogenní nebo dvoufázový proces, využívající katalýzu fázového přenosu a vylepšení aplikovatelná na heterogenní proces a (2) vylepšení aplikovatelná na homogenní proces.
V prvním uspořádání tento vynález poskytuje proces přípravy cilostazolu alkylací fenolové skupiny 6-HQ 5-(4-halobutyl)-l-cyklohexyl-lH-tetrazolem ve dvou fázích používající metodologii řízeného fázového přenosu. Pokud se týče diskuse o teorii a obecném využití katalýzy fázového přenosu, viz Dehmlow E. V., Dehmlow S.S., Phase Transfer Catalysis (VCH Publishers: New York 1993).
• · ···· ·· ····
Podle způsobu podle tohoto vynálezu je roztok 6-HQ, ve vodě rozpustné zásady a trialkyl amonného katalyzátoru fázového přenosu ve vodě v kontaktu s roztokem 5-(4halobutyl)-l-cyklohexyl-lH-tetrazolu v organickém rozpouštědle nemísitelném s vodou po dobu dostatečnou k tomu, aby se tetrazol v podstatě kompletně zkonvertoval na cilostazol a poté se cilostazol odseparuje z dvoufázové směsi.
Dvoufázová reakční směs odděluje zásadu od tetrazolu, který je na tuto zásadu citlivý. Ačkoliv to není podloženo žádnou zvláštní teorií, má se za to, že fenolový anion 6-HQ tvoří komplex stetraalkyl amoniovým iontem, což zvyšuje jeho rozpustnost v rozpouštědle nemísitelném s vodou. Komplexní fenolát poté vstupuje do fáze s vodou nemísitelné a reaguje zde s tetrazolem.
Vhodné katalyzátory fázového přenosu jsou soli amonia jako např. trikapiylmethylamonium- chlorid (Aliquat® 336), tetra-n-butylamoniumbromid („TBAB“), benzyltriethylamoniumchlorid („TEBA“), cetyltrimethylamoniumbromid, cetylpyridiniumbromid, N-benzylchininiumchlorid, tetra-n-butylamoniumchlorid, tetra-nbutylamoniumhydroxid, tetra-n-butylamoniumj odid, tetra-ethylamoniumchlorid, benzyltributyíamoniumbromid, benzylíriethylamoniumbromid, hexadecyltriethylamoniumchlorid a oktyltrimethylamoniumchlorid. Výhodnější katalyzátory fázového přenosu jsou Aliquat® 336, TBAB, TEBA a jejich směsi, nej výhodnější je Aliquat® 336. Katalyzátory fázového přenosu se mohou použít ve stechiometrickém nebo substechiometrickém množství, výhodně od asi 0,05 až do asi 0,25 ekv. počítáno podle tetrazolu,
Vhodné zásady jsou rozpustné ve vodě a špatně rozpustné nebo nerozpustné v organických rozpouštědlech nemísitelných s vodou. Tyto zásady jsou obvykle kovové soli anorganických protiiontů. Výhodné anorganické zásady jsou hydroxidy a uhličitany alkalických kovů. Výhodnější anorganické zásady jsou NaOH, KOH, K2CO3, Na2CO3 a NaHCCb. Nejvýhodnější anorganickou zásadou v heterogenních procesech je NaOH.
Atom halogenu v 5-(4-halobutyl)-l-cyklohexyl-lH-tetrazolu (X ve vzorci III) může být chlór, bróm nebo jód, výhodně chlór. Ačkoliv se tetrazol může použít v jakémkoliv množství, je žádoucí použít stechiometrické množství nebo menší vzhledem k 6-HQ, výhodně asi 0,9 mol.
····
Výhodná rozpouštědla nemísitelná s vodou jsou toluen, hexany, dichlormethan a jejich směsi. Poměr vody ku rozpouštědlu nemísitelnému s vodou může být různý, ale výhodný je nadbytek vody, tj. poměr vody ku rozpouštědlu nemísitelnému s vodou v rozmezí od asi 0,5:1 až asi 8:1 (v/v), výhodněji od asi 1:1 do asi 6:1.
