HUP0203473A2 - 6,9-Bisz-[(2-aminoetil)amino]benzo[g]izokinolin-5,10-dion-dimaleát liposzómás készítmény - Google Patents
6,9-Bisz-[(2-aminoetil)amino]benzo[g]izokinolin-5,10-dion-dimaleát liposzómás készítmény Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0203473A2 HUP0203473A2 HU0203473A HUP0203473A HUP0203473A2 HU P0203473 A2 HUP0203473 A2 HU P0203473A2 HU 0203473 A HU0203473 A HU 0203473A HU P0203473 A HUP0203473 A HU P0203473A HU P0203473 A2 HUP0203473 A2 HU P0203473A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- bbr
- acid
- liposomal
- phosphatidylcholine
- liposomal composition
- Prior art date
Links
- SVAGFBGXEWPNJC-SPIKMXEPSA-N 6,9-bis(2-aminoethylamino)benzo[g]isoquinoline-5,10-dione;(z)-but-2-enedioic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN SVAGFBGXEWPNJC-SPIKMXEPSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 38
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims abstract description 3
- -1 compound 6,9-Bis-[(2-aminoethyl)amino]-benzo[g]isoquinoline-5,10-dione-dimaleate Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 4
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims description 3
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 claims description 3
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 claims description 3
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 claims description 3
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 claims description 2
- XLLNINGEDIOQGQ-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(hydroxy)phosphoryl] acetate Chemical compound CC(=O)OP(O)(=O)OC(C)=O XLLNINGEDIOQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 9
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 9
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 8
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 239000008350 hydrogenated phosphatidyl choline Substances 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000306 component Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- JHYNEQNPKGIOQF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-phosphole Chemical compound C1CC=PC1 JHYNEQNPKGIOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JUIUXBHZFNHITF-IEOSBIPESA-N [(2r)-2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4r,8r)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound OP(=O)(O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C JUIUXBHZFNHITF-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003012 bilayer membrane Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093541 dicetylphosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019387 fatty acid methyl ester Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003019 phosphosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 235000020238 sunflower seed Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
A találmány az (1) képletű 6,9-Bisz-[(2-aminoetil)-amino]-benzo[g]izokinolin-5,10-dion-dimaleát (BBR 2778) vegyület liposzómásgyógyászati készítményére vonatkozik, amelyben a liposzómákfoszfatidilkolint, koleszterint és BBR 2778 vegyületet tartalmaznak,ahol a koleszterin/foszfolipid tömegarány 1:2 és 1:7 közötti, és a BBR2778/foszfolipid tömegarány 1:4 és 1:25 közötti. A találmány tárgyatovábbá a liposzómás készítmény alkalmazása daganatellenes gyógyszerelőállítására. Ó
Description
P 0 2 C 3 4 Ί 3
6,9-Bisz-[(2-aminoetil)amino]benzo[g]izokinolin-5,10-dion dimaleát liposzómás készítmény
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány a 6,9-Bisz- [(2-aminoetil)amino]benzo[g]izokinolin-5, 10-dion-dimaleát (BBR 2778) vegyület liposzómás gyógyászati készítményére vonatkozik.
A liposzómák egy vagy több kettős rétegbe szerveződött természetes és/vagy szintetikus (biokompatibilis és biológiailag lebontható) foszfolipidek vizes diszperziói. Ha a foszfolipideket vizes közegben hidratálják, akkor spontán módon kolloid mikrorészecskéket vagy hordozókat képeznek, melyeknek átmérője általában 0,05-5,0 pm. A liposzóma részecskeméret 0,025 pm és 2,5 pm közötti a szerkezettől függően, amely lehet egyetlen vagy többszörös kettős rétegű szerkezet. A vezikulum mérete kritikus paraméter a liposzómák felezési idejének meghatározásához és befolyásolja a kapszulázható hatóanyag térfogatát.
A liposzómákat az összetételük szerint természetes és/vagy szintetikus foszfolipidek (foszfo-szfingolipidek) csoportjába osztályozhatjuk, és a kettős rétegük továbbá tartalmazhat más komponenseket, így koleszterint és lipid-konjugált hidrofil polimereket. A méretüktől és a kettős rétegek számától függően a liposzómákat az alábbi kategóriákba is sorolhatjuk: (a) multilamelláris vezikulumok (MLVj, (b) nagy unilamelláris vezikulumok (LUV), (c) kis unilamelláris vezikulumok (SUV), (d) multivezikulum vezikulumok (MW) , (e) oligolamelláris vezikulumok (OLV).
