CZ299686B6

CZ299686B6 - Lécivo pro lécbu nádoru obsahující distamycinové deriváty

Info

Publication number: CZ299686B6
Application number: CZ20030909A
Authority: CZ
Inventors: Fowst@Camilla; Vreeland@Franzanne; Cristina Rosa Geroni@Maria
Original assignee: Nerviano Medical Sciences S.R.L
Priority date: 2000-10-02
Filing date: 2001-09-21
Publication date: 2008-10-22
Also published as: IL154755A0; EE200300129A; HUP0301247A2; MXPA03002824A; US20040006023A1; CA2424116A1; NO20031410D0; JP2004510734A; PL363926A1; PE20020487A1; EE05241B1; KR100827560B1; EP1345604A1; CN1468099A; EA006295B1; KR20030096222A; MY134690A; BR0114389A; ES2267841T3; CZ2003909A3

Abstract

Rešení se týká použití .alfa.-halogenakryloylového distamycinového derivátu vybraného z N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]karbonyl}-1-methyl-1H-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-1-methyl-1H-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-1-methyl-1H-pyrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1-methyl-1H-pyrol-2-karboxamidu a N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]karbonyl}-1-methyl-1H-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-1-methyl-1H-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-1-methyl-1H-pyrol-3-yl)-4-[(2-chlorakryloyl)amino]-1-methyl-1H-pyrol-2-karboxamidu nebo jejich farmaceuticky prijatelné soli pro prípravu léciva pro lécbu gastroesofágové rakoviny, rakoviny jater a žlucovodu a pankreatické rakoviny, rakoviny prostaty; rakoviny varlat; maligního melanomu; cervikální rakoviny; rakoviny hlavy a krku; Kaposiho sarkomu; renálního karcinomu a lymfomu podle režimu zahrnujícího intravenózní infúzi lécivajako jediné dávky každé tri nebo ctyri týdny v množství od 0,85 mg/m.sup.2.n. do 20 mg/m.sup.2.n. telesného povrchu, nebo týdne po tri po sobe následující týdny každé ctyri nebo pet týdnu v množství od 0,3 mg/m.sup.2.n./týden do 7 mg/m.sup.2.n./týden.

Description

Léčivo pro léčbu nádorů obsahující distamycinové deriváty

Obiast techniky

Vynález se obecně týká oblasti léčby rakoviny a konkrétněji se týká protinádorové terapie zahrnující podávání α-brom- a α-chlorakryloylových distamycinových derivátů.

Dosavadní stav techniky

Dystamycin A je antibiotická látka s antivirovým a antiprotozoálním účinkem, která obsahuje . polypropylovou kostru [Nátuře 203: 1064 (1964); J. Med. Chem. 32: 774-778 ,1989)]. Několik analogů distamycinu A, nadále zkracované jako distamycinové deriváty, jsou známy v oboru jako cytotoxické látky použitelné v protinádorové terapii. Mezinárodní patentová přihláška WO 98/04 524, která má stejného přihlašovatele popisuje akryloylové distamycinové deriváty, u nichž je amidinová skupina distamycinu případně nahrazena koncovými skupinami obsahujícími dusík, jako jsou například kyanamidinová, N-methylamidinová, guanidinová, karbamoylová, amidooximová, kyanová skupina a podobné.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použití α-halogenakryloylového distamyc i nového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro léčbu v protinádorové terapii, přičemž toto léčivo je vhodně podáváno v určitých dávkách a v režimu, které umožňují účinnou léčbu nádorů.

Proto je prvním předmětem přihlášky použití α-halogenakryloylového distamycinového derivátu obecného vzorce I:

R

kde

R je atom bromu nebo chloru; nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;

pro přípravu léčiva pro léčení nádorů v režimu zahrnujícím intravenózní infuzi léčiva jako jediné 35 dávky každé tři nebo čtyři týdny v množství od přibližně 0,85 mg/m² do přibližně 20 mg/m²tělesného povrchu, nebo týdně po dobu tří po sobě následujících týdnů každé čtyři nebo pět týdnů v množství od přibližně 0,3 mg/m²/týden do přibližně 7 mg/m²/týden.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I jsou soli s farmaceuticky přijatelnými 40 anorganickými nebo organickými kyselinami, jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, octová, propionová, jantarová, malonová, citrónová, vinná, methansulfonová, /?-toluensulfonová a podobné.

Sloučeniny obecného vzorce í podle vynálezu, popřípadě ve formě jejích farmaceuticky 45 přijatelných solí, s výhodou s kyselinou chlorovodíkovou, jsou: N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino-1 CZ 299686 B6 (imino)methyl]amino}ethyl)amino]karbonyl}-l-methyl-lH-pyrol73-yl)amino]karbonyI}-l. methyl-1 H-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-methyl-1 H-pyrol-3-yl)-^k[(2-bromakryloyl,)amino]-l-methyl-lH-pyrol-2-karboxamid-hydrochlorid (vnitřní kód PNU 166 196); a ^5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(im Íno)methyl]arnino}ethyl)amino]karbonyl}-1-methyl-1H5 pyroI-3-yI)amino]karbony1}-1 -methyl-1 H-pyrol-3-y í)amíno]karbony 1}-1 -methyl-1 H-pýrol3-yl)-4-[(2-chlorakryloyl)amino]-l-methyl-lH-pyrol-2-karboxamid-hydrochlorid.

Výhodným provedením vynálezu zde poskytovaným je použití sloučeniny obecného vzorce I, kde R je atom bromu, což je sloučenina obecného vzorce í dříve označená jako PNU 166 196.

Výše uvedené sloučeniny jsou známé nebo snadno připravitelné podle známých metod, které jsou popsány například v dříve zmíněné mezinárodní patentové přihlášce WO 98/04 524.

Dalším aspektem vynálezu je poskytnutí léčiva pro léčbu savce, včetně lidí, trpícího nádorem, zahrnující podávání distamycinových derivátů obecného vzorce I uvedenému savci intravenózní infuzí jako jediné dávky každé tři nebo čtyři.týdny v množství od přibližně 0,85 mg/m² do přibližně 20 mg/m² povrchu těla, nebo týdně po dobu tří po sobě následujících týdnů každé čtyři nebo pět týdnů v množství od přibližně 0,3 mg/m²/týden do přibližně 7 mg/m²/týden.

Přesné rozmezí dávky bude jistě záviset na několika faktorech zahrnujících například věk, hmotnost a podmínky, za nichž je pacient léčen. Distamycinové deriváty obecného vzorce I jsou s výhodou podávány jako intravenózní infuze například v čase přibližně 10 minut' a použitím programovatelné kontinuální infuzní pumpy nebo intravenózních infuzních vaků.

Předkládaný režim podávání je obzvláště účinný proti množství nádorů zahrnujících například pevné nádory, jako jsou gastrointestinální nádory, např. kolořektální rakovina, gastroesofágová rakovina, rakovina jater a žlučovodu a pankreatická rakovina; rakovina prostaty, rakovina varlat; rakovina plic, rakovina prsu; maligní melanom; rakovina vaječníku; rakovina dělohy včetně cervikální rakoviny; rakovina hlavy a krku; rakovina močového měchýře; sarkomy a osteosarkomy;

Kaposiho sarkom včetně Kaposiho sarkomu souvisejícího sAIDS; renální karcinom; hepatopoietické maligní nádory, jako jsou leukémie a lymfom včetně lymfomů souvisejících s AIDS.

Jak bylo naznačeno dříve, sloučeniny obecného vzorce I se používají pro přípravu léčiva ve formě farmaceutického přípravku pro použití v léčení nádorů. Farmaceutické přípravky mohou obsahovat účinné množství sloučeniny obecného vzorce I jako aktivní látky ve směsi s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo excipienty a jsou obvykle připravovány podle konvenčních metod známých v oboru. Například roztoky pro intravenózní injekci nebo infuzi mohou obsahovat sterilní vodu jako nosič nebo mohou být s výhodou ve formě sterilních vodných isotonických fyziologických roztoků. Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou být také dodá40 vány jako jednotky lyofilizovaného prášku pro injekci obsahující příslušné množství aktivní látky, a který je před použitím rekonstituován.

