CZ2004143A3 - Deriváty pyrido@pyrido@pyrrolo pyrrolo@indolu a pyrido@pyrrolo pyrrolo karbazoluŹ způsob jejich výroby a farmaceutické přípravkyŹ které je obsahují - Google Patents
Deriváty pyrido@pyrido@pyrrolo pyrrolo@indolu a pyrido@pyrrolo pyrrolo karbazoluŹ způsob jejich výroby a farmaceutické přípravkyŹ které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004143A3 CZ2004143A3 CZ2004143A CZ2004143A CZ2004143A3 CZ 2004143 A3 CZ2004143 A3 CZ 2004143A3 CZ 2004143 A CZ2004143 A CZ 2004143A CZ 2004143 A CZ2004143 A CZ 2004143A CZ 2004143 A3 CZ2004143 A3 CZ 2004143A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- branched
- linear
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- ZCOSUVZGFDGWFV-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-e]indole Chemical compound C1=CC2=NC=CC2=C2N=CC=C21 ZCOSUVZGFDGWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- QNMMYUBZGLXCCK-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-a]carbazole Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2C1=C1C=CN=C1C=C2 QNMMYUBZGLXCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 252
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 94
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- -1 carboxy, aminocarbonyl Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 18
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LJFIPVIYARKJOQ-UHFFFAOYSA-N carbazole-2,4-dione Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=CC(=O)CC(=O)C3=C21 LJFIPVIYARKJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 4
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 3
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000007337 electrophilic addition reaction Methods 0.000 claims description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 216
- 239000000047 product Substances 0.000 description 80
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 24
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 23
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 23
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 22
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 19
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 6
- YZHTTYDRIVKOGU-UHFFFAOYSA-N indole-5,7-dione Chemical compound O=C1CC(=O)C2=NC=CC2=C1 YZHTTYDRIVKOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XLZSMTKWGJDOHY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromo-1-(phenylmethoxymethyl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C(Br)=C(Br)C(=O)N1COCC1=CC=CC=C1 XLZSMTKWGJDOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEOLRPPTIGNUNP-RQICVUQASA-N [(2r,3r,4s,5r)-3,4,5-triacetyloxy-6-hydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC(O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O IEOLRPPTIGNUNP-RQICVUQASA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L disodium;dioxido(sulfanylidene)-$l^{4}-sulfane Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=S LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GBHGJTHMSOGOAK-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,4-e]indole Chemical class C1=CC2=NC=CC2=C2C=NC=C21 GBHGJTHMSOGOAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC=CC2=C1 SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKITYUQKOJMMOI-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromo-1-methylpyrrole-2,5-dione Chemical compound CN1C(=O)C(Br)=C(Br)C1=O CKITYUQKOJMMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIKSKRPHKQWJCW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromopyrrole-2,5-dione Chemical compound BrC1=C(Br)C(=O)NC1=O BIKSKRPHKQWJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXOYPOJRFVJPHA-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(benzenesulfonyl)indol-3-yl]-1-(phenylmethoxymethyl)-4-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C(C=2C3=CC=CC=C3N(C=2)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C3=CC=CN=C3NC=2)C(=O)N1COCC1=CC=CC=C1 IXOYPOJRFVJPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZMOYLRTFDDFAB-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(benzenesulfonyl)indol-3-yl]-4-bromo-1-(phenylmethoxymethyl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C(Br)=C(C=2C3=CC=CC=C3N(C=2)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1COCC1=CC=CC=C1 UZMOYLRTFDDFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INSKQASRWJMKLZ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(benzenesulfonyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-(1h-indol-3-yl)-1-(phenylmethoxymethyl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C(C=2C3=CC=CN=C3N(C=2)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N1COCC1=CC=CC=C1 INSKQASRWJMKLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKSXWVDMMCYYOZ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(benzenesulfonyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-bromo-1-methylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C(Br)=C1C1=CN(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C2=NC=CC=C12 CKSXWVDMMCYYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYODXVBXJCSFQG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-methyl-4-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C(Br)=C1C1=CNC2=NC=CC=C12 OYODXVBXJCSFQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBXAENGQMIRFCZ-VVPYIWNPSA-N [(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-triacetyloxy-6-[13-(hydroxymethyl)-12,14-dioxo-3,5,13,21,23-pentazahexacyclo[14.7.0.02,10.04,9.011,15.017,22]tricosa-1,4(9),5,7,10,15,17(22),18,20-nonaen-3-yl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C2=C3NC4=NC=CC=C4C3=C3C(=O)N(CO)C(=O)C3=C2C2=CC=CN=C21 YBXAENGQMIRFCZ-VVPYIWNPSA-N 0.000 description 1
- CYAYKKUWALRRPA-RGDJUOJXSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-bromooxan-2-yl]methyl acetate Chemical group CC(=O)OC[C@H]1O[C@H](Br)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O CYAYKKUWALRRPA-RGDJUOJXSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N alpha-D-glucopyranose Natural products OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAAWKLUURLVNGE-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,4-c]carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=C4C=NC=C4C=CC3=NC2=C1 GAAWKLUURLVNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DERIVÁTY PYRIDO-PYRIDO-PYRROLO PYRROLO-INDOLU A PYRIDOPYRROLO PYRROLO KARBAZOLU, ZPŮSOB JEJICH VÝROBY A
FARMACEUTICKÉ PŘÍPRAVKY, KTERÉ JE OBSAHUJÍ
Oblast techniky
Předložený vynález se týká pyrido-pyrido-pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4-e] a pyridopyrrolo[2,3-o]pyrrolo[3,4-c]karbozolových sloučenin, způsobu jejich výroby a farmaceutických přípravků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Požadavky protirako vínové terapie vyvíjejí neustálý tlak na vývoj nových antiproliferativních agens ve formě léčebných přípravků, které jsou aktivnější a současně lépe tolerovány. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají zejména protinádorové vlastnosti, což je činí použitelnými při ošetření různých rakovin.
Přihlášky vynálezu W095/07910 a W0096/04906 popisují indolové sloučeniny a nárokují je pro jejich antivirovou aktivitu a také pro léčení a prevenci restenózi. Přihlášky vynálezu WOOO/47583, WO97/21677 a WO96/11933 popisují cyklopenta[g]pyrrolo[3,4e] indolové sloučeniny s kondenzovanou indolovou částí a cyklopentenovou částí sloučenin k aromatickému nebo nearomatickému cyklickému systému a případně obsahující heteroatomy. Tyto sloučeniny mají farmakologické vlastnosti, díky nimž jsou použitelné k ošetření rakovinových buněk.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou zcela odlišné od těchto sloučenin popsaných v dosavadním stavu techniky a mají specifické farmakologické vlastnosti, zejména pak překvapující in vivo a in vitro na různých buněčných liniích, díky nimž jsou použitelné k ošetření různých rakovin.
Konkrétněji se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (I):
• · · 4 · · · · • · · · · · 4 4···· • 4444 4 4 ·
kde:
každé Wi, W2 reprezentuje společně s atomy uhlíku, ke kterému je připojeno, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, kde alespoň jedna ze skupin Wj nebo W2 reprezentuje pyridylovou skupinu, substituenty Ri, R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentují každý nezávisle jeden na druhém skupinu obecného vzorce U - V, kde:
• U reprezentuje jednoduchou vazbu nebo lineární nebo rozvětvený (Ci-Cg)alkylenový řetězec případně substituovaný jednou nebo více stejnými nebo rozdílnými skupinami vybranými z halogenu a hydroxyskupiny a/nebo případně obsahující jedno nebo více nenasycení, • V reprezentuje skupinu vybranou z atomu vodíku a halogenu a kyanoskupiny, nitroskupiny, azidoskupiny, lineárního nebo rozvětveného (Ci-Cé)alkylu, arylu, aryl-(Ci-C6)alkylu (kde alkylová část může být lineární nebo rozvětvená), hydroxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cójalkoxyskupiny, aryloxyskupiny, aryl-(Ci-C6)alkoxyskupiny (kde alkoxyěást může být lineární nebo rozvětvená), formylu, karboxyskupiny, aminokarbonylu, NRéR7, -C(O)-Tb -C(O)-NR^-Tj, -NR6-C(O)-Ti, -O-C(O)-Tj, -C(O)-O-Tb -O-T2-NR6R7. -O-T2-OR6, -O-T2-CO2R(!. -NR6-T2-NR6R7, -NR6-T2-OR6, -NR6-T2-CO2-R6 a -S(O)rRé skupin, • kde:
o každý ze substituentů Ré a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentuje skupinou vybranou z atomu vodíku a lineárních nebo rozvětvených (Ci-Cójalkylových skupin, arylových skupin a aryl-(Ci-C6)alkylových skupin (kde alkylová část může být lineární nebo rozvětvená), nebo substituenty Ró a R7 společně s atomem dusíku, které ho nesou, vytvářejí nasycený, monocyklický nebo
bicyklický heterocykl mající 5 až 10 atomů případně obsahující v cyklickém systému druhý heteroatom vybraný z kyslíku a dusíku, který je případně substituován skupinou vybranou z lineárního nebo rozvětveného (Cj-Cejalkylu, arylu, aryl-(Ci-C6)alkylu, kde alkylová část je lineární nebo rozvětvená, hydroxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cé)alkoxyskupiny, aminoskupiny, lineární nebo rozvětvené mono(Ci-C6)alkylaminoskupiny a di-(CiCejalkylaminoskupiny, kde každá alkylová část může být lineární nebo rozvětvená, o Ti reprezentuje skupinu vybranou z lineárního nebo rozvětveného (Ci-Céjalkylu, arylu, aryl-(Ci-C6)alkylu, ve kterém alkylová část je lineární nebo rozvětvená, lineárního nebo rozvětveného (Ci-Céjalkenylového řetězce substituovaného skupinou vybranou z -ORe, -NR6R7, -CO2Ró, -C(O)Ré a -C(O)NR/,R7, kde substituenty Ró a R7 mají shora definovaný význam, a lineárního nebo rozvětveného (C2-C6)alkylenového řetězce substituovaný skupinou vybranou z -OR<5, -NR6R7, -CO2R6, -C(O)R6 a -C(O)NR^R7, kde substituenty Rí a R7 mají shora definovaný význam, o T2 reprezentuje lineární nebo rozvětvený (Ci-Cé)alkylenový řetězec, o t reprezentuje celé číslo od 0 do 2 včetně, • substituent R3 reprezentuje skupinou vybranou z atomu vodíku a lineárního nebo rozvětveného (Ci-Cójalkylu, arylu, aryl-(Ci-C6)alkylu (kde alkylová část může být lineární nebo rozvětvená), cykloalkylu, cykloalkyl-(Ci-C6)alkylu (kde alkylová část může být lineární nebo rozvětvená), -OR^, -NR6R7, -O-T2-NR<sR7, -NRs-T2-NR6R7, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cfi)hydroxyalkylaminoskupiny, di((CiCójhydroxyalkyljaminoskupiny (kde každá alkylová část může být lineární nebo rozvětvená), -C(O)-R^ a -NH-C(O)-Ró skupin a lineárního nebo rozvětveného (Ci-Cójalkylenového řetězce substituovaného jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými skupinami vybranými z atomů halogenu a kyanoskupiny, nitroskupiny, -OR6, -NRéR7, -CO2Rg, -C(O)R6, lineární nebo rozvětvené (C1 -Céjhydroxyalkylaminoskupiny, di((C 1 -C6)hydroxyl-alkyl)aminoskupiny (kde každá alkylová část může být lineární nebo rozvětvená) a -C(O)-NHR6 skupin, skupiny Rf„ R7 a T2 mají shora definovaný význam, • 9 · 9 9 · · 9 9 9 9 «9 · • · 9 9 9 9 9·· • 9 9 · · 9 9 9 9 · · · · 999 9999
9 9 9 9 9-9 9 ·
999« 9 9 99 9 9 9 • X reprezentuje skupinu vybranou z atomu vodíku a hydroxy skupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cé)alkoxy skupiny, merkaptoskupiny a lineárních nebo rozvětvených (C i-Cójalkylthioskupin, • Y reprezentuje atom vodíku, nebo • X a Y společně s atomem vodíku, který je nese, vytvářejí karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu, • Xi reprezentuje skupinu vybranou z atomu vodíku a hydroxy skupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Có)alkoxyskupiny, merkaptoskupiny a lineární nebo rozvětvené (C i -Cejalky lthioskupiny, • Yi reprezentuje atom vodíku, nebo • Xj a Yi společně s atomem uhlíku, který je nese, vytvářejí karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu, • Qi, Q2 reprezentuje atom vodíku, nebo • Qb Q2 společně s atomy uhlíku, které je nesou, vytvářejí aromatickou vazbu, • substituent R4 reprezentuje skupinu obecného vzorce (a):
• kde:
• substituenty Ra, Rb a Rc, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentují každý nezávisle jeden na druhém skupinu vybranou z atomu vodíku a atomu halogenu, hydroxyskupinu, lineární nebo rozvětvené (Ci-Có)alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, aryl-(Ci-Cé)alkoxyskupiny (kde alkoxyčást je lineární nebo rozvětvená), lineárního nebo rozvětveného (Ci-Có)alkylu, aryl-(Ci-Có)alkylu (kde alkylová část je lineární nebo rozvětvená), arylu, -NR6R7 (kde substituenty Ró a R7 mají shora definovaný význam), azidoskupiny, -N=NRó (kde substituent má shora definovaný význam) a -O-C(O)-R8 skupin, kde substituent R8 reprezentuje lineární nebo rozvětvený (Cj-Cójalkyl (případně substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, lineární nebo rozvětvené
9 9 « « 9 9 9 9 ··· • « 999 9999 • 9 99 9 «99 «999 «« 9999 999
9999 99 99 99 9 (Ci-Cé)alky lamino skupiny a di-(Ci-Cé)alkylaminoskupiny, kde každá alkylová část může být lineární nebo rozvětvená), aryl, aryl-(Ci-C6)alkyl (kde alkylová část je lineární nebo rozvětvená), cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu, • substituent Rd reprezentuje methylidenovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -U]-Ra, kde Ui reprezentuje jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu a substituent Ra má shora definovaný význam, • n má hodnotu 0 nebo 1, • substituent R5 reprezentuje skupinu vybranou z atomu vodíku a lineárních nebo rozvětvených (Ci-Céj-alkylových skupin, aryl-(Ci-C6)alkylových skupin (kde alkylová část je lineární nebo rozvětvená), arylsulfonylových skupin, lineárních nebo rozvětvených (Ci-Cejalkyloxykarbonylových skupin, -ORé a -C(0)-R6 skupin (kde substituent Ré má shora definovaný význam), nebo • substituenty R4 a R5 společně reprezentují, s výhradou spočívající v tom, že v tomto případě vytvářejí Qi a Q2 dohromady aromatickou vazbu, skupinu obecného vzorce
kde:
• atom uhlíku 1 je vázán k atomu dusíku kruhu (A) a atom uhlíku 2 je vázán k atomu dusíku kruhu (B), • substituenty Ra, Rb, Rc a Rd mají shora definovaný význam, • n má hodnotu 0 nebo 1, jejich enantiomerů a diastereoizomerů a jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází, • · «· * ·· · · » · • · · · · · · · * • · ·· · · · · · · · · • · ·«·· β · · ·· · · ·♦ * β · · · arylem se rozumí fenylová, naftylová, dihydronafitylová, tetrahydronaftylová, indenylová nebo indanylová skupina, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována jednou nebo více stejnými nebo rozdílnými skupinami vybranými z halogenu, lineárního nebo rozvětveného (Ci-C6)alkylu, lineárního nebo rozvětveného (Ci-Cgjtrihalogenalkylu, hydroxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-C6)alkoxyskupiny a aminoskupiny případně substituované jednou nebo více lineárními nebo rozvětvenými (Ci-Cójalkylovými skupinami.
Jako farmaceuticky přijatelné kyseliny lze uvést, bez jakéhokoliv omezení, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosfonovou, kyselinu octovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu mléčnou, kyselinu pyrohroznovou, kyselinu malonovou, kyselinu sukcinovou, kyselinu glutarovou, kyselinu fumarovou, kyselinu tartarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu citrónovou, kyselinu askorbovou, kyselinu oxalovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu kafrovou, atd.
Jako farmaceuticky přijatelné báze lze uvést, bez jakéhokoliv omezení, hydroxid sodný, hydroxid draselný, triethylamin, Zerc-butylamin, atd.
Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou ty, ve kterých X a Y společně s atomem uhlíku je nesoucím vytvářejí karbonylovou skupinu a Xi a Yi společně s atomem uhlíku je nesoucím vytvářejí karbonylovou skupinu.
Podle výhodného provedení jsou výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce (I), které mají konkrétně obecný vzorec (IA):
kde Ri, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Wi a W2 mají význam definovaný u obecného vzorce (I).
Podle druhého výhodného provedení jsou výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce (I), které mají konkrétně obecný vzorec (IB):
kde Ri, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc a Rd mají význam definovaný u obecného vzorce (I).
Podle třetího výhodného provedení jsou výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce (I), které mají konkrétně obecný vzorec (IC):
• · · 9 · 9 99 « · · · 9 9 · 9
99 9 999 9999
9999 999
9999 99 9
kde Ri, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc a Rd mají význam definovaný u obecného vzorce (I).
Podle čtvrtého výhodného provedení jsou výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce (I), které mají konkrétně obecný vzorec (ID):
kde Ri, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc a Rd mají význam definovaný u obecného vzorce (I).
Podle pátého výhodného provedení jsou výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce (I), které mají konkrétně obecný vzorec (IE):
0 0 0 · · 9··· • · · 0 · 00*· • 0 »0 0 0 0 0 0000 00 0000 00 0
0000 ·· ·0 «0 *
kde Ri, R2, R3, R5, Rb, Rc, Rd, n a Wi a W2 mají význam definovaný u obecného vzorce (I).
Podle šestého výhodného provedení jsou výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce (IF):
Rc kde Ri, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc, Rd a Wi a W2 mají význam definovaný u obecného vzorce (I)·
Podle sedmého výhodného provedení jsou výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce (IG):
f ·♦·· ** ♦ • · · · · • · « · ···· • · · · · • · ·» »
(IG) kde Rj, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc a Ra mají význam definovaný u obecného vzorce (I).
Podle osmého výhodného provedení jsou výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce (IH):
kde Ri, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc a Ra mají význam definovaný u obecného vzorce (I).
Podle devátého výhodného provedení jsou výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce (IJ):
kde Ri, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc a Ra mají význam definovaný u obecného vzorce (I)
Výhodně je pyridinový kruh, který je podle předloženého vynálezu preferován, nesubstituovaný.
Výhodně je skupina R4, která je podle předloženého vynálezu preferována, glukopyranosylová skupina obecného vzorce:
Ještě výhodněji je skupina R2, která je podle předloženého vynálezu preferována, atom vodíku.
Skupiny Ri, které jsou podle předloženého vynálezu preferovány, zahrnují atom vodíku, atom halogenu a atom dusíku.
Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou:
• 6-methyl-13-(/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5//-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3a]-pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6//)-dion, • φ φφφ φφφφ • · · · φ · · · φφφφ • φ · φ ♦ · · φ φ
9 · ·· · · * * * • 6-methyl-12-(/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5//-pyrido[2,3h]pyrido[3',224,5]-pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4-e]indol-5,7(6//)-dion, • 9-brom-6-methyl-13-(/9-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-577pyrido[3\2':4,5]pyrrolo[2,3-í2]-pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6//)-dion, • 13-(/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydiO-5//-pyrido[3',2':4,5]pynOlo[2,3-fl]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6//)-dion, • 9-nitro-13-(/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5íf-pyrido[3',224,5]pyrrolo[2,3a]-pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(67/)-dion, • 12-(/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5//-pyrido[2,3-£]pyrido[3 ',2' :4,5]pyrrolo [3,2-g]pyrrolo [3,4-e] indol-5,7 (677)-dion • a l-methyl-3-[l-(/?-D-glukopyranosyl)-17/-pyrrolo[2,3-ó]pyrid-3-yl]-4-(l//pyrrolo[2,3-ó]pyrid-3-yl)-17/-pyrrol-2,5-dion.
Enantiomery a diastereoizomery a adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází výhodných sloučenin vytvářejí nedílnou součást vynálezu.
Předložený vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (I), vyznačující se tím, že jako výchozí látka se používá sloučenina obecného vzorce (II):
(II) kde BOM reprezentuje benzyloxymethylovou skupinu a X, Y, Xi a Yi mají význam definovaný u obecného vzorce (I), přičemž sloučenina obecného vzorce (II) se nechá reagovat s alkylmagnesiumhalogenidem v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce (III):
• ···· φφ φφφφ φ· · φφ φφφ · · · φ φ φ φφφ φφφφ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφ φφφφ φφφ φφφ φ φφφφ φφ φ
(ΠΙ) kde Wi má význam definovaný u obecného vzorce (I), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IV):
BOM
(IV) kde X, Y, X], Yi, BOM a Wi mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (IV) se nechá reagovat s benzensulfonylchloridem v přítomnosti hydridu sodného za vzniku sloučeniny obecného vzorce (V):
BOM
(V) kde BOM, X, Y, Xb Yi a Wi mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (V) se nechá reagovat v přítomnosti hexamethyldisilazanu lithného se sloučeninou obecného vzorce (VI):
• · 9 ·
(VI) kde W2 má význam definovaný u obecného vzorce (I), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VII):
BOM
(VII) kde BOM, X, Y, Xb Υμ W) a W2 mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (VII) se nechá reagovat v přítomnosti trifenylfosfinu a diethyl-azodikarboxylátu se sloučeninou obecného vzorce (ai):
kde Ra, Rb, Rc, Rd a n mají význam definovaný u obecného vzorce (I), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/a), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):
• 000 · 0 · 0 0 0 0 • 9 9 0 9 0 9 9 9 • 9 90 9 999 9099
0090 990 ·« 9 99 99 99 9
ΒΟΜ
I
kde ΒΟΜ, X, Υ, Χι, Υι, Wi, W2, Ra, Rb, Rc, Rd a n mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (I/a) se případně nechá reagovat s roztokem tetrabutylammonium-fluoridu v tetrahydrofuranu za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/b), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):
BOM
I
kde ΒΟΜ, X, Y, Xb Yi, Wi, W2, Ra, Rb, Rc, Rd a n mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (I/b) se případně ozařuje UV lampou v přítomnosti jodu v nepolárním a aprotickém rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/c), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):
• · » ·
kde BOM, X, Y, Xi, Yb Wi, W2, Ra, Rb, Rc, Rd a n mají shora definovaný význam, kde souhrn sloučenin obecných vzorců (I/b) a (I/c) vytváří sloučeniny obecného vzorce (I/d):
BOM
(Vd) kde BOM, X, Y, Xi, Yi, Wi, W2, Ra, Rb, Rc, Rd a n mají shora definovaný význam, Qi a Q2 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), přičemž sloučenina obecného vzorce (I/d) se případně:
• buď nechá reagovat v bazickém prostředí se sloučeninou obecného vzorce (VIII):
R'5-Hal (VIII), • •99
9 9 9 9 9 kde Hal reprezentuje atom halogenu a substituent R's má význam definovaný u substituentu R5 v obecném vzorci (I) s výjimkou toho, že znamená atom vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/e), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):
BOM
(I/e) kde BOM, X, Y, Xb Yb Wb W2, Ra, Rb, Rc, Ra, n, Qi, Q2 a R'5 mají shora definovaný význam, kde souhrn sloučenin obecných vzorců (I/d) a (I/e) vytváří sloučeniny obecného vzorce (I/f):
BOM
(I/f) ·· 9999
9
9 9 · · · · • 9 9 9 9 9 9 9
99 9 999 · ·· »
0 9 9 0 9 9 9
99 99 90 9 kde BOM, X, Y, Xb Yi, Wj, W2, Ra, Rb, Rc, Rd, n, Qi a Q2 mají shora definovaný význam a substituent R5 má význam definovaný u obecného vzorce (I), přičemž sloučenina obecného vzorce (I/f) se případně hydrogenuje v přítomnosti palladia na aktivním uhlí v polárním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/g), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):
kde X, Y, Xj, Yj, Wi, W2, Ra, Rb, Rc, Rd, n, Qi, Q2 a Rj mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (I/g) se pak případně nechá reagovat v roztoku hydroxidu amonného v protickém prostředí za vzniku sloučenin obecného vzorce (I/h), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):
• 9 ···» ··»·
• nebo v konkrétním případě, kde substituent Ra reprezentuje tosylovou skupinu a Qi a Q2 společně s atomy uhlíku je nesoucími vytvářejí aromatickou vazbu, se nechá reagovat s azidem sodným za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/i), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):
kde BOM, X, Y, Xi, Yj, Wi, W2, Rb, Rc, R<j a n mají shora definovaný význam, • · · · přičemž sloučenina obecného vzorce (I/i) se případně nechá reagovat podobným způsobem jako sloučeniny obecného vzorce (I/f) za vzniku sloučenin obecného vzorce (I/j), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):
ch2oh
σ/j) kde X, Y, Xi, Yi, Wi, W2, Rb, Rc, Ra a n mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (I/j) se případně nechá reagovat za stejných reakčních podmínek jako sloučeniny obecného vzorce (I/g) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/k), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):
kde X, Y, Xi, Yi, Wi, W2, Rb, Rc, R<i a n mají shora definovaný význam, ·· ·· · · · · ·· · • · · * · · · • · · · ···· ·· · · · · · · · · • · · · · · · • · · ♦ · · · • nebo v konkrétním případě, kde substituent Ra reprezentuje tosylovou skupinu a Qi a Q2 společně s atomy uhlíku je nesoucími vytvářejí aromatickou vazbu, se nechá reagovat s azidem sodným za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1/1), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):
BOM
kde BOM, X, Y, Xi, Yi, Wi, W2, Ra, Rb, Rc a n mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (1/1) se případně nechá reagovat podobným způsobem jako sloučeniny obecného vzorce (I/f) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/m), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):
Rb (I/m) kde X, Y, Xi, Yi, Wi, W2, Ra, Rb, Rc a n mají shora definovaný význam, φφφφ ·· φφφφ ·· · • φ φ « · · * φ ·· φ φφφφ φ φφ φ φφφ φφφφ φ φφφφ φφφ φ φφφφ φφ * přičemž sloučenina obecného vzorce (I/m) se případně podrobí stejným reakčním podmínkám jako sloučeniny obecného vzorce (I/g) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/n), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):
kde X, Y, Xi, Yi, Wi, W2, Ra, Rb, Rc a n mají shora definovaný význam, souhrn sloučenin obecných vzorců (I/h), (I/k) a (I/n) vytváří sloučeniny obecného vzorce (I/o):
kde X, Y, Xi, Yi, Wi, W2, R4, R5, Qi a Q2 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), přičemž sloučenina obecného vzorce (I/o) se případně nechá reagovat s vodným roztokem hydroxidu sodného, pak se přidá kyselina chlorovodíková, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (IX):
• · · ·
kde X, Y, Xi, Yb Wb W2, R4, R5, Qi a Q2 mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (IX) se případně podrobí působení sloučeniny obecného vzorce (X):
R3a-NH2 (X), kde substituent R3a má význam definovaný u substituentu R3 v obecném vzorci (I) s výjimkou toho, že znamená atom vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/p), což je konkrétní případ sloučeniny obecného vzorce (I):
kde X, Y, Xb Yb Wb W2, R3a, R4, R5, Qi a Q2 mají shora definovaný význam, kde souhrn sloučenin obecných vzorců (I/o) a (I/p) vytváří sloučeniny obecného vzorce (I/q):
kde X, Y, Χμ Υμ Wi, W2, R3, R4, R5, Qi a Q2 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), přičemž sloučenina obecného vzorce (I/q) se případně podrobí aromatické elektrofilní adici nebo aromatické nukleofilní adici podle standardních podmínek organické syntéze, které jsou známé odborníkům v oboru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/r), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I);
(I/r) kde X, Y, Χμ Υμ Wb W2, R3, R4, R5, Qi a Q2 mají shora definovaný význam, a substituenty Ria a R2a mají význam definovaný u substituentů Ri a R2 s výjimkou toho, že substituenty Ria a R2a nemohou být současné atomy vodíku, sloučeniny obecných vzorců (I/a) až (I/r) představují souhrn sloučenin obecného vzorce (I), které jsou purifikované, pokud je třeba, standardními purifikačními technikami, které mohou být podle žádosti separovány na své izomery standardními separačními technikami, jejichž substituenty Ra, Rb, Rc a Rj jsou, pokud je třeba, modifikovány standardními metodami organické syntézy používané v cukerné chemii, a které jsou konvertovány, pokud je třeba, na své adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
Y • · ·
Sloučeniny obecných vzorců (II), (III), (VI), (ai), (VIII) a (X) jsou buď komerčně dostupné sloučeniny nebojsou připraveny standardními metodami organické syntézy, které jsou odborníkům v oboru známé.