A liposzómákat alkotó foszfolipidek kémiai-fizikai tulajdonságai, így a membránfluiditás, a töltéssűrűség, a térgátlás Aktaszám: 96640-4023-KT/KmO és a permeabilitás befolyásolják a liposzómák és a vér összetevői, a szövetek és a sejtek közötti kölcsönhatást.
A liposzómák elismerten lehetséges értékes hordozók a hatóanyagok számára. A liposzómák hatóanyagokat tartalmazó, hordozó és felszabadító képességei számos klinikai alkalmazáshoz vezettek. A gyógyászati területen a liposzómák legegyszerűbb alkalmazása a nem toxikus hordozóanyagokként való alkalmazás oldhatatlan hatóanyagokhoz. Az összetettebb alkalmazások közé tartozik a liposzómák tárolóként (reservoir) való alkalmazása a hatóanyagok felszabadulásának elnyújfására vagy a hatóanyag lokalizációjára abból a célból, hogy vagy elkerüljünk, vagy elérjünk egy adott szövetet. A liposzóma formájában lévő hatóanyagok kedvező eredményeket adtak számos betegség kezelése és megelőzése esetén, így például mikrobaellenes terápia, rákellenes terápia esetén, oltásokban adjuvánsként, hormon- és enzimterápiákban, diagnosztikai eljárásokban és bőr- és szembetegségek kezelésében. A betegségek, így a rák kezelésére használt hatóanyagok általában korlátozott terápiás indexszel rendelkeznek, és nagymértékben toxikusak lehetnek a normális szövetekre. A liposzómás készítmény javíthatja a terápiás indexet, módosítva a hatóanyag biológiai eloszlását. A nyújtott plazmabeli felezési idővel rendelkező liposzómába kapszulázott antraciklinekkel végzett bizonyos kísérletek a kardiotoxicitásban csökkenést mutattak, és az állatok jobb túlélési arányát mutatták a kontrollokhoz képest, amelyeknek a szabad hatóanyagot adták be. Egy antrakinon daganatellenes szer, a doxorubicin esetén a liposzómás készítmények alkalmazása hatékonynak bizonyult a toxicitás csökkentésében. A doxorubicin legveszélyesebb mellékha tása progresszív irreverzibilis szívkárosodás. A liposzómába kapszulázott doxorubicin kisebb toxicitást mutatott, miközben a terápiás hatékonysága megmaradt. A 4 797 285, 4 898 735 és 5 043 166 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratokban doxorubicin/liposzómás készítményeket ismertetnek, valamint ezek alkalmazását rák kezelésében.
A BBR 2778 vegyület egy antrakinon daganatellenes szer, amely antitumor aktivitással és csökkentett kardiotoxicitással rendelkezik, és az (1) szerkezeti képlettel jellemezhető.
A BBR 2778 vegyület teljes ismertetését találjuk az 5 587 382, 5 717 099, 5 506 232 és 5 616 709 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratokban és a J. Med. Chem., 37, 828-837 (1994) szakirodalmi helyen.
CDI egereknek BBR 2778 40 vagy 60 mg/kg dózisának bóluszként történő i.v. beadása után egyes állatok elpusztulását figyeljük meg akár a kezelés során, akár közvetlenül utána.
Az ilyen hirtelen halálok feltételezetten a BBR 2778 alkalmazásával kapcsolatos alábbi tényezők egyikének tudhatok be: trombogén aktivitás; véralvadási paraméterek változása szétszórt érbeli rögök képződésével; anafilaxiás sokk kiváltása; közvetlen toxikus hatás a központi idegrendszerre; aritmogén aktivitás; elektrolitikus kiegyensúlyozatlanság. A dózis-függő jelenség csökken a beadási sebesség csökkenésével (0,1 ml/perc, 7-8 perc injekciónként), valamint intraperitoneális beadás esetén is.
A találmány alapjául szolgáló feladat tehát a BBR 2778 vegyületből egy olyan alkalmas készítmény kidolgozása, amellyel leküzdhetők a fent említett hátrányok, különösen a hatóanyag ···> **?*lN^F ::
- 4 bólusz beadása utáni hirtelen halál. Meglepő módon azt találtuk, hogy egy adott összetétellel jellemezhető BBR 2778 liposzómás készítmény sikeresen megoldja az említett feladatot.