Navíc sloučeniny obecného vzorce 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být podávány podle výše zmíněného režimu léčby případně s dalšími protinádorovými látkami jako kombinovaný přípravek pro simultánní, oddělené nebo následné použití pro léčení rakoviny.

Výše zmíněné přídavné protinádorové látky zahrnují například alky lační látky, inhibitory topoisomerasy I a II, antimikrotubulové látky a antimetabolity. Například specifické protinádorové látky jsou isothiokynáty, jako jsou melfalan, chlorambucíl, mechlorethamin, cyklofosfamid, ifosfamid a busulfan; nitrosomočoviny, jako jsou karmustin, lomnustin, semustin a fotemustin; tetraziny, jako jsou dakarbazin a temozolomid; aztridmy, jako jsou thiotepa a mitomycin C; deriváty platiny, jako jsou cisplatina, karboplatina, oxaliplatina, nedaplatina a lobaplatina; deriváty kampthothecinu, jako jsou CPT-11, topotekan, 9-aminokampthothecin, 9-nitrokamptothecin a 10,11-methylendioxykamptothecin; anthracyklinové deriváty, jako jsou doxorubicin, daunorubi-2CZ 299686 B6 cin, epírubicin, nemorubicin a idarubicín; podophyllotoxinové sloučeniny etioisud a tenuoisud; anthrachinonový derivát, jako je mitoxantron a losoxantron; akridinové deriváty, jako jsou amsakrin a aktínomycin D; taxany, jako jsou paclitaxel nebo doxetaxel; vínca alkaloidy, jako jsou vinkristin, vinblastin, vindesin, vinorelbin; estramustin; antifoláty, jako jsou metotrexát, trimetrexát, tomudex; 5-fluorpyrimidiny jako jsou 5-FU, floxuridin, florafur a kapecitabin; cytidinové analogy,jako jsou cyíorabin, azacytídin a gemciíabin.

S cílem ilustrovat žádost, ale bez jakýchkoliv omezení jsou poskytovány následující příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 íntravenózní infuzejV-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)methyl]amino}ethyl)aminoJkarbonyI}l-methyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-methyl-l,H-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-lmethyl-1 H-pyrol-3-yl)0-[(2-bromakryloyl)amino]-l-methyl-l H-pyrol-2-karboxamidhydrochloridu (vnitřní kód PNU 166 196) jako jediné dávky každé tři týdny.

Fáze I farmaceutické studie se provedla za účelem zkoumání iv podávání zmíněné sloučeniny podávané jako jediné dávky každé tři týdny pacientům se solidními nádory. Počáteční dávka 0,85 mg/m² se zpočátku zvyšovala akceleračním způsobem (100% zvýšení dávky; 1 pacient/výše dávky) a potom konvenčním zvýšením dávky u skupin 3 až 6 pácientů. Zatímco bylo do studie vzato 11 pacientů a bylo zhodnoceno 25 cyklů z hlediska toxicity při dávkách 0,85; 1,7; 3,4; 5,1 a 7,5 mg/m². Jeden pacient trpící gastroinstetinálním sarkomem a léčený hladinou dávky 5,1 mg/m²byl částečně responzivní.

Příklad 2 íntravenózní infuze/V-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)methyl]arnino}ethyl)amÍno]karbonyl}l-methyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-methyl-l H-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-lmethyl-lH-pyrol~3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-l-methyl-lH-pyrol-2-karboxamid35 hydrochloridu (vnitřní kód PNU 166 196) podávaného týdne po dobu tří po sobě následujících týdnů každé čtyři týdny.

