ES2798263T3 - Composiciones a base de lípidos de antiinfecciosos para tratar infecciones pulmonares - Google Patents

Composiciones a base de lípidos de antiinfecciosos para tratar infecciones pulmonares Download PDF

Info

Publication number
ES2798263T3
ES2798263T3 ES16156099T ES16156099T ES2798263T3 ES 2798263 T3 ES2798263 T3 ES 2798263T3 ES 16156099 T ES16156099 T ES 16156099T ES 16156099 T ES16156099 T ES 16156099T ES 2798263 T3 ES2798263 T3 ES 2798263T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
aminoglycoside
patient
liposomes
free
encapsulated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16156099T
Other languages
English (en)
Inventor
Susan Nicholson
Jeff Weers
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Insmed Inc
Original Assignee
Insmed Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38123420&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2798263(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Insmed Inc filed Critical Insmed Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2798263T3 publication Critical patent/ES2798263T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/001—Particle size control
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/005—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes using ultrasonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/006—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by applying mechanical pressure to the liquid to be sprayed or atomised
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/02—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by air or other gas pressure applied to the liquid or other product to be sprayed or atomised
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0091—Inhalators mechanically breath-triggered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/08—Inhaling devices inserted into the nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un sistema para usar para proporcionar actividad bactericida inmediata y actividad bactericida sostenida cuando se trata o proporciona profilaxis contra una infección pulmonar, en donde el sistema comprende a) una formulación farmacéutica que comprende una mezcla de aminoglucósido libre y aminoglucósido encapsulado en liposomas en donde el componente lipídico de los liposomas consiste en dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y colesterol y el aminoglucósido libre se genera por nebulización de aminoglucósido encapsulado en liposomas, y la cantidad de aminoglucósido libre es suficiente para proporcionar actividad bactericida inmediata, y la cantidad de aminoglucósido encapsulado es suficiente para proporcionar actividad bactericida sostenida, y b) un nebulizador.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones a base de lípidos de antiinfecciosos para tratar infecciones pulmonares
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos con número de serie 60/748.468, presentada el 8 de diciembre de 2005.
Antecedentes de la invención
De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, las enfermedades respiratorias son la primera causa de mortalidad en todo el mundo, con la menos 20% de la población mundial afectada. Más de 25 millones de americanos tienen enfermedad pulmonar crónica, convirtiéndola en la primera causa incapacitante de trabajadores americanos (>50 billones de dólares/año), y la tercera causa de mortalidad.
Actualmente, la mayoría de las infecciones se tratan con antiinfecciosos orales o inyectables, incluso cuando el patógeno entra por el tracto respiratorio. A menudo los antiinfecciosos tienen una mala penetración en el pulmón y pueden tener la dosis limitada debido a efectos secundarios sistémicos. Muchos de estos problemas se pueden superar por el suministro local del antiinfeccioso a los pulmones de los pacientes por inhalación. Por ejemplo, la tobramicina inhalada (TOBI®, Chiron Corp, Emeryville, CA), es una forma nebulizada de la tobramicina, que se ha mostrado que tiene mejor eficacia y menor nefrotoxicidad y ototoxicidad respecto a los aminoglucósidos inyectables. Desgraciadamente, la absorción rápida del fármaco necesita que el medicamento se administre dos veces al día a lo largo de un periodo de aproximadamente 20 min por administración. Para pediatría y adultos jóvenes con fibrosis quística, este régimen de tratamiento puede ser agotador, en especial cuando se tiene en cuenta el hecho de que estos pacientes tienen múltiples terapias que requieren tiempo. Cualquier ahorro en términos de tiempo de tratamiento sería bienvenido, y probablemente conduciría a mejoras en la observancia del paciente. Lograr una mejor observancia con otras poblaciones de pacientes (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), exacerbaciones bronquiales agudas de bronquitis crónica) dependerá críticamente de la conveniencia y eficacia del tratamiento. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es mejorar la observancia del paciente proporcionando formulaciones con actividad sostenida en los pulmones. Las formulaciones de liberación sostenida de antiinfecciosos se logran por encapsulación del antiinfeccioso en un liposoma. La mejora del direccionamiento pulmonar con formulaciones de liberación sostenida mejoraría más el índice terapéutico aumentando las concentraciones locales de fármaco y reduciendo la exposición sistémica. También se espera que las mejoras en el direccionamiento reduzcan los requisitos de dosis.
Lograr la liberación sostenida de fármacos en el pulmón es una tarea difícil, dados los múltiples mecanismos de depuración que actúan en concierto para eliminar rápidamente los fármacos inhalados del pulmón. Estos métodos de depuración incluyen: (a) rápida depuración de las vías aéreas conductoras a lo largo de un periodo de horas por el movimiento mucociliar; (b) depuración de partículas del pulmón profundo por macrófagos alveolares; (c) degradación del producto terapéutico por enzimas pulmonares; y (d) absorción rápida de fármacos moléculas pequeñas en la circulación sistémica. La absorción de fármacos moléculas pequeñas se ha mostrado que es casi cuantitativa, con un tiempo de absorción para moléculas pequeñas hidrófilas de aproximadamente 1 h, y un tiempo de absorción para fármacos lipófilos de aproximadamente 1 min.
Para TOBI® la semivida de absorción del pulmón es del orden de 1,5 h. Concentraciones máximas iniciales altas del fármaco pueden conducir a resistencia adaptativa, mientras que un tiempo sustancial con niveles bajos o cerca de la concentración inhibidora mínima (CIM) eficaz, puede conducir a la selección de fenotipos de resistencia. Se plantea la hipótesis de que mantener el nivel de antiinfeccioso por encima de la CIM durante un periodo de tiempo prolongado (es decir, eliminando niveles valle subterapéuticos) con una formulación de liberación sostenida pulmonar, puede reducir el potencial desarrollo de fenotipos de resistencia. Por lo tanto, un objeto adicional de la presente invención es mantener la relación del área bajo la curva de concentración pulmonar/tiempo a la CIM a las 24 h (es decir, la AUIC), no solo a un nivel terapéutico sostenido adecuado, sino por encima de un nivel crítico, para así reducir el potencial para la selección de cepas resistentes.
Se supone que solo el fármaco "libre" (no encapsulado) tiene actividad bactericida. Una potencial desventaja de las formulaciones de liberación sostenida liposómicas es que la encapsulación del fármaco en la formulación liposómica disminuye la concentración de fármaco libre que llega a los patógenos pulmonares, fármaco que es necesario para lograr la muerte eficaz de las bacterias inmediatamente después de la administración. Por lo tanto, un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una formulación que contiene suficiente fármaco libre, para ser bactericida inmediatamente después de la administración.
Wichert et al. (Int J Pharm 78(1-3) 227-235) describe liposomas cargados negativamente para uso en el tratamiento de infecciones. El documento US 2004/142026 A1 describe una nebulización de liposomas que consiste en DPPC y colesterol.
Resumen de la invención
Un objeto de la presente invención es usar la encapsulación de una composición basada en lípidos para mejorar los efectos terapéuticos de antiinfecciosos administrados a un individuo por vía pulmonar.
La presente invención es resultado de darse cuenta de que la administración de una composición farmacéutica que comprende tanto antiinfeccioso libre como encapsulado en liposoma, da como resultado mejor tratamiento de infecciones pulmonares.
La presente invención se refiere a un sistema para usar para proporcionar actividad bactericida inmediata y actividad bactericida sostenida cuando se trata o se proporciona profilaxis contra una infección pulmonar, en donde el sistema comprende a) una formulación farmacéutica que comprende una mezcla de aminoglucósido libre y aminoglucósido encapsulado en liposomas en donde el componente lipídico de los liposomas consiste en dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y colesterol y el aminoglucósido libre se genera por nebulización de aminoglucósido encapsulado en liposomas, y la cantidad de aminoglucósido libre es suficiente para proporcionar actividad bactericida inmediata, y la cantidad de aminoglucósido encapsulado es suficiente para proporcionar actividad bactericida sostenida, y b) un nebulizador.
La forma libre del antiinfeccioso está disponible para proporcionar un bolo de actividad antimicrobiana inmediata. La liberación lenta del antiinfeccioso de la composición basada en lípidos después de la administración pulmonar es análoga a la administración continua del antiinfeccioso, proporcionando así niveles sostenidos de antiinfeccioso en los pulmones. Los niveles del AUC sostenidos proporcionan actividad bactericida prolongada entre administraciones. Además, los niveles sostenidos proporcionados por la liberación de antiinfeccioso de la composición basada en lípidos se espera que proporcione mejor protección contra el desarrollo de cepas microbianas resistentes.
La combinación de fármaco libre y encapsulado se logra por formulación del fármaco encapsulado que conduce a la absorción rápida en la nebulización.
La relación de fármaco libre a encapsulado está contemplada que sea entre aproximadamente 1:100 p:p y aproximadamente 100:1 p:p, y se puede determinar por la concentración inhibidora mínima del agente infeccioso y las propiedades de liberación sostenida de la formulación. La relación de fármaco libre a encapsulado se puede optimizar para un agente infeccioso dado y la formulación de fármaco basada en objetivos farmacocinéticos conocidos para matar bacterias y prevenir la resistencia. Schentag, J. J., J. Chemother. 1999, 11,426-439.
El antiinfeccioso es un aminoglucósido. En una realización adicional, el antiinfeccioso es amikacina, gentamicina o tobramicina.
La composición basada en lípidos es un liposoma. En una realización adicional, el liposoma comprende una mezcla de vesículas unilaminares y vesículas multilaminares. En una realización adicional, el liposoma comprende un fosfolípido y un esterol. En una realización adicional, el liposoma comprende una fosfatidilcolina y un esterol. El liposoma consiste en dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y colesterol.
En una realización adicional, el antiinfeccioso es amikacina, el liposoma consiste en DPPC y colesterol, y el liposoma comprende una mezcla de vesículas unilaminares y vesículas multilaminares.
En una realización adicional, la presente invención se refiere al sistema mencionado antes, en donde la relación en peso del antiinfeccioso libre al antiinfeccioso encapsulado en una composición basada en lípidos es entre aproximadamente 1:100 y aproximadamente 100:1. En una realización adicional, la relación en peso es entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 10:1. En una realización adicional, la relación en peso es entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 2:1.
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica en aerosol para usar para proporcionar actividad bactericida inmediata y actividad bactericida sostenida cuando se trata o se proporciona profilaxis contra una infección pulmonar en un paciente, donde la formulación farmacéutica comprende una mezcla en aerosol de aminoglucósido libre y aminoglucósido encapsulado en liposomas, donde el componente lipídico de los liposomas consiste en dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y colesterol y el aminoglucósido libre se genera produciendo un aerosol de aminoglucósido encapsulado en liposomas, y la cantidad de aminoglucósido libre es suficiente para proporcionar actividad bactericida.
En una realización adicional, el método mencionado antes comprende primero determinar la concentración inhibidora mínima (CIM) de un antiinfeccioso para inhibir infecciones pulmonares, y en donde la cantidad de antiinfeccioso libre es al menos 2 veces la CIM, preferiblemente más de 4 veces la CIM y preferiblemente más de 10 veces la CIM del agente antiinfeccioso, donde la CIM se define como la concentración inhibidora mínima en el revestimiento epitelial del pulmón, o alternativamente la concentración inhibidora mínima en el tejido sólido del pulmón (dependiendo de la naturaleza de la infección).
En una realización adicional, la presente invención se refiere al método mencionado antes, en donde la formulación farmacéutica en aerosol se administra al menos una vez por semana.
La relación del área bajo la curva de concentración pulmonar/tiempo a la CIM a las 24 h (es decir, la AUIC) es mayor que 25, preferiblemente mayor que 100, y preferiblemente mayor que 250.
La relación terapéutica de fármaco libre/encapsulado y la dosis nominal requerida se pueden determinar con modelos farmacocinéticos convencionales, una vez que se han establecido la eficacia del suministro pulmonar y la depuración del medicamento con el dispositivo de suministro de aerosol elegido.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de un paciente para una infección pulmonar que comprende un ciclo de tratamiento con el antiinfeccioso encapsulado en la composición basada en lípidos, para potenciar la muerte bacteriana y reducir el desarrollo de resistencia fenotípica, seguido de un ciclo sin tratamiento para reducir el desarrollo de resistencia adaptativa. El régimen de tratamiento se puede determinar mediante investigación clínica. En una realización, el régimen de tratamiento puede ser un tratamiento de ciclo activo de aproximadamente 7, 14, 21 o 30 días, seguido de un ciclo no activo de ausencia de tratamiento durante aproximadamente 7, 14, 21 o 30 días.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para reducir la pérdida de antiinfeccioso encapsulado en composiciones basadas en lípidos tras nebulización, que comprende administrar el antiinfeccioso encapsulado en composiciones basadas en lípidos con antiinfeccioso libre.
Los sistemas y métodos de la presente invención son útiles para tratar, por ejemplo, infecciones pulmonares en pacientes con fibrosis quística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquiectasia, neumonía bacteriana y en exacerbaciones bronquiales agudas de bronquitis crónica (ABECB). Además, la tecnología es útil en el tratamiento de infecciones intracelulares incluyendo Mycobacterium tuberculosis, y agentes de bioterrorismo inhalados (p. ej., ántrax y tularemia). La tecnología también se puede usar como un agente profiláctico para tratar infecciones fúngicas oportunistas (p. ej., aspergilosis) en pacientes inmunocomprometidos (p. ej., trasplante de órganos o pacientes con SIDA).
Estas realizaciones de la presente invención, otras realizaciones, y sus características y rasgos distintivos, serán evidentes a partir de la descripción, figuras y reivindicaciones que siguen.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 representa una gráfica de la concentración pulmonar (pg/ml) en función del tiempo después de nebulización de tobramicina no encapsulada con una dosis nominal de 300 mg (TOBI®, Chiron Corp., Emeryville, CA), y amikacina liposómica con una dosis normal de 100 mg. Las concentraciones pulmonares para ambos medicamentos se calculan suponiendo un volumen de distribución de aminoglucósidos en el pulmón de 200 ml. La curva de la tobramicina se determinó por modelización farmacocinética de la curva de concentración plasmática de tobramicina temporal (Tesis Le Brun, 2001).
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Por conveniencia, antes de la descripción detallada de la presente invención, se recogen aquí algunos términos usados en la memoria descriptiva, ejemplos y reivindicaciones adjuntas. Estas definiciones deben leerse a la luz del resto de la descripción y entenderlas como el experto en la técnica. Salvo que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que entiende normalmente un experto en la técnica.
Los artículos "un" y "una" se usan en la presente memoria para referirse a uno o más de uno (es decir, a al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.
El término "antibacteriano" está reconocido en la técnica y se refiere a la capacidad de los compuestos de la presente invención para prevenir, inhibir o destruir el crecimiento de microbios bacterias.
Los términos "antiinfeccioso" y "agente antiinfeccioso" se usan de forma intercambiable a lo largo de la memoria descriptiva para describir un agente biológicamente activo que puede matar o inhibir el crecimiento de determinados organismos patógenos dañinos, incluyendo, pero no limitado a bacterias, levaduras y hongos, virus, protozoos o parásitos, y que se pueden administrar a organismos vivos, en especial animales tales como mamíferos, en particular seres humanos.
El término "antimicrobiano" está aceptado en la técnica y se refiere a la capacidad de los compuestos de la presente invención de prevenir, inhibir o destruir el crecimiento de microbios tales como bacterias, hongos, protozoos y virus. El término "biodisponible" está aceptado en la técnica y se refiere a una forma de la presente invención que permite que esta, o una parte de la cantidad administrada, sea absorbida por, incorporada en, o esté fisiológicamente disponible de otra forma para un sujeto o paciente al que se le administra.
Los términos "comprende" y "que comprende" se usan en el sentido abierto, inclusivo, que significa que se pueden incluir elementos adicionales.
El término "enfermedad" como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquier enfermedad causada por o relacionada con la infección por un organismo.
El término "que incluye" se usa en la presente memoria para significar "que incluye pero no limitado a". "Que incluye" y "que incluye pero no limitado a" se usan de forma intercambiable.
La expresión "composición basada en lípidos" como se usa en la presente memoria se refiere a composiciones que comprenden principalmente lípidos. Los ejemplos no limitantes de composiciones basadas en lípidos pueden tener la forma de partículas de lípidos revestidas, liposomas, emulsiones, micelas y similares
El término "mamífero" es conocido en la técnica, y los ejemplos de mamíferos incluyen seres humanos, animales primates, bovinos, porcinos, caninos, felinos y roedores (p. ej., ratones y ratas).
El término "microbio" está aceptado en la técnica y se refiere a un organismo microscópico. En algunas realizaciones el término microbio se aplica a bacterias. En otras realizaciones, el término se refiere a formas patógenas de un organismo microscópico.
Un "paciente", "sujeto" u "hospedante" que se va a tratar por el presente método puede significar un ser humano o animal no humano.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" está aceptado en la técnica y se refiere a sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos de los compuestos, relativamente no tóxicas, que incluyen, por ejemplo, las contenidas en las composiciones de la presente invención.
El término "profármaco" está aceptado en la técnica y se pretende que abarque compuestos que, en condiciones fisiológicas, se convierten en los agentes antibacterianos de la presente invención. Un método común para hacer un profármaco es seleccionar restos que se hidrolizan en condiciones fisiológicas para proporcionar el compuesto deseado. En otras realizaciones, el profármaco es convertido por actividad enzimática del animal hospedante o la bacteria objetivo.
El término "tratar" está aceptado en la técnica y se refiere a curar así como a mejorar al menos un síntoma de cualquier afección o enfermedad. Cualesquiera referencias en la descripción a tratamientos, tratar o a métodos de tratamiento se refieren a las composiciones o formulaciones de la presente invención para uso en un método de tratamiento.
Lípidos
Los liposomas de la presente invención consisten en DPPC y colesterol. Las fosfatidilcolinas, tales como DPPC, ayudan a la absorción por las células en el pulmón (p. ej., macrófagos alveolares) y ayudan a mantener la liberación del agente bioactivo en el pulmón. Los lípidos con carga negativa tales como PG, P a , PS y PI, además de reducir la agregación de partículas, se cree que tienen una función en las características de liberación sostenida de la formulación de inhalación, así como en el transporte de la formulación a través del pulmón (transcitosis) para la absorción sistémica. Se cree que los compuestos de esterol afectan a las características de liberación de la formulación.
Liposomas
Los liposomas son membranas de bicapa lipídica completamente cerrada que contienen un volumen acuoso atrapado. Los liposomas pueden ser vesículas unilaminares (que tienen una sola bicapa de membrana) o vesículas multilaminares (estructuras de tipo cebolla caracterizadas por múltiples bicapas de membrana, cada una separada de la siguiente por una capa acuosa). La bicapa está compuesta de dos monocapas lipídicas que tienen una región de "cola" hidrófoba y una región de "cabeza" hidrófila. La estructura de la bicapa de membrana es tal que las "colas" hidrófobas (no polares) de las monocapas lipídicas se orientan hacia el centro de la bicapa mientras que las "cabezas" hidrófilas se orientan hacia la fase acuosa.
Los liposomas se pueden producir por una variedad de métodos (para una revisión, véase, p. ej., Cullis et al. (1987)). El procedimiento de Bangham (J. Mol. Biol. (1965)) produce normalmente vesículas unilaminares (MLV). Lenk et al. (patentes de EE.UU. n° 4.522.803, 5.030.453 y 5.169.637), Fountain et al. (patente de E E . U u . n° 4.588.578) y Cullis et al. (patente de EE.UU. n° 4.975.282) describen métodos para producir liposomas multilaminares que tienen sustancialmente igual distribución de soluto interlaminar en cada uno de sus compartimentos acuosos. Paphadjopoulos et al., patente de EE.UU. n° 4.235.871, describe la preparación de liposomas oligolaminares por evaporación de fase inversa.
Las vesículas unilaminares se pueden producir a partir de MLV por una serie de técnicas, por ejemplo, la extrusión de Cullis et al. (patente de EE.UU. n° 5.008.050) y Loughrey et al. (patente de EE.UU. n° 5.059.421)). Se pueden usar ultrasonidos y homogeneización para producir liposomas unilaminares más pequeños a partir de liposomas más grandes (véase, por ejemplo, Paphadjopoulos et al. (1968); Deamer y Uster (1983); y Chapman et al. (1968)). La preparación de liposomas original de Bangham et al. (J. Mol. Biol., 1965, 13:238- 252) implica la suspensión de fosfolípidos en un disolvente orgánico que después se evapora hasta sequedad dejando una película de fosfolípido en el recipiente de reacción. Después, se añade una cantidad adecuada de fase acuosa, la mezcla 60 se deja "hinchar", y los liposomas resultantes que consisten en vesículas multilaminares (MLV) se dispersan por medios mecánicos. Esta preparación proporciona la base para el desarrollo de las vesículas unilaminares pequeñas tratadas con ultrasonidos descritas por Papahadjopoulos et al. (Biochim. Biophys, Acta., 1967, 135:624- 638), y las vesículas unilaminares grandes.
Se pueden usar técnicas para producir vesículas unilaminares grandes (LUV), tales como evaporación en fase inversa, procedimientos de infusión y dilución en detergente, para producir liposomas. Se puede encontrar una revisión de estos y otros métodos para producir liposomas en el texto Liposomes, Marc Ostro, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1983, capítulo 1, cuyas partes pertinentes se incorporan en la presente memoria por referencia. Véase, Szoka, Jr. et al., (1980, Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9:467).
Otras técnicas que se usan para preparar vesículas incluyen las que forman vesículas por evaporación en fase inversa (REV), Papahadjopoulos et al., patente de EE.UU. n° 4.235.871. Otra clase de liposomas que se pueden usar son los caracterizados porque tienen sustancialmente igual distribución laminar de soluto. Esta clase de liposomas se denominan vesículas plurilaminares estables (SPLV) como se define en la patente de EE.UU. n° 4.522.803 de Lenk, et al. e incluye vesículas monofásicas como se describe en la patente de EE.UU. n° 4.588.578 de Fountain, et al. y vesículas multilaminares congeladas y descongeladas (FATMLV) como se ha descrito antes. Se ha usado una variedad de esteroles y sus derivados solubles en agua tales como el hemisuccinato de colesterol para formar liposomas; véase específicamente Janoff et al., patente de EE.UU. n° 4.721.612, expedida el 26 de enero, 1988, titulada "Steroidal Liposomes." (Liposomas esteroideos). Mayhew et al., publicación PCT n° WO 85/00968, publicada el 14 de marzo, 1985, describían un método para reducir la toxicidad de fármacos encapsulándolos en liposomas que comprenden alfa-tocoferol y algunos derivados de los mismos. También se ha usado una variedad de tocoferoles y sus derivados solubles en agua para formar liposomas, véase Janoff et al., publicación PCT n° 87/02219, publicada el 23 de abril, 1987, titulada "Alpha Tocopherol-Based Vesicles" (Vesículas basadas en alfa-tocoferoles).
Los liposomas están compuestos de partículas con un diámetro medio de aproximadamente 0,01 micrómetros a aproximadamente 3,0 micrómetros, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,2 a 1,0 micrómetros. La propiedad de liberación sostenida del producto liposómico se puede regular por la naturaleza de la membrana lipídica y por la inclusión de otros excipientes (p. ej., esteroles) en la composición.
Agente infeccioso
El agente infeccioso incluido en el alcance de la presente invención puede ser una bacteria. Las bacterias se pueden seleccionar de: Pseudomonas aeruginosa, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus, Salmenellosis, Yersina pestis, Mycobacterium leprae, M. africanum, M. asiaticum, M. avium-intracellulaire, M. chelonei abscessus, M. fallax, M. fortuitum, M. kansasii, M. leprae, M. malmoense, M. shimoidei, M. simiae, M. szulgai, M. xenopi, M. tuberculosis, Brucella melitensis, Brucella suis, Brucella abortus, Brucella canis, Legionella pneumonophilia, Francisella tularensis, Pneumocystis carinii, mycoplasma y Burkholderia cepacia.
El agente infeccioso incluido en el alcance de la presente invención puede ser un virus. El virus se puede seleccionar de: hantavirus, virus sincitial respiratorio, virus de influenza y de neumonía vírica.
El agente infeccioso incluido en el alcance de la presente invención puede ser un hongo. Las enfermedades fúngicas que destacan incluyen: aspergilosis, candidiasis diseminada, blastomicosis, coccidioidomicosis, criptococosis, histoplasmosis, mucormicosis y esporotricosis.
Antiinfecciosos
La expresión agente antiinfeccioso se usa a lo largo de toda la memoria descriptiva para describir un agente biológicamente activo que puede matar o inhibir el crecimiento de determinados organismos patógenos dañinos, incluyendo, pero no limitado a bacterias, levaduras y hongos, virus, protozoos o parásitos, y que se pueden administrar a organismos vivos, en especial animales tales como mamíferos, en particular seres humanos.
Los agentes antiinfecciosos usados en la presente invención son aminoglucósidos.
Ejemplos no limitantes de aminoglucósidos incluyen amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina y paromomicina.
Dosis
La dosis de cualquier composición de la presente invención variará dependiendo de los síntomas, edad y peso corporal del paciente, la naturaleza y la gravedad del trastorno que se va a tratar o prevenir, la vía de administración y la forma de la composición objeto. Cualquiera de las presentes formulaciones se puede administrar en una sola dosis o en dosis divididas. Las dosis para las composiciones de la presente invención se pueden determinar fácilmente por técnicas conocidas para los expertos en la técnica o como se enseña en la presente memoria.
En algunas realizaciones, la dosis de los presentes compuestos estará en general en el intervalo de aproximadamente 0,01 ng a aproximadamente 10 g por kg de peso corporal, específicamente en el intervalo de aproximadamente 1 ng a aproximadamente 0,1 g por kg, y más específicamente en el intervalo de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 10 mg por kg.
Para cualquier composición particular de la presente invención puede ser necesario identificar una dosis o cantidad eficaz, y cualesquiera posibles efectos en el tiempo de administración de la formulación. Esto se puede realizar por experimentación rutinaria como se describe en la presente memoria, usando uno o más grupos de animales (preferiblemente al menos 5 animales por grupo), o en ensayos humanos, si es adecuado. La eficacia de cualquier composición y método de tratamiento o prevención presentes se puede evaluar administrando la composición y evaluando el efecto de la administración midiendo uno o más índices aplicables, y comparando los valores después de tratamiento de estos índices con los valores de los mismos índices antes de tratamiento.
El tiempo exacto de administración y la cantidad de cualquier composición dada particular que dará el tratamiento más eficaz a un paciente dado, dependerá de la actividad, farmacocinética y biodisponibilidad de una composición dada, condiciones fisiológicas del paciente (incluyendo edad, sexo, tipo de enfermedad y fase, condición física general, sensibilidad a una dosis dada y tipo de administración), vía de administración, y similares. Las pautas presentadas en la presente memoria se pueden usar para optimizar el tratamiento, p. ej., determinando el tiempo y/o cantidad de administración óptimos, que no requerirá más que experimentación rutinaria que consiste en la vigilancia del sujeto y el ajuste de la dosis y/o del tiempo.
Mientras se está tratando al sujeto, la salud del paciente se puede vigilar midiendo uno o más índices relevantes en momentos predeterminados durante el periodo de tratamiento. El tratamiento, incluyendo la composición, cantidades, tiempos de administración y formulación, se pueden optimizar de acuerdo con los resultados de dicha vigilancia. El paciente se puede volver a evaluar periódicamente para determinar la extensión de la mejora midiendo los mismos parámetros. Los ajustes de la o las cantidades de la composición dada administrada y posiblemente del tiempo de administración, se pueden hacer basándose en estas reevaluaciones.
El tratamiento se puede iniciar con dosis más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. Después, la dosis se puede aumentar mediante incrementos pequeños hasta que se logre el efecto terapéutico óptimo.
El uso de las presentes composiciones puede reducir la dosis necesaria para cualquier agente individual contenido en las composiciones (p. ej., el inhibidor de FabI) porque el inicio y la duración del efecto de los diferentes agentes pueden ser complementarios.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de las presentes composiciones se pueden determinar por procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales experimentales, p. ej., para determinar la DL50 y la DE50.
Los datos obtenidos de los ensayos de cultivo celular y estudios animales se pueden usar en la formulación de un intervalo de dosis para usar en seres humanos. La dosis de cualquier composición dada está preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones en circulación que incluyen la DE50 con poca o sin toxicidad. La dosis puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma farmacéutica usada y la vía de administración usada. Para composiciones de la presente invención, la dosis terapéuticamente eficaz se puede calcular inicialmente a partir de ensayos en cultivo celular.
Formulación farmacéutica
La formulación puede contener excipientes lipídicos para formar los liposomas y sales/tampones para proporcionar la osmolalidad y pH adecuados. Las formulaciones de polvo seco pueden contener excipientes adicionales para prevenir la pérdida del antiinfeccioso encapsulado durante las etapas de secado y molienda potencial necesarias para crear un tamaño de partículas adecuado para la inhalación (es decir, 1-5 pm). Dichos excipientes se diseñan para aumentar la temperatura de transición vítrea de la formulación de antiinfeccioso. El excipiente farmacéutico puede ser un líquido o carga sólida, diluyente, disolvente o material de encapsulación, implicado en llevar o transportar cualquier composición objeto o componente de la misma de un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano, o parte del cuerpo. Cada excipiente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con la presente composición y sus componentes y no perjudicial para el paciente. Los excipientes adecuados incluyen trehalosa, rafinosa, manitol, sacarosa, leucina, trileucina y cloruro cálcico. Los ejemplos de otros excipientes adecuados incluyen (1) azúcares, tales como lactosa y glucosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol y polietilenglicol; (12) ásteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes de tamponamiento, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua exenta de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones de tampón fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas usadas en formulaciones farmacéuticas.
Dispositivo de inhalación
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se usan en un nebulizador. Debido a la dosis grande administrada, los dispositivos preferidos incluyen nebulizadores de chorro (p. ej., PARI LC Star, AKITA), inhaladores de niebla fina (p. ej., PARI e-Flow), e inhaladores de polvo seco basados en cápsulas (p. ej., PH&T Turbospin). Los propulsores adecuados se pueden seleccionar entre gases tales como fluorocarbonos, hidrocarburos, nitrógeno y óxido de dinitrógeno o mezclas de los mismos.
El dispositivo puede contener y se puede usar para suministrar una sola dosis de las composiciones de antiinfeccioso o el dispositivo puede contener y se puede usar para suministrar múltiples dosis de las composiciones de la presente invención.
Un dispositivo de suministro por inhalación de tipo nebulizador puede contener las composiciones de la presente invención como una solución, normalmente acuosa, o una suspensión. Para generar la pulverización nebulizada de las composiciones para la inhalación, el dispositivo de suministro de tipo nebulizador puede ser accionado por ultrasonidos, por aire comprimido, por otros gases, de forma electrónica o mecánica. El dispositivo nebulizador ultrasónico normalmente funciona imponiendo una forma de onda que oscila rápidamente sobre la película líquida de la formulación mediante una superficie de vibración electroquímica. A una amplitud dada la forma de onda se vuelve inestable, de modo que desintegra la película de líquidos, y produce pequeñas gotas de la formulación. El dispositivo nebulizador accionado por aire u otro gas funciona basado en que una corriente de gas a alta presión produce una disminución local de la presión que extrae la formulación líquida a la corriente de gases por acción capilar. Esta corriente fina de líquido después es desintegrada por fuerzas de cizalladura. El nebulizador puede ser de diseño portátil y manual, y puede estar equipado con una unidad eléctrica independiente. El dispositivo nebulizador puede comprender una boquilla que tiene dos canales de salida coincidentes de tamaño de abertura definido a través de los cuales la formulación líquida puede ser acelerada. Esto produce el impacto de las dos corrientes y la atomización de la formulación. El nebulizador puede usar un accionador mecánico para forzar la formulación líquida a través de una boquilla de múltiples orificios de tamaño o tamaños de abertura definidos para producir un aerosol de la formulación para la inhalación. En el diseño de los nebulizadores unidosis, se pueden usar envases blíster que contienen unidosis de la formulación.
En la presente invención, el nebulizador se puede usar para asegurar que el tamaño de las partículas es óptimo para poner la partícula dentro, por ejemplo, de la membrana pulmonar.
Ejemplos
Ejemplo 1
Farmacocinética de la amikacina suministrada tanto como amikacina libre como encapsulada, a voluntarios sanos. La amikacina liposómica nebulizada contiene una mezcla de amikacina encapsulada (aproximadamente, 60%) y libre (aproximadamente, 40%). Después de inhalación en voluntarios sanos, la dosis nominal corregida era 100 mg determinada por gammagrafía. La figura 1 representa la concentración pulmonar de amikacina y TOBI® (administrada 100% libre), basado en la modelización farmacocinética de concentraciones en el suero a lo largo del tiempo. Ambas curvas suponen un volumen de distribución de los aminoglucósidos en el pulmón de 200 ml. Es interesante que los niveles máximos de antiinfeccioso en el pulmón son aproximadamente equivalentes para la dosis de 100 mg de amikacina liposómica, y la dosis de 300 mg de TOBI®. Esto es consecuencia de la rápida depuración de la tobramicina libre del pulmón por absorción en la circulación sistémica con una semivida de aproximadamente 1,5 h. Estos resultados sirven como demostración del mejor direccionamiento pulmonar logrado por la encapsulación liposómica. La presencia de antiinfeccioso libre y encapsulado en la formulación de amikacina se demuestra mediante los perfiles farmacocinéticos observados de los dos componentes. La amikacina libre es absorbida rápidamente en la circulación sistémica (con una semivida similar a TOBI), mientras que el fármaco encapsulado tiene una semivida en el pulmón de aproximadamente 45 h. La amikacina libre está disponible para proporcionar actividad bactericida, mientras que el fármaco encapsulado proporciona niveles sostenidos del fármaco en el pulmón. permitiendo una muerte mejor de las cepas bacterianas resistentes. Las concentraciones medidas en el pulmón para el compartimento liposómico están significativamente por encima de la CIM50 de 1240 aislados clínicos de Pseudomonas aeruginosa, reduciendo potencialmente el desarrollo de resistencia.
Ejemplo 2
Impacto de la amikacina libre en el porcentaje de amikacina encapsulada en liposomas después de nebulización. Las preparaciones liposómicas de amikacina pueden presentar una pérdida significativa del fármaco encapsulado durante la nebulización. Como se detalla en la siguiente tabla 1, se mostró que la presencia de amikacina libre en disolución disminuye sorprendentemente la pérdida de antiinfeccioso del liposoma en aproximadamente cuatro veces. Sin querer estar ligados por ninguna teoría en particular, se plantea la hipótesis de que los liposomas se rompen y vuelven a formar durante la nebulización, perdiendo el antiinfeccioso encapsulado en el proceso. Alternativamente, el antiinfeccioso encapsulado se pierde durante la nebulización debido a que la membrana del liposoma se vuelve propensa a fugas. Cuando hay presente un exceso de antiinfeccioso libre en solución, el antiinfeccioso libre está fácilmente disponible muy cerca del liposoma, y está disponible para ser absorbido de nuevo en el liposoma que se vuelve a formar.
Tabla 1. Efecto de la amikacina libre en la pérdida de amikacina de la amikacina encapsulada en liposoma.
Figure imgf000009_0001
En donde n es el número de mediciones.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1 Un sistema para usar para proporcionar actividad bactericida inmediata y actividad bactericida sostenida cuando se trata o proporciona profilaxis contra una infección pulmonar, en donde el sistema comprende
    a) una formulación farmacéutica que comprende una mezcla de aminoglucósido libre y aminoglucósido encapsulado en liposomas
    en donde el componente lipídico de los liposomas consiste en dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y colesterol y el aminoglucósido libre se genera por nebulización de aminoglucósido encapsulado en liposomas, y la cantidad de aminoglucósido libre es suficiente para proporcionar actividad bactericida inmediata, y la cantidad de aminoglucósido encapsulado es suficiente para proporcionar actividad bactericida sostenida,
    y
    b) un nebulizador.
  2. 2. - El sistema de la reivindicación 1, en donde el aminoglucósido es amikacina, gentamicina, tobramicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, kanamicina o paromomicina.
  3. 3. - El sistema de la reivindicación 2, en donde el aminoglucósido es amikacina.
  4. 4. - El sistema de cualquier reivindicación precedente, en donde los liposomas tienen un diámetro medio de 0,01 micrómetros a 3,0 micrómetros.
  5. 5. - El sistema de cualquier reivindicación precedente, en donde los liposomas tienen un diámetro medio de 0,2 a 1,0 micrómetros.
  6. 6. - El sistema de cualquier reivindicación precedente, en donde la relación en peso de aminoglucósido libre a aminoglucósido encapsulado es entre 1:100 y 100:1, entre 1:10 y 10:1 o entre 1:2 y 2:1.
  7. 7. - El sistema de cualquier reivindicación precedente, en donde la infección pulmonar es una infección por M. avium-intracellulaire.
  8. 8. - El sistema de cualquier reivindicación precedente, en donde el paciente es un paciente de fibrosis quística, un paciente de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), un paciente de bronquiectasia, un paciente de neumonía arterial o un paciente que presenta exacerbaciones bronquiales agudas de bronquitis crónica (ABECB).
  9. 9. - Una formulación farmacéutica en aerosol para usar para proporcionar actividad bactericida inmediata y actividad bactericida sostenida cuando se trata o proporciona profilaxis contra una infección pulmonar en un paciente, en donde la formulación farmacéutica comprende una mezcla en aerosol de aminoglucósido libre y aminoglucósido encapsulado en liposomas, en donde el componente lipídico de los liposomas consiste en dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y colesterol y el aminoglucósido libre se genera por aerosolización del aminoglucósido encapsulado en liposomas, y la cantidad de aminoglucósido libre es suficiente para proporcionar actividad bactericida.
  10. 10. - La formulación farmacéutica en aerosol de la reivindicación 9, en donde la formulación se administra al paciente al menos una vez por semana.
  11. 11. - La formulación farmacéutica en aerosol de una cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 10, en donde el aminoglucósido es amikacina, gentamicina, tobramicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, kanamicina o paromomicina.
  12. 12. - La formulación farmacéutica en aerosol de cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en donde el aminoglucósido es amikacina.
  13. 13. - La formulación farmacéutica en aerosol de una cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en donde los liposomas tienen un diámetro medio de 0,01 micrómetros a 3,0 micrómetros.
  14. 14. - La formulación farmacéutica en aerosol de una cualquiera de las reivindicaciones 9-13, en donde los liposomas tienen un diámetro medio de 0,2 a 1,0 micrómetros.
  15. 15. - La formulación farmacéutica en aerosol de una cualquiera de las reivindicaciones 9-14, en donde la relación en peso de aminoglucósido libre a aminoglucósido encapsulado es entre 1:100 y 100:1, entre 1:10 y 10:1 o entre 1:2 y 2:1.
  16. 16. - La formulación farmacéutica en aerosol de una cualquiera de las reivindicaciones 9-15, en donde la infección pulmonar es una infección por M. avium-intracellulaire.
  17. 17.- La formulación farmacéutica en aerosol de una cualquiera de las reivindicaciones 9-16, en donde el paciente es un paciente de fibrosis quística, un paciente de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), un paciente de bronquiectasia, un paciente de neumonía arterial, un paciente que presenta exacerbaciones bronquiales agudas de bronquitis crónica (ABECB).
ES16156099T 2005-12-08 2006-12-05 Composiciones a base de lípidos de antiinfecciosos para tratar infecciones pulmonares Active ES2798263T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74846805P 2005-12-08 2005-12-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2798263T3 true ES2798263T3 (es) 2020-12-10

Family

ID=38123420

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16156099T Active ES2798263T3 (es) 2005-12-08 2006-12-05 Composiciones a base de lípidos de antiinfecciosos para tratar infecciones pulmonares
ES06847502.9T Active ES2594368T3 (es) 2005-12-08 2006-12-05 Composiciones a base de lípidos de antiinfecciosos para tratar infecciones pulmonares

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06847502.9T Active ES2594368T3 (es) 2005-12-08 2006-12-05 Composiciones a base de lípidos de antiinfecciosos para tratar infecciones pulmonares

Country Status (13)

Country Link
US (18) US8226975B2 (es)
EP (4) EP1962805B1 (es)
JP (1) JP5324223B2 (es)
AU (1) AU2006322076C1 (es)
CA (3) CA2896083A1 (es)
CY (1) CY1118059T1 (es)
DK (1) DK1962805T3 (es)
ES (2) ES2798263T3 (es)
HU (1) HUE029994T2 (es)
LT (1) LT1962805T (es)
PL (1) PL1962805T3 (es)
PT (1) PT1962805T (es)
WO (1) WO2007067520A2 (es)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8409846B2 (en) 1997-09-23 2013-04-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Veteran Affairs Compositions, methods and devices for maintaining an organ
US7718189B2 (en) 2002-10-29 2010-05-18 Transave, Inc. Sustained release of antiinfectives
AU2003304204B2 (en) * 2002-10-29 2009-12-24 Insmed Incorporated Sustained release of antiinfectives
US7879351B2 (en) * 2002-10-29 2011-02-01 Transave, Inc. High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof
ES2392389T3 (es) 2004-05-17 2012-12-10 Gilead Sciences, Inc. Combinación de fosfomicina/aminoglucósido aerosolizada para el tratamiento de las infecciones respiratorias bacterianas
US8304181B2 (en) 2004-10-07 2012-11-06 Transmedics, Inc. Method for ex-vivo organ care and for using lactate as an indication of donor organ status
US9301519B2 (en) 2004-10-07 2016-04-05 Transmedics, Inc. Systems and methods for ex-vivo organ care
US12010987B2 (en) 2004-10-07 2024-06-18 Transmedics, Inc. Systems and methods for ex-vivo organ care and for using lactate as an indication of donor organ status
NZ600702A (en) 2004-10-07 2013-12-20 Transmedics Inc Systems and methods for ex-vivo organ care
US9078428B2 (en) 2005-06-28 2015-07-14 Transmedics, Inc. Systems, methods, compositions and solutions for perfusing an organ
ES2798263T3 (es) * 2005-12-08 2020-12-10 Insmed Inc Composiciones a base de lípidos de antiinfecciosos para tratar infecciones pulmonares
WO2007117550A2 (en) * 2006-04-06 2007-10-18 Transave, Inc. Methods for coacervation induced liposomal encapsulation and formulations thereof
ES2625850T3 (es) 2006-04-19 2017-07-20 Transmedics, Inc. Procedimientos para el cuidado de órganos ex vivo
US8268347B1 (en) 2006-10-24 2012-09-18 Aradigm Corporation Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile
US8119156B2 (en) 2006-10-24 2012-02-21 Aradigm Corporation Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile
US20080138397A1 (en) * 2006-10-24 2008-06-12 Aradigm Corporation Processes for taste-masking of inhaled formulations
US8071127B2 (en) * 2006-10-24 2011-12-06 Aradigm Corporation Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile
CN101209243B (zh) 2006-12-29 2010-12-08 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种脂质体药物及其制备方法
US9457179B2 (en) 2007-03-20 2016-10-04 Transmedics, Inc. Systems for monitoring and applying electrical currents in an organ perfusion system
WO2008137717A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Transave, Inc. Compositions of multicationic drugs for reducing interactions with polyanionic biomolecules and methods and uses thereof
US9119783B2 (en) 2007-05-07 2015-09-01 Insmed Incorporated Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9114081B2 (en) 2007-05-07 2015-08-25 Insmed Incorporated Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9333214B2 (en) 2007-05-07 2016-05-10 Insmed Incorporated Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
WO2009009156A2 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Laclede, Inc. Use of hydrolytic and oxidative enzymes to dissolve biofilm in airway passages
US20090291132A1 (en) * 2008-01-04 2009-11-26 Brian Charles Keller Enhanced delivery of antifungal agents
US8420380B2 (en) * 2008-01-31 2013-04-16 Transmedics, Inc. Systems and methods for ex vivo lung care
CA2713989A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Elan Pharma International Limited Stable liquid formulations of anti-infective agents and adjusted anti-infective agent dosing regimens
US20110224232A1 (en) * 2008-05-06 2011-09-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of Pulmonary Fungal Infection With Voriconazole via Inhalation
IT1405998B1 (it) * 2010-12-09 2014-02-06 Bionest Ltd Gel polifunzionale contro la secchezza vaginale ad effetto diretto e ritardato
DK4032401T3 (da) * 2011-04-14 2025-12-15 Transmedics Inc Fremgangsmåde til fremstilling af en organplejeopløsning til maskinperfusion ex-vivo af donorlunger
EP2704688B1 (en) * 2011-05-05 2019-07-10 Matinas BioPharma Nanotechnologies, Inc. Cochleate compositions and methods of making and using same
US9572774B2 (en) 2011-05-19 2017-02-21 Savara Inc. Dry powder vancomycin compositions and associated methods
PL2852391T3 (pl) 2012-05-21 2022-04-11 Insmed Incorporated Układy do leczenia infekcji płuc
CA2891487A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Insmed Incorporated Stabilized vancomycin formulations
MX2016005232A (es) 2013-10-22 2017-01-19 Aradigm Corp Formulaciones liposomicas para inhalacion, modificadas con agente tensoactivo, que proveen un perfil de liberacion tanto inmediata como sostenida.
KR20160127712A (ko) * 2013-10-30 2016-11-04 인스피릭스 아이엔씨. 다제내성 결핵 치료를 위한 흡입 에어로졸 면역화학요법
RU2016143590A (ru) * 2014-04-08 2018-05-11 Арадайм Корпорейшн Липосомальные композиции ципрофлоксацина, обладающие активностью против нетуберкулезных микробактерий
MX384843B (es) 2014-05-15 2025-03-14 Insmed Inc Métodos para tratar infecciones pulmonares micobacterianas no tuberculosas.
CN106659151B (zh) 2014-06-02 2021-06-08 特兰斯迈迪茨公司 离体器官护理系统
CA2970117A1 (en) 2014-12-12 2016-06-16 Darren FREED Apparatus and method for organ perfusion
ES2867152T3 (es) * 2015-04-22 2021-10-20 Matinas Biopharma Nanotechnologies Inc Composiciones y métodos para el tratamiento de infecciones y enfermedad pulmonar por micobacterias
CN107949419B (zh) 2015-09-09 2021-03-05 特兰斯迈迪茨公司 离体器官护理系统用的主动脉插管
CN114946834B (zh) 2016-05-30 2024-10-25 体沃索股份有限公司 利用变化的外部压力用于离体肺通气的装置和方法
US20210369675A1 (en) * 2016-08-20 2021-12-02 John Malcolm Hall Gregg Antimicrobial drug methods of use & therapeutic compositions
EP3773505B1 (en) 2018-03-30 2026-04-29 Insmed Incorporated Methods for continuous manufacture of liposomal drug products
US11534399B2 (en) 2018-04-23 2022-12-27 Inspirmed Corp. Inhalable liposomal sustained release composition for use in treating pulmonary diseases
EP3787602A4 (en) 2018-05-02 2022-03-23 Insmed Incorporated PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF LIPOSOMAL DRUG FORMULATIONS
WO2020232198A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Tlc Bioparmaceuticals, Inc. Inhalable sustained release composition of bronchodilator for use in treating pulmonary disease
TW202143949A (zh) * 2020-03-22 2021-12-01 盈擘醫藥股份有限公司 用於預防或暴露後治療感染或呼吸疾病的抗病毒組成物
EP3906946A1 (en) 2020-05-04 2021-11-10 EK Biosciences GmbH Antipathogen vesicle
AU2021292747A1 (en) 2020-06-18 2023-02-23 Akagera Medicines, Inc. Oxazolidinone compounds, liposome compositions comprising oxazolidinone compounds and methods of use thereof
CN117098541A (zh) 2020-11-25 2023-11-21 阿卡格拉医药公司 用于递送核酸的脂质纳米粒及相关使用方法
IL315719A (en) 2022-03-21 2024-11-01 Univ Illinois Prosthetic assemblies of ion channels containing lipid-coated amphotericin B crystals
WO2023230587A2 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Akagera Medicines, Inc. Lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids and methods of use thereof

Family Cites Families (334)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3091572A (en) 1962-07-16 1963-05-28 Schering Corp Gentamycin and method of production
US3136704A (en) 1962-12-05 1964-06-09 Schering Corp Manufacture of gentamycin
US4394448A (en) 1978-02-24 1983-07-19 Szoka Jr Francis C Method of inserting DNA into living cells
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
GB2046092B (en) 1979-03-05 1983-11-02 Toyama Chemical Co Ltd Pharmaceutical composition containing a lysophospholid and a phospholipid
HU184141B (en) 1979-12-27 1984-07-30 Human Oltoanyagtermelo Adjuvant particles compositions containing said particles and biologically active substances adsorbed thereon and a process for the preparation thereof
US4451447A (en) 1980-03-31 1984-05-29 Bristol-Myers Company Pharmaceutical formulations
ATE18353T1 (de) 1981-07-02 1986-03-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von liposomenloesungen.
US4547490A (en) 1981-12-31 1985-10-15 Neomed, Inc. Synthetic whole blood and a method of making the same
US4522803A (en) 1983-02-04 1985-06-11 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles, their preparation and use
US4684625A (en) * 1982-07-08 1987-08-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Method for enhancing the anti-infective activity of muramyldipeptide derivatives
US5169637A (en) 1983-03-24 1992-12-08 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles
US4588578A (en) 1983-08-08 1986-05-13 The Liposome Company, Inc. Lipid vesicles prepared in a monophase
US5030453A (en) 1983-03-24 1991-07-09 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles
US4981692A (en) 1983-03-24 1991-01-01 The Liposome Company, Inc. Therapeutic treatment by intramammary infusion
US4515736A (en) 1983-05-12 1985-05-07 The Regents Of The University Of California Method for encapsulating materials into liposomes
US5059591B1 (en) 1983-05-26 2000-04-25 Liposome Co Inc Drug preparations of reduced toxicity
CA1237670A (en) 1983-05-26 1988-06-07 Andrew S. Janoff Drug preparations of reduced toxicity
US4606939A (en) 1983-06-22 1986-08-19 The Ohio State University Research Foundation Small particle formation
CA1237671A (en) 1983-08-01 1988-06-07 Michael W. Fountain Enhancement of pharmaceutical activity
GB8322178D0 (en) 1983-08-17 1983-09-21 Sterwin Ag Preparing aerosol compositions
EP0153955A1 (en) 1983-09-06 1985-09-11 Health Research, Inc. Liposome delivery method for decreasing the toxicity of an antitumor drug
US4721612A (en) 1984-04-12 1988-01-26 The Liposome Company, Inc. Steroidal liposomes
US4963367A (en) 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
US4794000A (en) 1987-01-08 1988-12-27 Synthetic Blood Corporation Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions
US5008050A (en) 1984-06-20 1991-04-16 The Liposome Company, Inc. Extrusion technique for producing unilamellar vesicles
SE8403905D0 (sv) 1984-07-30 1984-07-30 Draco Ab Liposomes and steroid esters
US5736155A (en) 1984-08-08 1998-04-07 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
US4880635B1 (en) 1984-08-08 1996-07-02 Liposome Company Dehydrated liposomes
US5077056A (en) 1984-08-08 1991-12-31 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
ATE78158T1 (de) 1985-05-22 1992-08-15 Liposome Technology Inc Verfahren und system zum einatmen von liposomen.
US5409704A (en) 1985-06-26 1995-04-25 The Liposome Company, Inc. Liposomes comprising aminoglycoside phosphates and methods of production and use
US4975282A (en) 1985-06-26 1990-12-04 The Liposome Company, Inc. Multilamellar liposomes having improved trapping efficiencies
US5059421A (en) 1985-07-26 1991-10-22 The Liposome Company, Inc. Preparation of targeted liposome systems of a defined size distribution
DE3689769T2 (de) 1985-07-05 1994-07-21 Liposome Co Inc Multilamellare liposome mit verbesserter einschliessungswirkung.
JPH0665648B2 (ja) 1985-09-25 1994-08-24 塩野義製薬株式会社 白金系抗癌物質の安定な凍結真空乾燥製剤
US4861580A (en) 1985-10-15 1989-08-29 The Liposome Company, Inc. Composition using salt form of organic acid derivative of alpha-tocopheral
US5041278A (en) 1985-10-15 1991-08-20 The Liposome Company, Inc. Alpha tocopherol-based vesicles
US5041581A (en) 1985-10-18 1991-08-20 The University Of Texas System Board Of Regents Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes
US5023087A (en) 1986-02-10 1991-06-11 Liposome Technology, Inc. Efficient method for preparation of prolonged release liposome-based drug delivery system
US6759057B1 (en) 1986-06-12 2004-07-06 The Liposome Company, Inc. Methods and compositions using liposome-encapsulated non-steroidal anti-inflammatory drugs
US4833134A (en) 1986-08-19 1989-05-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds
US5049388A (en) 1986-11-06 1991-09-17 Research Development Foundation Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
US4933121A (en) 1986-12-10 1990-06-12 Ciba Corning Diagnostics Corp. Process for forming liposomes
US5320906A (en) 1986-12-15 1994-06-14 Vestar, Inc. Delivery vehicles with amphiphile-associated active ingredient
EP0295248B2 (en) 1986-12-23 1999-04-28 The Liposome Company, Inc. Liposome preparation and antibiotic
US5723147A (en) 1987-02-23 1998-03-03 Depotech Corporation Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride
MX9203808A (es) 1987-03-05 1992-07-01 Liposome Co Inc Formulaciones de alto contenido de medicamento: lipido, de agentes liposomicos-antineoplasticos.
US5616334A (en) 1987-03-05 1997-04-01 The Liposome Company, Inc. Low toxicity drug-lipid systems
US4857311A (en) 1987-07-31 1989-08-15 Massachusetts Institute Of Technology Polyanhydrides with improved hydrolytic degradation properties
US4895452A (en) 1988-03-03 1990-01-23 Micro-Pak, Inc. Method and apparatus for producing lipid vesicles
MX9203504A (es) 1988-04-20 1992-07-01 Liposome Co Inc Complejo agente: lipido activo de alta proporcion.
US5269979A (en) 1988-06-08 1993-12-14 Fountain Pharmaceuticals, Inc. Method for making solvent dilution microcarriers
IL91664A (en) 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
BE1001869A3 (fr) 1988-10-12 1990-04-03 Franz Legros Procede d'encapsulation liposomiale d'antibiotiques aminoglucosidiques, en particulier de la gentamycine.
US4952405A (en) 1988-10-20 1990-08-28 Liposome Technology, Inc. Method of treating M. avium infection
US4906476A (en) 1988-12-14 1990-03-06 Liposome Technology, Inc. Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs
US5006343A (en) 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
US5843473A (en) 1989-10-20 1998-12-01 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of infected tissues
WO1991009616A1 (en) 1989-12-22 1991-07-11 Yale University Quinolone antibiotics encapsulated in lipid vesicles
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US5542935A (en) 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US5820848A (en) 1990-01-12 1998-10-13 The Liposome Company, Inc. Methods of preparing interdigitation-fusion liposomes and gels which encapsulate a bioactive agent
US5279833A (en) 1990-04-04 1994-01-18 Yale University Liposomal transfection of nucleic acids into animal cells
US5264618A (en) 1990-04-19 1993-11-23 Vical, Inc. Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules
EP0527940A1 (en) 1990-05-08 1993-02-24 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
US6623671B2 (en) 1990-10-05 2003-09-23 Royden M. Coe Liposome extrusion process
US5614216A (en) 1990-10-17 1997-03-25 The Liposome Company, Inc. Synthetic lung surfactant
IT1245761B (it) 1991-01-30 1994-10-14 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche contenenti glicosaminoglicani assorbibili per via orale.
JP3407072B2 (ja) 1991-02-14 2003-05-19 バクスター、インターナショナル、インコーポレイテッド リポソームへの認識物質の結合
US6629646B1 (en) 1991-04-24 2003-10-07 Aerogen, Inc. Droplet ejector with oscillating tapered aperture
DE59108798D1 (de) 1991-11-07 1997-08-28 Ritzau Pari Werk Gmbh Paul Vernebler insbesondere zur Anwendung in Geräten für die Inhalationstherapie
US5770563A (en) 1991-12-06 1998-06-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Heparin- and sulfatide binding peptides from the type I repeats of human thrombospondin and conjugates thereof
US5756353A (en) 1991-12-17 1998-05-26 The Regents Of The University Of California Expression of cloned genes in the lung by aerosol-and liposome-based delivery
US6001644A (en) 1991-12-17 1999-12-14 The Regents Of The University Of California Mammalian transformation complex comprising a lipid carrier and DNA encoding CFTR
US5858784A (en) 1991-12-17 1999-01-12 The Regents Of The University Of California Expression of cloned genes in the lung by aerosol- and liposome-based delivery
US6890555B1 (en) 1992-02-05 2005-05-10 Qlt, Inc. Liposome compositions of porphyrin photosensitizers
US5334761A (en) 1992-08-28 1994-08-02 Life Technologies, Inc. Cationic lipids
US5871710A (en) 1992-09-04 1999-02-16 The General Hospital Corporation Graft co-polymer adducts of platinum (II) compounds
US5958449A (en) 1992-12-02 1999-09-28 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antibiotic formulation and use for bacterial infections
WO1994012155A1 (en) 1992-12-02 1994-06-09 Vestar, Inc. Antibiotic formulation and process
US5665383A (en) 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of immunostimulating agents for in vivo delivery
US5395619A (en) 1993-03-03 1995-03-07 Liposome Technology, Inc. Lipid-polymer conjugates and liposomes
CA2120197A1 (en) 1993-04-02 1994-10-03 Kenji Endo Stable aqueous dispersions containing liposomes
JPH09502700A (ja) 1993-04-02 1997-03-18 ザ リポソーム カンパニー、インコーポレーテッド リポソームの製造方法
US5759571A (en) 1993-05-11 1998-06-02 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antibiotic formulation and use for drug resistant infections
US5497763A (en) 1993-05-21 1996-03-12 Aradigm Corporation Disposable package for intrapulmonary delivery of aerosolized formulations
JPH06345663A (ja) 1993-06-08 1994-12-20 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd バンコマイシン含有リポソーム製剤
ES2154680T3 (es) 1993-07-08 2001-04-16 Liposome Co Inc Metodo para controlar el tamaño de los liposomas.
CA2101241C (en) 1993-07-23 1998-12-22 Jonathan P. Wong Liposome-encapsulated ciprofloxacin
DK0678017T3 (da) 1993-11-05 1998-10-19 Amgen Inc Liposomfremstilling og materialeindkapslingsfremgangsmåde
US5766627A (en) 1993-11-16 1998-06-16 Depotech Multivescular liposomes with controlled release of encapsulated biologically active substances
JPH09506866A (ja) 1993-12-14 1997-07-08 ジョーンズ ホプキンス ユニバーシティー スクール オブ メディシン 医薬として活性のある物質の免疫療法のための放出制御
ES2120471T3 (es) 1993-12-17 1998-11-01 Pari Gmbh Spezialisten Fuer Effektive Inhalation Boquilla de pulverizacion.
EP0804249A2 (en) 1994-03-15 1997-11-05 Brown University Research Foundation Polymeric gene delivery system
US5610198A (en) 1994-03-18 1997-03-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Anti-mycobacterial compositions and their use for the treatment of tuberculosis and related diseases
US6221335B1 (en) 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
ATE205098T1 (de) 1994-05-19 2001-09-15 Pari Gmbh Vorrichtung zur trocknung und pufferung von aerosolen
US5550109A (en) 1994-05-24 1996-08-27 Magainin Pharmaceuticals Inc. Inducible defensin peptide from mammalian epithelia
US5741516A (en) 1994-06-20 1998-04-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Sphingosomes for enhanced drug delivery
US5543152A (en) 1994-06-20 1996-08-06 Inex Pharmaceuticals Corporation Sphingosomes for enhanced drug delivery
US5993850A (en) 1994-09-13 1999-11-30 Skyepharma Inc. Preparation of multivesicular liposomes for controlled release of encapsulated biologically active substances
US5753613A (en) 1994-09-30 1998-05-19 Inex Pharmaceuticals Corporation Compositions for the introduction of polyanionic materials into cells
US5508269A (en) 1994-10-19 1996-04-16 Pathogenesis Corporation Aminoglycoside formulation for aerosolization
US6000394A (en) 1994-10-26 1999-12-14 Paul Rizau Pari-Werk Gmbh Generation of an aerosol of an exact dose
SA95160463B1 (ar) 1994-12-22 2005-10-04 استرا أكتيبولاج مساحيق للاستنشاق
US5662929A (en) 1994-12-23 1997-09-02 Universite De Montreal Therapeutic liposomal formulation
US5883074A (en) 1995-02-08 1999-03-16 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Potentiators of antibacterial agents
US5972379A (en) 1995-02-14 1999-10-26 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Liposome composition and method for administering a quinolone
US5800833A (en) 1995-02-27 1998-09-01 University Of British Columbia Method for loading lipid vesicles
EP0825852B1 (en) 1995-04-18 2004-07-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Liposome drug-loading method and composition
US5855610A (en) 1995-05-19 1999-01-05 Children's Medical Center Corporation Engineering of strong, pliable tissues
EP0833613A1 (en) 1995-05-26 1998-04-08 Somatix Therapy Corporation Delivery vehicles comprising stable lipid/nucleic acid complexes
WO1996039146A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Bayer Corporation Non-irritation, non-sensitizing, non-ototoxic otic antibacterial compositions
DE19520622C2 (de) 1995-06-06 2003-05-15 Pari Gmbh Vorrichtung zum Vernebeln von Fluiden
US5643599A (en) 1995-06-07 1997-07-01 President And Fellows Of Harvard College Intracellular delivery of macromolecules
US6521211B1 (en) 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
EP0830381A4 (en) 1995-06-09 2000-11-22 William N Drohan CHITINE HYDROGELS, PRODUCTION METHOD AND USE
US5942253A (en) 1995-10-12 1999-08-24 Immunex Corporation Prolonged release of GM-CSF
AU730969B2 (en) 1995-10-19 2001-03-22 University Of Washington Discrete-length polyethylene glycols
DE19602628C2 (de) 1996-01-25 2000-06-29 Pari Gmbh Vernebler
GB9602969D0 (en) 1996-02-13 1996-04-10 The Technology Partnership Plc Liquid supply apparatus
US5840702A (en) 1996-03-22 1998-11-24 Uab Research Foundation Cystic fibrosis treatment
EP0914094A4 (en) 1996-03-28 2000-03-01 Univ Illinois MATERIALS AND METHOD FOR PRODUCING IMPROVED LIPOSOMAL AGENTS
US5875776A (en) 1996-04-09 1999-03-02 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US6132765A (en) 1996-04-12 2000-10-17 Uroteq Inc. Drug delivery via therapeutic hydrogels
CA2174803C (en) 1996-04-23 2000-07-11 Jonathan P. Wong Use of liposome encapsulated ciprofloxacin as an immunotherapeutic drug
DE19616573C2 (de) 1996-04-25 1999-03-04 Pari Gmbh Verwendung unterkritischer Treibmittelmischungen und Aerosole für die Mikronisierung von Arzneimitteln mit Hilfe dichter Gase
PT910382E (pt) 1996-04-26 2003-10-31 Genaera Corp Esqualamina em combinacao com outros agentes anti-cancro para o tratamento de tumores
GB9609779D0 (en) 1996-05-10 1996-07-17 Univ Bruxelles Freeze dried liposome encapsulated amphiphilic drug compositions and a process for the preparation thereof
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
US6770291B2 (en) 1996-08-30 2004-08-03 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Liposome complexes for increased systemic delivery
US6503881B2 (en) 1996-08-21 2003-01-07 Micrologix Biotech Inc. Compositions and methods for treating infections using cationic peptides alone or in combination with antibiotics
ATE252372T1 (de) 1996-08-23 2003-11-15 Sequus Pharm Inc Liposome enthaltend cisplatin
TW520297B (en) 1996-10-11 2003-02-11 Sequus Pharm Inc Fusogenic liposome composition and method
US6056973A (en) 1996-10-11 2000-05-02 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic liposome composition and method of preparation
US5837282A (en) 1996-10-30 1998-11-17 University Of British Columbia Ionophore-mediated liposome loading
NZ336381A (en) 1996-12-30 2000-11-24 Battelle Memorial Institute Formulation and method for treating neoplasms by inhalation
US6451784B1 (en) 1996-12-30 2002-09-17 Battellepharma, Inc. Formulation and method for treating neoplasms by inhalation
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
DE19713636A1 (de) 1997-04-02 1998-10-08 Pari Gmbh Atemzugsimulator
US20020039594A1 (en) 1997-05-13 2002-04-04 Evan C. Unger Solid porous matrices and methods of making and using the same
JP4142149B2 (ja) 1997-07-10 2008-08-27 明治製菓株式会社 バンコマイシンの凍結乾燥製剤
DE19734022C2 (de) 1997-08-06 2000-06-21 Pari Gmbh Inhalationstherapiegerät mit einem Ventil zur Begrenzung des Inspirationsflusses
US6106858A (en) 1997-09-08 2000-08-22 Skyepharma, Inc. Modulation of drug loading in multivescular liposomes
CA2215716C (en) * 1997-09-17 1999-12-07 Her Majesty The Queen, In Right Of Canada, As Represented By The Ministe R Of National Defence Aerosol delivery of liposome-encapsulated fluoroquinolone
US6090407A (en) 1997-09-23 2000-07-18 Research Development Foundation Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs
KR20010031363A (ko) 1997-10-22 2001-04-16 젠스 포니카우 진균류에 의한 점막염을 국소 치료하기 위한 항진균제의용도
US6051251A (en) 1997-11-20 2000-04-18 Alza Corporation Liposome loading method using a boronic acid compound
AU1656799A (en) 1997-12-12 1999-07-05 Inex Pharmaceuticals Corp. Cationic drugs encapsulated in anionic liposomes
GB9827370D0 (en) 1998-01-16 1999-02-03 Pari Gmbh Mouthpiece for inhalation therapy units
US6468532B1 (en) 1998-01-22 2002-10-22 Genentech, Inc. Methods of treating inflammatory diseases with anti-IL-8 antibody fragment-polymer conjugates
CA2332369A1 (en) 1998-05-27 1999-12-02 Euroceltique S.A. Drug delivery system comprising a tightly compacted solid medicament stock
US6200598B1 (en) 1998-06-18 2001-03-13 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
DE19827228C2 (de) 1998-06-18 2000-07-13 Pari Gmbh Flüssigkeitszerstäubervorrichtung
US6509323B1 (en) 1998-07-01 2003-01-21 California Institute Of Technology Linear cyclodextrin copolymers
US6916490B1 (en) 1998-07-23 2005-07-12 UAB Research Center Controlled release of bioactive substances
IL140892A0 (en) 1998-08-12 2002-02-10 Yissum Res Dev Co Liposomal bupivacaine compositions prepared using an ammonium sulfate gradient
DE19846382C1 (de) 1998-10-08 2000-07-06 Pari Gmbh Zählwerk und seine Verwendung in Inhalatoren, Verneblern oder ähnlichen Dosieraerosolvorrichtungen
KR20010111564A (ko) * 1998-11-12 2001-12-19 프랭크 쥐. 필키윅즈 흡입 시스템
US6855296B1 (en) 1998-11-13 2005-02-15 Optime Therapeutics, Inc. Method and apparatus for liposome production
ATE397488T1 (de) 1998-11-13 2008-06-15 Heriot William A Vorrichtung zur herstellung von liposomen
CN1348377A (zh) 1998-12-17 2002-05-08 希龙公司 用气溶胶化的抗生素治疗严重慢性支气管炎(支气管扩张症)的方法
US6211162B1 (en) 1998-12-30 2001-04-03 Oligos Etc. Inc. Pulmonary delivery of protonated/acidified nucleic acids
AU773515B2 (en) 1999-02-08 2004-05-27 Alza Corporation Method for controlling liposome size
AU4054900A (en) 1999-04-02 2000-10-23 Advanced Medicine East, Inc. Desleucyl glycopeptide antibiotics and methods of making same
US6613352B2 (en) 1999-04-13 2003-09-02 Universite De Montreal Low-rigidity liposomal formulation
US7297344B1 (en) 1999-05-27 2007-11-20 Euro-Celtique, S.A. Preparations for the promotion of wound healing in the upper respiratory tract and/or ear
CA2377385A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Jessie L.S. Au Methods and compositions for modulating cell proliferation and cell death
AU780194B2 (en) 1999-06-24 2005-03-10 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method of regulating leakage of drug encapsulated in liposomes
WO2001005373A1 (en) 1999-07-15 2001-01-25 Inex Pharmaceuticals Corp. Methods and apparatus for preparation of lipid vesicles
US6352996B1 (en) 1999-08-03 2002-03-05 The Stehlin Foundation For Cancer Research Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs
US6174878B1 (en) 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain
US6235177B1 (en) 1999-09-09 2001-05-22 Aerogen, Inc. Method for the construction of an aperture plate for dispensing liquid droplets
DE19953317C1 (de) 1999-11-05 2001-02-01 Pari Gmbh Inhalationsvernebler
US6511676B1 (en) 1999-11-05 2003-01-28 Teni Boulikas Therapy for human cancers using cisplatin and other drugs or genes encapsulated into liposomes
US6962151B1 (en) 1999-11-05 2005-11-08 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalation nebulizer
JP4198850B2 (ja) 1999-11-29 2008-12-17 オムロンヘルスケア株式会社 液体噴霧装置
RU2270683C2 (ru) 1999-12-04 2006-02-27 Рисерч Дивелопмент Фаундейшн Увеличение эффективности ингаляционной терапии с помощью диоксида углерода
DE10004465A1 (de) 2000-02-02 2001-08-16 Pari Gmbh Inhalationsvernebler
ATE341310T1 (de) 2000-02-04 2006-10-15 Lipoxen Technologies Ltd Dehydratisierungs-/rehydratisierungsverfahren zur herstellung von liposome
US6761877B2 (en) 2000-02-18 2004-07-13 Biocrystal, Ltd. Functionalized encapsulated fluorescent nanocrystals
MXPA02010884A (es) 2000-05-05 2003-03-27 Aerogen Ireland Ltd Aparato y metodo para el suministro de medicamentos al sistema respiratorio.
US6948491B2 (en) 2001-03-20 2005-09-27 Aerogen, Inc. Convertible fluid feed system with comformable reservoir and methods
US8336545B2 (en) 2000-05-05 2012-12-25 Novartis Pharma Ag Methods and systems for operating an aerosol generator
US7600511B2 (en) 2001-11-01 2009-10-13 Novartis Pharma Ag Apparatus and methods for delivery of medicament to a respiratory system
US7100600B2 (en) 2001-03-20 2006-09-05 Aerogen, Inc. Fluid filled ampoules and methods for their use in aerosolizers
US7971588B2 (en) 2000-05-05 2011-07-05 Novartis Ag Methods and systems for operating an aerosol generator
AU2001264817A1 (en) 2000-05-23 2001-12-17 Exhale Therapeutics, Inc. Method for treating respiratory disorders associated with pulmonary elastic fiber injury comprising the use of clycosaminoglycans
US6338859B1 (en) 2000-06-29 2002-01-15 Labopharm Inc. Polymeric micelle compositions
US6521736B2 (en) 2000-09-15 2003-02-18 University Of Massachusetts Amphiphilic polymeric materials
CZ20031262A3 (en) 2000-10-16 2004-03-17 Neopharm, Inc. Liposomal formulation of mitoxantrone
CN1116875C (zh) 2000-10-19 2003-08-06 南京振中生物工程有限公司 紫杉醇脂质组合物及其制备方法
US6497901B1 (en) 2000-11-02 2002-12-24 Royer Biomedical, Inc. Resorbable matrices for delivery of bioactive compounds
EP1203614A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Polymun Scientific Immunbiologische Forschung GmbH Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Lipidvesikeln
DE60134265D1 (de) 2000-12-01 2008-07-10 Biomira Inc Herstellung grosser liposome durch infusion in peg
CN1286649C (zh) 2000-12-26 2006-11-29 精工爱普生株式会社 喷墨式记录装置以及其中的墨水类型信息设置方法和墨盒
DE10102846B4 (de) 2001-01-23 2012-04-12 Pari Pharma Gmbh Aerosolgenerator
WO2002060412A2 (en) 2001-02-01 2002-08-08 Board Of Regents Stabilised polymeric aerosols for pulmonary gene delivery
DE10109897A1 (de) 2001-02-21 2002-11-07 Novosom Ag Fakultativ kationische Liposomen und Verwendung dieser
US6546927B2 (en) 2001-03-13 2003-04-15 Aerogen, Inc. Methods and apparatus for controlling piezoelectric vibration
US6554201B2 (en) 2001-05-02 2003-04-29 Aerogen, Inc. Insert molded aerosol generator and methods
US6732944B2 (en) 2001-05-02 2004-05-11 Aerogen, Inc. Base isolated nebulizing device and methods
ES2261735T3 (es) 2001-05-18 2006-11-16 Chiron Corporation Sistema para la administracion de una formulacion de tobramicina.
US20030060451A1 (en) 2001-05-29 2003-03-27 Rajneesh Taneja Enhancement of oral bioavailability of non-emulsified formulations of prodrug esters with lecithin
DE10126808C1 (de) 2001-06-01 2002-08-14 Pari Gmbh Inhalationsmaske
DE10126807C2 (de) 2001-06-01 2003-12-04 Pari Gmbh Inhalationstherapiegerät mit einem Ventil zur Begrenzung des Inspirationsflusses
EP1269993A1 (en) 2001-06-21 2003-01-02 Applied NanoSystems B.V. Delivery of small hydrophilic molecules packaged into lipid vesicles
WO2003000236A1 (en) 2001-06-23 2003-01-03 Lyotropic Therapeutics, Inc Particles with improved solubilization capacity
WO2003015698A2 (en) 2001-08-13 2003-02-27 University Of Pittsburgh Application of lipid vehicles and use for drug delivery
JP2005502653A (ja) 2001-08-20 2005-01-27 トランセーヴ・インコーポレーテッド 肺ガンの治療方法
US6623723B2 (en) 2001-08-21 2003-09-23 Cellular Sciences Inc. Method for treating bronchial constriction and bronchospasm
KR20040032942A (ko) 2001-08-21 2004-04-17 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 호흡기 감염증을 치료하기 위한 일회분량의 아지트로마이신
ATE269735T1 (de) 2001-10-18 2004-07-15 Pari Gmbh Inhalationstherapievorrichtung
ATE298600T1 (de) 2001-10-18 2005-07-15 Pari Gmbh Inhalationstherapievorrichtung
US20030096774A1 (en) 2001-11-21 2003-05-22 Igor Gonda Compositions of nucleic acids and cationic aminoglycosides and methods of using and preparing the same
TWI324518B (en) 2001-12-19 2010-05-11 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
JP4761709B2 (ja) 2002-01-15 2011-08-31 エアロジェン，インコーポレイテッド エアロゾル発生器を作動するための方法およびシステム
AU2003235678A1 (en) 2002-01-15 2003-07-30 Aerogen, Inc. Systems and methods for clearing aerosols from the effective anatomic dead space
AU2003230600B2 (en) 2002-03-05 2009-06-04 Transave, Inc. An inhalation system for prevention and treatment of intracellular infections
US20030205226A1 (en) 2002-05-02 2003-11-06 Pre Holding, Inc. Aerosol medication inhalation system
US6915962B2 (en) 2002-05-20 2005-07-12 Aerogen, Inc. Apparatus for providing aerosol for medical treatment and methods
EP1519714B1 (en) 2002-06-28 2010-10-20 Protiva Biotherapeutics Inc. Method and apparatus for producing liposomes
US20040014028A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-22 Wolf Biotech Method for determination of protective epitopes for vaccination, diagnosis and vaccine quality control
ATE463304T1 (de) 2002-08-02 2010-04-15 Pari Pharma Gmbh Vorrichtung zur erzeugung von flüssigkeitströpfchen
WO2004054499A2 (en) 2002-08-02 2004-07-01 Transave, Inc. Platinum aggregates and process for producing the same
WO2004017944A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Neopharm, Inc. Liposomal gemcitabine compositions for better drug delivery
DE10239321B3 (de) 2002-08-27 2004-04-08 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Aerosoltherapievorrichtung
KR100489701B1 (ko) 2002-10-09 2005-05-16 주식회사 태평양 고농도의 트리터페노이드를 함유하는 미소화 리포좀 및 그제조방법
AU2003304204B2 (en) 2002-10-29 2009-12-24 Insmed Incorporated Sustained release of antiinfectives
US7718189B2 (en) 2002-10-29 2010-05-18 Transave, Inc. Sustained release of antiinfectives
US7879351B2 (en) 2002-10-29 2011-02-01 Transave, Inc. High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof
DE10250625A1 (de) 2002-10-30 2004-05-19 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung
AU2003298738A1 (en) 2002-11-26 2004-06-18 Su-Ming Chiang Liposomal formulations
DE10257381B4 (de) 2002-12-09 2006-09-14 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung
US7968115B2 (en) 2004-03-05 2011-06-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Liposomal curcumin for treatment of cancer
PL2368554T3 (pl) 2003-04-08 2015-05-29 Progenics Pharm Inc Preparaty farmaceutyczne zawierające metylonaltrekson
US6900184B2 (en) 2003-04-14 2005-05-31 Wyeth Holdings Corporation Compositions containing pipercillin and tazobactam useful for injection
DE10320143A1 (de) 2003-05-06 2004-12-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Vernebleranschlussvorrichtung für Beatmungsgeräte oder dergleichen
US8058493B2 (en) 2003-05-21 2011-11-15 Baker Hughes Incorporated Removing amines from hydrocarbon streams
EP1628637A2 (en) 2003-05-30 2006-03-01 Alza Corporation Method of pulmonary administration of an agent
US8616195B2 (en) 2003-07-18 2013-12-31 Novartis Ag Nebuliser for the production of aerosolized medication
GB2388581A (en) 2003-08-22 2003-11-19 Danisco Coated aqueous beads
DE10345950A1 (de) 2003-10-02 2005-05-19 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung mit Ventil
DE10347994A1 (de) 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
DE10348237A1 (de) 2003-10-16 2005-05-19 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung mit einem Düsenvernebler
WO2005044226A2 (en) * 2003-11-04 2005-05-19 Nectar Therapeutics Lipid formulations for spontaneous drug encapsulation
PL1559431T3 (pl) 2003-12-31 2007-10-31 Orthologic Corp Kompozycja farmaceutyczna dla pochodnych peptydu trombiny
US7452524B2 (en) 2004-01-27 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Method for improvement of tolerance for therapeutically effective agents delivered by inhalation
US7556799B2 (en) 2004-03-30 2009-07-07 Relypsa, Inc. Ion binding polymers and uses thereof
DE102004016985B4 (de) 2004-04-07 2010-07-22 Pari Pharma Gmbh Aerosolerzeugungsvorrichtung und Inhalationsvorrichtung
JP4452799B2 (ja) 2004-07-14 2010-04-21 独立行政法人産業技術総合研究所 コアセルベートを活用したリポソームの製造方法
CA2584583A1 (en) 2004-10-28 2006-05-11 Alza Corporation Lyophilized liposome formulations and method
US8337815B2 (en) 2004-12-23 2012-12-25 Discovery Laboratories, Inc. Pulmonary surfactant formulations
DE102005006372B4 (de) 2005-02-11 2007-11-29 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung und Verfahren zu deren Betrieb
DE102005006375B4 (de) 2005-02-11 2007-10-11 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Aerosolerzeugungsvorrichtung für Inhalationstherapiegeräte
DE102005006374B3 (de) 2005-02-11 2006-07-20 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Aerosolerzeugungsvorrichtung und Inhalationstherapiegerät mit einer derartigen Vorrichtung
JP2006263054A (ja) 2005-03-23 2006-10-05 Konica Minolta Sensing Inc 呼吸器系疾患関連解析データの取得方法、オキシメータシステム及びその動作プログラム、オキシメータ並びに酸素補給システム
EP1712220A1 (en) 2005-04-15 2006-10-18 PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Pharmaceutical aerosol composition
NZ563360A (en) 2005-05-25 2011-04-29 Aerogen Inc Aerosolising liquid using an apertured membrane aligned within a peizoelectric ring
DE102005024779B4 (de) 2005-05-31 2008-02-21 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Atemzuggesteuerte Inhalationstherapievorrichtung
DE102005029498B4 (de) 2005-06-24 2007-08-30 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung
USD638117S1 (en) 2005-06-28 2011-05-17 Pari Gmbh Inhalation therapy nebuliser
DE102005034403B3 (de) 2005-07-22 2007-02-22 Airbus Deutschland Gmbh Führungsmittel für eine Vorrichtung zur Herstellung von Faservorformlingen im TFP-Verfahren für Verbundbauteile
JP5639338B2 (ja) 2005-07-27 2014-12-10 プロチバ バイオセラピューティクス インコーポレイティッド リポソームの製造システムおよび製造方法
EP1926424B1 (en) 2005-09-07 2009-08-19 Philips Intellectual Property & Standards GmbH System and method for inductively measuring the bio-impedance of a conductive tissue
US20070065367A1 (en) 2005-09-20 2007-03-22 Rany Condos Method of treating pulmonary disease with interferons
KR100705981B1 (ko) 2005-10-12 2007-04-10 주식회사 리제론 인간 성장호르몬을 포함하는 탈모방지 또는 발모촉진용조성물
US20070105757A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 May Thomas B Vancomycin formulations having reduced amount of histamine
DE102006051512A1 (de) 2005-12-06 2007-06-14 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Pharmazeutische Medikamentenzusammensetzungen mit Cyclosporin
ES2798263T3 (es) 2005-12-08 2020-12-10 Insmed Inc Composiciones a base de lípidos de antiinfecciosos para tratar infecciones pulmonares
DE102006001113B3 (de) 2006-01-09 2007-06-28 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Aerosoltherapievorrichtung
US8263645B2 (en) 2006-02-03 2012-09-11 Pari Pharma Gmbh Disodium cromoglycate compositions and methods for administering same
DE102006006183A1 (de) 2006-02-10 2007-08-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung für die Anwendung bei Frühgeborenen und Kleinkindern
US7958887B2 (en) 2006-03-10 2011-06-14 Aradigm Corporation Nozzle pore configuration for intrapulmonary delivery of aerosolized formulations
DE102006012174A1 (de) 2006-03-16 2007-09-20 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapiegerätekompressor
WO2007117550A2 (en) 2006-04-06 2007-10-18 Transave, Inc. Methods for coacervation induced liposomal encapsulation and formulations thereof
DE102006017002B3 (de) 2006-04-11 2007-01-11 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung mit mehrfachen Düsen
USD583928S1 (en) 2006-04-27 2008-12-30 Pari Pharama Gmbh Nebulizer
US20080131497A1 (en) 2006-09-28 2008-06-05 Perkins Walter R Formulations of DNase and Methods of Use Thereof
US8268347B1 (en) 2006-10-24 2012-09-18 Aradigm Corporation Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile
US8119156B2 (en) 2006-10-24 2012-02-21 Aradigm Corporation Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile
US8071127B2 (en) 2006-10-24 2011-12-06 Aradigm Corporation Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile
US20080108104A1 (en) 2006-11-02 2008-05-08 Colorado State University Research Foundation Identification of bacterial species and subspecies using lipids
EP1927373B1 (en) 2006-11-30 2012-08-22 PARI Pharma GmbH Inhalation nebulizer
CA2678258A1 (en) 2007-02-09 2008-08-14 United Therapeutics Corporation Treprostinil treatment for interstitial lung disease and asthma
EP1980285B1 (de) 2007-04-11 2009-11-18 PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Aerosoltherapievorrichtung
WO2008137717A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Transave, Inc. Compositions of multicationic drugs for reducing interactions with polyanionic biomolecules and methods and uses thereof
WO2008137917A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Transave, Inc. Method of treating bacterial infections with antibacterial formulations
US9333214B2 (en) 2007-05-07 2016-05-10 Insmed Incorporated Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9119783B2 (en) 2007-05-07 2015-09-01 Insmed Incorporated Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9114081B2 (en) 2007-05-07 2015-08-25 Insmed Incorporated Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US7931521B1 (en) 2007-05-16 2011-04-26 Sheila K Griffin Adjustable bra strap
UA27298U (en) 2007-06-13 2007-10-25 Method for preventing pleural empyema after pneumonectomy
UA27804U (en) 2007-07-26 2007-11-12 Method for preventing respiratory complications after surgery in lungs and pleura
EP2030644A1 (en) 2007-08-31 2009-03-04 PARI Pharma GmbH Aerosols for sinunasal drug delivery
NZ562236A (en) 2007-10-05 2010-04-30 Univ Otago Detection of volatile compounds as markers for Mycobacteria tuberculosis
MX2010004389A (es) 2007-10-23 2010-05-20 Transave Inc Formulaciones de vancomicina liposomales.
DE102007056462B4 (de) 2007-11-23 2011-10-27 Pari Pharma Gmbh Einwegampulle für eine Vorrichtung zur Erzeugung von Aerosolen
ES2884673T3 (es) 2008-04-08 2021-12-10 Melinta Therapeutics Inc Oritavancina para inhibir y tratar biopelículas
DE102008022987A1 (de) 2008-05-09 2009-11-12 Pari Pharma Gmbh Vernebler für Beatmungsmaschinen und Beatmungsmaschine mit einem solchen Vernebler
AU2009303345B2 (en) 2008-10-09 2015-08-20 Arbutus Biopharma Corporation Improved amino lipids and methods for the delivery of nucleic acids
AU2010229721A1 (en) 2009-03-26 2011-10-06 Pulmatrix, Inc. Methods for treating and preventing pneumonia and ventilator-associated tracheobronchitis
ES2457442T3 (es) 2009-05-08 2014-04-25 Pari Pharma Gmbh Formulaciones farmacéuticas concentradas estabilizadoras de los mastocitos
DE102009026636B4 (de) 2009-06-02 2011-04-14 Pari Pharma Gmbh Verfahren zum Verschweißen einer Membran mit einem Träger bei der Herstellung eines Membranverneblers
AU2010273957B2 (en) 2009-07-17 2015-06-25 Nektar Therapeutics Systems and methods for driving sealed nebulizers
US9084862B2 (en) 2009-07-17 2015-07-21 Nektar Therapeutics Negatively biased sealed nebulizers systems and methods
CN102472648B (zh) 2009-07-22 2014-04-16 皇家飞利浦电子股份有限公司 具有低响应时间和高灵敏度的热流量传感器集成电路
WO2011038901A1 (en) 2009-09-29 2011-04-07 Activaero Gmbh Improved method for treatment of patients with cystic fibrosis
WO2011049960A2 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Otonomy, Inc. Compositions and methods for the treatment of sinonasal disorders
US8536220B2 (en) 2010-01-26 2013-09-17 Murray Fulgham Supplement composition and method of use
US9168225B2 (en) 2010-04-23 2015-10-27 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Nano-hybrid delivery system for sequential utilization of passive and active targeting
MX336260B (es) 2010-07-12 2016-01-13 Xellia Pharmaceuticals Aps Composiciones para el tratamiento de infecciones de pulmon, formuladas para ser administrables mediante aerolizacion, y que incluyen tobramicina.
AU2010359346B2 (en) 2010-08-20 2015-01-29 Dr. Reddy's Laboratories Sa Phospholipid depot
US20120077786A1 (en) 2010-09-27 2012-03-29 Byron David A Methods and compositions for disease treatment using inhalation
PT2621488T (pt) 2010-09-29 2019-02-12 Pulmatrix Operating Co Inc Pós secos catiónicos
EP2457609A1 (en) 2010-11-24 2012-05-30 PARI Pharma GmbH Aerosol generator
HUE058753T2 (hu) 2011-01-31 2022-09-28 Avalyn Pharma Inc Aeroszol formájú pirfenidon- és piridon-analóg vegyületek és alkalmazásaik
SG195038A1 (en) 2011-05-19 2013-12-30 Savara Inc Dry powder vancomycin compositions and associated methods
AU2012325997C1 (en) 2011-10-18 2018-07-05 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Amine cationic lipids and uses thereof
US20140308304A1 (en) 2011-12-07 2014-10-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipids for the delivery of active agents
RU2014130080A (ru) 2011-12-22 2016-02-10 Нуво Рисерч Гмбх Липосомальные композиции хлоритов или хлоратов
PL2852391T3 (pl) 2012-05-21 2022-04-11 Insmed Incorporated Układy do leczenia infekcji płuc
US20150246137A1 (en) 2012-09-27 2015-09-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Lipid coated nanoparticles containing agents having low aqueous and lipid solubilities and methods thereof
CA2891487A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Insmed Incorporated Stabilized vancomycin formulations
WO2015017807A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Liposomal formulations for the treatment of bacterial infections
MX2016005232A (es) 2013-10-22 2017-01-19 Aradigm Corp Formulaciones liposomicas para inhalacion, modificadas con agente tensoactivo, que proveen un perfil de liberacion tanto inmediata como sostenida.
RU2016143591A (ru) 2014-04-08 2018-05-08 Арадайм Корпорейшн Липосомы, в которых образуются нанокристаллы лекарственного вещества после замораживания-оттаивания
RU2016143590A (ru) 2014-04-08 2018-05-11 Арадайм Корпорейшн Липосомальные композиции ципрофлоксацина, обладающие активностью против нетуберкулезных микробактерий
US20160120806A1 (en) 2014-04-08 2016-05-05 Aradigm Corporation Nanocrystals formed in a microenvironment
MX384843B (es) 2014-05-15 2025-03-14 Insmed Inc Métodos para tratar infecciones pulmonares micobacterianas no tuberculosas.
US9402345B2 (en) 2014-07-23 2016-08-02 Cnh Industrial America Llc Cotton harvester
ES2898340T3 (es) 2015-07-09 2022-03-07 Insmed Inc Composiciones y métodos para tratar neumopatías y lesión pulmonar
US20170165374A1 (en) 2015-11-18 2017-06-15 Insmed, Inc. Compositions and methods for treating bacterial infections

Also Published As

Publication number Publication date
US9549925B2 (en) 2017-01-24
US20180153918A1 (en) 2018-06-07
US20170087155A1 (en) 2017-03-30
US20140072620A1 (en) 2014-03-13
CA2838111C (en) 2016-01-19
EP3067047B1 (en) 2022-04-20
US20070196461A1 (en) 2007-08-23
US8226975B2 (en) 2012-07-24
EP3067046A1 (en) 2016-09-14
US20130071469A1 (en) 2013-03-21
US20130071468A1 (en) 2013-03-21
AU2006322076A1 (en) 2007-06-14
US20160184301A1 (en) 2016-06-30
EP3718532A1 (en) 2020-10-07
US8673348B2 (en) 2014-03-18
PL1962805T3 (pl) 2017-01-31
WO2007067520A2 (en) 2007-06-14
AU2006322076B2 (en) 2013-07-11
LT1962805T (lt) 2016-10-25
US20160184302A1 (en) 2016-06-30
US9402845B2 (en) 2016-08-02
US8642075B2 (en) 2014-02-04
US20160354371A1 (en) 2016-12-08
US20130052260A1 (en) 2013-02-28
PT1962805T (pt) 2016-10-05
EP1962805A2 (en) 2008-09-03
US8632804B2 (en) 2014-01-21
US9549939B2 (en) 2017-01-24
US10328071B2 (en) 2019-06-25
ES2594368T3 (es) 2016-12-19
US9511082B2 (en) 2016-12-06
US20200390758A1 (en) 2020-12-17
US8673349B2 (en) 2014-03-18
HUE029994T2 (en) 2017-04-28
CA2838111A1 (en) 2007-06-14
CA2896083A1 (en) 2007-06-14
US20160317563A1 (en) 2016-11-03
AU2006322076C1 (en) 2013-11-14
US20260027110A1 (en) 2026-01-29
EP1962805A4 (en) 2013-01-02
EP3067047A1 (en) 2016-09-14
CY1118059T1 (el) 2017-06-28
JP2009518411A (ja) 2009-05-07
US20160113927A1 (en) 2016-04-28
EP1962805B1 (en) 2016-07-06
US20160317564A1 (en) 2016-11-03
DK1962805T3 (en) 2016-09-26
US20130028960A1 (en) 2013-01-31
US20230133762A1 (en) 2023-05-04
WO2007067520A3 (en) 2007-12-06
US20130064883A1 (en) 2013-03-14
JP5324223B2 (ja) 2013-10-23
CA2631872C (en) 2014-04-01
US8679532B2 (en) 2014-03-25
CA2631872A1 (en) 2007-06-14
EP3067046B1 (en) 2020-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2594368T3 (es) Composiciones a base de lípidos de antiinfecciosos para tratar infecciones pulmonares
HK1228744B (en) Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections
HK1228744A1 (en) Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections
HK1225277B (en) Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections
HK1225277A1 (en) Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections