CZ2004143A3

CZ2004143A3 - Deriváty pyrido@pyrido@pyrrolo pyrrolo@indolu a pyrido@pyrrolo pyrrolo karbazoluŹ způsob jejich výroby a farmaceutické přípravkyŹ které je obsahují

Info

Publication number: CZ2004143A3
Application number: CZ2004143A
Authority: CZ
Inventors: Prudhommeámichelle; Marminonáchristelle; Routierásylvain; Coudertágérard; Merourájean@Yves; Hickmanájohn; Pierreáalain; Renardápierre; Pfeifferábruno
Original assignee: Lesálaboratoiresáservier
Priority date: 2001-06-29
Filing date: 2002-06-28
Publication date: 2004-05-12
Also published as: WO2003002563A1; CN1520415A; CA2452192A1; NZ530322A; ZA200309514B; FR2826653B1; JP2004535450A; SK692004A3; NO20035722D0; KR20040018397A; US20040152721A1; EP1409486A1; FR2826653A1; PL366381A1; CN1275966C; EA007221B1; US7001906B2; AR036159A1; KR100577543B1; HUP0400347A2

Description

Předložený vynález se týká pyrido-pyrido-pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4-e] a pyridopyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]karbozolových sloučenin, způsobu jejich výroby a farmaceutických přípravků, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Požadavky protirakovinové terapie vyvíjejí neustálý tlak na vývoj nových antiproliferativních agens ve formě léčebných přípravků, které jsou aktivnější a současně lépe tolerovány. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají zejména protinádorové vlastnosti, což je činí použitelnými při ošetření různých rakovin.

Přihlášky vynálezu WO95/07910 a WO096/04906 popisují indolové sloučeniny a nárokují je pro jejich antivirovou aktivitu a také pro léčení a prevenci restenózi. Přihlášky vynálezu WO00/47583, WO97/21677 a WO96/11933 popisují cyklopenta[g]pyrrolo[3,4e]indolové sloučeniny s kondenzovanou indolovou částí a cyklopentenovou částí sloučenin k aromatickému nebo nearomatickému cyklickému systému a případně obsahující heteroatomy. Tyto sloučeniny mají farmakologické vlastnosti, díky nimž jsou použitelné k ošetření rakovinových buněk.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou zcela odlišné od těchto sloučenin popsaných v dosavadním stavu techniky a mají specifické farmakologické vlastnosti, zejména pak překvapující in vivo a in vitro na různých buněčných liniích, díky nimž jsou použitelné k ošetření různých rakovin.

Konkrétněji se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (I):

kde:

každé Wi, W₂ reprezentuje společně s atomy uhlíku, ke kterému je připojeno, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, kde alespoň jedna ze skupin Wi nebo W₂ reprezentuje pyridylovou skupinu, substituenty Ri, R₂, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentují každý nezávisle jeden na druhém skupinu obecného vzorce U - V, kde:

• U reprezentuje jednoduchou vazbu nebo lineární nebo rozvětvený (Ci-C₆)alkylenový řetězec případně substituovaný jednou nebo více stejnými nebo rozdílnými skupinami vybranými z halogenu a hydroxyskupiny a/nebo případně obsahující jedno nebo více nenasycení, • V reprezentuje skupinu vybranou z atomu vodíku a halogenu a kyanoskupiny, nitroskupiny, azidoskupiny, lineárního nebo rozvětveného (Ci-Ce)alkylu, arylu, aryl-(Ci-C₆)alkylu (kde alkylová část může být lineární nebo rozvětvená), hydroxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Ce)alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, aryl-(Ci-C₆)alkoxyskupiny (kde alkoxyčást může být lineární nebo rozvětvená), formylu, karboxyskupiny, aminokarbonylu, NReR₇, -C(O)-Ti, -C(O)-NRe-Tj, -NR6-C(O)-Ti, -O-C(O)-Ti, -C(O)-O-Ti, -O-T₂-NReR₇, -O-T₂-OR6, -O-T₂-CO₂Re, -NR6-T₂-NR6R₇, -NR6-T₂-OR₆, -NR₆-T₂-CO₂-R₆ a -S(O)_t-R6 skupin, • kde:

o každý ze substituentů Re a R₇, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentuje skupinou vybranou z atomu vodíku a lineárních nebo rozvětvených (Ci-C₆)alkylových skupin, arylových skupin a aryl-(Ci-C₆)alkylových skupin (kde alkylová část může být lineární nebo rozvětvená), nebo substituenty Re a R₇společně s atomem dusíku, které ho nesou, vytvářejí nasycený, monocyklický nebo bicyklický heterocykl mající 5 až 10 atomů případně obsahující v cyklickém systému druhý heteroatom vybraný z kyslíku a dusíku, který je případně substituován skupinou vybranou z lineárního nebo rozvětveného (Ci-Cň)alkylu, arylu, aryl-(Ci-C6)alkylu, kde alkylová část je lineární nebo rozvětvená, hydroxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cg)alkoxy skupiny, aminoskupiny, lineární nebo rozvětvené mono(Ci-C6)alkylaminoskupiny a di-(CiCejalkylaminoskupiny, kde každá alkylová část může být lineární nebo rozvětvená, o Ti reprezentuje skupinu vybranou z lineárního nebo rozvětveného (Ci-Cgjalkylu, arylu, aryl-(Ci-C6)alkylu, ve kterém alkylová část je lineární nebo rozvětvená, lineárního nebo rozvětveného (Ci-Cg)alkenylového řetězce substituovaného skupinou vybranou z -ORg, -NRgR?, -CO2R6, -C(O)Rg a -C(O)NRgR₇, kde substituenty Ró a R? mají shora definovaný význam, a lineárního nebo rozvětveného (C2-C₆)alkylenového řetězce substituovaný skupinou vybranou z -ORg, -NR₆R₇, -CO2R6, -C(O)R6 a -C(O)NRgR₇, kde substituenty Rg a R₇ mají shora definovaný význam, o T₂ reprezentuje lineární nebo rozvětvený (Ci-Cé)alkylenový řetězec, o t reprezentuje celé číslo od 0 do 2 včetně, • substituent R3 reprezentuje skupinou vybranou z atomu vodíku a lineárního nebo rozvětveného (Ci-C₆)alkylu, arylu, aryl-(Ci-C₆)alkylu (kde alkylová část může být lineární nebo rozvětvená), cykloalkylu, cykloalkyl-(Ci-C6)alkylu (kde alkylová část může být lineární nebo rozvětvená), -ORg, -NRóR₇, -O-T₂-NRgR₇, -NRg-Tz-NRgR?, lineární nebo rozvětvené (Ci-C₆)hydroxyalkylaminoskupiny, di((CiC₆)hydroxyalkyl)aminoskupiny (kde každá alkylová část může být lineární nebo rozvětvená), -QOj-Rg a -NH-C(O)-R6 skupin a lineárního nebo rozvětveného (Ci-C₆)alkylenového řetězce substituovaného jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými skupinami vybranými z atomů halogenu a kyanoskupiny, nitroskupiny, -OR₆, -NRgR₇, -CO2R6, -C(O)R₆, lineární nebo rozvětvené (C1 -Cé)hydroxyalkylaminoskupiny, di((C 1 -Cgjhydroxyl-alkyljaminoskupiny (kde každá alkylová část může být lineární nebo rozvětvená) a -C(O)-NHRg skupin, skupiny R₆, R₇ a T₂ mají shora definovaný význam, • X reprezentuje skupinu vybranou z atomu vodíku a hydroxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Ce)alkoxy skupiny, merkaptoskupiny a lineárních nebo rozvětvených (C i-C₆)alkylthioskupin, • Y reprezentuje atom vodíku, nebo • X a Y společně s atomem vodíku, který je nese, vytvářejí karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu, • Xi reprezentuje skupinu vybranou z atomu vodíku a hydroxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Ce)alkoxy skupiny, merkaptoskupiny a lineární nebo rozvětvené (Ci-Ce)alkylthioskupiny, • Yi reprezentuje atom vodíku, nebo • Xj a Yi společně s atomem uhlíku, který je nese, vytvářejí karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu, • Qb Q2 reprezentuje atom vodíku, nebo • Qi, Q2 společně s atomy uhlíku, které je nesou, vytvářejí aromatickou vazbu, • substituent R4 reprezentuje skupinu obecného vzorce (a):

(a) • kde:

• substituenty R_a, R_b a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentují každý nezávisle jeden na druhém skupinu vybranou z atomu vodíku a atomu halogenu, hydroxyskupinu, lineární nebo rozvětvené (Ci-Ce)alkoxy skupiny, aryloxyskupiny, aryl-(Ci-C₆)alkoxyskupiny (kde alkoxyčást je lineární nebo rozvětvená), lineárního nebo rozvětveného (Ci-Ce)alkylu, aryl-(Ci-Ce)alkylu (kde alkylová část je lineární nebo rozvětvená), arylu, -NReR? (kde substituenty Re a R7 mají shora definovaný význam), azidoskupiny, -N=NRe (kde substituent Re má shora definovaný význam) a -O-C(O)-R₈ skupin, kde substituent R₈ reprezentuje lineární nebo rozvětvený (Ci-Có)alkyl (případně substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-C₆)alky lamino skupiny a di-(Ci-C₆)alkylaminoskupiny, kde každá alkylová část může být lineární nebo rozvětvená), aryl, aryl-(Ci-C6)alkyl (kde alkylová část je lineární nebo rozvětvená), cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu, • substituent R<i reprezentuje methylidenovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -Ui-R_a, kde Ui reprezentuje jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu a substituent R_a má shora definovaný význam, • n má hodnotu 0 nebo 1, • substituent R5 reprezentuje skupinu vybranou z atomu vodíku a lineárních nebo rozvětvených (Ci-Cg)-alkylových skupin, aryl-(Ci-C6)alkylových skupin (kde alkylová část je lineární nebo rozvětvená), arylsulfonylových skupin, lineárních nebo rozvětvených (Ci-C₆)alkyloxykarbonylových skupin, -ORé a -C(O)-R6 skupin (kde substituent Ró má shora definovaný význam), nebo • substituenty R4 a R5 společně reprezentují, s výhradou spočívající v tom, že v tomto případě vytvářejí Qi a Q₂ dohromady aromatickou vazbu, skupinu obecného vzorce

kde:

• atom uhlíku 1 je vázán k atomu dusíku kruhu (A) a atom uhlíku 2 je vázán k atomu dusíku kruhu (B), • substituenty Ra, R_b, Re a R_d mají shora definovaný význam, • n má hodnotu 0 nebo 1, jejich enantiomerů a diastereoizomerů a jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází, arylem se rozumí fenylová, naftylová, dihydronaftylová, tetrahydronaftylová, indenylová nebo indanylová skupina, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována jednou nebo více stejnými nebo rozdílnými skupinami vybranými z halogenu, lineárního nebo rozvětveného (Ci-Cgjalkylu, lineárního nebo rozvětveného (Ci-Cejtrihalogenalkylu, hydroxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cg)alkoxyskupiny a aminoskupiny případně substituované jednou nebo více lineárními nebo rozvětvenými (Cj-Cójalkylovými skupinami.

Jako farmaceuticky přijatelné kyseliny lze uvést, bez jakéhokoliv omezení, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosfonovou, kyselinu octovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu mléčnou, kyselinu pyrohroznovou, kyselinu malonovou, kyselinu sukcinovou, kyselinu glutarovou, kyselinu filmařovou, kyselinu tartarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu citrónovou, kyselinu askorbovou, kyselinu oxalovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu kafrovou, atd.

Jako farmaceuticky přijatelné báze lze uvést, bez jakéhokoliv omezení, hydroxid sodný, hydroxid draselný, triethylamin, terc-butylamin, atd.

Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou ty, ve kterých X a Y společně s atomem uhlíku je nesoucím vytvářejí karbonylovou skupinu aXi a Yi společně s atomem uhlíku je nesoucím vytvářejí karbonylovou skupinu.

Podle výhodného provedení jsou výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce (I), které mají konkrétně obecný vzorec (IA):

i (ΙΑ) kde R_b R₂, R₃, R₅, R_a, Rb, Rc, R<i, Wi a W₂ mají význam definovaný u obecného vzorce (I).

Podle druhého výhodného provedení jsou výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce (I), které mají konkrétně obecný vzorec (IB):

(IB) kde R_b R₂, R₃, R₅, R_a, Rb, Rc a R<i mají význam definovaný u obecného vzorce (I).

Podle třetího výhodného provedení jsou výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce (I), které mají konkrétně obecný vzorec (IC):

(IC) kde Ri, R₂, R3, R5, Ra, Rb,Rc a R_d mají význam definovaný u obecného vzorce (I).

Podle čtvrtého výhodného provedení jsou výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce (I), které mají konkrétně obecný vzorec (ID):

kde Ri, R₂, R3, R₅, R_a, Rb, Rc a R<j mají význam definovaný u obecného vzorce (I).

Podle pátého výhodného provedení jsou výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce (I), které mají konkrétně obecný vzorec (IE):

(IE) kde Ri, R2, R3, R5, Rb, Rc, Rd, n a Wi a W2 mají význam definovaný u obecného vzorce (I).

Podle šestého výhodného provedení jsou výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce (IF):

kde Ri, R₂, R3, R5, R_a, Rb, Rc, Rd a Wi a W₂ mají význam definovaný u obecného vzorce (I).

Podle sedmého výhodného provedení jsou výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce (IG):

αθ) kde R], R₂, R3, R5, R_a, Rb, Rc a R_d mají význam definovaný u obecného vzorce (I).

Podle osmého výhodného provedení jsou výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce (IH):

(IH) kde R_b R₂, R3, R5, R_a, Rb, Rc a Ra mají význam definovaný u obecného vzorce (I).

Podle devátého výhodného provedení jsou výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce (IJ):

(IJ) kde Ri, R2, R3, R5, R_a, Rb, Rc a Rd mají význam definovaný u obecného vzorce (I).

Výhodně je pyridinový kruh, který je podle předloženého vynálezu preferován, nesubstituovaný.

Výhodně je skupina R4, která je podle předloženého vynálezu preferována, glukopyranosylová skupina obecného vzorce:

Ještě výhodněji je skupina R2, která je podle předloženého vynálezu preferována, atom vodíku.

Skupiny R_b které jsou podle předloženého vynálezu preferovány, zahrnují atom vodíku, atom halogenu a atom dusíku.

Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou:

• 6-methyl-13-(^-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5Z/-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3a]-pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6f/)-dion, • 6-methyl-12-(^-D-glukopyranosy 1)-12,13-dihydro-5H-pyrido[2,36]pyrido[3\2ú4,5]-pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4-e]indol-5,7(6H)-dion, • 9-brom-6-methyl-13-(/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5Hpyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-iz]-pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6Z/)-dion, • 13-(^-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5Z/-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6H)-dion, • 9-nitro-13-(/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5//-pyrido[3',2':4,5]pynOlo[2,3a]-pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6//)-dion, • 12-(/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5//-pyrido[2,3-6]pyrido[3 ',2' :4,5]pyrrolo [3,2-g]pyrrolo [3,4-e] indol-5,7 (6//)-dion • a l-methyl-3-[l-(/^D-glukopyranosyl)-lH-pyrrolo[2,3-Z>]pyrid-3-yl]-4-(lHpyrrolo[2,3-ó]pyrid-3-yl)-lH-pyrrol-2,5-dion.

Enantiomery a diastereoizomery a adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází výhodných sloučenin vytvářejí nedílnou součást vynálezu.

Předložený vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (I), vyznačující se tím, že jako výchozí látka se používá sloučenina obecného vzorce (II):

kde BOM reprezentuje benzyloxymethylovou skupinu a X, Y, Xi a Yi mají význam definovaný u obecného vzorce (I), přičemž sloučenina obecného vzorce (II) se nechá reagovat s alkylmagnesiumhalogenidem v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce (III):

kde Wi má význam definovaný u obecného vzorce (I), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IV):

BOM I

(IV) kde X, Y, Xi, Yi, BOM a Wi mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (IV) se nechá reagovat s benzensulfonylchloridem v přítomnosti hydridu sodného za vzniku sloučeniny obecného vzorce (V):

BOM

(V) kde BOM, X, Y, Xi, Yi a Wi mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (V) se nechá reagovat v přítomnosti hexamethyldisilazanu lithného se sloučeninou obecného vzorce (VI):

(VD kde W₂ má význam definovaný u obecného vzorce (I), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VII):

BOM

(VII) kde BOM, X, Y, X_b Yi, Wi a W₂ mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (VII) se nechá reagovat v přítomnosti trifenylfosfinu a diethyl-azodikarboxylátu se sloučeninou obecného vzorce (ai):

(^) kde R_a, Rb, Rc, R<i a n mají význam definovaný u obecného vzorce (I), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/a), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):

BOM

(Va)

kde BOM, X, Y, X_b Y_b W_b W₂, R_a, Rb, Rc, Rd a n mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (I/a) se případně nechá reagovat s roztokem tetrabutylammonium-fluoridu v tetrahydrofuranu za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/b), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):

BOM

kde BOM, X, Y, X_b Y_b W_b W₂, R_a, R_b, Rc, Rd a n mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (I/b) se případně ozařuje UV lampou v přítomnosti jodu v nepolárním a aprotickém rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/c), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):

BOM

W

(I/c) kde BOM, X, Y, Xi, Y_b Wi, W2, R_a, Rb, Rc, Rd a n mají shora definovaný význam, kde souhrn sloučenin obecných vzorců (I/b) a (I/c) vytváří sloučeniny obecného vzorce (I/d):

BOM

kde BOM, X, Y, X_b Yi, Wi, W₂, R_a, Rb, Re, Rd a n mají shora definovaný význam,

Qi a Q2 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), přičemž sloučenina obecného vzorce (I/d) se případně:

• buď nechá reagovat v bazickém prostředí se sloučeninou obecného vzorce (VIII):

R'5-Hal (VIII), kde Hal reprezentuje atom halogenu a substituent R'5 má význam definovaný u substituentu R5 v obecném vzorci (I) s výjimkou toho, že znamená atom vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/e), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):

W₂ (Ve)

Rí a kde BOM, X, Y, X_b Y_b W_b W₂, R_a, Rb, Rc, Rd, n, Q_b Q₂ a R'₅ mají shora definovaný význam, kde souhrn sloučenin obecných vzorců (I/d) a (I/e) vytváří sloučeniny obecného vzorce kde BOM, X, Y, X_b Y_b W_b W₂, R_a, R_b, Rc, Rd, n, Q, a Q₂ mají shora definovaný význam a substituent R5 má význam definovaný u obecného vzorce (I), přičemž sloučenina obecného vzorce (I/f) se případně hydrogenuje v přítomnosti palladia na aktivním uhlí v polárním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/g), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):

CH₂OH

kde X, Y, X_b Y_b W_b W₂, R_a, R_b, Rc, Rd, n, Q_b Q₂ a R₅ mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (I/g) se pak případně nechá reagovat v roztoku hydroxidu amonného v protickém prostředí za vzniku sloučenin obecného vzorce (I/h), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):

(I/h) kde X, Y, X_b Y_b W_b W₂, R_a, Rb, R_c, Ra, n, Q_b Q₂ a R₅ mají shora definovaný význam, nebo v konkrétním případě, kde substituent R_a reprezentuje tosylovou skupinu a Qi a Q₂ společně s atomy uhlíku je nesoucími vytvářejí aromatickou vazbu, se nechá reagovat s azidem sodným za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/i), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):

BOM

kde BOM, X, Y, X_b Y_b W_b W₂, R_b, Rc, Ra a n mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (I/i) se případně nechá reagovat podobným způsobem jako sloučeniny obecného vzorce (I/f) za vzniku sloučenin obecného vzorce (I/j), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):

kde X, Y, Xi, Yi, Wi, W₂, Rb, Rc, Rd a n mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (I/j) se případně nechá reagovat za stejných reakčních podmínek jako sloučeniny obecného vzorce (I/g) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/k), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):

(Vk) kde X, Y, Xi, Y_b W_b W₂, Rb, Rc, Rd a n mají shora definovaný význam, • nebo v konkrétním případě, kde substituent R4 reprezentuje tosylovou skupinu a Qi a Q2 společně s atomy uhlíku je nesoucími vytvářejí aromatickou vazbu, se nechá reagovat s azidem sodným za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1/1), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzbrce (I):

BOM w₂ (I/I) kde BOM, X, Y, X_b Y_b W_b W₂, R_a, R_b, Rc a n mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (1/1) se případně nechá reagovat podobným způsobem jako sloučeniny obecného vzorce (I/f) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/m), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):

kde X, Y, X_b Y_b W_b W₂, R_a, R_b, Rc a n mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (I/m) se případně podrobí stejným reakčním podmínkám jako sloučeniny obecného vzorce (I/g) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/n), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):

kde X, Y, X_b Y_b W_b W₂, R_a, Rb, Rc a n mají shora definovaný význam, souhrn sloučenin obecných vzorců (I/h), (I/k) a (I/n) vytváří sloučeniny obecného vzorce (I/o):

kde X, Y, X_b Y_b W_b W₂, R4, R5, Qi a Q₂ mají význam definovaný u obecného vzorce (I), přičemž sloučenina obecného vzorce (I/o) se případně nechá reagovat s vodným roztokem hydroxidu sodného, pak se přidá kyselina chlorovodíková, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (IX):

kde X, Y, X_b Y_b W_b W₂, R4, R₅, Qi a Q₂ mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (IX) se případně podrobí působení sloučeniny obecného vzorce (X):

R_3a-NH₂ (X), kde substituent R_3a má význam definovaný u substituentu R₃ v obecném vzorci (I) s výjimkou toho, že znamená atom vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/p), což je konkrétní případ sloučeniny obecného vzorce (I):

ďp) kde X, Y, X_b Y_b W_b W₂, R_3a, R4, R5, Qi a Q₂ mají shora definovaný význam, kde souhrn sloučenin obecných vzorců (I/o) a (I/p) vytváří sloučeniny obecného vzorce (I/q):

R₄ R5 kde X, Y, X_b Y_b W_b W₂, R3, R4, R5, Qi a Q₂ mají význam definovaný u obecného vzorce (I), přičemž sloučenina obecného vzorce (I/q) se případně podrobí aromatické elektrofilní adici nebo aromatické nukleofilní adici podle standardních podmínek organické syntéze, které jsou známé odborníkům v oboru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/r), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):

(Vr) kde X, Y, X_b Y_b W_b W₂, R₃, R4, Rs, Qi a Q₂ mají shora definovaný význam, a substituenty Ri_a a R_2a mají význam definovaný u substituentů Ri a R₂ s výjimkou toho, že substituenty Ri_a a R_2a nemohou být současné atomy vodíku, sloučeniny obecných vzorců (I/a) až (I/r) představují souhrn sloučenin obecného vzorce (I), které jsou purifikované, pokud je třeba, standardními purifikačními technikami, které mohou být podle žádosti separovány na své izomery standardními separačními technikami, jejichž substituenty R_a, Rb, R« a Rd jsou, pokud je třeba, modifikovány standardními metodami organické syntézy používané v cukerné chemii, a které jsou konvertovány, pokud je třeba, na své adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

Sloučeniny obecných vzorců (II), (III), (VI), (ai), (VIII) a (X) jsou buď komerčně dostupné sloučeniny nebojsou připraveny standardními metodami organické syntézy, které jsou odborníkům v oboru známé.