Sloučenina obecného vzorce (IX) je použitelná jako syntetický meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I).
Sloučeniny obecného vzorce (I) mají zejména výhodné protinádorové vlastnosti. Díky charakteristickým vlastnostem těchto sloučenin je lze použít terapeuticky jako protinádorová agens.
Předložený vynález se také týká farmaceutických přípravků obsahujících jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I), jeho optický izomer nebo jeho adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází, samotnou nebo v kombinaci s jedním nebo více inertních, netoxických, farmaceuticky přijatelných excipientů nebo nosičů.
Jako farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu lze uvést zejména ty přípravky, které jsou vhodné pro peorální, parenterální (intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní), perkutánní nebo transkutánm, nazální, rektální, perlingvální, oční nebo plicní podání, zejména pak tablety, dražé, sublingvální tablety, měkké želatinové kapsle, tvrdé želatinové kapsle, čípky, krémy, masti, dermální gely, injikovatelné nebo pitné preparáty, aerosoly, oční nebo nosní kapky, atd.
V důsledku charakteristických farmakologických vlastností sloučenin obecného vzorce (I) jsou tudíž farmaceutické přípravky obsahující uvedené sloučeniny obecného vzorce (I) jako aktivní složku zejména použitelné při ošetření rakovin.
Použitelné dávkování je různé v závislosti na věku a hmotnosti pacienta, způsobu podání, charakteru a závažnosti poruchy a podání kterékoliv přidruženého léčení a pohybuje s v rozmezí od 1 mg do 500 mg denně v jednom nebo více podání.
«>··· · · · · · · ·· • 9 · · · ···· • ♦ ·· · «·· · · · · • · · · · · · · · <··· ·· ·· ··................·
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a předložený vynález nemají nikterak limitovat. Používané výchozí látky jsou látky, které jsou známé nebo jsou připraveny známými postupy.
Struktury sloučenin popsaných v příkladech byly určeny běžnými spektrofotometrickými technikami (IČ, NMR, MS, atd.)
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt A l-[(benzyloxy)methyl]-3-[l-(fenylsulfonyl)-l//-indol-3-yl]-4-(l//-pyrrolo[2,3-á]pyrid-3y 1) -1 //-pyrrol-2,5 -dion
Krok A
- [(benzyloxy)methyl] -3 -brom-4-( 1 H-indol-3 -yl)-1 //-pyrrol-2,5 -dion
Roztok ethylmagnesiumbromidu se připraví z magnesia (6,75 mmol) suspendovaného v bromethanu (6,75 mmol) a suchém tetrahydrofuranu (5 ml). Roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 minut, pak se zahřívá při teplotě 40°C po dobu 20 minut. Poté se po kapkách přidá roztok indolu (6,75 mmol) v 40 ml suchého tetrahydrofuranu. Po 1 hodinovém míchání při teplotě 40°C se reakční směs ochladí a po kapkách se přidá roztok A-benzyloxymethyl-2,3-dibrommaleimidu (3,38 mmol) v 40 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 15 hodin, pak hydrolyzuje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Organický produkt se extrahuje ethylacetátem a organické fáze se pak spojí, suší nad síranem hořečnatým a filtrují. Po odpaření rozpouštědla a purifikaci zbytku chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: (4/1)) se získá požadovaný produkt.
Teplota tání = 115 - 117°C.
KrokB l-[(benzyloxy)methyl]-3-brom-4-[l-(fenylsulfonyl)-l//-indol-3-yl]-l//-pyrrol-2,5-dion • · • 0 0»· »·0· • 0 · 0 0 · · · · 0 · 0 • · » 000 · · · • •00 0» ·· 09 ·
Do suspenze ochlazené na teplotu 0°C se po kapkách přidá hydrid sodný (5,45 mmol) v 10 ml suchého tetrahydrofuranu, pak roztok sloučeniny z kroku A (2,53 mmol) v 20 ml tetrahydrofuranu. Po 1 hodinovém míchání při teplotě 0°C se po kapkách přidá benzensulfonylchlorid (4,04 mmol). Reakční směs se pak míchá po dobu 4 hodin při pokojové teplotě a hydrolyzuje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Organický produkt se extrahuje ethylacetátem a organické fáze se spojí, promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a filtrují. Po odpaření rozpouštědla a purifikaci zbytku chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 85/15) se získá požadovaný produkt.
Teplota tání = 49 - 51°C.
KrokC l-[(benzyloxy)methyl]-3-[l-(fenylsulfonyl)-l/7-indol-3-yl]-4-(lí/-pyrrolo[2,3-Ď]pyrid-3yl)-l//-pyrrol-2,5-dion
Do roztoku 7-azaindolu (1,542 mmol) rozpuštěného v 10 ml suchého toluenu o teplotě -15°C se po kapkách přidá 1M roztok LiHMDS v hexanu (1,78 mmol). Po 1 hodinovém míchání při teplotě -15°C se po kapkách a při teplotě -20°C přidá roztok sloučeniny z kroku B (0,637 mmol) rozpuštěný v 10 ml suchého toluenu. Po 24 hodinách při pokojové teplotě se reakční směs podrobí hydrolýze nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a pH se upraví na 7. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a filtrují. Po purifikaci chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 3/2) se izoluje požadovaný produkt.
Teplota tání = 94 - 96°C.
Meziprodukt B l-[(benzyloxy)methyl]-3-(lí/-indol-3-yl)-4-[l-(fenylsulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-&]pyrid-3yl]-l//-pyrrol-2,5-dion
Krok A l-[(benzyloxy)methyl]-3-brom-4-(l/7-pyrrolo[2,3-á]pyrid-3-yl)-l//-pyrrol-2,5-dion
Roztok ethylmagnesiumbromidu se připraví z magnesia (6,00 mmol) suspendovaného v bromethanu (6,00 mmol) a suchém tetrahydrofuranu (2,5 ml). Roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak se po kapkách přidá roztok 7-azaindolu (6,00 mmol) rozpuštěný v 20 ml suchého toluenu. Po 1,5 hodinovém míchání při pokojové teplotě se po kapkách přidá roztok /V-benzyloxymethyl-2,3-dibrommaleimidu (2,01 mmol) v 20 ml bezvodého toluenu. Po 20 minutách se přidá 30 ml suchého dichlormethanu, pak se reakční směs míchá při teplotě 40°C po dobu 65 hodin a hydrolyzuje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organický produkt se extrahuje ethylacetátem a organické fáze se pak spojí, suší nad síranem hořečnatým a filtrují. Po odpaření rozpouštědla a purifikaci zbytku chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 3/2, pak toluen/ethylacetát 7/3) se izoluje požadovaný produkt. Teplota tání = 168- 170°C.
KrokB
- [(benzy loxy)methyl] -3 -brom-4- [ 1 -(feny lsulfonyl)-1 H-pyrrolo[2,3 -b]pyrid-3 -y 1]-1Hpyrrol-2,5-dion
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z kroku B meziproduktu A za použití produktu z kroku A výše jako substrátu.
Teplota tání = 123 - 125°C.
KrokC
- [(benzyloxy)methyl] -3 -(1 H-indol-3 -yl)-4- [ 1 -(fenylsulfonyl)-177-pyrrolo[2,3-b] pyrid-3 yl]-177-pyrrol-2,5-dion
Roztok ethylmagnesiumbromidu se připraví z magnesia (0,62 mmol) suspendovaného v bromethanu (0,62 mmol) a suchém tetrahydrofuranu (0,4 ml). Roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 minut, pak při teplotě 40°C po dobu 20 minut. Po kapkách se přidá roztok indolu (0,65 mmol) v 3 ml bezvodého toluenu. Po 1 hodinovém míchání při teplotě 40°C se reakční směs ochladí a po kapkách se přidá roztok sloučeniny získaný v kroku B (0,254 mmol) v 5 ml bezvodého toluenu. Reakční směs se míchá po dobu 15 hodin, poté hydrolyzuje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Organický produkt se extrahuje ethylacetátem a organické fáze se pak spojí, suší nad
I • · · · • · · «· · · · · • * ··· 9 9 9 9 • · 9 9 9 · · · ····
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9 9 99 · síranem hořečnatým a filtrují. Po odpaření rozpouštědla a purifikaci zbytku chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 3/2) se izoluje požadovaný produkt.
Teplota tání = 86 - 88°C.
Meziprodukt C
- [(benzyloxy)methyl] -3 -[ 1 -(fenylsulfonyl)-1 Z/-pyrrolo[2,3-b ]py rid-3 -yl] -4-(1//pyrrolo[2,3-ó]pyrid-3-yl)-l//-pyrrol-2,5-dion
Produkt se připraví podle způsobu z kroku C meziproduktu A za použití sloučeniny připravené v kroku B meziproduktu B jako substrátu.
Teplota tání =115-117°C.
Meziprodukt D
1-methyl-3-[ 1-(fenylsulfonyl)-1//-pyrrolo[2,3-Z>]pyrid-3-yl]-4-( 1 Z/-pyrrolo[2,3-ó]pyrid-3 yl)-1 /ř-pyrrol-2,5-dion
Krok A
3-brom-l-methyl-4-(l//-pyrrolo[2,3-Z>]pyrid-3-yl)-l//-pyrrol-2,5-dion
Roztok ethylmagnesiumbromidu se připraví z magnesia (12,7 mmol) suspendovaného v bromethanu (12,7 mmol) a suchém tetrahydrofuranu (5 ml). Roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak se po kapkách přidá roztok 7-azaindolu (12,7 mmol) v 40 ml suchého toluenu. Po 1,5 hodinovém míchání při pokojové teplotě se po kapkách přidá roztok A-methyl-2,3-dibrommaleimidu (3,53 mmol) v 40 ml bezvodého toluenu. Po 20 minutách se přidá 60 ml suchého dichlormethanu, pak se reakční směs míchá při teplotě 40°C po dobu 75 hodin a hydrolyzuje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organický produkt se extrahuje ethylacetátem a organické fáze se pak spojí, suší nad síranem hořečnatým a filtrují. Po odpaření rozpouštědla a purifikaci zbytku chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 3/2) se izoluje požadovaný produkt.
Teplota tání = 158°C.
• · · · · · ·· · « · · · · · • · · · · · · • · ··· · · · · • · · · · · · • · · · · · ·
KrokB
3-brom-1 -methyl-4-[ 1 -(fenylsulfonyl)-1 //-pyrrolo [2,3 -&]py rid-3 -y 1] -1 //-pyrrol-2,5-dion
Do suspenze ochlazené na teplotu 0°C se po kapkách přidá hydrid sodný (4,00 mmol) v 10 ml suchého tetrahydrofuranu, pak roztok sloučeniny z kroku A (1,89 mmol) v 40 ml tetrahydrofuranu a 5 ml dimethylformamidu. Po 1 hodinovém míchání při teplotě 0°C se po kapkách přidá benzensulfonylchlorid (3,02 mmol). Reakční směs se pak míchá po dobu 4 hodin při pokojové teplotě a hydrolyzuje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Organický produkt se extrahuje ethylacetátem a organické fáze se spojí, promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a filtrují. Po odpaření rozpouštědla a purifikaci zbytku chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 4/1) se izoluje požadovaný produkt.
Teplota tání = 198°C.
KrokC l-methyl-3-[l-(fenylsulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-ů]pyrid-3-yl]-4-(l//-pyrrolo[2,3-ů]pyrid-3yl)-1 //-pyrrol-2,5-dion
Produkt se připraví podle způsobu z kroku C meziproduktu A za použití produktu připraveného v kroku B výše jako substrátu.
Teplota tání = 180°C.
Meziprodukt E
7erc-butyl-3-[ 1 -methyl-2,5-dioxo-4-( l//-pyrrolo[2,3-á]pyrid-3-yl)-2,5-dihydro-1 //-pyrrol3 -yl] -1 //-indol-1 -karboxy lát
Krok A
-brom-4-( 1 //-indol-3 -yl)-1 -methyl-1 //-pyrrol-2,5 -dion
Roztok obsahující 1,445 g indolu v 29 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí a teplota roztoku se drží v rozmezí od -20 do -10°C pod argonem, pak se přidává 26 ml LiHMDS (1M v hexanu) v průběhu 15 minut. Po 45 minutách při teplotě -10°C se roztok zředí 15 ml dalšího tetrahydrofuranu a roztok obsahující 2 g /V-methyl-2,399 9999
9··
9
9 9 « 9 999
9 99 9 9999 • · 9 · 9 · · · 9999« »999 999 ©·· · ·9 ·9 99 9 dibrommaleimidu rozpuštěného v 17 ml tetrahydrofuranu se přidává po kapkách v průběhu 30 minut. Po 15 minutách při teplotě -10°C a 15 minutách při teplotě 0°C se reakce zastaví přidáním (při teplotě 0°C) 50 ml 0,3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem a organické fáze se promyjí nasyceným roztokem NaCl, suší MgSO4 a odpařují za sníženého tlaku. Požadovaný produkt se precipituje z methanolu. Teplota tání = 167 - 168°C.
KrokB
7erc-butyl-3-(4-brom-1 -methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro- l//-pyrrol-3-yl)-1//-indol-1 karboxylát
Roztok pod inertní atmosférou obsahující 1 g produktu získaného v kroku A, 30 mg
4-dimethylaminopyridinu, 1,58 gBoc2O a 15 ml suchého tetrahydrofuranu se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Po odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku se surový reakční produkt purifikuje chromatografií (petrolether/AcONEt/NEt3: 8/2/1%), : 8/2/1%), čímž se izoluje požadovaný produkt.
Teplota tání = 137 - 138°C.
KrokC
7erc-butyl-3-[l-methyl-2,5-dioxo-4-(l//-pyrrolo[2,3-ů]pyrid-3-yl)-2,5-dihydro-l//-pynOl3 -yl]-1 //-indol-1 -karboxylát
Do roztoku 7-azaindolu (1,78 mmol) v 10 ml suchého toluenu udržovaného při teplotě -10°C se po kapkách přidá roztok komerčního LiHMDS (1M v hexanu) (4,6 mmol). Po 1 hodinovém míchání při teplotě -10°C se po kapkách při pokojové teplotě přidává roztok produktu získaného v kroku B (0,85 mmol) v 10 ml suchého toluenu. Po 24 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs hydrolyzuje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a pH se upraví na 7. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, promyjí vodným roztokem chloridu sodného a suší nad síranem hořečnatým. Po purifikaci chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát/triethylamin: 7/3/1%) se izoluje požadovaný produkt.
Teplota tání = 180°C.
• · · · • φ φφφ φ φφφ·
Meziprodukt F
-(/?-D-glukopyranosy 1)-12,13 -dihydrofuro [3,4-c]pyrido[3' ,2' :4,5]pyrrolo [2,3 «]karbazol-5,7-dion
Krok A
3-( 1 //-indol-3-yl)-4-[ 1 -(/TD-glukopyranosyl)-177-pyrrolo[2,3-ů]pyrid-3 -yl]-l/ř-furan-2,3 dion
Do suspenze sloučeniny podle příkladu 16b (0,488 mmol) v 40 ml vody se přidá hydroxid sodný (7 mmol) a 30 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny a 30 minut při pokojové teplotě, pak se roztok okyselí na pH 1 pomocí 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a míchá dalších 30 minut. Reakční směs se vytřepává ve směsi voda a ethylacetát. Organický produkt se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, suší nad síranem hořečnatým, filtrují a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (ethylacetát/methanol: 95/5), čímž se izoluje požadovaný produkt.
Teplota tání = 182 - 183°C
IČ (KBr), vc=o = 1755,1820 cm’1; vNH = 3000 - 3600 cm'1.
KrokB
13-(/TD-glukopyranosyl)-l 2,13-dihydrofuro[3,4-c]pyrido[3 ',2' :4,5]pyrrolo[2,3<?]karbazol-5,7-dion
Produkt se připraví podle způsobu z přikladše za použití sloučeniny z kroku A jako substrátu.
Teplota tání: > 300°C
IČ (KBr), vc=o = 1755,1825 cm'1; vNh = 3200 - 3600 cm'1.
Meziprodukt G
-methyl-3 -(1řř-indol-3 -yl)-4-[ 1 -(fenylsulfonyl)-1 řř-pyrrolo[2,3 - A] py rid-3 -yl]-1/ř-pyrrol2,5-dion ♦ · ··
9 9 9 ·· 9
9 9 9 · ·
9 9 »999
9 999 99*9· • 9 * 9 9 9 9
9**9 99 *
Produkt se připraví podle způsobu z kroku C meziproduktu B za použití produktu připraveného v kroku B meziproduktu D jako substrátu.
Meziprodukt H
7erc-butyl-3-[ 1 -methyl-2,5-dioxo-4-( 1 7/-pyrrolo[3,2-c]pyrid-3-yl)-2,5-dihydro-1 /7-pyrrol3 -yl]-1 //-indol-1 -karboxylát
Do roztoku 5-azaindolu (7,89 mmol) v 15 ml suchého toluenu a udržovaného při pokojové teplotě se po kapkách přidá roztok LiHMDS (1M v hexanu) (6,25 mmol). Po
1,25 hodinovém míchání při pokojové teplotě se při pokojové teplotě přidá roztok produktu připravený v kroku B meziproduktu E (3,77 mmol) v 10 ml toluenu a 15 ml dichlormethanu. Po 12 hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, suší síranem hořečnatým a filtrují. Po purifikaci chromatografií na sloupci silikagelu (petrolether/ethylacetát/triethylamin: 1/1/1 %, pak ethylacetát/triethylamin: 9/1) se izoluje požadovaný produkt.
Teplota tání: 218°C (rozkl.)
IČ (KBr), vc=o = 1703,1735 cm’1; vNH = 3200 - 3300 cm'1.
Příklad la
-[(benzyloxy)methyl]-3 -[ 1 -(2,3,4,6-tetra-D-acetyl-/?-D-glukopyranosyl)-17/-pyrrolo[2,3 b ] py r id-3 -yl] -4- [ 1 -(fenylsulfonyl)-1 //-indol-3 -yl] -1 //-pyrrol-2,5 -dion
Do roztoku sloučeniny meziproduktu A (0,927 mmol) v 40 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 2,3,4,6-tetra-O-acetylglukopyranosa (1,95 mmol) a trifenylfosfin (1,95 mmol). Reakční směs se ochladí na teplotu -78°C a po kapkách se přidá DEAD (1,95 mmol). Teplota se pomalu nechá vystoupat na pokojovou a reakční směs se pak míchá po dobu 15 hodin. Po hydrolýze se organický produkt extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, suší nad síranem hořečnatým a filtrují. Rozpouštědlo se odpaří. Po purifikaci chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 65/35, pak toluen/ethylacetát: 3/2) se získá //-glykosylovaná sloučenina ve formě žlutých krystalů a α-glykosylovaná sloučenina ve směsi s trifenylfosfinoxidem.
Teplota tání = 105 - 107°C (β-glykosylovaná sloučenina).
· 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 · · ·
000 0 ·· 00 00 ·
Příklad lb
-[(benzyloxy)methyl] -3 -(1 /T-indol-3 -yl)-4-[ 1 -(2,3,4,6-tetra-D-acetyl-//-Dglukopyranosyl)-l//-pyrrolo[2,3-Z>]pyrid-3-yl]-l//-pyrrol-2,5-dion
Do roztoku β-glykosylované sloučeniny podle příkladu la (0,565 mmol) v 20 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá tetrabutylammonium-fluorid (1,1M v tetrahydrofuranu) (1,86 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 2,30 hodiny při pokojové teplotě. Po hydrolýze se organický produkt extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, suší nad síranem hořečnatým a filtrují. Po odpaření rozpouštědla se zbytek purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát; 2/3), čímž se izoluje požadovaný produkt.
Teplota tání = 117-119°C.
Příklad lc
6-[(benzyloxy)methyl]-13-(2,3,4,6-tetra-(9-acetyl-/3-D-glukopyranosyl)-12,13 -dihydro-5/7pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-íz]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6//)-dion
Do roztoku sloučeniny podle příkladu lb (0,409 mmol) v 500 ml benzenu se přidá jod (4,90 mmol). Směs se ozařuje v křemenném reaktoru vybaveném ponornou středotlakou rtuťovou U.V. lampou o 400 W po dobu 1 hodiny a 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří, surový reakční produkt se převede do ethylacetátu a promyje vodným roztokem thiosulfitu sodného, pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Po purifikaci chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 3/2) se izoluje požadovaný produkt.
Teplota tání = 109 -111°C.
IČ (KBr), vc=0 = 1710, 1760 cm’1; vNh = 3300 - 3500 cm'1.
Příklad 2
6-(hydroxymethyl)-13 -(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5/7pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6//)-dion
Do roztoku sloučeniny podle příkladu lc (0,067 mmol) v 3 ml suchého methanolu a 1 ml suchého ethylacetátu se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (18,1 mg). Reakční ···· ···· tt · · 9 · 9 · 9 • > 999 »999 • · 9 · 9 999 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 99 ·9 9 směs se dvakrát odplyňuje, pak míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (1 bar). Po 24 hodinách se přidá další podíl 10% palladia na aktivním uhlí (21,0 mg). Reakční směs se znovu odplyňuje, zavede se vodík a směs se míchá po dobu 48 hodin. Pak se směs filtruje přes Celit, pevným podíl se promyje methanolem a ethylacetátem. Po odpaření rozpouštědel a purifikaci zbytku na silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 65/35) se izoluje požadovaný produkt.
Teplota tání = 154 - 156°C.
IČ (KBr), vc=o = 1705, 1760 cm'1; vNH = 3200 - 3600 cm'1.
Příklad 3
13-(/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[3' ,2' :4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4c]karbazol-5,7(6H)-dion
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 2 (0,030 mmol) v 9,4 ml methanolu se přidá 28% vodný roztok hydroxidu amonného (8 ml). Směs se míchá po dobu 19 hodin při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědel se zbytek vytřepává mezi vodu a ethylacetát a filtruje přes fritu. Krystaly se postupně promyj í ethylacetátem, pak methanolem. Požadovaná sloučenin se připraví ve formě žlutých krystalů.
Teplota tání > 300°C.
IČ (KBr), vc=o = 1710,1740 cm'1; vNH = 3100 - 3600 cm'1.
Příklad 4
9-brom-13-(/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5//-pyrido[3 ',2 ':4,5]pyrrolo[2,3a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6H)-dion
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 3 (0,043 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu ochlazeného na teplotu 0°C se po kapkách přidá JV-bromsukcinimid (0,866 mmol) rozpuštěný v 1,5 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 5 dnů při pokojové teplotě bez přístupu světla. Po 15 minutové hydrolýze se přidá nasycený vodný roztok thiosulfitu sodného. Zbytek se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a filtruje. Rozpouštědlo se odpaří. Připravený zbytek se rozpustí v 8 ml methanolu. Poté se přidá 28% vodný roztok hydroxidu amonného (9 ml). Směs se míchá po dobu 22 hodin při pokojové teplotě bez přístupu světla. Po odpaření rozpouštědel se
000 0 • 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 000 000 00 0000 000
000 0 00 00 00 >
zbytek vytřepává mezi vodu a ethylacetát a filtruje přes fritu. Krystaly se promyjí ethylacetátem, čímž se izoluje požadovaný produkt.
Teplota tání > 300°C.
IČ (KBr), vc=o = 1710,1750 cm'1; vNh,oh = 3200 - 3600 cm’1.
Příklad 5
9-nitro-13-(/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5//-pyrido[3' ,2' :4,5]pyrrolo[2,3u]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6//)-dion
Roztok Mállinckrodtova etheru (13 ml tetrahydrofuranu, 2,1 ml dýmavé kyseliny dusičné) (14 ml) se při teplotě 0°C přidá po kapkách ke sloučenině podle příkladu 3 (0,061 mmol) ochlazené na teplotu 0°C. Po 10 minutách se teplota směsi zvedne na pokojovou a reakční směs se míchá po dobu 21 hodin. Po hydrolýze se organický produkt extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, suší nad síranem hořečnatým a filtrují. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 10 ml methanolu, pak se po kapkách přidá 28% vodný roztok hydroxidu amonného (17 ml). Směs se míchá po dobu 16 hodin při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědel se zbytek vytřepává mezi vodu a ethylacetát a filtruje přes fritu. Krystaly se promyjí ethylacetátem, čímž se izoluje požadovaný produkt. Teplota tání > 300°C.
IČ (KBr), vc=o = 1710,1760 cm’1; vnh,oh = 3300 - 3600 cm4.
Příklad 6a l-[(benzyloxy)methyl]-3-(l//-indol-3-yl)-4-[l-(2,3,4,6-tetra-č?-acetyl-a-Dglukopyranosyl)-l/7-pyrrolo[2,3-6]pyrid-3-yl]-l//-pyrrol-2,5-dion
Do roztoku α-glykosylované sloučeniny podle příkladu la (0,034 mmol) v 3 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá roztok tetrabutylammonium-fluoridu (1,1M v tetrahydrofuranu) (0,132 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 2,30 hodiny při pokojové teplotě. Po hydrolýze se organický produkt extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, suší nad síranem hořečnatým a filtrují. Po odpaření rozpouštědla se zbytek purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 2/3), čímž se izoluje požadovaný produkt.
9999
999· • 9 9 • · ·
9 9 • 9 · · ·· 99
9« 9 • 9 9
9 9 9
9 99«
9 9
9
Příklad 6a
6-[(benzyloxy)methyl]-13-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5/7pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6/7)-dion
Produkt se připraví podle způsobu z příkladu lc.
