CZ2004232A3

CZ2004232A3 - Jednorázová dávka azithromycinu

Info

Publication number: CZ2004232A3
Application number: CZ2004232A
Authority: CZ
Inventors: Michael William Denne
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 2001-08-21
Filing date: 2002-07-31
Publication date: 2005-10-12
Also published as: OA12845A; HRP20040163A2; MA27059A1; MXPA04001605A; IS7092A; IL159585A0; YU8804A; AP1729A; US20040023898A1; US7067493B2; JP2005501862A; ECSP044985A; KR20040032942A; AP2004002968A0; TNSN04035A1; BG108537A; GEP20063812B; SK1012004A3; HUP0401332A2; US20050250712A1

Description

Jednorázová dávka azithromycinu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu léčení respirační infekce jednorázovou dávkou azithromycinu.

Dosavadní stav techniky

Azithromycin je USÁN (generickým názvem) 9a-aza-9a-methyl-9-deoxo-9a-homoerythromycinu A, širokospektrálního antibiotika odvozeného od erythromycinu A. Azithromycin nezávisle vyvinuli Bright (US patent č. 4 474 768) a Kobrehel et al. (US patent 4 517 359). Tyto patenty uvádějí, že azithromycin a některého jeho deriváty vykazují antibakteriální vlastnosti, a jsou tedy užitečné jako antibiotika. Azithromycin je možno připravovat, formulovat a podávat za použití způsobů popsaných v US patentech 6 268 489, 4 963 531, 5 633 006, 5 686 587, 5 605 889, 6 068 859, 4 328 334 a 5 498 699, které jsou citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.

Azithromycin je podáván za účelem léčení infekcí, zejména respiračních infekcí, zejména respiračních infekcí bronchiálního traktu, plic a dutin. Azithromycin je často předepisován při akutní otitis media. Akutní otitis media je zánětem oblasti za ušním bubínkem (bubínkovou membránou) v dutině zvané střední ucho. Akutní otitis media je infekcí doprovázenou produkcí hnisu, kapaliny a zánětem středního ucha.

Akutní otitis media může být vyvolána různými patogeny, jako M. catarrhalis, S. pneumoniae a H. influenzae. Akutní otitis media je zvláště obvyklá u nemluvňat a dětí. Azithromycin je při léčení akutní otitis media předepisován v celkové léčebné dávce 30 mg/kg tělesné hmotnosti v USA v pětidenním režimu a v Evropě ve třídenním režimu. Větší počet dávek, které jsou potřebné k vyléčení infekce, vyvolává problémy s kompliancí, zejména u pediatrických pacientů. Dokonce i u dospělé populace není kompliance s vícedávkovým režimem úplná (zapomětlivost a jiné důvody). Způsob léčení infekce, zejména mikrobiální infekce, jako je akutní otitis media, podáním jednorázové dávky azithromycinu by výrazně zkracoval dobu léčení a z hlediska kompliance pacientů by byl velmi výhodný.

Přetrvávajícím problémem při terapii antibiotiky je vývoj resistentních mikrobiálních kmenů. Způsob léčení mikrobiálních infekcí se sníženým rizikem vývoje kmenů resistentních na léčbu je tedy žádoucí. Má se za to, že při léčení jednorázovou dávkou azithromycinu se takového snížení rizika dosáhne. Zánětové buňky poskytují mechanismus transportu azithromycinu na místo infekce a rezervoár azithromycinu v místě infekce. Následkem toho jsou pro azithromycin charakteristické vysoké a dlouhodobé koncentraceme v celé řadě tkání, a zejména zvýšená koncentrace v místech infekce. Má se za to, že léčení jednorázovou dávkou azithromycinu, kterým se dosáhne vyšší počáteční koncentrace v místě infekce, může napomoci při prevenci vývoje méně citlivých subpopulací původně přítomných patogenů. Jednorázový režim také povede k lepší komplianci pacientů, což by mělo přispívat k nižšímu výskytu méně citlivých kmenů.

