CZ2003909A3

CZ2003909A3 - Léčivo pro léčení nádorů obsahující distamycinové deriváty

Info

Publication number: CZ2003909A3
Application number: CZ2003909A
Authority: CZ
Inventors: Camilla Fowst; Franzanne Vreeland; Maria Cristina Rosa Geroni
Original assignee: Pharmacia Italia S. P. A.; Pharmacia & Upjohn Company
Priority date: 2000-10-02
Filing date: 2001-09-21
Publication date: 2003-08-13
Also published as: IL154755A0; EE200300129A; HUP0301247A2; MXPA03002824A; US20040006023A1; CA2424116A1; NO20031410D0; JP2004510734A; PL363926A1; PE20020487A1; EE05241B1; CZ299686B6; KR100827560B1; EP1345604A1; CN1468099A; EA006295B1; KR20030096222A; MY134690A; BR0114389A; ES2267841T3

Description

Oblast techniky

Přihláška se obecně týká oblasti léčby rakoviny a konkrétněji se týká protinádorové terapie zahrnující podávání α-brom- a α-chlorakryloylových distamycinových derivátů.

Dosavadní stav techniky

Distamycin A je antibiotická látka s antivirovým a antiprotozoálním účinkem, která obsahuje polypyrolovou kostru [Nátuře 203: 1064 (1964); J. Med. Chem. 32: 774 - 778 (1989)]. Několik analogů distamycinu A nadále zkracované jako distamycinové deriváty, jsou známy v oboru jako cytotoxické látky použitelné v protinádorové terapii. Mezinárodní patentová žádost WO 98/04524 ve jménu žadatele a uvedené zde jako odkaz popisuje akryloylové distamycinové deriváty, u nichž je amidinová skupina distamycinu případně nahrazena koncovými skupinami obsahujícími dusík, jako jsou například kyanamidinová, Nmethylamidinová, guanidinová, karbamoylová, amidooximová, kyanová skupina a podobné.

Zde je poskytnuto léčivo obsahující výše uvedené a-halogenakryloylové distamycinové deriváty pro použití v protinádorové terapii charakteristické tím, že je toto léčivo konvenčně podáváno v určitých dávkách a v režimu, které umožňují účinnou léčbu nádorů.

Proto je prvním předmětem přihlášky použití a-halogenakryloylového distamycinového derivátu obecného vzorce I:

kde:

R je atom bromu nebo chloru; nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;

• to toto·· toto ···· • · · · · • to · · · to « · · · · • · · · ··*· «to «· ·· ·♦ pro přípravu léčiva pro léčení nádorů v režimu zahrnujícím intravenózní iníuzi léčiva jako jediné dávky každé tři nebo čtyři týdny v množství od přibližně 0,85 mg/m² do přibližně 20 mg/m² tělesného povrchu, nebo týdně po dobu tří po sobě následujících týdnů každé čtyři nebo pět týdnů v množství od přibližně 0,3 mg/m²/týden do přibližně 7 mg/m²/týden.

v

Žádost zahrnuje ve svém vymezení použití všech možných isomerů zahrnutých sloučeninami obecného vzorce I zamýšlených jak odděleně, tak i ve směsi a stejně tak metabolity a farmaceuticky přijatelné bioprekurzory jinak označované jako proléčiva sloučenin obecného vzorce I.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I jsou soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, octová, propionová, jantarová, malonová, citrónová, vinná, methansulfonová, /?-toluensulfonová a podobné.

Konkrétními příklady sloučenin obecného vzorce I podle této přihlášky případně ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí, s výhodou s kyselinou chlorovodíkovou, jsou: N(5-{[(5-{[(5-{ [(2- {[amino(imino)methyl]amino } ethyl)amino]karbonyl} -1 -methyl-1 H-pyrol3 -yl)amino]karbonylj -1 -methyl- lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -methyl-1 H-pyrol-3 -yl)-4 [(2-bromakryloyl)amino]-l-methyl-lH-pyrol-2-karboxamid-hydrochlorid (vnitřní kód PNU 166 196); a

N-(5-{[(5 - {[(5- {[(2- {[amino(imino)methyl]amino } ethyl)amino]karbonyl} -1 -methyl1 H-pyrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -methyl-1 H-pyrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -methyl-1Hpyrol-3-yl)-4-[(2-chlorakiyloyl)amino]-1 -methyl- lH-pyrol-2-karboxamid-hydrochlorid.

Výhodným provedením vynálezu zde poskytovaným je použití sloučeniny obecného vzorce I, kde Rje atom bromu, což je sloučenina obecného vzorce I dříve označená jako PNU 166 196.

Výše uvedené sloučeniny jsou známé nebo snadno připravitelné podle známých metod, které jsou popsány například v dříve zmíněné mezinárodní patentové přihlášce WO 98/04524 zde uvedené jako odkaz.

Dalším aspektem přihlášky je poskytnutí metody léčby savce, včetně lidí, trpícího nádorem, zahrnující podávání distamycinových derivátů obecného vzorce I uvedenému savci intravenózní iníuzi jako jediné dávky každé tři nebo čtyři týdny v množství od přibližně 0,85 mg/m² do přibližně 20 mg/m² povrchu těla, nebo týdně po dobu tří po sobě následujících týdnů každé čtyři nebo pět týdnů v množství od přibližně 0,3 mg/m²/týden do přibližně 7 mg/m²/týden.

φ··· φφ φφφ·

φφφ • φ · φ φ ♦ · φφ φφ

Přesné rozmezí dávky bude jistě záviset na několika faktorech zahrnujících například věk, hmotnost a podmínky, za nichž je pacient léčen. Distamycinové deriváty obecného vzorce I jsou s výhodou podávány jako intravenózní infuze například v čase přibližně 10 minut a použitím programovatelné kontinuální infuzní pumpy nebo intravenózních infuzních vaků.

Předkládaný režim podávání je obzvláště účinný proti množství nádorů zahrnujících například solidní nádory, jako jsou gastrointestinální nádory, např. kolorektální rakovina, gastroesofágová rakovina, rakovina jater a žlučovodu a pankreatická rakovina; rakovina prostaty; rakovina varlat; rakovina plic; rakovina prsu; maligní melanom; rakovina vaječníku; rakovina dělohy včetně cervikální rakoviny; rakovina hlavy a krku; rakovina močového měchýře; sarkomy a osteosarkomy; Kaposiho sarkom včetně Kaposiho sarkomu souvisejícího s AIDS; renální karcinom; hematopoietické maligní nádory, jako jsou leukémie a lymfom včetně lymfomů souvisejících s AIDS.

Jak bylo naznačeno dříve, sloučeniny obecného vzorce I se používají pro přípravu léčiva ve formě farmaceutického přípravku pro použití v léčení nádorů. Farmaceutické přípravky mohou obsahovat účinné množství sloučeniny obecného vzorce I jako aktivní látky ve směsi s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo excipienty a jsou obvykle připravovány podle konvenčních metod známých v oboru. Například roztoky pro intravenózní injekci nebo infuzi mohou obsahovat sterilní vodu jako nosič nebo mohou být s výhodou ve formě sterilních vodných isotonických fyziologických roztoků. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také dodávány jako jednotky lyofilizovaného prášku pro injekci obsahující příslušné množství aktivní látky, a který je před použitím rekonstituován.

Navíc sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být podávány podle výše zmíněného režimu léčby případně s dalšími protinádorovými látkami jako kombinovaný přípravek pro simultánní, oddělené nebo následné použití pro léčení rakoviny.

Výše zmíněné přídavné protinádorové látky zahrnují například alkylační látky, inhibitory topoisomerasy I a II, antimikrotubulové látky a antimetabolity. Například specifické protinádorové látky jsou isothiokyanáty, jako jsou melfalan, chlorambucil, mechlorethamin, cyklofosfamíd, ifosfamid a busulfan; nitrosomočoviny, jako jsou karmustin, lormustin, semustin a fotemustin; tetraziny, jako jsou dakarbazin a temozolomid; aziridiny, jako jsou thiotepa a mitomycin C; deriváty platiny, jako jsou cisplatina, karboplatina, oxaliplatina, nedaplatina a lobaplatina; deriváty kampthothecinu, jako jsou CPT-11, Topotekan, 9-aminokampthothecin, 9-nitrokampthothecin a 10,11MM

0 0 0 0 ···· • 0 · 0 · · · ·

000« ♦ · 0 · · • · · 0 0 · 0 0000 »0 000 00 00 00 ·♦ methylendioxykampthothecin; anthracyklinové deriváty, jako jsou doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, nemorubicin a idarubicin; podophyllotoxinové sloučeniny etoposid a teniposid; anthrachinonový derivát, jako je mitoxantron a losoxantron; akridinové deriváty, jako jsou amsakrin a aktinomycin D; taxany, jako jsou paclitaxel nebo docetaxel; vinca alkaloidy, jako jsou vinkristin, vinblastin, vindesin, vinorelbin; estramustin; antifoláty, jako jsou metotrexát, trimetrexát, tomudex; 5-fluorpyrimidiny jako jsou 5-FU, floxuridin, ftorafur a kapecitabin; cytidinové analogy, jako jsou cytarabin, azacytidin a gemcitabin.