Podle jednoho z výhodných způsobů přípravy cilostazolu se 6-HQ, zásada rozpustná ve vodě a katalyzátor fázového přenosu rozpustí ve vodě. Tetrazol se rozpustí v rozpouštědle nerozpustném ve vodě a tyto dva roztoky jsou v kontaktu, promíchávají se a mohou se zahřívat, dokud se tetrazol v podstatě nespotřebuje. Cilostazol se může izolovat ochlazením reakční směsi, vysrážením cilostazolu a poté odfiltrováním nebo dekantací roztoků. Cilostazol se může čistit metodami uvedenými v Tabulce 1 nebo jakýmikoliv konvenčními metodami známými v oboru.
Alternativně se smísí dvoufázová směs organického rozpouštědla a vodného roztoku 6-HQ, zásady rozpustné ve vodě a katalyzátoru fázového přenosu a může se zahřívat, zatímco se k míchané směsi pomalu přidává tetrazol. Pomalé přidávání tetrazolu může být buď kontinuální nebo po částech.
Při dalším alternativním způsobu je vodná suspenze 6-HQ a katalyzátor fázového přenosu v kontaktu s roztokem tetrazolu v organickém rozpouštědle s vodou nemísitelném. Dvoufázová směs se míchá a může se zahřívat, zatímco se pomalu přidává ve vodě rozpustná zásada. Toto pomalé přidávání může být opět buďto kontinuální nebo po částech.
Každý z těchto výhodných způsobů se může změnit tak, aby se dále vylepšil, například přidáním aktivátoru reakce do vodné fáze. Reakční aktivátory jsou soli, jako například síran sodný a síran draselný, které zvyšují iontovou sílu vodných roztoků, ale netvoří silně kyselé nebo silně zásadité vodné roztoky. Reakční aktivátory snižují rozpustnost 6-HQ ve vodné fázi a zlepšují účinnost fázového přenosu do organické fáze. Výhodný reakční aktivátor je síran sodný. Výhodně se reakční aktivátory přidávají v množství okolo 12 až 16 % (hmotnost/objem) vztaženo k vodné fázi.
V druhém uspořádání poskytuje tento vynález způsob pro přípravu cilostazolu alkylací fenolové skupiny 6-HQ 5-(4-halobutyl)-l-cyklohexyl-lH-tetrazolem v jedné kapalné fázi reakční směsi. 6-HQ a tetrazol se mohou použít v jakémkoliv množství, i když je výhodné, • · ···· · ·♦ ····
aby limitující reagencií byl tetrazol, výhodně používaný v množství od asi 0,9 do asi 0,99 ekv. vzhledem k 6-HQ. Vhodná rozpouštědla pro tvorbu jedné kapalné fáze reakční směsi při tomto uspořádání vynálezu jsou nevodná hydroxylová rozpouštědla, zahrnující 1-butanol, izopropanol, 2-butanol a amylalkohol.
Při tomto způsobu se ke katalýze reakce používají dvě anorganické zásady. Jednou z nich je hydroxid alkalického kovu, jako například hydroxid sodný nebo draselný. Druhou zásadou je uhličitan alkalického kovu, jako například uhličitan sodný nebo draselný. Nejvýhodnější alkalický kov je draslík. Výhodnou směsí zásad je tedy směs hydroxidu a uhličitanu draselného. Hydroxid alkalického kovu se výhodně používá v množství od asi 0,9 do asi 1,2 ekv. vzhledem k 6-HQ a uhličitan alkalického kovu se výhodně používá v množství od asi 0,1 do asi 0,2 ekv. vzhledem k 6-HQ.
6-HQ, tetrazol, hydroxid a uhličitan alkalického kovu se mohou do nevodného rozpouštědla přidat v jakémkoliv požadovaném pořadí a v jakémkoliv požadovaném množství.
Při jednom vhodném způsobu se přidají 6-HQ, tetrazol a uhličitan alkalického kovu do hydroxylového rozpouštědla spolu s Částí, např. čtvrtinou, hydroxidu alkalického kovu. Poté se přidá k reakční směsi po částech zbývající hydroxid alkalického kovu. Bylo zjištěno, že přidávání hydroxidu alkalického kovu po částech potlačuje vedlejší produkty, které se tvoří substitucí halogenu v tetrazolu laktamovým dusíkem 6-HQ.
K odstranění vody z kapalné fáze reakční směsi před přidáním tetrazolu se mohou použít molekulární síta. Výhodná jsou tří a čtyř angstromová síta, nej výhodnější jsou tří angstromová. Molekulární síta se mohou míchat s roztokem, aby se odstranila voda tvořená deprotonací 6-HQ hydroxidem draselným nebo náhodně vytvořená voda. Výhodně se molekulární síto umístí do soxletovy extrakční nálevky, do zásobníku kapkové nálevky nebo jiného vhodného přístroje namontovaného na reakční nádobu, který dovolí cirkulaci vodní páry přes molekulární síto a návrat kondenzátu do reakční nádoby. Roztok se poté zahřívá pod zpětným chladičem, aby vodní pára cirkulovala přes molekulární síto. Poté, co se roztok 6HQ odvodní, přidá se do roztoku tetrazol, aby reagoval s 6-HQ fenolátem za vzniku cilostazolu.
·· ···♦
Při postupu podle Nishiho a kol. bylo nutné separovat nezreagované výchozí látky a organické zásady chromatografií na koloně. V provozním měřítku je žádoucí se vyhnout chromatografii a souběžné produkci odpadní pevné fáze. Objevili jsme dále, že cilostazol připravený podle tohoto vynálezu nebo jinými způsoby může selektivně krystalovat z určitých rozpouštědel ve vysoké čistotě bez potřeby „přečištění“ chromatografií, aby se odstranily například nezreagované výchozí látky. Vhodná rekrystalizační rozpouštědla jsou 1-butanol, aceton, toluen, methylethylketon, dichlormethan, ethylacetát, methyl-t-butyléter, vodné směsi dimethylacetamidu, THF, methanol, izopropanol, benzylalkohol, 2-pyrrolidon, acetonitril, Cellosolve, izobutyl acetát, sek-butanol, terc-butanol, DMF, chloroform, diethyléter a jeho směsi.
Vynález bude dále ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedení
Příklad 1
Příprava Cilostazolu s Použitím Katalyzátoru Fázového Přenosu
L reaktor se naplnil 6-HQ (16,5 g, 0,1011 mol) a NaOH (1 ekv.) ve vodě (90 ml). K tomuto roztoku se přidal toluen (15 ml) a CHCBT (22,22 g, 0,0915 mol), Na2SO4 (17 g) a katalyzátor (1,9 g) (aliquat 336). Směs se zahřívala pod zpětným chladičem 8 h. Poté se ochladila na pokojovou teplotu, pevná látka se zfiltrovala a promyla se vodou a methanolem za vzniku hrubého produktu (29 g, výtěžek 88 %; čistota podle HPLC ~99 %).
Příklad 2
Příprava Cilostazolu s Přidáním CHCBT Najednou
6-HQ (10 g, 0,0613 mol), KOH (4,05 g, 0,0722 mol), K2CO3 (1,5 g, 0,011 mol), CHCBT (18 g, 0,0742 mol) a n-BuOH (130 ml) se zahřívalo pod zpětným chladičem asi 5 hodin. Po ochlazení reakční směsi na pokojovou teplotu se pevná látka zfiltrovala a promyla se n-BuOH a vodou. Hrubý produkt (19,7 g, 85% výtěžek) se překrystaloval z n-BuOH (10 obj.) za vzniku krystalů cilostazolu (výtěžek 94 %).
Příklad 3 • · ·· ····
Příprava Cilostazolu s Přidáním CHCBT po Částech
6-HQ (10 g, 0,0613 mol), KOH (1,01 g, 0,018 mol), K2CO3 (1,5 g, 0,011 mol), CHCBT (13,4 g, 0,0752 mol) a n-BuOH (130 ml) se zahřívalo pod zpětným chladičem asi 1 hodinu. Po 1 hodině se přidala druhá 1,1 g část KOH a zahřívání pod zpětným chladičem pokračovalo. Postup se opakoval s dalšími dvěma 1,1 g částmi KOH. Po přidání celého množství KOH reakce pokračovala další hodinu. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu, pevná látka se zfiltrovala, promyla se n-BuOH a vysušila za vzniku produktu (15,6 g, 56% výtěžek).