A találmány tehát BBR 2778 vegyület liposzómás készítményére vonatkozik, amely foszfatidilkolint, koleszterint és BBR 2778-at tartalmazó liposzómákból áll, ahol a koleszterin/foszfolipid tömegarány 1:2 és 1:7 közötti, és a BBR 2778/foszfolipid tömegarány 1:4 és 1:25 közötti. A foszfatidilkolinok előnyösen palmitinsav, olajsav, linolsav, γ-linolsav, linolénsav és sztearinsav közül választott savak maradékait tartalmazzák, és a liposzóma hidrogénezett és nem hidrogénezett foszfatidilkolinok keverékéből képződik, amely a jelzett zsírsavösszetételt tartalmazza 1:2 - 2:1 arányban, még előnyösebb az említett elegy 120°C olvadáspontú és 90°C kristályosodási pontú hidrogénezett foszfatidilkolinból és az 5. ábrán bemutatott termőgrammal rendelkező nem hidrogénezett foszfatidilkolinból áll. A fent említett összetételű hidrogénezett és nem hidrogénezett foszfatidilkolinok kereskedelmi forgalomban kaphatók PHOSPHOLIPON® 90 H illetve PHOSPHOLIPON® 90 kereskedelmi néven.
A találmány szerinti kompozíció a fentiekben említett öszszetevőkön kívül előnyösen tartalmaz töltéssel rendelkező vegyületeket, így sztearil-amint és dicetil-foszfátot. Az említett vegyületek hozzáadása a liposzómáknak felületi töltést ad, ami kölcsönös taszítást vált ki, így megvédi őket az összeeséstől. A foszfolipid keverék tartalmazhat nátrium-dodecil-szulfátot, Cremophor RH60-at, α-tokoferol-foszfátot és kalciumacetátot is. Ezen kívül hidrofil csoportokkal rendelkező vegyületek kis frakciói (5-19 mol%), így például monosialogangliozi dot, hidrogénezett foszfatidilinozitot és lipid-konjugált polietilén-glikolokat (PEG-DSPE) is bevihetünk a kettős rétegű membránba a liposzómák és a sejtek és a vér összetevői közötti kölcsönhatás csökkentésére.
A találmány szerinti liposzómás készítményeket in vivo vizsgáltuk antitumor aktivitásuk és toxicitásuk szempontjából. Daganat modellként P388 egér leukémiát használtunk. A hirtelen halálra gyakorolt gátló hatást közelebbről a kontroll csoporttal összehasonlítva értékeltük, mely csoportnak a szabad hatóanyagot tartalmazó készítményt adtuk be. A részleteket a példákban ismertetjük. A vizsgálatok eredményei bizonyítják, hogy a találmány szerinti liposzómás készítmények az átlagos túlélési idő jelentős javulását, és a toxicitás jelentős csökkenését eredményezik. Ezen kívül nem figyelünk meg hirtelen halált.
Következésképpen kijelenthetjük, hogy a találmány szerinti készítmények fenntartják az antitumor aktivitást anélkül, hogy hirtelen halált okoznának, amit a szabad hatóanyag vagy az aktív összetevő szokásos készítményei beadása esetén megfigyelünk .
Az alábbi példák a találmányt részletesebben szemléltetik.
1. példa
Lecitin tisztítása foszfatidilkolinná
A lecitin fő forrásai a szójababból, gyapotból, napraforgóból és repcemagokból származó növényi olajok vagy állati szövetek (tojás). A termelt mennyiségek tekintetében a szója- és a tojáslecitin a legfontosabb. A szójababot hexánnal extraháljuk, így félig szilárd konzisztenciájú nyers lecitint kapunk, amely az alábbiakat tartalmazza:
52% foszfolipid, 35% olajak és zsírok, 10% glikolipidek és cukrok, 2% el nem szappanos!tható anyag és 1% víz.
A nyers lecitinből zsírsavakat extrahálunk, így finom eloszlású vagy szemcsés lecitin port kapunk, amit ezután etanollal extrahálunk, és frakciónáljuk magasabb foszfatidilkolintartalmú tisztább lecitinek előállítására.