Příklad 7a
- [(benzy loxy)methyl] -3 - [ 1 -(2,3,4,6-tetra- O-acety l-/TD-glukopyranosyl)-1 H-indol-3 -yl] 4-[l-(fenylsulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-á]pyrid-3-yl]-l//-pyrrol-2,5-dion
Produkt se získá po chromatografii na sloupci silikagelu způsobem podle příkladu la za použití sloučeniny meziproduktu B jako substrátu.
Teplota tání = 80 - 82°C (/Tglykosylovaná sloučenina).
IČ (KBr), vc=o = 1710, 1760 cm'1.
Příklad 7b l-[(benzyloxy)methyl]-3-[l-(2,3,4,6-tetra-<9-acetyl-/?-D-glukopyranosyl)-l//-indol-3-yl]4-(lH-pyrrolo[2,3-ó]pyrid-3-yl]-l//-pyrrol-2,5-dion
Produkt se připraví podle způsobu z příkladu lb za použití sloučeniny podle příkladu 7a jako substrátu.
Teplota tání = 115 -117°C.
IČ (KBr), vc=o = 1710,1760 cm'1; vNH = 3100 - 3600 cm'1.
Příklad 7c
6-[(benzyloxy)methyl]-12-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-577pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(677)-dion
Produkt se připraví podle způsobu z příkladu lc za použití sloučeniny podle příkladu 7b jako substrátu.
Teplota tání = 166- 168°C.
IČ (KBr), vc=o = 1710,1760 cm'1; vNH = 3360 - 3420 cm'1.
·* ···· ···· ·· * ·· « « ft · * · · « · ··· ···· • · ··· ·*·· ···· • · · · · · · · ·
999 · »r ·· ·· ·
Příklad 8
6-(hydroxymethyl)-12-(2,3,4,6-tetra-č)-acetyl-/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5//pyrido[3 ',2' :4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6//)-dion
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 7c (0,090 mmol) v 40 ml suchého methanolu a 20 ml suchého ethylacetátu se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (60 mg). Reakční směs se dvakrát odplyňuje, pak míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (1 bar). Po 17 hodinách se přidá další podíl 10% palladia na aktivním uhlí (31 mg). Reakční směs se znovu odplyňuje, zavede se vodík a směs se míchá po dobu 21 hodin. Pak se směs filtruje přes Celit, pevný podíl se promyje methanolem a chloroformem. Po odpaření rozpouštědel a purifikaci zbytku na silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 1/1) se izoluje požadovaný produkt.
Teplota tání = 264 - 266°C.
IČ (KBr), vc=o = 1710,1760 cm’1; vNH = 3300 - 3600 cm'1.
Příklad 9
12-(/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5//-pyrido[3 ',2 ':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4c]karbazol-5,7 (6//)-dion
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 8 (0,040 mmol) v 13 ml methanolu se přidá 28% vodný roztok hydroxidu amonného (9 ml). Směs se míchá po dobu 15 hodin při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědel se zbytek vytřepává mezi vodu a ethylacetát a filtruje přes fritu. Krystaly se postupně promyjí ethylacetátem, pak methanolem, čímž se izoluje požadovaný produkt.
Teplota tání >250°C.
IČ (KBr), vc=o = 1720,1760 cm'1; vNH = 3100 - 3600 cm1.
Příklad 10a l-[(benzyloxy)methyl]-3-[l-(2,3,4,6-tetra-č)-acetyl-/?-D-glukopyranosyl)-l//-pyrrolo[2,3ó]pyrid-3-yl]-4-[l-(fenylsulfonyl)- l//-pyrrolo[2,3-/?]pyrid-3-yl]-17/-pyrrol-2,5-dion
Produkt se získá po chromatografii na sloupci silikagelu způsobem podle příkladu la za použití sloučeniny meziproduktu C jako substrátu.
Teplota tání = 108-110°C (/7-glykosylovaná sloučenina).
IČ (KBr), vc=o = 1710, 1760 cm’1.
Příklad 10b l-[(benzyloxy)methyl]-3-[l-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/?-D-glukopyranosyl)-17/-pyrrolo[2,3ň]pyrid-3 -yl] -4-( 1 H-pyrrolo[2,3-ň]pyrid-3-yl)- lH-pyrrol-2,5-dion
Produkt se připraví podle způsobu z příkladu lb za použití sloučeniny podle příkladu 10a jako substrátu.
Teplota tání = 127 - 129°C.
IČ (KBr), voo = 1710, 1760 cm’1; vNH = 3300 - 3500CH1*1.
Příklad 10c
6-[(benzyloxy)methyl] -12-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/KD-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5Hpyrido[2,3-Z>]pyrido[3,,2':4,5]pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4-e]indol-5,7(677)-dion
Produkt se připraví podle způsobu z příkladu lc za použití sloučeniny podle příkladu 10b jako substrátu.
Teplota tání = 194 - 196°C.
IČ (KBr), vc=0 = 1690,1730 cm'1; vNH = 3300 - 3400 cm'1.
Příklad 11
6-(hydroxymethyl)-12-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5Hpyrido[2,3-ň]pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4-e]indol-5,7(6//)-dion
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 10c (0,090 mmol) v 4,5 ml suchého methanolu a 1,5 ml suchého ethylacetátu se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (84 mg). Reakční směs se dvakrát odplyňuje, pak míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (1 bar). Po 24 hodinách se přidá další podíl 10% palladia na aktivním uhlí (42,0 mg). Reakční směs se znovu odplyňuje, zavede se vodík a směs se míchá po dobu 24 hodin. Pak se směs filtruje přes Celit, pevný podíl se promyje methanolem a chloroformem. Po odpaření rozpouštědel a purifikaci zbytku na silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 3/2) se izoluje požadovaný produkt.
·· ···· ·· ·
Teplota tání = >300°C.
IČ (KBr), Vc=o - 1710, 1760 cmvnh — 3300 - 3600 cm
Příklad 12
12-(/^D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5/Y-pyrido[2,3-&]pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2g]pyrrolo[3,4-e]indol-5,7(6//)-dion
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 11 (0,053 mmol) v 15 ml methanolu se přidá 28% vodný roztok hydroxidu amonného (13 ml). Směs se míchá po dobu 21 hodin při teplotě 40°C. Po odpaření rozpouštědel se zbytek vytřepává mezi vodu a ethylacetát a filtruje přes fritu. Krystaly se postupně promyjí ethylacetátem, pak methanolem, čímž se izoluje požadovaný produkt.
Teplota tání > 300°C.
IČ (KBr), vc=0 = 1710,1760 cm'1; vNH = 3200 - 3600 cm'1.
Příklad 13
6-[(benzyloxy)methyl] -12-(/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido [2,3 ů]pyrido[3 ',2' :4,5 ]pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4-e]indol-5,7(67/)-dion
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 10c (0,054 mmol) v 13 ml methanolu se přidá 28% vodný roztok hydroxidu amonného (13 ml). Směs se míchá po dobu 19 hodin při teplotě 40°C. Po odpaření rozpouštědel se zbytek vytřepává mezi vodu a ethylacetát a filtruje přes fritu. Krystaly se postupně promyjí ethylacetátem, pak methanolem, čímž se izoluje požadovaný produkt.
Teplota tání > 300°C.
IČ (KBr), vc=o = 1700,1750 cm’1; vNH = 3300 - 3600 cm'1.
Příklad 14a
3- [l-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^-D-glukopyranosyl)-177-pyrrolo[2,3-6]-pyrid-3-yl]-l-methyl4- [ 1 -(fenylsulfonyl)- 177-pyrrolo[2,3-ř>]pyrid-3-yl]-l//-pyrrol-2,5-dion
Produkt se získá po chromatografii na sloupci silikagelu způsobem podle příkladu la za použití sloučeniny meziproduktu D jako substrátu.
• · · ·
• · · ·
• · · ·
Teplota tání = 116-118°C (/Tglykosylovaná sloučenina).
Příklad 14b
3- [l-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-y9-D-glukopyranosyl)-l/7-pyrrolo[2,3-&]-pyrid-3-yl]-l-methyl4- (l/f-pyrrolo[2,3-&]pyrid-3-yl)-l//-pyrrol-2,5-dion
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 14a (0,046 mmol) v 4 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá tetrabutylammonium-fluorid (1,1M v tetrahydrofuranu) (0,137 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 2,30 hodiny při pokojové teplotě. Po hydrolýze se organický produkt extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, suší nad síranem hořečnatým a filtrují. Po odpaření rozpouštědla se zbytek purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 3/7), čímž se izoluje požadovaný produkt. Teplota tání = 148 - 150°C.
IČ (KBr), vc=o = 1700,1760 cm’1; vNH = 3300 - SÓOOcrn'1.
Příklad 14c l-methyl-3-[l-(yft-D-glukopyranosyl)-l/7-pyrrolo[2,3-ó]-pyrid-3-yl]-4-(l//-pyrrolo[2,3b ] py rid-3 -yl)-1 //-pyrrol-2,5 -dion
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 14b (0,054 mmol) v 14 ml methanolu se přidá 28% vodný roztok hydroxidu amonného (10 ml). Reakční směs se míchá po dobu 26 hodin při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědel se zbytek purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (ethylacetát/methanol: 9/1), Čímž se izoluje požadovaný produkt. Teplota tání = 195 - 197°C.
IČ (KBr), vc=o = 1700,1710 cm’1; vNH = 3200 - 3600 cm'1.
Příklad 14d
6-methyl-12-(2,3,4,6-tetra-(9-acetyl-y0-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5//-pyrido[2,3/]pyrido[3\2':4,5]pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4-e]indol-5,7(6//)-dion
Produkt se připraví podle způsobu z příkladu lc za použití sloučeniny podle příkladu 14b jako substrátu.
Teplota tání > 300°C.
• · · · · · • · · · » e « · • · · · · • · · · 9 ·· ··
IČ (KBr), vc=o ~ 1703,1757 cm'1; vnh = 3373 cm'1.
Příklad 15
6-methyl-12-(/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5//-pyrido[2,3&]pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4-e]indol-5,7(6í/)-dion
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 14c (0,066 mmol) v 40 ml methanolu se přidá 28% vodný roztok hydroxidu amonného (28 ml). Reakční směs se míchá po dobu 26 hodin při teplotě 55°C. Po odpaření rozpouštědel se zbytek vytřepává mezi vodu a ethylacetát, pak filtruje přes fritu. Krystaly se postupně promyji ethylacetátem, pak methanolem, čímž se izoluje požadovaný produkt.
Teplota tání = >300°C.
IČ (KBr), vc=o = 1650, 1700 cm'1; vNH = 3200 - 3600 cm'1.
Příklad 16a
7erc-butyl-3-{4-[l-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/?-D-glukopyranosyl)-l//-pyrrolo[2,3-h]pyrid-3yl] -1 -methyl-2,5 -dioxo-2,5 -dihydro-1//-pyrrol-3 -yl} -1 //-indol-1 -karboxylát
Do roztoku sloučeniny meziproduktu E (0,491 mmol) rozpuštěné v 15 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 2,3,4,6-tetra-O-acetylglukopyranosa (1,09 mmol) a trifenylfosfin (1,09 mmol). Reakční směs se ochladí na teplotu -78°C a po kapkách se přidá DEAD (1,09 mmol). Teplota se pomalu nechá vystoupat na pokojovou teplotu a reakční směs se pak míchá po dobu 15 hodin. Po hydrolýze se organický produkt extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, suší nad síranem hořečnatým a filtrují. Rozpouštědlo se odpaří. Po purifikaci chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát/triethylamin: 4/1/1%) se izoluje požadovaný produkt.
Teplota tání = 89 - 91°C.
Příklad 16b
3-(l//-indol-3-yl)-4-[l-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?-D-ghikopyranosyl)-l//-pyrrolo[2,3h]pyrid-3-yl]-1 -methyl-1 //-pyrro 1-2,5 -dion • · · ·
• ♦ ♦ · t 9 · 9 · • · 9 9999
9 9 9 9
9 9 »
Sloučenina podle příkladu 16a (0,114 mmol) se rozpustí v 20 ml kyseliny mravenčí.
Po 24 hodinovém míchání při pokojové teplotě se roztok neutralizuje přidáním (po kapkách) triethylaminu, následně pak nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, pak suší síranem hořečnatým a filtrují. Rozpouštědlo se odpaří. Po purifikaci chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 1/1) se izoluje požadovaný produkt.
Teplota tání = 119- 121°C.
IČ (KBr), vc=o = 1700,1752 cm'1; vNH = 3300 - 35000^1.
Příklad 16c
13-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/J-D-glukopyranosyl)-6-methyl-12,13-dihydro-5//pyrido[3',2,:4,5]pyrrolo[2,3-íz]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6/7)-dion
Produkt se připraví podle způsobu z příkladu lc za použití sloučeniny podle příkladu 16b jako substrátu.
Teplota tání = 302 - 304°C.
IČ (KBr), vc=o = 1700, 1750 cm'1; vNH = 3200 - 3600 cm'1.
Příklad 17
13-(y0-D-glukopyranosyl)-6-methyl-12,13-dihydro-5//-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(677)-dion
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 16c (0,067 mmol) v 20 ml methanolu se přidá 28% vodný roztok hydroxidu amonného (31 ml). Směs se míchá po dobu 22 hodin při teplotě 65°C. Po odpaření rozpouštědel se zbytek vytřepává mezi vodu a ethylacetát a filtruje přes fritu. Krystaly se promyjí ethylacetátem, čímž se izoluje požadovaný produkt.
T eplota tání > 300°C.
IČ (KBr), vc=o = 1690,1750 cm'1; vNh = 3300 - 3600 cm'1.
Příklad 18
-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?-D-glukopyranosyl)-9-brom-6-methyl-12,13 -dihydro-5/7pyrido[3 ',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6//)-dion
Produkt se připraví podle způsobu z příkladu 4 za použití sloučeniny podle příkladu 16c jako substrátu.
Teplota tání = 302 - 304°C.
IČ (KBr), Vc=o = 1700, 1760 cm'1; vnh = 3360 - 3400 cm'1.
Příklad 19
13-(/?-D-glukopyranosyl)-9-brom-6-methyl-12,13-dihydro-5//pyrido[3',274,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6//)-dion
Produkt se připraví podle způsobu z příkladu 4 za použití sloučeniny podle příkladu 17 jako substrátu.
Teplota tání > 300°C.
IČ (KBr), vc=0 = 1680, 1760 cm'1; vNH = 3300 - 3600 cm'1.
Příklad 20
12,13-(/ÁD-mannopyranosyl)-5//-pyrido[2,3-ů]pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4e]indol-5,7(6//)-dion
Krok 1
12-(2-0- tosyl-/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-577-pyrido[2,3 ů]pyrido[3',2' :4,5]pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4-e]indol-5,7(677)-dion
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 12 (0,17 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 23,5 mg uhličitanu draselného a 1,7 mmol chloridu pnra-toluensulfonové kyseliny. Směs se zahřívá při refluxu po dobu 48 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek vytřepe mezi vodu a ethylacetát a filtruje přes fritu. Krystaly se postupně promyjí ethylacetátem, pak methanolem, čímž se izoluje požadovaný produkt.
• · ·· · « · • · 9 • · · · η
Krok 2
12,13-(y9-D-mannopyranosyl)-5//-pyrido[2,3-&]pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4e]indol-5,7(6ř/)-dion
Do roztoku sloučeniny podle kroku 1 (0,062 mmol) v 1,6 ml dimethylformamidu se přidá 0,62 mmol azidu sodného. Směs se míchá při teplotě 70°C po dobu 6 dnů, pak se ochladí, nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCO3, pak nasyceným roztokem NaCl a suší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rekrystalizuje, čímž se izoluje požadovaný produkt.
Příklad 21
Hydrochlorid 13 -(/kD-glukopyranosy 1-6- [2-(diethylamino)ethyl] -12,13 -dihydro-5/fpyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-tf]-pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6Z/)-dionu
Do roztoku sloučeniny meziproduktu F (0,102 mmol) v 6 ml THF se po kapkách přidá V,V-diethylethylendiamin (0,153 mmol). Směs se zahřívá k refluxu po dobu 5 dnů bez přístupu světla, pak se ochladí a vytřepe s IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (40 ml). Organický produkt se extrahuje ethylacetátem. Vodné fáze se spojí a pH se upraví na 12 přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický produkt se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, suší nad síranem hořečnatým a filtrují. Rozpouštědlo se odpaří. Do roztoku výsledného aminu rozpuštěného v 500 μΐ methanolu a ochlazeného na teplotu 0°C se po kapkách přidá IN vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (200 μΐ). Směs se míchá po dobu 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se izoluje požadovaný produkt.
Teplota tání: > 300°C.
Příklad 22a
-methyl-3-[ 1 -(2,3,4,6-tetra-<9-acetyl-/kD-glukopyranosyl)-1 //-indol-3 -y 1] -4-[ 1 (fenylsulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-ů]pyrid-3-yl]-l/Z-pyrrol-2,5-dion
Produkt se připraví podle příkladu la za použití sloučeniny meziproduktu G jako substrátu.
• · · ·
Příklad 22b
-methyl-3 -(1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/?-D-glukopyranosyl)-1 //-indol-3 -yl] -4-( 1Hpyrrolo[2,3-ů]pyrid-3-yl]-l//-pyrrol-2,5-dion
Produkt se připraví podle způsobu z příkladu lb za použití sloučeniny podle příkladu 22a jako substrátu.
Příklad 22c
6-methyl-12-(2,3,4,6-tetra-<9-acetyl-/?-D-glukopyranosyl)-12,13 -dihydro-5//pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6//)-dion
Produkt se připraví podle způsobu z příkladu lc za použití sloučeniny podle příkladu 22b jako substrátu.
Příklad 23
6-methyl-12-(/LD-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5//-pyrido[3 ',2' :4,5]pyrrolo[2,3a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6//)-dion
Produkt se připraví podle způsobu z příkladu 15 za použití sloučeniny podle příkladu 22c jako substrátu.
Příklad 24a fere-butyl-3-{4-[l-(2,3,4,6-tetra-č)-acetyl-/?-D-glukopyranosyl)-l//-pyrrolo[3,2-c]pyrid-3yl]-1 -methy l-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 //-pyrrol-3 -yl]-1 //-indol-1 -karboxylát
Produkt se připraví podle způsobu z příkladu 16a za použití sloučeniny meziproduktu H jako substrátu.
Příklad 24b
3-(1//-indol-3-yl)-4-[ 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?-D-glukopyranosyl)-1//-pyrrolo[3,2c]pyrid-3-yl]-1 -methyl- lZ/-pyrrol-2,5-dion
Produkt se připraví podle způsobu z příkladu 16b za použití sloučeniny podle příkladu 24a jako substrátu.
• 9 · · • 9
«.« 9 9*9 9« 9
9 9 9 · * 9 9 9 9
Λ 999 9999 # 9 9 « 9 9
9 99 ·9 »
Příklad 24c
13-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/?-D-glukopyranosyl)-6-methyl-12,13-dihydro-5/7pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6/7)-dion
Produkt se připraví podle způsobu z příkladu 16c za použití sloučeniny podle příkladu 24b jako substrátu.
Příklad 25
13-(y0-D-glukopyranosyl)-6-methyl-12,13-dihydro-5Jř7-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3£z]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(677)-dion
Produkt se připraví podle způsobu z příkladu 17 za použití sloučeniny podle příkladu 24c jako substrátu.
Příklad 26
6-amino-13-(y0-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5//-pyrido[3',2';4,5]pyrrolo[2,3a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6//)-dion
Směs sloučeniny meziproduktu F (0,04 mmol) a hydrazin-hydrátu (384 μΐ) se míchá po dobu 24 hodin. Přidá se voda (15 ml), poté IN vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (20 ml). Precipitát se filtruje, promyje vodou, čímž se izoluje požadovaný produkt.
Teplota tání > 300°C.
IČ (KBr), vc=o = 1700, 1750 cm'1; vNH = 3320 - 3500 cm’1.
Příklad 27
13-(6-chlor-6-deoxy-/?-D-glukopyranosyl)-6-methyl-12,13-dihydro-5/7pyrido[3\2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6//)-dion
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 17 (0,353 mmol) ve 2,5 ml pyridinu se přidá roztok trifenylfosfinu (1,415 mmol) a tetrachlormethanu (0,707 mmol). Směs se míchá po dobu 2,30 hodin při pokojové teplotě a nalije do vody. Směs se pak vytřepává s ethylacetátem a organická vrstva se promyje postupně IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a nasyceným roztokem NaHCCfi. Po odpaření rozpouštědla se • · · · • · · · ·· · · zbytek purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (ethylacetát), čímž se izoluje požadovaný produkt.
Teplota tání = 275 - 280°C.
IČ (KBr), vc=o = 1695,1750 cm'1 ; vNH - 3100-3600 cm’1.
Farmakologické studie sloučenin podle předloženého vynálezu
Příklad 28
In vitro aktivita
Myší leukémie L1210
Byla použita myší leukémie L1210 in vitro. Buňky byly kultivovány v RPMI1640 kompletním kultivačním médiu obsahujícím 10% fetální telecí sérum, 2 mM glutamin, 50 jednotek/ml penicilinu, 50 pg/ml streptomycinu a 10 mM Hepes, pH: 7,4. Buňky byly naneseny na mikrodestičky a vystaveny cytotoxickým sloučeninám po dobu 4 zdvojnásobených dob nebo 48 hodin. Pak byl kvantifikován počet životaschopných buněk pomocí kolorimetrického stanovení, The Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al., Cancer. Res., 47, 936 - 942, (1987)). Výsledky byly vyjádřeny jako IC50, což je koncentrace cytotoxického agens, která inhibuje proliferaci ošetřovaných buněk z 50%. Všechny sloučeniny podle předloženého vynálezu měly vzhledem k buněčné linii dobrou cytotoxicitu. Pro ilustraci lze uvést sloučeniny podle příkladů 4, 5, 9 a 12, které všechny měly hodnoty IC50 větší než 10’7 M.
Lidské buněčné linie
Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly také testovány na lidských buněčných liniích podle stejného experimentálního protokolu, který byl popsán pro myší leukémii L1210, ale s inkubačními časy 4 dny místo 2 dnů. Jako příklad lze uvést sloučeniny podle příkladů 3, 4, 5, 15, 17 a 19, které všechny měly hodnoty IC50 menší než 1 μΜ, vzhledem k následujícím buněčným liniím: neuroblastom SK-N-MC, epidermoidní karcinom A431 a malobuněčný plicní karcinom H 69.
Výsledky na různých buněčných liniích evidentně demonstrují silnou protinádorovou účinnost sloučenin podle předloženého vynálezu.
| • 0 · · 0 | • 9 | 0 0 · 0 9- « | • |
| • 9 | 9 · | 9 9 9 | » · |
| • · | • · · | • · · 9 | ··< |
| • 9 | • 9 | • · «0 | |
| 9 * | 0 0 | • · «9 | 0 |
Příklad 29
Buňky LI210 byly inkubovány po dobu 21 hodin při teplotě 37°C v přítomnosti různých koncentrací testovaných sloučenin. Buňky pak byly fixovány 70 obj.% ethanolu, promývány 2x PBS a inkubovány po dobu 30 minut při teplotě 20°C v PBS, který obsahoval 100 pg/ml RNAsy a 50 pg/ml propidium-jodidu. Výsledky byly vyjádřeny v procentech buněk, které akumulovaly v G2+M fázi po 21 hodinách v porovnání s kontrolou (kontrola: 20%). Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly velmi zajímavé výsledky. Například sloučeniny podle příkladů 3, 4 a 5 v koncentracích menších než 0,5 μΜ způsobovaly akumulaci alespoň 80% buněk v G2+M fázi po 21 hodinách.
Příklad 30
Farmaceutický přípravek: injikovatelný roztok Sloučenina podle příkladu 3 10 mg
Destilovaná voda pro injikovatelné preparáty 25 ml
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučeniny obecného vzorce (I):kde:každé Wi, W2 reprezentuje společně s atomy uhlíku, ke kterému je připojeno, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, kde alespoň jedna ze skupin Wi nebo W2 reprezentuje pyridylovou skupinu, substituenty Ri, R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentují každý nezávisle jeden na druhém skupinu obecného vzorce U - V, kde:• U reprezentuje jednoduchou vazbu nebo lineární nebo rozvětvený (Ci-Céjalkylenový řetězec případně substituovaný jednou nebo více stejnými nebo rozdílnými skupinami vybranými z halogenu a hydroxyskupiny a/nebo případně obsahující jedno nebo více nenasycení, • V reprezentuje skupinu vybranou z atomu vodíku a halogenu a kyano skupiny, nitroskupiny, azidoskupiny, lineárního nebo rozvětveného (Ci-Cójalkylu, arylu, aryl-(Ci-Cg)alkylu (kde alkylová část může být lineární nebo rozvětvená), hydroxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cójalkoxyskupiny, aryloxyskupiny, aryl-(Ci-C6)alkoxyskupiny (kde část alkoxy může být lineární nebo rozvětvená), formylu, karboxyskupiny, aminokarbonylu, NRgR?, -C(O)-Tj, -C(O)-NRó-Ti, -NR6-C(O)-Ti, -O-C(O)-Ti, -C(O)-O-Tb -O-T2-OR6, -O-T2-NR()R7, -O-T2-CO2Rg, -NR6-T2-NR6R7, -NR6-T2-OR6, -NR6-T2-CO2-R6 a -S(O)t-Rť, skupin, • kde:·· · • · · • 9 9 99 9 9999 9 99 9 9 o každý ze substituentů fy a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentuje skupinou vybranou z atomu vodíku a lineárních nebo rozvětvených (Ci-Cójalkylových skupin, arylových skupin a aryl-(Ci-C6)alkylových skupin (kde alkylová část může být lineární nebo rozvětvená), nebo substituenty fy a R7 společně s atomem dusíku, který je nese, vytvářejí nasycený, monocyklický nebo bicyklický heterocykl mající 5 až 10 atomů případně obsahující v cyklickém systému druhý heteroatom vybraný z kyslíku a dusíku, který je případně substituován skupinou vybranou z lineárního nebo rozvětveného (Ci-C6)alkylu, arylu, aryl-(Ci-Cé)alkylu, kde alkylová část je lineární nebo rozvětvená, hydroxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cé)alkoxyskupiny, aminoskupiny, lineární nebo rozvětveného mono(Ci-Cg)alkylaminoskupiny a di-(C]Céjalkylaminoskupiny, kde každá alkylová část může být lineární nebo rozvětvená, o Ti reprezentuje skupinu vybranou z lineárního nebo rozvětveného (Ci-Cé)alkylu, arylu, aryl-(Ci-C6)alkylu, ve kterém alkylová část je lineární nebo rozvětvená, lineární nebo rozvětvený (Ci-Cé)alkylenový řetězec substituovaný skupinou vybranou z -Ofy, -NfyR7, -CO2fy, -C(O)fy a -C(O)NfyR7, kde substituenty fy a R7 mají shora definovaný význam, a lineární nebo rozvětvený (C2-Cň)alkenylový řetězec substituovaný skupinou vybranou z -Ofy, -NfyR7, -CO2fy, -C(O)fy a-C(O)NfyR7, kde substituenty fy a R7 mají shora definovaný význam, o T2 reprezentuje lineární nebo rozvětvený (Ci-Cf,)alkylenový řetězec, o t reprezentuje celé číslo od 0 do 2 včetně, • substituent R3 reprezentuje skupinou vybranou z atomu vodíku a lineárního nebo rozvětveného (Ci-Cé)alkylu, arylu, aryl-(Ci-C6)alkylu (kde alkylová část může být lineární nebo rozvětvená), cykloalkylu, cykloalkyl-(Ci-C6)alkylu (kde alkylová část může být lineární nebo rozvětvená), -Ofy, -NfyR7, -O-T2-NfyR7, -Nfy-T2-NfyR7, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cňjhydroxyalkylaminoskupiny, di((CjC6)hydroxyalkyl)aminoskupiny (kde každá alkylová část může být lineární nebo rozvětvená), -C(O)-fy a -NH-C(O)-fy skupin a lineárního nebo rozvětveného (Ci-Cé)alkylenového řetězce substituovaného jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými skupinami vybranými z atomů halogenu a kyanoskupiny, nitroskupiny, -Ofy, -NfyR7, -CO2fy, -C(O)R6, lineární nebo rozvětvené (C1 -Cfjjhydroxyalkylaminoskupiny, di((C 1 -C6)hydroxyl-alkyl)aminoskupiny (kde ·· ·*·· φφ φ • φφφ « φφφφ φ ♦ φ φ φφφ • φφφ φφ φ φ φ každá alkylová část může být lineární nebo rozvětvená) a -C(O)-NHRb skupin, skupiny Re, R7 a T2 mají shora definovaný význam, • X reprezentuje skupinu vybranou z atomu vodíku a hydroxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cb)alkoxy skupiny, merkaptoskupiny a lineárních nebo rozvětvených (Ci-Cójalkylthioskupin, • Y reprezentuje atom vodíku, nebo • X a Y společně s atomem vodíku, který je nese, vytvářejí karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu, • Xi reprezentuje skupinu vybranou z atomu vodíku a hydroxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cg)alkoxyskupiny, merkaptoskupiny a lineární nebo rozvětvené (C i -Cgjalky lthioskupiny, • Yi reprezentuje atom vodíku, nebo • Xi a Yi společně s atomem uhlíku, který je nese, vytvářejí karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu, • Qi, Q2 reprezentuje atom vodíku, nebo • Qi, Q2 společně s atomy uhlíku, které je nesou, vytvářejí aromatickou vazbu, • substituent R4 reprezentuje skupinu obecného vzorce (a):• kde:• substituenty Ra, Rb a Rc, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentují každý nezávisle jeden na druhém skupinu vybranou z atomu vodíku a atomu halogenu, hydroxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cgjalkoxyskupiny, aryloxyskupiny, aryl-(Ci-C6)alkoxyskupiny (kde alkoxyčást je lineární nebo rozvětvená), lineárního nebo rozvětveného (Cj-Cgjalky lu, aryl-(Ci-Cg)alkylu (kde alkylová část je lineární nebo rozvětvená), arylu, -NRgR7 (kde substituenty Rg a R7 mají shora definovaný význam), azidoskupiny, -N=NRg (kde substituent Rg má shora definovaný význam) ·· · • · · • · · 99 9 · 9999 9 9 • 9 9 a -O-C(O)-Rg skupin, kde substituent Rs reprezentuje lineární nebo rozvětvený (Ci-Cé)alkyl (případně substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cgjalkylaminoskupiny a di-(Ci-C6)alkylaminoskupiny, kde každá alkylová část může být lineární nebo rozvětvená), aryl, aryl-(Ci-Ce)alkyl (kde alkylová část je lineární nebo rozvětvená), cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu, • substituent Ra reprezentuje methylidenovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -Ui-Ra, kde Ui reprezentuje jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu a substituent Ra má shora definovaný význam, • n má hodnotu 0 nebo 1, • substituent R5 reprezentuje skupinu vybranou z atomu vodíku a lineárních nebo rozvětvených (Ci-C6)-alkylových skupin, aryl-(Ci-C6)alkylových skupin (kde alkylová část je lineární nebo rozvětvená), arylsulfonylových skupin, lineárních nebo rozvětvených (Ci-Céjalkyloxykarbonylových skupin, -OR5 a -C(O)-Ré skupin (kde substituent R^ má shora definovaný význam), nebo • substituenty R4 a R5 společně reprezentují, s výhradou spočívající v tom, že v tomto případě vytvářejí Qi a Q2 dohromady aromatickou vazbu, skupinu obecného vzorce (b) nebo (c):
1 A k fY4 v R< R» A (b) (c) kde:• atom uhlíku 1 je vázán k atomu dusíku kruhu (A) a atom uhlíku 2 je vázán k atomu dusíku kruhu (B) • substituenty Ra, Rb, Rc a Ra mají shora definovaný význam, • n má hodnotu 0 nebo 1, ···♦ • 9 99 9· »9 · • · 9 9 9 99 9 9 · 9 · 9 • · · 9 · 9 9099 0 9 « «9 0 •009 09 9 jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční ch solí s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází, arylem se rozumí fenylová, naftylová, dihydronaftylová, tetrahydronaftylová, indenylová nebo indanylová skupina, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována jednou nebo více stejnými nebo rozdílnými skupinami vybranými z halogenu, lineárního nebo rozvětveného (Ci-Có)alkylu, lineárního nebo rozvětveného (Ci-C6)trihalogenalkylu, hydroxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Có)alkoxyskupiny a aminoskupiny případně substituované jednou nebo více lineárními nebo rozvětvenými (Ci-Cejalkylovými skupinami. - 2. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, charakteristické tím, že X a Y společně s atomem uhlíku je nesoucím, vytvářejí karbonylovou skupinu a Xi a Yj společně s atomem uhlíku je nesoucím, vytvářejí karbony lovou skupinu, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
- 3. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 charakteristické tím, že reprezentují sloučeniny obecného vzorce (IA):kde Ri, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc, Ra, Wi a W2 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.····99 9·· ·9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 999 9999 99999 9 9 9 9 9 99 9 ·» 9 9 ·
- 4. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 3 charakteristické tím, že reprezentují sloučeniny obecného vzorce (IB):kde Ri, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc a R<i mají význam definovaný u obecného vzorce (I), jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
- 5. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 3 charakteristické tím, že reprezentují sloučeniny obecného vzorce (IC):9 9 9 9 •9 999999 9 99 9 99· • 9 999 9 9 · 99 9 99 9 999 999999 9999 999999 9 99 99 99 9 kde Ri, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc a Ra mají význam definovaný u obecného vzorce (I), jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
- 6. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 3 charakteristické tím, že reprezentují sloučeniny obecného vzorce (ID):kde Ri, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc a Ra mají význam definovaný u obecného vzorce (I), jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
- 7. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 charakteristické tím, že reprezentují sloučeniny obecného vzorce (IE):• · · ·· · · · · • · · · · · · · · • · · · · · ♦ · · ··· • · · · · · · · ♦ • •φ · ·* ·· ·· ·R,I3 kde Ri, R2, R3, R5, Rb, Rc, Rd, n a Wi a W2 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
- 8. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 charakteristické tím, že reprezentují sloučeniny obecného vzorce (IF):kde Ri, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc, Ra a Wj a W2 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.•4 44444 4 4 4 44 444 4 4 kde Ri, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc a Rd mají význam definovaný u obecného vzorce (I), jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.10. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 8 charakteristické tím, že reprezentují sloučeniny obecného vzorce (IH):
- 9 9 9 99« ·9 9 9 • 9 ·99 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 · · 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 · ··« • · · · · · 9 9 · • •9 9 99 99 99 9 kde Rb R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc a Rd mají význam definovaný u obecného vzorce (I), jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
- 11. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 8 charakteristické tím, že reprezentují sloučeniny obecného vzorce (IJ):kde Rb R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc a Rd mají význam definovaný u obecného vzorce (I), jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
- 12. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 4, 5, 9 nebo 10 charakteristické tím, že mají nesubstituovaný pyridinový kruh.
- 13. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 charakteristické tím, že substituent R4 reprezentuje skupinu obecného vzorce:OH ·99· •9 999999 999 «999 • 9 99 9 99999 9 99 9 999 9 *9999 9999 999999 9 99 99 99 9 jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
- 14. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 charakteristické tím, že substituent R.2 reprezentuje atom vodíku, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
- 15. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 charakteristické tím, že substituent Ri reprezentuje atom vodíku, atom halogenu nebo nitroskupinu, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
- 16. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, které jsou:• 6-methyl-13-(^-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5//-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3a]-pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6/7)-dion, • 6-methyl-12-(/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5//-pyrido[2,3ójpyrido [3 ',2': 4,5 ] -pyrrolo[3,2-g]pyrrolo [3,4-e] indol- 5,7 (677)-dion, • 9-brom-6-methyl-13-(/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5Hpyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]-pynOlo[3,4-c]karbazol-5,7(6//)-dion, • 13-(/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5//-pyrido[3 ',2 ':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6//)-dion, • 9-nitro-l 3-(/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-57/-pyrido[3 ',2' :4,5]pyrrolo[2,3a]-pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6/7)-dion, • 12-(y0-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5//-pyrido[2,3-ů]pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]pyrrolo [3,4-e]indol-5,7 (677)-dion • a 1 -methyl-3-[ 1 -(//-D-glukopyranosyl)- 1/7-pyrrolo [2,3 -ů]pyrid-3-yl] -4-(1//pyrrolo[2,3-ů]pyrid-3-yl)-l//-pyrrol-2,5-dion, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
- 17. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako výchozí látka se používá sloučenina obecného vzorce (II):···· ·» ···· kde BOM reprezentuje benzyloxymethylovou skupinu a X, Y, Xi a Yi mají význam definovaný u obecného vzorce (I), přičemž sloučenina obecného vzorce (II) se nechá reagovat s alkylmagnesiumhalogenidem v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce (III):kde Wi má význam definovaný u obecného vzorce (I), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IV):BOM liH kde X, Y, Xi, Yj, BOM a Wi mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (IV) se nechá reagovat s benzensulfonylchloridem v přítomnosti hydridu sodného za vzniku sloučeniny obecného vzorce (V):(V) ····99 99 9 · 9 9 99 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9 9 999 99 99 9 ·· ····BOM kde BOM, X, Y, Xi, Yi a Wi mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (V) se nechá reagovat hexamethyldisilazanu lithného se sloučeninou obecného vzorce (VI):přítomnosti kde W2 má význam definovaný u obecného vzorce (I), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VII):BOM (VD) kde BOM, X, Y, Xi, Yi, Wi a W2 mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (VII) se nechá reagovat v přítomnosti trifenylfosfinu a diethyl-azodikarboxylátu se sloučeninou obecného vzorce (ai):• · · · kde Ra, Rb, Rc, Ra a n mají význam definovaný u obecného vzorce (I), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/a), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):BOMI R« kde BOM, X, Y, Xb Yb Wb W2, Ra, Rb, Rc, Ra a n mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (I/a) se případně nechá reagovat s roztokem tetrabutylammonium-ťluoridu v tetrahydrofuranu za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/b), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):kde BOM, X, Y, Xb Yi, Wi, W2, Ra, Rb, Rc, Rd a n mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (I/b) se případně ozařuje UV lampou v přítomnosti jodu v nepolárním a aprotickém rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/c), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):BOM kde BOM, X, Y, Xj, Yi, Wi, W2, Ra, Rb, Rc, Rd a n mají shora definovaný význam, kde souhrn sloučenin obecných vzorců (I/b) a (I/c) vytváří sloučeniny obecného vzorce (I/d):• · · · • · · · • ·BOMI σ/d) kde BOM, X, Y, Xb Yb Wj, W2, Ra, Rb, Rc, Rd a n mají shora definovaný význam, Qi a Q2 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), přičemž sloučenina obecného vzorce (I/d) se případně:• buď nechá reagovat v bazickém prostředí se sloučeninou obecného vzorce (VIII):R'5-Hal (VIII), kde Hal reprezentuje atom halogenu a substituent R'5 má význam definovaný u substituentu R5 v obecném vzorci (I) s výjimkou toho, že znamená atom vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/e), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):BOM (I/e) • · · · ·· · · · · ·· · kde BOM, X, Y, Xb Yb Wb W2, Ra, Rb> Rc, Ra, n, Qb Q2 a R'5 mají shora definovaný význam, kde souhrn sloučenin obecných vzorců (I/d) a (I/e) vytváří sloučeniny obecného vzorce (I/f):BOMI kde BOM, X, Y, Xb Yb Wb W2, Ra, Rb, Rc, Rd, n, Qi a Q2 mají shora definovaný význam a substituent R5 má význam definovaný u obecného vzorce (I), přičemž sloučenina obecného vzorce (I/f) se případně hydrogenuje v přítomnosti palladia na aktivním uhlí v polárním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/g), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):kde X, Y, Xi, Yi, Wb W2, Ra, Rb, Rc, Ra, n, Qi, Q2 a R5 mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (I/g) se pak případně nechá reagovat v roztoku hydroxidu amonného v protickém prostředí za vzniku sloučenin obecného vzorce (I/h), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):kde X, Y, Xi, Yi, Wi, W2, Ra, Rb, Rc, R<i, n, Q,, Q2 a R5 mají shora definovaný význam, • nebo v konkrétním případě, kde substituent Ra reprezentuje tosylovou skupinu a Qi a Q2 společně s atomy uhlíku je nesoucími vytvářejí aromatickou vazbu, se nechá « · reagovat s azidem sodným za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/i), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):BOM kde BOM, X, Y, Xb Yj, Wi, W2, Rb, Rc, Rti a n mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (I/i) se případně nechá reagovat podobným způsobem jako sloučeniny obecného vzorce (I/f) za vzniku sloučenin obecného vzorce (I/j), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):σ/j) kde X, Y, Xi, Yi, Wi, W2, Rb, Rc, Ra a n mají shora definovaný význam,9··· ·· 0 0 0 0 ·· · přičemž sloučenina obecného vzorce (I/j) se případně nechá reagovat za stejných reakčních podmínek jako sloučeniny obecného vzorce (I/g) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/k), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):kde X, Y, Xi, YI? Wj, W2, Rb, Rc, Ra a n mají shora definovaný význam, • nebo v konkrétním případě, kde substituent R<j reprezentuje tosylovou skupinu a Qi a Q2 společně s atomy uhlíku je nesoucími vytvářejí aromatickou vazbu, se nechá reagovat s azidem sodným za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1/1), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):BOMRb (VI) kde BOM, X, Y, Xb Yi, Wj, W2, Ra, Rb, Rc a n mají shora definovaný význam, • · · · přičemž sloučenina obecného vzorce (1/1) se případně nechá reagovat podobným způsobem jako sloučeniny obecného vzorce (I/f) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/m), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):kde X, Y, Xi, Yi, Wi, W2, Ra, Rb, Rc a n mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (I/m) se případně podrobí stejným reakčním podmínkám jako sloučeniny obecného vzorce (I/g) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/n), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):Rb kde X, Y, Xi, Yi, Wi, W2, Ra, Rb, Rc a n mají shora definovaný význam, souhrn sloučenin obecných vzorců (I/h), (I/k) a (I/n) vytváří sloučeniny obecného vzorce (I/o):• · · · kde X, Y, Χμ Υμ Wi, W2, R4, R5, Qi a Q2 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), přičemž sloučenina obecného vzorce (I/o) se případně nechá reagovat s vodným roztokem hydroxidu sodného, pak se přidá kyselina chlorovodíková, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (IX):kde X, Y, Χμ Υμ Wi, W2, R4, Rs, Qi a Q2 mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (IX) se případně podrobí působení sloučeniny obecného vzorce (X):R3a-NH2 (X), kde substituent R3a má význam definovaný u substituentu R3 v obecném vzorci (I) s výjimkou toho, že znamená atom vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/p), což je konkrétní případ sloučeniny obecného vzorce (I):·· ·· ·· · kde X, Y, Xi, Yi, Wi, W2, R3a, Rt, R5, Qi a Q2 mají shora definovaný význam, kde souhrn sloučenin obecných vzorců (I/o) a (I/p) vytváří sloučeniny obecného vzorce (I/q):R.R, R, kde X, Y, Xi, Yi, Wi, W2, R3, R4, R5, Qi a Q2 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), přičemž sloučenina obecného vzorce (I/q) se případně podrobí aromatické elektrofilní adici nebo aromatické nukleofilní adici podle standardních podmínek organické syntézy, které jsou známé odborníkům v oboru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/r), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):··<· • · · · · · kde X, Y, Xi, Yi, Wi, W2, R3, R4, R5, Qi a Q2 mají shora definovaný význam, a substituenty Ria a R2a mají význam definovaný u substituentu Rb resp. R2 s výjimkou toho, že substituenty Ria a R2a nemohou být současně atomy vodíku, sloučeniny obecných vzorců (I/a) až (I/r) představují souhrn sloučenin obecného vzorce (I), které jsou purifikované, pokud je třeba, standardními purifikačními technikami, které mohou být podle potřeby separovány na své izomery standardními separačními technikami, jejichž substituenty Ra, Rb, Rc a R4 jsou, pokud je třeba, modifikovány standardními metodami organické syntézy používané v cukerné chemii, a které jsou konvertovány, pokud je třeba, na své adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
- 18. Farmaceutické přípravky, vyznačující se tím, že obsahují jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 samotnou nebo v kombinaci s jedním nebo více inertními, netoxickými, farmaceuticky přijatelnými excipienty nebo nosiči.
