CZ200386A3 - Fosfolipidové deriváty kyseliny valprové a jejich směsi - Google Patents

Fosfolipidové deriváty kyseliny valprové a jejich směsi Download PDF

Info

Publication number
CZ200386A3
CZ200386A3 CZ200386A CZ200386A CZ200386A3 CZ 200386 A3 CZ200386 A3 CZ 200386A3 CZ 200386 A CZ200386 A CZ 200386A CZ 200386 A CZ200386 A CZ 200386A CZ 200386 A3 CZ200386 A3 CZ 200386A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
valproic acid
covalently bound
phospholipid moiety
derivative
Prior art date
Application number
CZ200386A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ305745B6 (cs
Inventor
Alexander Kozak
Original Assignee
D-Pharm Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by D-Pharm Ltd. filed Critical D-Pharm Ltd.
Publication of CZ200386A3 publication Critical patent/CZ200386A3/cs
Publication of CZ305745B6 publication Critical patent/CZ305745B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A61K47/544—Phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká sloučenin, kterými jsou fosfolipidové deriváty kyseliny valprové, prostředků obsahujících tyto sloučeniny a jejich použití pro léčbu epilepsie, migrény bipolárních chorob a bolesti.
Dosavadní stav techniky
Epilepsie je neurologickou chorobou, která je charakterizována paroxysomálními přechodnými poruchami elektrické aktivity mozku. Epileptické záchvaty mohou být parciálními nebo ohniskovými záchvaty, které jsou omezeny na určitý lokus v mozku nebo generalizovánými záchvaty, jejichž výsledkem je abnormální aktivita celého mozku. Tyto poruchy mozkové funkce v průběhu epileptického záchvatu se mohou projevovat jako psychické nebo smyslové příhody, jako je bezvědomí, halucinace, stavy „déja vu“ atd., jako abnormální pohybové jevy, jako jsou křeče nebo křeče celého těla nebo jako ztráta vědomí.
V krajních případech může epilepsie degenerovat do status epilepticus, který může být fatální (DeLorenzo et al. - J. Clin. Neurophysiol. (1995) 12: 316 až 325).
Kyselina valprová neboli 2-(propyl)pentanová kyselina, zkráceně označovaná VPA a její sodná sůl (natrium-valproát, NaVPA) patří mezi nej častěji předepisovaná protiepileptická léčiva. Tato léčiva jsou také účinná v léčbě bipolárních chorob a v profylaxi migrény.
I když je klinická použitelnost kyseliny valprové dostatečně potvrzena, má tato látka své stinné stránky. Léčba VPA je spojena s nepříznivými postranními účinky, jako je dráždění gastro-intestinálního traktu, potlačení tvorby kostní dřeně (zvláště se projevující jako aplastická anémie a trombocytopénie) a jatemí poruchy. U VPA byly také popsány teratogenní účinky. Pacienti, léčení VPA, mohou strádat nevolností, zvracením, závratěmi, neklidem nebo naopak netečností.
Jiným nedostatkem kyseliny valprové je její krátký poločas účinku, vzhledem k rychlému vylučování tohoto léčiva. Důsledkem toho je kolísání hladiny VPA v průběhu chronické léčby a lék musí být podáván několikrát denně nebo dokonce v postupně se uvolňující formě. Kromě toho je kyselina, která je kapalinou, méně vhodná pro použití • · ·9 9 · •9 99 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9
99999 9
9 9 9
9999 99 99
9 9
9 9 • 99 9
9 9 9 v orální lékové formě. Natrium-valproát, který je pevný, je nestabilní v důsledku jeho hygroskopičnosti.
Bylo vyvinuto velké úsilí pro překonání postranních účinků vyvolaných VPA a nevýhodných fyzikálních a farmakokinetických vlastností tohoto léku. Většina použitých přístupů obsahovala modifikaci molekuly VPA. I když u některých z těchto modifikovaných léčiv byly odstraněny nežádoucí vedlejší účinky, v mnoha případech však tyto ztratily terapeutický účinek nebo byly mnohem méně účinné.
Mergen et al (J. Pharm. Pharmacol. (1991), 43: 815 až 816) popisují konjugáty kyseliny valprové s 1,3-dipalmitoyl-glycerolem, 1,2-dipalmitoyl-glycerolem nebo l,3-(diamino)palmitoyl- propan-2-olem. Ve shodě s publikací Mergen et al. byla antiepileptická aktivita nalezena pouze u poslední sloučeniny, zatímco oba konjugáty VPA s diglyceridy byly inaktivní.
Hadad et al. (Biopharmaceutics & Drug Disposition (1933), 14: 51 až 59) zkoumali protikřečové účinky 1,4-butandiol-divalproátu, glyceryl-trivalproátu a valpromidu ve srovnání s kyselinou valprovou. Jejich studie ukázala, že v jednom z modelových testovaných systémů, pouze 1,4-butandiol-divalproát měl lepší ochranný index než VPA.
US patent 4 654 370 (Marriot a Paris) popisuje glyceridy, esterifikováné jedním nebo dvěma moly kyseliny valprové. U těchto sloučenin bylo zjištěno, že mají stejný použitelný terapeutický účinek jako samotná kyselina valprová, ale nezpůsobují dráždění žaludku.
US patenty 4 988 731 a 5 212 326 (oba od Meade) popisují oligomery, obsahující v molárním poměru 1:1 natrium-valproát a kyselinu valprovou, a které mají fyziologické vlastnosti podobné kyselině valprové nebo natrium-valproátu, ale mají lepší charakteristiky stability.
US patent 4 558 070 (Bauer a Shada) popisuje stabilní komplex kyseliny valprové a draslíku, cesia nebo rubidia, které mohou vznikat spojením čtyř molů kyseliny valprové s jedním molem iontu těchto alkalických kovů. U solí alkalických kovů kyseliny valprové byla zjištěna zlepšená stabilita.
Nehledě na trvalé úsilí v této oblasti, existuje stálá potřeba anti-epileptické medikace se zlepšenými farmakokinetickými vlastnostmi a celkově lepším terapeutickým indexem.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje farmaceutické prostředky obsahující jako aktivní složku sloučeninu, která obsahuje kyselinu valprovou nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, který >· • · ·
9 9
9 9
9 9 9 ·· *· ·· 99 • · · · « · · ♦ · 9 9 9
99999 9 • · · · • ·· · je kovalentně vázán na fosfolipidovou část. Ve výhodných provedeních tohoto vynálezu je fosfolipidová část vybrána z plasmalogenů, fosfatidových kyselin a fosfoglyceridů. Výhodnější jsou sloučeniny, kde uvedenou fosfolipidovou část je lysofosfatidyl-ethanolamin, N-mono-(Ci_4)-alkyl, N,N-di-(Ci-4)-alkyl a kvarterní deriváty jejich aminů.
Nej výhodnějšími provedeními, v souladu s tímto vynálezem, jsou prostředky, obsahující deriváty kyseliny valprové (dále označované jako DP-VPA), ve kterých je kyselina valprová kovalentně vázána jako ester v poloze sn-2 fosfolipidové části.
V současné době jsou nej výhodnějšími DP-VAP sloučeninami l-palmitoyl-2-valproyl-sn-glycero-3-fosforylcholin (dále označován jako Cjó-DP-VPA) a l-stearoyl-2-valproyl-sn-glycero-3-fosfatidylcholin, zde také označovaný jako l-oktadekanoyl-sn-glycero-3-fosforylcholin (dále jen jako Cig-DP-VPA).
V souhlase s výhodnými provedeními předkládaného vynálezu obsahují farmaceutické prostředky směs DP-VPA sloučenin, výhodněji směs Cié-DP-VPA a Cig-DP-VPA (dále označeno jako Ció/Cig-DP-VPA).
V jednom výhodném provedení je hmotnostní poměr Cjó-DP-VPA a Cig-DP-VPA ve směsi CWCig-DP-VPA 1:20 až 1:2. Nejvýhodnější jsou směsi kde je poměr Cjó-DP-VPA a Cig-DP-VPA 1:5 až 1:7 (odpovídá 15 ± 5 % C,6-DP-VPA : 85 ± 5 % Cig-DP-VPA (% hmotn.).
Sloučeniny a prostředky podle tohoto vynálezu jsou použitelné pro léčbu chorob centrálního nervového systému, včetně, ale bez omezení na, epilepsie, migrény, chronické bolesti a bipolámích chorob.
V souhlase s ještě jiným provedením předkládaného vynálezu je zde poskytnut způsob léčby chorob centrálního nervového systému v subjektu, obsahující krok podání pacientovi podle jeho potřeb terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu.
Další aspekty předkládaného vynálezu budou zřejmé odborníkům v této oblasti techniky po dalším následujícím popsání, včetně přesných popisů určitých provedení tohoto vynálezu.
Předkládaný vynález se týká fosfolipidových derivátů kyseliny valprové, farmaceutických prostředků, obsahujících tyto sloučeniny a jejich směsi a jejich použití v léčbě neurologických poruch.
DP-VPA molekuly jsou popsány v US patentové přihlášce 08/479 959 a Mezinárodní patentové přihlášce WO 94/22 493, jejichž uveřejnění je zde začleněno citací.
Zvlášť je ve shora uvedených přihláškách uveřejněna molekula, označovaná jako „TVA 16“, která je 1:1 esterem kyseliny valprové s l-hexadekanoyl-sn-glycero-3• · · 9 · · tttt tttt tttt tttttttt tttt· tttt· tttt tt tttttttttt tt • · · tt tttttttt tttt tttt · tt
-fosforylcholinem. Bylo zjištěno, že TV A 16 má významnou protikřečovou aktivitu a je účinnější než natrium-valproát. V této předkládané přihlášce je 1:1 ester kyseliny valprové s l-hexadekanoyl-sn-glycero-3-fosforylcholinem nebo v jeho chemickém názvu l-palmitoyl-2-valproyl-sn-glycero—3-fosfatidylcholin, dále označován jako Cjó-DP-VPA.
V jiném provedení, popsaném v předkládaném vynálezu, je 1:1 ester kyseliny valprové s l-oktadekanoyl-sn-glycero-3-fosforylcholinem nebo podle jeho chemického názvu 1 -stearoyl-2-valproyl-sn-glycero-3 -fosfatidylcholin.
Tato molekula je dále označována jako Cis-DP-VPA.
Sloučeniny DP-VPA podle tohoto vynálezu obsahují konjugáty kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu s libovolným fosfolipidem, výhodně s fosfoglyceridem. Vhodné fosfolipidy jsou, ale bez omezení na ně, plasmalogeny, kyseliny fosfatidové a jejich fosfoesterové deriváty. Výhodnými fosfolipidovými částmi, v souhlasu s tímto vynálezem, jsou lysofosfatidyl-ethanolamin, N-mono-(Ci„4)-alkyl,
N,N-di-(C]-4)-alkyl a kvarterní deriváty jejich aminů. V současnosti je nej výhodnějším fosfolipidem mezi sloučeninami podle tohoto vynálezu fosfatidylcholin.
Výběr zbytků mastných kyselin na poloze sn-1 glycerofosfolipidové části je specificky diskutován níže ve spojení s výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu. Je třeba si však uvědomit, že VPA nebo její farmaceuticky přijatelný derivát mohou být kovalentně vázány na fosfolipidovou část v polohách sn-1, sn-2 nebo vázány na fosfolipidovou hlavní skupinu v poloze sn-3. V souhlase s tím je možné, že VPA nebo její derivát se uvolňují štěpením příslušnými fosfolipázami, PLA, PLA2, PLC a PLD, jak je znázorněno na následujícím schématu 1.
• 4 ·* • 444 · 4
4» 4 4 ··» 44 4
4 4 4
4444 44 44 φ 44 4444 < · 4 • 4 4 4
4 4 4 4 • 4 4 4 4 •44 44 44
Fosfolipáza Αι
O
II
H2C—O—C—Rl o
II
HC—O—C—R2
O fosfolipáza A2
II h2c—o—p—o—x I
O' fosfolipáza C fosfolipáza D
X = H nebo polární hlavní skupina
Ve výhodných provedeních tohoto vynálezu je VPA nebo její farmaceuticky přijatelný derivát spojen s fosfolipidem esterovou vazbou v poloze sn-2, čímž je umožněno odštěpení VPA fosfolipázami A2. V určitých výhodných provedeních je VPA kovalentně vázána esterovou vazbou v poloze sn-2 fosfatidylcholinu.
Termín „farmaceuticky přijatelné deriváty VPA“, tak jak je používán v této specifikaci, označuje farmaceuticky přijatelná analoga kyseliny valprové, které se vyznačují terapeutickou aktivitou. Obsahují deriváty VPA s nasycenými nebo nenasycenými řetězci s jednou nebo více dvojnými a/nebo trojnými vazbami. Rovněž je umožněna substituce uhlíkových atomů molekuly farmaceuticky přijatelným substítuentem, která obsahuje, na příklad, atomy halogenů nebo nižší alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku. Amidy VPA a jejich analoga, uvedená shora, jsou rovněž v záměru vynálezu. Kromě toho, co se týče sloučenin s chirálním centrem asymetrie, sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou také opticky aktivní isomery, racemáty nebo jejich výhodné směsi.
Je třeba také uvést, že v záměru tohoto vynálezu jsou také farmaceuticky přijatelné soli DP-VPA sloučenin. Termín „farmaceuticky přijatelné soli“ značí netoxické soli sloučenin
• · • · podle tohoto vynálezu, včetně, ale bez omezení, sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté, amonné, alkylamonné nebo od aminů odvozené soli.
I když Cie-DP-VPA a Ció-DP-VPA jsou potenciálními látkami s protikřečovým účinkem, které mají podobnou účinnost, bylo nyní neočekávaně zjištěno, že tyto dvě sloučeniny se liší ve svých farmakokinetických profilech. Sloučeniny C16-DP-VPA vykazují po jednoduchém orálním podání průkazné zvýšení poločasu života v plasmě vzhledem k poločasu života Cig-DP-VPA. Koncentrace Cis-DP-VPA v plasmě dosahuje maximálních hladin později ve srovnání s maximálními hladinami C16-DP-VPA.
Je zde rovněž poprvé uveřejněno, že směsi Cis-DP-VPA a C16-DP-VPA (zde označované jako CWCig-DP-VPA) nabízejí výhodu v tom, že vykazují vyšší neuroprotektivní hodnoty a prolongovaný terapeutický účinek ve srovnání s účinkem prostředků, obsahujících buď Cié-DP-VPA nebo Cis-DP-VPA samotné.
Výhodnými prostředky podle předkládaného vynálezu jsou prostředky, kde je poměr Ció-DP-VPA ku C18-DP-VPA ve směsi Ció/Cis-DP-VPA od 1:20 až 1:2 (poměr hmotností). Nejvýhodnější jsou směsi, kde je poměr Ció-DP-VPA ku Cis-DP-VPA 15 ± 5 % hmotn.: 85 ± 5 % hmotn..
Aniž bychom si přáli být omezeni jednoduchým mechanismem nebo teorií, zdá se, že délka alkylové části, esterifikované v poloze sn-1 fosfolipidu, může určovat lipofilnost DPVPA molekuly a tudíž i její transport buněčnými membránami.
Jiným způsobem, aniž bychom si také přáli být omezeni na jednoduchý mechanismus nebo teorii, jsou vlastnosti DP-VPA konjugátu, jako substrátu fosfolipázy, určeny zbytkem mastné kyseliny v poloze sn-1. Mastná kyselina tedy ovlivňuje regulované uvolňování kyseliny valprové, například, zvýšením aktivity fosfolipázy A2 (PLA2) na postiženém místě.
Fosfolipázy A2 jsou skupinou esteráz, které hydrolyzují sn-2 esterové vazby v molekulách fosfoglyceridů. Bylo zjištěno, že při chorobách, jako je epilepsie, aktivace PLA2 se časově kryje s epileptickými záchvaty (Flynn a Wecker (1987) J. Neurochem. 48: 1178 až 84; Batan et al. (1986) Adv. Neurol. 44: 879 až 902).
Se zvýšenou aktivitou fosfolipázy A2 jsou rovněž spojeny bipolámí choroby a některé typy bolesti a migrény, spojené se zánětlivými procesy (Horrobin a Bennett (1999) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 60: 141 až 164).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, ve své povaze hydrofobní, mohou procházet biologickými membránami a překážkami a tedy usnadňují transport léčiva do buněk nebo orgánů, například, do mozku, kde je jejich účinek třeba.
• · · · ···· ·· · ······ · · · • ····· · · · · · · • · · · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ··
Je možno dokázat, že regulované uvolnění složky léčiva, tvořené kyselinou valprovou, může ještě dále zlepšit terapeutický index léčiva, protože je očekáváno zvýšení účinnosti tohoto léčiva, zatímco vedlejší účinky a toxicity jsou sníženy. Kyselina valprová může být uvolněna odštěpením DP-VPA sloučeniny v poloze sn-2 fosfolipidu fosfolipázou A2 nebo libovolnou jinou lipázou nebo esterázou. Nelze však vyloučit, že aktivní léčivo může být odlišné od rodičovské molekuly tohoto léčiva, VPA, po odštěpení nebo připojení chemické skupiny (skupin) k jeho struktuře v průběhu odštěpování od jeho vnitrobuněčného transportního adjuvans nebo jako důsledek fyziologického metabolismu fosfolipidů.
Je důležité poznamenat, že konjugát podle tohoto vynálezu, jmenovitě kyselina valprová nebo její farmaceuticky vázaný derivát, kovalentně vázaný na fosfolipidovou část, může být aktivní sám o sobě (per se). Kovalentní vazba mezi konjugátem lipidu a léčiva může být za určitých okolností rozštěpena, aby došlo k uvolnění farmakologicky aktivního léčiva.
V tomto posledním případě může být sloučenina podle tohoto vynálezu považována za pro formu léčiva, v tom smyslu, že terapeutické činidlo se uvolní z jeho transportního adjuvans.
Bez ohledu na exaktní mechanismus účinkuje zřejmé, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mají zlepšený terapeutický profil a jsou účinnější ve srovnání s VPA v nejméně dvou hlediscích: (i) zvýšená účinnost a (ii) snížené postranní účinky.
Bylo zjištěno, že DP-VPA sloučeniny jsou účinné při mnohem nižších molární ch dávkách ve srovnání s dávkami běžně užívanými u VPA. Snížené terapeutické dávky naopak snižují toxikologické riziko, průvodní postranní účinky a také snižují riziko nežádoucích interakcí s jinými léčivy. Kromě toho bylo zjištěno, že DP-VPA molekuly vykazují průkazně zlepšené farmakokinetické vlastnosti ve srovnání s VPA (např., podstatně zvýšený poločas života v séru a v mozkové tkáni). Molekuly DP-VPA tedy představují skupinu dokonalejších antiepileptických léčiv.
Kromě toho výhodné farmaceutické prostředky v souhlase s tímto vynálezem, tj., sloučeniny, obsahující směs C16-DP-VPA a Cis-DP-VPA, mohou být snadno připraveny z přírodních zdrojů.
Bylo by velmi výhodné, kdybychom měli DP-VPA molekuly, které lze získat z výchozího materiálu, který může být odvozen od přírodních zdrojů poměrně jednoduchým způsobem. Takovým snadno dostupným výchozím materiálem je lysolecitin, získaný z vajec nebo sojových lecitinů. Sója, představující neživočišný zdroj, je výhodným výchozím materiálem při přípravě léčiv pro použití u člověka. U typických hydrogenovaných preparátů, odvozených od sóji, je obsah 1-palmitoyl-lysolecitinu 8 až 18 % hmotn. a obsah 1-stearoyllysolecitinu 80 až 90 % hmotn..
• · · · • · · · • · ·
Čisté Ció-DP-VPA a Cis-DP-VPA molekuly mohou být chemicky syntézo vány de novo. Čisté C16-DP-VPA s Cig-DP-VPA sloučeniny lze připravit použitím výchozích materiálů, získatelných z přírodních zdrojů, tj., Ci6-lysolecitin a Cig-lysolecitin mohou být izolovány a purifikovány, například, z vajec nebo sojových bobů a potom acylovány VPA (polopřírodní příprava).
U C16-DP-VPA a Cis-DP-VPA, hlavně pokud jsou použity ve směsi o výhodném poměru v souhlasu s předkládaným vynálezem, bylo zjištěno, že vykazují průkazně zvýšené terapeutické vlastnosti. Tyto výhodné vlastnosti byly předvedeny na podstatně zvýšeném poločasu života DP-VPA v séru a vysoké účinnosti tohoto léčiva. Zlepšená rezidentní doba v séru může usnadňovat dosažení rovnovážných hladin léčiv se sníženým kolísáním kolem terapeutické hladiny v krvi a snížení frekvence podávání léku najednou až dvakrát denně.
Prostředky podle tohoto vynálezu mohou být podávány orálně, parenterálně, (například intravenózní infuzí nebo intraperitoneální, subkutánní nebo vnitrosvalovou injekcí), místně (například nasální aplikací nebo inhalací) nebo rektálně. Orální podání je v současnosti výhodnějším způsobem podání.
Vhodné lékové formy pro podání sloučenin podle tohoto vynálezu, ať již použitých jednotlivě nebo ve směsi, obsahují, ale bez omezení, prášky, granule, emulze, suspenze nebo roztoky ve vodě nebo v nevodných mediích, v dávkové formě tablet, kapslí, sirupů nebo roztoků.
Pro orální podání se používají množství DP-VPA od 0,5 do 20 mg/kg hmotnosti těla a den, výhodně 1 až 8 mg/kg hmotnosti těla a den. Dávkování bude záviset na vážnosti příznaků a na citlivosti subjektu na DP-VPA léčivo. Lékař nebo jiná osoba, řádně vyškolená v této technice snadno určí optimální dávky a dávkovou formu, rovněž jako dávkový režim a způsoby podání.
Tento vynález bude nyní ilustrován na následujících neomezujících příkladech.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 popisuje typický HPLC chromatogram prostředku C15/C18-DP-VPA, kde je poměr
Ció-DP-VPA : Ci8-DP-VPA 15 % : 85 % (% hmotn.).
Obrázek 2 A až B znázorňuje koncentraci C16-DP-VPA (2A) a Cis-DP-VPA (2B), zjištěnou v plasmě v různých časových intervalech po jednoduchém orálním podání Ciň-DP-VPA/ CisDP-VPA (C15/C18 je 13 % hmotn.: 87 % hmotn.) • · • · • · · ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Syntéza DP-VPA
Syntéza DP-VPA je dvoustupňová. Cílem prvního stupně je získání anhydridu kyseliny valprové zahřátím kyseliny valprové v roztoku acetanhydridu za katalýzy pyridinem. Ve druhém stupni se DP-VPA připraví interakcí anhydridu kyseliny valprové s lysolecitinem. Tato reakce se provede v roztoku anhydridu kyseliny valprové za katalýzy 4(dimethylamino)pyridinem při 90 až 100 °C.
Extrakce a purifikace získaného produktu se provede ve čtyřech stupních. První stupeň purifikace se provede extrakcí nezreagovanéhp anhydridu kyseliny valprové, kyseliny valprové a katalyzátoru (4-aminopyridinu) v acetonu. Získaný surový produkt se precipituje a oddělí od roztoku ve druhém stupni. Získaný pevný produkt se ve třetím stupni promytím zbaví ulpělých sloučenin. Nakonec se produkt rekrystalizuje několikrát z roztoku aceton/ethanol a zbytek rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Výtěžek produktu je 80 %.
• ·
Schéma syntézy Cis-DP-VPA (CH3CH2CH2)2CH-COOH (CH3CO)2O, pyridin 90 °C, 4 hodiny ▼
(CH3CH2CH2)2CHCO
CH2O-CO(CH2)i6CH3
CH2-O-CO-(CH2)i6CH3
CH-O-CO-CH(CH2CH2CH3)2 +
CH2-O-P(O)-OCH2CH2N(CH3)3
-o
Výtěžek = 85 %.
l-palmitoyl-2-valproyl-sn-glycero-3-fosfatidylcholin (Cié-DP-VPA) a l-stearoyl-2-valproyl-sn-glycero-3-fosfatidylcholin (Cis-DP-VPA) sloučeniny byly připraveny použitím lyso-stearo-, případně lyso-palmito-fosfatidylcholinů.
Lyso-stearo- a lyso-palmito-fosfatidylcholiny mohou být purifikovány z přírodního zdroje (např., vejce nebo sojové boby) způsobem a postupem dobře známým v této oblasti techniky (F. Gunstone (1999) Fatty Acid and Lipid Chemistry, pp. 87 až 99,
Aspen Publishers, lne.).
· • · · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · ···· · · · · ·
Příklad 2: Syntéza Ció/Cjs-DP-VPA
Směsi C16/C18-DP-VPA byly připraveny stejným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 1 pro přípravu DP-VPA. Rozdíl spočíval v tom, že v případě směsi prostředků interagoval anhydrid kyseliny valprové s lysolecitinem, který byl získán ze sojových bobů a nasycen hydrogenací (S VPC-3 od Lipoid GmbH, Ludwigshafen, Germany).
Příklad 3: Analýzy sloučenin DP-VPA
Směsi Cié / C18-DP-VPA byly syntézovány jak je popsáno shora v Příkladu 2 a analyzovány pro charakterizaci a důkaz struktury. Analytické výsledky produktu, obsahujícího 1 -palmitoyl-2-valproyl-sn-glycero-3 -fosfatidylcholin (C16-DP-VPA) a l-stearoyl-2-valproyl-sn-glycero-3-fosfatidylcholin (Ci8-DP-VPA) v poměru % hmotn. : 87 % hmotn., jsou uvedeny níže.
Hmotová spektroskopie:
Hmotnost protonovaných DP-VPA molekul určená ESI (+) je 622,4 až 622,8 pro Cj 6-DP-VPA a 650,4 až 650,8 pro Cis-DP-VPA. Toto souhlasí dobře s teoreticky vypočtenými hodnotami molekulové hmotnosti.
Elementární analýza:
Teorie pro M.H2O: C 60,93 %; Η 10,25 %; N 2,11 %; P 4,66 % (M je opravena na obsah l-palmitoyl-2-valproyl-sn-glycero-3-fosfatidylcholinu).
Průměrné nalezené hodnoty byly C 60,72 %; H 10,58 %; N 2,09 %; P 4,56 %. Tyto hodnoty velmi dobře souhlasí s vypočtenými teoretickými hodnotami.
Chromatografie v tenké vrstvě (TLC)
TLC byla provedena na silikagelu 60 F254 na aluminiové desce ve vyvíjecí směsi chloroform:methanol:voda (65:35,5:5; objem/objem). Detekce byla provedena směsí 4 -(methoxy)benzaldehydu (5 ml), kyseliny sírové 95 až 98% (5 ml), ethanolu (100 ml) a ledové kyseliny octové (1 ml). Deska byla postříkána tímto činidlem a zahřáta horkým vzduchem na 120 až 150 °C. Výsledky TLC analýzy poskytly jednu skvrnu o Rf 0,58 až 0,60.
Analytická data NMR
Typická NMR data udaná níže jsou pro proton, C13 a P31. !NMR (CDCI3), σ (ppm):
·
0,84 až 0,90 (m, 9H); 1,24 až 1,27 (široké s) + 1,31 až 1,41 (m)(oba 64H); 1,50 až 1,59 (m, 4H); 2,21 až 2,28 (t, 2H); 2,29 až 2,37 (m, 1H); 3,35 (s, 9H); 3,77 ž 3,78 (široké s, 2H); 3,88 až 3,96 (m,2H); 4,06 až 4,14 (m, 1H); 4,30 (široké s, 2H); 4,40 až 4,46 (d, 1H); 5,18 (m, 1H).
13C NMR(CDC13), σ (ppm): 8,62 (CH3); 22,65 (CH3); 62,99 [(CH3N]; 29,17; 30,93; 33,15; 39,92; 43,07; 53,86; 67,97; 71,89; 74,99; 78,91 (CH2 a CH); 182,21 (CO); 184,43 (CO).
31P NMR(CDC13), σ (ppm): -0,29 (případně do H3PO4 v D2O)
Analýzy HPLC
DP-VPA byl analyzován HPLC za následujících podmínek:
Přístroj: kapalinový chromatograf spojený s integrátorem
Kolona: Zorbax Eclipse XDB Cl8, 5μ, 4,6 x 250 mm
Mobilní fáze: methanol-acetonitril-voda (8 5:15,5:5 obj em/obj em)
Rychlost toku: 1,0 ml/min
Detekce: UV @ 220 nm
Objem vzorku: 20 μϊ
Typické zádržné časy jsou uvedeny v následující tabulce:
Název produktu Typický zádržný čas (min)
1 -palmitoyl-lysolecitin (možné znečištění) 6
1 -stearoyl-lysolecitin (možné znečištění) 8
1 .palmitoyl-DP-VPA 12
1 -stearoyl-DP-VPA 18
Typický HPLC chromatogram Cie-DP-VPA/Cis-DP-VPA v poměru 15 % hmotn.: 85 % hmotn., získaný jak je uvedeno výše, je uveden na obrázku 1.
Příklad 4: Toxikologické a bezpečnostní studie u člověka
Fáze I bezpečnostních a tolerančních zkoušek byla provedena použitím směsi
Ció/Cis-DP-VPA (Ci6-DP-VPA/Cis-DP-VPA v poměru 15 % hmotn. : 85 % hmotn.) v roztoku 5% Poloxamer F-127 + 0,5% Tween-80 a orálním způsobem podání.
Uspořádání této studie bylo s dvojí kontrolou a se znáhodněným placebo. Bylo rozděleno na část pro jednoduché podání a na část, určenou pro podání opakované každý den • · · · · *
0 0 « · ·
0 0 · · • · · · · · 0 ♦ 0 0 ·
00· »» · · ·· ···· · 0 0 · • · · ·
0 0 · · 0 0 0 0 0
0 · · · · · po sedm následných dní. V každé části byly dávky zvyšovány v intervalu 7 dní, pokud byla předcházející dávka dobře snášena.
Pět dávek v rozmezí od 0,3125 g do 5 g DP-VPA bylo podáno jako jednoduché dávky v první části studie a 3 dávky (0,3125 g; 0,625 g a 1,25 g) byly podány v opakovaných dávkách v druhé části studie. Celkem bylo v této studii zahrnuto 56 subjektů: 239 v první části a 27 ve druhé části.
V první části byly jako škodlivé vedlejší příznaky popsány závratě a zvracení, jejichž výskyt byl nejvyšší ve skupině s nejvyšší dávkou (DP-VPA 5 g) u 6 ze 6 subjektů. Ve druhé nejvyšší skupině (DP-VPA 2,5 g) bylo zvracení a závratě u dvou ze šesti subjektů. Byly také uváděny bolesti, průjem, břišní bolest a závratě, ale podle názoru výzkumníků nebyly v souvislosti se studovaným lékem.
S ohledem na laboratorní výsledky, základní životní funkce a ECG parametry, nebyly pozorovány žádné tendence a všechny výsledky zůstaly u všech subjektů v rámci přijatelných parametrů.
V druhé části se vyskytlo málo škodlivých příznaků a pouze 3 (zánět žaludku a bolest břicha) byly vzaty do úvahy jako pravděpodobně spojené s léčivem, protože se vyskytly brzy po podání léčiva. Nebyly zde žádné případy nevolnosti, jeden případ zvracení se vyskytl více než 24 hodin po podání a nebyl dán do vztahu se studovaným lékem.
Z hlediska základních životních funkcí, ECG, laboratorních testů, analýzy moči a fyzikálních testů, byla snášenlivost hodnocena velmi dobře.
Závěry: V obou částech této studie, jednoduchého i opakovaného podání, byla klinická i biologická snášenlivost hodnocena jako velmi dobrá při dávkách DP-VPA do 2,5 g. Je možno závěrem prohlásit, že toxikologický profil DP-VPA sloučenin je průkazně zlepšený vzhledem k původnímu lékuVPA.
Příklad 5: Farmakokinetické studie na člověku
Aby byly stanoveny farmakokinetické vlastnosti sloučenin Ció -DP-VPA a Cjg-DP-VPA, byly sledovány hladiny těchto látek v plasmě lidských subjektů.
Zdraví mužští dobrovolníci, 18 až 40 let staří, (7 jedinců pro každou testovanou dávku) obdrželi jednoduchým orálním podáním, 0,3125 g; 0,625 g nebo 1,25 g směsi
Ci6 /Cis-DP-VPA v poměru 13 % hmotn.: 87 % hmotn.. Vzorky krve, 10 ml, byly odebrány každému jedinci v časových bodech po podání, jak je uvedeno. Vzorky byly centrifugovány při
• 0 0 • ••0 · * 0 · • 00 0 °C při 1100 g po lOminut, okamžitě po odebrání. Hladiny Ci6-DP-VPA a Cig-DP-VPA v plasmě byly určeny způsobem LC-MS/MS. Koncentrační profily v plasmě Ci6-DP-VPA a Cis-DP-VPA, sledované po 24 hodin po orálním podání 0,625 g Ci6 /Cig-DP-VPA jsou uvedeny na obrázcích 2A a 2B.
Jak je zřejmé z výsledků studie na člověku, měly Ció-DP-VPA a Cig-DP-VPA sloučeniny různé kinetické profily. Zatímco maximum koncentrace C16-DP-VPA v plasmě bylo 6 hodin po podání léčiva, maxima Cjg-DP-VPA bylo dosaženo o dvě hodiny později, 8 hodin po podání.
Koncový poločas života v plasmě (T1/2) pro sloučeniny Ci6-DP-VPA a Cig-DPVPA byl vypočten z jejich koncentračních profilů v plasmě. Bylo zjištěno, že vypočtené hodnoty pro tyto dvě sloučeniny byly průkazně odlišné; ti/2 pro Cié-DP-VPA bylo 14,0 ± 0,6 hodin ve srovnání s 8,3 ±1,3 hodiny pro Cig-DP-VPA.
Hodnota ti/2 naměřená pro globální DP-VPA byla 10,6 ±1,2 hodiny, což je hodnota, která kombinuje farmakokinetické profily obou Ci6-DP-VPA a Cig-DP-VPA sloučenin.
Koncentrace Ci6-DP-VPA a Cig-DP-VPA v plasmě (pg/ml) ve vzorcích odebraných v různých časech po jednoduchém orálním podání 0,625 g Ci6 / Cig-DP-VPA jsou sumarizovány v Tabulce 1.
Tabulka 1: Koncentrace Ci6 -DP-VPA a C18-DP-VPA v lidské plasmě po jednoduchém orálním podání Cié/Cig-DP-VPA.
Čas Cig-DP-VPA Cig-DP-PA Poměr
(hodiny) (pg/ml) (pg/ml) Cig/C,6
1 0,013 ±0034 0,000 ± 0,000
3 0,167 ±0,094 0,058 ± 0,043 0,35
6 0,397 ±0,172 0,818 ±0,292 2,1
8 0,385 ± 0,140 1,175 ±0,137 3,1
10 0,368 ±0,182 0,949 ± 0,254 2,6
12 0,318 ±0,150 0,698 ±0,163 2,2
Jak je zřejmé z výsledků v Tabulce 1, byly pozorované rozdíly Cig-DP-VPA/ ·· ··· ·
Ci6-DP-VPA odlišné od očekávaného rozdílu 6,7 (Ci8-DP-VPA : C16-DP-VPA v poměru 87 % hmotn.; 13 % hmotn..
Nález sloučeniny Ci6-DP-VPA v plasmě byl, překvapivě vyšší, než činil jeho podíl v podané směsi. Tento jev byl zřetelnější v kratších časových úsecích, tj., méně než 6 hodin po podání C16 / C18-DP-VPA.
Nejvyšší poměr Cj8 /16, tj., 3,1 (který je stále pod očekávaným poměrem 6,7) byl dosažen po 8 hodinách po podání Ci6/Ci8-DP-VPA. V tomto bodu dosahují hladiny Ci8-DP-VPA svého maxima v plasmě.
Tato pozorování naznačují, že Cj8-DP-VPA a Ci6-DP-VPA sloučeniny představují různé farmakokinetické profily.
Příklad 6: Antikonvulzivní účinek Ci6-DP-VPA; CJ8-DP-VPA a jejich Ci6 /Ci8-DP-VPA směsí (studie účinnosti)
Antiepileptické účinky Ci8-DP-VPA, C16-DP-VPA a směsí, obsahujících Ci8 -DP-VPA i Cié-DP-VPA byly vyhodnoceny na myších. Ochranný účinek těchto sloučenin byl porovnáván v různých časových intervalech po chemické indukci záchvatu pentylentetrazolem (PTZ).
Pentylentetrazolem (PTZ) indukovaný modelový záchvat u myši je konvenčním zvířecím modelovým systémem pro epilepsii. Podkožní injekce PTZ u kontrolního zvířete má za výsledek následující posloupnost dějů: klonický svalový třas v průběhu 1 až 2 minut, následovaný klonickými a klonicko-tonickými záchvaty, trvajícími asi 5 až 10 sekund, přičemž úpornost záchvatů se zvyšuje s časem až do 30 minut. 80 % prvních záchvatů je pozorováno v průběhu 5 minut a 100 % v během 20 minut. Druhé záchvaty obvykle následují v průběhu 6 až 10 minut a následné (pokud jsou) každých 6 minut.
CD-I myši (25 až 30 g) byly předem ošetřeny subkutánní injekcí buď Ci8-DP-VPA nebo C16-DP-VPA nebo jejich směsí. Použitá množství odpovídala 40 mg VPA na kg hmotnosti. Po určité době, 1, 2 nebo 4 hodiny, byla všem zvířatům subkutánně podána konvulzivní dávka pentylentetrazolu (85 až 100 mg/kg). Zvířata byla sledována jednu hodinu po podání PTZ na výskyt klonických křečí, trvajících alespoň 5 sekund. Ochranný účinek byl vypočítán jako počet zvířat, která neměla druhý záchvat, dělený celkovým počtem zvířat v testu.
Výsledky, uvedené v tabulkách 2 A až D ukazují dole popsané testy PTZindukovaných záchvatů, přičemž testované sloučeniny byly následující:
·· ·· · • · · · · • · · · • ··· * · • · · ···» ·· ·
100%
Tabulka A - Ci6-DP-VPA
Tabulka B - Cjó-DP-VPA/Ci8-DP-VPA poměr 50 : 50 (% hmotn.) Tabulka C - Ci6—DP-VPA/C]8-DP-VPApoměr 10/90 (% hmotn.) Tabulka D - Ci8-DP-VPA n = počet zvířat, která utrpěla záchvat
N = celkový počet zvířat v testu
Tabulky 2 A až D: Test PTZ indukovaných záchvatů u myší
100 %
A) C16-DP-VPA-100%
Čas (h) Druhý záchvat (n/N) % ochrany
1 4/8 50
2 6/8 25
4 5/8 38
B) Cig-DP-VPA/Ci8-DP-VPA poměr 50 : 50 (% hmotn.)
Cas (hodiny) Druhý záchvat (n/N) % ochrany
1 6/7 14
2 6/7 14
4 5/8 38
C) Ci6-DP-VPA/Ci8-DP-VPA poměr 10/90 (% hmotn.)
Cas (hodiny) Druhý záchvat (n/N) % ochrany
1 5/7 29
2 3/7 14
4 2/8 75
D) C18-DP-VPA 100%
Čas (hodiny) Druhý záchvat (n/N) % ochrany
1 5/6 17
2 6/7 14
4 1/7 86
• 9 · ·
9 9 • 999 ·
9999 99
9999
• 9 99
Jak je zřejmé z Tabulky 2, je sloučenina Cis-DP-VPA účinnější v prevenci druhých záchvatů s 86% ochranou ve srovnání s maximálně 50% ochranou, získanou 100% Cie-DP-VPA.
Směsi Cié-DP-VPA/Cis-DP-VPA měly střední výsledky, s účinkem směsi C16-DP-VPA/C18-DP-VPA v poměru 10/90 (Tabulka C) blížícím se čisté sloučenině Cis-DP-VPA sloučenině. Ochrana po 1 hodině byla však zjevnější se směsí 10/90 než se 100% Cis-DP-VPA.
Je také důležité poznamenat rozdílné kinetiky ochranných účinků těchto obou DP-VPA sloučenin. Vrchol aktivity Cis -DP-VPA byl získán 4 hodiny od podání, zatímco čistá Ci6-DP-VPA dosáhla svého maximálního terapeutického účinku do 1 hodiny.
Závěr: i když mají Ci8-DP-VPA a C16-DP-VPA podobnou antikonvulzní schopnost (tj., podobné ED50 hodnoty), jejich terapeutické profily jsou rozdílné. Sloučenina C16-DP-VPA je účinnější v prevenci záchvatů v první hodině po indukci záchvatů subkutánním podáním PTZ. Cis -DP-VPA sloučenina na druhé straně vykazuje maximální antikonvulzní aktivitu později, tj., 4 hodiny po injekci PTZ (viz Tabulku A ve srovnání s Tabulkou D).
Je důležité poznamenat, že testované směsi Ci6 -DP-VPA/ Cis -DP-VPA, hlavně poměr Ciď/Cis v poměru 10:90, se chovají podobným způsobem jako 100% sloučenina Ci8 -DP-VPA, konkrétně tak, že vykazují maximální ochranu před záchvaty po delší dobu.
Příklad 7: Vhodné lékové formy pro podání DP-VPA
DP-VPA sloučeniny a prostředky podle předkládaného vynálezu mohou bát podány mnoha způsoby, které jsou dobře známy v této oblasti techniky. Například, podání může být orální, parenterální (například, intravenózní nebo intraperitoneální, subkutánní nebo intramuskulární injekcí), místní (například, nasální aplikace nebo inhalace) nebo rektální.
Lékové formy pro místní podání mohou být, ale bez omezení na ně, kapky, tekutiny, spreje, prášky, čípky, krémy, gely a mast. Konvenční farmaceutické nosiče, ale bez omezení, vodné, práškové nebo olejové základy, plniva a jim podobné, mohou být nezbytné nebo žádoucí.
Lékové formy pro parenterální podání mohou obsahovat, ale bez omezení, sterilní vodné roztoky, které mohou také obsahovat pufry, ředidla a jiné vhodné přísady.
Prostředky pro orální podání mohou být ve formě prášku nebo granulí, suspenzí nebo roztoků ve vodě nebo v nevodných mediích, v dávkové formě tablet, kapslí, sirupu nebo roztoků. Lékové formy mohou být sestaveny tak, aby umožňovaly modifikované kontrolované
• A A · • A A • AAA • ·
AAAA AA
Α· AAAA uvolňování aktivní látky. Kapsle a tablety mohou být potaženy tak, aby bylo dosaženo místně specifického dodání do různých částí gastro-intestinálního traktu. Mohou být také třeba plniva, ředidla, příchutě, disperzní prostředky, emulgátory nebo pojivá.
Mohou být také obsaženy vhodné farmaceutické excipienty, ale bez omezení, fosfolipidy, triglyceridy, propylenglykoly, polyethylenglykoly, poloxamery a povrchově aktivní látky.
Dávkování je závislé na rozsahu příznaků a na citlivosti subjektu na DP-VPA léčiva. Odborně vycvičené osoby této oblasti techniky mohou snadno určit optimální dávku a dávkovou formu, rovněž jako dávkový režim a způsob podání.
I když byl předkládaný vynález podrobně popsán, zkušené osoby v tomto poli techniky jistě uznají, že je možno učinit mnoho variací a modifikací. Tento vynález není proto zamýšlen jako omezený na podrobně popsaná provedení, ale rozsah, duch a záměr tohoto vynálezu bude spíše pochopitelný z odvolání na patentové nároky, které následují.
44 44 4 ·· 444·
4 4 · 44 44 44 4
44·44 4 4 44 4 4 t 4 444 4444
4444 44 44 444 44 44

Claims (34)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky účinného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část a také farmaceuticky přijatelný nosič.
  2. 2. Farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky účinného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část a také farmaceuticky přijatelný nosič, podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená fosfolipidová část je vybrána ze skupiny, skládající se z plasmalogenů, fosfatidových kyselin a jejich esterových derivátů s kyselinou fosforečnou.
  3. 3. Farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky účinného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část a také farmaceuticky přijatelný nosič, podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená fosfolipidová část je vybrána skupiny, skládající se z lysofosfatidyl-ethanolaminu; N-mono-(Ci4)-alkylu; N,N-di-(Ci4)-alkylu a kvarterních derivátů těchto aminů.
  4. 4. Farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky účinného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část a také farmaceuticky přijatelný nosič, podle nároku 3, vyznačující se tím, že kvartemím derivátem lysofosfatidyl-ethanolaminu je lysofosfatidylcholin.
  5. 5. Farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky účinného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část a také farmaceuticky přijatelný nosič, podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselina valprová nebo její farmaceuticky účinný derivát, kovalentně vázaný na uvedenou fosfolipidovou část, je l-palmitoyl-2-valproyl-sn-glycero-3 -fosfatidylcholin.
    44 94 • · ♦ · • · 9
    9 994 · • · ···· 44
    4 4 ·· ·flfl ·
  6. 6. Farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky účinného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část a také farmaceuticky přijatelný nosič, podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselina valprová nebo její farmaceuticky účinný derivát, kovalentně vázaný na uvedenou fosfolipidovou část, je l-stearoyl-2-valproyl-sn-glycero-3-fosfatidylcholin.
  7. 7. Farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky účinného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část a také farmaceuticky přijatelný nosič, podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená kyselina valprová nebo její farmaceuticky přijatelný derivát jsou kovalentně vázány na uvedenou fosfolipidovou část v poloze vybrané ze skupiny, skládající se z sn-1, sn-2 a sn-3.
  8. 8. Farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky účinného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část a také farmaceuticky přijatelný nosič, podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselina valprová nebo její farmaceuticky přijatelný derivát jsou k fosfolipidové části kovalentně vázány v poloze sn-2.
  9. 9. Farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky účinného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část a také farmaceuticky přijatelný nosič, podle nároku 8, vyznačující se tím, že kyselina valprová nebo její farmaceuticky přijatelný derivát je uvolněna štěpením fosfolipázou A2 v uvedené sn-2 poloze.
  10. 10. Farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky účinného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část a také farmaceuticky přijatelný nosič, podle nároku 1, vyznačující se tím, že léková forma uvedeného prostředkuje vybrána ze skupiny, skládající se z roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů, kapslí, tablet a čípků.
  11. 11. Farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky účinného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou • · ··»· ·· • · · • · · • · · • 9 9 9 «· · ·♦ ·
    99 ·· část a také farmaceuticky přijatelný nosič, podle nároku 1, vyznačující se tím, že je vhodný pro orální podání, intravenózní podání nebo rektální podání.
  12. 12. Farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky účinného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část a také farmaceuticky přijatelný nosič, podle nároku 1, vyznačující se tím, že kromě toho obsahuje další kyselinu valprovou nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, kovalentně vázané k jiné fosfolipidové části, přičemž uvedená kyselina valprová nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, kovalentně vázané k uvedené jiné fosfolipidové části, jsou v hmotnostním poměru od 1 : 20 až 1 : 2.
  13. 13. Farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky účinného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část a také farmaceuticky přijatelný nosič, podle nároku 1, vyznačující se tím, že kromě toho obsahuje další kyselinu valprovou nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, kovalentně vázané k jiné fosfolipidové části, přičemž uvedená kyselina valprová nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, kovalentně vázané k uvedené jiné fosfolipidové části, jsou v hmotnostním poměru od 1:5 až 1 : 7.
  14. 14. Farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky účinného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část a také farmaceuticky přijatelný nosič, podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje další kyselinu valprovou nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, kovalentně vázané k jiné fosfolipidové části.
  15. 15. Farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky účinného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část a také farmaceuticky přijatelný nosič, podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedenou kyselinou valprovou nebo jejím farmaceuticky přijatelným derivátem, kovalentně vázaným na fosfolipidovou část, je 1 -palmitoyl-2-valproyl-sn-glycero-3-fosfatidylcholin.
    4 9 · 9 9 • · 9 9
    9 99999
    9 9 9
    9999 99 99
    99 9 ·♦ ·
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9 9
    99 99
  16. 16. Farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky účinného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část a také farmaceuticky přijatelný nosič, podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedenou kyselinou valprovou nebo jejím farmaceuticky přijatelným derivátem, kovalentně vázaným na fosfolipidovou část, je 1 -stearoyl-2-valproyl~sn-glycero-3-fosfatidylcholin.
  17. 17. Farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky účinného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část a také farmaceuticky přijatelný nosič, podle nároku 14, vyznačující se tím, že celkové množství počáteční kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část a další kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu, kovalentně vázaných k jiné fosfolipidové části, je od 35 mg do 2500 mg.
  18. 18. Farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky účinného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část a také farmaceuticky přijatelný nosič, podle nároku 14, vyznačující se tím, že celkové množství počáteční kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část a další kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu, kovalentně vázaných k jiné fosfolipidové části, je od 70 mg do 560 mg.
  19. 19. Farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky účinného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část a také farmaceuticky přijatelný nosič, podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedený prostředek má vyšší terapeutické účinky, prodloužené terapeutické účinky nebo vyšší a prodloužené terapeutické účinky na nemoci centrální nervové soustavy, než má prostředek, obsahující pouze původní kyselinu valprovou nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, kovalentně vázané na fosfolipidovou část nebo pouze další kyselinu valprovou nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, kovalentně vázané na jinou fosfolipidovou část.
    A A «» • A A A
    A · A • AAA • A
    AAAA AA
    AA AAAA A A A
    AAA A A A
    A A A A
    A A A A
  20. 20. Farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky účinného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část a také farmaceuticky přijatelný nosič, podle nároku 14, vyznačující se tím, že kyselinou valprovou nebo jejím farmaceuticky přijatelným derivátem, kovalentně vázanými na fosfolipidovou část je l-palmitoyl-2-valproyl-sn-glycero-3-fosfatidylcholin a další kyselinou valprovou nebo jejím farmaceuticky přijatelným derivátem, kovalentně vázanými na jinou fosfolipidovou část je 1 -stearoyl-2-valproyl-sn-glycero-3-fosfatidylcholin.
  21. 21. Farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky účinného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část a také farmaceuticky přijatelný nosič, podle nároku 20, vyznačující se tím, žepalmitoyl-2-valproyl-sn-glycero-3-fosfatidylcholina l-stearoyl-2-valproyl-sn-glycero-3-fosfatidylcholin jsou v hmotnostním poměru od 1:20 až 1:2.
  22. 22. Farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky účinného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část a také farmaceuticky přijatelný nosič, podle nároku 20, vyznačující se tím, že l-palmitoyl-2-valproyl-sn-glycero-3-fosfatidylcholina l-stearoyl-2-valproyl-sn-glycero-3-fosfatidylcholinjsou v hmotnostním poměru od 1:5 až 1:7.
  23. 23. Farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky účinného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část a také farmaceuticky přijatelný nosič, podle nároku 20, vyznačující se tím, že je vhodný pro orální podání, intravenózní podání nebo rektální podání.
  24. 24. Způsob snižování vedlejších účinků kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu, vyznačující se tím, že se kyselina valprová nebo její farmaceuticky přijatelný derivát podávají ve formě prostředku podle nároku 1.
    44 4»
    4 · 4 4
    4 4 4
    4 444 • « ••44 44 • 44
    4« • «
    4 4
    4 4 • 4
    4« 4444 «4 4
    4 4 4
    4 4 4 • 4 4 4
    4« 44
  25. 25. Způsob snižování interakcí kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu s jinými terapeutickými látkami, vyznačující se tím, že se kyselina valprová nebo její farmaceuticky přijatelný derivát podávají ve formě prostředku podle nároku 1.
  26. 26. Způsob zvyšování účinnosti kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu, vyznačující se tím, že se kyselina valprová nebo její farmaceuticky přijatelný derivát podávají ve formě prostředku podle nároku 1.
  27. 27. Sloučenina, obsahující kyselinu valprovou nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, kovalentně vázané na fosfolipidovou část.
  28. 28. Sloučenina, obsahující kyselinu valprovou nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, kovalentně vázané na fosfolipidovou část, podle nároku 27, kde touto sloučeninou je l-stearoyl-sn-glycero-3-fosforylcholin
  29. 29. Sloučenina, obsahující kyselinu valprovou nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, kovalentně vázané na fosfolipidovou část, podle nároku 27, kde touto sloučeninou je 1 -palmitoyl-sn-glycero-3 -fosforylcholin.
  30. 30. Způsob léčby choroby centrálního nervového systému u živočicha, vyznačující se tím, že se živočichovi v případě potřeby léčby podává farmaceutický prostředek, obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část, přičemž tento prostředek poskytne po podání terapeutický účinek.
  31. 31. Způsob léčby choroby centrálního nervového systému u živočicha, podáváním živočichovi v případě potřeby léčby farmaceutického prostředku, obsahujícího farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část, přičemž tento prostředek poskytne po podání terapeutický účinek, podle nároku 30, vyznačující se tím, že se choroba centrálního nervového systému vybere mezi epilepsií, migrénou, bipolámí chorobou a bolestí.
    4 · · * • · · • 949 44 9
    4 * · *
    494· ·· ·· • ♦
    494 ·· ····
    4 · • ·
    9 · • 4 · ·
    94 44
  32. 32. Způsob léčby choroby centrálního nervového systému u živočicha, podáváním živočichovi v případě potřeby léčby farmaceutického prostředku, obsahujícího farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství kyseliny valprová nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část, přičemž tento prostředek poskytne po podání terapeutický účinek, podle nároku 30, vyznačující se tím, že chorobou centrálního nervového systému je epilepsie.
  33. 33. Způsob léčby choroby centrálního nervového systému u živočicha, podáváním živočichovi v případě potřeby léčby farmaceutického prostředku, obsahujícího farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství kyseliny valprová nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část, přičemž tento prostředek poskytne po podání terapeutický účinek, podle nároku 30, vyznačující se t í m, že uvedenou fosfolipidovou částí je 1-stearoyl-sn-glycero-3-fosforylcholin.
  34. 34. Způsob léčby choroby centrálního nervového systému u živočicha, podáváním živočichovi v případě potřeby léčby farmaceutického prostředku, obsahujícího farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství kyseliny valprové nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu, kovalentně vázaných na fosfolipidovou část, přičemž tento prostředek poskytne po podání terapeutický účinek, podle nároku 30, vyznačující se t í m, že uvedenou fosfolipidovou částí je 1-palmitoyl-sn-glycero-3-fosforylcholin.
CZ2003-86A 2000-07-12 2001-07-10 Fosfolipidové deriváty kyseliny valproové a jejich směsi CZ305745B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/614,271 US6313106B1 (en) 1995-06-07 2000-07-12 Phospholipid derivatives of valproic acid and mixtures thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ200386A3 true CZ200386A3 (cs) 2003-06-18
CZ305745B6 CZ305745B6 (cs) 2016-03-02

Family

ID=24460534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-86A CZ305745B6 (cs) 2000-07-12 2001-07-10 Fosfolipidové deriváty kyseliny valproové a jejich směsi

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6313106B1 (cs)
EP (1) EP1315506B1 (cs)
JP (1) JP5140224B2 (cs)
KR (1) KR100801213B1 (cs)
CN (1) CN100536851C (cs)
AT (1) ATE461697T1 (cs)
AU (2) AU7096201A (cs)
BR (1) BR0112337A (cs)
CA (1) CA2415354C (cs)
CY (1) CY1110113T1 (cs)
CZ (1) CZ305745B6 (cs)
DE (1) DE60141636D1 (cs)
DK (1) DK1315506T3 (cs)
ES (1) ES2343403T3 (cs)
HU (1) HU229320B1 (cs)
IL (1) IL153147A0 (cs)
MX (1) MXPA03000326A (cs)
NZ (1) NZ522788A (cs)
PT (1) PT1315506E (cs)
WO (1) WO2002007669A2 (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6313106B1 (en) * 1995-06-07 2001-11-06 D-Pharm Ltd. Phospholipid derivatives of valproic acid and mixtures thereof
US7582678B2 (en) 1997-07-09 2009-09-01 D-Pharm Limited Use of branched-chain fatty acids and derivatives thereof for the treatment of pain
US6518311B2 (en) * 1997-07-09 2003-02-11 D-Pharm Ltd. Use of branched-chain fatty acids and derivatives thereof for the treatment of pain
EP1487460A2 (en) 2002-02-28 2004-12-22 A &amp; D Bioscience, Inc. Glycuronamides, glycosides and orthoester glycosides of fluoxetine, analogs and uses thereof
WO2003079980A2 (en) * 2002-03-19 2003-10-02 A & D Bioscience, Inc. Caboxylic acid glycuronides, glycosamides and glycosides of quinolones, penicillins, analogs, and uses thereof
US20050255038A1 (en) * 2002-04-12 2005-11-17 A And D Bioscience, Inc. Conjugates comprising cancer cell specific ligands, a sugar and diagnostic agents and uses thereof
WO2003094842A2 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 A & D Bioscience, Inc. Conjugates comprising central nervous system active drug
US20050215487A1 (en) * 2002-06-27 2005-09-29 Holick Michael F Conjugates comprising an nsaid and a sugar and uses thereof
US20050170063A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-04 Lalit Chordia Production of powder and viscous material
WO2006102521A2 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Davis, John M. Methods of determining compounds useful in the treatment of bipolar disorder and methods of treating such disorders
US20080234213A1 (en) * 2005-09-02 2008-09-25 Matthias Wabl Oncogenic regulatory RNAs for diagnostics and therapeutics
US7459280B2 (en) * 2006-02-27 2008-12-02 Picobella, Llc Methods for diagnosing and treating kidney cancer
US20080267977A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 Friedrich-Alexander University Of Erlangen-Nuremberg Combined immunological agent and sensitizing agent for the treatment of cancer
KR200451744Y1 (ko) * 2008-10-10 2011-01-10 이종희 휴대용 운동기구
AU2013257710B2 (en) * 2012-05-08 2016-10-20 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
CN104230981B (zh) * 2013-06-20 2016-05-18 江苏恩华药业股份有限公司 丙戊酸磷脂衍生物的制备方法
PT3429580T (pt) * 2016-03-16 2025-08-12 Buzzelet Development And Technologies Ltd Composição de canabinoides enriquecida em terpenos
CN108659038B (zh) * 2017-03-31 2022-01-11 江苏恩华药业股份有限公司 1-硬脂酰-2-丙戊酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱的多晶型物及制备方法
CN108659037B (zh) * 2017-03-31 2022-01-11 江苏恩华药业股份有限公司 丙戊酸磷脂衍生物的多晶型物及制备方法
KR101864085B1 (ko) * 2017-09-22 2018-06-01 동아대학교 산학협력단 발프로산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항경련제
CN110407867A (zh) * 2018-04-28 2019-11-05 江苏恩华药业股份有限公司 丙戊酸磷脂衍生物的新晶型及其制备方法
CN114344303B (zh) * 2022-01-13 2023-05-09 江苏海洋大学 一种新型精神药物固体分散体及制备方法和应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4654370A (en) * 1979-03-12 1987-03-31 Abbott Laboratories Glyceryl valproates
US5212326A (en) 1979-08-20 1993-05-18 Abbott Laboratories Sodium hydrogen divalproate oligomer
US4988731A (en) 1979-08-20 1991-01-29 Abbott Laboratories Sodium hydrogen divalproate oligomer
US4558070A (en) 1983-10-26 1985-12-10 Abbott Laboratories Acid salts of valproic acid
CA1260393A (en) * 1984-10-16 1989-09-26 Lajos Tarcsay Liposomes of synthetic lipids
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
IT1201149B (it) 1987-01-14 1989-01-27 Indena Spa Complessi di bioflavonoidi con fosfolipidi,loro preparazione,uso e composizioni farmaceutici e cosmetiche
EP0348458B1 (en) 1987-11-30 1997-04-09 University Of Iowa Research Foundation Dna molecules stabilized by modifications of the 3'-terminal phosphodiester linkage and their use as nucleic acid probes and as therapeutic agents to block the expression of specifically targeted genes
DE3801587A1 (de) 1988-01-21 1989-08-03 Hoechst Ag Neue aminosaeureglyceride, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DK0462145T3 (da) 1989-03-07 1994-08-08 Genentech Inc Covalente konjugater mellem lipid og oligonucleotid
JPH03133987A (ja) 1989-10-18 1991-06-07 Kowa Yakuhin Kogyo Kk ２‐マイトマイシンｃ‐スクシニル‐１，３‐ジパルミトイルグリセロールおよびその製造法
WO1991016920A1 (en) 1990-05-07 1991-11-14 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
CH679856A5 (cs) 1990-07-04 1992-04-30 Lonza Ag
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
AU668873B2 (en) 1991-07-12 1996-05-23 Chimerix, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
US6015834A (en) 1992-10-20 2000-01-18 Toronto Neuroprotection Group In vivo treatment of mammalian cells with a cell membrane permeant calcium buffer
IL105244A (en) 1993-03-31 2003-07-31 Dpharm Ltd Prodrugs with enhanced penetration into cells
US6413949B1 (en) 1995-06-07 2002-07-02 D-Pharm, Ltd. Prodrugs with enhanced penetration into cells
US6313106B1 (en) * 1995-06-07 2001-11-06 D-Pharm Ltd. Phospholipid derivatives of valproic acid and mixtures thereof
IL121268A0 (en) 1997-07-09 1998-01-04 Dpharm Ltd Branched chain fatty acids their derivatives and use in the treatment of central nervous system disorders
KR100301803B1 (ko) 1998-06-05 2001-09-22 김영환 박막트랜지스터 및 그의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001270962B8 (en) 2006-08-10
CA2415354A1 (en) 2002-01-31
CA2415354C (en) 2009-09-29
CN1774252A (zh) 2006-05-17
US20040033987A1 (en) 2004-02-19
JP5140224B2 (ja) 2013-02-06
EP1315506A2 (en) 2003-06-04
WO2002007669A3 (en) 2003-01-09
EP1315506A4 (en) 2005-03-30
HU229320B1 (en) 2013-10-28
CN100536851C (zh) 2009-09-09
PT1315506E (pt) 2010-05-17
IL153147A0 (en) 2003-06-24
KR100801213B1 (ko) 2008-02-05
AU7096201A (en) 2002-02-05
HUP0302635A2 (hu) 2003-11-28
ATE461697T1 (de) 2010-04-15
AU2001270962B2 (en) 2006-03-16
MXPA03000326A (es) 2004-12-13
DK1315506T3 (da) 2010-05-31
EP1315506B1 (en) 2010-03-24
WO2002007669A2 (en) 2002-01-31
CZ305745B6 (cs) 2016-03-02
DE60141636D1 (de) 2010-05-06
CY1110113T1 (el) 2015-01-14
NZ522788A (en) 2005-04-29
US6313106B1 (en) 2001-11-06
ES2343403T3 (es) 2010-07-30
BR0112337A (pt) 2004-06-08
JP2004509854A (ja) 2004-04-02
HUP0302635A3 (en) 2007-06-28
KR20030034099A (ko) 2003-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6313106B1 (en) Phospholipid derivatives of valproic acid and mixtures thereof
AU2001270962A1 (en) Phospholipid derivatives of valproic acid and mixtures thereof
US6682758B1 (en) Water-insoluble drug delivery system
EP2061749B1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate
Zhao et al. Design, synthesis and biological evaluation of brain targeting l-ascorbic acid prodrugs of ibuprofen with “lock-in” function
KR20220118493A (ko) 칸나비노이드 경구 제제
EP1140017B1 (en) Water-insoluble drug delivery system
CA2311498A1 (en) Choline esters of fatty acids and their use in the treatment of stroke
KR19980064024A (ko) 약학 조성물
JP2015508065A (ja) 抗炎症薬としての脂肪酸
KR20250035567A (ko) 안정된 실로신 염, 에스테르 및 접합체의 제조 및 이의 용도
JP2007510737A (ja) 癌処置のためのセラミド異化阻害剤としてのｐｐｍｐ
Lv et al. Central inhibition prevents the in vivo acute toxicity of harmine in mice
JP2023512578A (ja) Ｃアナビンオイド硫酸エステル、その塩及び用途
US20070060636A1 (en) High enantiomeric purity dexanabinol for pharmaceutical compositions
EP0561597A1 (en) New derivatives of physostigmine, their use and pharmaceutical formulations containing them
IL92238A (en) ADMN blocking product containing tetrahydrocannabinol history, several new tetrahydrocannabinol histories and process for their preparation
IL153147A (en) Pharmaceutical compositions comprising phospholipid conjugates of valproic acid or derivatives thereof
JP2022548458A (ja) イブプロフェンエステル系プロドラッグ、医薬組成物、調製方法および使用
HUP0203473A2 (hu) 6,9-Bisz-[(2-aminoetil)amino]benzo[g]izokinolin-5,10-dion-dimaleát liposzómás készítmény
Ibrahim et al. Physicochemical properties, bioconversion and disposition of lipophilic prodrugs of 2′, 3′-dideoxycytidine
KR100263085B1 (ko) 신규의 알카로이드 유도체, 이의 용도 및 이를 함유한 제약적 조성물
EP1167353A1 (en) Morphan derivatives or salts thereof and medicinal compositions containing the same
KR20250164296A (ko) 우울증의 치료를 위한 5-메톡시-2-아미노인단을 포함하는 조성물
HK40073830A (en) Micromolecule pi4kiiialpha inhibitor composition, preparation method therefor and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160710