Příklad 4
Příprava Cilostazolu s Použitím Molekulárních Sít jako Dehydratačního Činidla
Tříhrdlá baňka opatřená chladičem a soxletovou extrakční nálevkou obsahující molekulární síta 3Á (28 g) se naplnila 6-HQ (10 g, 0,0613 mol), KOH (4,05 g, 0,0722 mol) a K2CO3 (1,5 g, 0,011 mol) a 130 ml n-BuOH. Směs se zahřívala pod zpětným chladičem a zpětný tok rozpouštědla se vedl přes molekulární síto. Po 30 minutách se přidal CHCBT (18 g, 0,0742 mol, 1,2 ekv.) a zahřívání pokračovalo asi 5 h. Poté se reakční směs ochladila a produkt se zfiltroval a promyl n-BuOH. Výtěžek po vysušení byl 14,4 g (62 %).
vri a rriKiaa o
Příprava Cilostazolu s Použitím Přebytku 6-HQ
6-HQ (10 g, 0,0613 mol), KOH (4,05 g, 0,0722 mol), K2CO3 (1,5 g, 0,011 mol), CHCBT (13,4 g, 0,0552 mol) a 130 ml n-BuOH se zahřívalo pod zpětným chladičem 5 hodin. Po ochlazení reakční směsi na pokojovou teplotu se pevná látka zfiltruje a promyje n-BuOH a vodou a vysuší se za vzniku produktu cilostazolu (15,93 g, 76,2% výtěžek).
Příklady 6-28
Tabulka 1 poskytuje údaje pro selektivní krystalizaci cilostazolu ze směsí obsahujících minoritní množství 6-HQ a CHCBT. Získaný cilostazol má malou velikost částic a úzkou distribuci velikosti částic.
• · • ···
Tabulka 1
| Příklac | l Rozpouštědlo | Objem* | Doporučená Procedura |
| 6 | n-BuOH | 10 | |
| 7 | n-BuOH | 20 | |
| 8 | Aceton | 20 | Suspenze. Reflux**. Chladit na p.t. |
| 9 | Toluen | 20 | Rozpustit při refluxu. Chladit na p.t. |
| 10 | Methylethylketon | 11 | Rozpustit při refluxu. Chladit na p.t. |
| 11 | CH2C12 | 4 | Rozpustit při refluxu. Chladit na p.t. |
| 12 | Ethylacetát | 10 | Suspenze při refluxu Ih. Chladit na p.t. |
| .13 | MTBE | 10 | Suspenze při refluxu lh. Chladit na p.t. |
| 14 | 2:1 DMA-H2O | 10 | Rozpustit v DMA při 70-80°C. Přidat vodu. Chladit na p.t. Precipitát při 65°C. |
| 15 | THF | 13 | Rozpustit při refluxu. Chladit na p.t. |
| 16 | Methanol | 3 | Rozpustit při refluxu. Chladit na p.t. |
| 17 | Aceton | 2,5 | Suspenze při refluxu lh. Chladit na p.t. |
| 18 | Ethanol | 12,5 | Rozpustit při refluxu. Chladit na p.t. |
| 19 | Isopropanol | 19 | Rozpustit při refluxu. Chladit na p.t. |
| 20 | Aceton | 33 | Rozpustit při refluxu. Chladit na 40°C. |
| 21 | Benzylalkohol | 2 | Rozpustit při 55°C. Chladit na p.t. |
| 22 | 2-Pyrrolidon | 3,5 | Rozpustit při 65°C. Chladit na p.t. |
| 23 | Acetonitril | 6,5 | Rozpustit při refluxu. Chladit na 30°C. |
| 24 | 2-BuOH | 5 | Rozpustit při ~90°C. Chladit na p.t. |
| 25 | Cellosolve | 3 | Rozpustit při ~100°C. Chladit na p.t. |
| 26 | Monoglyme | 13 | Rozpustit při refluxu. Chladit na p.t. |
| 27 | Isobutylacetát | 23 | Rozpustit při refluxu (115°C). Chladit na p.t. |
| 28 | n-BuOH | 20 | Rozpustit při refluxu. Zpracovat s odbarvovači, (SX1 aktivní uhlí a tonsil silikát). Chladit na p.t. |
Vztaženo k objemu cilostazolu
Reflux - zahřívání pod zpětným chladičem (překl.)