Sloučenina obecného vzorce (IX) je použitelná jako syntetický meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I).

Sloučeniny obecného vzorce (I) mají zejména výhodné protinádorové vlastnosti. Díky charakteristickým vlastnostem těchto sloučenin je lze použít terapeuticky jako protinádorová agens.

Předložený vynález se také týká farmaceutických přípravků obsahujících jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I), jeho optický izomer nebo jeho adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází, samotnou nebo v kombinaci s jedním nebo více inertních, netoxických, farmaceuticky přijatelných excipientů nebo nosičů.

Jako farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu lze uvést zejména ty přípravky, které jsou vhodné pro peorální, parenterální (intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní), perkutánní nebo transkutánní, nazální, rektální, perlingvální, oční nebo plicní podání, zejména pak tablety, dražé, sublingvální tablety, měkké želatinové kapsle, tvrdé želatinové kapsle, čípky, krémy, masti, dermální gely, injikovatelné nebo pitné preparáty, aerosoly, oční nebo nosní kapky, atd.

V důsledku charakteristických farmakologických vlastností sloučenin obecného vzorce (I) jsou tudíž farmaceutické přípravky obsahující uvedené sloučeniny obecného vzorce (I) jako aktivní složku zejména použitelné při ošetření rakovin.

Použitelné dávkování je různé v závislosti na věku a hmotnosti pacienta, způsobu podání, charakteru a závažnosti poruchy a podání kterékoliv přidruženého léčení a pohybuje s v rozmezí od 1 mg do 500 mg denně v jednom nebo více podání.

Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a předložený vynález nemají nikterak limitovat. Používané výchozí látky jsou látky, které jsou známé nebo jsou připraveny známými postupy.

Struktury sloučenin popsaných v příkladech byly určeny běžnými spektrofotometrickými technikami (IČ, NMR, MS, atd.)

Příklady provedení vynálezu

Meziprodukt A

- [(benzy loxy)methyl] -3 -[ 1 -(fenylsulfonyl)-1 //-indol-3-yl] -4-( 1 H-pyrrolo [2,3 -ů]pyrid-3 y 1) -1 H-pyrrol-2,5 -dion

Krok A

- [(benzy loxy)methyl] -3 -brom-4-( 1H-indol-3 -yl)-1 H-pyrrol-2,5 -dion

Roztok ethylmagnesiumbromidu se připraví z magnesia (6,75 mmol) suspendovaného v bromethanu (6,75 mmol) a suchém tetrahydrofuranu (5 ml). Roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 minut, pak se zahřívá při teplotě 40°C po dobu 20 minut. Poté se po kapkách přidá roztok indolu (6,75 mmol) v 40 ml suchého tetrahydrofuranu. Po 1 hodinovém míchání při teplotě 40°C se reakční směs ochladí a po kapkách se přidá roztok N-benzyloxymethyl-2,3-dibrommaleimidu (3,38 mmol) v 40 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 15 hodin, pak hydrolyzuje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Organický produkt se extrahuje ethylacetátem a organické fáze se pak spojí, suší nad síranem hořečnatým a filtrují. Po odpaření rozpouštědla a purifikaci zbytku chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: (4/1)) se získá požadovaný produkt.

Teplota tání = 115 - 117°C.

Krok B l-[(benzyloxy)methyl]-3-brom-4-[l-(fenylsulfonyl)-lJ7-indol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion

Do suspenze ochlazené na teplotu 0°C se po kapkách přidá hydrid sodný (5,45 mmol) v 10 ml suchého tetrahydrofuranu, pak roztok sloučeniny z kroku A (2,53 mmol) v 20 ml tetrahydrofuranu. Po 1 hodinovém míchání při teplotě 0°C se po kapkách přidá benzensulfonylchlorid (4,04 mmol). Reakční směs se pak míchá po dobu 4 hodin při pokojové teplotě a hydrolyzuje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Organický produkt se extrahuje ethylacetátem a organické fáze se spojí, promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, susí síranem hořecnatým a filtruji. Po odpaření rozpouštědla a purifikaci zbytku chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 85/15) se získá požadovaný produkt.

Teplota tání = 49 - 51 °C.

KrokC l-[(benzyloxy)methyl]-3-[l-(fenylsulfonyl)-lH-indol-3-yl]-4-(lH-pyrrolo[2,3-ó]pyrid-3yl)-1 H-pyrrol-2,5-dion

Do roztoku 7-azaindolu (1,542 mmol) rozpuštěného v 10 ml suchého toluenu o teplotě -15°C se po kapkách přidá 1M roztok LiHMDS v hexanu (1,78 mmol). Po 1 hodinovém míchání při teplotě -15°C se po kapkách a při teplotě -20 C přidá roztok sloučeniny z kroku B (0,637 mmol) rozpuštěný v 10 ml suchého toluenu. Po 24 hodinách při pokojové teplotě se reakční směs podrobí hydrolýze nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a pH se upraví na 7. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a filtrují. Po purifikaci chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 3/2) se izoluje požadovaný produkt.

Teplota tání = 94 - 96°C.

Meziprodukt B l-[(benzyloxy)methyl]-3-(lH-indol-3-yl)-4-[l-(fenylsulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-&]pyrid-3yl]-1 W-pyrrol-2,5-dion

Krok A l-[(benzyloxy)methyl]-3-brom-4-(177-pyrrolo[2,3-ó]pyrid-3-yl)-lH-pyrrol-2,5-dion

Roztok ethylmagnesiumbromidu se připraví z magnesia (6,00 mmol) suspendovaného v bromethanu (6,00 mmol) a suchém tetrahydrofuranu (2,5 ml). Roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak se po kapkách přidá roztok 7-azaindolu (6,00 mmol) rozpuštěný v 20 ml suchého toluenu. Po 1,5 hodinovém míchání při pokojové teplotě se po kapkách přidá roztok A-benzyloxymethyl-2,3-dibrommaleimidu (2,01 mmol) v 20 ml bezvodého toluenu. Po 20 minutách se přidá 30 ml suchého dichlormethanu, pak se reakční směs míchá při teplotě 40°C po dobu 65 hodin a hydrolyzuje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organický produkt se extrahuje ethylacetátem a organické fáze se pak spojí, suší nad síranem hořečnatým a filtrují. Po odpaření rozpouštědla a purifikaci zbytku chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 3/2, pak toluen/ethylacetát 7/3) se izoluje požadovaný produkt. Teplota tání = 168 - 170°C.

KrokB l-[(benzyloxy)methyl]-3-brom-4-[l-(fenylsulfonyl)-lH-pynOlo[2,3-0]pyrid-3-yl]-l//pyrrol-2,5-dion

Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z kroku B meziproduktu A za použití produktu z kroku A výše jako substrátu.

Teplota tání = 123 - 125°C.

KrokC l-[(benzyloxy)methyl]-3-(lH-indol-3-yl)-4-[l-(fenylsulfonyl)-lW-pyrrolo[2,3-ů]pyrid-3yl]-lH-pyrrol-2,5-dion

Roztok ethylmagnesiumbromidu se připraví z magnesia (0,62 mmol) suspendovaného v bromethanu (0,62 mmol) a suchém tetrahydrofuranu (0,4 ml). Roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 minut, pak při teplotě 40°C po dobu 20 minut. Po kapkách se přidá roztok indolu (0,65 mmol) v 3 ml bezvodého toluenu. Po 1 hodinovém míchání při teplotě 40°C se reakční směs ochladí a po kapkách se přidá roztok sloučeniny získaný v kroku B (0,254 mmol) v 5 ml bezvodého toluenu. Reakční směs se míchá po dobu 15 hodin, poté hydrolyzuje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Organický produkt se extrahuje ethylacetátem a organické fáze se pak spojí, suší nad síranem hořečnatým a filtrují. Po odpaření rozpouštědla a purifikaci zbytku chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 3/2) se izoluje požadovaný produkt.

Teplota tání = 86 - 88°C.

Meziprodukt C l-[(benzyloxy)methyl]-3-[l-(fenylsulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-ó]pyrid-3-yl]-4-(l/7pyrrolo[2,3-ů]pyrid-3-yl)-177-pyrrol-2,5-dion

Produkt se připraví podle způsobu z kroku C meziproduktu A za použití sloučeniny připravené v kroku B meziproduktu B jako substrátu.

Teplota tání =115-117°C.

Meziprodukt D

-methyl-3-[ 1 -(fenylsulfonyl)-1 //-pyrrolo[2,3-ů]pyrid-3 -yl]-4-( 17Z-pyrrolo[2,3-ů]pyrid-3 yl)-1 H-pyrrol-2,5-dion

Krok A

3-brom-l-methyl-4-(l#-pyrrolo[2,3-ů]pyrid-3-yl)-l//-pynOl-2,5-dion

Roztok ethylmagnesiumbromidu se připraví z magnesia (12,7 mmol) suspendovaného v bromethanu (12,7 mmol) a suchém tetrahydrofuranu (5 ml). Roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak se po kapkách přidá roztok 7-azaindolu (12,7 mmol) v 40 ml suchého toluenu. Po 1,5 hodinovém míchání při pokojové teplotě se po kapkách přidá roztok A-methyl-2,3-dibrommaleimidu (3,53 mmol) v 40 ml bezvodého toluenu. Po 20 minutách se přidá 60 ml suchého dichlormethanu, pak se reakční směs míchá při teplotě 40°C po dobu 75 hodin a hydrolyzuje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organický produkt se extrahuje ethylacetátem a organické fáze se pak spojí, suší nad síranem hořečnatým a filtrují. Po odpaření rozpouštědla a purifikaci zbytku chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 3/2) se izoluje požadovaný produkt.

Teplota tání = 158°C.

KrokB

3-brom-1 -methyl-4-[ 1 -(fenylsulfonyl)-1 //-pyrrolo [2,3 -ů]pyrid-3-yl]-1 H-pyrrol-2,5-dion

Do suspenze ochlazené na teplotu 0°C se po kapkách přidá hydrid sodný (4,00 mmol) v 10 ml suchého tetrahydrofuranu, pak roztok sloučeniny z kroku A (1,89 mmol) v 40 ml tetrahydrofuranu a 5 ml dimethylformamidu. Po 1 hodinovém míchání při teplotě 0°C se po kapkách přidá benzensulfonylchlorid (3,02 mmol). Reakční směs se pak míchá po dobu 4 hodin při pokojové teplotě a hydrolyzuje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Organický produkt se extrahuje ethylacetátem a organické fáze se spojí, promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a filtrují. Po odpaření rozpouštědla a purifikaci zbytku chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 4/1) se izoluje požadovaný produkt.

Teplota tání = 198°C.