A nyers lecitint foszfatidilkolin ipari előállítására egyetlen eljárásban is tisztítottuk acetonnal való extrahálással, ahogyan azt az 5 442 276 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban ismertetik.
Nyers lecitin tisztítása
NYERS LECITIN extrakció (etanol) KROMATOGRÁFIA (szilikagél) PHOSPHOLIPON 80
KROMATOGRÁFIA (alumínium-oxid)
PHOSPHOLIN 90 hidrogénezés PHOSPHOLIN 90H
A PHOSPHOLIPON® 90 H-t (PHO 90H) PHOSPHOLIPON® 90 (PHO 90) hidrogénezésével kaptuk.
A két kereskedelmi forgalomban kapható foszfolipid (Rhone Poulanc Rorer) az alábbi jellemzőkkel rendelkezik:
PHOSPHOLIPON® 90:
- peroxid index: max. 5
- savérték: max. 0,5
- etanol: max. 0,5%
- viz: max. 1,5%
- forma: sárga pasztaszerű szilárd anyag
- d,1 α-tokoferol hozzáadása min. 0,1% PHOSPHOLIPON® 90H: - jódszám: max. 1 - viz: max. 2,0% - a 20%-os vizes diszperzió fázisátalakulási hőmérséklete mintegy 54°C.
- forma: fehér kristályos szilárd anyag.
A foszfatidilkolin molekulában a glicerin 1- és 2-helyzetei zsírsavakkal, így palmitinsavval, olaj savval, linolsavval, linolénsavval vagy sztearinsavval észteresítettek.
2. példa
Foszfolipidek kromatográfiás elemzése
A foszfatidilkolin minták zsírsavösszetételét mind mennyiségi, mind minőségi vonatkozásban GLC elemzéssel határoztuk meg. A foszfolipid mintákban levő zsírsavakat mind tiszta zsírsav-metilészterek (Carlo Erba), mind standard olívaolaj alkalmazásával detektáltuk és adagoltuk.
A minta elszappanosítása: 50 mg terméket kémcsőbe mértünk, és hozzáadtunk 3 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatot (Baker). A kémcsövet szorosan lezártuk, és alkalmas kemencébe helyeztük 110°C-ra 1 órára. Szobahőmérsékletre hűlés után a mintát 2 M sósavval (Baker) savanyítottuk és 10 ml n-hexán/etil-acetát
90:10 eleggyel (Merck) extraháltuk. A szerves oldószert enyhe nitrogénáram alatt eltávolítottak.
A minták észteresítése: a szerves fázist eltávolítottuk a kémcsőből, hozzáadtunk 1 ml, metanollal készült BFs-at, a kémcsövet szorosan lezártuk és 1 órán át 100°C-on tartottuk. Szobahőmérsékletre hűlés után a mintához 5 ml desztillált vizet adtunk, és 2x5 ml n-hexán/etil-acetát 90:10 eleggyel extraháltuk. A szerves fázisból 1 μΐ-t nátrium-szulfáton szárítottunk, majd gázkromatográfiás berendezésbe injektáltuk.
Működési körülmények:
gázkromatográf: Mega 5300 Carlo Erba oszlop: Megawax, hossza: 30 m, belső átmérő: 0,32 mm, filmvastagság: 0,25 μιπ mozgó fázis: helium sp 45 cm/sec injektor: split 1/100 250°C-on
Lángionizációs detektor: F.I.D. 280°C-on
Kemence: 120°C 1 percig
Véghőmérséklet: 250°C, 5°C/perc hőmérsékleti növekedéssel
Az 1-3. ábrák a standard, a PHO 90 és a PHO 90H gázkromatogramjait mutatják be.
Az 1. táblázat az analizált lipidek savösszetételét mutatja százalékokban kifejezve.
1. táblázat
| Zsírsavak | Phospholipon 90 | Phospholipon 90H |
| Sztearinsav | 4,13 | 85 |
| Palmitinsav | 14,21 | 14 |
| Olaj sav | 9, 84 | - |
| Linolsav | 64,44 | - |
| Gamma-linóisav | 1,50 | - |
| Linóiénsav_____ | 5, 88 | — |
3. példa
Foszfolipidek termális elemzése
A PHO 90 és PHO 90 H kereskedelmi foszfolipideket DSC-vel elemeztük önmagukban és elegyként is.
A mintákat az alábbiak szerint készítettük el: 500 mg PHO 90-et feloldottunk 10 ml diklórmetánban + 1 ml metanolban (Sí); 500 mg PHO 90H-t feloldottunk 10 ml diklórmetánban + 1 ml metanolban (S2) .
1. minta: 2 ml Sí
2. minta: 2 ml S2
3. minta: 0,5 ml Sí + 1,5 ml S2
4. minta: 1 ml Si + 1 ml S2
5. minta: 1,5 ml Sx és 0,5 ml S2.
A mintákat nitrogéngázáram alatt és enyhe melegítéssel szárítottuk, majd DSC-vel elemeztük. Az elemzést Mettler DSC 20 készülékkel végeztük 200°C-ra való melegítéssel 3°C/perc gradienssel, majd a mintát hűlni hagytuk.
A 4-5. ábrák a két foszfolipid termogramját mutatják. Ahogyan a 4. ábrán megfigyelhetjük, a HPO 90H feltűnő, jól definiált olvadásponttal rendelkezik 120°C-nál és kristályosodási ponttal 90°C-nál.
Ami a PHO 90-et illeti, az 5. ábra azt mutatja, hogy ez nem egy kristályos por, hanem egy tésztaszerű massza, így, mint minden zsírnak, nem jól definiált olvadáspontja, hanem lágyulási pontja - ami az a hőmérséklet, amelynél a zsír folyni kezd és átlátszósági pontja van, ami az a hőmérséklet, aminél a zsír teljesen átlátszó.
Ezt megerősíti a HPO90 termogramja, ahol egy széles sáv található a lágyulási pontnak megfelelően egy határozott csúcs helyett, amit a HPO 90H termogramja esetében megfigyelünk.
Tűni a keverékek termogramját illeti, a kristályosodási pont csökkenése figyelhető meg alacsonyabb hőmérsékleteknél, ami tovább csökken a PHO 90H : PHO 90 2:1 arányú elegyétől az 1:1 arányú elegyig, és végül teljesen eltűnik a PHO 90H : PHO 90 1:2 arányú elegyénél, ahol a PHO 90 viselkedése érvényesül.
4. példa
A liposzómás készítmény előállítása
Egy 500 ml-es gömblombikba bemértünk 3, 6 g PHO 90-et, 1,8 g PHO 90H-t (2:1 arány) és 0,52 g koleszterint, és hozzáadtunk 50 ml diklórmetánt. Az elegyet mintegy 10 percig szonikáltuk az oldódás elősegítés! céljából. A kapott oldatot szárazra pároltuk forgó filmbepárlóban (Rotavapor) 40°C-on vákuum alatt kis mértékű forgással, amíg homogén foszfolipid filmet nem kaptunk.
A kapott foszfolipid filmet hűtöttük, majd hozzáadtunk egy BBR 2778 oldatot, amelyet úgy készítettünk, hogy 300 mg BBR 2778-at 60 ml víz/propilén-glikol 60:40 elegyben oldottunk, és 0,22 μιη-es szűrőn keresztül és 10 ml 2 mm-es átlagos átmérőjű üveggyöngyön szűrtünk. A gömblombikot a Rotavapor-ra erősítettük és lassú mozgás alatt hagytuk egy éjszakára (15 óra, 300 fordulat/perc) környezeti hőmérsékleten és nyomáson teljes újra-hidratálódásig. A 2. táblázat a kapott BBR 2778 készítmény elemzési eredményeit mutatja.
2. táblázat
BBR 2778 készítmény
| A liposzómákba kapszulázott anyag % | 85, 82 |
| A BBR 2778 összkoncentrációja (mg/ml) | 4,76 |
| A 0,22 gm-es vagy annál kisebb liposzómák %-a | 63, 53 |
5. példa
BBR 2778 liposzómák antitumor aktivitásának értékelése
Állatok: az állatokat a Charles River Breeding Laboratories (Calco, Como, Italy) szállította; ezek 6-8 hetes hím egerek voltak, szokásos tartási körülmények között.
Készítmények: összehasonlítóként az egereknek a beadás előtt közvetlenül steril vízben feloldott és hígított BBR 2778at használtunk 10 mg/kg dózisban. A 4. példa szerinti liposzómás készítményt használtuk.
Daganat modell: az NCI Frederick Cancer Facility-től (USA) beszerzett P388 egér leukémia sejteket DBA2 egerekben intraperitoneális transzplantátumok sorozatán keresztül tartottuk fenn. Az egereknek 106 sejt/egér arányban adtuk be a P388 leukémia sejteket, a liposzóma vegyületet és az összehasonlító standardot i.v. adtuk be a daganat beültetése után 1, 4 és 7 nappal.
Az antitumor aktivitást az egerek túlélési idejének százalékos növekedéseként határoztuk meg, amit a kezelt csoport átlagos túlélési ideje (TMS) (T) és a kontroll csoport túlélési ideje (C) T/C százalék arányként fejeztünk ki:
TMS kezelt állatok
T/C% = x 100 TMS kontroll állatok
A 3. táblázatban bemutatjuk a BBR 2778 antitumor aktivitát sát a vizsgált készítményben.
3. táblázat
| Vegyület | Dózis (mg/kg/nap) | T/C% | TOX* | Hirtelen halál |
| Kontroll | 100 | 0/9 | — | |
| BBR 2778 oldat | 18 | 199** | 1/56 | |
| 27 | 226** | 9/71 | - | |
| 40 | 159** | 32/53 | 2/53 | |
| 60 | 36** | 23/32 | 2/32 | |
| 4. példa szerinti ké- | Hordozó | 100 | 0/8 | |
| szítmény | 18 | 187; 194 | 0/17 | |
| 27 | 225; 244 | 0/17 | ||
| 40 | 287; 250 | 2/16 | ||
| 60 | 8 7; 44 | 17/17 |
* Toxikus halálok száma/az összes egér száma ** Több vizsgálat átlagos értéke.
A 4. példa szerinti készítmény és a BBR 2778 oldat összehasonlítása nyilvánvalóan bizonyítja hirtelen halál eltűnését a liposzómás készítménnyel kezelt egereknél. Az egyes egyedi beadott dózisok elemzése variációkat mutat mind a T/C% értékben, mind a toxicitásban a liposzómás készítmény és az oldatkészítmény között; 18 mg/kg és 27 mg/kg dózisban nem figyelünk meg jelentős különbséget a T/C százalék értékekben, míg a toxicitás tekintetében ezt csak nem kapszulázott BBR 2778-cal való kezelés után figyeljük meg.
A találmány szerinti készítmény a BBR 2778 oldattal összehasonlítva 40 mg/kg dózisban az átlagos túlélési idő jelentős javulását vonja maga után: 287, 250 illetve 159; és a toxicitás jelentős csökkenését (12% illetve 60,4%). A 60 mg/kg dózis mindkét készítmény esetén toxikus.
Tehát kijelenthetjük, hogy a találmány szerinti BBR 2778 liposzómás készítmény beadása nem okoz hirtelen halált, valamint csökkenti a toxicitást.
Ami az antitumor aktivitást illeti, a BBR 2778 oldatával végzett vizsgálatokból származó eredményeket megerősítettük, sőt a T/C% értékek jelentősen növekedtek egyes dózisoknál.
Claims (6)
- Szabadalmi igénypontok1. (1) képletű 6,9-bisz-[(2-aminoetil)amino]benzo[g]- izokinolin-5,10-dion-dimaleát (BBR 2778) vegyületből készült liposzómás készítmény, amelyben a liposzómák foszfatidilkolint, koleszterint és BBR 2778 vegyületet tartalmaznak, ahol a koleszterin/foszfolipid tömegarány 1:2 és 1:7 közötti, és a BBR 2778/foszfolipid tömegarány 1:4 és 1:25 közötti.
- 2. Az 1. igénypont szerinti liposzómás készítmény, amelyben a foszfatidilkolin palmitinsav, olajsav, linolsav, gammalinolsav, linolénsav és sztearinsav közül választott zsírsavak maradékait tartalmazza.
- 3. Az 1. igénypont szerinti liposzómás készítmény, ahol az említett foszfatidilkolin hidrogénezett és nem hidrogénezett formák 1:2 - 2:1 tömegarányú keveréke.