Mělo by být chápáno, že některé změny a nahrazení jsou předpokládány a očekávány od odborníků v oboru bez toho, aby se opustil rozsah vynálezu. Z tohoto hlediska je v pořádku, že následující nároky jsou koncipovány šířeji a způsobem konzistentním s duchem a rozsahem vynálezu.
• ·· ·· ····
Cellosolve (2-ethoxyethanol)
Monoglyme (ethylen glycol dimethylether) »· • ; »j ».;··* .····· ·· : ·: ·
.......
♦♦ ·· ííW^-Cíl·Patentové nároky
Claims (30)
1. Způsob přípravy cilostazolu, vyznačující se tím, že zahrnuje:
a) rozpuštění 6-hydroxy-3,4-dihydrochinolinu a ve vodě rozpustné zásady ve vodě, pro vytvoření vodné fáze,
b) rozpuštění l-cyklohexyl-5-(4-halobutyl)-tetrazolu v rozpouštědle s vodou nemísitelným pro vytvoření organické fáze,
c) vytvoření dvoufázové směsi spojením vodné fáze a organické fáze za přítomnosti kvarterního amonia jako katalyzátoru fázového přenosu,
d) izolaci cilostazolu z dvoufázové směsi.
2. Způsob podle nároku 1 vy z nač ujíc í se tím, že molámí množství 6-h.ydroxy3,4-dihydrochinolinu je větší než molámí množství l-cyklohexyl-5-(4-halobutyl)-tetrazolu.
3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že rozpouštědlo nemísitelné s vodou je voleno ze skupiny obsahující toluen, hexan, dichlormetan a jejich směsi.
4. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že kvartemí amonium jako katalyzátor fázového přenosu je voleno ze skupiny obsahující trikaprylmethylamoniumchlorid, tetra-n-butylamoniumbromid, benzyltriethylamoniumchlorid, cetyltrimethylamoniumbromid, cetylpyridiniumbromid, Nbenzylchininiumchlorid, tetra-n-butylamoniumchlorid, tetra-n-butylamoniumhydroxid, tetran-butylamoniumj odid, tetraethylamoniumchlorid, benzyltributylamoniumbromid, benzyltriethylamoniumbromid, hexadecyltriethylamoniumchlorid, tetramethylamoniumchlorid, hexadecyltrimethylamoniumchlorid a oktyltrimethylamoniumchlorid.
5. Způsob podle nároku 4 vyznačující se tím, že kvarterní amonium jako katalyzátor fázového přenosu je voleno ze skupiny obsahující trikaprylmethylamoniumchlorid, tetrabutylamoniumbromid, triethylbenzylamoniumbromid a jejich směsi.
··
6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že kvarterní amonium jako katalyzátor fázového přenosu je trikaprylmethylamoniumchlorid.
7. Způsob podle nároku 1 vyznač uj íc í se tím, ze zásadou rozpustnou ve vodě je hydroxid alkalického kovu, uhličitan nebo hydrogenuhličitan.
8. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že zásada rozpustná ve vodě je volena ze skupiny obsahující NaOH, KOH, K2CO3, Na2CC>3 a NaHC03.
9. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že zásadou rozpustnou ve vodě je NaOH.
10. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že navíc zahrnuje rozpuštění reakěního aktivátoru voleného ze skupiny obsahující uhličitan draselný a síran sodný ve vodě.