Jednorázové podání azithromycinu je předepisováno, a toto léčení je schváleno US FDA, při léčení negonokokové urethritis a cervicitis vyvolané C. trachomatis. U lidí bylo léčení respiračních infekcí jednorázovou dávkou azithromycinu testováno. Například Stan Block et al. popisují jednorázové podání azithromycinu (30 mg/kg) v případě akutní otitis media u nemluvňat a dětí ve věku 6 měsíců až 12 let. S. Block et al., Single-Dose Azithromycin (30 mg/kg) in Acute Otitis

Media. Arguedas popisuje jednorázovou terapii otitis media za použití azithromycinu u nemluvňat a dětí. Arguedas S., Single-dose therapy in otitis media, plakátová prezentace na 9. Evropském konkresu klinické mikrobiologie a infekčních chorob, Berlín, Německo, 21. až 24. březen, 1999, Clin. Microbiol. Infect. 1999:5 (doplněk 3. března): 28 (abstr.). Podání jednorázové perorální dávky 2 g azithromycinu zdravým subjektům mužského pohlaví při hodnocení vedlejších gastrointestinálních účinků je popsáno v US patentu č. 6 068 859. I přes tyto zprávy stále existuje potřeba vyvinout způsob léčení respiračních chorob, jako akutní otitis media, jednorázovou dávkou azithromycinu tak, aby došlo k vyléčení infekce.

Podstata vynálezu

Tento vynález výše uvedené potřeby naplňuje tím, že poskytuje způsob léčení respirační infekce u člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se člověku, který takové léčení potřebuje, podá jednorázová dávka azithromycinu, přičemž touto dávkou je dávka asi 35 mg/kg tělesné hmotnosti nebo dávka vyšší. V jiném provedení je předmětem vynálezu způsob léčení respirační infekce u člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se člověku, který takové léčení potřebuje, podá jednorázová dávka azithromycinu, přičemž tato dávka leží v rozmezí od asi 0,7 do asi 3,5 g. V dalším provedení je předmětem vynálezu způsob léčení respirační infekce vyvolané izoláty S. pneumoniae obsahujícími gen mef A u člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se člověku, který takové léčení potřebuje, podá jednorázová dávka azithromycinu, přičemž touto dávkou je dávka asi 35 mg/kg tělesné hmotnosti nebo dávka vyšší.

Přehled obr, na výkresech

Obr. la a 1b znázorňují eradikaci H. influenzae v rámci modelové zkoušky infekce ucha u pískomilů.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Předmětem vynálezu je způsob léčení respiračních infekcí u člověka, který takové léčení potřebuje, jehož podstata spočívá v tom, že se podá jednorázová dávka azithromycinu. Humánním pacientem může být dospělý jedinec ve věku 16 let nebo starší, dítě mladší 16 let nebo malé dítě ve věku 12 let nebo mladší. Pod pojmem jednorázová dávka se rozumí, že se podání provádí pouze jedenkrát za 28 dnů. Dávku je možno podat v jednorázové dávkovači formě, jako je tobolka nebo tableta, nebo je možno ji rozdělit, například ji může představovat více než jedna dávkovači forma, jako větší počet tobolek nebo tablet, které se berou ve stejnou dobu nebo přibližně ve stejnou dobu. Je možno použít jakéhokoliv typu dávkovači formy, jako je tobolka, tableta, kapalná suspenze pro perorální podávání, nebo kapalina pro intravenosní podávání.

Jednorázová dávka podle vynálezu je formulována k okamžitému uvolnění, a nikoliv k uvolňování řízenému, dlouhodobému nebo odloženému. Například perorálně podaná jednorázová dávka azithromycinu podle vynálezu je přednostně v takové formě, která azithromycin uvolní do lidského gastrointestinálního traktu takovou rychlostí, aby celkové množství uvolněného azithromycinu bylo více než 4 mg azithromycinu na kg hmotnosti pacienta v prvních 15 minutách po pozření, a výhodněji více než 40 mg azithromycinu na kg hmotnosti v prvních 6 hodinách po pozření.

Azithromycin je možno používat ve formě farmaceuticky vhodných solí nebo také v bezvodých i hydratovaných formách, jako jsou di- a monohydráty. Všechny takové formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Přednostně se používá dihydrátu azithromycinu, což je popsáno ve zveřejněné evropské patentové přihlášce 0 298 650 A2.

Při způsobech podle vynálezu se respirační infekce u lidí léčí tak, že se podává azithromycin v jednorázové dávce asi 35 mg/kg tělesné hmotnosti nebo dávce vyšší. Jednorázová dávka přednostně leží v rozmezí od asi 35 do asi 60 mg/kg tělesné hmotnost, výhodněji v rozmezí od asi 40 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti. V jiných provedeních jednorázová dávka leží v rozmezí od asi 35 do asi 40 mg/kg, od asi 40 mg/kg do asi 45 mg/kg, od asi 45 mg/kg do asi 50 mg/kg nebo od asi 50 mg/kg do asi 60 mg/kg. V jiném provedení se jednorázová dávka azithromycinu leží v rozmezí asi 0,7 až 3,5 g, přednostně v rozmezí asi 0,7 až 1,5 g nebo asi 1,5 až 3,1 g. Ve výhodněším provedení tato dávka leží v rozmezí asi 1,5 až 1,9 g, výhodněji v rozmezí asi 2,1 až 3,1 g. V jiných provedeních je jednorázová dávka zvolena ze souboru sestávajícího z 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0 a 3,1 g.

Způsobů podle vynálezu je možno používat při léčení infekcí vyvolaných nebo zprostředkovaných různými patogeny. Patogen je přednostně zvolen ze S. aureus, S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis a M. catarrhalis. Vynález je přednostně zaměřen na léčení respirační infekce, jako je akutní otitis media vyvolaná nebo zprostředkovaná uvedenými patogeny.

Příklady provedení vynálezu

1.0 Pediatrické hodnocení jednorázové dávky azithromycinu

Hodnocení se provádí za použití jednorázové dávky azithromycinu 30 mg/kg při léčení otitis media u pediatrických pacientů podrobovaných diagnostické tympanocentéze. Do hodnocení se zařadí děti ve věku od 6 měsíců do 12 let. Z pacientů, u nichž byl kultivačně identifikován patogen při základním vyšetření, bylo 81 % léčeno podáním jednorázové dávky. Vyléčení je definováno klinickým hodnocením v den 24 až 28 jako úplné vymizení všech příznaků a symptomů akutní otitis media. Podíl vyléčených byl nejvyšší v případě M. catarrhalis (10/10; 100 %) , poté v případě S. pneumoniae (67/76; 88 %) a H. influenzae (28/44; 64 %) .

U 12 dětí byla zjištěna infekce izolátem S. pneumoniae resistentním vůči makrolidům. Pět dětí bylo infikováno izolátem, který obsahuje gen erm B. Pouze dva z těchto pacientů byli vyléčeni v den 28. Sedm dětí bylo infikováno izolátem, který obsahuje gen mef A. V den 28 bylo vyléčeno šest z těchto sedmi pacientů. U pacienta, který vyléčen nebyl, byla léčena choroba v uchu, z něhož byl získán výchozí izolát, avšak v den 4 byl z jeho druhého ucha izolován jiný izolát S. pneumoniae. Vysoká účinnost v případě pacientů, u jejichž izolátu S. pneumoniae se zjistilo, že obsahuje gen mef A, je neočekávaná a překvapující.

2.0 Hodnocení jednorázové dávky azithromycinu u zvířat

Laboratorní experimenty s azithromycinem svědčí o tom, že koncentraci v místě infekce a výsledky účinnosti určuje celkové množství léčiva, a nikoliv interval aplikačního režimu léčiva. Akutní myší modely s expozicí S. pneumoniae, H.

influenzae, E. faecalis nebo S. pyogenes ukazují, že azithromycin má lepší účinnost, je-li podáván jako jednorázová perorální dávka stanovená na základě

Tabulka

Vliv dávkovacího režimu na účinnost

PD₅₀ (viz tabulka 1) .

azithromycinu při modelové zkoušce na myších

Patogen	MIC (Mg/ml)	Dávkovači režim	PD₅₀, p.o. (mg/kg/den)
H. influenzae		3 dny 2 dny 1 den	181,6 (180,1 až 183,1) 49,9 (41,5 až 58,5) 25,3 (14,3 až 36,2)
S. pyogenes	0, 06	3 dny 2 dny 1 den	3,8 (3,8 - 3,9) 2,5 (1,8 - 3,3) 1,0 (0,6 - 1,4)
E. faecalis		3 dny 2 dny 1 den	59,3 (27,5 - 91,2) 42,7 (42,2 - 43,2) 14,8 (10,2 - 19,5)
S. pneumoniae	0,06	3 dny 2 dny 1 den	49,4 (28,1 - 70,8) 27,6 (22,8 - 32,4) 20,4 (16,4 - 24,3)

Zlepšení PD₅₀ při léčení H. influenzae je zvláště pozoruhodné. Na modelu infekce středního ucha u pískomila se ukázalo, že při léčení infekce vyvolané dvěma různými kmeny H. influenzae je efektivnost léčení při podání jednorázové dávky azithromycinu stejná jako při podávání stejné dávky po dobu dvou nebo tří dnů (viz tabulka 2). Při těchto zkouškách se hodnotí jednotky tvořící kolonie (CFU) z bulosní kapaliny od pěti pískomilů na časový bod. Hodnoty ED₅₀ odrážejí dávku, při níž CFU izolovatelné z bulosní kapaliny činí 50 % hodnoty u neléčených zvířat.

Tabulka 2

Vliv dávkovacího režimu na účinnost azithromycinu na model infekce středního ucha u pískomilů

Patogen	MIC (μg/ml)	Dávkovači režim	ED50 (mg/kg/celkem)
H. influenzae	1	3 dny 2 dny 1 den	162,9 (140 až 185,9) 138,1 (118,7 až 157,6) 138,1 (118,7 až 157,6)

Biocidní kinetické parametry in vivo ukazují, že jednodenní aplikační terapeutický režim vede k rychlejší eradikaci patogenů (obr. 1) a v případě 54A1100 režim pouhého jednorázového podání vede k úplnému vymizení patogenů. Jednorázová terapie je tedy ve srovnání s dlhoudodobější terapií výhodnější.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Jednorázová dávka azithromycinu, přičemž touto dávkou je dávka asi 40 mg/kg tělesné hmotnosti nebo dávka vyšší, pro použití pro léčení respiračních infekcí u člověka.

2. Dávka podle nároku 1 v rozmezí asi 40 mg/kg až 45 mg/kg tělesné hmotnosti.

3. Dávka podle nároku 1 v rozmezí asi 45 mg/kg až 50 mg/kg tělesné hmotnosti.

4. Dávka podle nároku 1 v rozmezí asi 50 mg/kg až 55 mg/kg tělesné hmotnosti.

5. Dávka podle nároku 1 v rozmezí asi 55 mg/kg až 60 mg/kg tělesné hmotnosti.

6. Dávka podle nároku 1 v rozmezí asi 60 mg/kg až 65 mg/kg tělesné hmotnosti.

7/ * ···»···· ♦ *··*· · · · ··· ··· ·· · ·· ♦··

7. Dávka podle nároku 1 v rozmezí asi 65 mg/kg až 70 mg/kg tělesné hmotnosti.

8. Dávka podle nároku 1 v rozmezí asi 70 mg/kg až 75 mg/kg tělesné hmotnosti.

9. Dávka podle nároku 1 v rozmezí asi 75 mg/kg až 80 mg/kg tělesné hmotnosti.

10. Dávka podle nároku 1 v rozmezí asi 80 mg/kg až 85 mg/kg tělesné hmotnosti.

11. Dávka podle nároku 1 v rozmezí asi 85 mg/kg až 90 mg/kg tělesné hmotnosti.

12. Dávka podle nároku 1, kde člověk je dospělý ve věku 16 nebo více let.

13. Jednorázová dávka 2g azithromycinu pro použití pro léčení bakteriálních respiračních infekcí u člověka.

14. Dávka podle nároku 13, kde člověk je dospělý ve věku

15. Dávka podle nároku 1, kde člověk je dítě ve věku pod 16 let.

16. Dávka podle nároku 1, kde člověk je dítě ve věku 12 nebo méně let.

16 nebo více let.

17. Dávka podle nároku 1, kde respirační infekce je vyvolána S. pneumoniae.

18. Dávka podle nároku 1, kde respirační infekce je vyvolána izolátem S. pneumoniae obsahujícím gen mef A.

19. Dávka podle nároku 1, kde respirační infekce je vyvolána H. influenzae.

20. Dávka podle nároku 1, kde respirační infekce je vyvolána S. pyogenes.

21. Dávka podle nároku 1, kde respirační infekce je vyvolána E. faecal is.

22. Dávka podle nároku 1, kde respirační infekce je vyvolána M catarrhalis.

23. Jednorázová dávka azithromycinu asi 40 mg/kg tělesné hmotnosti nebo dávka vyšší pro použití pro léčení akutního zánětu středního ucha u člověka.

24 Dávka podle nároku 23 rozmezí asi 40 mg/kg až 45 mg/kg tělesné hmotnosti.

25. Dávka podle nároku 23 v rozmezí asi 45 mg/kg až 50 mg/kg tělesné hmotnosti.

26. Dávka podle nároku 23 v rozmezí asi 50 mg/kg až 55 mg/kg tělesné hmotnosti.

27. Dávka podle nároku 23 v rozmezí asi 55 mg/kg až 60 mg/kg tělesné hmotnosti.

28. Dávka podle nároku 23 v rozmezí asi 60 mg/kg až 65 mg/kg tělesné hmotnosti.

29. Dávka podle nároku 23 v rozmezí asi 65 mg/kg až 70 mg/kg tělesné hmotnosti.

30. Dávka podle nároku 23 v rozmezí asi 70 mg/kg až 75 mg/kg tělesné hmotnosti.

31. Dávka podle nároku 23 v rozmezí asi 75 mg/kg až 80 mg/kg tělesné hmotnosti.

32. Dávka podle nároku 23 v rozmezí asi 80 mg/kg až 85 mg/kg tělesné hmotnosti.

33. Dávka podle nároku 23 v rozmezí asi 85 mg/kg až 90 mg/kg tělesné hmotnosti.

34. Dávka podle nároku 23, kde člověk je dospělý ve věku 16 nebo více let.

35. Dávka podle nároku 23, kde člověk je dítě ve věku pod 16 let.

36. Dávka podle nároku 23, kde člověk je dítě ve věku 12 nebo méně let.

37. Dávka podle nároku 13, kde respirační infekce je vyvolána S. pneumoniae.

38. Dávka podle nároku 13, kde respirační infekce je vyvolána izolátem S. pneumoniae obsahujícím gen mef A.

39. Dávka podle nároku 13, kde respirační infekce je vyvolána H. influenzae.

40. Dávka podle nároku 23, kde respirační infekce je vyvolána S. pyogenes.

41. Dávka podle nároku 23, kde respirační infekce je vyvolána E. faecalis.

42. Dávka podle nároku 23, kde respirační infekce je vyvolána M catarrhal is.

43. Jednorázová dávka asi 1,5 až 4,5 g azithromycinu pro použití pro léčení akutního zánětu středního ucha u člověka.

44. Dávka podle nároku 43 2,5 g.

45. Dávka podle nároku 43 3,5 g.

46. Dávka podle nároku 43, 16 nebo více let.