KrokC l-methyl-3-[l-(fenylsulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-ů]pyrid-3-yl]-4-(lH-pyrrolo[2,3-ů]pyrid-3y 1)-1 H-pyrrol-2,5 -dion

Produkt se připraví podle způsobu z kroku C meziproduktu A za použití produktu připraveného v kroku B výše jako substrátu.

Teplota tání = 180°C.

Meziprodukt E

7erc-butyl-3-[l-methyl-2,5-dioxo-4-(lH-pyrrolo[2,3-ů]pyrid-3-yl)-2,5-dihydro-lH-pyrrol3 -yl] -1 H-indol-1 -karboxy lát

Krok A

-brom-4-( 17/-indol-3 -yl)-1 -methyl-1 /f-pyrrol-2,5 -dion

Roztok obsahující 1,445 g indolu v 29 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí a teplota roztoku se drží v rozmezí od -20 do -10°C pod argonem, pak se přidává 26 ml LiHMDS (1M v hexanu) v průběhu 15 minut. Po 45 minutách při teplotě -10°C se roztok zředí 15 ml dalšího tetrahydrofuranu a roztok obsahující 2 g A-methyl-2,3 dibrommaleimidu rozpuštěného v 17 ml tetrahydrofuranu se přidává po kapkách v průběhu 30 minut. Po 15 minutách při teplotě -10°C a 15 minutách při teplotě 0°C se reakce zastaví přidáním (při teplotě 0°C) 50 ml 0,3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem a organické fáze se promyjí nasyceným roztokem NaCl, suší MgSO₄ a odpařují za sníženého tlaku. Požadovaný produkt se precipituje z methanolu. Teplota tání = 167 - 168°C.

KrokB

7erc-butyl-3-(4-brom-1 -methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro- lZZ-pyrrol-3-yl)-1//-indol-1 karboxylát

Roztok pod inertní atmosférou obsahující 1 g produktu získaného v kroku A, 30 mg 4-dimethylaminopyridinu, 1,58 gBoc₂O a 15 ml suchého tetrahydrofuranu se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Po odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku se surový reakční produkt purifíkuje chromatografií (petrolether/AcONEt/NEta: 8/2/1%), : 8/2/1%), čímž se izoluje požadovaný produkt.

Teplota tání = 137 - 138°C.

KrokC

7erc-butyl-3-[l-methyl-2,5-dioxo-4-(l//-pyrrolo[2,3-ů]pyrid-3-yl)-2,5-dihydro-l//-pyrrol3 -yl] -1 //-indol-1 -karboxylát

Do roztoku 7-azaindolu (1,78 mmol) v 10 ml suchého toluenu udržovaného při teplotě -10°C se po kapkách přidá roztok komerčního LiHMDS (1M v hexanu) (4,6 mmol). Po 1 hodinovém míchání při teplotě -10°C se po kapkách při pokojové teplotě přidává roztok produktu získaného v kroku B (0,85 mmol) v 10 ml suchého toluenu. Po 24 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs hydrolyzuje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a pH se upraví na 7. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, promyjí vodným roztokem chloridu sodného a suší nad síranem hořečnatým. Po purifikaci chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát/triethylamin: 7/3/1%) se izoluje požadovaný produkt. Teplota tání = 180°C.

Meziprodukt F

-(/AD-glukopyranosyl)-12,13 -dihydrofuro [3,4-c]pyrido[3' ,2' :4,5]pyrrolo [2,3 a]karbazol-5,7-dion

Krok A

3-( 1 //-indol-3-yl)-4-[ 1 -(/AD-glukopyranosyl)-1 H-pyrrolo[2,3-ó]pyrid-3 -yl]-lH-furan-2,3 dion

Do suspenze sloučeniny podle příkladu 16b (0,488 mmol) v 40 ml vody se přidá hydroxid sodný (7 mmol) a 30 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny a 30 minut při pokojové teplotě, pak se roztok okyselí na pH 1 pomocí 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a míchá dalších 30 minut. Reakční směs se vytřepává ve směsi voda a ethylacetát. Organický produkt se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, suší nad síranem hořečnatým, filtrují a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (ethylacetát/methanol: 95/5), čímž se izoluje požadovaný produkt.

Teplota tání = 182 - 183°C

IČ (KBr), v_c=o = 1755,1820 cm’¹; v_NH = 3000 - 3600 cm’¹.

KrokB

13-(/AD-glukopyranosyl)-l 2,13-dihydrofuro[3,4-c]pyrido[3 ',2' :4,5]pyrrolo[2,3a]karbazol-5,7-dion

Produkt se připraví podle způsobu z přikladše za použití sloučeniny z kroku A jako substrátu.

Teplota tání: > 300°C

IČ (KBr), v_c=o = 1755,1825 cm’¹; v_Nh = 3200 - 3600 cm’¹.

Meziprodukt G

-methyl-3 -(1 H-indol-3 -yl)-4-[ 1 -(fenylsulfonyl)-1 H-pyrrolo[2,3-ů]pyrid-3 -yl]-177-pyrrol2,5-dion

Produkt se připraví podle způsobu z kroku C meziproduktu B za použití produktu připraveného v kroku B meziproduktu D jako substrátu.

Meziprodukt H

Terc-butyl-3-[l-methyl-2,5-dioxo-4-(l//-pyrrolo[3,2-c]pyrid-3-yl)-2,5-dihydro-lH-pynOl3 -y 1] -1 //-indol-1 -karboxylát

Do roztoku 5-azaindolu (7,89 mmol) v 15 ml suchého toluenu a udržovaného při pokojové teplotě se po kapkách přidá roztok LiHMDS (1M v hexanu) (6,25 mmol). Po 1,25 hodinovém míchání při pokojové teplotě se při pokojové teplotě přidá roztok produktu připravený v kroku B meziproduktu E (3,77 mmol) v 10 ml toluenu a 15 ml dichlormethanu. Po 12 hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, suší síranem hořečnatým a filtrují. Po purifikaci chromatografií na sloupci silikagelu (petrolether/ethylacetát/triethylamin: 1/1/1 %, pak ethylacetát/triethylamin: 9/1) se izoluje požadovaný produkt.

Teplota tání: 218°C (rozkl.)

IČ (KBr), v_c=o = 1703, 1735 cm’¹; v_NH = 3200 - 3300 cm'¹.

Příklad la

-[(benzyloxy)methyl]-3 -[ 1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/?-D-glukopyranosyl)-1 //-pyrrolo[2,3 ů]pyrid-3 -yl] -4- [ 1 -(fenylsulfonyl)-1 //-indol-3 -yl] -1 //-pyrrol-2,5 -dion

Do roztoku sloučeniny meziproduktu A (0,927 mmol) v 40 ml suchého tetrahydroíuranu se přidá 2,3,4,6-tetra-O-acetylglukopyranosa (1,95 mmol) a trifenylfosfin (1,95 mmol). Reakční směs se ochladí na teplotu -78°C a po kapkách se přidá DEAD (1,95 mmol). Teplota se pomalu nechá vystoupat na pokojovou a reakční směs se pak míchá po dobu 15 hodin. Po hydrolýze se organický produkt extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, suší nad síranem hořečnatým a filtrují. Rozpouštědlo se odpaří. Po purifikaci chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 65/35, pak toluen/ethylacetát: 3/2) se získá //-glykosylovaná sloučenina ve formě žlutých krystalů a α-glykosylovaná sloučenina ve směsi s trifenylfosfinoxidem.

Teplota tání = 105 - 107°C (β-glykosylovaná sloučenina).

Příklad lb

-[(benzyloxy)methyl]-3 -(1 H-indol-3-yl)-4-[ 1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^-Dglukopyranosyl)-127-pyrrolo[2,3-ů]pyrid-3-yl]-l//-pyrrol-2,5-dion

Do roztoku β-glykosylované sloučeniny podle příkladu la (0,565 mmol) v 20 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá tetrabutylammonium-fluorid (1,1M v tetrahydrofuranu) (1,86 mmol). Reakčni směs se míchá po dobu 2,30 hodiny při pokojové teplotě. Po hydrolýze se organický produkt extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, suší nad síranem hořečnatým a filtrují. Po odpaření rozpouštědla se zbytek purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 2/3), čímž se izoluje požadovaný produkt.

Teplota tání = 117-119°C.

Příklad 1c

6-[(benzyloxy)methyl]-13-(2,3,4,6-tetra-(9-acetyl-/3-D-glukopyranosyl)-12,13 -dihydro-5//pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-íz]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(677)-dion

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 1b (0,409 mmol) v 500 ml benzenu se přidá jod (4,90 mmol). Směs se ozařuje v křemenném reaktoru vybaveném ponornou středotlakou rtuťovou U.V. lampou o 400 W po dobu 1 hodiny a 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří, surový reakčni produkt se převede do ethylacetátu a promyje vodným roztokem thiosulfitu sodného, pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Po purifikaci chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 3/2) se izoluje požadovaný produkt.

Teplota tání = 109 -111°C.

IČ (KBr), v_c=o = 1710, 1760 cm’¹; v_Nh = 3300 - 3500 cm'¹.

Příklad 2

6-(hydroxymethyl)-13-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5//pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-«]pynOlo[3,4-c]karbazol-5,7(677)-dion

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 1c (0,067 mmol) v 3 ml suchého methanolu a 1 ml suchého ethylacetátu se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (18,1 mg). Reakčni směs se dvakrát odplyňuje, pak míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (1 bar). Po 24 hodinách se přidá další podíl 10% palladia na aktivním uhlí (21,0 mg). Reakční směs se znovu odplyňuje, zavede se vodík a směs se míchá po dobu 48 hodin. Pak se směs filtruje přes Celit, pevným podíl se promyje methanolem a ethylacetátem. Po odpaření rozpouštědel a purifikaci zbytku na silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 65/35) se izoluje požadovaný produkt.

Teplota tání = 154 - 156°C.

IČ (KBr), vc=o = 1705,1760 cm'¹; v_NH = 3200 - 3600 cm'¹.

Příklad 3

13-(A-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4c]karbazol-5,7(6H)-dion

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 2 (0,030 mmol) v 9,4 ml methanolu se přidá 28% vodný roztok hydroxidu amonného (8 ml). Směs se míchá po dobu 19 hodin při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědel se zbytek vytřepává mezi vodu a ethylacetát a filtruje přes fritu. Krystaly se postupně promyjí ethylacetátem, pak methanolem. Požadovaná sloučenin se připraví ve formě žlutých krystalů.

Teplota tání > 300°C.

IČ (KBr), v_c=o = 1710,1740 cm'¹; v_NH = 3100 - 3600 cm'¹.

Příklad 4

9-brom-13-(/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-577-pyrido[3' ,2' :4,5]pyrrolo[2,3 a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6//)-dion

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 3 (0,043 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu ochlazeného na teplotu 0°C se po kapkách přidá N-bromsukcinimid (0,866 mmol) rozpuštěný v 1,5 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 5 dnů při pokojové teplotě bez přístupu světla. Po 15 minutové hydrolýze se přidá nasycený vodný roztok thiosulfitu sodného. Zbytek se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a filtruje. Rozpouštědlo se odpaří. Připravený zbytek se rozpustí v 8 ml methanolu. Poté se přidá 28% vodný roztok hydroxidu amonného (9 ml). Směs se míchá po dobu 22 hodin při pokojové teplotě bez přístupu světla. Po odpaření rozpouštědel se zbytek vytřepává mezi vodu a ethylacetát a filtruje přes fritu. Krystaly se promyjí ethylacetátem, čímž se izoluje požadovaný produkt.

Teplota tání > 300°C.