Fáze I farihakologické studie se provedla za účelem zkoumání iv podávání zmíněné sloučeniny podávané týdně po dobu tří po sobě následujících týdnů každé čtyři týdny pacientům se solidními nádory. Počáteční dávka O,3/m²/týden se zpočátku zvyšovala akceleračním způsobem (100% zvýšení dávky; 1 pacient/výše dávky) zvyšováním dávky u skupin 3 až 6 pacientů. Zatím bylo do studie vzato 6 pacientů a bylo zhodnoceno 17 cyklů z hlediska toxicity při dávkách 0,3; 0,6; 1,2; 2,4 a 4,8 mg/m²/týden,

Průmyslová aplikovatelnost

Léčivo pro léčení nádorů obsahující distamycinové deriváty je použitelné pro léčbu mnoha různých nádorů zahrnujících například solidní nádory, jako jsou gastrointestinální nádory, například kolorektální rakovina, gastroesofágová rakovina, rakovina jater a žlučovodu a pankreatická rakovina; rakovina prostaty; rakovina varlat; rakovina plic; rakovina prsu; maligní melanom; rakovina vaječníku; rakovina dělohy včetně cervikální rakoviny, rakovina hlavy a krku; rakovina močového měchýře; sarkomy a osteosarkomy; Kaposiho sarkom včetně Kaposiho sarkomu souvisejícího

-3CZ 299686 B6 s AIDS; renální karcinom; hemotopoietické maligní nádory Jako jsou leukémie a lymfom včetně lymfomů souvisejících s AIDS.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

10 1. Použití α-halogenakryloylového distamycinového derivátu vybraného z

7V-(5-{ [(5-{[(5-{ [(2—{[amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]karbonyl}-l-methyl-l Hpyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-methyI-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-methyl-1H-pyrol3-yl)U--[(2-bromakryloyl)amino]-l-methyl~l H-pyrol-2-karboxamidu a

15 V-(5-{[(5~{[(5-{[(2-{[amÍno(imino)methyl]amino}ethy])amm0]karbonyl}-l-methyl-lHpyrol-3-yl)amino]karbonyl}-1-methyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-methyl-lH-pyrol3-yl)-4-[(2-chlorakryloyl)amino]-l-methyl-lH-pyrol-2-karboxamidu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva pro léčbu gastroesofágové rakoviny, rakoviny jater a žlučovodu a pankreatic20 ké rakoviny, rakoviny prostaty; rakoviny varlat, maligního melanomu; cervikální rakoviny, rakoviny hlavy a krku; Kaposiho sarkomu, renálního karcinomu a lymfomu, podle režimu zahrnujícího intravenózní infuzi léčiva jako jediné dávky každé tři nebo čtyři týdny v množství od 0,85 mg/m² do 20 mg/m² tělesného povrchu, nebo týdně po tři po sobě následující týdny každé čtyři nebo pět týdnů v množství od 0,3 mg/m²/týden do 7 mg/m²/týden.
2. Použití podle nároku 1, kde farmaceuticky přijatelnými solemi derivátů uvedených v nároku 1 jsou soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, octová, propionová, jantarová, malonová, citrónová, vinná, methansulfonová, p-toluensulfonová a podobné.

,
3. Použití podle nároku 2, kde farmaceuticky přijatelnou solí derivátů uvedených v nároku 1 je sůl kyseliny chlorovodíkové.
4. Použití podle nároku 1 v kombinaci s další proti nádorovou látkou pro přípravu kombino35 váného léčiva pro simultánní, oddělené nebo následné použití v protinádorové terapii.
5. Použití podle nároku 4, kde další protinádorová látka je zvolena ze skupiny obsahující melfalan, chlorambucil, mechlorethamin, cyklofosfam id, ifosfamíd, busulfan, karmustin, lormustin, semustin, fotemustin, dekarbazin, temozolomid, thiotepu, mitomycin C, cisplatinu, karbo40 platinu, oxaliplatinu, nedaplatinu, lobaplatinu, kampthothecin, CPT-U, topotekan, 9-aminokampthothecin, 9-nitrokampthothecin, 10,11-methylendioxykamptothecin, doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, nemorubicin, idarubicin, etoposid, teniposid, mitoxantron, losoxantron, amsakrín, aktinomycin D, paclitaxel, docetaxel, vinkristin, vinblastin, vindesin, vinorelbin, estramustin, metotrexát, trimetrexát, tomudex, 5-FU, floxuridin, florafur, kapecitabin, cytarabin,

45 azacytidin a gemcitabin ajejich deriváty.