- 19. Farmaceutické přípravky podle nároku 18, pro použití jako léčebný prostředek k ošetření rakovin.
- 20. Sloučenina obecného vzorce (IX):·· 9999 9 • · · 9 9 9 • · · 9 9 9 9 • 9 999 99*999 9 9 9 9 9 999 99 99 9 pro použití jako syntetický meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0108615A FR2826653B1 (fr) | 2001-06-29 | 2001-06-29 | Nouveaux derives de pyrido-pyrido-pyrrolo[3,2-g]pyrrolo [3,4-e]-indole et pyrido-pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c] carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004143A3 true CZ2004143A3 (cs) | 2004-05-12 |
Family
ID=8864927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004143A CZ2004143A3 (cs) | 2001-06-29 | 2002-06-28 | Deriváty pyrido@pyrido@pyrrolo pyrrolo@indolu a pyrido@pyrrolo pyrrolo karbazoluŹ způsob jejich výroby a farmaceutické přípravkyŹ které je obsahují |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7001906B2 (cs) |
| EP (1) | EP1409486A1 (cs) |
| JP (1) | JP2004535450A (cs) |
| KR (1) | KR100577543B1 (cs) |
| CN (1) | CN1275966C (cs) |
| AR (1) | AR036159A1 (cs) |
| BR (1) | BR0210698A (cs) |
| CA (1) | CA2452192A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2004143A3 (cs) |
| EA (1) | EA007221B1 (cs) |
| FR (1) | FR2826653B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0400347A2 (cs) |
| MX (1) | MXPA03012011A (cs) |
| NO (1) | NO20035722D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ530322A (cs) |
| PL (1) | PL366381A1 (cs) |
| SK (1) | SK692004A3 (cs) |
| WO (1) | WO2003002563A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200309514B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003095452A1 (en) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted pyrroline kinase inhibitors |
| US7488826B2 (en) | 2003-03-27 | 2009-02-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted pyrroline kinase inhibitors |
| US7626021B2 (en) | 2004-07-27 | 2009-12-01 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring heterocycle kinase modulators |
| US7361764B2 (en) | 2004-07-27 | 2008-04-22 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo-pyridine kinase modulators |
| BRPI0513899A (pt) | 2004-07-27 | 2008-05-20 | Sgx Pharmaceuticals Inc | moduladores de cinase heterocìclica de anel fundido |
| US7361763B2 (en) | 2004-07-27 | 2008-04-22 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo-pyridine kinase modulators |
| AU2005313485B2 (en) * | 2004-12-08 | 2011-02-03 | Johannes Gutenberg-Universitat Mainz | 3-(indolyl)-4-arylmaleimide derivatives and their use as angiogenesis inhibitors |
| TWI499414B (zh) * | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法 |
| WO2008109591A1 (en) * | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 |
| US8084454B2 (en) * | 2007-04-11 | 2011-12-27 | Canbas Co., Ltd. | Compounds with anti-cancer activity |
| CN101234112B (zh) * | 2008-03-03 | 2010-10-13 | 中国科学院化学研究所 | 阳离子咔唑类化合物的制药用途 |
| CN103934464B (zh) * | 2013-12-04 | 2016-01-20 | 宁波大学 | 一种咔唑吡啶银纳米棒及其制备方法 |
| US10435365B2 (en) | 2014-03-16 | 2019-10-08 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Type III deiodinase inhibitors and uses thereof |
| AR107030A1 (es) | 2015-12-09 | 2018-03-14 | Padlock Therapeutics Inc | Inhibidores aza-bencimidazol de pad4 |
| CN112739345A (zh) | 2017-11-06 | 2021-04-30 | 斯奈普生物公司 | Pim激酶抑制剂组合物，方法和其用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992018507A1 (en) * | 1991-04-11 | 1992-10-29 | Schering Corporation | Anti-tumor and anti-psoriatic agents |
| GB9319297D0 (en) * | 1993-09-17 | 1993-11-03 | Wellcome Found | Indole derivatives |
| GB9416467D0 (en) * | 1994-08-13 | 1994-10-05 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
| US5705511A (en) * | 1994-10-14 | 1998-01-06 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
| DE69924738T2 (de) * | 1998-08-26 | 2006-03-02 | Cephalon, Inc. | Modulierung von mlk- (multiple lineage kinase) proteinen |
| FR2801054B1 (fr) * | 1999-11-17 | 2003-06-13 | Adir | Nouveaux derives de 12,13-(pyranosyl)-indolo[2,3-a]pyrrolo [3,4-c]carbazole et 12,13-(pyranosyl)-furo[3,4-c]indolo [2,3-a]carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2001
- 2001-06-29 FR FR0108615A patent/FR2826653B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-28 AR ARP020102431A patent/AR036159A1/es unknown
- 2002-06-28 NZ NZ530322A patent/NZ530322A/en unknown
- 2002-06-28 BR BR0210698-1A patent/BR0210698A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-28 WO PCT/FR2002/002250 patent/WO2003002563A1/fr not_active Ceased
- 2002-06-28 EP EP02767534A patent/EP1409486A1/fr not_active Withdrawn
- 2002-06-28 CN CNB028126831A patent/CN1275966C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-28 CA CA002452192A patent/CA2452192A1/fr not_active Abandoned
- 2002-06-28 HU HU0400347A patent/HUP0400347A2/hu unknown
- 2002-06-28 CZ CZ2004143A patent/CZ2004143A3/cs unknown
- 2002-06-28 JP JP2003508944A patent/JP2004535450A/ja active Pending
- 2002-06-28 EA EA200301301A patent/EA007221B1/ru unknown
- 2002-06-28 US US10/481,991 patent/US7001906B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-28 SK SK69-2004A patent/SK692004A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-06-28 KR KR1020037016999A patent/KR100577543B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-28 PL PL02366381A patent/PL366381A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-28 MX MXPA03012011A patent/MXPA03012011A/es unknown
-
2003
- 2003-12-08 ZA ZA200309514A patent/ZA200309514B/xx unknown
- 2003-12-19 NO NO20035722A patent/NO20035722D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ530322A (en) | 2005-06-24 |
| FR2826653A1 (fr) | 2003-01-03 |
| AR036159A1 (es) | 2004-08-18 |
| KR100577543B1 (ko) | 2006-05-10 |
| EA007221B1 (ru) | 2006-08-25 |
| ZA200309514B (en) | 2004-12-08 |
| CN1275966C (zh) | 2006-09-20 |
| US20040152721A1 (en) | 2004-08-05 |
| EP1409486A1 (fr) | 2004-04-21 |
| HUP0400347A2 (hu) | 2004-09-28 |
| CN1520415A (zh) | 2004-08-11 |
| CA2452192A1 (fr) | 2003-01-09 |
| WO2003002563A1 (fr) | 2003-01-09 |
| US7001906B2 (en) | 2006-02-21 |
| KR20040018397A (ko) | 2004-03-03 |
| PL366381A1 (en) | 2005-01-24 |
| BR0210698A (pt) | 2004-09-21 |
| EA200301301A1 (ru) | 2004-06-24 |
| JP2004535450A (ja) | 2004-11-25 |
| SK692004A3 (en) | 2004-07-07 |
| FR2826653B1 (fr) | 2005-10-14 |
| MXPA03012011A (es) | 2004-03-26 |
| NO20035722D0 (no) | 2003-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2004143A3 (cs) | Deriváty pyrido@pyrido@pyrrolo pyrrolo@indolu a pyrido@pyrrolo pyrrolo karbazoluŹ způsob jejich výroby a farmaceutické přípravkyŹ které je obsahují | |
| EP0323171B1 (en) | Novel K-252 derivatives having anti-tumor activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1311201C (en) | Desazapurine-nucleoside derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and the use thereof fornucleic acid sequencing and as antiviral agents | |
| AU2018278842A1 (en) | Substituted nucleoside derivatives useful as anticancer agents | |
| CN110526929B (zh) | 芳杂环化合物、其药物组合物及其应用 | |
| WO2019144864A1 (en) | Glucopyranosyl derivative and use thereof | |
| TW202308657A (zh) | 小分子cd73拮抗劑及其用途 | |
| HUP0303279A2 (hu) | Indolo-pirrolo-karbazolok cukorszármazékai, mint topoizomeráz inhibitorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| AU2006258049A1 (en) | Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives as FLT-3 kinase inhibitors | |
| US6569858B2 (en) | 12,13-(pyranosyl)-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole and 12,13-(pyranosyl)-furo[3,4-c]indolo[2,3-a]carbazoles | |
| KR100502250B1 (ko) | [3,4-ａ:3,4-ｃ]카르바졸 화합물, 이들의 제조 방법 및이를 함유하는 약제 조성물 | |
| PL202231B1 (pl) | Związki analogi kamptotecyny, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie | |
| US20220306679A1 (en) | Ligand-2'-modified nucleic acids, synthesis thereof and intermediate compounds thereof | |
| CN100412076C (zh) | 新的取代的[1,4]苯并二氧杂环己烯并[2,3-e]异吲哚化合物、其制备方法和包含它们的药物组合物 | |
| US20030220387A1 (en) | Anhydro sugar derivatives of indolocarbazoles | |
| KR20050088279A (ko) | 피롤로 (3,4-ｃ) 카르바졸 및 피리도 (2,3-ｂ) 피롤로(3,4-ｅ) 인돌 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 | |
| WO2025165834A1 (en) | Urea derivatives of tricyclic compounds, and compositions and methods thereof | |
| AU689443B2 (en) | Trifluoromethylpyrroloindole carboxylic ester derivative and process for producing the same | |
| Noheda Marín et al. | Rearrangement of spirolactams | |
| JPH10195074A (ja) | 新規なエリプティシン化合物、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物 | |
| NZ790347A (en) | Ectonucleotidase inhibitors and methods of use thereof | |
| JPH11100379A (ja) | 新規なビス−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 |