IČ (KBr), v_c=o = 1710,1750 cm'¹; v_Nh,oh = 3200 - 3600 cm’¹.

Příklad 5

9-nitro-13-(/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[3' ,2' :4,5]pyrrolo[2,3a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6//)-dion

Roztok Mállinckrodtova etheru (13 ml tetrahydrofuranu, 2,1 ml dýmavé kyseliny dusičné) (14 ml) se při teplotě 0°C přidá po kapkách ke sloučenině podle příkladu 3 (0,061 mmol) ochlazené na teplotu 0°C. Po 10 minutách se teplota směsi zvedne na pokojovou a reakční směs se míchá po dobu 21 hodin. Po hydrolýze se organický produkt extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, suší nad síranem hořečnatým a filtrují. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 10 ml methanolu, pak se po kapkách přidá 28% vodný roztok hydroxidu amonného (17 ml). Směs se míchá po dobu 16 hodin při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědel se zbytek vytřepává mezi vodu a ethylacetát a filtruje přes fritu. Krystaly se promyjí ethylacetátem, čímž se izoluje požadovaný produkt. Teplota tání > 300°C.

IČ (KBr), v_c=o = 1710,1760 cm’¹; v_nh,oh = 3300 - 3600 cm'¹.

Příklad 6a l-[(benzyloxy)methyl]-3-(177-indol-3-yl)-4-[l-(2,3,4,6-tetra-č?-acetyl-a-Dglukopyranosyl)-lJ7-pyrrolo[2,3-6]pyrid-3-yl]-l//-pyrrol-2,5-dion

Do roztoku α-glykosylované sloučeniny podle příkladu la (0,034 mmol) v 3 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá roztok tetrabutylammonium-fluoridu (1,1M v tetrahydrofuranu) (0,132 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 2,30 hodiny při pokojové teplotě. Po hydrolýze se organický produkt extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, suší nad síranem hořečnatým a filtrují. Po odpaření rozpouštědla se zbytek purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 2/3), čímž se izoluje požadovaný produkt.

Příklad 6a

6-[(benzyloxy)methyl]-13 -(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5/7pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6.ř/)-dion

Produkt se připraví podle způsobu z příkladu 1c.

Příklad 7a l-[(benzyloxy)methyl]-3-[l-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/ÁD-glukopyranosyl)-lH-indol-3-yl]4-[l-(fenylsulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-ů]pyrid-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion

Produkt se získá po chromatografii na sloupci silikagelu způsobem podle příkladu la za použití sloučeniny meziproduktu B jako substrátu.

Teplota tání = 80 - 82°C (/?-glykosylóvaná sloučenina).

IČ (KBr), vc=o = 1710, 1760 cm¹.

Příklad 7b l-[(benzyloxy)methyl]-3-[l-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/?-D-glukopyranosyl)-l/7-indol-3-yl]4-(1 H-pyrrolo [2,3 -ů]pyrid-3 -y 1] -1 H-pyrrol-2,5 -dion

Produkt se připraví podle způsobu z příkladu 1b za použití sloučeniny podle příkladu 7a jako substrátu.

Teplota tání = 115 -117°C.

IČ (KBr), v_c=o = 1710, 1760 cm’¹; v_NH = 3100 - 3600 cm’¹.

Příklad 7c

6-[(benzyloxy)methyl]-12-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5/7pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pynOlo[3,4-c]karbazol-5,7(67/)-dion

Produkt se připraví podle způsobu z příkladu 1c za použití sloučeniny podle příkladu 7b jako substrátu.

Teplota tání = 166 - 168°C.

IČ (KBr), v_c=o = 1710,1760 cm'¹; v_NH = 3360 - 3420 cm’¹.

Příklad 8

6-(hydroxymethyl)-12-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5ř/pyrido[3 ',2' :4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6I/)-dion

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 7c (0,090 mmol) v 40 ml suchého methanolu a 20 ml suchého ethylacetátu se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (60 mg). Reakční směs se dvakrát odplyňuje, pak míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (1 bar). Po 17 hodinách se přidá další podíl 10% palladia na aktivním uhlí (31 mg). Reakční směs se znovu odplyňuje, zavede se vodík a směs se míchá po dobu 21 hodin. Pak se směs filtruje přes Celit, pevný podíl se promyje methanolem a chloroformem. Po odpaření rozpouštědel a purifikaci zbytku na silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 1/1) se izoluje požadovaný produkt.

Teplota tání = 264 - 266°C.

IČ (KBr), v_c=o = 1710,1760 cm’¹; v_NH = 3300 - 3600 cm'¹.

Příklad 9

12-(/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-577-pyrido[3 ',2 Ú4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4c]karbazol-5,7 (6//)-dion

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 8 (0,040 mmol) v 13 ml methanolu se přidá 28% vodný roztok hydroxidu amonného (9 ml). Směs se míchá po dobu 15 hodin při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědel se zbytek vytřepává mezi vodu a ethylacetát a filtruje přes fritu. Krystaly se postupně promyjí ethylacetátem, pak methanolem, čímž se izoluje požadovaný produkt.

Teplota tání > 250°C.

IČ (KBr), v_c=o = 1720,1760 cm'¹; v_NH = 3100 - 3600 cm'¹.

Příklad 10a l-[(benzyloxy)methyl]-3-[l-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^D-glukopyranosyl)-lH-pyrrolo[2,3&]pyrid-3-yl]-4-[l-(fenylsulfonyl)- lH-pyrrolo[2,3-ó]pyrid-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion

Produkt se získá po chromatografii na sloupci silikagelu způsobem podle příkladu la za použití sloučeniny meziproduktu C jako substrátu.

Teplota tání = 108-110°C (^-glykosylovaná sloučenina).

IČ (KBr), v_c=o = 1710,1760 cm’¹.

Příklad 10b l-[(benzyloxy)methyl]-3-[l-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/?-D-glukopyranosyl)-lH-pyrrolo[2,3Z>]pyrid-3-yl]-4-( 1 H-pyrrolo[2,3-6]pyrid-3-yl)- l//-pyrrol-2,5-dion

Produkt se připraví podle způsobu z příkladu lb za použití sloučeniny podle příkladu 10a jako substrátu.

Teplota tání = 127 - 129°C.

IČ (KBr), v_c=o = 1710, 1760 cm'¹; v_NH = 3300 - 3500cm'¹.

Příklad 10c

6-[(benzyloxy)methyl]-12-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/£D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5Hpyrido[2,3-&]pyrido[3\224,5]pyrrolo[3,2-g]pynOlo[3,4-e]indol-5,7(6//)-dion

Produkt se připraví podle způsobu z příkladu 1c za použití sloučeniny podle příkladu 10b jako substrátu.

Teplota tání = 194 - 196°C.

IČ (KBr), v_c=o = 1690,1730 cm'¹; v_NH = 3300 - 3400 cm'¹.

Příklad 11

6-(hydroxymethyl)-12-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5Hpyrido[2,3-á]pyrido[3\224,5]pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4-e]indol-5,7(6//)-dion

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 10c (0,090 mmol) v 4,5 ml suchého methanolu a 1,5 ml suchého ethylacetátu se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (84 mg). Reakční směs se dvakrát odplyňuje, pak míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (1 bar). Po 24 hodinách se přidá další podíl 10% palladia na aktivním uhlí (42,0 mg). Reakční směs se znovu odplyňuje, zavede se vodík a směs se míchá po dobu 24 hodin. Pak se směs filtruje přes Celit, pevný podíl se promyje methanolem a chloroformem. Po odpaření rozpouštědel a purifikaci zbytku na silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 3/2) se izoluje požadovaný produkt.

Teplota tání = >300°C.

IČ (KBr), v_c=o = 1710,1760 cm’¹; v_NH = 3300 - 3600 cm’¹.

Příklad 12

12-(/^D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[2,3-Ď]pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2g]pyrrolo[3,4-e]indol-5,7(6//)-dion

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 11 (0,053 mmol) v 15 ml methanolu se přidá 28% vodný roztok hydroxidu amonného (13 ml). Směs se míchá po dobu 21 hodin při teplotě 40°C. Po odpaření rozpouštědel se zbytek vytřepává mezi vodu a ethylacetát a filtruje přes fritu. Krystaly se postupně promyjí ethylacetátem, pak methanolem, čímž se izoluje požadovaný produkt.

Teplota tání > 300°C.

IČ (KBr), v_c=o = 1710,1760 cm'¹; v_NH = 3200 - 3600 cm’¹.

Příklad 13

6-[(benzyloxy)methyl]-12-G0-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[2,3á]pyrido[3 \2\4,5 ]pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4-e]indol-5,7(6H)-dion

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 10c (0,054 mmol) v 13 ml methanolu se přidá 28% vodný roztok hydroxidu amonného (13 ml). Směs se míchá po dobu 19 hodin při teplotě 40°C. Po odpaření rozpouštědel se zbytek vytřepává mezi vodu a ethylacetát a filtruje přes fritu. Krystaly se postupně promyjí ethylacetátem, pak methanolem, čímž se izoluje požadovaný produkt.

Teplota tání > 300°C.

IČ (KBr), v_c=o = 1700,1750 cm^-1; v_NH = 3300 - 3600 cm'¹.

Příklad 14a

3-[l-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^-D-glukopyranosyl)-lH-pyrrolo[2,3-6]-pyrid-3-yl]-l-methyl4-[ 1 -(fenylsulfonyl)- lH-pyrrolo[2,3-6]pyrid-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion

Produkt se získá po chromatografii na sloupci silikagelu způsobem podle příkladu la za použití sloučeniny meziproduktu D jako substrátu.

Teplota tání = 116-118°C (JJ-glykosylovaná sloučenina).

Příklad 14b

3-[ 1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/?-D-glukopyranosyl)- 17/-pyrrolo[2,3-ů]-pyrid-3-yl]-1 -methyl4-(l/f-pyrrolo[2,3-ů]pyrid-3-yl)-l//-pyrrol-2,5-dion

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 14a (0,046 mmol) v 4 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá tetrabutylammonium-fluorid (1,1M v tetrahydrofuranu) (0,137 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 2,30 hodiny při pokojové teplotě. Po hydrolýze se organický produkt extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, suší nad síranem hořečnatým a filtrují. Po odpaření rozpouštědla se zbytek purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 3/7), čímž se izoluje požadovaný produkt. Teplota tání = 148 - 150°C.

IČ (KBr), v_c=o = 1700,1760 cm’¹; v_NH = 3300 - 3600cm’¹.

Příklad 14c l-methyl-3-[l-(jff-D-glukopyranosyl)-l//-pyrrolo[2,3-á]-pyrid-3-yl]-4-(17/-pyrrolo[2,3b ] py rid-3 -yl)-1 //-pyrrol-2,5 -dion

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 14b (0,054 mmol) v 14 ml methanolu se přidá 28% vodný roztok hydroxidu amonného (10 ml). Reakční směs se míchá po dobu 26 hodin při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědel se zbytek purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (ethylacetát/methanol: 9/1), čímž se izoluje požadovaný produkt. Teplota tání = 195 - 197°C.

IČ (KBr), v_c=o = 1700,1710 cm’¹; v_NH = 3200 - 3600 cm’¹.

Příklad 14d

6-methyl-12-(2,3,4,6-tetra-č)-acetyl-/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5/7-pyrido[2,3ó]pyrido[3\2':4,5]pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4-e]indol-5,7(6J/)-dion

Produkt se připraví podle způsobu z příkladu lc za použití sloučeniny podle příkladu 14b jako substrátu.