- 4. A 3. igénypont szerinti liposzómás készítmény, ahol a hidrogénezett forma olvadáspontja 120°C és kristályosodási pontja 90°C, és a nem hidrogénezett forma termogramja lényegében az 5. ábrán bemutatottal megegyező.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti liposzómás készítmény, ahol a liposzóma továbbá sztearil-amint és/vagy diacetil-foszfátot tartalmaz.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti liposzómás készítmény alkalmazása daganatellenes gyógyszer előállítására.A meghatalmazott:G cicíM 1 cC. Danubia Szabadalmi és.. ? q; Védjegy Iroda Kft.1' Kmethy Boglárka szabadalmi ügyvivőjelölt
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI002219A IT1315253B1 (it) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Preparazione liposomiale di 6,9-bis-(2-amminoetil)ammino|benzog|isochinolin-5,10-dione dimaleato |
| PCT/EP2000/010303 WO2001028521A2 (en) | 1999-10-22 | 2000-10-19 | Liposome formulation of 6,9-bis-[(2-aminoethyl)-amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione dimaleate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0203473A2 true HUP0203473A2 (hu) | 2003-02-28 |
| HUP0203473A3 HUP0203473A3 (en) | 2003-12-29 |
Family
ID=11383836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0203473A HUP0203473A3 (en) | 1999-10-22 | 2000-10-19 | Liposome composition of 6,9-bis-[(2-aminoethyl)-amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione dimaleate |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7449197B2 (hu) |
| EP (1) | EP1221940B1 (hu) |
| JP (1) | JP2003512313A (hu) |
| KR (1) | KR20020063880A (hu) |
| CN (1) | CN1164261C (hu) |
| AT (1) | ATE335468T1 (hu) |
| AU (1) | AU772339B2 (hu) |
| BR (1) | BR0014881A (hu) |
| CA (1) | CA2386143A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ20021388A3 (hu) |
| DE (1) | DE60029979T2 (hu) |
| EA (1) | EA004477B1 (hu) |
| ES (1) | ES2269200T3 (hu) |
| HU (1) | HUP0203473A3 (hu) |
| IL (2) | IL149212A0 (hu) |
| IT (1) | IT1315253B1 (hu) |
| MX (1) | MXPA02003939A (hu) |
| NO (1) | NO20021867D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ518005A (hu) |
| PL (1) | PL197412B1 (hu) |
| SK (1) | SK284247B6 (hu) |
| WO (1) | WO2001028521A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200203128B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE385778T1 (de) * | 1998-12-18 | 2008-03-15 | Hadasit Med Res Service | Verfahren zur verabreichung von einer verbindung an mehrfachresistente zellen |
| ITMI20021040A1 (it) * | 2002-05-16 | 2003-11-17 | Novuspharma Spa | Composizioni farmaceutiche iniettabili di un derivato antracenedionico ad attivita' antitumorale |
| CN1305881C (zh) * | 2004-08-13 | 2007-03-21 | 河南工业大学 | 磷脂酰胆碱的制备方法 |
| CN103479578B (zh) * | 2012-06-14 | 2016-08-03 | 沈阳药科大学 | 一种马来酸匹杉琼的脂质体制剂及其制备工艺 |
| CN105596295B (zh) * | 2016-01-25 | 2018-03-16 | 北京博恩特药业有限公司 | 马来酸匹杉琼脂质体及其制备方法 |
| CN105997896B (zh) * | 2016-05-28 | 2019-07-05 | 长沙秋点兵信息科技有限公司 | 治疗非霍奇金淋巴瘤的注射用冻干粉及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4797285A (en) * | 1985-12-06 | 1989-01-10 | Yissum Research And Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Lipsome/anthraquinone drug composition and method |
| JPS6442418A (en) * | 1985-12-06 | 1989-02-14 | Yissum Res Dev Co | Liposome/anthraquinone drug composition and therapy therewith |
| MX9203808A (es) * | 1987-03-05 | 1992-07-01 | Liposome Co Inc | Formulaciones de alto contenido de medicamento: lipido, de agentes liposomicos-antineoplasticos. |
| US5013556A (en) * | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
| ES2072223B1 (es) * | 1993-11-25 | 1996-03-16 | Lipotec Sa | Liposomas encapsulando doxorubicina. |
| EP0750910A4 (en) * | 1994-03-11 | 1997-07-09 | Yoshitomi Pharmaceutical | PREPARATION OF LIPOSOMES |
| US5587382A (en) * | 1994-03-28 | 1996-12-24 | Boehringer Mannheim Italia, Spa | 6,9-bis[(2-aminoethyl) amino]benzo [g]isoquinoline-5,10- dione dimaleate; an aza-anthracenedione with reduced cardiotoxicity |
