CZ2004158A3 - Syntéza a meziprodukty derivátů 3,5-dihydroxyheptanové kyseliny - Google Patents

Syntéza a meziprodukty derivátů 3,5-dihydroxyheptanové kyseliny Download PDF

Info

Publication number
CZ2004158A3
CZ2004158A3 CZ2004158A CZ2004158A CZ2004158A3 CZ 2004158 A3 CZ2004158 A3 CZ 2004158A3 CZ 2004158 A CZ2004158 A CZ 2004158A CZ 2004158 A CZ2004158 A CZ 2004158A CZ 2004158 A3 CZ2004158 A3 CZ 2004158A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
protecting group
formula
compound
group
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ2004158A
Other languages
English (en)
Inventor
Reinhold Öhrlein
Gabriele Baisch
Hans Jörg Kirner
Frank Bienewald
Stephan Burkhardt
Martin Studer
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd. filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Publication of CZ2004158A3 publication Critical patent/CZ2004158A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)

Description

Syntéza a meziprodukty derivátů 3,5-dihydroxyheptanové kyseliny
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových způsobů přípravy derivátů 3,5-dihydroxyheptanové kyseliny a nových meziproduktů a způsobů jejich přípravy. Deriváty dihydroxyheptanoové kyseliny a jejich meziprodukty jsou vhédné pro výhodnou přípravu statinů.
Dosavadní stav techniky
Statiny jsou třídou léčiv, která inhibují enzym hydroxymethylglutaryl CoA reduktázu (HMG-CoA-R) a hojně se proto používají jako hypolipidemická činidla a činidla, která snižují hladinu cholesterolu v krvi (hypocholesterollipidemická činidla). Všechny synteticky připravené inhibitory HMG-CoA-R obsahují jako charakteristický strukturální rys strukturu aromatické báze a tak zvaný statinový postranní řetězec, což je symbolicky znázorněno na následujícím vzorci:
(kse Aryl znamená aromatický, heterocyklický nebo aromatickoheterocyklický, nesubstituovaný nebo substituovaný, mono-, dinebo poly-cyklický kruhový systém). Takováto strukturní jednotka se nachází v mnoha farmaceuticky aktivních činidlech, jako je cerivastatin (Bayer AG), fluvastatin (Novartis), itavastatin (NK-104; Kowa Company Ltd.), BMY 22089 (BristolMyers Squibb), rosuvastatin (S-4522, AstraZeneca/Shionogi), glenvastin (Hoechst/Aventis) a atorvastatin (Warner-Lambert/ Godecke-Parke Davies/Pfizer).
• · ·· ·
Předmětem podle předkládaného vynálezu je poskytnout nové účinné způsoby syntézy některých známých derivátů statinu a poskytnout nové meziprodukty pro jejich přípravu.
Podstata vynálezu
Klíčovými kroky při syntéze podle předkládaného vynálezu jsou časné zavedení správné absolutní stereochemie na C-3 (R) a následné regioselektivní prodloužení řetězce. Pokud není lineární způsob syntézy předmětem podle dosavadního stavu techniky, použití nového statinového postranního řetězce jako stavebního bloku umožňuje konvergentní syntézu. Předkládaný vynález se také týká nových meziproduktů.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy meziproduktů obecného vzorce VI
kde Ra' a Rc' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupina chránící hydroxylovou skupinu nebo společně tvoří můstkující skupinu chránící hydroxylovou skupinu, a Rb je skupina chránící karboxylovou skupinu, která je vhodnápro přípravu derivátů statinu, kdy se způsob provádí prostřednictvím konverze meziproduktu obecného vzorce XVI
OFL
Q* (XVI) kde Ra' a Rc' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupina chránící hydroxylovou skupinu, R* a R** jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupina chránící amidovou skupinu, a Rb je skupina chránící karboxylovou skupinu; kdy se sloučenina obecného vzorce XVI připraví pomocí způsobu, který zahrnuje přípravu sloučeniny obecného vzorce I
O OR. 0 ,ΑΧΛ
ORu
0) kde X je atom halogenu, acyloxyskupina, aktivovaná hydrokarbyloxyskupina, aktivovaná hydrokarbylthioskupina nebo skupina -N (CH3)-OCH3, Ra je atom vodíku nebo skupina chránící hydroxylovou skupinu a Rb je skupina chránící karboxylovou skupinu, kdy se tento meziprodukt převede na amid obecného vzorce I*
O OR’ o
OR/
R* (I*), kde Rc' je atom vodíku nebo skupina chránící hydroxylovou skupinu, Rb' je atom vodíku nebo skupina chránící karboxylovou skupinu a R* a R** jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupina chránící amidovou skupinu, s výhodou alkylová skupina nebo substituovaná alkylová skupina, výhodněji alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, iso-propylová skupina, n-butylová skupina, terc-butylová skupina, sekbutylová skupina, nebo substituovaná alkylová skupina, jako je benzylová skupina, nejvýhodněji benzylová skupina, kdy se tato
sloučenina může potom konvertovat pro přípravu prekurzorů statinu, zvláště těch, které mají obecný vzorec VI, který byl již uveden výše.
Konverze sloučeniny obecného vzorce I*, kde Rc' je atom vodíku (které lze získat v případě potřeby ze sloučenin obecného vzorce I* , kde Rc' je skupina chránící hydroxylovou skupinu, odstraněním chránících skupin) a Rb', R* a R** jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny obecného vzorce I*, s výhodou je alespoň jedna ze skupin R* a R** skupina chránící amidovou skupinu, se provádí pomocí reakce v přítomnosti silné báze se sloučeninou obecného vzorce XX
kde Rb je skupina chránící karboxylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV
kde R* a R** jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny obecného vzorce I*, Rc' je atom vodíku a Rb je skupina chránící karboxylovou skupinu; tato sloučenina se potom diastereoselektivně redukuje za vzniku syn-diolu vzorce XVI
R** (XVI) kde Ra' a Rc' jsou atomy vodíku; nebo jsou po následném zavedení chránících skupin Ra' a Rc' nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupina chránící hydroxylovou skupinu, s podmínkou, že nejméně jedna ze dvou skupin je takovou chránící skupinou;
nebo Ra' a Rc' jsou dohromady můstkující skupina chránící hydroxylovou skupinu; R* a R** jsou definovány pro sloučeninu obecného vzorce I*, s výhodou je nejméně jedna z nich skupina chránící amidovou skupinu; a Rb je skupina chránící karboxylovou skupinu; získaná sloučenina vzorce XVI se potom převede na sloučeninu obecného vzorce VI, která je popsaná výše, pomocí redukce a odstranění chránících skupin R* a R**, pokud jsou přítomny.
Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, které jsou definovány výše.
Pro tento účel se sloučenina obecného vzorce XI
HO
(XI), kde Ra je skupina chránící hydroxylovou skupinu (nebo méně výhodně, protože ee izomeru je potom méně, atom vodíku) a Rb je skupina chránící karboxylovou skupinu, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I pomocí činidla, které zavede skupinu .
Sloučenina obecného vzorce XI se také s výhodou připraví pomocí hydrolýzy sloučeniny obecného vzorce XII λΧι <XH), kde Ra je skupina chránící hydroxylovou skupinu (nebo méně výhodně, protože ee izomeru je potom méně, atom vodíku), Rb je skupina chránící karboxylovou skupinu a Ra je hydrokarbyllová skupina, pomocí enantioselektivního katalyzátoru (s výhodou hydrolýzy za použití biokatalyzátoru) za odstranění skupiny Rd, kdy se odpovídající sloučenina vzorce XI získá přímo.
Sloučenina obecného vzorce XII se s výhodou připraví reakcí derivátu glutarové kyseliny vzorce XIII
kde Rb a Rd jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce XII, zavedením skupiny chránící hydroxylovou skupinu za použití odpovídajícího činidla vhodného pro zavedení chránící skupiny.
Předkládaný vynález se také týká nových jednotlivých kroků způsobů popsaných výše, nových kombinací jednotlivých kroků a nových meziproduktů.
Pokud není uvedeno jinak, obecné termíny (včetně reakcí a reakčních podmínek) používané výše a níže mají s výhodou následující významy - tyto specifické definice a popisy reakcí se mohou použít nezávisle na sobě místo obecných termínů ······ · ·· ·· · • · · · · · · ··· • · · · · ·*·· • · · · · · · · · · · · • · ······ ···· · ··· ·· ·· · uvedených výše a níže, za dosažení výhodných provedení podle předkládaného vynálezu:
Předpona „-nižší nebo „nižší znamená, že příslušná skupina obsahuje s výhodou až sedm atomů uhlíku, zejména až 4 atomy uhlíku. Nižší alkylová skupina je tedy s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, zejména alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a může být nerozvětvená nebo jednou nebo vícekrát rozvětvená, pokud je to možné. Nenasycené skupiny, jako je alkenylová skupina nebo alkynylová skupina, obsahují nejméně 2 atomy uhlíku, s výhodou 2 až 7 atomů uhlíku, zejména 3 až 7 atomů uhlíku, zvláště 3 nebo 4 atomy uhlíku.
Ve způsobech uvedených výše a níže je možné v kterémkoli kroku, dokonce pokud to není výslovně uvedeno, odstranit jednu nebo více nebo všechny příslušné chránící skupiny přítomné ve sloučeninách obecných vzorců I až XIX nebo je možné konvertovat jednu nebo více nebo všechny funkční skupiny, které se neúčastní reakce, nebo které by mohly rušit reakci, na chráněné skupiny zavedením vhodných chránících skupin (zejména skupiny chránící hydroxylové skupiny a/nebo skupiny chránící karboxylové skupiny).
Chránění těchto funkčních skupin takovými chránícími skupinami, vhodná činidla pro jejich zavedení, vhodné chránící skupiny a reakce pro jejich odstranění budou odborníkům pracujícím v této oblasti dobře známé. Příklady vhodných chránících skupin je možné nalézt v běžných publikacích, jako je J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, London a New York 1973, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third edition, Wiley, New York 1999, The Peptides; Volume 3 (vydavatelé: E.