Teplota tání > 300°C.

IČ (KBr), v_c=o = Π03,1757 cm'¹; v_NH = 3373 cm’¹.

Příklad 15

6-methyl-12-(/AD-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5//-pyrido[2,3&]pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4-e]indol-5,7(677)-dion

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 14c (0,066 mmol) v 40 ml methanolu se přidá 28% vodný roztok hydroxidu amonného (28 ml). Reakční směs se míchá po dobu 26 hodin při teplotě 55°C. Po odpaření rozpouštědel se zbytek vytřepává mezi vodu a ethylacetát, pak filtruje přes fritu. Krystaly se postupně promyjí ethylacetátem, pak methanolem, čímž se izoluje požadovaný produkt.

Teplota tání = >300°C.

IČ (KBr), v_c=o = 1650, 1700 cm'¹; v_NH = 3200 - 3600 cm'¹.

Příklad 16a

7erc-butyl-3-{4-[l-(2,3,4,6-tetra-(9-acetyl-/?-D-glukopyranosyl)-lZf-pyrrolo[2,3-ů]pyrid-3yl] -1 -methyl-2,5 -dioxo-2,5 -dihydro-1 H-pyrrol-3 -yl} -1H- indol-1 -karboxylát

Do roztoku sloučeniny meziproduktu E (0,491 mmol) rozpuštěné v 15 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 2,3,4,6-tetra-O-acetylglukopyranosa (1,09 mmol) a trifenylfosfin (1,09 mmol). Reakční směs se ochladí na teplotu -78°C a po kapkách se přidá DEAD (1,09 mmol). Teplota se pomalu nechá vystoupat na pokojovou teplotu a reakční směs se pak míchá po dobu 15 hodin. Po hydrolýze se organický produkt extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, suší nad síranem hořečnatým a filtrují. Rozpouštědlo se odpaří. Po purifikaci chromato grafu na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát/triethylamin: 4/1/1%) se izoluje požadovaný produkt.

Teplota tání = 89 - 91 °C.

Příklad 16b

3-(l//-indol-3-yl)-4-[l-(2,3,4,6-tetra-(9-acetyl-/?-D-glukopyranosyl)-lZ/-pyrrolo[2,3&]pyrid-3-yl]-1 -methyl-1 H-pyrro 1-2,5 -dion

Sloučenina podle příkladu 16a (0,114 mmol) se rozpustí v 20 ml kyseliny mravenčí. Po 24 hodinovém míchání při pokojové teplotě se roztok neutralizuje přidáním (po kapkách) triethylaminu, následně pak nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, pak suší síranem hořečnatým a filtrují. Rozpouštědlo se odpaří. Po purifikaci chromatografií na sloupci silikagelu (cyklohexan/ethylacetát: 1/1) se izoluje požadovaný produkt.

Teplota tání = 119- 121°C.

IČ (KBr), v_c=o = 1700,1752 cm'¹; v_NH = 3300 - 3500cm’¹.

Příklad 16c

13-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/AD-glukopyranosyl)-6-methyl-12,13-dihydro-5//pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-iz]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(677)-dion

Produkt se připraví podle způsobu z příkladu lc za použití sloučeniny podle příkladu 16b jako substrátu.

Teplota tání = 302 - 304°C.

IČ (KBr), v_c=o = 1700,1750 cm’¹; v_NH = 3200 - 3600 cm’¹.

Příklad 17

13-(/?-D-ghikopyranosyl)-6-methyl-12,13-dihydro-577-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6//)-dion

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 16c (0,067 mmol) v 20 ml methanolu se přidá 28% vodný roztok hydroxidu amonného (31 ml). Směs se míchá po dobu 22 hodin při teplotě 65°C. Po odpaření rozpouštědel se zbytek vytřepává mezi vodu a ethylacetát a filtruje přes fritu. Krystaly se promyjí ethylacetátem, čímž se izoluje požadovaný produkt. Teplota tání > 300°C.

IČ (KBr), v_c=o = 1690,1750 cm’¹; v_Nh = 3300 - 3600 cm’¹.

Příklad 18

-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^-D-glukopyranosyl)-9-brom-6-methyl-12,13 -dihydro-5Hpyrido[3 ',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6#)-dion

Produkt se připraví podle způsobu z příkladu 4 za použití sloučeniny podle příkladu 16c jako substrátu.

Teplota tání = 302 - 304°C.

IČ (KBr), v_c=o = 1700, 1760 cm⁴; v_NH = 3360 - 3400 cm'¹.

Příklad 19

13-(/LD-glukopyranosyl)-9-brom-6-methyl-12,13-dihydro-5Hpyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6ř/)-dion

Produkt se připraví podle způsobu z příkladu 4 za použití sloučeniny podle příkladu 17 jako substrátu.

Teplota tání > 300°C.

IČ (KBr), v_c=o = 1680,1760 cm'¹; v_NH = 3300 - 3600 cm⁴.

Příklad 20

12,13-(/LD-mannopyranosyl)-57Z-pyrido[2,3-ó]pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]pynOlo[3,4e]indol-5,7(6//)-dion

Krokl

12-(2-0- tosyl-^-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[2,3 ó]pyrido[3',2' :4,5]pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4-e]indol-5,7(67/)-dion

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 12 (0,17 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 23,5 mg uhličitanu draselného a 1,7 mmol chloridu para-toluensulfonové kyseliny. Směs se zahřívá při refluxu po dobu 48 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek vytřepe mezi vodu a ethylacetát a filtruje přes fritu. Krystaly se postupně promyjí ethylacetátem, pak methanolem, čímž se izoluje požadovaný produkt.

Krok 2

12,13-(/FD-mannopyranosyl)-5H-pyrido[2,3-&]pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]pynOlo[3,4e]indol-5,7(6í/)-dion

Do roztoku sloučeniny podle kroku 1 (0,062 mmol) v 1,6 ml dimethylformamidu se přidá 0,62 mmol azidu sodného. Směs se míchá při teplotě 70°C po dobu 6 dnů, pak se ochladí, nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCOs, pak nasyceným roztokem NaCl a suší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rekrystalizuje, čímž se izoluje požadovaný produkt.

Příklad 21

Hydrochlorid 13 -(/?-D-glukopyranosy 1-6- [2-(diethylamino)ethyl] -12,13 -dihydro-5/7pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]-pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6/7)-dionu

Do roztoku sloučeniny meziproduktu F (0,102 mmol) v 6 ml THF se po kapkách přidá TVW-diethylethylendiamin (0,153 mmol). Směs se zahřívá k refluxu po dobu 5 dnů bez přístupu světla, pak se ochladí a vytřepe s 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (40 ml). Organický produkt se extrahuje ethylacetátem. Vodné fáze se spojí a pH se upraví na 12 přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický produkt se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, suší nad síranem hořečnatým a filtrují. Rozpouštědlo se odpaří. Do roztoku výsledného aminu rozpuštěného v 500 μΐ methanolu a ochlazeného na teplotu 0°C se po kapkách přidá 1N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (200 μΐ). Směs se míchá po dobu 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se izoluje požadovaný produkt.

Teplota tání: > 300°C.

Příklad 22a

-methyl-3-[ 1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^-D-glukopyranosyl)- 17/-indol-3-yl]-4-[ 1 (fenylsulfonyl)-líApyrrolo[2,3-ů]pyrid-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion

Produkt se připraví podle příkladu la za použití sloučeniny meziproduktu G jako substrátu.

Příklad 22b l-methyl-3-[l-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/?-D-glukopyranosyl)-lH-indol-3-yl]-4-(lZ/pyrrolo[2,3-ů]pyrid-3-yl]-l//-pyrrol-2,5-dion

Produkt se připraví podle způsobu z příkladu 1b za použití sloučeniny podle příkladu 22a jako substrátu.

Příklad 22c

6-methyl-12-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5Hpyrido[3',2':4,5]pynOlo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6/f)-dion

Produkt se připraví podle způsobu z příkladu 1c za použití sloučeniny podle příkladu 22b jako substrátu.

Příklad 23

6-methyl-12-(/^D-glukopyranosyl)-l 2,13-dihydro-5H-pyrido[3 ',2' :4,5]pyrrolo[2,3a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6//)-dion

Produkt se připraví podle způsobu z příkladu 15 za použití sloučeniny podle příkladu 22c jako substrátu.

Příklad 24a ferc-butyl-3-{4-[l-(2,3,4,6-tetra-(9-acetyl-/?-D-glukopyranosyl)-lH-pyrrolo[3,2-c]pyrid-3y 1] -1 -methy l-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3 -yl]-1 H-indol-1 -karboxylát

Produkt se připraví podle způsobu z příkladu 16a za použití sloučeniny meziproduktu H jako substrátu.

Příklad 24b

-(17Z-indol-3 -yl)-4-[ 1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^-D-glukopyranosyl)-177-pyrrolo[3,2c]pyrid-3 -yl]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2,5 -dion

Produkt se připraví podle způsobu z příkladu 16b za použití sloučeniny podle příkladu 24a jako substrátu.

Příklad 24c

13-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^D-glukopyranosyl)-6-methyl-12,13-dihydro-5Hpyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-«]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6//)-dion

Produkt se připraví podle způsobu z příkladu 16c za použití sloučeniny podle příkladu 24b jako substrátu.

Příklad 25

13-(/M)-glukopyranosyl)-6-methyl-12,13-dihydro-5/7-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6//)-dion

Produkt se připraví podle způsobu z příkladu 17 za použití sloučeniny podle příkladu 24c jako substrátu.

Příklad 26

6-amino-13-(^-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6H)-dion

Směs sloučeniny meziproduktu F (0,04 mmol) a hydrazin-hydrátu (384 μΐ) se míchá po dobu 24 hodin. Přidá se voda (15 ml), poté 1N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (20 ml). Precipitát se filtruje, promyje vodou, čímž se izoluje požadovaný produkt.

Teplota tání > 300°C.

IČ (KBr), v_c=o = 1700,1750 cm'¹; v_NH = 3320 - 3500 cm’¹.

Příklad 27

13-(6-chlor-6-deoxy-/?-D-glukopyranosyl)-6-methyl-12,13-dihydro-5/7pyrido[3^r,2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6H)-dion

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 17 (0,353 mmol) ve 2,5 ml pyridinu se přidá roztok trifenylfosfinu (1,415 mmol) a tetrachlormethanu (0,707 mmol). Směs se míchá po dobu 2,30 hodin při pokojové teplotě a nalije do vody. Směs se pak vytřepává s ethylacetátem a organická vrstva se promyje postupně 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a nasyceným roztokem NaHCOs. Po odpaření rozpouštědla se zbytek purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (ethylacetát), čímž se izoluje požadovaný produkt.

Teplota tání = 275 - 280°C.

IČ (KBr), v_c=o = 1695,1750 cm'¹; v_NH -3100-3600 cm’¹.

Farmakologická studie sloučenin podle předloženého vynálezu

Příklad 28

In vitro aktivita

Myší leukémie L1210

Byla použita myší leukémie L1210 in vitro. Buňky byly kultivovány v RPMI1640 kompletním kultivačním médiu obsahujícím 10% fetální telecí sérum, 2 mM glutamin, 50 jednotek/ml penicilinu, 50 pg/ml streptomycinu a 10 mM Hepes, pH: 7,4. Buňky byly naneseny na mikrodestičky a vystaveny cytotoxickým sloučeninám po dobu 4 zdvojnásobených dob nebo 48 hodin. Pak byl kvantifikován počet životaschopných buněk pomocí kolorimetrického stanovení, The Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al., Cancer. Res., 47, 936 - 942, (1987)). Výsledky byly vyjádřeny jako IC₅o, což je koncentrace cytotoxického agens, která inhibuje proliferaci ošetřovaných buněk z 50%. Všechny sloučeniny podle předloženého vynálezu měly vzhledem k buněčné linii dobrou cytotoxicitu. Pro ilustraci lze uvést sloučeniny podle příkladů 4, 5, 9 a 12, které všechny měly hodnoty IC50 větší než 10’⁷ M.

Lidské buněčné linie

Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly také testovány na lidských buněčných liniích podle stejného experimentálního protokolu, který byl popsán pro myší leukémii L1210, ale s inkubačními časy 4 dny místo 2 dnů. Jako příklad lze uvést sloučeniny podle příkladů 3, 4, 5, 15, 17 a 19, které všechny měly hodnoty IC50 menší než 1 μΜ, vzhledem k následujícím buněčným liniím: neuroblastom SK-N-MC, epidermoidní karcinom A431 a malobuněčný plicní karcinom H 69.

Výsledky na různých buněčných liniích evidentně demonstrují silnou protinádorovou účinnost sloučenin podle předloženého vynálezu.

• · · · * · ·· ·· «·

Příklad 29

Buňky LI210 byly inkubovány po dobu 21 hodin při teplotě 37°C v přítomnosti různých koncentrací testovaných sloučenin. Buňky pak byly fixovány 70 obj.% ethanolu, promývány 2x PBS a inkubovány po dobu 30 minut při teplotě 20°C v PBS, který obsahoval 100 pg/ml RNAsy a 50 pg/ml propidium-jodidu. Výsledky byly vyjádřeny v procentech buněk, které akumulovaly v G2+M fázi po 21 hodinách v porovnání s kontrolou (kontrola: 20%). Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly velmi zajímavé výsledky. Například sloučeniny podle příkladů 3, 4 a 5 v koncentracích menších než 0,5 μΜ způsobovaly akumulaci alespoň 80% buněk v G2+M fázi po 21 hodinách.

Příklad 30

Farmaceutický přípravek: injikovatelný roztok Sloučenina podle příkladu 3 10 mg

Destilovaná voda pro injikovatelné preparáty 25 ml

Claims

1. Sloučeniny obecného vzorce (I):

kde:

každé W_b W₂ reprezentuje společně s atomy uhlíku, ke kterému je připojeno, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, kde alespoň jedna ze skupin Wi nebo W₂ reprezentuje pyridylovou skupinu, substituenty R_b R₂, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentují každý nezávisle jeden na druhém skupinu obecného vzorce U - V, kde:

• U reprezentuje jednoduchou vazbu nebo lineární nebo rozvětvený (Ci-Có)alkylenový řetězec případně substituovaný jednou nebo více stejnými nebo rozdílnými skupinami vybranými z halogenu a hydroxyskupiny a/nebo případně obsahující jedno nebo více nenasycení, • V reprezentuje skupinu vybranou z atomu vodíku a halogenu a kyanoskupiny, nitroskupiny, azidoskupiny, lineárního nebo rozvětveného (Ci-Có)alkylu, arylu, aryl-(Ci-C6)alkylu (kde alkylová část může být lineární nebo rozvětvená), hydroxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-C₆)alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, aryl-(Ci-C₆)alkoxyskupiny (kde část alkoxy může být lineární nebo rozvětvená), formylu, karboxyskupiny, aminokarbonylu, NRgR?, -C(O)-T_b -C(O)-NRó-T_b-NR6-C(O)-T_b -O-C(O)-T_b -C(O)-O-T_b -O-T₂-OR₆, -O-T₂-NR6R₇, -O-T₂-CO₂Rg, -NR6-T₂-NR₆R₇, -NR₆-T₂-OR₆, -NR6-T₂-CO₂-R6 a -S(O)_rR« skupin, • kde:

o každý ze substituentů Rg a R₇, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentuje skupinou vybranou z atomu vodíku a lineárních nebo rozvětvených (Ci-Cg)alkylových skupin, arylových skupin a aryl-(Ci-Cg)alkylových skupin (kde alkylová část může být lineární nebo rozvětvená), nebo substituenty Re a R₇společně s atomem dusíku, který je nese, vytvářejí nasycený, monocyklický nebo bicyklický heterocykl mající 5 až 10 atomů případně obsahující v cyklickém systému druhý heteroatom vybraný z kyslíku a dusíku, který je případně substituován skupinou vybranou z lineárního nebo rozvětveného (Ci-Cg)alkylu, arylu, aryl-(Ci-C₆)alkylu, kde alkylová část je lineární nebo rozvětvená, hydroxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cg)alkoxy skupiny, aminoskupiny, lineární nebo rozvětveného mono(Ci-C6)alkylaminoskupiny a di-(CiCg)alkylaminoskupiny, kde každá alkylová část může být lineární nebo rozvětvená, o Ti reprezentuje skupinu vybranou z lineárního nebo rozvětveného (Ci-Cg)alkylu, arylu, aryl-(Ci-Cg)alkylu, ve kterém alkylová část je lineární nebo rozvětvená, lineární nebo rozvětvený (Ci-C₆)alkylenový řetězec substituovaný skupinou vybranou z -ORg, -NR₆R₇, -CO₂Rg, -C(O)Rg a -C(O)NRgR₇, kde substituenty Re a R₇ mají shora definovaný význam, a lineární nebo rozvětvený (C₂-C6)alkenylový řetězec substituovaný skupinou vybranou z -ORg, -NRgR₇, -CO₂Rg, -C(O)Rg a -C(O)NRgR₇, kde substituenty Rg a R₇ mají shora definovaný význam, o T₂ reprezentuje lineární nebo rozvětvený (Ci-Cg)alkylenový řetězec, o t reprezentuje celé číslo od 0 do 2 včetně, • substituent R₃ reprezentuje skupinou vybranou z atomu vodíku a lineárního nebo rozvětveného (Ci-Cg)alkylu, arylu, aryl-(Ci-Cg)alkylu (kde alkylová část může být lineární nebo rozvětvená), cykloalkylu, cykloalkyl-(Ci-Cg)alkylu (kde alkylová část může být lineární nebo rozvětvená), -ORg, -NRgR₇, -O-T₂-NRgR₇, -NRg-T2-NRgR₇, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cg)hydroxyalkylaminoskupiny, di((CiCg)hydroxyalkyl)aminoskupiny (kde každá alkylová část může být lineární nebo rozvětvená), -C(O)-Rg a -NH-C(O)-Rg skupin a lineárního nebo rozvětveného (Ci-Cg)alkylenového řetězce substituovaného jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými skupinami vybranými z atomů halogenu a kyanoskupiny, nitroskupiny, -ORg, -NRgR₇, -CO₂Rg, -C(O)Rg, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cg)hydroxyalkylaminoskupiny, di((Ci-Cg)hydroxyl-alkyl)aminoskupiny (kde každá alkylová část může být lineární nebo rozvětvená) a -C(O)-NHRg skupin, skupiny Rg, R₇ a T₂ mají shora definovaný význam, • X reprezentuje skupinu vybranou z atomu vodíku a hydroxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Ce)alkoxy skupiny, merkaptoskupiny a lineárních nebo rozvětvených (Ci-C₆)alkylthioskupin, • Y reprezentuje atom vodíku, nebo • X a Y společně s atomem vodíku, který je nese, vytvářejí karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu, • Xi reprezentuje skupinu vybranou z atomu vodíku a hydroxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cg)alkoxyskupiny, merkaptoskupiny a lineární nebo rozvětvené (C1 -Cgjalky Ithioskupiny, • Yi reprezentuje atom vodíku, nebo • Xi a Yi společně s atomem uhlíku, který je nese, vytvářejí karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu, • Qn Q2 reprezentuje atom vodíku, nebo • Qi, Q2 společně s atomy uhlíku, které je nesou, vytvářejí aromatickou vazbu, • substituent R4 reprezentuje skupinu obecného vzorce (a):

• kde:

• substituenty R_a, Rb a Rc, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentují každý nezávisle jeden na druhém skupinu vybranou z atomu vodíku a atomu halogenu, hydroxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cgjalkoxyskupiny, aryloxyskupiny, aryl-(Ci-C6)alkoxyskupiny (kde alkoxyčást je lineární nebo rozvětvená), lineárního nebo rozvětveného (Ci-Cgjalkylu, aryl-(Ci-Cg)alkylu (kde alkylová část je lineární nebo rozvětvená), arylu, -NRgR? (kde substituenty Ré a R7 mají shora definovaný význam), azidoskupiny, -N=NRg (kde substituent Rň má shora definovaný význam) a -0-C(0)-R8 skupin, kde substituent Rs reprezentuje lineární nebo rozvětvený (Ci-Céjalkyl (případně substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cgjalkylaminoskupiny a di-(Ci-C6)alkylaminoskupiny, kde každá alkylová část může být lineární nebo rozvětvená), aryl, aryl-(Ci-Cg)alkyl (kde alkylová část je lineární nebo rozvětvená), cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu, • substituent Ra reprezentuje methylidenovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -Ui-R_a, kde Ui reprezentuje jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu a substituent R_a má shora definovaný význam, • n má hodnotu 0 nebo 1, • substituent R5 reprezentuje skupinu vybranou z atomu vodíku a lineárních nebo rozvětvených (Ci-Ce)-alkylových skupin, aryl-(Ci-C6)alkylových skupin (kde alkylová část je lineární nebo rozvětvená), arylsulfonylových skupin, lineárních nebo rozvětvených (Ci-Cejalkyloxykarbonylových skupin, -OR^ a -C(O)-R6 skupin (kde substituent Ró má shora definovaný význam), nebo • substituenty R4 a R5 společně reprezentují, s výhradou spočívající v tom, že v tomto případě vytvářejí Qi a Q₂ dohromady aromatickou vazbu, skupinu obecného vzorce (b) nebo (c):

(b) (c) kde:

• atom uhlíku 1 je vázán k atomu dusíku kruhu (A) a atom uhlíku 2 je vázán k atomu dusíku kruhu (B) • substituenty Ra, Rb, Rc a R<i mají shora definovaný význam, • n má hodnotu 0 nebo 1, ··· 4 jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází, arylem se rozumí fenylová, naftylová, dihydronaftylová, tetrahydronaftylová, indenylová nebo indanylová skupina, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována jednou nebo více stejnými nebo rozdílnými skupinami vybranými z halogenu, lineárního nebo rozvětveného (Ci-Có)alkylu, lineárního nebo rozvětveného (Ci-C₆)trihalogenalkylu, hydroxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Có)alkoxyskupiny a aminoskupiny případně substituované jednou nebo více lineárními nebo rozvětvenými (Ci-Cójalkylovými skupinami.

2. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, charakteristické tím, že X a Y společně s atomem uhlíku je nesoucím, vytvářejí karbonylovou skupinu a Xi a Yi společně s atomem uhlíku je nesoucím, vytvářejí karbonylovou skupinu, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

3. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 charakteristické tím, že reprezentují sloučeniny obecného vzorce (IA):

(IA) kde R_b R₂, R₃, Rs, R_a, Rb, Rc, Ra, Wi a W₂ mají význam definovaný u obecného vzorce (I), jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

4. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 3 charakteristické tím, že reprezentují sloučeniny obecného vzorce (IB):

(IB) kde R_b R₂, R3, R5, Ra, Rb, Rc a R<i mají význam definovaný u obecného vzorce (I), jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

5. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 3 charakteristické tím, že reprezentují sloučeniny obecného vzorce (IC):

(IC) kde R_b R₂, R3, R5, R_a, Rb, Rc a Ra mají význam definovaný u obecného vzorce (I), jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

6. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 3 charakteristické tím, že reprezentují sloučeniny obecného vzorce (ID):

kde Ri, R₂, R3, R5, R_a, Rb, Rc a Ra mají význam definovaný u obecného vzorce (I), jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

7. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 charakteristické tím, že reprezentují sloučeniny obecného vzorce (IE):

R.