11. Způsob podle nároku 1 vy znač uj ící se tím, že l-cyklohexyl-5-(4-halobutyl)tetrazol je l-cyklohexyl-5-(4-chlorbutyl)-tetrazol.
12. Způsob přípravy cilostazolu vyznačující se tím, že zahrnuje:
a) přidání 6-hydroxy-3,4-dihydrochinolinu, l-cyklohexyl-5-(4-halobutyl)-tetrazolu, asi 0,9 až asi 1,2 ekvivalentu vzhledem k dihydrochinolinu hydroxidu alkalického kovu a asi 0,1 až asi 0,2 ekvivalentu vzhledem k dihydrochinolinu uhličitanu alkalického kovu k nevodnému hydroxylovému rozpouštědlu pro vytvoření reakční směsi a
b) izolaci cilostazolu z reakční směsi.
13. Způsob podle nároku 12 vyzn ačující se tím, že asi 0,9 až asi 1,2 ekvivalentu hydroxidu alkalického kovu se přidá najednou.
14. Způsob podle nároku 12 vy zn a čujíc í se tím, že se přidá první část hydroxidu alkalického kovu a po přidání 6-hydroxy-3,4-dihydrochinolinu, l-cyklohexyl-5-(4-halobutyl)tetrazolu a uhličitanu alkalického kovu se přidá druhá část hydroxidu alkalického kovu.
·· · «>·«
15. Způsob podle nároku 14 vyzná Zující se tím, ze navíc zahrnuje přidání třetí části hydroxidu alkalického kovu po druhé části.
16. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že nevodné hydroxylové rozpouštědlo je voleno ze skupiny obsahující 1-butanol, 2-butanol a amylalkohol.
17. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že nevodným hydroxylovým rozpouštědlem je 1-butanol.
18. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že hydroxidem alkalického kovu je hydroxid draselný a uhličitanem alkalického kovu je uhličitan draselný.
19. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že molámí množství 6-hydroxy3.4- dihydrochinolinu je větší než molámí množství l-cyklohexyl-5-(4-halobutyl)-tetrazolu.
20. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že molámí množství 1cyklohexyl-5-(4-halobutyl)-tetrazolu je větší než molámí množství 6-hydroxy-3,4dihydrochinolinu.
21. Způsob podle nároku 12 vyzn a čující se tím, že navíc zahrnuje odstraňování vody vznikající slučováním 6-hydroxy-3,4-dihydrochinolinu a alkalického kovu v hydroxylovém rozpouštědle molekulárními síty.
22. Způsob podle nároku 12 vy z nač uj ící se tím, že l-cyklohexyl-5-(4-halobutyl)tetrazol je 1 -cyklohexyl-5-(4-chlorbutyl)-tetrazol.
23. Způsob přípravy cilostazolu vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění 6hydroxy-3,4-dihydrochinolinu vnevodném rozpouštědle, aktivaci fenolové skupiny 6hydroxy-3,4-dihydrochinolinu hydroxidem alkalického kovu za vzniku fenolátu 6-hydroxy3.4- dihydrochinolinu, odstraňování vody, vytvořené jako vedlejší produkt aktivace fenolu, z roztoku molekulárními síty a následné přidání l-cyklohexyl-5-(4-halobutyl)-tetrazolu a izolaci cilostazolu z reakční směsi.
··*·
24. Způsob podle nároku 23 vy z nač ující se tím, ž e hydroxidem alkalického kovu je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
25. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že nevodné rozpouštědlo je voleno ze skupiny obsahující 1-butanol, toluen, hexan, dichlormethan a jejich směsi.
26. Způsob podle nároku 12 vy z n ačující se tím, že l-cyklohexyl-5-(4-halobutyl)tetrazol je 1 -cyklohexyl-5-(4-chlorbutyl)-tetrazol.
27. Způsob čištění cilostazolu rekrystalizací z rozpouštědla voleného ze skupiny obsahující 1-butanol, aceton, toluen, methylethylketon, dichlormethan, ethylacetát, methyl-t-butyléter, vodné směsi dimethylacetamidu, THF, metanol, izopropanol, benzylalkohol, 2-pyrrolidon, acetonitril, 2-ethoxyethanol, ethylenglykol-dimethyléter, izobutyl acetát, sek-butanol, terc-butanol, DMF, chloroform, diethyléter a jeho směsi.
28. Vysoce čistý cilostazol vyznačující se tím, že je nečistot prostý.
29. Mikronizovaný cilostazol vyznačující se tím, že je o malé velikosti částic a úzké distribuci velikosti Částic.
30. Vysoce čistý cilostazol vyznačující se tím, že je připravený způsobem podle kteréhokoliv z nároků 1,12 a 23.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22536200P | 2000-08-14 | 2000-08-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003667A3 true CZ2003667A3 (cs) | 2003-08-13 |
Family
ID=22844569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003667A CZ2003667A3 (cs) | 2000-08-14 | 2001-08-14 | Způsob výroby cilostazolu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1311485A4 (cs) |
| JP (2) | JP3845059B2 (cs) |
| KR (1) | KR20030024865A (cs) |
| CN (1) | CN1469864A (cs) |
| AU (1) | AU2001284887A1 (cs) |
| CA (1) | CA2419181A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2003667A3 (cs) |
| HK (1) | HK1053116A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0302688A2 (cs) |
| IL (1) | IL154458A0 (cs) |
| IS (1) | IS6716A (cs) |
| MX (1) | MXPA03001470A (cs) |
| NO (1) | NO20030699L (cs) |
| NZ (1) | NZ524363A (cs) |
| PL (1) | PL365672A1 (cs) |
| SK (1) | SK2992003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002014283A1 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030045547A1 (en) | 2001-05-02 | 2003-03-06 | Shinji Aki | Process for producing carbostyril derivatives |
| US7399864B2 (en) | 2001-05-02 | 2008-07-15 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing carbostyril derivatives |
| US20050101631A1 (en) | 2002-08-01 | 2005-05-12 | Otsuka Pharmaceuticals Company | Process for producing carbostyril derivatives |
| EP1489080B1 (en) | 2002-09-10 | 2011-01-26 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing cilostazol |
| WO2006001846A1 (en) * | 2004-02-05 | 2006-01-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method of making 7-(4-bromobutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril |
| KR100633232B1 (ko) * | 2004-08-25 | 2006-10-11 | 주식회사유한양행 | 신규한 6-[4-(1-시클로헥실-1ｈ-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로-2(1ｈ)-퀴놀리논 정제방법 |
| US20070270590A1 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-22 | Marioara Mendelovici | Methods for preparing eszopiclone crystalline form a, substantially pure eszopiclone and optically enriched eszopiclone |
| TW200848041A (en) | 2007-03-30 | 2008-12-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | A medicament for treating schizophrenia comprising cilostazol |
| ES2401914T3 (es) | 2007-04-25 | 2013-04-25 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Análogos de Cilostazol |
| CN101434598B (zh) * | 2008-12-19 | 2012-11-07 | 重庆康乐制药有限公司 | 西洛他唑的制备方法 |
| CN102086190B (zh) * | 2011-01-28 | 2013-07-10 | 海南美兰史克制药有限公司 | 西洛他唑化合物及其制法 |
| CN107382970A (zh) * | 2017-07-26 | 2017-11-24 | 浙江金立源药业有限公司 | 一种西洛他唑的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5535019A (en) * | 1978-09-01 | 1980-03-11 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
| JPH01265051A (ja) * | 1988-04-14 | 1989-10-23 | Fuji Photo Film Co Ltd | ジアリールオキシアルカン製造方法 |
-
2001
- 2001-08-14 MX MXPA03001470A patent/MXPA03001470A/es unknown
- 2001-08-14 EP EP01963979A patent/EP1311485A4/en not_active Withdrawn
- 2001-08-14 CN CNA018172083A patent/CN1469864A/zh active Pending
- 2001-08-14 PL PL01365672A patent/PL365672A1/xx unknown
- 2001-08-14 JP JP2002519426A patent/JP3845059B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-14 CA CA002419181A patent/CA2419181A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-14 KR KR10-2003-7002140A patent/KR20030024865A/ko not_active Ceased
- 2001-08-14 CZ CZ2003667A patent/CZ2003667A3/cs unknown
- 2001-08-14 WO PCT/US2001/025398 patent/WO2002014283A1/en not_active Ceased
- 2001-08-14 HU HU0302688A patent/HUP0302688A2/hu unknown
- 2001-08-14 SK SK299-2003A patent/SK2992003A3/sk unknown
- 2001-08-14 HK HK03105399.3A patent/HK1053116A1/zh unknown
- 2001-08-14 AU AU2001284887A patent/AU2001284887A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-14 IL IL15445801A patent/IL154458A0/xx unknown
- 2001-08-14 NZ NZ524363A patent/NZ524363A/en unknown
-
2003
- 2003-02-13 NO NO20030699A patent/NO20030699L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-02-13 IS IS6716A patent/IS6716A/is unknown
-
2005
- 2005-06-21 JP JP2005181031A patent/JP2005350474A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1311485A1 (en) | 2003-05-21 |
| JP3845059B2 (ja) | 2006-11-15 |
| NZ524363A (en) | 2004-03-26 |
| HUP0302688A2 (hu) | 2003-12-29 |
| JP2004506043A (ja) | 2004-02-26 |
| IS6716A (is) | 2003-02-13 |
| CA2419181A1 (en) | 2002-02-21 |
| NO20030699D0 (no) | 2003-02-13 |
| KR20030024865A (ko) | 2003-03-26 |
| HK1053116A1 (zh) | 2003-10-10 |
| EP1311485A4 (en) | 2004-05-12 |
| WO2002014283A1 (en) | 2002-02-21 |
| JP2005350474A (ja) | 2005-12-22 |
| MXPA03001470A (es) | 2005-06-30 |
| AU2001284887A1 (en) | 2002-02-25 |
| PL365672A1 (en) | 2005-01-10 |
| SK2992003A3 (en) | 2003-10-07 |
| CN1469864A (zh) | 2004-01-21 |
| NO20030699L (no) | 2003-04-10 |
| IL154458A0 (en) | 2003-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100591607B1 (ko) | 트리아졸린티온 유도체의 제조방법 | |
| US6515128B2 (en) | Processes for preparing cilostazol | |
| US7060833B2 (en) | Substantially pure cilostazol and processing for making same | |
| SK2992003A3 (en) | Processes for preparing cilostazol | |
| CA2608904A1 (en) | Improved process for the preparation of letrozole | |
| CN112047888A (zh) | 一种合成恩杂鲁胺的方法 | |
| EP2928472B1 (en) | Process for making reverse transcriptase inhibitors | |
| EP2906530B1 (en) | Processes for the synthesis of 2-amino-4,6-dimethoxybenzamide and other benzamide compounds | |
| ZA200407018B (en) | Method for preparing benzisoxazole methane sulfonyl chloride and its amidation to form zonisamide | |
| KR20230026411A (ko) | 방향족 에터 화합물의 제조 방법 | |
| JPH02275874A (ja) | アスコルビン酸誘導体の製造法 | |
| CN104693088B (zh) | 一种吉米沙星侧链的制备方法 | |
| US6211379B1 (en) | Process for preparing heterocyclic compounds | |
| WO2013008091A1 (en) | Manufacturing of epothilone derivatives and the use thereof | |
| HK40079222B (zh) | 芳香醚类化合物的制备方法 | |
| KR20030055304A (ko) | 보호된 1-(1-아미노알킬)-옥시란의 제조 방법 | |
| US20070105898A1 (en) | Process for the production of cilostazol | |
| HU227858B1 (en) | A process for the preparation of decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylene and functionalized derivatives | |
| MX2007002740A (en) | Improved process for the preparation of letrozole | |
| EP2456758A1 (en) | A process for preparing trisubstituted phenyl derivatives comprising a (1h-1,2,4-triazol-1-yl)alkyl group | |
| CN102399193A (zh) | 4,6-二氨基-2-环丙胺基-5-腈基嘧啶的制备方法 |