• · • · · • ··· ·· ·«··
Gross a J. Meienhofer) , Academie Press, London a New York
1981, „Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, i th edition, Vol. 1511, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke a H. Jescheit, Aminosáuren, Peptide, Protein, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, a Basel 1982, a/nebo Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Deriváte, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Vhodné skupiny chránící hydroxylovou skupinu jsou zvláště skupiny vybrané ze skupin acylového nebo esterového typu, například nižší alkanoylová skupina, jako je formylová skupina, acetylová skupina nebo isobutyroylová skupina, benzoylformylová skupina, chloracetylová skupina, dichloracetylová skupina, trichloracetylová skupina, trifluoracetylová skupina, methoxyacetylová skupina, fenoxyacetylová skupina, fenylacetylová skupina, fenylacetylová skupina, difenylacetylová skupina, 2,6-dichlor-4-methylfenoxyacetylová skupina,
2.6- dichlor-4-(1,1,3,3tetramethylbutyl)fenoxyacetylová skupina, 2,4-bis(1,1-dimethylpropyl)fenoxyacetylová skupina, chlordifenylacetylová skupina, 3-fenylpropionylová skupina, 4azidobutyroylová skupina, 4-methylthiomethoxybutyroylová skupina, (E)-2-methyl-2-butenoylová skupina, 4-nitro-4-methylpentanoylová skupina, 4-pentenoylová skupina, 4-oxopentanoylová skupina, 4,4-(ethylendithio)pentanoylová skupina, 5[3-bis(4-methoxyfenyl)hydroxymethylfenoxy]levulinylová skupina, pivaloylová skupina, krotonoylová skupina, monosukcinoylová skupina, benzoylová skupina, p-fenylbenzoylová skupina,
2.4.6- trimethylbenzoylová skupina, 2-(methylthiomethoxymethyl)benzoylová skupina, 2-(chloracetoxymethyl)benzoylová skupina, 2-[(2-chloracetoxy)ethyl]benzoylová skupina, 2-[(2benzyloxy)ethyl]benzoylová skupina, 2-[2-(4-methoxybenzyloxy)ethyl]benzoylová skupina, 2-jodbenzoylová skupina, o-(dibrom9 ·· ·««· ···· ·
·· · • ♦ · • · · · • · ··· • · · ·· · methyl)benzoylová skupina, o-(methoxykarbonyl)benzoylová skupina, 2-chlorbenzoylová skupina, 4-brombenzoylová skupina, 4-nitrobenzoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, jako je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, isobutoxykarbonylová skupina, methoxymethylkarbonylová skupina, 9fluorenylmethoxykarbonylová skupina, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, 1,l-dimethyl-2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, 2-(trimethylsilyl)ethoxykarbonylová skupina, 2-(fenylsulfonyl)ethoxykarbonylová skupina, 2-(trifenylfosfonio)ethoxykarbonylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina, allyloxykarbonylová skupina, p-nitrofenoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, p-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, 3,4-dimethoxybenzyloxykarbonylová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, dansylethoxykarbonylová skupina, 2-(4-nitrofenyl)ethoxykarbonylová skupina, 2-(2,4-dinitrofenyl)ethoxykarbonylová skupina, 2-kyano-l-fenylethoxykarbonylová skupina, S-benzylthiokarbonylová skupina, 4-ethoxy-l-naftyloxykarbonylová skupina, 3',5'-dimethoxybenzoinyloxykarbonylová skupina, 2methylthiomethoxyethoxykarbonylová skupina, N-fenylkarbamoylová skupina, dimethylethylfosfinothiolylová skupina, methyldithiokarbonylová skupina, N,N,N' , N'-tetramethylfosforodiamidoylová skupina, sulfonylová skupina, methansulfonylová skupina, benzensulfonylová skupina, toluensulfonylová skupina, 2-[(4-nitrofenyl)ethyl]sulfonylová skupina, allylsulfonylová skupina, 2-formylbenzensulfonylová skupina, nitroxyskupina, nebo chránící skupiny etherového typu, jako je methylová skupina, substituovaná methylová skupina, s výhodou nižší alkoxymethylová skupina, zvláště methoxymethylová skupina (MOM), methylthiomethylová skupina, (fenyldimethylsilyl)methoxymethylová skupina, benzytoxymethylová skupina, pmethoxybenzyloxymethylová skupina, p-nitrobenzyloxymethylová ·« ··♦* »· »· t * « » · · ♦ ··· · skupina, ethylová skupina, guaiakolmethylová skupina, terc-butoxymethylová skupina, 4-pentenyloxymethylová skupina, silyloxymethylová skupina, alkoxyalkoxymethylová skupina obsahující nižší alkoxyskupiny, zejména 2-methoxyethoxymethylová skupina (MEM),
2,2,2-trichlorethoxymethylová skupina, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylová skupina nebo menthoxymethylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, 3-bromtetrahydropyranylová skupina, tetrahydrothiopyranylová skupina, 4-methoxythiopyranylová skupina, 1-methoxycyklohexylová skupina, 4-methoxytetrahydrothiopyranylová skupina, S,S-dioxy-4-methoxytetrahydrothiopyranylová skupina, 1-[(2-chlor-4-methyl)fenyl]-4-methoxypiperidin-4-ylová skupina, 1-(2fluorfenyl)-4-methoxypiperidin4-yl-l,4-dioxan-2-ylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydrothiofuranylová skupina, 2, 3, 3a, 4,5, 6, 7,7a-oktahydro7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-ylová skupina; substituovaná ethylová skupina, jako je 1-ethoxyethylová skupina, 1- (2-chlorethoxy)ethylová skupina, 1-[2-(trimethylsilyl)ethoxy]ethylová skupina, 1-methyl-l-methoxyethylová skupina, 1methyl-l-benzyloxyethylová skupina, l-methyl-l-benzyloxy-2fluorethylová skupina, 1-methyl-l-fenoxyethylová skupina,
2,2,2-trichlorethylová skupina, 1,l-dianisyl-2, 2,2-trichlorethylová skupina, 1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-fenylisopropylová
2-trimethylsilylethylová skupina, 2-(benzylthio)skupina, 2-(fenylselenyl)ethylová skupina, tercbutylová skupina; allylová skupina nebo propargylová skupina, substituované fenylethery, jako je p-chlorfenylová skupina, pmethoxyfenylová skupina, p-nitrofenylová skupina, 2,4dinitrofenylová skupina nebo 2,3,5,6-tetrafluor-4-(trifluormethyl)fenylová skupina, benzylová skupina, substituovaná benzylová skupina, jako je p-methoxybenzylová skupina, 3,4dimethoxybenzylová skupina, d-nitrobenzylová skupina, pnitrobenzylová skupina, p-halogenbenzylová skupina, například »· ···· ·» ·· * • · · ·· · * · · · • * ··· · 4 · « • » · · · · < · · «· · · • · ····♦· ···· · ··· ·· 4· * p-brombenzylová skupina, 2,β-dichlorbenzylová skupina, pkyanobenzylová skupina, p-fenylbenzylová skupina, 2,6difluorbenzylová skupina, p-azidobenzylová skupina, 4-azido-3chlorbenzylová skupina, 2-trifluormethylbenzylová skupina nebo p-(methylsulfinyl)benzylová skupina, 2- nebo 4-pikolylová skupina, 3-methyl-2-pikolylová skupina, 2-chinolinylmethylová skupina, 1-pyrenylmethylová skupina, difenylmethylová skupina, p,p'-dinitrobenzhydrylová skupina, 5-dibenzosuberylová skupina, trifenylmethylová skupina, a-naftyldifenylmethylová skupina, p-methoxyfenyldifenylmethylová skupina, di(p-methoxyfenyl) fenylmethylová skupina, tri(p-methoxyfenyl)methylová skupina, 4-(4'-bromfenacyloxy)fenyldifenylmethylová skupina, 4,4',4-tris(4,5-dichlorphthalimidofenyi)methyl), 4,4 ',4tris(faevulinoyloxyfenyl)methyl, 4,4',4-tris(benzoyloxyfenyl)methylová skupina, 4,4'-dimethoxy-3-[N-(imidazolylmethyl)]tritylová skupina, 4,4'-dimethoxy-3-[N-(imidazolylethyl)karbamoyl]tritylová skupina, 1,1-bis(4-methoxyfenyl)-1'pyrenylmethylová skupina, 4-(17-tetrahydrobenzo[a,c,g,i]fluorenylmethyl)-4',4-dimethoxytritylová skupina, 9-anthrylová skupina, 9-(9-fenyl)xanthenylová skupina, 9-(9-fenyl-10oxo)anthrylová skupina, 1,3-benzodithiolan-2-ylová skupina, S,S-dioxo-benzoisothiazolylová skupina; silyletherového typu, jako je trialkylsilylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, například trimethylsilyltriethylsilylová skupina, triisopropylsilylová skupina, dimethylisopropylsilylová skupina, diethylisopropylsilylová skupina, dimethylthexylsilylová skupina, terc-butyldimethylsilylová skupina nebo di-tercbutylmethylsilylová skupina, terc-butyldifenylsilylová skupina, trifenylsilylová skupina, difenylmethylsilylová skupina, tris(trimethylsilyl)silylová Skupina, (2-hydroxystyryl)dimethylsilylová skupina, (2-hydroxystyryl)diisopropylsilylová
···· · ··· ·· ·· · skupina, terc-butylmethoxyfenylsilylová skupina nebo tercbutoxydifenylsilylová skupina.
Může se také použit můstkujíci chránící skupina, pokud molekula obsahuje dvě hydroxylové skupiny (například můstkujíci skupina chránící hydroxylovou skupinu tvořená společně Ra a Rc nebo Ra' a Rc) nebo skupina chránící hydroxylovou skupinu a karboxylovou skupinu (například můstkujíci chránící skupiny tvořené Ra a Rb nebo Ra' a Rb v molekulách odpovídajících vzorců uvedených výše a níže, pokud jsou tyto skupiny přítomny).
Můstkujíci skupina chránící hydroxylovou skupinu (zejména tvořená Ra- a Rc-) je s výhodou vybraná ze skupiny, kterou tvoří methylenová skupina, ethylidenová skupina, terc-butylmethylidenová skupina, 1-terc-butylethylidenová skupina, 1-fenylethylidenová skupina, 1-(4-methoxyfenyl)ethylidenová skupina,
2,2,2-trichlorethylidenová skupina, vinylmethylidenová skupina, cyklopentylidenová skupina, cyklohexylidenová skupina, cykloheptylidenová skupina, benzylidenová skupina, p-methoxybenzylidenová skupina, 2,4-dimethoxybenzylidenová skupina, 3,4-dimethoxybenzylidenová skupina, 2-nitrobenzylidenová skupina, 4-nitrobenzylidenová skupina, mesitylenová skupina, fenyl-(1,2-bis(methylenyl))ová skupina, methoxymethylenová skupina, ethoxymethylenová skupina, dialkylsilylenová skupina, jako je terc-butylsilylenová skupina, 1,3-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxanyliden)ová skupina, 1,1,3,3-tetra-terc-butoxydisiloxanylidenová skupina, skupina -C(=0)-, ethylboronylová skupina (-(H3C-CH2) B-) , fenylboronylová skupina (-(fenyl)B-), o-acetamidofenylboronylová skupina nebo zejména isopropylidenová skupina.
Skupinami chránícími karboxylovou skupinu jsou zejména skupiny tvořící esterovou skupinu, enzymaticky a/nebo chemicky odstranitelné chránící skupiny, s výhodou enzymaticky a/nebo chemicky odstranitelné chránící skupiny, jako je heptylová skupina, 2-N-(morfolino)ethylová skupina, cholinylová skupina, methoxyethoxyethylová skupina nebo methoxyethylová skupina; nebo skupiny, které jsou primárně chemicky odstranitelné, například alkylová skupina, jako je nižší alkylová skupina, zejména methylová skupina, ethylová skupina, substituovaná nižší alkylová skupina (kromě benzové skupiny a substituované benzylové skupiny), jako je substituovaná methylová skupina, zejména 9-fluorenylmethylová skupina, methoxymethylová skupina, methoxyethoxymethylová skupina, methylthiomethylová skupina, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylová skupina, benzyloxymethylová skupina, pivaloyloxymethylová skupina, fenylacetoxymethylová skupina, triisopropylsilylmethylová skupina, 1,3-dithianyl-2-methylová skupina, dicyklopropylmethylová skupina, acetonylová skupina, fenacylová skupina, p-bromfenacylová skupina, α-methylfenacylová skupina, p-methoxyfenacylová skupina, desylová skupina, karbamidomethylová skupina, p-azobenzenkarboxamidomethylová skupina, N-ftalimidomethylová skupina nebo 4-pikolylová skupina, 2-substituovaná ethylová skupina, zejména 2-jod-, 2-brom- nebo 2-chlor-ethylová skupina, 2,2,2-trichlorethylová skupina, lyl)ethylová skupina, 2-methylthioethylová nitrofenylsulfenyl)ethylová skupina, 2-(p-toluensulfonyl)ethylová skupina, 2-(2'-pyridyl)ethylová skupina, 2-(pmethoxyfenyl)ethylová skupina, 2-(difenylfosfino)ethylová skupina, 1-methyl-l-fenylethylová skupina, 2-(4-acetyl-2nitrofenyljethylová skupina nebo 2-kyanoethylová skupina, terc-butylová skupina, 3-methyl-3-pentylová skupina, 2,42-(trimethylsiskupina, 2-(pdimethyl-3-pentylová skupina nebo ω-chlor-alkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, zejména 4-chlorbutylová skupina nebo 5-chlorpentylová skupina, cyklopentylová skupina, c« · · · cyklohexylová skupina, nižší alkenylová skupina, zejména allylová skupina, methallylová skupina, 2-methylbut-3-en-2ylová skupina, 3-methylbut-2-enylová skupina nebo 3-buten-lylová skupina, substituovaná nižší alkenylová skupina, zejména 4-(trimethylsityl)-2-buten-l-ylová skupina, cinnamylová skupina nebo α-methylcinnamylová skupina, nižší alkynylová skupina, jako je prop-2-ynylová skupina, fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, zejména 2,6-dialkylfenylová skupina, jako je 2,6-dimethylfenylová skupina, 2,6-diisopropylfenylová skupina, 2,6-di-terc-butyl-4-methylfenylová skupina, 2,6-di-terc-butyl-4-methoxyfenylová skupina, p-(methylthio)fenylová skupina nebo pentafluorfenylová skupina, benzylová skupina, substituovaná benzylová skupina, zejména trifenylmethylová skupina, difenylmethylová skupina, bis(onítrofenyl)methylová skupina, 9-anthrylmethylová skupina, 2skupina, 5-dibenzosuberylová skupina, 2-(trifluormethyl)-6(9,10-dioxo)anthrylmethylová skupina, 1-pyrenylmethylová chromonylmethylová skupina, 2,4,6-trimethylbenzylová skupina, p-brombenzylová skupina, o-nitrobenzylová skupina, p-nitrobenzylová skupina, p-methoxybenzylová skupina, 2,6-dimethoxybenzylová skupina, 4-(methylsulfinyl)benzylová skupina, 4sulfobenzylová skupina, 4-azidomethoxybenzylová skupina, 4-{N[1-(4,4-dimethyl-2,6-dioxocyklohexyliden)-3-methylbutyl]aminojbenzylová skupina, piperonylová skupina nebo p-polymerbenzylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, nebo silylové skupiny, jako je trialkylsilylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, zejména trimethylsilylová skupina, triethylsilylová skupina, terc-butyldimethylsilylová skupina, isopropyldimethylsilylová skupina nebo di-terc-butylmethylsilylová skupina, nebo fenyldialkylsilylové skupiny obsahující nižší alkylové skupiny, jako je fenyldimethylsilylová skupina; alternativně mohou být • t ···· · také karboxylové skupiny chráněny ve formě oxazolylové skupiny, 2-alkyl-l,3-oxazolinylové skupiny, 4-alkyl-5-oxo-l,3oxazolidinylové skupiny nebo 2,2-bistrifluormethyl-4-alkyl-5oxo-1,3-oxazolidinylové skupiny.
Skupinami chránícími amidovou skupinu jsou zejména allylová skupina, terc-butylová skupina, N-methoxyskupina, Nbenzoyloxyskupina, N-methylthioskupina, trifenylmethylthioskupina, terc-butyldimethylsílylová skupina, triisopropylsilylová skupina, 4-(methoxymethoxy)fenylová skupina, 2methoxy-l-naftylová skupina, 9-fluorenylová skupina, tercbutoxykarbonylová skupina, N-benzyloxykarbonylová skupina, Nmethoxy- nebo N-ethoxy-karbonylová skupina, toluensulfonylová skupina, N-buten-l-ylová skupina, 2-methoxykarbonylvinylová skupina, nebo zejména alkylová skupina, jako je nižší alkylová skupina, nebo ještě výhodněji substituovaná alkylová skupina, zejména benzylová skupina, benzylová skupina substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří nižší alkoxyskupina, jako je methoxyskupina, nižší alkanoyloxyskupina, jako je acetoxyskupina, nižší alkylsulfinylová skupina, jako je methylsulfinylová skupina, dicyklopropylmethylová skupina, methoxymethylová skupina, methylthiomethylová skupina a N-benzoyloxymethylová skupina; nebo bis(trimethylsilyl)methylová skupina, trichlorethoxymethylová skupina, terc-butyldimethylsilyloxymethylová skupina, pivaloyloxymethylová skupina, kyanomethylová skupina, benzylová skupina, 4methoxybenzylová skupina, 2,4-dimethoxybenzylová skupina, 3,4dimethoxybenzylová skupina, 2-acetoxy-4-methoxybenzylová skupina, o-nitrobenzylová skupina, bis(4-methoxyfenyl)fenylmethylová skupina, bis(4-methyisulfinylfenyl)methylová skupina, pyrrolidinomethylová skupina, diethoxymethylová skupina, 116 « ·· · ·
methoxy-2,2-dimethylpropylová skupina nebo 2-(4-methylsulfonyl)ethylová skupina.
Charakteristickým rysem chránicich skupin je, že je snadné je odstranit (to znamená aniž by došlo k nežádoucím vedlejším reakcím) například pomocí solvolýzy, redukce, fotolýzy nebo alternativně za podmínek, které jsou analogické fyziologickým podmínkám, například enzymaticky.
Odborníkům pracujícím v této oblasti je zřejmé, které chránící skupiny se mohou použít pro které reakce a sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Skupiny chránící hydroxylové skupiny Ra a Ra' jsou zejména ty, které se mohou selektivně zavést a odstranit, přesněji ty, které se neodstraní během konverze sloučenin obecného vzorce XII. Zvláště vhodné je použít skupiny chránící hydroxylové skupiny, které neobsahují příliš silně elektronegativní substituenty, přesněji nižší alkanoylovou skupinu, jako je acetylová skupina, nižší alkoxynižší alkanoylovou skupinu, jako je methoxyacetylová skupina, nebo chránící skupiny typu substituované methylové skupiny, zejména nižší alkoxymethylovou skupinu, zvláště methoxymethylovou skupinu (MOM), nebo nižší alkoxy-nižší alkoxymethylovou skupinu, zvláště 2-methoxyethoxymethylovou skupinu (MEM).
Acyloxyskupina ve vzorci I je zejména skupina organické karboxylové nebo sulfonové kyseliny obsahující 1 až 24 atomů uhlíku, nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami, zejména 1 až 3 skupinami, s výhodou vybraná ze skupiny, kterou tvoří nižší alkoxyskupina, halogen, nitroskupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, fenylová skupina, fenylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, fenyloxyskupina, nižší alkanoyloxyskupina, benzoyloxyskupina, dialkyl-aminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, N·· ·
• · • ··· * fenylalkyl-N-alkyl-aminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, N,N-di(fenylalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, karbamoylová skupina, thiokarbamoylová skupina, sulfamoylová skupina a kyanoskupina, a a nasycená nebo částečně nebo úplně nenasycená, a je to s výhodou skupina alkankarboxylové kyseliny nebo halogenalkankarboxylové kyseliny, zejména nižší alkanoylová skupina, arylkarboxylové kyseliny, zejména benzoové kyseliny, nebo halogenalkansulfonylová skupina obsahující nižší alkanovou skupinu, jako je trifluormethansulfonylová skupina; nebo, v případě sloučeniny obecného vzorce I, skupina vzorce I
ď) kde Ra a Rb jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny obecného vzorce I (sloučeninou obecného vzorce I je potom symetrický anhydrid (který lze získat například reakcí kyseliny vzorce I (OH je místo X) v přítomnosti anhydridu nižší alkankarboxylové kyseliny, jako je anhydrid kyseliny octové, v přítomnosti katalytického množství kyseliny).
Aktivovaná hydrokarbyloxyskupina nebo hydrokarbylthioskupina je s výhodou nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkyloxyskupina, nesubstituovaná nebo snh«+·^’----., · .. . . • . · · · • . · · . · » · « . . ,,,, . ··· ·· nižší alkoxykarbonylová skupina, kyanoskupina nebo fenylkarbonylovou skupinoi, zejména nižší alkoxykarbonylmethoxyskupinou, jako je ethoxykarbonylmethoxyskupina, kyanomethoxyskupina nebo fenacyloxyskupina (Ph-CO-CH2-O-), terc-butylthioskupina, Nbenzotriazolyloxyskupina, N-sukcinimidyloxyskupina, pyridyloxyskupina nebo pyridylthioskupina, zejména 2-pyridyloxyskupina nebo výhodněji 2-pyridylthioskupina, nebo elektronegativně substituovaná aryloxyskupina, jako je p-nitrofenyloxyskupina, 2,4-dinitrofenyloxyskupina, pentafluorfenyloxyskupina nebo 2,4,5-trichlorfenyloxyskupina.
Kterákoli skupina chránící hydroxylovou skupinu Ra může být tedy v případě potřeby selektivně odstraněna zejména způsoby popsanými ve standardních publikacích uvedených výše.
„Selektivně znamená zejména enzymaticky. Zejména nižší alkanoylová skupina, jako je acetylová skupina, se odstraní enzymaticky, například pomocí esteráz, jako je esteráza z prasečích jater, ve vhodném pufru, jako je fosfátový pufr, při výhodném pH v rozmezí 5 až 9, zejména 6 až 8. Další vhodné enzymy a reakční podmínky je možné nalézt níže v definicích biokatalyzátorů pro hydrolýzu. Nižší alkoxymethylová skupina, jako je MOM, nebo nižší alkoxyalkoxymethylová skupina obsahující nižší alkoxyskupiny, jako je MEM, se odstraní běžnými chemickými postupy.
Diastereoselektivní redukce sloučeniny obecného vzorce XV (kde Rc' je skupina chránící hydroxylovou skupinu po jejím odstranění) za vzniku sloučeniny vzorce XVI v každém případě jak je definováno výše nebo níže, se potom s výhodou provádí způsobem kontrolovaným chelátem, kdy se jako činidlo tvořící chelát s výhodou použije alkylester dialkylboronové kyseliny obsahující nižší alkylové skupiny nebo směsi triethylboranu ·· · nebo methoxidu diethylboranu s borohydridem sodným, zejména ethylester diethylboronové kyseliny. Jako rozpouštědla se s výhodou použijí ethery, jako jsou cyklické ethery, zejména tetrahydrofuran, a/nebo alkoholy, jako jsou nižší alkanoly, například methanol, nebo jejich směsi, přičemž je výhodná směs tetrahydrofuranu a methanolu; výhodná reakční teplota se pohybuje mezi -80 až -30 °C, zejména mezi -78 až -40 °C.
Dále je výhodná diastereoselektivní redukce sloučeniny obecného vzorce XV na sloučeninu obecného vzorce XVI vodíkem v přítomnosti homogenního kovového katalyzátoru. Obvykle se redukce provádí v přítomnosti organického rozpouštědla. Výhodným kovem homogenního kovového katalyzátoru je kov skupiny VII periodické tabulky prvků. Výhodnější je rutheniový katalyzátor. Pro reakci s rutheniovým katalyzátorem a vodíkem se výhodná teplota pohybuje mezi 0 až 150 °C při tlaku 1 až 100 bar (0,1 až 10 MPa), s výhodou 10 až 60 °C při tlaku 10 až 60 bar (1 až 6 MPa).
Dále je výhodná diastereoselektivní redukce sloučeniny obecného vzorce XV na sloučeninu obecného vzorce XVI vodíkem v přítomnosti soli alkalického kovu nebo soli kovu alkalických zemin a heterogenního platinového katalyzátoru. Výhodnou solí je sůl kovu alkalických zemin, nejvýhodnější je sůl hořčíku a zvláště výhodný je octan hořečnatý. Obvykle se tato diastereoselektivní redukce provádí za tlaku mezi 1 až 100 bar (0,1 až 10 MPa) při teplotě 0 až 100 °C. Nejvýhodněji se redukce provádí za použití platiny na uhlíku jako katalyzátoru společně s octanem hořečnatým při tlaku vodíku 6 až 60 bar (0,6 až 6 MPa) při teplotě 10 až 60 °C.
V dalším provedení podle předkládaného vynálezu je také výhodné použít alternativní redukční činidla, jako je kyanoboro• · ···· <*··· ·
• · ···· hydrid sodný, ale tato reakce vede k nižší diastereoselektivitě a je proto méně výhodná.
Můstkující skupina tvořená společně Ra' a Rc', s výhodou jak je naznačeno výše, zvláště isopropylidenová chránící skupina, se zavádí obvykle běžnými postupy, s výhodou tak, jak je to popsáno ve standardních pracích zmíněných výše, v případě isopropylidenové chránící skupiny zvláště reakcí s acetonem nebo s výhodou s dialkoxypropanem obsahujícím nižší alkoxylovou skupinu, jako je dimethoxypropan, v přítomnosti síranu měďnatého, chloridu zinečnatého nebo s výhodou kyseliny, jako je kyselina sírová nebo zvláště organická sulfonová kyselina, jako je arylsulfonová kyselina (kde arylová skupinaobsahuje zejména 6 až 10 kruhových atomů, například naftylová skupina nebo fenylová skupina, a je nesubstituovaná nebo mono- nebo polysubstituovaná, zejména až trisubstituovaná, zvláště nižší alkylovou skupinou, jako je methylová skupina), s výhodou toluensulfonová kyselina nebo s alkylisopropenyletherem obsahujícím nižší alkylovou skupinu, jako je ethylisopropenylether, v přítomnosti arylsulfonové kyseliny. Jako výhodná rozpouštědla se používají aprotická rozpouštědla, jako je ethery, zejména cyklické ethery, přesněji tetrahydrofuran, nebo amidy karboxylových kyselin, jako jsou dialkylalkanoylamidy obsahující nižší alkylovou a alkanoylovou skupinu, například dimethylformamid. Výhodně »· · · · · • · • · ·· ·· · • · · ♦ « • · · · · · * ··« ···· • · · · « « · · · · · fosforylchlorid, fosforylbromid, chlorid fosforitý, bromid fosforitý, chlorid fosforečný, bromid fosforečný, thionylchlorid nebo thionylbromid, symetrický anhydrid nižší alkansulfonové kyseliny halogenované na atomu uhlíku alfa, jako je anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny, nebo chlorid kyseliny nebo symterický anhydrid organické karboxylové kyseliny, zejména oxalylhalogenid, jako je oxalylchlorid nebo bromid, přičemž se reakce provádí v nepřítomnosti nebo s výhodou v přítomnosti s výhodou polárního rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, zejména v halogenovaném uhlovodíku, s výhodou v methylemchloridu, v nepřítomnosti nebo přítomnosti amidu kyseliny, zejména amidu dialkylalkanové kyseliny obsahující nižší alkylové skupiny, jako je dimethylformamid, při výhodné teplotě od -20 °C do teploty varu reakční směsi, s výhodou při teplotě -10 až +50 °C.
Hydrokarbylem Rd ve sloučenině obecného vzorce XII je s výhodou nasycený, plně nebo částečně nenasycený, cyklický (obsahující jeden nebo více, zvláště až tři, kondenzováno kruhy), lineární, rozvětvený nebo smíšený cykliko-lineární nebo cyklicko-rozvětvený uhlovodíkový zbytek obsahující až 24 atomů uhlíku, s výhodou až 10 atomů uhlíku, zejména nižší alkylová skupina, a je nesubstituovaný nebo mono- nebo polysubstituovaný, s výhodou až trisubstituovaný, zejména hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, fenylalkoxyskupinou obsahující nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkanoyloxyskupinou, fenylalkanoyloxyskupinou obsahující nižší alkanoylovou skupinu, benzoyloxyskupinou, atomem halogenu, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou nebo halogenalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je trifluormethylová skupina. Výhodná je nižší alkylová skupina, zejména methylová skupina nebo ještě výhodněji ethylová • · · • ··· • « skupina, alkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou i nižší alkylovou skupinu, zejména methoxymethylová skupina. S výhodou je ve sloučeninách obecného vzorce XII a XIII skupina chránící karboxylovou skupinu Rb stejná, jako hydrokarbylová skupina Rd, zvláště v každém případě nižší alkylová skupina, zvláště methylová skupina nebo ethylová skupina, rozvětvená nižší alkylová skupina nebo alkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou i alkylovou skupinu, zvláště methoxymethylová skupina
Příprava sloučeniny obecného vzorce XI se s výhodou provádí za odstranění hydrokarbylové skupiny Rd v přítomnosti enantioselektivního katalyzátoru, zejména biokatalyzátoru.
Jako biokatalyzátory pro hydrolýzu jsou vhodné buňky nebo rupturované buňky s enzymy zmíněnými výše, nebo zejména enzymy, s výhodou esterázy, lipázy a proteázy (peptidázy nebo amidázy, viz. U. T. Bornscheuer a R.T. Kazlauskas, : Hydrolases in Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1999, strany 65-195, ISBN 3527-301046). Běžnými představiteli těchto tříd enzymů jsou zejména živočišné esterázy (například esteráza z jater prasat = PLE, esteráza z pankreasu prasat = PPL), esterázy z mikroorganismů nebo hub (B. subtilis esterázy, Pichia esterázy, kvasnicové esterázy, Rhizopus sp. esterázy (RML, ROL), Penicillium sp. esterázy, G. candidum (GCL), H.
Ianuginosa (HLL), Candida sp. (CAL-A, CAL-B, CCL), Aspergilius sp. (ANL) , Pseudomonas sp. (PCL, PFL) a podobně), a také proteázy, například subtilisin, thermitáza, chymotrypsin, thermolysin, papain, aminoacylázy, penicillinové amidázy, trypsin nebo podobně. Odborníkovi pracujícímu v této oblasti budou známé další vhodné enzymy a enzymy, které je možné použít, se neomezují pouze na ty, které jsou uvedeny v seznamu výše. Tyto enzymy se mohou získat ze surových izolátů a/nebo • · ···· * » #· ·· · ♦ · · · · · · • * » · · « « • · · · · · ···· • · · · · * «·· ·· ·* · v purifikované formě z přírodních zdrojů a/nebo z rekombinantních mikroorganizmů pomocí moderních postupů využívajících klonování prostřednictvím overexprese, amplifikace a podobně. Zvláště výhodné jsou komerčně dostupné enzymy. Enzymy mohou být přítomny jako takové nebo mohou být imobilizovány nebo adsorbovány na nosičích, například na silikagelu, křemelině, jako je Celite®, Eupergit® (Rohm & Haas, Darmstadt, Germany) nebo podobně, nebo se mohou použít ve formě CLEC (zesítěné enzymy), jako jsou ty, které jsou dostupné od společnosti ALTUS BIOLOGICS, a odborníkům pracujícím v této oblasti je zřejmé, že jejich seznam překračuje rozsah uvedených příkladů (viz. U. T. Bornscheuer a R.T. Kazlauskas, : Hydrolases in Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1999, strany 61-64, ISBN 3-52730104-6; K. Faber: Biotransformation in Organic Chemistry, Springer 1997, Third Edition, strany 345-357, ISBN 3-54061688-8; H. J. Rehm, G. Reed: Biotechnology, VCH 1998, Second Edition, strany 407-411) . Enzymy se mohou použít v čistých organických rozpouštědlech, například v kapalných uhlovodících, jako je hexan, toluen nebo benzen, kapalných etherech, jako je diethylether, methylterc-butylether nebo tetrahydrofuran, kapalných halogenovaných uhlovodících, jako je methylenchlorid, vodě nebo vodných pufrovacích roztocích, ve směsích uvedených rozpouštědel, například ve směsích jednoho nebo více rozpouštědel s odou nebo vodným pufrovacím roztokem. Vodný roztok je s výhodou pufrovaný na pH 5-9, kdy je možné použít běžný pufrovací systém (viz. například K. Faber: Biotransformation in Organic Chemistry, Springer 1997, Third Edition, str. 305; nebo U.T. Bornscheuer a R. T. Kazlauskas,: Hydrolases in Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1999, strany 61-65). pH se s výhodou během reakce udržuje s výhodou na v podstatě konstantní hodnotě. Pro tento účel je nejvýhodnější automatický titrátor obsahující standardizovaný roztok kyseliny nebo • · ♦ · • * • · ···· · ft • · • · · • ···· • ' · báze nebo manuální titrace. Reakce se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí 10 až 50 °C, zejména 25 až 40 °C. Množství použitého biokatalyzátoru a koncentrace činidel může být závislá na substrátu a reakčních podmínkách(teplotě, rozpouštědle a tak dále) a stanoví se v každém případě tak, jak je to odborníkům pracujícím v této oblasti známé. S výhodou se použijí komerčně dostupné enzymy (mapříklad od společnosti Fluka, Sigma, Novo Nordisk, Amano, Roche a podobně) nebo ty, které jsou uvedené v běžné literatuře (viz. například H.-J. Rehm, G. Reed: Biotechnology, VCH 1998, 2nd Edition, strany 4042). Pro přípravu enantiomerně čistých sloučenin podle předkládaného vynálezu je zvláště výhodný α-chymotrypsin ve fosfátovém pufru, zvláště při pH 7,0.
Příprava amidu obecného vzorce I* ze sloučeniny obecného vzorce I se provádí za běžných podmínek pro přípravu amoniaku nebo aminů a pokud je to vhodné, použijí se skupiny chránící amidovou skupinu. Například pro zavedení skupiny -NH2 (R* = R** = H) se reakce s amoniakem provádí s výhodou ve vhodném rozpouštědle, jako je ether, například dialkylether obsahující nižší alkylové skupiny, jako je terc-butylmethylether, s výhodou při teplotě -20 až +30 °C, nnapříklad při 0 °C. Pro zavedení substituovaných alkylových skupin (zejména R* = R** = benzylová skupina), se reakce s odpovídajícím aminem (například dibenzylaminem) provádí v přítomnosti terciární dusíkaté báze, jako je trialkylamin obsahující nižší alkylové skupiny nebo pyridin, dimethylaminopyridin nebo podobně, ve vhodném rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík, například methylenchlorid, při teplotě pohybující se s výhodou mezi -20 až 30 °C, zejména při teplotě 0 °C.
Zavedení chránících skupin do sloučenin vzorce XVI se provádí v případě potřeby pomocí běžných postupů, zejména ta, jak je ·♦·· · ·· · « · · • · ♦ · • · ···· • · · ·· · to popsáno v běžných pracech uvedených podle předkládaného vynálezu.
Dehydratace sloučeniny obecného vzorce I*, kde R* a R** jsou obě atom vodíku, Rb' je skupina chránící karboxylovou skupinu a Rc z je skupina chránící hydroxylovou skupinu, se provádí v přítomnosti vhodného dehydratačního činidla, jako je oxid fosforečný nebo fosforylchlorid, za zvýšené teploty, nebo s chloridem kyanurové kyseliny, v aprotickém rozpouštědle, zejména v etheru, jako je alkanalkylether obsahující nižší alkylové skupiny, například terc-butylmethylether, nebo v amidu kyseliny, zejména v N,N-dialkylalkanoylamidu obsahujícím nižší alkylové skupiny, jako je dimethylformamid, s výhodou při teplotě 10 °C až při teplotě varu, například při teplotě 20 až 30 °C.
Redukce a odstranění chránících skupin z amidové sloučeniny vzorce XVI pro konverzi na sloučeninu vzorce VI se provádí za běžných podmínek za použití běžných redukčních činidel, jako jsou hydrogenační činidla nebo vodík; například nejprve reakcí s ydridem, jako je boran, v běžném rozpouštědle, zejména v rozpouštědle, které stabilizuje redukční činidlo, jako je cyklický ether, jako je tetrahydrofuran, s výhodou při teplotě 0 až 60 °C, zejména 30 až 50 °C, a následnou hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, zejména katalyzátoru na bázi vzácného kovu, jako je platina nebo palladium, v každém případě s výhodou vázaného na nosič, zejména uhlík, ve vhodném rozpouštědle, s výhodou alkoholu, jako je ethanol, zejména za normálního nebo zvýšeného tlaku vodíku, například při tlaku 1 až 30 bar (0,1 až 3 MPa) (zejména pro R* a R** = benzylová skupina).
··
Pokud není uvedeno jinak, atomem halogenu je s výhodou atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, výhodněji atom chloru.
Kdekoli je výše nebo níže uvedeno rozpouštědlo, je také možné, pokud je to vhodné a možné, použít směsi dvou nebo více uvedených rozpouštědel. Odborníkovi pracujícímu v této oblasti bude zřejmé, že pro určité reakce se tato rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel musí použít v bezvodém stavu (absolutní) a že, pokud je to nutné, musí mít také použité reakční nádoby suchý povrch.
Pokud je to nutné, uvedené reakce se provádí v nepřítomnosti kyslíku a často také v nepřítomnosti oxidu uhličitého a/nebo atmosférické vlhkosti, například pod ochranným plynem, jako je argon nebo dusík.
Pokud je to možné, standardní sloučeniny a meziprodukty se mohou také použít ve formě solí, získat ve formě solí nebo převést na soli pomocí běžných postupů, například v případě karboxylových sloučenin na odpovídající soli kovů, jako jsou soli alkalických kovů, například sodné nebo draselné soli, nebo soli kovů alkalických zemin, jako jsou soli vápníku, nebo soli s dusíkatými bázemi, jako je amonium, trialkylamonium obsahující nižší alkylové skupiny, pyridiniové soli nebo podobně. Pokud je možný vznik soli, je třeba chápat jakoukoli zmínku o jakékoli sloučenině tak, že také zahrnuje odpovídající soli.
Kromě již zmíněných rozpouštědel je také možné použít jiná vhodná rozpouštědla, pokud je to u příslušné reakce možné a vhodné. Tato rozpouštědla mohou být vybrána například z následujícího seznamu: voda, estery, například alkylalkanoáty obsahující nižší alkylové skupiny, jako je ·v*· • ·
«
diethylacetát, ethery, například alifatické ethery, jako je diethylether, nebo cyklické ethery, jako je dioxan nebo tetrahydrofuran, kapalné aromatické uhlovodíky, jako je benzen nebo toluen, alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo 1- nebo 2-propanol, nitrily, jako je acetonitril, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chlorform nebo ethylenchlorid, amidy kyselin, jako je dimethylformamid, báze, například heterocyklické dusíkaté báze, jako je pyridin, karboxylové kyseliny, jako jsou nižší alkankarboxylové kyseliny, například kyselina octová, anhydridy karboxylových kyselin, například anhydridy nižší alkanových kyselin, například anhydrid kyseliny octové, cyklické, lineární nebo rozvětvené uhlovodíky, jako je cyklohexan, hexan nebo isopentan, nebo směsi těchto rozpouštědel nebo jiných rozpouštědel, například vodné roztoky. Tato rozpouštědla a směsi rozpouštědel se mohou také použít při zpracování, například při chromatografii nebo extrakci. Jakékoli zmínky o rozpouštědlech nebo eluentech výše a níže je třeba chápat tak, že také zahrnují směsi těchto rozpouštědel nebo eluentů.
Další sloučeniny, zejména vzorce XX, jsou známé a mohou se připravit podle postupů, které jsou obecně známé a/nebo jsou komerčně dostupné.
Výhodná provedení podle předkládaného vynálezu
Výhodná provedení podle předkládaného vynálezu se nachází v patentových nárocích, které zde uvádíme jako odkaz.
Výše a níže skupiny ve sloučeninách vzorců podle předkládaného vynálezu mají významy uvedené výše a níže (zejména konkrétní významy uvedené pro určité reakční varianty a způsoby) a reakční podmínky jsou v každém případě definovány výše a níže, s výhodou tak, jak je to uvedeno v reakčních podmínkách.
»«·««· · ·· ··· • · · ·♦ » · ··· • 0 « · » ·«·· • · · · · ··· ····* • · ·····♦ ·*·· · ··· ·· ·· ·
Výhodný je způsob přípravy derivátů statinu, který zahrnuje přípravu sloučeniny obecného vzorce I, která je definovaná výše a níže, ze sloučeniny obecného vzorce XI, s výhodou tento způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I; sloučenina obecného vzorce XI se tedy s výhodou připraví ze sloučeniny obecného vzorce XII, která se s výhodou připraví ze sloučeniny obecného vzorce XIII.
Výhodný je způsob přípravy derivátů statinu, zejména vzorce VI, zahrnující nejprve konverzi sloučeniny obecného vzorce I na sloučeninu obecného vzorce I*; potom s výhodou její reakci se sloučeninou obecného vzorce XX za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV; potom s výhodou její konverzi na sloučeninu obecného vzorce XVI; a nakonec s výhodou redukci posledně jmenované sloučeniny na sloučeninu obecného vzorce VI.
Ve všech výhodných provedeních se, pokud je to nutné, odstraní jedna nebo více nebo všechny přítomné chránící skupiny nebo se jedna nebo více nebo všechny funkční skupiny, které se neúčastní reakce, nebo které by mohly rušit reakci, převedou na chráněné skupiny pomocí zavedení vhodných chránících skupin (zejména skupin chránících hydroxylové skupiny a/nebo skupin chránících karboxylové skupiny); a pokud jsou přítomny skupiny tvořící soli a příslušná reakce se nenaruší, sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou také být ve formě soli.
Další provedení podle předkládaného vynálezu se týká použití sloučenin a způsobů podle kteréhokoli z předchozích nároků pro přípravu sloučeniny obecného vzorce VI.
Dále se předkládaný vynález týká použití sloučeniny obecného vzorce VI pro přípravu látky Atorvastatin®. Atorvastatin® je ·* ··*· komerčně dostupný například od společnosti Warner-Lambert/ Godecke-Parke Davies/Pfizer.
Pokud jde o sloučeniny, předkládaný vynález se týká zejména sloučenin vzorců I, I*, VI, XV a XVI jako takových, zejména těch, ve kterých substituenty odpovídají skupinám uvedeným v odpovídajících příkladech.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce ld, le, 11a, 11b, 11c,
12a, 13a, 13b a Bb uvedené v příkladech, zejména každá jednotlivá sloučenina.
Předkládaný vynález se týká zejména reakčních kroků a nových meziproduktů sloučenin uvedených v následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží pouze pro ilustraci předkládaného vynálezu a v žádném ohledu neomezují jeho rozsah.
Použité zkratky:
Celíte Celíte®, filtrační pomůcka založená na křemelině, ochranná známka Celíte Corp., USA
TLC chromatografie na tenké vrstvě
DMF dimethylformamid ekv. ekvivalent h hodina(y)
Hůnigova báze N-ethyldiisopropylamin min minuta(y)
NMR nukleární magnetická rezonanční spektroskopie ·« ··*♦ ♦ « · • · ·
• * ·«·· · • »· >· · ·· » · · · · • · · · « « · • · · · 9 9 999
9 9 9 9 9
999 99 99 9
PLE esteráza z prasečích jater
t.t. teplota tání (°C)
THE tetrahydrofuran torr jednotka tlaku (mm sloupce rtuti); 1 torr odpovídá 0,1333 kPa
Pokud není uvedeno jinak, poměry složek směsí eluentů, směsí rozpouštědel a podobně jsou uvedený (obj./obj.) .
v objemových dílech
Reakční schéma 1 pro příklady 1 až 4 „XXL—„
A >A O
OR ee 98 - 99 % OA O
„WA, c
a:A = C(O)CH3 fa: A = C(O)CH2OCH3 c: A « CH2OCH3 d: A = CH2OCH2CH2OCW3
R = CH2CH3
Příklad 1
a) Prekurzor sloučeniny vzorce Ba, kde R = ethylová skupina, A = acetylová skupina (diethyl-3-acetoxyglutarová kyselina):
«« ···» ···* • ·· ·· « ·· · · · · · • · * · ♦ · · • · · · · ····· • · · · · · ♦· ·· *
54,0 g diethyl-3-hydroxyglutarové kyseliny (Fluka, Buchs, Švýcarsko) se rozpustí při teplotě místnosti v 26,5 ml pyridinu a 27,4 ml anhydridu kyseliny octové a reakční směs se míchá 12 hodin, dokud výchozí látka nezreaguje. Směs se zředí ethylacetátem a postupně se promyje vodou, 1N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se oddělí a suší se nad síranem hořečnatým. Po odpaření organického rozpouštědla se získá 64,3 g NMR-spektroskopicky čistého acetátu, což je sloučenina uvedená v názvu.
1H-NMR (CDC13) : 1,24 (t, 6H); 2,01 (s, 3H) ; 2,69 (d, 4H) ; 4,14 (q, 4H); 5,50 (kvin., 1H).
b) Sloučenina vzorce Ca, kde R = ethylová skupina, Ά = acetylová skupina (monoethyl-3(R)-acetoxyglutarová kyselina
160 g dieihyl-3-acetoxyglutarové kyseliny Ba se při teplotě místnosti suspenduje v 570 ml destilované vody a přidá se 168 ml 0,lM fosfátového pufru (pH 7). Po přidání 2,7 g a-chymotrypsinu (Sigma, Sigma Chemie, Buchs, Švýcarsko) se směs intenzivně míchá a pH se udržuje na hodnotě 7,8 za použití pH metru a pH státu (Metrohm) a 0,5N roztoku hydroxidu sodného. Když se spotřebuje teoretické množství roztoku hydroxidu (1,3 litru), směs se extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí na pH 1 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom se extrahuje ethylacetátem. Veškerý zákal organické fáze se může odstranit pomocí filtrace přes křemelinu (Celíte). Po odpaření organické fáze se získá 131 g (97 %) semi-esteru Ca.
XH-NMR (CDCI3) : 1,25 (t, 3H) ; 2,03 (s, 3H) ; 2,71 (d, 2H) ; 2,77 (d, 2H); 4,14 (q, 2H); 5,50 (kvin., 1 H).
• · · · · ···· • · · ·· ··· · · · ·
c) Určení enantiomerního přebytku (ee) monokyseliny Ca pomocí amidu Da (R = ethylová skupina, A = acetylová skupina):
150 mg monokyseliny Ca se reaguje pomocí běžného postupu používaného při peptidové kondenzaci s 341 mg (benzotriazol-1yloxy)-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 246 mg Hiinigovy báze 93 μΐ R-fenylethylaminu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) v 1,5 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti. Po běžné extrakci se získá 188 mg amidu Da. NMR spektroskopie ukazuje diastereomerní poměr 99:1 na základěrozdílu posunů mezi diastereoizomerními acetátx a poměr R ku S je tedy 99:1.
HPLC analýza (kolona: Chiracel OJ 25 cm x 0,46 cm (Daicel Chemical Industries, Ltd., JP) , n-hexan:ethanol = 95:5, průtok
1,2 ml/min, UV detekce 98,8: 1,2. při 210 nm) potvrzuje poměr R ku S
1H-NMR (CDC13) : 1,15 (t, 3H) ; 1,35 (d, 3H); 1,85 a 1,87 (2 x s,
celkem 3H, poměr 99:1); 2,47 (m, 2H) ; 2,55 (dd, 1 H) ; 2, 65 (d,
H) ; 4,01 (široký q, 1 H) ; 5,00 (kvin., 1 H) ; 5,38 (m, 1 H) ;
6,51 (široký d, NH); 7,20 (m, 5H).
Příklad 2
a) Prekurzor vzorce Bb, kde R = ethylová skupina, A = methoxyacetylová skupina (diethyl-3-methoxyacetoxyglutarová kyselina):
50,0 g diethyl-3-hydroxyglutarové kyseliny (Fluka, Buchs, Švýcarsko) se při 0 °C rozpustí v 80 ml dichlormethanu; přidá se 20,6 ml pyridinu a 22,9 ml methoxyacetylchloridu a směs se míchá při teplotě místnosti 12 hodin, dokud nezreaguje veškerá výchozí látka. Směs se postupně promyje vodou, 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogen• · uhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se oddělí a suší se nad síranem horečnatým. Po odpaření organického rozpouštědla se získá tmavě žlutý sirup, který se filtruje přes malé množství silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát (2:1) jako eluentu. Po odpaření rozpouštědla se získá 65,0 g NMR-spektroskopicky čistého methoxyacetátu Bb.
1H-NMR (CDC13) : 1,20 (t, 3H) ; 2,65 (d, 4H) ; 3,35 (s, 3H) ; 3,90 (s, 2H); 4,04 (q, 4H); 5,55 (kvin., 1H).
b) Sloučenina vzorce Cb, kde R = ethylová skupina, A = methoxyacetylová skupina (monoethyl-3(R)-methoxyacetoxyglutarová kyselina):
40,0 g diethyl-3-methoxyacetoxyglutarové kyseliny Bb se při teplotě místnosti suspenduje v 1.50 ml destilované vody a přidá se 43 ml 0,lM fosfátového pufru (pH 7). Po přidání 0,4 g achymotrypsinu (Sigma; Sigma Chemie, Buchs, Švýcarsko) se směs intenzivně míchá a pH se udržuje na hodnotě 7,8 za použití pH metru a pH státu (Metrohm) a 0,5N roztoku hydroxidu sodného. Po 18 hodinách se přidá dalších 0, 1 g chymotrypsinu a míchání pokračuje, dokud se nespotřebuje teoretické množství roztoku hydroxidu. Směs se potom extrahuje čtyřikrát ethylacetátem. Vodná fáze se potom okyselí na pH 1 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom se extrahuje ethylacetátem. Veškerý zákal organické fáze se může odstranit pomocí filtrace přes křemelinu (Celíte). Po odpaření organické fáze se získá 24,8 g seml-esteru Cb.
1H-NMR (CDCI3) : 1,24 (t, 3H) ; 2,74 (d, 2H) ; 2,75 (d, 2H) ; 3,42 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 4,14 (q, 2H); 5,59 (kvin., 1H).
• · · · ·
Alternativně se může také s výhodou použít imobilizovaný chymotrypsin. Může se zakotvit na silikagelu (Sigma S0507,
230-400 mesh, střední průměr pórů 0,6 nm; Sigma Chemie, Buchs,
Švýcarsko) pomocí běžných postupů, bez ztráty aktivity, snadno se odstraní a potom se použije opakovaně.
c) Určení enantiomerního přebytku (ee) monokyseliny Cb pomocí benzamidu Dd (R = ethylová skupina, A = methoxyacetylová skupina):
200 mg monokyseliny Cb se reaguje pomocí postupu, který je běžný při peptidové kondenzaci s 392 mg (benzotriazol-1yloxy)-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 290 μΐ Hunigovy báze a 88 μΐ benzylaminu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) v 2,0 ml DMF při teplotě místnosti. Po běžné extrakci se získá 178 mg amidu Db.
HPLC analýza (Chiracel OD 25 cm x 0,46 cm (Daicel Chemical Industries, Ltd., JP), n-hexan:ethanol = 9:1, průtok 1 ml/min, UV detekce při 210 nm) poskytně poměr R ku S 98,6 :1,4.
1H-NMR (CDC13) : 1,22 (t, J = 7,0, 3H) ; 2,62 (d, J = 6,5, 2H) ; 2,75 (dd, J = 15,8, 5,3, 2H); 3,35 (s, 3H); 3,91 (s, 2H) 4,10 (q, J = 7,0, 2H) ; 4,38 (d, J = 5,9, 2H) ; 5,56-5, 65 (m, 1 H) ; 6,31 (t, š, NH); 7,21-7,33 (m, 5H).
d) Čištění sloučeniny vzorce Cb, kde R = ethylová skupina, A = methoxyacetylová skupina (monoethyl-3(R)methoxyacetoxyglutarová kyselina):
500 g monokyseliny Cb se rozpustí ve 2 litrech terc-butylmethyletheru a zahřívá se k varu. Během 10 minut se přikape 400 ml (1 ekv.) dicyklohexylaminu rozpuštěného v 2 litrech terc-butylmethyletheru a potom se přikapou 4 litry n-hexanu.
• ·
Pokud nenastane krystalizace spontánně, provede se naočkování a potom se směs ochladí na 5 až 10 °C. Získané krystaly se odfiltrují za sání a suší se ve vakuu při 70 °C. Výtěžek: 694 g, 80 % bílých krystalů o teplotě tání 111 °C. 3 g získané soli se rozpustí v 20 ml vody, k roztoku se přidá chlorid sodný a 1 ekvivalent 3N kyseliny chlorovodíkové. Vysrážený hydrochlorid dicyklohexylaminu se odfiltruje za sání a čirý filtrát se opakovaně extrahuje terc-butylmethyletherem. Po sušení a odstranění rozpouštědla se získá 1,6 g, 92 %, monokyseliny Cb; ee > 99,5 %, určeno benzamidovou cestou analogicky, jako v kroku c).
Příklad 3
a) Prekurzor vzorce Bc, kde R = ethylová skupina, A methoxymethylová skupina (diethyl-3-methoxymethoxyglutarová kyselina):
97,2 g diethyl-3-hydroxyglutarové kyseliny A (Fluka) se při 0 °C rozpustí společně s 210 ml dimethylacetalu formaldehydu v 350 ml dichioromethanu, a po částech se přidá 61,3 g pentoxidu fosforečného. Směs se intenzivně míchá přes noc, přičemž se teplota směsi zvýší na teplotu místnosti. Když je konverze dokončená (monitorování pomocí TLC), směs se slije, zředí se dichlormethanem a postupně se promyje dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se oddělí a suší se nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá bezbarvá kapalina, která se destiluje při 98 - 101 °C/0,17 torr. Získá se 104,8 g (89 %) bezbarvé kapaliny, která je sloučeninou uvedenou v názvu.
1H-NMR (CDC13) : 1,15 (t, 3H) ; 2,53 (m, 4H) ; 3,24 (s, 3H) ; 4,05 (q, 4H); 4,30 (kvin., 1 H); 4,58 (s, 2H) .
• · • ·
b) Sloučenina vzorce Cc, kde R = ethylová skupina, A = raethoxymethylová skupina (monoethyl-3(R)-methoxymeťhoxyglutarová kyselina):
7,4 g diethyl-3-methoxymethoxyglutarové kyseliny Bc se při teplotě místnosti suspenduje v 100 ml destilované vody a přidá se 20 ml O,1M fosfátového pufru (pH 7). Po přidání 1,0 g chymotrypsinu se směs intenzivně míchá a pH se udržuje na hodnotě 7,8 za použití pH metru a pH státu (Metrohm) a 0,5N roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Když se spotřebuje teoretické množství roztoku uhličitanu, směs se extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí na pH 3 až 3,5 pomocí 0,5N kyseliny chlorovodíkové a potom se extrahuje ethylacetátem. Veškerý zákal organické fáze se může odstranit pomocí filtrace přes křemelinu (Celíte) . Po promytí organické fáze nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a odpaření organické fáze se získá 5,4 g (82 %) spektroskopicky čisté monokyseliny, což je sloučenina uvedená v názvu.
XH-NMR (CDC13) : 1,24 (t, 3H) ; 2,69 (m, 4H) ; 3,34 (s, 3H) ; 4,13 (q, 2H); 4,38 (kvin., 1 H); 4,68 (s, 2H).
c) Určení enetiomerního přebytku (ee) monokyseliny Cc pomocí amidu s benzylaminem
400 mg monokyseliny se reaguje s monokyselinou pomocí běžného postupu používaného při peptidové kondenzaci s 760 mg (benzotriazolyl-l-yloxy)-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfátu, 215 μΐ Hunigovy báze a 0,70 ml benzylaminu (Fluka) v 2,0 ml DMF při teplotě 0 °C až teplotě místnosti. Po běžné extrakci se získá 567 mg amidu. HPLC analýza (Chiralcel OD, 25 x 0,46 cm, n-hexan:ethanol = 98:2,1 ml/min) potvrdila poměr R ku S vyšší, než 98:2.
• · « · • · · · · · • · · * · · · • · · · · · · • · · · · · ···· 1H-NMR (CDC13) : 1,19 (t, 3H) , 2,48 (dd, 2H) ; 2,56 (dd, 1H) ; 3,24 (s, 2H) ; 4,06 (široký q, 1 H) ; 4,34 (m, 3H) ; 4,59 (m, 2H); 7,00 (široký s, NH); 7,20 (m, 5H) .
Příklad 4
a) Prekurzor vzorce Bd, kde R = ethylová skupina, A = 2-methoxyethoxymethylová skupina (diethyl-3-(2-methoxyethyl)-oxymethoxyglutarová kyselina):
Při 0 °C se zavede 11,23 g diethyl-3-hydroxyglutarové kyseliny A (Fluka) společně s 11,8 ml diisopropylethylaminu do 40 ml dichlormethanu, a přidá se 8,6 g 2-methoxyethoxymethylchloridu (Fluka) . Směs se intenzivně míchá přes noc a teplota se zvýší na teplotu místnosti. Směs se zředí dichlormethanem a postupně se promyje dvakrát 1N kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se oddělí a suší se nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá bezbarvá kapalina (15,91 g, 99 %), což
je sloučenina uvedená v názvu.
^-NMR (CDC13) : 1,20 (t, 3H); 2,59 (m, 4H); 3,32 (s, 3H) ; 3,49
(m, 2H) ; 3,63 (m, 2H) ; 4,09 (q, 4H) ; 4,36 (kvin., 1H) ; 4,73
(s, 2H).
b) Sloučenina obecného vzorce Cd, kde R = ethylová skupina, A = 2-methoxyethoxymethylová skupina (monoethyl-3(R)-(2-methoxyethyl) -oxymethoxyglutarová kyselina):
7,4 g diethyl-3-(2-methoxyethyl)-oxymethoxyglutarová kyselina Bd se suspenduje při teplotě místnosti v 30 ml destilované vody a přidá se 3,3 ml 0,lM fosfátového pufru (pH 7). Po přidání 0,1 g chymotrypsinu se směs intenzivně míchá a pH se udržuje na hodnotě 7,8 za použití pH metru a pH státu • · · · • · · · · • · · · · · • ··· ···· • · · · · • · · · · (Metrohm) a 0, 5N roztoku hydroxidu sodného. Jakmile se spotřebuje teoretické množství hydroxidu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí pomocí 0,5N roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 3 až 3,5 a potom se extrahuje ethylacetátem. Jakýkoli zákal organické fáze se může odstranit pomocí filtrace přes křemelinu (Celite). Po promyti organické fáze nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a odpaření organické fáze se získá 1,44 g (79 %) spektroskopicky čisté monokyseliny, což je sloučenina uvedená v názvu.
1H-NMR (CDC13) : 1,25 (t, 3Hj; 2,02 (s, 3H) ; 2,67 (m, 4H) ; 3,38 (s, 3H); 3,55 (m, 2H); 3,69 (m, 2H); 4,12 (q, 4H); 4,41 (kvin., 1 H); 4,79 (q, 2H).
c) Určení enantiomerního přebytku (ee) monokyseliny Cc pomocí amidu Dc (R = ethylová skupina, A = 2-methoxyethoxymethylová skupina) :
380 mg monokyseliny Cd se reaguje pomocí postupu běžného při peptidové kondenzaci s 682 mg (benztitriazolyl-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 493 μΐ Hůnigovy báze a 185 μΐ R-fenylethylaminu (Fluka) v 3,0 ml DMF při teplotě pohybující se od 0 °C k teplotě místnosti. Po běžné extrakcí se získá 403 mg amidu. NMR spektroskopie ukázala diastereoizomerní poměr vyšší, než 95:5 na základě rozdílu posunů mezi dvěma methoxyskupinami v diastereoizomerech. HPLC analýza (Chiralcel OD, 25 x 0, 46 cm, n-hexan:ethanol = 95:5, 1 ml/min) potvrdila poměr R ku S 98:2.
1H-NMR (CDCI3) : 1,22 (t, 3H), 1,45 (d,
(m, 2H) ; 3,30 (s, asi. 5 %) ; 3,38 (s
4, 12 (1, 1H) ; 4,34 (kvin., 1H) ; 4,79
1H) ; 6,54 (široký d, NH), 7,34 (m, 5H).
3H) ; , 95 (q<
2,48 (m, 2H) ; 2,62
%) ; 3,50 (m, 4H) ;
2H) ; 5,11 (kvin. , ·· ·· · » · · · · • · · · · » · · · · · · · · > · · · ·
Reakční jako je
Ca^Cb Oc,Cd schéma II pro příklady 5 a 7 (skupiny jsou stejné, definováno v příkladech)
a) í? ® 9 HNR*R** o ck o sUA, *· 11
OR’
ΎΓ OR
R** 11 ” I
-ýUUU,
R” 12 h)
OR.
r. ΧΤΠ
R** 13
I)
OR’ OR” O
R*‘
5’
OR” OR’ O ·· ·Φ·* ♦ ·· ·· · • · · · · · · ··· φ · φ φ φ φ φ · φ • · · · · φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ · φ φφ φ φ φ · ·
Přiklad 5
Semihalogenidy glutarové kyseliny vzorce I.
a)· Monoethylester chloridu (3R)-acetoxy-glutarové kyseliny la (R = ethyl, X = Cl, R' = acetylová skupina):
30,0 g monoethylesteru (3R)-acetoxyglutarové kyseliny (Ca) se rozpustí v 60 ml suchého dichlormethanu, ke kterému se před tím přidalo 20 kapek suchého dimethylformamidu a při teplotě 0 až 5 °C se roztok pomalu reaguje s 21,9 g oxalylchloridu. Směs se potom míchá asi 30 minut při teplotě 0 °C a potom dalších
1,5 hoidny při teplotě místnosti dokud neustane další uvolňování plynu. Po odpaření rozpouštědla se získá 32,6 g NMR-spektroskopicky čistého chloridu kyseliny la. (bezbarvý produkt se může získat po molekulární destilaci).
hl-NMR (CDC13) : 1,25 (t, 3H) ; 2,04 (s, 3H) ; 2,6.6 (dd, 1 H) ;
2,70 (dd, 1H); 3,30 (dd, 1H); 3,34 (dd,lH); 4,16 (q, 2H); 5,47 (m, 1H) .
b) Monoethylester bromidu (3R)-acetoxyglutarové kyseliny lb (R = ethyl, X = Br, R' = acetyl):
5,0 g monoethylesteru (3R)-acetoxyglutarové kyseliny (Ca) se rozpustí v 18 ml suchého dichlormethanu, ke kterému byla předem přikapána kapka suchého dimethylformamidu, a při 0 až 5 °C se roztok reaguje pomalu s 6,7 g oxalylbromidu. Směs se potom míchá 30 minut při teplotě 0 °C a potom další 2 hodiny při teplotě místnosti dokud neustane další uvolňování plynu.
Po odpaření rozpouštědla se získá 6,6 g (98 %) spektroskopicky čistého bromidu kyseliny lb.
1H-NMR (CDCI3) : 1,21 (t, 3H) ; 2,00 (s, 3H) ; 2,62 (dd, 1H) ; 3,39 (dd, 1H); 3,42 (dd, 1 H); 4,11 (q, 2H); 5,41 (m, 1H).
·· ··*· * · ' · ···· ·
• · · · • · ·· · • · ·
c) Monoethylester chloridu (3R)-methoxyacetoxyglutarové kyseliny lc (R = ethylová skupina, X = cl, R' = methoxyacetylová skupina):
21,0 g moňoethyl-3 (R)-methoxyacetoxyglutarové kyseliny Cb .serozpustí v 100 ml suchého dichlormethanu, ke kterému bylo předem přidání 40 μΐ suchého dimethylformamidu, a při 0 až 5 °C se roztok pomalu reaguje s 13,9 g oxalylchloridu. Směs se potom míchá asi 4 hodiny, teplota směsi se zvýší na teplotu místnosti. Směs se potom zředí ethylacetátem a extrahuje se třikrát ledovou vodou a organická fáze se suší nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá 20,9 g NMRspektroskopicky čistého chloridu kyseliny lc.
XH-NMR (CDC13) : 1,20 (t, 3H) ; 2,04 (s, 3H) ; 2,67 (m, 2H) ; 3,32 (m, 2H) ; 3,36 (s, 3H) ; 3,95 (s, 2H) ; 4,09 (q, 2H) ; 5,52 (m, 1 H) .
d) Monoethylester chloridu (3R)-methoxymethoxyglutarové kyseliny Id (R = ethylová skupina, X = Cl, Rz = methoxvmethylová skupina):
0,40 g monokyseliny Cc se rozpustí ve 2 ml suchého dichlormethanu, ke kterému byly předem přidány 3 kapky suchého dimethylformamidu a při teplotě 0 až 5 °C se roztok pomalu reaguje s 0,18 ml oxalylchloridu dokud neustane další uvolňování plynu. Po odpaření rozpouštědla se získá 0,43 g chloridu kyseliny Id.
1H-NMR (CDCI3) : 1,25 (t, 3H) ; 2,67 (m, 4H) ; 3,69 (s, 3H) ; 4,13 (q, 2H); 5,53 (q, 1H); 5,54 (s, 2H).
« · ··*· • « · ···· ··· • · · « · · · · · • · · · * ··· · · · · · • · ·····* ····· · ·· · · · · ·
e) Monoethylester chloridu (3R)-(2-methoxyethyl)-oxymethoxyglutarové kyseliny Ie (R = ethylová skupina, X = Cl, R' = 2methoxyethyloxymethylová skupina)
0,53 g monokyseliny Cd se rozpustí v 2 ml suchého dichlormethanu, ke kterému byly předem přidány 2 kapky suchého dimethylformamidu a při teplotě 0 až 5 °C se roztok pomalu reaguje s 0,21 ml oxalylchloridu dokud neustane další uvolňování plynu. Po odpaření rozpouštědla se získá 0,54 g chloridu kyseliny le.
XH-NMR (CDC13) : 1,21 (t, 3H) ; 2,55 (m, 1 H) ; 2,65 (m, 1 H) ; 3,24 (m, 2H) ; 3,34 (s, 3H) ; 3,50 (m, 2H) ; 3,65 (m, 2H) ; 4,10 (q, 2H); 4,38 (kvin, 1 H); 4,74 (m, 2H).
Příklad 6
Příprava sloučenin 11, 12, 13 a 5' (i) (f) Příprava sloučeniny 11a (R = ethylová skupina, R' = acetylová skupina, R* = H, R** = H) g monomethylesteru monochloridu (3R)-acetoxyglutarové kyseliny la se rozpustí v 500 ml terc-butylmethyletheru a při 0 °C se reaguje s plynným amoniakem, dokud se neukončí absorpce amoniaku.Vysrážený chlorid amonný se odfiltruje, Po odpaření rozpouštědla se získá 44,5 g (97 %) NMRspektroskopicky čistého amidu 11a.
1H-NMR (CDCI3) : 1,24 (t, 3H) ; 2,02 (s, 3H) ; 2,60 (dd, 2H) ; 2,72 (m, 2H); 4,13 (q, 2H); 5,47 (m, 1 H); 5,95 (s, š, 2H).
(ii) (f) Příprava sloučeniny 11b (R = ethylová skupina, R = acetylová skupina, R* = benzylová skupina, R** = benzylová skupina) *· ·<*·· • · · • · • · • · ···♦ ·
» *· «I • · · • · · · • ft · · · » • · · ·· ·
Při O °C se směs 41,7 g dibenzylaminu a 21,4 g triethyláminu pomalu přikape k 50 g monomethylesteru monochloridu (3R)acetoxyglutarové kyseliny la v 250 ml methylenchloridu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se potom promyje 100 ml O,1N kyseliny chlorovodíkové a dvakrát 100 ml
vody a organická fáze se suší nad síranem sodným. Po odpaření
rozpouštědla se získá čistého dibenzylamidu 2b. 79,8 g (95 %) NMR-spektroskopicky
1H-NMR (CDCI3) : 1,24 (t, 3H) ; 1,99 (s, 3H) ; 2,72 (m, 2H), 2,90
(m, 2H); 4,13 (qq, 2H) ; 4,48 (q, 2H) ; 4.,.55-Uq, 2H)..,.....5,63 (m, 1
H), 7,25 (m, 10H).
(iii) (f) Příprava sloučeniny 11c (R = ethylová skupina, R = H, R* = benzylová skupina, R** = benzvlová skupina) g monoethylesteru mono-(Ν,Ν-dibenzyl)amidu (3R)-acetoxyglutarové kyseliny 11b se míchá v 600 ml 2M ethanolické kyseliny chlorovodíkové 12 hodin při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se získá 53,1 g (99 %) NMR-spektroskopicky čistého dibenzylamidu 11c.
1H-NMR (CDC13) : 1,24 (t, 3H) ; 2,60 (m, 2H) ; 2,90 (m, 2H) ; 4,10 (q, 2H) ; 4,43 (m, 2H) , 4,50 (m, 1 H) , 4,55 (m, 2H) , 7,25 (m, 10 H) .
(ix) (k) Příprava sloučeniny 5'a (Ra =terc-butylová skupina, R' a R'' společně= isopropylidenová skupina)
Ze sloučeniny 13 se amin 5'a připraví pomocí redukce vodíkem v přítomnosti amoniaku a molybdenem dopovaného Raneyova niklu jako katalyzátoru v methanolu (viz., Baumann, K. L, a kol., Tetrahedron Lett. 33(17), 2283-2284 (1992)).
··*· «· *· ♦ *· r ™ ·· ;· · ·' ··' '·*· · —w......♦ * • · ·<>«···· · · ji. ·*.· · ···· ' ·. · ♦ · · · · · -· · ···· · ’···»'··· Λ (x). (g) Příprava sloučeniny 12a (Ra = terc-butylová skupina,
Rz = H, R* = benzylová skupina, R** = benzylová skupina)
Při teplotě -20 °C se 500 ml butyllithia (1,6M' roztok v hexanu) pomalu přidá k 86,0 g diisopropylaminu v 200 ml THF'a reakční směs se míchá dalších 10 minut. Potom se pomalu přidá 92,8 g terc-butylacetátu a míchání pokračuje další hodinu při -20 °C. Potom se pomalu přidá roztok 71 g sloučeniny 11c v 150 ml THF a reakční směs se míchá další 2 hodiny při -20 °C, potom se pomalu zahřeje na teplotu místnosti a míchá se další 2 hodiny. Organická fáze se promyje dvakrát 250 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá 85 g surového dibenzylaminu 12a. .
1H-NMR (CDC13) : 1,46 (d,d, 9H) ; 2,55 (m, 2H) ; 3,39 (s, 2H) ;
4,42 (s, 2H); 4,54 (m, 1 H); 4,58 (s, 2H); 7,25 (m, 10H).
(xi) (h) Příprava sloučeniny l-3a (Ra = terc-butylová skupina,
R'= H, R'' = H, R* = benzylová skupina, R** = benzylová skupina)
Při teplotě -40 °C se roztok 18,6 g sloučeniny 12a v 50 ml THF pomalu přidá ke směsi 130 ml THF, 70 ml methanolu a 70 ml triethylboranu ,(1M roztok v THF) a reakční směs se ochladí.....na
-70 °C. V 5 dílech se přidá 2,85 g borohydridu sodného a míchání při -70 °C pokračuje dalších 90 minut. Po přidání 85 ml 1M kyseliny chlorovodíkové se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti. Přidá se 100 ml ethylacetátu a 10 g chloridu sodného a fáze se oddělí. Organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se převede pětkrát do 100 ml methanolu a odpaří se. Získá se 17,7 g (95 %) surového syn-dihydroxy-dibenzylamidu 13a.
• · ·· · XH-NMR (CDC13) : 1,46 (dd, 9H) ; 1,58 (m, 2H) ; 2,32 (m, 2H) ; 2,51 (m, 2H); 4,11 (m, 1 H) ; 4,20 (m, 1H); 4,35 (m, 2H) ; 4,51 (q, 2H); 7,25 (m, 10H).
(xii) (Konverze podle h) Příprava sloučeniny 13b (Ra =tercbutylová skupina, R' a R'' společně = isopropylidenová skupina, R* = benzylová skupina, R** = benzvlová skupina)
17,0 g surové sloučeniny 13a se rozpustí v 50 ml 2,2dimethoxypropanu. Po přidání 0,2 ml kyseliny chlorovodíkové (4M roztok v dioxanu) se roztok míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se promyje 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se suší nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá 18,3 g (98 %) NMR-spektroskopicky čistého acetonidu 13b.
1H-NMR (CDCI3) : 1,27 (s, 3H) ; 1,36 (s, 9H) ; 1,38 (m, 2H) ; 1,42 (s, 3H) ; 2,33 (m, 4H) ; 4,20 (m, 1 H) ; 4,25 (dd, 2H) ; 4,44 (m, 1H); 4,67 (dd, 2H); 7,25 (m, 10H).
(xiii) (i) Příprava sloučeniny 5a (Ra = terc-butylová skupina Rz a R'' společně - isopropylidenová skupina) teplotě místnosti, další 4 hodiny.
ml boranu v THF (1M) se přidá k roztoku 4,7 g surové sloučeniny 13b v 20 ml THF a směs se míchá 1 hodinu při Roztok se potom ohřeje na 40 °C a míchá se K organickému roztoku se přidá 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje 20 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje dvakrát 10 ml vody a suší se nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se zbytek převede do 20 ml ethanolu a hydrogenuje se nad 5% palladiem na uhlí při 55 °C/20 bar (2 MPa) . Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření rozpouštědla se získá 1,8 g (67 %) surového aminu 5a. Spektroskopická data odpovídají • · · · ·· ·· · (kromě butylové skupiny Ra, která se liší) datům sloučeniny 5a.
(xiv) (i) Příprava sloučeniny 5 (Ra = terc-butylová skupina, R' a R'' společně = isopropylidenová skupina)
Roztok 1,52 kg sloučeniny 13 v 2 1 diglymu se naplní do 51 reaktoru. K tomuto roztoku se přidá 246 g borohydridu sodného. Během 1 hodiny se pomalu přidá 0,78 1 trimethylsilylchloridu. Reakční směs se zředí 1 1 hexanu. Získaná reakční směs se pomalu nalije do směsi 2 1 hydrogenuhličitanu sodného a 2 1 hexanu. Reakční směs se zahřívá k varu a míchá se další 2 až 3 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a dvě fáze se oddělí. Hexanová fáze se promyje čtyřikrát 3 1 vody a míchá se 1 hodinu s 0,1 kg aktivního uhlí. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se získá 1,3 kg sloučeniny 5c
Bn.
ve formě žlutého oleje a potom se 1,3 kg sloučeniny 5c naplní do 51 autoklávu s 2,7 1 methanolu a 0,3 1 vody a propláchne se dusíkem. Přidá se 62,5 g palladia na uhlí a autokláv se třikrát propláchne vodíkem a potom se reakční směs hydrogenuje při 10 bar (1 MPa) a teplotě 70 °C 3 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání zakaleného zbytku. Tento zbytek se potom nalije do dobře suspendovaného 0,2 kg silikagelu v 2,5 1 heptanu. Tato suspenze se filtruje po 30 minutách a filtrační koláč se promyje heptanem. Tento postup poskytne 3,3 kg světle žlutého heptanového roztoku obsahujícího 460 g sloučeniny 5a.
Příklad 7
Další použití sloučeniny 5 z reakčního schématu II
Pro přípravu atorvastatinu se sloučenina 5 reaguje se sloučeninou 17
za analogických podmínek, jako je popsáno v mezinárodní patentové přihlášce WO 89/07598 pro reakci mezi touto sloučeninou a sloučeninou vzorce H2N-CH2CH2-CH (ORio) (ORn) , kde R10 a R11 jsou alkylová skupina obsahující až 8 atomů uhlíku nebo jsou společně 1,2-(1-methyl)ethylidenová skupina, 1,2ethylidenová skupina nebo 1,3-propylidenová skupina. Po odstranění chránících skupin a, pokud je to nutné, otevření laktonového kruhu se získá atorvastatin.
Příklad 8 syn-Selektivní hydrogenace terc-butyl esteru 6-dibenzylkarbamoyl-5-hydroxy-3-oxo-hexanoové kyseliny (použití sloučeniny 12 z reakčního schématu II)
950 g terc-butylesteru 6-dibenzylkarbamoyl-5-hydroxy-3-oxohexanoové kyseliny se rozpustí v 3,8 1 methanolu a převede se do 6,31 ocelového autoklávu. Přidá se 285 g Pt/C (5 %) zvlhčené 200 ml methanolu a 71,25 g octanu hořečnatého a • · · · · · autokláv se třikrát propláchne dusíkem a třikrát vodíkem. Hydrogenace se provádí při tlaku vodíku 25 bar (2,5 MPa) a teplotě 35 °C 18 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se tlak uvolní, nádoba se naplní dusíkem a katalyzátor se odfiltruje a promyje se 1 1 methanolu. Většina rozpouštědla se oddestiluje, zbytek se rozpustí v 3 1 ethylacetátu a promyje se dvakrát 1 1 vody. Organická fáze se odpaří do sucha.
Výtěžek: 932 g sloučeniny 13a ve formě žlutého oleje (98 %) , s poměrem syn/anti 7,6/1.

Claims (13)

1. Způsob přípravy meziproduktu obecného vzorce VI
NÁROKY kde Ra a Rc' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupina chránící hydroxylovou skupinu nebo společně tvoří můstkující skupinu chránící hydroxylovou skupinu, a Rb je skupina chránící karboxylovou skupinu, která, je vhodná, pro. přípravu derivátů statinu, vyznačující se tím, že se provádí prostřednictvím konverze meziproduktu obecného vzorce XVI
^.AXXI
OFL
R** (XVI) kde Ra a Rc' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupina chránící hydroxylovou skupinu, R* a R** jsou každánezávislé na sobě atom vodíku nebo skupina chránící amidovou skupinu, a Rb je skupina chránící karboxylovou skupinu; kdy se sloučenina obecného vzorce XVI připraví pomocí způsobu, který zahrnuje přípravu sloučeniny obecného vzorce I kde X je atom halogenu, acyloxyskupina, aktivovaná hydrokarbyloxyskupina, aktivovaná hydrokarbylthioskupina nebo skupina -N (CH3) -OCH3, Ra je atom vodíku nebo skupina chránící • · hydroxylovou skupinu a Rb je skupina chránící karboxylovou skupinu, kde se sloučenina obecného vzorce I připraví pomocí konverze sloučeniny obecného vzorce XI f r-S (XI), kde Ra je skupina chránící hydroxylovou skupinu a Rb je skupina chránící karboxylovou skupinu, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I pomocí činidla, které zavede skupinu X.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, žese sloučenina obecného vzorce XI připraví pomocí hydrolýzy sloučeniny obecného vzorce XII (XH), kde Ra je skupina chránící hydroxylovou skupinu, Rb j e skupina chránící karboxylovou skupinu a Rd je hydrokarbylová skupina, Rb a Rd jsou s výhodou stejné, pomocí enantioselektivního katalyzátoru za odstranění skupiny Rd, kdy se odpovídající sloučenina vzorce XI získá přímo, sloučenina obecného vzorce XII se získá reakcí derivátu glutarové kyseliny obecného vzorce XIII kde Rb a Rd jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce XII, zavedením skupiny chránící hydroxylovou skupinu za • · • · • ·« • · ·· použití odpovídajícího činidla vhodného pro zavedení chránící skupiny.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje konverzi sloučeniny obecného vzorce I, kde X je atom halogenu, acyloxyskupina, aktivovaná hydrokarbyloxyskupina, aktivovaná hydrokarbylthioskupina nebo skupina -N(CH3)OCH3, Ra je atom vodíku nebo skupina chránící hydroxylovou skupinu a Rb je skupina chránící karboxylovou skupinu, na sloučeninu obecného vzorce I* y
R**
O*)» kde Rc je atom vodíku nebo skupina chránící hydroxylovou skupinu, Rb' je atom vodíku nebo skupina chránící karboxylovou skupinu a R* a R** jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupina chránící amidovou skupinu, s výhodou alkylová skupina nebo substituovaná alkylová skupina; kdy se tato sloučenina může potom konvertovat na sloučeninu obecného vzorce XVI popsanou výše v nároku 1; konverze se provádí ze sloučeniny obecného vzorce I*, kde Rc' je atom vodíku (získá se, pokud je to nutné, ze sloučeniny vzorce I*, kde Rc' je skupina chránící hydroxylovou skupinu, odstraněním chránících skupin) a Rb', R* a R** jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu obecného vzorce I*, s výhodou nejméně jedna ze skupin R* a R** je skupina chránící amidovou skupinu se převede reakcí v přítomnosti silné báze se sloučeninou obecného vzorce XX • · · · · · « • · · · · · · • · · · · ····· • ······ • ····· · · · h3c.
r
O.
(XX), kde Rb je skupina chránící karboxylovou sloučeniny obecného vzorce XV skupinu, za vzniku
V
R** (XV) kde R* a R** jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny obecného vzorce I*, Rc' je atom vodíku a Rb je skupina chránící karboxylovou skupinu; tato sloučenina se potom diastereoselektivně redukuje za vzniku syn-diolu vzorce XVI kde Ra' a Rc' jsou atom vodíku; nebo jsou po následném zavedení chránících skupin, Ra' a; Rc-' nezávisle na sobě- atom vodíku něboskupina chránící hydroxylovou skupinu, s podmínkou, že nejméně jedna ze dvou skupin je takovou chránící skupinou; nebo Ra' a Rc' jsou dohromady můstkující skupina chránící hydroxylovou skupinu; - R* a R** jsou definovány pro sloučeninu obecného vzorce I*, s výhodou je nejméně jedna z nich Skupina chráníc!
amidovou skupinu; a Rb .....je skupina chránící karboxylovou skupinu; získaná sloučenina -vzorce XVI se potom převede na sloučeninu obecného vzorce VI • · · · · ·' • · · • « · · • · · · · ·
·. .. _____·.... .
NH;
or; or; o o i ‘a
ORb (VI) kde Rá' a Rc' jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupina chránící hydroxylovou skupinu nebo jsou společně můstkující skupina chránící hydroxylovou skupinu, a Rb je skupina chránící karboxylovou skupinu, redukcí a odstraněním chránících skupin R* a R**, pokud jsou přítomny;
a při způsobu uvedeném výše v kterémkoli kroku, pokud není výslovně uvedeno jinak, pokud je to nutné, se jedna nebo více, nebo všechny přítomné chránící skupiny ve sloučeninách vzorců I*, I, VI, XI až XIII, XV, XVI a/nebo XX odstraní nebo se jedna nebo více nebo všechny funkční skupiny, které se neúčastní reakce, nebo které by mohly rušit reakci, převedou na chráněné skupiny pomocí zavedení vhodných chránících skupin (zejména skupin chránících hydroxylovou skupinu a/nebo skupin chránících karboxylovou skupinu), a sloučeniny obecných vzorců I*, I, VI, XI až XIII, XV, XVI a/nebo XX mohou v případě, že jsou přítomny skupiny tvořící soli a příslušná reakce není narušena, být ve formě soli.
4. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že zahrnuje diastereoselektivní redukci sloučeniny obecného vzorce XV
R*
R** (XV) kde R*.......a. R** jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupina chránící amidovou skupinu, Rc' je atom vodíku a Řb je ·· ·.*«· « ♦· ·
-.....· ··;· • · · • · ··.·.»___<..-.:..
• · ♦ · · · ·· .· ·__· · · __ ···„ · ·_<-'· „ • -·- · · ···· * *·-··<<- · . · · ··· ·· ·· · skupina chránící karboxylovou skupinu, s výhodou R* a R** jsou benzylová skupina, Rc' je atom vodíku a Rb je terc-butylová skupina; - a) směsí methoxidu triethylboranu nebo diethylboranu s borohydridem sodným, nebo
b) reakcí, která, se provádí jako homogenní redukce vodíkem v přítomnosti homogenního kovového katalyzátoru, nebo;
c) reakcí, která se provádí jako heterogenní redukce vodíkem ... v přítomnosti, heterogenního platinového katalyzátoru se.· solí alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, zejména se solí kovu alkalických zemin a zvláště s octanem hořečnatým;
. .za vzniku synr-diolové sloučeniny obecného vzorce XVI kde R* a R** jsou benzylová skupina, Rc z je atom vodíku a Rb je terc-butylová skupina a Ra je atom vodíku.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačuj že ’ žahrnuj~ě diasťereoselektivní redukci vzorce XV sloučeniny obecného ···· · ·· ·· · • · · · · • · · · · · • ··· ····· · · ' · · ·· ·· · kde R* a R** jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny obecného vzorce I*, Rc' je atom vodíku a Rb je skupina chránící karboxylovou skupinu, s výhodou kde R* a R** jsou benzylová skupina, Rc' je atom vodíku a Rb je terc-butylová skupina;
vodíkem v přítomnosti heterogenního platinového katalyzátoru na uhlí a octanu hořečnatého.
6. Sloučenina obecného vzorce I*
O OR ’ O γΠΛ,
D**
R (Γ) kde Rc' je atom vodíku nebo skupinu chránící hydroxylovou skupinu, Rb' je atom vodíku nebo skupina chránící karboxylovou skupinu a R* a R** jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo fenylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu.
7. Sloučenina obecného vzorce I* podle nároku 6, kde Rc' je atom vodíku nebo nižší alkanoylová skupina, zejména acetylová skupina, nebo alkoxyalkanoylová skupina obsahující nižší alkoxylovou i alkanoylovou skupinu, zejména methoxyacetylová skupina; Rb' je nižší alkylová skupina, zejména ethylová skupina; a R* a R** jsou buď obe atom vodíku nebo obě benzylová skupina.
8. Sloučenina obecného vzorce XV
R' >RJ O
O
X
OR.
(XV) ·· · • · • · · • ···· • » kde R* a R** jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu obecného vzorce I*, Rc je skupina chránící hydroxylovou skupinu nebo atom vodíku a Rb je skupina chránící karboxylovou skupinu.
9. Sloučenina obecného vzorce XV podle nároku 8, kde R* a R** jsou každá atom vodíku nebo jsou zejména každá benzylová skupina, Rc' je nižší alkanoylová skupina, jako je acetylová skupina, alkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu i alkylovou skupinu, jako je methoxyacetylová skupina, nebo zejména atom vodíku a Rb je nižší alkylová skupina, zejména terc-butylová skupina.
10. Sloučenina obecného vzorce XVI (XVI) kde Ra' a Rc' jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupina chránící hydroxylovou skupinu, nebo Ra' a Rc' jsou dohromady můstkující skupina chránící hydroxylovou skupinu; R* a R** jsou atom vodíku nebo fenylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu; a Rb je skupina chránící karboxylovou skupinu.
11. Sloučenina obecného vzorce XVI podle nároku 10, kde Ra' a Rc jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkanoylová skupina, zejména acetylová skupina, nebo alkoxyalkanoylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu i alkanoylovou skupinu, zejména methoxyacetylová skupina, nebo Ra' a Rc' jsou dohromady skupina isopropylidenová chránící skupina; R* a R** «· «··· « · · • · • · • · ···· · • · · · · • · · · · · • · · · · ···· • · · · · • ·· ·· · jsou atom vodíku nebo zejména jsou obě benzylová skupina; a Rb je nižší alkylová skupina, zejména terc-butylová skupina.
12. Použití sloučenin a způsobů podle kteréhokoli z předchozích nároků pro přípravu sloučeniny obecného vzorce VI or„ (VI) kde Ra' a Rc' jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupina chránící hydroxylovou skupinu nebo jsou dohromady můstkujíci skupina chránící hydroxylovou skupinu, a Rb je skupina chránící karboxylovou skupinu.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce VI
NH£
OR7 r?
o
ORk (VI) kde Ra' a Rc' jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupina chránící hydroxylovou skupinu nebo jsou dohromady můstkujíci skupina chránící hydroxylovou skupinu, a Rb je skupina chránící karboxylovou skupinu, pro přípravu Atorvastatinu.
CZ2004158A 2001-07-06 2002-07-02 Syntéza a meziprodukty derivátů 3,5-dihydroxyheptanové kyseliny CZ2004158A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01810670 2001-07-06
PCT/EP2002/007308 WO2003004455A2 (en) 2001-07-06 2002-07-02 Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, intermediates thereof and methods for their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004158A3 true CZ2004158A3 (cs) 2005-01-12

Family

ID=41546668

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004158A CZ2004158A3 (cs) 2001-07-06 2002-07-02 Syntéza a meziprodukty derivátů 3,5-dihydroxyheptanové kyseliny

Country Status (15)

Country Link
US (2) US7317123B2 (cs)
EP (1) EP1404642B1 (cs)
JP (1) JP2004533481A (cs)
AT (1) ATE457972T1 (cs)
AU (1) AU2002328835A1 (cs)
CA (1) CA2453211A1 (cs)
CZ (1) CZ2004158A3 (cs)
DE (1) DE60235365D1 (cs)
DK (1) DK1404642T3 (cs)
HR (1) HRP20040117A2 (cs)
HU (1) HUP0401006A2 (cs)
IL (1) IL159718A0 (cs)
PL (1) PL367774A1 (cs)
SK (1) SK792004A3 (cs)
WO (1) WO2003004455A2 (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002057229A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
US7420078B2 (en) 2001-07-06 2008-09-02 Ciba Specialty Chemicals Corp. Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of statin derivatives especially 7-amino 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, and intermediates thereof
US7361772B2 (en) 2001-08-16 2008-04-22 Biocon Limited Process for the production of atorvastatin calcium
JP4308021B2 (ja) 2002-03-18 2009-08-05 バイオコン・リミテッド 望ましい粒子サイズのアモルファスＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
US7179942B2 (en) 2002-07-05 2007-02-20 Bicon Limited Halo-substituted active methylene compounds
US7232920B2 (en) 2003-04-22 2007-06-19 Biocon Process for stereoselective reduction of β-ketoesters
US7368468B2 (en) 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
JP2007524619A (ja) 2003-06-18 2007-08-30 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド フルバスタチンナトリウム結晶型、その調製方法、これを含有する組成物、およびその使用法
AU2003272080A1 (en) 2003-09-18 2005-04-06 Biocon Limited Novel process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate
US7851624B2 (en) 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
EP1805148A2 (en) 2005-08-16 2007-07-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline rosuvastatin intermediate
EP2778229A1 (de) 2013-03-11 2014-09-17 Sandoz Ag Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von 3-Hydroxyglutarsäuremonoestern und deren Verwendung
CN103361386B (zh) * 2013-06-28 2015-04-15 苏州汉酶生物技术有限公司 一种罗素伐他汀中间体的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5003080A (en) 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) * 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
IT1226726B (it) * 1988-07-29 1991-02-05 Zambon Spa Composti attivi come inibitori della biosintesi del colesterolo.
JPH02115234A (ja) * 1988-10-26 1990-04-27 Tdk Corp 架橋ポリフッ化ビニリデンの製造方法
JPH0791223B2 (ja) * 1989-02-27 1995-10-04 高砂香料工業株式会社 光学活性６―ｔ―ブトキシ―３，５―ジヒドロキシヘキサン酸エステルの製造法
DE69009237T2 (de) * 1989-02-27 1994-12-01 Takasago Perfumery Co Ltd Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Estern der 6-t-Butoxy-3,5-dihydroxyhexansäure.
IT1237792B (it) * 1989-12-21 1993-06-17 Zambon Spa Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi
US5051502A (en) * 1990-06-06 1991-09-24 University Of Notre Dame Du Lac Rhodium catalyzed cyclization process for bicyclic β-lactams
US5248793A (en) * 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
JP3652394B2 (ja) * 1995-01-27 2005-05-25 高砂香料工業株式会社 Ｎ−置換−７−アミノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタン酸誘導体およびその製造法
IL135562A (en) * 1997-12-19 2005-08-31 Warner Lambert Exp Ltd Process for the synthesis of cis-1,3-diols and a synergistic combination of trialkylborane and dialkylalkoxyborane for such synthesis
DE19920784A1 (de) 1999-05-05 2000-11-09 Bayer Ag Stilbenaufheller

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002328835A1 (en) 2003-01-21
US20040242916A1 (en) 2004-12-02
DE60235365D1 (de) 2010-04-01
SK792004A3 (sk) 2005-03-04
US20080125601A1 (en) 2008-05-29
US7504532B2 (en) 2009-03-17
EP1404642A2 (en) 2004-04-07
WO2003004455A2 (en) 2003-01-16
DK1404642T3 (da) 2010-05-17
CA2453211A1 (en) 2003-01-16
JP2004533481A (ja) 2004-11-04
WO2003004455A3 (en) 2003-03-20
US7317123B2 (en) 2008-01-08
EP1404642B1 (en) 2010-02-17
HUP0401006A2 (hu) 2004-08-30
HRP20040117A2 (en) 2004-10-31
PL367774A1 (en) 2005-03-07
IL159718A0 (en) 2004-06-20
ATE457972T1 (de) 2010-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7692034B2 (en) Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives via 6-cyano syn 3,5-dihydroxy hexanoic acid derivatives
US7504532B2 (en) Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, intermediates thereof and methods for their preparation
US7855302B2 (en) Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of statin derivatives especially 7-amino-3.5-dihydroxyhepanoic acid derivatives and intermediates thereof
AU2002354701A1 (en) Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of statin derivatives especially 7-amino 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, and intermediates thereof
JP2004533481A5 (cs)
US20050014954A1 (en) Pyrrole synthesis