Γ

(IE) kde R_b R₂, R3, R5, Rb, Rc, Rd, n a Wi a W₂ mají význam definovaný u obecného vzorce (I), jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

8. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 charakteristické tím, že reprezentují sloučeniny obecného vzorce (IF):

(IF) kde Ri, R₂, R3, R5, R_a, Rb, Rc, Rd a Wi a W₂ mají význam definovaný u obecného vzorce (I), jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

9. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 8 charakteristické tím, že reprezentují sloučeniny obecného vzorce (IG):

kde Ri, R₂, R₃, R5, Ra, Rb, Rc a Rd mají význam definovaný u obecného vzorce (I), jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

10. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 8 charakteristické tím, že reprezentují sloučeniny obecného vzorce (IH):

kde Ri, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc a Rd mají význam definovaný u obecného vzorce (I), jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

11. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 8 charakteristické tím, že reprezentují sloučeniny obecného vzorce (IJ): kde Ri, R₂, R3, R5, Ra, Rb, Rc a Rd mají význam definovaný u obecného vzorce (I), jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

12. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 4, 5, 9 nebo 10 charakteristické tím, že mají nesubstituovaný pyridinový kruh.

13. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 charakteristické tím, že substituent R4 reprezentuje skupinu obecného vzorce:

jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

14. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 charakteristické tím, že substituent R₂ reprezentuje atom vodíku, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

15. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 charakteristické tím, že substituent Ri reprezentuje atom vodíku, atom halogenu nebo nitroskupinu, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

16. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, které jsou:

• 6-methyl-13-(/ÁD-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5//-pyrido[3',2':4,5]pynOlo[2,3a]-pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6//)-dion, • 6-methyl-12-(^-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[2,36]pyrido [3 ',2': 4,5 ] -pyrrolo[3,2-g]pyrrolo [3,4-e] indol- 5,7 (6/7)-dion, • 9-brom-6-methyl-13-(/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5H- pyrido[3\234,5]pyrrolo[2,3-a]-pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(677)-dion, • 13-(/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[3 ',2 ':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo [3,4-c]karbazol-5,7(6//)-dion, • 9-nitro-l 3-(/?-D-glukopyranosyl)-12,13-dihydro-57/-pyrido[3 ',2' :4,5]pyrrolo[2,3a]-pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6/7)-dion, • 12-(/?-D-gh±opyranosyl)-12,13-dihydro-5//-pyrido[2,3-&]pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]pyrrolo [3,4-e]indol-5,7 (6//)-dion • a 1 -methyl-3-[ 1 -(/LD-glukopyranosyl)- 17f-pyrrolo[2,3-6]pyrid-3-yl]-4-( 1Hpyrrolo[2,3-á]pyrid-3-yl)-lH-pyrrol-2,5-dion, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

17. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako výchozí látka se používá sloučenina obecného vzorce (II):

BOM I

an kde BOM reprezentuje benzyloxymethylovou skupinu a X, Y, Xi a Yi mají význam definovaný u obecného vzorce (I), přičemž sloučenina obecného vzorce (II) se nechá reagovat s alkylmagnesiumhalogenidem v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce (III):

0«) kde Wi má význam definovaný u obecného vzorce (I), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IV):

BOM

Br

BOM (V)

Υι

Ή I SO₂Ph kde BOM, X, Y, X_b Yi a Wi mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (V) se nechá reagovat v přítomnosti hexamethyldisilazanu lithného se sloučeninou obecného vzorce (VI):

w₂ (VI) kde W₂ má význam definovaný u obecného vzorce (I), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VII): kde BOM, X, Y, Xi, Yi, Wi a W₂ mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (VII) se nechá reagovat v přítomnosti trifenylfosfinu a diethyl-azodikarboxylátu se sloučeninou obecného vzorce (ai):

(»ι) kde R_a, Rb, Rc, Ra a n mají význam definovaný u obecného vzorce (I), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/a), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):

(Va) kde BOM, X, Y, X_b Y_b W_b W₂, R_a, Rb, Rc, Ra a n mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (I/a) se případně nechá reagovat s roztokem tetrabutylammonium-fluoridu v tetrahydrofuranu za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/b), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):

kde BOM, X, Y, X_b Yi, Wi, W₂, R_a, Rb, Rc, Rd a n mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (I/b) se případně ozařuje UV lampou v přítomnosti jodu v nepolárním a aprotickém rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/c), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):

kde BOM, X, Y, X_b Y_b Wi, W₂, R_a, Rb, Rc, Rd a n mají shora definovaný význam, kde souhrn sloučenin obecných vzorců (I/b) a (I/c) vytváří sloučeniny obecného vzorce (I/d):

(I/d) kde BOM, X, Y, X_b Y_b W_b W₂, R_a, Rb, Re, Ra a n mají shora definovaný význam, Qi a Q₂ mají význam definovaný u obecného vzorce (I), přičemž sloučenina obecného vzorce (I/d) se případně:

• buď nechá reagovat v bazickém prostředí se sloučeninou obecného vzorce (VIII): R'₅-Hal (VIII), kde Hal reprezentuje atom halogenu a substituent R'5 má význam definovaný u substituentu R5 v obecném vzorci (I) s výjimkou toho, že znamená atom vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/e), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):

(Ve) kde BOM, X, Y, X_b Y_b W_b W₂, R_a, Rb, Rc, Rd, n, Q_b Q₂ a R'₅ mají shora definovaný význam, kde souhrn sloučenin obecných vzorců (I/d) a (I/e) vytváří sloučeniny obecného vzorce (I/f):

kde BOM, X, Y, X_b Y_b W_b W₂, R_a, R_b, Rc, Rd, n, Qi a Q₂ mají shora definovaný význam a substituent R5 má význam definovaný u obecného vzorce (I), přičemž sloučenina obecného vzorce (I/f) se případně hydrogenuje v přítomnosti palladia na aktivním uhlí v polárním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/g), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):

α/g) kde X, Y, Xi, Yi, W_b W₂, R_a, Rb, Rc, Rd, n, Qi, Q2 a R₅ mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (I/g) se pak případně nechá reagovat v roztoku hydroxidu amonného v protickém prostředí za vzniku sloučenin obecného vzorce (I/h), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):

(I/h) kde X, Y, Xi, Yi, Wi, W₂, R_a, R_b, Rc, Rd, n, Qi, Q2 a R₅ mají shora definovaný význam, • nebo v konkrétním případě, kde substituent R_a reprezentuje tosylovou skupinu a Qi a Q₂ společně s atomy uhlíku je nesoucími vytvářejí aromatickou vazbu, se nechá reagovat s azidem sodným za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/i), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):

BOM

(I/í) kde BOM, X, Y, X_b Y_b Wi, W₂, Rb, Rc, R<1 a n mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (I/i) se případně nechá reagovat podobným způsobem jako sloučeniny obecného vzorce (I/f) za vzniku sloučenin obecného vzorce (I/j), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):

d/j) kde X, Y, Xi, Yi, Wi, W₂, Rb, Rc, Ra a n mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (I/j) se případně nechá reagovat za stejných reakčních podmínek jako sloučeniny obecného vzorce (I/g) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/k), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):

(W kde X, Y, Xi, Y_b Wj, W₂, Rb, R_c, Rd a n mají shora definovaný význam, • nebo v konkrétním případě, kde substituent Rj reprezentuje tosylovou skupinu a Qi a Q₂ společně s atomy uhlíku je nesoucími vytvářejí aromatickou vazbu, se nechá reagovat s azidem sodným za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1/1), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):

R» kde BOM, X, Y, X_b Y_b Wi, W₂, R_a, Rb, Re a n mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (1/1) se případně nechá reagovat podobným způsobem jako sloučeniny obecného vzorce (I/f) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/m), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):

(I/m) kde X, Y, X_b Y_b Wi, W₂, R_a, Rb, Rc a n mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (I/m) se případně podrobí stejným reakčním podmínkám jako sloučeniny obecného vzorce (I/g) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/n), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):

^Rb (I/n) kde X, Y, Xi, Yi, Wi, W₂, R_a, Rb, Rc a n mají shora definovaný význam, souhrn sloučenin obecných vzorců (I/h), (I/k) a (I/n) vytváří sloučeniny obecného vzorce (I/o):

kde X, Y, X_b Y_b W_b W₂, R4, R5, Qi a Q₂ mají význam definovaný u obecného vzorce (I), přičemž sloučenina obecného vzorce (I/o) se případně nechá reagovat s vodným roztokem hydroxidu sodného, pak se přidá kyselina chlorovodíková, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (IX): kde X, Y, X_b Y_b W_b W₂, R4, R5, Qi a Q₂ mají shora definovaný význam, přičemž sloučenina obecného vzorce (IX) se případně podrobí působení sloučeniny obecného vzorce (X):

R_3a-NH₂ kde substituent R_3a má význam definovaný u substituentu R3 v obecném vzorci (I) s výjimkou toho, že znamená atom vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/p), což je konkrétní případ sloučeniny obecného vzorce (I):

R,_ai 3a

α/ρ) kde X, Υ, X_b Y_b W_b W₂, Rsa, R4, R5, Qi a Q₂ mají shora definovaný význam, kde souhrn sloučenin obecných vzorců (I/o) a (I/p) vytváří sloučeniny obecného vzorce (I/q):

a/q) kde X, Y, X_b Y_b W_b W₂, R3, R4, R5, Qi a Q₂ mají význam definovaný u obecného vzorce (I), přičemž sloučenina obecného vzorce (I/q) se případně podrobí aromatické elektrofilní adici nebo aromatické nukleofilní adici podle standardních podmínek organické syntézy, které jsou známé odborníkům v oboru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/r), což je konkrétní případ sloučenin obecného vzorce (I):

kde X, Y, Xi, Yi, Wi, W₂, R3, R4, R5, Qi a Q₂ mají shora definovaný význam, a substituenty Ri_a a R_2a mají význam definovaný u substituentu R_b resp. R₂ s výjimkou toho, že substituenty Ri_a a R_2a nemohou být současně atomy vodíku, sloučeniny obecných vzorců (I/a) až (I/r) představují souhrn sloučenin obecného vzorce (I), které jsou purifikované, pokud je třeba, standardními purifikačními technikami, které mohou být podle potřeby separovány na své izomery standardními separačními technikami, jejichž substituenty R_a, Rb, Rc a Rd jsou, pokud je třeba, modifikovány standardními metodami organické syntézy používané v cukerné chemii, a které jsou konvertovány, pokud je třeba, na své adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

18. Farmaceutické přípravky, vyznačující se tím, že obsahují jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 samotnou nebo v kombinaci s jedním nebo více inertními, netoxickými, farmaceuticky přijatelnými excipienty nebo nosiči.

19. Farmaceutické přípravky podle nároku 18, pro použití jako léčebný prostředek k ošetření rakovin.

20. Sloučenina obecného vzorce (IX):

pro použití jako syntetický meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I).