S cílem ilustrovat žádost, ale bez jakýchkoliv omezení jsou poskytovány následující příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Intravenózní infuze JV-(5-{ [(5-{ [(5-{ [(2-{ [amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino] karbonyl} -1 -methyl-1 H-pyrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -methyl-1 H-pyrol-3 -yl)amino] karbonyl} -1 -methyl- lH-pyrol-3 -yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl- lH-pyrol-2karboxamid-hydrochloridu (vnitřní kód PNU 166 196) jako jediné dávky každé tři týdny.

Fáze I farmakologické studie se provedla za účelem zkoumání iv podávání zmíněné sloučeniny podávané jako jediné dávky každé tři týdny pacientům se solidními nádory. Počáteční dávka 0,85 mg/m² se zpočátku zvyšovala akceleračním způsobem (100% zvýšení dávky; 1 pacient/výše dávky) a potom konvenčním zvyšováním dávky u skupin 3 až 6 pacientů. Zatím bylo do studie vzato 11 pacientů a bylo zhodnoceno 25 cyklů z hlediska toxicity při dávkách 0,85; 1,7; 3,4; 5,1 a 7,5 mg/m². Jeden pacient trpící gastrointestinálním sarkomem a léčený hladinou dávky 5,1 mg/m² byl částečně responzivní.

Příklad 2

Intravenózní infuze N- (5 - {[(5 - {[(5 - {[(2- {[amino(imino)methyl]amino} ethyl)amino] karbonyl} -1 -methyl-1 H-pyrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -methyl-1 H-pyrol-3 -yl)amino] karbonyl} -1 -methyl-1 H-pyrol-3 -yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrol-2karboxamid-hydrochloridu (vnitřní kód PNU 166 196) podávaného týdně po dobu tří po sobě následujících týdnů každé čtyři týdny.

Fáze I farmakologické studie se provedla za účelem zkoumání iv podávání zmíněné sloučeniny podávané týdně po dobu tří po sobě následujících týdnů každé čtyři týdny pacientům se solidními nádory. Počáteční dávka 0,3 mg/m²/týden se zpočátku zvyšovala akceleračním způsobem (100% zvýšení dávky; 1 pacient/výše dávky) a potom konvenčním • · · • · · ♦ · · · fc fcfc · fcfc fcfc •fc ···· • · « • fcfc • · · · • fcfc · • fc fcfc zvyšováním dávky u skupin 3 až 6 pacientů. Zatím bylo do studie vzato 6 pacientů a bylo zhodnoceno 17 cyklů z hlediska toxicity při dávkách 0,3; 0,6; 1,2; 2,4 a 4,8 mg/m²/týden.

•Φ φφφφ • φ φ φφφ φ φ · φ φ φ φ φφ φφ

Průmyslová aplikovatelnost

Léčivo pro léčení nádorů obsahující distamycinové deriváty je použitelné pro léčbu mnoha různých nádorů zahrnujících například solidní nádory, jako jsou gastrointestinální nádory, např. kolorektální rakovina, gastroesofágová rakovina, rakovina jater a žlučovodu a pankreatická rakovina; rakovina prostaty; rakovina varlat; rakovina plic; rakovina prsu; maligní melanom; rakovina vaječníků; rakovina dělohy včetně cervikální rakoviny; rakovina hlavy a krku; rakovina močového měchýře; sarkomy a osteosarkomy; Kaposiho sarkom včetně Kaposiho sarkomu souvisejícího s AIDS; renálni karcinom; hematopoietické maligní nádory, jako jsou leukémie a lymfom včetně lymfomů souvisejících s AIDS.

• ·4·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY Ιοοΐ -

1. Použití α-halogenakryloylového distamycinového derivátu obecného vzorce I:

kde:

R je atom bromu nebo chloru; nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;

pro přípravu léčiva pro léčbu nádorů podle režimu zahrnujícího intravenózní infuzi léčiva jako jediné dávky každé tři nebo čtyři týdny v množství od 0,85 mg/m² do 20 mg/m² tělesného povrchu, nebo týdně po tři po sobě následující týdny každé čtyři nebo pět týdnů v množství od 0,3 mg/m²/týden do 7 mg/m²/týden.

2. Použití podle nároku 1, kde farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, octová, propionová, jantarová, malonová, citrónová, vinná, methansulfonová, p-toluensulfonová a podobné.

3. Použití podle nároku 2, kde farmaceuticky přijatelnou solí sloučenin obecného vzorce I je sůl kyseliny chlorovodíkové.

4. Použití podle nároku 1, kde sloučenina obecného vzorce I, popřípadě v podobě farmaceuticky přijatelné soli, je:

/^^-{^-{[(ó-f^-ffaminoíiminojmethyljaminoJethyOaminojkarbonylJ-l-methyl1 H-pyrol-3 -yl)amino]karbonyl) -1 -methyl-1 H-pyrol-3 -yl)amino]karbonyl) -1 -methyllH-pyrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-l-methyl-lH-pyrol-2-karboxamid.

• fcfcfc fcfc fcfcfcfc fcfc * • · · • fcfc · • fc ··

4 4 4 4 • ··· 4 4 4 4 4 4 44 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 44 44

5. Použití podle nároku 1, kde je nádor zvolen ze skupiny obsahující gastrointestinální nádory, včetně kolorektální rakoviny, gastroesofágové rakoviny, rakoviny jater a žlučovodu a pankreatícké rakoviny; rakovinu prostaty; rakovinu varlat; rakovinu plic; rakovinu prsu; maligní melanom; rakovinu vaječníků; rakovinu dělohy včetně cervikální rakoviny; rakovinu hlavy a krku; rakovinu močového měchýře; sarkomy a osteosarkomy; Kaposiho sarkom včetně Kaposiho sarkomu souvisejícího sAIDS; renální karcinom; hematopoietické maligní nádory, jako jsou leukémie a lymfom, včetně lymfomů souvisejících s AIDS.

6. Použití podle nároku 1 v kombinaci s další protinádorovou látkou pro přípravu kombinovaného léčiva pro simultánní, oddělené nebo následné použití v protinádorové terapii.

7. Použití podle nároku 6, kde další protinádorová látka je zvolena ze skupiny obsahující melfalan, chlorambucil, mechlorethamin, cyklofosfamid, ifosfamid, busulfan, karmustin, lormustin, semustin, fotemustin, dakarbazin, temozolomid, thiotepu, mitomycin C, cisplatinu, karboplatinu, oxaliplatinu, nedaplatinu, lobaplatinu, kampthothecin, CPT-11, Topotekan, 9-aminokampthothecin, 9-nitrokampthothecin, 10,11-methylendioxykampthothecin, doxorubicin, daunorubicin, epírubicin, nemorubicin, idarubicin, etoposid, teniposid, mitoxantron, losoxantron, amsakrin, aktinomycin D, paclitaxel, docetaxel, vinkristin, vinblastin, vindesin, vinorelbin, estramustin, metotrexát, trimetrexát, tomudex, 5-FU, floxuridin, ftorafur, kapecitabin, cytarabin, azacytidin a gemcitabin a jejich deriváty.

8. Metoda léčby savce, včetně lidí, trpícího nádorem, vyznačující se tím, že se tomuto savci podávají distamycinové deriváty obecného vzorce I definované v nároku 1 jako intravenózní iníuze v podobě jediné dávky každé tři nebo čtyři týdny v množství od 0,85 mg/m² do 20 mg/m² tělesného povrchu, nebo týdně po tři po sobě následující týdny každé čtyři nebo pět týdnů v množství od 0,3 mg/m²/týden do 7 mg/m²/týden.

9 9 9 9

99

Α-(5-{[(5- {[(5- {[(1-{[amino(imino)methyl]amino} ethyl)amino]karbonyl} -1-methyl1 H-pyrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -methyl-1 H-pyrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -methyl!H-pyroI-3-yl)M-[(2-bromakryloyl)amino]-l-methyl-lH-pyrol-2-karboxamid.

• 9 • 9 • · · · • ♦ · 9 « · 9 9 9

9. Metoda podle nároku 8, vyznačující se tím, že distamycinovým derivátem obecného vzorce I, popřípadě v podobě farmaceuticky přijatelné soli, je;

10. Metoda podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se t i m, že nádor je zvolen ze skupiny obsahující gastrointestinální nádory, včetně kolorektálni rakoviny, gastroesofágové rakoviny, rakoviny jater a žlučovodu a pankreatické rakoviny; rakovinu prostaty; rakovinu varlat; rakovinu plic; rakovinu prsu; maligní melanom; rakovinu vaječníků; rakovinu dělohy včetně cervikální rakoviny; rakovinu hlavy a krku; rakovinu močového měchýře; sarkomy a osteosarkomy; Kaposiho sarkom včetně Kaposiho sarkomu souvisejícího s AIDS; renální karcinom; hematopoietické maligní nádoiy, jako jsou leukémie a lymfom, včetně lymfomů souvisejících s AIDS