| US5506232A (en) * | 1994-03-28 | 1996-04-09 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt |
| WO1999011242A1 (en) * | 1997-09-04 | 1999-03-11 | Biozone Laboratories, Inc. | Oral liposomal delivery system |
-
1999
- 1999-10-22 IT IT1999MI002219A patent/IT1315253B1/it active
-
2000
- 2000-10-19 MX MXPA02003939A patent/MXPA02003939A/es active IP Right Grant
- 2000-10-19 WO PCT/EP2000/010303 patent/WO2001028521A2/en not_active Ceased
- 2000-10-19 PL PL354610A patent/PL197412B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 IL IL14921200A patent/IL149212A0/xx active IP Right Grant
- 2000-10-19 DE DE60029979T patent/DE60029979T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-19 AT AT00977418T patent/ATE335468T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 EA EA200200389A patent/EA004477B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 HU HU0203473A patent/HUP0203473A3/hu unknown
- 2000-10-19 CA CA002386143A patent/CA2386143A1/en not_active Abandoned
- 2000-10-19 SK SK538-2002A patent/SK284247B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 EP EP00977418A patent/EP1221940B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-19 KR KR1020027004996A patent/KR20020063880A/ko not_active Ceased
- 2000-10-19 CN CNB008146004A patent/CN1164261C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-19 JP JP2001531351A patent/JP2003512313A/ja active Pending
- 2000-10-19 NZ NZ518005A patent/NZ518005A/en unknown
- 2000-10-19 AU AU15146/01A patent/AU772339B2/en not_active Ceased
- 2000-10-19 CZ CZ20021388A patent/CZ20021388A3/cs unknown
- 2000-10-19 ES ES00977418T patent/ES2269200T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-19 BR BR0014881-4A patent/BR0014881A/pt not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-18 IL IL149212A patent/IL149212A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-19 ZA ZA200203128A patent/ZA200203128B/en unknown
- 2002-04-19 NO NO20021867A patent/NO20021867D0/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-11-21 US US11/283,941 patent/US7449197B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Beaulac et al. | In vitro kinetics of drug release and pulmonary retention of microencapsulated antibiotic in liposomal formulations in relation to the lipid composition | |
| US20020048596A1 (en) | Preparation for the transport of an active substance across barriers | |
| EP0935457B1 (de) | Präparat zum wirkstofftransport durch barrieren | |
| JP3202999B2 (ja) | 肝移行性リポソーム製剤 | |
| EP0721328A1 (en) | Camptothecin formulations | |
| HU202745B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions acting on the skin or percutaneously on the organism, having increased penetration capacity and comprising liposomes as active ingredient carrier | |
| KR20010023522A (ko) | 리포좀으로 캡슐화된 탁산의 투여방법 | |
| WO1994026254A1 (en) | Incorporation of taxol into liposomes and gels | |
| WO2011066684A1 (zh) | 伊立替康或盐酸伊立替康脂质体及其制备方法 | |
| MX2014002131A (es) | Pre-concentrado lipidico de liberacion sostenida de una sustancia farmacologicamente activa y una composicion farmaceutica que comprende el mismo. | |
| HU220870B1 (en) | Pharmaceutical compositions for oral administration containing rapamycin and process for the preparation thereof | |
| HUP0203473A2 (hu) | 6,9-Bisz-[(2-aminoetil)amino]benzo[g]izokinolin-5,10-dion-dimaleát liposzómás készítmény | |
| KR100847626B1 (ko) | 수난용성 캄프토테신 함유 리포솜 제제 | |
| JP2000510857A (ja) | シクロスポリンと少なくとも一種のアルファ―グリセロリン酸エステルから成るキャリアとを含有する薬剤組成物 | |
| JPH04169532A (ja) | 脂溶性白金錯体含有リポソーム製剤 | |
| HK1021622B (en) | Preparation for the transport of an active substance across barriers | |
| PL197939B1 (pl) | Liposomowy preparat zawierający przeciwnowotworową substancję aktywną, sposób jego wytwarzania i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna | |
| JPWO2001000173A1 (ja) | リポソームに内包された薬物の漏出抑制方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |