CZ2004819A3 - Deriváty benzimidazolu a jejich použití jako antagonistů GnRH - Google Patents

Deriváty benzimidazolu a jejich použití jako antagonistů GnRH Download PDF

Info

Publication number
CZ2004819A3
CZ2004819A3 CZ2004819A CZ2004819A CZ2004819A3 CZ 2004819 A3 CZ2004819 A3 CZ 2004819A3 CZ 2004819 A CZ2004819 A CZ 2004819A CZ 2004819 A CZ2004819 A CZ 2004819A CZ 2004819 A3 CZ2004819 A3 CZ 2004819A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
general formula
radical
amino
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ2004819A
Other languages
English (en)
Inventor
Lydie Poitout
Valérie Brault
Eric Ferrandis
Christophe Thurieau
Original Assignee
Société De Conseils De Recherches Et D'application
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Société De Conseils De Recherches Et D'application filed Critical Société De Conseils De Recherches Et D'application
Publication of CZ2004819A3 publication Critical patent/CZ2004819A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Deriváty benzimidazolu a jejich použiti jako antagonistů GnRH
Oblast techniky
Předmětem předložené přihlášky vynálezu jsou nové deriváty benzimidazolu (amino- a thio- benzimidazoly). Tyto produkty vykazuji antagonistickou aktivitu GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone). Předložená přihláška vynálezu se také týká farmaceutických kompozic obsahujících jmenované produkty a jejich použití pro přípravu léčiv.
Dosavadní stav techniky
GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone), také nazývaný LHRH (Luteinizing-Hormone-Releasing Hormone) je hypotalamickým dekapeptidem (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-GlyNH2), který reguluje reprodukční systém u obratlovců. Je secernován do kapilárního řečiště hypotalamo-hypofyseálního systému v oblasti eminencia mediana a stopky hypofýzy. Tímto řečištěm se dostane do předního laloku hypofýzy a prostřednictvím druhého kapilárního řečiště se dostane k cílové gonadotropní buňce. GnRH účinkuje na úrovni membrány cílových buněk prostřednictvím receptorů se sedmi transmembránovými segmenty, které jsou napojené na fosfolipázu C prostřednictvím proteinů G, což vede k zvýšení nitrobuněčného toku vápníku. Jeho účinek vede k biosyntéze a uvolnění gonadotropních hormonů FSH (follicle stimulating hormone) a LH (luteinizing hormone). Agonisté a antagonisté GnRH se ukázali jako účinné látky u ženy při léčbě endometriózy, fibromu, syndromu polycystických vaječniků, rakoviny prsu, rakoviny vaječniků a sliznice těla děložniho, při gonadotropni desenzibilizaci hypofýzy v průběhu protokolů umělé reprodukce; u muže v léčbě benigní hyperplázie prostaty a rakoviny prostaty; a v léčbě předčasné mužské nebo ženské puberty.
Antagonisté GnRH, kteří jsou v současnosti používaní, jsou peptidové sloučeniny, které se musí obecně podávat nitrožilní cestou nebo podkožně z důvodu jejich malé biologické dostupnosti po ústním podání. Nepeptidičtí antagonisté GnRH, kteří vykazují výhodu spočívající v možnosti ústního podání jsou předmětem mnoha vědeckého zkoumání. Například jsou sloučeniny nepeptidických antagonistů GnRH popsané v J. Med. Chem, 41, 4190-4195 (1998) a Bioorg. Med. Chern. Lett, 11, 2597-2602 (2001) .
Předložená přihláška vynálezu se týká nové třídy sloučenin, které jsou nepeptidičtí antagonisté GnRH.
Předmět vynálezu
Předmětem předložené přihlášky vynálezu je sloučenina obecného vzorce (I)
v racemické formě, ve formě enantiomeru nebo ve všech kombinacích těchto forem a kde
A přestavuje -CH2- nebo -C(0)-;
Y přestavuje -S- nebo -NH-;
Ri a R2 přestavuji nezávisle na sobě atom vodíku, zbytek (Ci-C8) alkyl, (C5-C9) bicykloalkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky (Ci-C6) alkyl, které jsou stejné nebo různé, nebo zbytek obecného vzorce -(CH2)n-Xz kde
X přestavuje amino, (Ci-C6) alkylamino, di ( (Ci-C6) alkyl) amino, (C3-C7) cykloalkyl, adamantyl, heterocykloalkyl, aryl, aryl-karbonyl nebo heteroaryl, nebo zbytek obecného vzorce
(CH2)ť r'= 1,2 zbytky (C3-C7) cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) n'-X'-Y', atom halogenu, skupiny oxo, nitro, kyano, amino, (Ci-C6) alkylamino a di ( (Ci—Ce) alkyl) amino, hydroxy, N3;
X' přestavuje -0-, -S-, -C(0)-, -C(0)-0-, -NH-C(O)-, -NHS02- nebo kovalentní vazbu;
Y' přestavuje zbytek (Ci-C6)alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, které jsou stejné nebo různé; heteroaryl nebo aryl nebo heterocykloalkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího: (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, atom halogenu, nitro, kyano, amino, CF3, OCF3, hydroxy, N3, (Ci~Cg) alkylamino a di ( (CiC8) alkyl) amino;
n přestavuje celé číslo, které je v rozmezí od 0 do 6 a n' je celé číslo, které je v rozmezí od 0 do 2;
nebo Ri a R2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytváří heterocykloalkyl, heterobicykloalkyl nebo zbytek obecného vzorce
zbytek, který společně vytvářejí Ri a R2 je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího -(CH2) n_X_Yt oxo, hydroxy, atom halogenu, nitro, kyano;
X přestavuje -0-, -C(0)-, -C(0)-0- nebo kovalentni vazbu;
Y přestavuje zbytek (Ci-C6) alkyl, amino, (Ci-C6) alkylamino, di ( (Ci-C6) alkyl) amino, (C3-C7) cykloalkyl, heterocykloalkyl, arylalkyl, nebo aryl nebo heteroaryl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího: (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, (Ci-C6) alkyl-karbonyl, atom halogenu, hydroxy, nitro, kyano, CF3, OCF3, amino, (Ci-Cg) alkylamino a di ( (Ci-C6) alkyl)amino); nebo zbytek obecného vzorce
n přestavuje celé číslo, které je v rozmezí od 0 do 4;
R3 přestavuje - (CH2) p-W3- (CH2) P'-Z3
W3 přestavuje kovalentní vazbu, -CH(OH)- nebo -C(0)-;
Z3 přestavuje zbytek (Ci-C6)alkyl, adamantyl, aryl, heteroaryl, nebo zbytek obecného vzorce
zbytek aryl je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) P«-V3-Y3, atom halogenu, nitro, kyano, N3, hydroxy;
V3 přestavuje -0-, -S-, -C(0)-, -C(0)-0-, -S02- nebo kovalentní vazbu;
Y3 přestavuje zbytek (Ci-Cg)alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, které jsou stejné nebo různé, amino, (Ci-C6) alkylamino, di ((Ci-Cg) alkyl) amino, fenylkarbonylmethyl, heterocykloalkyl nebo aryl;
p, p' a p přestavují nezávisle na sobě celé číslo, které je v rozmezí od 0 do 4;
R4 přestavuje zbytek obecného vzorce-(CH2) S-R4
R4 přestavuje un heterocykloalkyl obsahující alespoň jeden atom dusíku a popřípadě substituovaný (Ci-C6) alkylem nebo aralkylem; heteroaryl obsahující alespoň jeden atom dusíku a popřípadě substituovaný (Ci-C6) alkylem; nebo zbytek obecného vzorce -NW4W'4
W4 přestavuje atom vodíku, (Ci-C8) alkyl nebo (C3-C7) cykloalkyl;
W' 4 přestavuje zbytek obecného vzorce - (CH2) s>-Q4-Z4;
Q4 přestavuje kovalentní vazbu, -CH2-CH(OH)-[CH2] t-[0] ť~ [CH2]t_ nebo -C(0)-0-;
t, ť at přestavují nezávisle na sobě 0 nebo 1;
Z4 přestavuje atom vodíku, (Ci-Cg) alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího: (Ci-C6) alkoxy, (Ci-C6) alkylthio, (Ci-C6) alkyldithio a hydroxy; (C2-C6) alkenyl; (C2-C6) alkinyl; (C3-C7) cykloalkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího: (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxykarbonyl a (Ci~C6) hydroxyalkyl; cyklohexen; adamantyl; heteroaryl; aryl popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou stejné nebo různé a jsou obecného vzorce - (CH2) q«-V4-Y4, hydroxy, atom halogenu, nitro, kyano;
V4 přestavuje -0-, -S-, -NH-C(O)- nebo kovalentní vazbu;
Y4 přestavuje zbytek (Ci-C6)alkyl popřípadě substituovaný di ( (Ci-Cg) alkyl)aminem nebo jedním nebo více atomy halogenu, které jsou stejné nebo různé; amino; (Ci-C6) alkylamino; di ( (Ci-C6) alkyl)amino; aralkyl;
heterocykloalkyl;
q přestavuje celé číslo, které je v rozmezí od 0 do 4;
nebo Z4 přestavuje zbytek obecného vzorce a O 0 r-1,2 s a s' přestavují nezávisle na sobě m přestavuje celé číslo, které je v rozmezí od 0 do 6; nebo farmaceuticky přijatelnou sůl výše uvedené sloučeniny.
Ve výše uvedených definicích přestavuje výraz atom halogenu atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, s výhodou atom chloru, atom fluoru nebo atom bromu. Výraz alyl (pokud není více upřesněn), přestavuje s výhodou zbytek alkyl, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený, jako jsou zbytky methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sekundární butyl a terciální butyl, pentyl nebo amyl, isopentyl, neopentyl, 2,2-dimethyl-propyl, hexyl, isohexyl nebo 1,2,2trimethylpropyl. Výraz (Ci-C8)alkyl představuje zbytek alkyl, který sestává z 1 až 8 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený, takové zbytky obsahují od 1 do 6 atomů uhlíku, které jsou definované výše, ale také heptyl, oktyl, 1,1,2,2-tetramethyl-propyl, 1,1,3,3-tetramethyl-buty1. Výraz alkyl-karbonyl představuje s výhodou zbytky, kde zbytek alkyl je definován výše jako například methylkarbonyl, ethylkarbonyl. Výraz hydroxyalkyl představuje zbytky, kde zbytek alkyl je definován výše jako například hydroxymethyl, hydroxyethyl.
Výrazem alkenyl, pokud není více upřesněn, se rozumí zbytek alkyl lineární nebo rozvětvený obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a představující alespoň nenasycenou vazbu (dvojná vazba) , jako například vinyl, alyl, propenyl, butenyl nebo pentenyle. Výrazem alkinyl, pokud není více upřesněn, se rozumí zbytek alkyl lineární nebo rozvětvený obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a představující alespoň jedno dvojité nenasycení (trojnou vazbu) jako například zbytek etinyl, propargyl, butinyl nebo pentinyl.
Výraz alkoxy představuj ent zbytky, kde zbytek alkyl je definován výše jako například zbytky methoxy, ethoxy, propyloxy nebo isopropyloxy, ale také lineární, sekundární, terciální butoxy, pentyloxy. Výraz alkoxykarbonyl představuje s výhodou zbytky, kde zbytek alkoxy je definován výše jako například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl. Výraz alkylthio představuje zbytky, kde zbytek alkyl je definován výše jako například methylthio, ethylthio. Výraz alkyldithio představuje s výhodou zbytky, kde zbytek alkyl je definován výše jako například methyldithio (CH3-S-S-), ethyldithio nebo propyldithio.
Výraz (C3-C7) cykloalkyl představuje nasycený monocyklický uhlíkový systém obsahující od 3 do 1 atomů uhlíku, a s výhodou cykly cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl. Výraz heterocykloalkyl představuje nasycený monocyklický systém nebo bicyklický kondezovaný systém obsahující od 2 do 7 atomů uhlíku a alespoň heteroatom. Tento zbytek může obsahovat více heteroatomů, které jsou stejné nebo různé. S výhodou jsou heteroatomy vybrané ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku. Jako příklad heterocykloalkylu je možné uvést cykly obsahující alespoň jeden atom dusíku jako jsou pyrolidin, imidazolidin, pyrazolidin, isothiazolidin, thiazolidin, isoxazolidin, oxazolidin, piperidin, piperazin, azepan, diazepan, morfolin, dekahydroisochinolin, ale také cykly neobsahující žádný atom dusíku takové tetrahydrofuran nebo tetrahydrothiofen.
Výraz (C5-C9) bicykloalkyl představuje nekondezovaný bicyklický uhlovodíkový nasycený systém obsahující od 5 do 9 atomů uhlíku, jako je bicyklo-heptan jako například bicykle[2,2,1 ]heptan, nebo bicyklo-oktan jako například bicykle[2,2,2]oktan nebo bicykle[3,2,1]oktan. Výraz heterobicykloalkyl představuje nekondezovaný bicyklický uhlovodíkový nasycený systém obsahující od 5 do 8 atomů uhlíku a alespoň jeden heteroatom, který je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku. Jako příklad heterobicykloalkylu je možné uvést aza-bicykloheptan a aza-bicyklooktan jako jsou 7-azabicyklo[2,2,1]heptan, 2-aza-bicyklo[2,2,2]oktan nebo 6ažabícykle[3,2,1]oktan.
Výraz aryl přestavuje aromatický zbytek, sestávající z cyklu nebo kondenzovaných cyklů, jako například zbytek fenyl, naftyl nebo fluorenyl. Výraz heteroaryl představuje aromatický zbytek, sestávající z cyklu nebo kondenzovaných cyklů, kde alespoň jeden cyklus obsahuje jeden nebo více heteroatomů, které jsou stejné nebo různé vybrané ze zahrnujícího atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku. Jako příklad zbytku heteroaryl je možné uvést zbytky obsahující alespoň jeden atom dusíku jako jsou pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, chinolyl, isochinolyl, chinoxalinyl, indolyl, benzoxadiazoyl, karbazolyl, ale také zbytky, které neobsahují atom dusíku, jako jsou thienyl, benzothienyl, furyl, benzofuryl nebo pyranyl.
Výraz aralkyl (arylalkyl) představuje s výhodou zbytky, kde zbytek aryl a alkyl jsou jako byly výše definovány; jako příklad arylalkylu lze uvést benzyl, fentyl, fenylpropyl a fenylbutyl. Výraz aryl-karbonyl představuje s výhodou zbytky, kde zbytek aryl je definován výše, jako například fenylkarbonyl.
Výrazy alkylamino a dialkylamino představují s výhodou zbytky, kde zbytky alkyl jsou výše definovány, jako například methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino nebo (methyl) (ethyl)amino.
V předložené přihlášce vynálezu také zbytek (CH2)í (i je celé číslo, které může představovat n, n, p, p', p, s, s', s a q, které jsou definované výše), přestavuje uhlovodíkový řetězec, lineární nebo rozvětvený, o velikosti i atomů uhlíku.
Předmětem předložené přihlášky vynálezu je také sloučenina obecného vzorce (!’)
v racemické formě, ve formě enantiomeru nebo ve všech kombinacích těchto forem a kde
- 13 - · ·· · • · · ·
Aa přestavuje -CH2- nebo -C(0)-;
Ya přestavuje -S- nebo -NH-;
R'i a R'2 přestavuji nezávisle na sobě atom vodíku, zbytek (Ci-Cg) alkyl, (C5-C9) bicykloalkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky (Ci-C6)alkyl, které jsou stejné nebo různé, nebo zbytek obecného vzorce -(CH2)n-X, kde
X přestavuje amino, (Ci-Cg) alkylamino, di ( (Ci~C6) alkyl) amino, (C3-C7) cykloalkyl, adamantyl, heterocykloalkyl, aryl, aryl-karbonyl nebo heteroaryl, nebo zbytek obecného vzorce
O )(CH2)r
O r=l,2
(CH2)ť r- 1,2 zbytky (C3-C7) cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) n>-X'-Y' , atom halogenu, skupiny oxo, nitro, kyano, amino, (Ci-Ce) alkylamino a di ( (Ci-C8) alkyl) amino, hydroxy, N3;
X' přestavuje -0-, -S-, -C(0)-, -C(0)-0-, -NH-C(O)-, -NHS02- nebo kovalentní vazbu;
Y ' přestavuje zbytek (Ci-Cg)alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, které jsou stejné nebo různé; heteroaryl nebo aryl nebo heterocykloalkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího: (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, atom halogenu, nitro, kyano, amino, CF3, OCF3, hydroxy, N3, (Ci-C6) alkylamino a di((CiC8) alkyl) amino;
n přestavuje celé číslo, které je v rozmezí od 0 do 6 a n' je celé číslo, které je v rozmezí od 0 do 2;
nebo R'i a R'2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytváří heterocykloalkyl, heterobicykloalkyl nebo zbytek obecného vzorce
zbytek, který společně vytvářejí R'i a R'2 je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího
- 15 - ·..··..·
- (CH2) n-X-Y, oxo, hydroxy, atom halogenu, nitro, kyano;
X přestavuje -0-, -C(0)-, -0(0)-0- nebo kovalentní vazbu;
Y přestavuje zbytek (Ci-Cg) alkyl, amino, (Ci-Cg) alkylamino di ( (Ci-C6) alkyl) amino, (C3-C7) cykloalkyl, heterocykloalkyl, arylalkyl, nebo aryl nebo heteroaryl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího: (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, (Ci-C6) alkyl-karbonyl, atom halogenu, hydroxy, nitro, kyano, CF3, OCF3, amino, (Ci-Cg) alkylamino a di ( (Ci-C6) alkyl)amino); nebo zbytek obecného vzorce
r=l,2
n přestavuje celé číslo, které je v rozmezí od O do 4;
R'3 přestavuje - (CH2) P-W3- (CH2) Ρ·-Ζ3
W3 přestavuje kovalentní vazbu, -CH(OH)- nebo -C(0)-;
Z3 přestavuje zbytek (Ci-Cg)alkyl, adamantyl, aryl, heteroaryl, nebo zbytek obecného vzorce
zbytek aryl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího: -(CH2) p-V3-Y3, atom halogenu, nitro, kyano, N3, hydroxy;
V3 přestavuje -0-, -S-, -C(0)-, -C(0)-0~, -S02- nebo kovalentni vazbu;
Y 3 přestavuje zbytek (Ci-C6)alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, které jsou stejné nebo různé, amino, (Ci-C6) alkylamino, di ( (Ci-C6) alkyl) amino, fenylkarbonylinethyl, heterocykloalkyl nebo aryl;
p, p' a p přestavují nezávisle na sobě celé číslo, které je v rozmezí od 0 do 4;
R'4 přestavuje zbytek obecného vzorce-(CH2) S-R4
R4 přestavuje heterocykloalkyl obsahující alespoň jeden atom dusíku a popřípadě substituovaný (Ci-Cg) alkylem nebo aralkylem; heteroaryl obsahující alespoň jeden atom dusíku a popřípadě substituovaný (Ci-Cg)alkylem; nebo zbytek obecného vzorce -NW4W'4
W4 přestavuje atom vodíku, (Ci~C8) alkyl nebo (C3-C7) cykloalkyl;
W' 4 přestavuje zbytek obecného vzorce - (CH2) S'-Q4-Z4;
Q4 přestavuje kovalentní vazbu, -CH2-CH(OH)- [CH2] t - [0] ť [CH2]t_ nebo -C(0)-0-;
t, ť at přestavují nezávisle na sobě 0 nebo 1;
Z4 přestavuje atom vodíku, (Ci-C8) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl; heteroaryl; aryl popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou stejné nebo různé a jsou obecného vzorce - (CH2) q-V4-Y4, hydroxy, atom halogenu, nitro, kyano;
V4 přestavuje -0-, -S-, -NH-C(O)- nebo kovalentní vazbu,
Y4 přestavuje zbytek (Ci-C6)alkyl popřípadě substituovaný di ( (Ci-C6) alkyl) amino nebo jedním nebo více atomy halogenu, které jsou stejné nebo různé; amino; (Ci-Cg) alkylamino;
di ( (Ci-C6) alkyl)amino; aralkyl; heterocykloalkyl;
q přestavuje celé číslo, které je v rozmezí od 0 do 4;
nebo Z4 přestavuje zbytek obecného vzorce
- 18 - ·..·*..·
s a s' přestavuji nezávisle na sobě w přestavuje celé číslo, které je v rozmezí od 0 do 6;
nebo farmaceuticky přijatelnou solí výše uvedené sloučeniny.
Předmětem předložené přihlášky vynálezu je obzvláště sloučenina obecného vzorce I nebo I', která je definovaná výše nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny, a kde A přestavuje -C(0)-.
Předmětem předložené přihlášky vynálezu je obzvláště sloučenina obecného vzorce I, která je definovaná výše nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny, a kde cykloalkyl, který přestavuje X je cyklohexyl nebo cykloheptyl, heterocykloalkyl, který přestavuje X je vybrán ze souboru, který zahrnuje: piperidin, pyrolidin, thiazolidin, morfolin a tetrahydrothiofen;
aryl, který přestavuje X je zbytek fenyl, naftyl nebo fluorenyl; aryl zbytku aryl-karbonyl, který přestavuje X, je zbytek fenyl; heteroaryl, který přestavuje X je vybrán ze souboru, který zahrnuje: pyridin, imidazol, thiofen, indol, karbazol a isochinolein;
heteroaryl, který přestavuje Y' je vybrán ze souboru, který zahrnuje oxazol a imidazol;
aryl, který přestavuje Y’ je zbytek fenyl;
heterocykloalkyl, který přestavuje Y’ je piperazin;
heterocykloalkyl, který společně vytváří Ri a R2 a atom dusíku, ke kterému jsou vázány, je vybrán ze souboru, který zahrnuje: piperidin, piperazin, diazepan, thiazolidin a morfolin;
cykloalkyl, který přestavuje Y je cyklopentyl nebo cyklohexyl;
heterocykloalkyl, který přestavuje Ή'' je vybrán ze souboru, který zahrnuje: piperidin, pyrolidin a morfolin;
arylalkyl a aryl, který přestavuje Y jsou s ohledem na pořadí zbytek benzyl a zbytek fenyl;
heteroaryl, který přestavuje Y je vybrán ze souboru, který zahrnuje: pyridin, pyrazin, furan a thiofen.
Předmětem předložené přihlášky vynálezu je také obzvláště sloučenina obecného vzorce I, která je definovaná výše nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny, a kde aryl, který přestavuje Z3 je zbytek fenyl nebo naftyl;
heteroaryl, který přestavuje Z3 je vybrán ze souboru, který zahrnuje benzo[b]thiofen a benzo[b]furan;
heterocykloalkyl a aryl, který přestavuje Y3 jsou s ohledem na pořadí zbytky pyrolidin a fenyl.
Předmětem předložené přihlášky vynálezu je také obzvláště sloučenina obecného vzorce I, která je definovaná výše nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny, a kde heterocykloalkyl, který přestavuje R4 je vybrán ze souboru, který zahrnuje: piperazin, piperidin, morfolin a pyrolidin;
aralkyl, který substituje popřípadě heterocykloalkyl, který přestavuje R4 je zbytek benzyl;
heteroaryl, který přestavuje R4 je imidazol;
(C3-C7) cykloalkyl, který přestavuje Z4 je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl;
heteroaryl, který přestavuje Z4 je vybrán ze souboru, který zahrnuje: pyridin, thiofen, indol a furan;
aryl, který přestavuje Z4 a je fenyl nebo naftyl;
aralkyl, který přestavuje Y4 je benzyl; heterocykloalkyl, který přestavuje Y4 je pyrolidin;
aralkyl, který je substituovaný na heterocykloalkylu, který společně vytváří W4 a W'4 je zbytek benzyl.
S výhodou je předmětem předložené přihlášky vynálezu výše definovaná sloučenina obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny a kde A přestavuje C(0)- a Ri a R2 přestavují nezávisle na sobě atom vodíku, zbytek ( (Ch-Cs) alkyl nebo zbytek obecného vzorce -(CH2)n-Xř kde
X přestavuje amino, di(alkyl)amino, adamentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, piperidin, morfolin, pyrolidin, fenyl, pyridin, imidazol, thiofen, indol, karbazol jsou popřípadě substituovaný (Ci-C6)alkyl, nebo zbytek obecného vzorce
(CH2)r' r- 1, 2 zbytky piperidin, pyrolidin a fenyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujiciho:-(CH2) n'-X'“Y'z atom halogenu, skupiny oxo, amino a di ( (Ci-C8) alkyl)amino;
X' přestavuje -0-, -S-, -C(0)-0-, -NH-C(0)-, -NH-SO2- nebo kovalentni vazbu; Y' přestavuje zbytek (Ci-C6) alkyl, oxazol, fenyl popřípadě substituovaný (C1-C4) alkylem nebo piperazin popřípadě substituovaný (C1-C4) alkylem;
nebo Ri a R2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytváří piperidin, piperazin a diazepan, thiazolidin, morfolin, nebo cyklický zbytek obecného vzorce
H zbytek, který společně vytvářejí Ri a R2 je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího - (CH2)n»-X-Y;
X přestavuje -C(0)-, -C(0)-0- nebo kovalentni vazbu;
Y přestavuje zbytek (Ci-Cg)alkyl; di (alkyl)amino, cyklopentyl, cyklohexyl, piperidin, pyrolidin, morfolin, benzyl, pyridin, pyrazin, furan, thiofen, nebo fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího (Ci-Cg) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy, (Ci-C6) alkyl karbonyl a atom halogenu; nebo Y přestavuje zbytek obecného vzorce
S výhodou je předmětem předložené přihlášky vynálezu sloučenina obecného vzorce I, která je definovaná výše nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny a kde A přestavuje -C(0)- a R3 přestavuje - (CH2) p-W3-(CH2) P--Z3
W3 přestavuje kovalentni vazbu, -CH(OH)- nebo -C(0)-;
Z3 přestavuje zbytek (Ci-C6) alkyl, fenyl, naftyl, benzo[b]thiofen, benzo[b]furanyl, nebo zbytek obecného vzorce
O )(CH2)r
O r=l,2
zbytek fenyl je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) P-V3-Y3, atom halogenu, nitro, kyano;
V3 přestavuje -0-, -S-, -C(0)-, -C(0)-0-, -S02- nebo kovalentní vazbu;
Y3 přestavuje zbytek (C,-C6) alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, které jsou stejné nebo různé; amino; di ( (Ci-C6)alkyl)amino; fenylkarbonylmethyl; pyrolidin nebo fenyl;
p, p' a p” přestavují nezávisle na sobě celé číslo, které je v rozmezí od 0 do 2.
S výhodou je předmětem předložené přihlášky vynálezu sloučenina obecného vzorce I', která je definovaná výše nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny a kde Aa přestavuje -C(0)- a zbytky R'i, R'2, R' 3 a R' 4 mají s ohledem na pořadí definice zbytků Ri, R2z R3 a R4, které jsou definované výše.
S výhodou je předmětem předložené přihlášky vynálezu sloučenina obecného vzorce I', která je definovaná výše nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny sloučeniny a kde A přestavuje -C(O)~ a R4 přestavuje zbytek obecného vzorce- (CH2)S-R4
R4 přestavuje piperidinový cyklus popřípadě substituovaný benzylem, piperazin popřípadě substituovaný benzylem, nebo zbytek obecného vzorce -NW4W'4
W4 přestavuje atom vodíku nebo (Ci~C8) alkyl;
W'4 přestavuje zbytek obecného vzorce - (CH2) S'_Q4_Z4;
Q4 přestavuje kovalentní vazbu, -CH2-CH(OH)-, -CH2-CH(OH)CH2-O-, -CH2-CH (OH) -CH2-, -CH2-CH (OH)-CH2-0-CH2-ou -C (0)-0-;
Z4 přestavuje atom vodíku, (Ci-C8) alkyl popřípadě substituovaný (Ci~C6) alkoxy, (Ci~C6) alkylthio, (Ci-C6) alkyldithio nebo jeden nebo dva zbytky hydroxy; (C2-C6) alkenyl; (C2-C6) alkinyl; cyklopropyl popřípadě substituovaný alkoxykarbonylem; cyklobutyl, cyklopentyl popřípadě substituovaný hydroxyalkylem; cyklohexyl popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky alkyl; cykloheptyl, cyklohexen, adamantyl, pyridin, thiofen, indol, furan, naftyl; fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) ς«-Χ4-Υ4, hydroxy, atom halogenu a kyano;
- 26 X4 přestavuje -O- nebo kovalentní vazbu;
Y4 přestavuje zbytek (Ci-Cg) alkyl, di ( (Ci-C6) alkyl) amino nebo pyrolidin.
S velikou výhodou je také předmětem předložené přihlášky vynálezu sloučenina obecného vzorce I, která je definovaná výše, kde A přestavuje -C(O)-, Y přestavuje -NH- a
Ri a R2 přestavují nezávisle na sobě zbytek (Ci-C8) alkyl;
R3 přestavuje - (CH2) p-W3-(CH2) p<-Z3
W3 přestavuje kovalentní vazbu;
Z3 přestavuje zbytek fenyl substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a které jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) P-V3-Y3 a atom halogenu;
V3 přestavuje -0- nebo -S-; a Y3 přestavuje zbytek (Ci-C6) alkyl p, p' a p” přestavují 0;
R4 přestavuje zbytek obecného vzorce-(CH2) S _R4 R4 přestavuje zbytek obecného vzorce -NW4W'4
W4 přestavuje atom vodíku nebo (Ci-C8) alkyl;
W'4 přestavuje zbytek obecného vzorce - (CH2) S'~Q4_Z4; Q4 přestavuje kovalentní vazbu;
- 27 Z4 přestavuje atom vodíku, (Ci-C8)alkyl popřípadě substituovaný hydroxy, (C3-C7)cykloalkyl, heteroaryl, aryl popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou stejné nebo různé a jsou obecného vzorce - (CH2) q--V4-Y4;
V4 přestavuje -0- nebo kovalentni vazbu;
Y4 přestavuje zbytek (Ci-Cg) alkyl nebo di ( (Ci-C6) alkyl) amino;
q přestavuje 0; s přestavuje celé číslo, které je v rozmezí od 2 do 4, a s' je celé číslo, které je v rozmezí od 1 do 2.
a s velikou výhodou je (C3-C7) cykloalkyl je vybrán ze souboru, který zahrnuje cyklopentyl a cyklohexyl, heteroaryl přestavuje pyridin a aryl fenyl;
nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedených sloučenin.
S výhodou je předmětem předložené přihlášky vynálezu výše definovaná sloučenina obecného vzorce 1' nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny sloučeniny a kde Aa přestavuje -C(O)-, Y, -NH-, zbytky R'i, R'2 a R'3 mají s ohledem na pořadí definice zbytků Ri, R2 a R3, které jsou definované výše, a Rř 4 přestavuje zbytek obecného vzorce (CH2) s-R4
R4 přestavuje zbytek obecného vzorce -NW4W'4
- 28 W4 přestavuje atom vodíku nebo (Ci-C8) alkyl;
W'4 přestavuje zbytek obecného vzorce - (CH2) S'-Q4-Z4 Q4 přestavuje kovalentní vazbu;
Z4 přestavuje atom vodíku, (Ci-C8) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, heteroaryl, aryl popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou stejné nebo různé a jsou obecného vzorce - (CH2) q-V4-Y4;
V4 přestavuje -0- nebo kovalentní vazbu;
Y4 přestavuje zbytek (Ci-C6) alkyl nebo di ( (Ci-Cg) alkyl) amino;
q přestavuje 0; s přestavuje celé číslo, které je v rozmezí od 2 do 4, a s' je celé číslo, které je v rozmezí od 1 do 2.
a s velikou výhodou (C3-C7) cykloalkyl je vybrán ze souboru, který zahrnuje cyklopentyl a cyklohexyl, heteroaryl přestavuje pyridin a aryl fenyl;
nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedených sloučenin.
S velikou výhodou je také předmětem předložené přihlášky vynálezu sloučenina obecného vzorce I, která je definovaná výše, kde A přestavuje -C(0)-, Y přestavuje atom síry a
Ri a R2 přestavuji nezávisle na sobě zbytek (Ci~C8) alkyl;
R3 přestavuje - (CH2) P-W3-(CH2) p--Z3
W3 přestavuje kovalentni vazbu nebo —C(0)—;
Z3 přestavuje zbytek fenyl substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího - (CH2) P-V3-Y3 a atom halogenu;
V3 přestavuje -0- nebo kovalentni vazbu; a Y3 přestavuje zbytek (Ci-C6) alkyl nebo di ( (GJ-Cg) alkyl) amino;
p přestavuje 1, a p' a p přestavují 0;
r4 přestavuje zbytek obecného vzorce- (CH2) S-R4 R'\ přestavuje zbytek obecného vzorce -NW4W'4
W4 přestavuje atom vodíku nebo (Ci-C8) alkyl;
W'4 přestavuje zbytek obecného vzorce - (CH2) s--Q4-Z4;
Q4 přestavuje kovalentni vazbu;
Z4 přestavuje atom vodíku, (Ci-C8)alkyl, heteroaryl, aryl s přestavuje celé číslo, které je v rozmezí od 2 do 4, a s' je celé číslo, které je v rozmezí od 1 do 2, a s velikou výhodou je heteroaryl přestavuje pyridin a aryl fenyl; nebo farmaceuticky přijatelnou sůl výše uvedené sloučeniny.
S výhodou je předmětem předložené přihlášky vynálezu sloučenina obecného vzorce I', která je definovaná výše nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny a kde Aa přestavuje -C(O)-, Ya atom síry a zbytky R'i, R'2, R'3 a RYmají s ohledem na pořadí definice zbytků Ri, R2, R3 a R4, které jsou definované výše když A přestavuje —C (O) — a Y atom síry.
S výhodou je také předmětem předložené přihlášky vynálezu sloučenina obecného vzorce I, která je definovaná výše, kde A přestavuje -CH2-, Y -NH- a Ri a R2 přestavují nezávisle na sobě zbytek ( (Ci-Cg) alkyl;
R3 přestavuje un fenyl substituovaný jedním nebo více substituenty (Ci-C6) alkoxy, které jsou stejné nebo různé;
R4 přestavuje zbytek obecného vzorce-(CH2) S -R4;
R4 přestavuje zbytek obecného vzorce -NW4W'4;
W4 přestavuje (Ci-Ce) alkyl;
W'4 přestavuje zbytek obecného vzorce - (CH2) S'-Q4-Z4; Q4 přestavuje kovalentní vazbu a Z4 přestavuje pyridin; nebo farmaceuticky přijatelnou sůl výše uvedené sloučeniny.
- 31 S výhodou je předmětem předložené přihlášky vynálezu sloučenina obecného vzorce I', která je definovaná výše nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny a kde Aa přestavuje -CH2-, Ya -NH- a zbytky R'i, R'2, R'3 a R'4 mají s ohledem na pořadí definice zbytků Ri, R2, R3 a R4, které jsou definované výše když A přestavuje -CH2- a YNH- .
V předložené přihlášce vynálezu odpovídá symbol ->* místu napojení zbytku. Pokud není místo napojení na zbytku upřesněno, znamená to, že napojení se provede na volných místech tohoto zbytku pro takové napojení.
Podle definic proměnných skupin A, Y, Ri, R2, R3 a R4, se mohou sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu připravit v kapalné fázi podle podle různých procedur A a H, které jsou popsané výše.
A. Příprava podle reakčního schéma A
Sloučeniny podle obecného vzorce I podle předložené přihlášky vynálezu, kde Y přestavuje -NH- a A -C(0)-, se mohou připravit podle následujícího schéma A
Jak je popsáno ve schématu A, kyselina 4-fluor-3nitrobenzoová (1) se může kopulovat s primárním aminem nebo sekundárním aminem za přítomnosti kopulačního činidla jako je diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid, s nebo bez 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) v inertním organickém rozpouštědle jako je methylchlorid, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid při teplotě okolí po dobu 3 až 24 hodin za účelem získání odpovídajícího amidu (2). Působení derivátu fluoru (2) s primárním aminem za přítomnosti anorganické báze jako je uhličitan česný nebo draselný v inertním organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo acetonitril při teplotě 20-70 °C po dobu 2 až 16 hodin vede k derivátu (3). Funkční skupina nitro sloučeniny (3) se redukuje působením dihydrátu chloridu činného v inertním rozpouštědle jako je ethylacetát nebo dimethylformamid při teplotě 60-80 °C po dobu 3 až 15 hodin, nebo katalytickou hydrogenací za
- 33 přítomnosti 10 % paládia na uhlí v inertním rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylacetát nebo směsi těchto rozpouštědel, při teplotě 18-25 °C, po dobu 2 až 8 hodin za účelem získání dianilinu (4). Na derivát (4) se potom působí isothiokyanátem za přítomnosti kopulačního činidla neseného na pryskyřici nebo neneseného na pryskyřici jako je diisopropylkarbodiimid nebo dicyklohexylkarbodiimid nebo pryskyřice N-methylcyklohexylkarbodiimid N-methyl polystyren v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, methylchlorid, nebo chloroform při teplotě 20-70 °C po dobu 2 až 72 hodin za účelem získání derivátu (5) . Alternativně se na derivát (4) může působit isothiokyanátem v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, methylchlorid nebo chloroform, potom se na výslednou thiomočovinu může působit methyljodidem v polárním rozpouštědle jako je ethanol po dobu 3 až 24 hodin při teplotě 20-70 °C za účelem získání(5).
Příklad Al: hydrochlorid N,N-diisobutyl-1-{3-[methyl(2pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-2-[(3,4,5-trimethoxyfenyl) amino]-lH-benzimidazol-5-karboxamidu
Krok 1: 4-fluor-N,N-diisobutyl-3-nitrobenzamid Ke kyselině 4-fluor-3-nitrobenzoové (15 g, 1 ekv.) v roztoku THF (150 ml) se přidá diisopropylkarbodiimid (13,8 ml, 1.2 ekv.). Směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě přibližně 20 °C, potom se přidá diisobutylamin (12,9 ml, 1 ekv.). Po 15 hodinách míchání při teplotě přibližně 20 °C, se reakční směs odpaří za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Residuum se vyjme v dichlormethanu (200 ml) a vody (70 ml). Po dekantaci a extrakci se kombinované organické fáze promývají solným roztokem, suší se nad Na2SO4, potom se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Čištění sloučeniny mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: heptan / ethylacetát 8:2) vede k očekávané sloučenině ve formě žluté pevné látky (13,8 g; 63 % výtěžek).
CL: Vypočtená molekulová hmotnost = 296,3; m/z = 297,2 (MH+) - Teplota tání = 47 °C
- 35 Krok 2: N,N-diisobutyl-4-({3-[methyl(2-pyridin 2 ylethyl) amino]propyl}amino)-3-nitrobenzamid
Směs 4-fluor-N,N-diisobutyl-3-nitrobenzamidu (2,07 g, 1 ekv.), N-(2-pyridin-2-ylethyl)propan-1,3-diaminu (1,6 g, 1,2 ekv.) a uhličitanu česného (4,5 g, 2 ekv.) v acetonitrilu (70 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin, potom se koncentruje za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Residuum se vyjme v dichlormethanu (100 ml) a vodě (40 ml) . Po dekantaci a extrakci se kombinované organické fáze promývají solným roztokem, suší se nad Na2SO4, potom se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Čištění residua mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: dichlormethan 100 až dichlormethan/ methanol 8:2) vede k očekávané sloučenině ve formě žlutého oleje (3,1 g; 92 % výtěžek).
SM/CL: Vypočtená molekulová hmotnost = 469,6; m/z = 470,3 (MH+)
NMR JE, 400 MHz, DMSO-d6) : , 50,7 9 (m, 12H) , 1,75 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,48 (t, 3H, 3J= 6 Hz), 2,71 (t, 2H, 3J= 7 Hz) , 2,87 (t, 2H, 3J= 7 Hz) , 3,19 (d,4H, 3J = 7 Hz), 3,33 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,59 (t, 1H, 3J= 5 Hz).
Krok 3: 3-amino-N,N-diisobutyl-4-({3-[methyl(2-pyridin-2ylethyl) amino]propyl}amino)benzamid
Do autoklávu se přidají N,N-diisobutyl-4-({3-[methyl(2pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}amino)-3-nitrobenzamid (2,9 g) v roztoku ve směsi ethylacetát/ ethanol (100 ml) , a 10 % páladium na uhlí (290 mg). Po 7 hodinách míchání ve vodíkové atmosféře (3 bary) se katalyzátor odstraní filtrací na celitu a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku při teplotě 40 °C, za účelem získání očekávané sloučeniny ve formě oleje (2,5 g, 92 % výtěžek).
SM/CL: Vypočtená molekulová hmotnost = 439,6; m/z = 440,3 (MH+)
NMR (XH, 400 MHz, DMSO-d6) : δ 0,77 (m, 12H) , 1,71 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,47 (m, 3H), 2,70 (t, 2H, 3J= 7 Hz), 2,87 (t, 2H, 3J= 7 Hz), 3,0 (m, 2H) , 3,17 (d, 4H, 3J= 7,5 Hz), 4,62 (s, 2H) , 4,71 (s, 1H) , 6,33 (d, 1H) , 6,50 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,45 (m, 1H).
Krok 4: hydrochlorid N,N-diisobutyl-1-{3-[methyl(2pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-2-[(3,4,5-trimethoxyfenyl) amino]-lH-benzimidazol-5-karboxamidu
Do roztoku 3-amino-N,N-diisobutyl-4-({3-[methyl(2-pyridin2-ylethyl)amino]propyl}amino)benzamidu (48 mg, 1 ekv.) v tetrahydrofuranu (2 ml) se postupně přidají 3,4,5trimethoxyfenylisothiokyanát (27 mg, 1,2 ekv.) a Nmethylcyklohexylkarbodiímid-N-methyl-pólystyrenová pryskyřice (získáno od Novabiochem; koncentrace 1,69 mmol/g, 236 mg, 4 ekv.) . Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin, potom se ochladí na teplotu
- 37 okolí a přidá se aminomethylpolystyrenová pryskyřice (získáno od Novabiochem, 2 ekv.). Po 4 hodinovém míchání při teplotě okolí se směs filtruje na fritě a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získané residuum se rozpustí v ethyletheru a po kapkách se přidá roztok 1 mol HC1 v ethyletheru, za účelem získání očekávané sloučeniny ve formě soli hydrochloridu (80 mg, 89 % výtěžek).
SM/CL: Vypočtená molekulová hmotnost = 630,8; m/z = 631,4 (MH+)
NMR (XH, 400 MHz, DMSO-d6) : δ 0,66 (m, 6H) , 0,91 (m, 6H) , 1,71-2,03 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 3,01-3,72 (m, 1OH), 3,81 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 4,58 (t, 2H, 3.1 = 7
Hz ), 6,93 (s, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,70 (m, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 8,12 (m, 1H) , 8,67 (d, 1H) , 11,2 (s,
1H), 11,7 (s, 1H), 13,0 (s, 1H).
Příklad A2: hydrochlorid 1-{3-[benzyl(methyl) amino]propyl}-2-[(3,5-dimethoxyfenyl) amino]-N,Ndiisobutyl-IH-benzimidazol-5-karboxamidu
Krok 1: 3-amino-4-({3-[benzyl(methyl) amino]propyl}amino)N,N-diisobutyl benzamid
Do roztoku 4-({3-[benzyl(methyl)amino]propyl}amino)-N ,Ndiisobutyl-3-nitrobenzamid (1,44 g, připravený podle postupu, který je popsaný v příkladu Al), v ethylacetátu (40 ml) se přidá dihydrát chloridu cínu (3,58 g, 5ekv.) . Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 7 hodin, potom se ochladí na teplotu přibližně 20 °C a vlije se do nasyceného roztoku na NaHCO3. Po dekantaci a extrakci v ethylacetátu se organické fáze zkombinují, promývají se solným roztokem, suší se nad síranem sodným a koncentrují se za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo dichlormethan / methanol 95: 5) poskytne sloučeninu ve formě pěny (1,06 g, 78 % výtěžek).
SM/CL: Vypočtená molekulová hmotnost = 424,3; m/z = 425,3 (MH+)
NMR (A, 400 MHz, DMSO-d6) : δ 0,77 (m, 12H) , 1,78 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H) , 2,12 (s, 3H) , 2,49 (m, 3H) , 3,06 (t, 2H, 3J
- 39 = 7 Hz), 3,17 (d, 4H, 3J = 7,5 Hz), 3,48 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,72 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,51 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,19-7,30 (m, 5H).
Krok 2: hydrochlorid 1-{3-[benzyl(methyl) amino]propyl}-2[(3,5-dimethoxyfenyl) amino]-N,N-diisobutyl-lHbenzimidazol-5-karboxamidu
Do roztoku 3-amino-4-({3-[benzyl(methyl)amino]propyl}amino)-N,N-diisobutylbenzamidu (65 mg, 1 ekv.) v tetrahydrofuranu (2 ml) se postupně přidají 3,4 dimethoxyfenylisothiokyanát (35 mg, 1,2 ekv.) a Nmethylcyklohexylkarbodiimid-N-methyl-polystyrenová pryskyřice u (získáno od Novabiochem; koncentrace 1,69 mmol/g, 355 mg, 4 ekv.) . Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin, potom se ochladí na teplotu okolí a přidá se aminomethylpolystyrenová pryskyřice (získáno od Novabiochem, 2 ekv.). Po 4 hodinovém míchání při teplotě okolí se směs filtruje na fritě a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získané residuum se rozpustí v ethyletheru a roztok 1 mol HCI v ethyletheru po kapkách se přidá, za účelem získání očekávané sloučeniny ve formě soli hydrochloridu (81 mg, 92 % výtěžek).
SM/CL: Vypočtená molekulová hmotnost = 585,3; m/z = 586,5 (MH+)
NMR (XH, 400 MHz, DMSO-d6) : δ 0,85 (m, 6H) , 0,92 (m, 6H) , 1,85 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 3,08-3,3 (m, 6H), 3,78 (s, 6H), 4,20-4,40 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,227,64 (m, 8H) , 10,98 (m, 1H) .
Následující sloučeniny se připraví podle reakčního schéma A a způsobem, který je analogický s postupem, který je popsaný pro syntézu N,N-diisobutyl-1-{3-[methyl(2-pyridin2-ylethyl)amino]propyl}-2-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)amino]lH-benzimidazol-5-karboxamidu nebo 1-{3-[benzyl(methyl) amino]propyl}-2-[(3,5-dimethoxyfenyl) amino]-N, Νdiisobutyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu
O
\
R4
Ve výše uvedeném vzorci RiR2N přestavuje jeden z následujících zbytků
R3 přestavuje jeden z následujících zbytků
a R4 přestavuje jeden z následujících zbytků (když R4 přestavuje zbytek obsahující zakončení se sekundárním aminem, například propylaminomethyl, sloučeniny se získají
- 42 katalytickou hydrogenací odpovídajících derivátů N-benzyl za přítomnosti paládia na uhlí; a když R4 přestavuje zbytek obsahující zakončení s primárním aminem, například ethylamino, získají se sloučeniny působením odpovídajících kyselých derivátů chráněných skupinou terc.butoxykarbonyl).
B. Příprava podle reakčního schéma B
Sloučeniny podle obecného vzorce I podle předložené přihlášky vynálezu, kde Y přestavuje -S- a A -C(0)~, mohou připravit podle následujícího schéma B
R3Hal
- 46 Jak je popsáno ve schématu B, může se na dianilin (4) působit thiokarbonyldiimidazolem (TCD) nebo thiofosgenem v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, methylchlorid nebo chloroform při teplotě okolí po dobu 2 až 17 hodin za účelem získání derivátu (6) . Sloučenina (6) se potom alkyluje reakcí halogenového derivátu jako je jodid, bromid nebo chlorid alkylu nebo benzylu nebo bromketon, za přítomnosti terciální báze jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin, nebo za přítomnosti terciální báze nesené na pryskyřici jako je pryskyřice morfolinomethyl polystyren, v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, chloroform nebo methylchlorid, při teplotě 20-70 °C po dobu 3 až 24 hodin. Výsledný derivát thiobenzimidazolu (7) se může izolovat, buď mžikovou chromatografií na silikagelu a nebo přidáním nukleofilního reakčního činidla neseného na polymeru do reakční směsi jako je například aminomethylpolystyrenová pryskyřice, a elektrofilního reakčního činidla neseného na polymeru jako například pryskyřice 4brommethylfenoxyinethylpolystyrenu, následovaném filtrací a odpařením filtrátu.
Příklad Bl: N,N-diisobutyl-1-{3-[methyl(2-pyridin-2ylethyl) amino]propyl}-2-{[2-OXO-2-(3,4, 5-trimethoxyfenyl) ethyl]thio}-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Krok 1: N,N-diisobutyl-1-{3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl) amino]propyl]-2-thioxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5karboxamid
Směs 3-amino-N,N-diisobutyl-4-({3-[methyl(2-pyridin-2ylethyl)amino]propyl}amino)benzamidu (1,52 g, 1 ekv.) a thiokarbonyldiimidazol (0,74 g, 1.2 ekv.) v THF (30 ml) se míchá při teplotě přibližně 20 °C po dobu 15 hodin. Po zkoncentrování za sníženého tlaku při teplotě 40 °C se získaný zbytek znovu vyjme v dichlormethanu (80 ml) a vodě (30 ml) . Po dekantaci a extrakci se kombinované organické fáze promývají solným roztokem, suší se nad Na2SO4, potom se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Čištění residua mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: dichlormethan 100 % až dichlormethan/ methanol 8:2) vede k očekávané sloučenině ve formě světle béžové pěny (1,2 g; 72 % výtěžek).
SM/CL: Vypočtená molekulová hmotnost = 481,7; m/z = 482,3 (MH+)
NMR (Y, 400 MHz, DMSO-d6) : δ 0,64 (m, 6H) , 0,91 (m, 6H) , 1,79-2,03 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,37 (t, 3H, 3J= 6,5 Hz), 2,66 (t, 2H, 3J= 7 Hz), 2,83 (t, 2H, 3J= 7 Hz), 3,19 (m, 2H) , 3,24 (m, 2H) , 4,16 (t, 2H, 3J= 7 Hz ) , 7,05-7,65 (m, 6H) , 8,43 (d, 1H) , 12,79 (s, 1H) .
Krok 2: N,N-diisobutyl-1-{3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl) amino]propyl}-2-{[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl) ethyl]thio}-IH-benzimidazol-5-karboxamid
Do roztoku N, N-diisobutyl-1-{3-[methyl(2-pyridin-2ylethyl)amino]propylj-2-thioxo-2,3-dihydro-lHbenzimidazol-5-karboxamidu v tetrahydrofuranu se postupně přidají pryskyřice morfolinomethyl polystyren (získáno od Novabiochem, 2 ekv.) a 2-brom-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl) ethanon. Směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě přibližně 20 °C, se potom přidá tetrahydrofuran, aminomethylpolystyrenová pryskyřice (2 ekv., získáno od Novabiochem) a pryskyřice 4-brommethylfenoxymethylpolystyren (3 ekv., získáno od Novabiochem). Po 6 hodinách míchání se směs filtruje na fritě. Filtrát se potom koncentruje za sucha za sníženého tlaku při teplotě 40 °C, za účelem získání očekávané sloučeniny.
SM/CL: Vypočtená molekulová hmotnost = 689,9, m/z = 690,5 (MH+)
NMR (XH, 400 MHz, DMSO-d6) : δ 0,61 (m, 6H) , 0,91 (m, 6H) , 1,71-2,03 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,35 (t, 3H, 3J= 6,5 Hz), 2,67 (t, 2H, 3J= 7 Hz), 2,85 (t, 2H, 3J= 7 Hz), 3,08-3,30 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 4,15 (t, 2H, 3J = 7 Hz ), 5,09 (s, 2H), 7,11-7,67 (m, 8H), 8,45 (d, 1H).
Následující sloučeniny se připraví podle reakčního schéma B a způsobem, který je analogický s postupem, který je popsaný pro syntézu N,N-diisobutyl-l-{3-[methyl(2-pyridin2-ylethyl)amino]propyl)-2-{[2-oxo-2-(3,4,5trimethoxyfenyl) ethyl]thio}-lH-benzimidazol-5-karboxamidu
O
\
R4
Ve výše uvedeném vzorci, RiR2N přestavuje jeden z následujících zbytků
R3 přestavuje jeden z následujících zbytků
η
a R4 přestavuje jeden z následujících zbytků
C. Příprava podle reakčního schéma C
Sloučeniny podle obecného vzorce I podle předložené přihlášky vynálezu, kde Y přestavuje -NH- a A -C(0)-, se mohou připravit podle následujícího schéma C
R3NCS DIC ou DCC
Způsobem popsaným ve schématu C se může kyselina 4-fluor3-nitrobenzoová převést na methylester (8) vytvořením soli karboxylátu za pomoci anorganické báze jako je dihydrát hydroxidu litného nebo uhličitanu česného, při teplotě okolí po dobu 30 minut až 2 hodin, v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, následováno přidáním dimethylsulfátu při teplotě okolí a mícháním na teplotu zpětného toku po dobu 5 až 15 hodin. Na fluorovaný derivát (8) se může působit primárním aminem za přítomnosti anorganické báze jako je uhličitan česný nebo draselný v inertním organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo acetonitril při teplotě 20-70 °C po dobu 2 až 16 hodin za účelem získání derivátu (9). Funkční skupina nitro sloučeniny (9) se redukuje působením dihydrátu chloridu cínu v inertním rozpouštědle jako je ethylacetát nebo dimethylformamid, při teplotě 60-80 C po dobu 3 až 15 hodin, nebo katalytickou hydrogenací za přítomnosti 10 % paládia na uhlí v inertním rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylacetát nebo směsi těchto rozpouštědel, při teplotě 18 — 25 °C, po dobu 2 až 8 hodin, za účelem získání dianilinu (10) . Na derivát (10) se potom působí isothiokyanátem za přítomnosti kopulačního činidla jako je diisopropylkarbodiimid nebo dicyklohexylkarbodiimid v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, methylchlorid nebo chloroform při teplotě 20-70 °C po dobu 2 až 72 hodin za účelem získání derivátu (11). Alternativně se na derivát (10) může působit isothiokyanátem v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, methylchlorid nebo chloroform, potom se získanou thiomočovinu může působit methyljodidem v polárním rozpouštědle jako je ethanol po dobu 3 až 24 hodin při teplotě 20-70 °C za účelem získání (11) . Methylester (11) se potom může saponifikovat za přítomnosti anorganické báze jako je dihydrát hydroxidu litného ve směsi polárních
- 56 rozpouštědel jako jsou voda a tetrahydrofuran při teplotě 20 až 70 °C po dobu 3 až 17 hodin. Výsledná kyselina (12) se může kopulovat s primárním aminem nebo sekundárním aminem za přítomnosti kopulačního činidla jako je diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo karbonyldiimidazol, s nebo bez 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) v inertním organickém rozpouštědle jako je methylchlorid, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid při teplotě okolí po dobu 3 až 24 hodin. Odpovídající amid (13) se může izolovat buď mžikovou chromatografií na silikagelu a nebo přidáním nukleofilního reakčního činidla neseného na polymeru do reakční směsi jako například aminomethylpolystyrenová pryskyřice a elektrofilního reakčního činidla neseného na polymeru jako například methylisothiokyanát-polystyrenová pryskyřice, následovaném filtrací a odpařením filtrátu.
Příklad Cl: 1-(2-[(3,5-dimethoxyfenyl) amino]-1-{3[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl]-lH-benzimidazol5-yl)-3-thien-2-yl propan-l-on
Krok 1: methyl 4-fluor-3-nitrobenzoát
Do roztoku kyseliny 4-fluor-3-nitrobenzoové (20 g, 1 ekv.) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá v malých dávkách monohydrát hydroxidu litného (4,5 g, 1 ekv.) . Po 1 hodině míchání při teplotě přibližně 20 °C se přidá po kapkách ke žluté sraženině dimethylsulfát (10,2 ml) . Reakční směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 8 hodin, potom se koncentruje za sníženého tlaku při teplotě 40 C. Residuum se ředí v dichlormethanu a přidá se voda nasycená Na2CO3. Po dekantaci a extrakci se kombinované organické fáze promývají solným roztokem, suší se nad síranem sodným a koncentrují se za sníženého tlaku při teplotě 40 C. Získaná pevná látka se znovu krystalizuje ve směsi diethyletheru / petroleumether za účelem získání očekávané sloučeniny ve formě světle žlutého prášku (16,7 g, 78 %, výtěžek). Teplota tání =59 °C.
NMR (% 400 MHz, DMSO-d6) : δ 3,99 (s, 3H) , 7,39 (m, 1H) , 8,33 (s, 1H), 8,74 (s, 1H).
Krok 2: methyl 4-({3-[methyl-(2-pyridin-2-ylethyl) amino]propyl)amino)-3-nitro benzoát
Směs methyl-4-fluor-3-nitrobenzoátu (5,08 g, 1 ekv.), N(2-pyridin-2-ylethyl)propan-1,3-diaminu (5,4 g, 1.2 ekv.) a uhličitanu draselného (7,0 g, 2 ekv.) v acetonitrilu (180 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin, potom se koncentruje za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Residuum se vyjme v dichlormethanu (150 ml) a vodě
- 58 (60 ml) . Po dekantaci a extrakci se kombinované organické fáze promývaji solným roztokem, suší se nad Na2SO4, potom se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Čištění sloučeniny mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo dichlormethan a dichlormethan/ methanol 9:1) vede k očekávané sloučenině ve formě oranžového oleje (9,2 g; 97 % výtěžek) .
SM/CL: Vypočtená molekulová hmotnost = 372,4; m/z = 373,3 (MH+)
NMR (M, 400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,75 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 2,48 (t, 3H, 3J= 6 Hz), 2,71 (t, 2H,3J= 7,8 Hz), 2,86 (t, 2H, 3J= 7,8 Hz), 3,35 (m, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 7,05 (d, 1H) , 7,10 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,93 (m, 1 H), 8,40 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,87 (t, 1H, 3J= 5 Hz).
Krok 3: methyl 3-amino-4-({3-[methyl-(2-pyridin-2-ylethyl) amino]propyl}amino)benzoát
Do autoklávu se přidají methyl 4-({3-[methyl(2-pyridin-2ylethyl)amino]propyl}amino)-3-nitrobenzoát (9,1 g) v roztoku ve směsi ethylacetát/ methanol a 10 % páladium na uhlí (910 mg). Po 4 hodinách míchání ve vodíkové atmosféře (3 bary) se katalyzátor odstraní filtrací na celitu a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku při teplotě 40 °C, za účelem získání očekávané sloučeniny ve formě oleje (8,2 g, 98 % výtěžek) .
SM/CL: Vypočtená molekulová hmotnost = 342,4; m/z = 343,3 (MH+)
- 59 NMR (Ή, 400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,71 (m, 2H) , 2,21 (s, 3H) , 2,46 (t, 3H, 3J = 6,8 Hz), 2,68 (t, 2H, 3J= 7 Hz), 2,86 (t, 2H, 3J= 7 Hz), 3,05 (m, 2H) , 3,71 (s, 3H) , 4,70 (s, 2H) , 5,23 (t, 1H, 3J= 7 Hz), 6,37 (d, 1H) , 7,14-7,26 (m, 4H) , 7,64 (m, 1H) , 8,45 (m, 1H) .
Krok 4: methyl-2-[(3,5-dimethoxyfenyl)amino]-l-{3[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-lH-benzimidazol5-karboxylát
Do roztoku methyl 3-amino-4-({3-[methyl(2-pyridin-2ylethyl)amino]propyl}amino)benzoátu (1,0 g, 1 ekv.) v tetrahydrofuranu (10 ml) se postupně přidají 3,5 dimethoxyfenylisothiokyanát (571 mg, 1 ekv.) a diisopropylkarbodiimid (1,35 ml, 4 ekv.). Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin, potom se ochladí na teplotu okolí a koncentruje se za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Residuum se vyjme v ethylacetátu (100 ml) a vodě (40 ml) . Po dekantaci a extrakci se kombinované organické fáze promývají solným roztokem, suší se nad Na2SO4, potom se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Čištění residua mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo dichlormethan/ methanol 99:1 a 98:2) vede k očekávané sloučenině ve formě béžové pěny (1,12 g; 76 % výtěžek).
SM/CL: Vypočtená molekulová hmotnost = 503,6 m/z = 504,3 (MH+)
NMR Jh, 400 MHz, CDC13): δ 2,08 (m, 2H), 2,40 (t, 2H, 3J = 7 Hz) , 2,45 (s, 3H) , 2,99 (t, 2H, 3J = 7 Hz) , 3,09 (t, 2H, 3J = 7 Hz) , 3,82 (s, 6H) , 3,93 (s, 3H) , 4,01 (t, 2H, 3J= 6 Hz), 6,15 (m, 1H), 6,92-7,54 (m, 6H), 7,87 (m, 1H), 8,25 (s, 1H) , 8,51 (m, 1H) , 9.37 (s, 1H) .
Krok 5: 2-[(3,5-dimethoxyfenyl) amino]-1-{3-[methyl(2pyridin-2-ylethyl)amino]propyl)-lH-benzimidazol-5karboxylová kyselina
Do roztoku methyl-2-[(3,5-dimethoxyfenyl) amino]-1-{3[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-lH-benzimidazol5-karboxylátu (1,05 g, 1 ekv.) ve směsi tetrahydrofuranu (10 ml) a vody (5 ml) se přidá hydroxid litný (0,350 g, 4 ekv.). Směs se míchá při teplotě 65 °C po dobu 18 hodin, potom se ochladí na teplotu okolí a koncentruje se za sníženého tlaku při teplotě 40 C. K residuu se přidá ethylacetát a voda. Směs se okyselí přidáním kyseliny octové až na pH o velikosti 5. Po dekantaci a extrakci se kombinované organické fáze suší nad síranem sodným a koncentrují se za sníženého tlaku. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: dichlormethan/ ethanol 95/5 a 70/30) vede k očekávané sloučenině ve formě bílé pěny (0,93 g, 91 % výtěžek).
CL: Vypočtená molekulová hmotnost = 489,6; m/z — 490,1 (MH+)
NMR (XH, 400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,88 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 2,31 (t, 2H, 3J = 6,5 Hz), 2,74 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,91 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,72 (s, 6H), 4,14 (t, 2H, 3J = 6,5 Hz), 6,14 (m, 1H), 7,09-7,72 (m, 8H), 7,93 (s, 1H), 8,44 (m, 1H) , 9.21 (s, 1H) .
Krok 6: 1-(2-[(3,5-dimethoxyfenyl) amino]-1-{3-[methyl(2pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-lH-benzimidazol-5-yl)-3thien-2-ylpropan-l-on
Do roztoku kyseliny 2-[(3,5-dimethoxyfenyl)amino]-1-{3[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-lH-benzimidazol5-karboxylové (24 mg, 1 ekv.) ve směsi dimethylformamidu (0,2 ml) a tetrahydrofuranu (0,4 ml) se přidá karbonyldiimidazol (10,5 mg, 1,3 ekv.) v roztoku chloroformu (0,2 ml). Směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě přibližně 20 °C, potom se přidá thiofen-2ethylamin (13 mg, 2 ekv.) v roztoku tetrahydrofuranu (0,1 ml). Po 15 hodinách míchání při teplotě přibližně 20 °C, se do směsi, která se zředí v dichlormethanu, přidají aminomethylpolystyrenová pryskyřice (2 ekv.), TBD-methyl polystyrénová pryskyřice (2 ekv.) a methylisothiokyanátpolystyrenová pryskyřice (4 ekv.). Po 6 hodinách míchání při teplotě přibližně 20 °C se směs filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku při teplotě 40 °C, za účelem získání očekávané sloučeniny ve formě oleje (27 mg, 90 výtěžek) .
SM/CL: Vypočtená molekulová hmotnost = 598,8, m/z = 599,2 (MH+)
NMR (XH, 400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,87 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2,48 (t, 2H, 3J = 6,5 Hz), 2,78 (m, 2H), 2,93 (t, 2H, 3J =
7 Hz) , 3,08 (t, 2H, 3J = 7 Hz) , 3,50 (m, 2H) , 3,72 (s, 6H) , 4,14 (t, 2H, 3J= 6,5 Hz), 6,14 (m, 1H) , 6, 92-7,93 (m, 12H), 8,45 (m, 1H), 9,16 (s, 1H).
Následující sloučeniny se připraví podle reakčního schéma C a způsobem, který je analogický s postupem, který je popsaný pro syntézu 1-(2-[(3,5-dimethoxyfenyl)amino]-l-{3[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-IH-benzimidazol5-yl)-3-thien-2-ylpropan-l-onu
Ve výše uvedeném vzorci, R1R2N přestavuje jeden z následujících zbytků
R3 přestavuje jeden z následujících zbytků
- 65 - : :: : * : .··::··:
·· ·· ······· ·· ·
a R4 přestavuje jeden z následujících zbytků
D. Příprava podle reakčního schéma D
Sloučeniny podle obecného vzorce I podle předložené přihlášky vynálezu, kde Y přestavuje -S- a A -C(0)- se mohou připravit podle následujícího schéma D
Jak je popsáno ve schématu D se na dianilin (10) může působit thiokarbonyldiimidazolem (TCD) nebo thiofosgenem v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, při teplotě okolí po dobu 2 až 17 hodin za účelem získání derivátu (14). Sloučenina (14) se potom alkyluje reakcí s halogenovým derivátem jako js jodid, bromid nebo chlorid alkylu nebo benzylu nebo bromketon, za přítomnosti terciální báze jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin, v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, chloroform nebo methylchlorid, při teplotě 20-70 °C po dobu 3 až 24 hodin za účelem získání derivátu thiobenzimidazolu (15). Methylester (15) se potom může saponifikovat za přítomnosti anorganické báze jako je monohydrát hydroxidu litného ve směsi polárních rozpouštědel jako jsou voda a tetrahydrofuran při teplotě 20 a 70 °C po dobu 3 až 17 hodin. Výsledná kyselina (16) se může kopulovat s primárním aminem nebo sekundárním aminem za přítomnosti kopulačního činidla jako je diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo karbonyldiimidazol, s nebo bez 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) v inertním organickém rozpouštědle jako je methylchlorid, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid při teplotě okolí po dobu 3 až 24 hodin. Odpovídající amid (17) se může izolovat buď mžikovou chromatografií na silikagelu a nebo přidáním nukleofilního reakčního činidla neseného na polymeru do reakčni směsi jako například aminomethylpolystyrenové pryskyřice a elektrofilního reakčního činidla neseného na polymeru jako například methylisothiokyanát-polystyrenová pryskyřice, následovaném filtrací a odpařením filtrátu.
Příklad Dl: 3-(2-[(3-brombenzyl)sulfanyl]-5-{ [4-(1pyrolidinyl)-1-piperidinyl]karbonyl}-lH-benzimidazol-l-yl) -N-methyl-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-1-propanamin
Krok 1: methyl l-{3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl) amino]propyl}-2-thioxo—2,3-dihydro-IH-benzimidazol-5— karboxylát
Směs methyl 3-amino-4-({3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl) amino]propyl}amino)benzoátu (4,09 g, 1 ekv.) a thiokarbonyldiimidazolu (2,77 g, 1,3 ekv.) v tetrahydrofuranu (100 ml) se míchá při teplotě přibližně 20 °C po dobu 15 hodin. Po zkoncentrování za sníženého tlaku při teplotě 40 °C se získaný zbytek vyjme v dichlormethanu (150 ml) a vodě (50 ml) . Po dekantaci a extrakci se kombinované organické fáze promývají solným roztokem, suší se nad Na2SO4, potom se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: dichlormethan 100 % až dichlormethan/ methanol 9:1) vede k očekávané sloučenině ve formě pěny (3,94 g; 85 % výtěžek).
SM/CL: Vypočtená molekulová hmotnost = 384,5; m/z = 385,2 (MH+)
NMR (XH, 400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,86 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 2,37 (t, 3H, 3J = 6,8 Hz), 2,65 (t, 2H, 3J= 7 Hz), 2,84 (t,
2H, 3J= 7 Hz), 3,85 (s, 3H), 4,16 (t, 2H, 3J= 7 Hz), 7,167,81 (m, 6H), 8,44 (m, 1H), 12,95 (s, 1H).
Krok 2: methyl 2-[(3-brombenzyl)thio]-l-{3-[methyl(2pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-lH-benzimidazol-5karboxylát
Do roztoku methyl 1-{3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl) amino]propyl}-2-thioxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5karboxylátu (1,5 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se postupně přidají triethylamin (0,82 ml, 1,6 ekv.) a 3brombenzylbromid (0,97 g, 1 ekv.). Směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě přibližně 20 °C, potom se koncentruje za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získané residuum se ředí v ethylacetátu a vodě. Po dekantaci a extrakci se organické fáze promývají solným roztokem, suší se nad síranem sodným a koncentrují se za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo dichlormethan/ methanol 95/5 a 90/10) vede k očekávané sloučenině ve formě bezbarvého oleje (1,5 g; 70 % výtěžek) .
SM/CL: Vypočtená molekulová hmotnost = 553,5; m/z = 553,3 (MH+)
NMR pH, 400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,76 (m, 2H) , 2,14 (s, 3H) , 2,27 (t, 3H, 3J = 6,5 Hz), 2,62 (t, 2H, 3J= 7 Hz), 2,81 (t, 2H, 3J= 7 Hz), 3,86 (s, 3H), 4,06 (t, 2H, 3J= 7 Hz), 4,61 (s, 2H) , 7,15-7,82 (m, 9H) , 8,13 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) .
Krok 3: kyselina 2-[(3-brombenzyl) thio] 1 {3 [methyl(2 pyridin—2—ylethyl) amino]propyl} — 1H—benzimidazol 5 karboxylová
Do roztoku methyl 2-[(3-brombenzyl)thio]-1-{3-[methyl(2pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-lH-benzimidazol-5karboxylátu (1,03 g, 1 ekv.) ve směsi tetrahydrofuranu (10 ml) a vody (5 ml) se přidá hydroxid litný (0,315 g, 3 ekv.). Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin, potom se ochladí na teplotu okolí a koncentruje se za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. K residuu se přidá ethylacetát a voda. Směs se okyselí přidáním kyseliny octové až na pH o velikosti 5. Po dekantaci a extrakci se kombinované organické fáze suší nad síranem sodným a koncentrují se za sníženého tlaku. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo, dichlormethan/ methanol 95/5 a 80/20) vede k očekávané sloučenině ve formě pěny (0,85 g, 85 -s výtěžek) .
SM/CL: Vypočtená molekulová hmotnost = 539,5; m/z - 539,2 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-de) : δ 1,76 (m, 2H) , 2,14 (s, 3H) ,
2,29 (t, 3H, 3J = 6,5 Hz), 2,62 (t, 2H, 3J= 7 Hz), 2,82 (t,
2H, 3J= 7 Hz), 4,04 (t, 2H, 3J= 7 Hz), 4,61 (s, 2H ), 7,157,82 (m, 9H) , 8,10 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) .
Krok 4: 3-(2-[(3-brombenzyl)sulfanyl]-5-{[4-(1pyrolidinyl)-1-piperidinyl]karbonyl}-lH-benzimidazol-l-yl) -N-methyl-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-1-propanamm
- 71 - · ·· · • · · ·
Do roztoku kyseliny 2-[(3-brombenzyl)thio] 1 {3 [methyl(2 pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-lH-benzimidazol-5karboxylové (27 mg, 1 ekv.) ve směsi dimethylformamidu (0 ,2 ml) a tetrahydrofuranu (0,4 ml) se přidá karbonyldiimidazol (10,5 mg, 1,3 ekv.) v roztoku chloroformu (0,2 ml). Směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě přibližně 20 °C, potom se přidá 4-(1-pyrolidinyl) piperidin (15 mg, 2 ekv.). Po 15 hodinách míchání při teplotě přibližně 20 °C se do směsi, která se zředí v dichlormethanu, přidají aminomethylpolystyrenová pryskyřice (2 ekv., získáno od Novabiochem), pryskyřice TBD-methyl polystyrénová (2 ekv., získáno od Novabiochem) a methylisothiokyanát-polystyrenová pryskyřice (4 ekv., získáno od Novabiochem). Po 6 hodinách míchání při teplotě přibližně 20 °C se směs filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku při teplotě 40 C, za účelem získání očekávané sloučeniny ve formě oleje (28 mg, 84 s výtěžek) .
CL: Vypočtená molekulová hmotnost = 675,7, m/z — 674,2 (MH+)
NMR (XH, 400 MHz, CDCI3) : δ 1,4-1,98 (m, 1OH) , 2,26 (s, 3H), 2,32 (m, 5H), 2,60-3,15 (m, 8H), 3,81 (m, 1H), 4,01 (t, 2H, 3J= 7 Hz), 4,50 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 7,08-7,72 (m, 10H), 8,51 (d, 1H).
Následující sloučeniny se připraví podle reakčního schéma D a způsobem, který je analogický s postupem, který je popsaný pro syntézu 3-(2-[(3-brombenzyl)sulfanyl]-5-[4-(1pyrolidínyl)-1-piperidinyl]karbonyl]-IH-benzimidazol-l-yl) -N-methyl-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-1-propanaminu
Ve výše uvedeném vzorci přestavuje R1R2N jeden z následujících zbytků
HN
R3 přestavuje jeden z následujících zbytků
a R4 přestavuje jeden z následujících zbytků
E. Příprava podle reakčního schéma E
Sloučeniny podle obecného vzorce I podle předložené přihlášky vynálezu, kde A přestavuje - (CH2) - se mohou připravit na základě sloučenin, kde A přestavuje -C(0)-, podle následujícího schéma E
LiAIH4
Jak je popsáno ve schématu E, připraví se amid (18) podle reakčních schémat A nebo B, může se redukovat na odpovídající amin (19) za pomoci boritanu nebo hydridu litno-hlinitého v aprotickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo diethylether při teplotě 0 až 70 °C, po dobu 1 až 6 hodin.
Přiklad El: 5-[(diisobutylamino)methyl]-1-(3-{methyl[2-(2pyridinyl)ethyl]amino }propyl)-N-(3,4,5-trimethoxyfenyl)lH-benzimidazol-2-amin
K roztoku N,N-diisobutyl-1-{3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl) amino]propyl}-2-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)amino]-1Hbenzimidazol-5-karboxamidu (105 mg, 1 ekv. připravený podle příkladu Al) v tetrahydrofuranu (3 ml) ochlazeném na teplotu 0 °C se po kapkách přidá molárni roztok hydridu litno-hlinitého v tetrahydrofuranu (0,83 ml, 5 ekv.) . Po 15 minutách míchání při teplotě 0 °C se směs zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 3 hodin, potom se ochladí při teplotě 0 °C a hydrolyzuje. Po přidání ethylacetátu, dekantaci a extrakci, se spojené organické fáze promývají solným roztokem, suší se nad síranem sodným a koncentrují se za sníženého tlaku. Čištěni mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: dichlormethan 100 % až
- 84 dichlormethan/methanol 9:1) vede k očekávané sloučenině ve formě pěny (63 mg, 62 % výtěžek).
SM/CL: Vypočtená molekulová hmotnost = 616,8; m/z = 617,4 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6) : δ 0,81 (d, 12H) , 1,77 (m, 2H) , 1,86 (m, 2H), 2,06 (d, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,49 (t, 2H, 3J = 6 Hz) , 2,74 (t, 2H, 3J = 7 Hz) , 2,91 (t, 2H, 3J = 7 Hz) ,
3,48 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 4,05 (m, 2H) ,
6,97 (d, 1H), 7,13-7,24 (m, SH), 7,63 (m, 1H), 8,43 (d,
1H) , 8,94 (s, 1H) .
F. Příprava podle reakčního schéma F
Sloučeniny podle obecného vzorce I podle předložené přihlášky vynálezu, kde Y přestavuje -S- a NH- a A -CH2-, se mohou připravit podle následujícího schéma F
- 85' -
21
Jak je popsáno ve schématu F, může se derivát (3) redukovat na sloučeninu (20) za pomoci boritanu v aprotickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo diethylether při teplotě 0 až 70 °C, po dobu 18 až 24 hodin. Na dianilin (20) se potom může působit isothiokyanátem za přítomnosti kopulačního činidla neseného na pryskyřici nebo neneseného na pryskyřici jako je diisopropylkarbodiimid nebo dicyklohexylkarbodiimid nebo pryskyřice N—methylcyklohexylkarbodiimid N—methyl polystyrénová v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, methylchlorid nebo chloroform při teplotě 20-70 °C po dobu 2 až 72 hodin za účelem získání derivátu (21). Alternativně se na derivát (20) může působit isothiokyanátem v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, methylchlorid nebo chloroform, potom se na výslednou thiomočovinu může působit methyljodidem v polárním rozpouštědle jako je ethanol po dobu 3 až 24 hodin při teplotě 20-70 °C za účelem získání (21) .
Jak je také popsáno v reakčním schéma B a příkladu Bl, může se na dianilin (20) působit thiokarbonyldiimidazolem (TCD) nebo thiofosgenem v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, methylchlorid nebo chloroform při teplotě okolí po dobu 2 až 17 hodin za účelem získání derivátu (22). Sloučenina (22) se potom alkyluje reakcí halogenidového derivátu jako je jodid, bromid nebo chlorid alylu nebo benzylu nebo bromketonu, za přítomnosti terciální báze jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin, nebo za přítomnosti terciální báze nesené na pryskyřici jako je pryskyřice morfolinomethylpolystyrenová, v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, chloroform nebo methylchlorid, při teplotě 20—70 °C, po dobu 3 až 24 hodin. Výsledný derivát thiobenzimidazolu (23) se může izolovat bud mžikovou chromatografií na silikagelu a nebo přidáním do reakčního prostředí nukleofilního reakčního činidla neseného na polymeru jako například aminomethylpolystyrenová pryskyřice, a elektrofilního reakčního činidla neseného na polymeru jako například 4brommethylfenoxymethylpolystyrenová pryskyřice, následovaném filtrací a odpařením filtrátu.
Například F1: 5—[(diisobutylamino)methyl]—1-(3-{methyl[2(2-pyridinyl)ethylaminoJpropyl) -N-(3,4,5-trimethoxyfenyl)lH-benzimidazol-2-amin
Krok 1: 4-[(diisobutylamino)methyl]-N-(3-{methyl[2-(4pyridinyl)ethyl]aminolpropyl)-1,2-benzendiamin
Do roztoku N,N-diisobutyl-4-({3-[methyl(2-pyridin-4ylethyl)amino]propyl}amino)-3-nitrobenzamidu (200 mg, 1 ekv.) v tetrahydrofuranu (3 ml), který se ochladí na teplotu 0 °C, se po kapkách přidá molární komplexní roztok boritan-tetrahydrofuran (6,25 ml, 15 ekv.). Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 20 hodin, potom se ochladí na teplotu 0 °C a hydrolyzuje se vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové 6 mol (12 ml). Po 1 hodinách 30 minutách zahřívání na teplotu zpětného toku se směs ochladí na teplotu 0 °C a pH se uvede do bazických hodnot vodným roztokem 6 mol hydroxidu sodného. Po přidání ethylacetátu, dekantaci a extrakci se organické fáze sjednotí, promývají se solným roztokem, suší se nad síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: dichlormethan 100 % až dichlormethan / methanol 8:2) vede k očekávané sloučenině ve formě oleje (92 mg, 51 % výtěžek).
SM/CL: Vypočtená molekulová hmotnost = 425,6; m/z = 426,4 (MH+)
NMR (XH, 400 MHz, DMSO-d6) : δ 0,83 (d, 12H) , 1,72 (m, 4H) , 2,03 (d, 4H, 3J = 7 Hz), 2,23 (s, 3H), 2,48 (t, 2H, 3J= 7
Hz), 2,60 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,75 (t, 2H, 3J = 7 Hz),
2,96 (m, 2H) , 3,38 (s, 2H) , 4,30 (m, 3H) , 6,30 (d, 1H),
6,42 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (m,1H),
8,41 (m, 2H).
Krok 2: 5-[(diisobutylamino)methyl]-1-(3-{methyl[2-(2 pyridinyl)ethyl]amino]propyl)-N-(3,4,5-trimethoxyfeny1)lH-benzimidazol-2-amin
Do roztoku 4-[(diisobutylamino)methyl]-N-(3-{methyl[2-(4pyridinyl)ethyl]amino)propyl)-1,2-benzendiaminu (90 mg, 1 ekv.) v tetrahydrofuranu (2 ml) se postupně přidají 3,4,5 trimethoxyfenylisothiokyanát (57 mg, 1,2 ekv.) a Nmethylcyklohexylkarbodiímid-N-methyl-polystyrenová pryskyřice (získáno od Novabiochem; koncentrace 1,69 mmol/g, 501 mg, 4 ekv.) . Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin, potom se ochladí na teplotu okolí a přidá se aminomethylpolystyrenová pryskyřice (získáno od Novabiochem, 2 ekv.) . Po 4 hodinovém míchání při teplotě okolí se směs filtruje na fritě a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: dichlormethan 100 % až dichlormethan/methanol
9:1) vede k očekávané sloučenině ve formě béžové pěny (92 mg, 83 % výtěžek).
SM/CL: Vypočtená molekulová hmotnost = 616,8; m/z = 617,4 (MH+)
NMR (XH, 400 MHz, DMSO-d6) : δ 0,81 (d, 12H) , 1,77 (m, 2H) , 1,86 (m, 2H), 2,06 (d, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,31 (t, 2H, 3J = 6 Hz) , 2,55 (t, 2H, 3J = 7 Hz) , 2,71 (t, 2H, 3J = 7 Hz) ,
3,49 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 4,11 (m, 2H),
6,99 (d, 1H), 7,13-7,25 (m, 6H), 8,39 (d, 2H), 8,90 (s,
1H) .
G. Příprava podle reakčního schéma G
Sloučeniny podle obecného vzorce I podle předložené přihlášky vynálezu, kde A přestavuje -C(O)- a R4 přestavuje -NW4W'4, se mohou připravit podle následujícího schéma G
Jak je popsáno ve schématu G, může se na derivát benzimidazolu (24), který se připraví podle reakčních schémat A, B, C nebo D působit organickou kyselinou nebo anorganickou kyselinou jako kyselina trifluoroctová nebo kyselinou chlorovodíkovou (vodnou nebo v plynné formě) v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo ethylacetát při teplotě 0-20 °C po dobu 0,5 a 5 hodin, za účelem získání aminu (25). Na amin (25) se potom může působit epoxidem v polárním protickém rozpouštědle nebo aprotickém jako je methanol, ethanol nebo acetonitril, za přítomnosti nebo nepřítomnosti chloridu lithia nebo triflátu ytterbia, při teplotě 20-80 °C po dobu 4 a 48 hodin za účelem získání sloučeniny (26) . Amin (25) také může reagovat s aldehydem v protickém rozpouštědle nebo aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran nebo methanol, po dobu 1 až 15 hodin při teplotě 0-50 °C. Výsledný imin se potom redukuje in situ redukčním činidlem neseným na pryskyřici nebo neneseným na pryskyřici, s výhodou triacethoxyborohydrátem sodným, kyanoborohydrátem sodným nebo borohydrátem neseným na pryskyřici, za přítomnosti nebo za nepřítomnosti kyseliny jako je kyselina octová, při teplotě 20 až 50 C po dobu 0,2 až 5 hodin, za účelem získání sloučeniny (27) .
Sloučeniny 27, pro které je s = 3 se mohou také připravit podle následujícího schéma G':
Jak je popsáno ve schématu G', může se na derivát (30) , který se připraví podle reakčních schémat A, B, C nebo D, působit buď organickou kyselinou jako je tosylát pyridinia nebo kyselina paratoluensulfonová v aprotickém rozpouštědle jako je aceton za přítomnosti vody, při teplotě 20-70 °C,
- 92 po dobu 2 až 12 hodin, nebo anorganickou kyselinou jako je vodná kyselina chlorovodíková v aprotickém rozpouštědLe jako je tetrahydrofuran při teplotě 0-20 °C po dobu 6 až 18 hodin za účelem získání sloučeniny (31) . Na aldehyd (31) se potom může působit aminem v protickém rozpouštědle nebo aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan, tetrahydrofuran nebo methanol po dobu 1 až 18 hodin při teplotě 20 °C. Výsledný imin se potom redukuje in situ redukčním činidlem, s výhodou triacethoxyborohydrátem sodným nebo kyanoborohydrátem sodným, za přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny jako je kyselina octová, při teplotě 20-50 °C po dobu po dobu 0,2 až 6 hodin, za účelem získání sloučeniny (27').
Příklad Gl: 1-{2-[(cyklohexylmethyl) amino]ethyl}-N,Ndiisobutyl-2-[(3,4,5-trimethoxyfenyl) amino]-1Hbenzimidazol-5-karboxamid
Krok 1: hydrochlorid 1-(2-aminoethyl) -N,N-diisobutyl-2[(3,4,5-trimethoxyfenyl)amino]-lH-benzimidazol-5karboxamidu
Roztokem terč .-butyl 2-{5- [ (diisobutylamino)karbonyl]-2[(3,4,5-trimethoxy fenyl)amino]-lH-benzimidazol-1yl}ethylkarbamátu (2,56 g, připravený podle postupu, který je popsaný v přikladu Al, reakční schéma A) v ethylacetátu (100 ml) , ochlazeným na teplotu 0 °C prochází proud bezvodého HC1 do té doby, než CCM (ethylacetát 100 -s) neukáže úplné vymizení výchozího produktu. Výsledná směs se tehdy odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se rozdrtí v diethyletheru a filtruje se za účelem získání očekávané sloučeniny ve formě bílých krystalů (2,25 g, 97 % výtěžek) .
CL: Vypočtená molekulová hmotnost = 497,6; m/z = 498,3 (MH+)
NMR (XH, 400 MHz, DMSO-d6) : δ 0,67 (m, 6H) , 0,92 (m, 6H) , 1,84-2,03 (m, 2H), 3,10-3,17 (m, 4H), 3,38 (m, 2H), 3,71 (s, 3H) , 3,81 (s, 6H) , 4,76 (m, 2H) , 6,93 (s, 2H) , 7,30 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,56 (m, 3H).
Krok 2: 1-{2-[(cyklohexylmethyl)amino]ethyl}-N,Ndiisobutyl-2—[(3,4,5-trimethoxyfenyl) amino]- 1Hbenzimidazol-5-karboxamid
Roztok 1-(2-aminoethyl)-N,N-diisobutyl-2-[(3,4,5trimethoxyfenyl) amino]-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (30 mg, 1 ekv.) a cyklohexankarboxaldehydu (5 mg, 0,8 ekv.) v
- 94 methanolu (0,7 ml) se míchá při teplotě přibližně 20 °C po dobu 4 hodin. Přidá se borohydrátová pryskyřice (48 mg, 2,5 mmol/g, Amberlite®, IRA-400) a směs se míchá po dobu 18 hodin, potom se přidá dichlormethan (0,5 ml) a pryskyřice Wang benzyloxybenzaldehydová (37 mg, 3,22 mmol/g, Novabiochem). Po míchání přes noc se směs filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, za účelem získání očekávané sloučeniny ve formě béžové pěny (18 mg, 65 %) .
CL: Vypočtená molekulová hmotnost = 593,8; m/z = 594,4 (MH+)
NMR (M, 400 MHz, CDC13) : δ 0,65-1,80 (m, 23H) , 2,60 (d, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 4,10 (m, 2H), 6,91 (s, 2H), 7,07; 7,16 (AB, 2H), 7,53 (s, 1H), 10,1 (s, 1H) .
Následující sloučeniny se připraví podle reakčního schéma G a způsobem, který je analogický s postupem, který je popsaný pro syntézu l-2-[(cyklohexylmethyl)amino]ethyl}N,N-diisobutyl-2- [(3,4,5-trimethoxyfenyl)amino]-1Hbenzimidazol-5-karboxamidu (může být také provedeno konečné čištění mžikovou chromatografií na silikagelu)
Ve výše uvedeném vzorci přestavuje R4 jeden z následujících zbytků
ζτ
Přiklad G2: 1-{2-[(l-hydroxy-2-fenyltyl) amino]ethyl-N,Ndiisobutyl-2-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)amino]-lHbenzimidazol-5-karboxamid
100 Do roztoku 2,3- epoxypropylbenzenu (7 mg, 1 ekv.) v acetonitrilu (0,5 ml) se přidají, při teplotě přibližně 20 °C, chlorid litný (16 mg, 3 ekv.), potom po 5 minutách 1(2-aminoethyl)-N,N-diisobutyl-2-[(3,4,5-trimethoxyfenyl) amino]-lH-benzimidazol-5-karboxamid (25 mg, 1 ekv.). Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 24 hodin, potom se ochladí na teplotu okolí a přidá se voda nasycená hydrogenouhličitanem a dichlormethanem. Po dekantaci a extrakci se organické fáze sloučí a promývájí se solným roztokem, suší se nad síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Čištění získaného oleje mžikovou chromatografií na silikagelu (dichlormethan 100 % až dichlormethan/methanol 80:20) vede k očekávané sloučenině ve formě oleje (31 mg, 55 % výtěžek)
SM/CL: Vypočtená molekulová hmotnost = 631.8; m/z = 632.4 (MH+)
NMR (XH, 400 MHz, DMSO-d6) : δ 0,83 (m, 6H) , 0,91 (m, 6H) , 1,81-2,10 (m, 2H), 2,57-2,65 (m, 3H), 2,91 (m, 2H), 3,21 (m, 4H) , 3,62 (s, 3H) , 3,75 (m, 7H) , 4,22 (m, 2H) , 4,74 (d, 1H) , 6, 97-7,33 (m, 1 OH) .
Následující sloučeniny se připraví podle reakčního schéma G a způsobem, který je analogický s postupem, který je popsaný pro syntézu 1-{2-[(l-hydroxy-2-fenyltyl) amino]ethyl}-N,N-diisobutyl-2-[(3,4,5-trimethoxyfenyl) amino]-lH-benzimidazol-5-karboxamid
101 -
Ve výše uvedeném vzorci přestavuje R4 jeden z následujících zbytků
H. Příprava podle reakčního schéma H
Sloučeniny podle obecného vzorce I podle předložené přihlášky vynálezu, kde A přestavuje -C(O)-, Y -S- a R3 (CH2) p-CH (OH) - (CH2) p-Z3, se mohou připravit podle schéma H podle
102 R\
N-R2
N
I
R4
NaBH4 R4 Lx<CH2)p'Z:
Jak je popsáno ve schématu H, může se na derivát thiobenzimidazol (28) , který se připraví podle reakčních schémat B nebo D, působit redukčním činidlem, jako je borohydrát sodný v protickém rozpouštědle jako je methanol při teplotě 0-20 °C po dobu 0,2 až 1 hodiny, za účelem získání odpovídajícího alkoholu (29).
Příklad Hl: 2-{[2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl) ethyl]thio)-N,N-díisobutyl-1-{3-[methyl(2-pyridin-2ylethyl)amino]propyl}-lH-benzimidazol-5-karboxamid
OH N
- 103 Do roztoku N,N-diisobutyl-1-{3-[methyl(2-pyridin-2ylethyl)amino]propyl}-2-{[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl) ethyl]thio}-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (69 mg, 1 ekv.) v methanolu (2 ml) se přidá při teplotě 0 °C borohydrát sodný (8 mg, 2 ekv.) . Po 10 minutách míchání při teplotě 0 °C se směs zahřeje na teplotu přibližně 20 °C a míchá se při této teplotě po dobu 30 minut. Směs se potom koncentruje za sníženého tlaku při teplotě 40 °C, potom se přidá voda nasycená chloridem amonným a dichlormethanem. Po dekantaci a extrakci se organické fáze sloučí a promývají se solným roztokem, suší se nad síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Čištění získaného oleje mžikovou chromatografií na silikagelu (dichlormethan 100 % až dichlormethan/methanol 80:20) vede k očekávané sloučenině ve formě oleje (61 mg, 88 % výtěžek) .
CL: Vypočtená molekulová hmotnost = 691,9; m/z = 692,4 (MH+)
NMR CH, 400 MHz, DMSO-d6) : δ 0,61 (m, 6H) , 0,91 (m, 6H) , 1,71-2,03 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,31 (t, 3H, 3J= 6,5 Hz), 2,65 (t, 2H, 3J= 7 Hz), 2,85 (t, 2H, 3J= 7 Hz), 3,08-3,30 (m, 4H) , 3,56 (m, 1H) , 3,60 (s, 3H) , 3,71 (m, 1H) , 3,75 (s, 6H), 4,05 (t, 2H, 3J= 7 Hz), 4,86 (m, 1H), 5,87 (d, 1H) , 6,75 (s, 2H) , 7,11- 7,65 (m, 6H) , 8,43 (d, 1H) .
Příprava činidel pro syntézu
N-(2-pyridin-2-ylethyl)propan-1,3-diamin
- 104 Do roztoku 2-[2-(methylamino)ethyl]pyridin (19,5 ml, 1 ekv.) v methanolu (200 ml), který je ochlazen na teplotu přibližně 4 °C, se pomalu přidá akrylonitril (10,1 ml, 1,1 ekv.). Reakční směs se potom míchá po dobu 3 hodin při teplotě přibližně 20 °C, potom se koncentruje za sníženého tlaku při teplotě 40 °C, za účelem získání 3-[(2-pyridin2-ylethyl) amino]propannitrilu ve formě žlutého oleje (25,6 g, 96 % výtěžek) .
Roztok tohoto oleje (15,3 g) v methanolu nasyceném amoniakem (250 ml) se podrobí hydrogenaci za přítomnosti Raney niklu (1,5 g) při teplotě přibližně 20 °C po dobu 15 hodin. Reakční směs se potom filtruje na celitu. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku při teplotě přibližně 40 °C, za účelem získání očekávané sloučeniny ve formě nazelenalého oleje (15,5 g, 97 % výtěžek).
Následující sloučeniny se připraví způsobem, který je analogický s postupem, který je popsaný pro syntézu N-(2pyridin-2-ylethyl)propan-1,3-diaminu
- 105 -
2-brom-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)ethanon
Do roztoku 3,4,5-trimethoxy-acetofenonu (10 g, 1 ekv.) v methanolu (150 ml) se přidá pyridinhydrobromid nesený na pryskyřici (23 g, 1 ekv.) . Po 3 hodinovém míchání při teplotě přibližně 20 °C se směs filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Čištění residua, které se dosáhne mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: heptan /ethylacetát 8/2, potom 7/3) vede k očekávané sloučenině ve formě bílého prášku (8,2 g, 60 % výtěžek). Teplota tání = 66 °C.
3,4,5-trimethoxybenzoyl isothiokyanát
Do roztoku 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu (2,3 g) v acetonitrilu (40 ml) se přidá thiokyanát draselný. Po 15 minutách míchání při teplotě přibližně 20 °C se směs
106 filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, za účelem získání očekávané sloučeniny ve formě béžového prášku (2,4 g, 96 % výtěžek). Teplota tání = 101 °C.
Sloučeniny I (nebo I') podle předložené přihlášky vynálezu vykazují zajímavé farmakologické vlastnosti. Tímto způsobem bylo objeveno, že sloučeniny I (nebo I') podle předložené přihlášky vynálezu vykazují antagonistickou aktivitu GnRH (Gonadotropin-Releasing hormone).
Sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu se mohou takto použít v různých terapeutických aplikacích. S výhodou se mohou použít u ženy v léčbě endometriózy, fibromu, syndromu polycystických vaječníků, rakoviny prsu, rakoviny vaječníků a sliznice těla děložního, při gonadotropní desenzibilizaci hypofýzy v průběhu protokolů umělé reprodukce; u muže v léčbě benigní hyperplázie prostaty a rakoviny prostaty; a v léčbě předčasné mužské nebo ženské puberty. V níže uvedené pokusné části se ilustrují farmakologické vlastnosti sloučenin podle předložené přihlášky vynálezu.
Předložená přihláška vynálezu má také za předmět produkty podle obecného vzorce I (nebo !')< definované výše, stejně tak jako adiční sole minerálních kyselin nebo farmaceuticky přijatelných organických kyselin uvedených produktů podle obecného vzorce I (nebo I'), jako léky a stejně tak farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou látku alespoň jeden z léků, které jsou definované výše, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
107 Farmaceutická kompozice může být ve formě pevné látky například prášků, granulí, tablet, tobolek nebo čípků. Pevnými nosiči, které jsou vhodné mohou například být fosforečnan vápenatý, stearát horečnatý, mastek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methyl celulóza, sodná sůl karboxymethyl celulózy, polyvinylpyrolidin a vosk.
Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle předložené přihlášky vynálezu mohou také být v tekuté formě, například ve formě roztoků, emulzí, suspenzí nebo sirupů. Vhodnými tekutými nosiči mohou například být voda, organická rozpouštědla jako jsou glycerol nebo glykoly, stejně tak, jako jejich směsi, v různých proporcích, ve vodě, ve spojení s farmaceuticky přijatelnými oleji nebo tuky. Tekuté sterilní kompozice se mohou použít pro nitrosvalové injekce, intraperitoneální injekce nebo podkožní injekce a sterilní kompozice se mohou také podávat nitrožilní cestou.
Všechny používané technické a vědecké výrazy v tomto textu mají význam, který je znám znalci v oboru. Všechny patenty (nebo patentové přihlášky), stejně tak jako jiné bibliografické reference, jsou uvedeny jako reference.
Příklady provedení vynálezu
- 108 Sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu, které se získají podle podle postupů příkladů A, B, C, D, E, F, G a H, které jsou popsané výše, jsou shrnuty v níže uvedené tabulce .
Sloučeniny se vyznačují svou retenční dobou (tr) a molekulárním maximem určeným za pomoci hmotnostní spektrometrie (MH+) .
Hmotnostní spektrometrie se prováděla na jednoduchém čtyřpólovém spektrometru (Mikromass, model Platform), který je vybaven elektrosprejem s rozlišením od 0,8 Da do 50 %. Kalibrace se provádí měsíčně mezi hmotnostmi 80 až 1000 Da za pomoci kalibrační směsi jodidu sodného a jodidu rubidia v roztoku ve směsi isopropanol/voda (1/1 obj.)
Pro kapalinovou chromatographii se použije systém Waters, který zahrnuje linkový degazér, kvarterní pumpu Waters 600, vstřikovací desku Gilson 233 a detektor UV Waters PAD 996.
Použité podmínky vymývání jsou následující:
Vymývací rozpouštědlo
A voda + 0,04 % kyselina trifluoroctová
B acetonitril
T (min) A% B%
1 95 5
8,5 5 95
10,5 5 95
- 109 -
10,6 95 5
14,9 95 ' 5
15,0 95 5
Tok: 1 ml/min 10 μΐ Uptisphere ODS 3 pm 75*4,6 mm i . d
Cílem těchto příkladů je ilustrovat výše uvedené postupy a jejich cílem není v žádném případě jakkoli omezovat rozsah předmětu předložené přihlášky vynálezu.
V každém příkladu zbytků Ri, R2, R3 a Rv zbytky Xi, X2, X3 a X4, s ohledem na pořadí představují zbývající část sloučeniny podle obecného vzorce (I) .
Příklady 1 až 253, 254 až 255 a 256 až 538 ilustrují postupně sloučeniny I, kde A přestavuje -C(O)- a Y -S-, A přestavuje -0¾- a Y -NH- a A přestavuje -C(O)- a Y —NH-.
- 110 -
Příklad Rl R2 R3 R4 [M+H]+ tr (min)
1 CH, P^ \ /==\ CH, * k 599,4 9,7
2 f- CH, H,C^CH, f-ÁF 0-/ *F Ό x. L. 735,3 10,7
3 J CH, CH, PK \ /=\ CH, X. oL ů==/ Íh, 600,4 9,3
4 CH, H.C-Z k 3 H,C—( CH, o O -> ^=7 CH, 599,5 9,1
5 PH, H,C—( ^x. 0> H,C-0 CH, X. oL 579,5 9,2
6 CH, H,C—< x, 3 H,C—0 CH, >p\> ? ^==/ CH, 644,5 9,1
7 ch, H,C-< ^“Xl 3 H,C—( CH, •v_Z Oa 649,5 9,7
8 CH, *Ρ~( X. 3 H,C—( CH, X> Λ ° yV° CH, 0 CH, 659,5 9,2
Ill -
Přiklad RI R2 R3 R4 [M+H]+ tr (min)
g Ph h,c—ς χ, J he—( CH, J^/C! ογυ Xi <4 ^==/ CH, 667,4 9.8
10 ch, H,C—ζ ^-χ, J hc-Z Ch V 670,5 9.7
11 CH, H.C-U '—x, J h^ Ch £ !!< ÍJ ; I CH, 640,5 9,4
12 Ph hC-Z X. 3 H^C—/ CHa \ o^J 657,5 8,9
13 Ph hc-Z x. J he—< Ch Ji π Xi A 677,4 9,4
14 /h hc—( ^-χ, 3 CH, yV3 o 0 , - < ^=/ CH, .627,5 9,6
15 Ph hc—( <-X, J hc-Z CH, X P jO •n X. oJ CH, 661,5 9.5
16 H Γ T ΛΛ O c,-<! 634,5 7.2
112 -
Příklad Rl R2 R3 R4 M+H]+ tr (min)
17 H V H.C Ach, L /% Qa A.7 CH, 614,5 7,2
18 H X V 3 γ y= A u 679,5 7,3
19 H XX HjCT jO O O-7'/ ^=7 CH, 684,5 7,7
20 H LY X J 7 I CH, ^=7 CH, 694,5 7,3
21 H XJ O H,C 0 Jy o O-7'' A=Z CH, 702,4 7.7
22 H , i A 8 ř γ % o * Y ^==^/ bH, 705,5 7,6
23 H N' l!r 'λ ÍJ 3 ) O--7' CH, 673.5 7,3
24 H V—y -ZA cF u CH, 692,5 7,3
113 -
Příklad RI R2 R3 R4 [M+HJ+ tr (min)
25 Η ο KjC QI 712,4 7,5
26 Η __ ο V 3 x. 0 jTl η,ο-^^όη, ^=/ CH, 662,5 7.6
27 Η Ο Ζ π FT X. oJ Λϊ/ bH, 716,2 7,4
28 CH, H.C—( ^χ, 3 H.C—ý CH, X. lO oX 600,5 8,5
29 CH, H,C—( ^χ. 3 H,C—( CH, ^VcH, H,C-< e, J CH, 580,5 8,5
30 ^χ, 3 H,C—( CH, oJ ^==/Z CH, 645,5 8,5
31 CH, HaC—< ^Χ, h H,C-< CH, If st 0 b < 650,5 9.1
32 CH, ^-χ. 3 H,C-/ CH, T Xl 660,6 8.5
114 -
Příklad RI R2 R3 R4 [M+H)+ tr (min)
33 CHI, H,C—< 3 H,C-/ CH, a í J ^==/ CH, 668,5 9,2
34 -CH, H,C—( ^x, 5 H,C—( CH, r^cn 671,2 9,0
35 ch, H,C—/ ^x. 3 H,C—( CH, J LJ 0 .: 641,3 8.7
36 CH, H,C—/ ^X, H,C-\ CH, %__ o~^·^ CH, 658,5 8,4
37 CH, h3c—/ ^—x, 3 H,C—( CH, JS co ^=/ CH, 678,4 8,9
38 /h, h,c—( ^-χ, 3 H,C—( CH, δ λΧ o : 626,5 8,9
39 CH, H.C—/ ^-χ. 5¾. Η,Ο—/ CH, •it. z’ π-ΔΖ •n * o-< 682,5 8,8
40 CH, & k^CH, CH, a x/ /=^ Cl CH, 639,4 9,6
115 -
Příklad Rl R2 R3 R4 [M+H)+ tr (min)
41 CH, LyCH, CH, oo O0 571,5 9,1
42 ^Ύ^χ, CH, & A,CH, CH, 627,5 10,2
43 CHj & A^ch» CH, Br < 649,4 9,6
44 & LyCH, ’ A CH, 607,5 9,5
45 CH’ CH, H,CkyCH, Ας ) <cy~y\ 621,5 9,6
46 χ» LyCH, A o Y=O °' CH, * oJ 0¾ 646,5 9,2
47 A CH, x 747,5 9,5
48 CH, V CH, MO- ::-4 649,4 9,6
116 -
Přiklad RI R2 R3 R4 M+H]+ tr (min)
49 ÓH, γ-CH, CH, o' c.< CH, 629,5 9,1
50 ^γ-χ. CH, x> k-CH, CH, λ/Υ^Ν :U 596,4 8,9
51 Vx· CHj Y CHj ci ,· / 605,4 9,5
52 V* CH, X. γ-CH, CH, P~^, „,° HjC 631,5 9,2
53 H (1 a x,/ y=/ a 0-A ^===/ CH, 674,3 7.5
54 H r“1 T 2 Χ./Ό . 606,4 7,3
55 H /Ov c-< CH, 662,5 8,0
56 H Vx^^Sx 11 -χί^ /Y Br X. y Yh, 684,3 7,5
117 -
Přiklad RI R2 R3 R4 IM+HJ+ tr (min)
57 Η Α /O-“· Xí '—v 620,4 7,4
58 Η O G y/ CH, 656,4 7,6
59 Η N=0 X CH, o4 681,4 7,4
80 Η r“· •νΚζ’γκ , ; ^=/ ta. 781,3 7,7
61 Η /—Cy-^ x. 684,3 7,5
62 Η ΛΚ, X>L /“Q CH, o .U 664,4 7,3
63 Η o =H ^/\=z ) ^=/ CH, 631,4 7,2
118 -
Příklad RI R2 R3 R4 1M+H)+ tr (min)
64 Η ) 3? a A c. ^===/ CH, 640,4 7,5
65 Η A η>=— O—CH, /—A uf oA 666,4 7,3
66 ^x, & Ach, ch3 a v y=/ a s CA^ CH, 640,4 9,1
67 CH3 & Ach3 CH, * CH, 572,4 8,6
68 ^γ^χ, CH, X^CH, CH, —. PS z-O-A s' ín r£ Ca^n\ CH, 628,5 9.7
69 V* ch3 & Ach, CH, Br 650,4 9.0
70 CH, A CHj 586,4 8,9
119 -
Příklad RI R2 R3 R4 [M+H]+ tr (min)
71 CH, Η,ίΧ/CH, A rO 622,5 9,1
72 CH, & YCH, CH, o‘ \f=0 Y V ch4 647,5 8,7
73 CH, A^ch, CH, X r-v I CKA 748,5 9,1
74 CH, CH, /—C7Y X > J=z/ CH, 650,4 9.0
75 ^γ-χ. CH, & A^CH, CH, XiN-\ /Η. o' X Y 630,4 8,6
76 CH, ^CH, CH, \^/ X ) 597,4 8,4
77 ^y^x, CH, & A,CH, CH, a /-O X Y ^=7 CH, 606,4 8,9
120 -
1 1 ...... ”T” Příklad RI R2 R3 R4 M+H]+ tr (min)
78 CH, -CH, H. O—CH, ΖΛ Jp H,C \ 632.5 8,6
79 F CH, •X CH, CH, co Í 605,5 9,0
80 Ci- o .CH, T\ CH, co J 666,5 9.5
81 H CO .ch, -C> CH, co X. GH» 577,3 8.7
82 H H,C- \ CH, CH, co X, y—nz / \ CH, 515,4 8,1
83 CH, ^*2 x>. CH, CH, Xi oJ 515,4 8.1
84 H H,CX CH, >ς .CH, \h, X. o 529t5 8,4
85 o.^ CH, M 557,4 8,0
- 121
Přiklad Rl R2 R3 R4 (M+H]+ tr (min)
86 H 0-^ pH, CH, 569,5 8.9
87 H P«» A /\ CH, 583,5 9.2
88 H /^7^ yj> CH, PH, CH, X u ^===/ CH, 607,5 8.7
89 H /'A V H,C pH, x> /=\ CH, X u 599,5 9,8
90 Ογ-ΙΚΑ' yO CH, PH, X| /=< CH, X /Λ 628,5 8,4
91 CH, CH, ^===7 CM, 652,5 7,6
92 PH, ^CH, X ^===/ CH, 645,5 9,7
93 PH, /=\ CH, - > ---- CH, 660,6 9,9
122 -
123 -
Příklad RI R2 R3 R4 |M+H]+ tr (min)
102 Η h,c—ς CH, PH, /y CH, o4 543,5 8,6
103 Η cz^*5 pH, S /==< w ch, »1 583,5 9,2
104 ČH, PH> >ς /=< CH, L 598,5 7,2
105 W5 CH, N /=( CH, CHj 702,5 8.0
106 Y CH, PH, /y CH, 676,5 7,5
107 ΙίΎ H.C° PH> N /=\ CH, o . 692,5 9,0
108 H CL y Cf /CH* X /y XCH, 645,4 9,5
109 H CH, PH, \ /=\ CH, 605,5 9,2
124 -
Přiklad RI R2 R3 R4 M+H]+ tr (min)
110 CH, H,C—ζ 3 H,C—ý CH, o J* o-^Q. / \ । w X 629.0 9,4
111 3 hC—( CH, .CH, H,C—( x> o J. -< 668,0 9,8
112 3 H,C—( CH, CH, H,C—ζ N—X, 'o o * 'o u '^XZ CH, 659,0 9.4
113 CH, H,C—( 3 H,C—( CH, H π^,Ζ^τΖ Γ Zl'H 4 - / ta. 657,0 10,4
114 X. H,C—č CH, CH, Kc—< ^-x, °~CH, X 689,0 9.3
115 CH, H,C—( X, 3 H.C—ς CH, s 4 676,8 9.5
116 CH, < X, H,C—( CH, °^χζ) o4 626,9 9,7
117 Ph H,C-Z X, 3 KC—( CH, LX 4 X U ta. 638,9 9,5
125 -
Přiklad RI R2 R3 R4 M+H]+ tr (min)
118 CH, H,C—/ x. h H,C—( CH, 654,9 9.7
119 H H Η·ι4--^^ C 2j H .r^o c. J 692,9 6,3
120 H £ J H,e A OL.^ ο-ας 723,8 7,7
121 H O ) Br A 711,7 7,8
122 H AY H,C< V /° O 661,9 7.9
123 H °££ οα=\^ '<=y ch. 673,9 7,8
124 H ďA -X 689,9 8,0
125 CH, H,C—< X> 3 H.C—( CH, ° \J oJ CH, 629,9 8.9
126 -
Příklad Rl R2 R3 R4 [M+H]+ tr (min)
126 A HSC—( CHj .CH, H,c—í L- x, O □saY ¥ X. 669,0 9,3
127 H,C-/ CH, CH, H,C—( L-x> o o £ C,J L=/ w. 659,9 8,9
128 .CH, h,c—ς L-x, 3 H,C—( CH, H H./CFz Γ JvH X u ^N7 «> 658,0 9,9
129 č v—ς ch3 CH, H,C—/ L-x, ÍA.n-·“· °-», U 690,0 8,8
130 CH, H.C—( x, H,C—( CH, vr\J AZ CH. 677,8 9.1
131 .CH, KC-ý x, 3 H.C—( CH, /° O 628,0 9,1
132 h,c—ς ^χ> b h,c—< CH, u CH, 640,0 9,1
133 .CH, H,C—ó 3 H,C—( CH, 655,9 9.3
127 -
1 - Příklad RI R2 R3 R4 [M+H]+ 1 .....— r (min)
134 Η 'X. Ph γ) CH, Í 607,0 9,8
135 Η .S H.C ό χ. CH, CH, AXz CH, 609,0 9,6
136 Η hQ «Z CH. Ph \/=\ CH, 619,0 10.1
137 H Οζ -Λ ph x>\ /=< ch, CS-y \^>.z J 621,0 9,1
138 Η ο ο CH, “Ο CH, V?-·^. z J 639,0 10,0
139 Η -CH, χ>. .CH, CH, *^^z > CH, 653,0 9,1
140 Η ο γ CH, z 602,0 9,0
141 Η Γ ^CH, ^Χ X,, CH CH , z 4 620,0 8.6
128 -
Příklad RI R2 R3 R4 M+H]+ r (min)
142 Η —7--- O v “ PH, <. /==< ch. X oJ 654,9 10,0
143 Η -04$ o CH, \ /Λ CH, 731,9 9,4
144 Η ífY* ,o H,C PH, X>. /=< ' ch, ^=/ CH, 661,1 7,9
145 Η pH, ' \ Pí CH, > íklad } (z Κζλ ^=CZ CH, 630,0 9.1
146 Η O CH, x> /=\ CH, X u «==/ CH, 680,0 10,1
147 0 y--X, H,C Μ \ / \ CH, X u 626,9 9,2
148 Ο —_ v η/^ V PH, \ /=\ tu. c> - 653,9 8,8
149 H PH. X. /=\ CH, X u 660,0 8,0
129 -
Příklad RI R2 R3 R4 [M+HJ+ tr (min)
150 c* PH, >ς /=< CH, oA 662,0 9,2
151 °YU c pH, n /=< \í_/ CH, CH, 662,9 9.1
152 PH» X> /=\ CH, < < 638,0 7,8
153 0 ,CH> \ /=< CH, 658,9 9,3
154 o .CH, \ /=< CH, 689,9 9.3
155 ('''V, ___) Zj \ / λ CH, X. u 633,0 7.8
156 H CH, N /=\ CH, 598,0 7,8
157 .CH, CH, :, < 683,0 7,8
130 -
Přiklad RI I R2 R3 R4 [ M+H)+1 r (min)
158 C) CH, K /““\ CH, .-......; 666,0 8,1
159 Qp CH, ch, ->4 674,0 8,2
160 CH, CH, 679,9 8.2
161 0 o CH, *>/=( CH, t j 660,0 8,2
162 H _ Μ \ /=< CH, X Y 586,0 7,8
163 .CH, \ /=\ CH, L-: 666,0 8,4
164 PH, \ /=< A CH, 667,0 7,5
165 /CH, \ /=< CH ? CH, 624,0 7,9
131 -
Příklad Rl j R2 R3 R4 1 M+HJ+ r (min)
166 ď PH, A X u 633,9 8,7
167 HjCyJ CH, Vy-CH, Ας o*\x 0 X u v CH, 725.0 9.5
168 A l·' i Jy 700,9 9.8
169 * HjC^J CH, HjC^^CH, Αζ, fj—CH, > 585,0 9,5
170 K CH, HjC^^CH, Ας X. \ 674,9 9,7
171 HjC^^CH, A x, CH, θ-ΒΓ 648,8 9,7
172 *> H,C^J CH, HjC^-CH, Ας N °Π» 726,0 9.1
173 í Vyj A H,Cy,CH, A 701,9 9,4
174 * Vyj CH, H,C^-CH, Ας CH, oJ CH, 585,9 9,1
132 -
Příklad Rl R2 R3 R4 | M+H]+ r (min)
175 • CH, H,Ck,CH, Sl 0 0 N °1· 675,9 9,3
176 H,C_^CH, & ΗΑ0 CH, eJ ---H 649,8 9,2
177 ^Y^x. ČH, Xz LxCH, CH, H.C-O O-CH, >=< y/-0 *( ό ^-Z/^ 687,5 9,3
178 0CH, CH, ^Y^ ČH, H,C-O O-CH, -CH. yj-6 Xí® __ 716,5 9.3
179 X. “yCH, CH, H,C-O O-CH, )=</· yy6 Xí« 675,5 9,3
180 Vy^x, CH, Xz LxCH, CH, HjC-O O-CH» O“° Xf Ό X. 676,5 8,8
181 Y^CH, CH, ^y^ CH, H H,„/YL Γ ýy h /Ύο *í 655,5 10,4
133 -
Přiklad RI R2 R3 R4 M+H]+ tr (min)
182 Sr McH, CH, H Ho, Z^j-z f Jph A X\__ 684,5 10,4
183 * k^CH, CH, CH, H Ho./C^Z Γ ~/]H Xi X V__ y 643,5 10,4
184 X. H,C^J CH, J •Ό 0—CH, /=/ Xr p H.C Vo 662,5 8,9
1B5 PH, \ /A. CH, :. < 569,5 9.1
186 H W, CH, \ /=< MM CH, c > ^=/ CH, 571,5 9,3
187 0 cv CH, X CH, 696,3 7,8
188 ___ o ’(M CM, X CHi 700,3 8,7
134 -
135 -
Příklad RI R2 R3 M+HJ+ t r (min)
196 • Br Y 741,2 8.0
197 c? Br Y bH, 654,2 9,4
198 H,C. .CH, ^X, h,c. .ch, ^x. Λ . κζ— 1 __. 692,4 8,4
199 H «==/ CH, 629,1 7,9
200 Q 713,2 9,0
201 H .... \ /^x Í-..T 651,2 7.8
136 -
Přiklad RI R2 R3 R4 [M+H]+ tr (min)
202 H V /=\ ^V-Z X. oJ 856,2 9,5
203 * /=\ o-: 720,3 7,5
204 OH, Ir )¾ /=( <==Z CH, 663,2 7,9
205 \ /=\ k u 886,2 8,5
206 889,3 8,0
207 H o b X, CR\ 654,3 10,1
208 70 0 O' O\ J 725,3 9.3
137 -
Příklad RI R2 R3 R4 M+HJ+ tr (min)
209 a ....... \ // H A a-ř 737,3 10,4
210 bo H A flO «=/ ch, 713,4 9.4
211 X a : '^SzZ CH, 709,4 8,3
212 <Χ<Ό A o * a;a 761,3 8,5
213 A f o V -a '^=S CH, 674,3 9,9
214 Or H s. 0 o A A '^Z CH, 649,3 6,5
215 t Q o / o A 733,3 9,5
138 -
Přiklad RI R2 R3 R4 IM+HJ+ tr (min)
216 X ^-CH, H * .6 O CH, 671,3 8,3
217 Ρΐ X H \ /e o o X. cU ^=Z/ CH, 676,3 10,1
218 JO o o- -„ 740,4 7,9
219 A Λ O v Xl oJ ^=/ 'c^ 683,3 8,4
220 q A /° o _< * βς X u CH, 705,3 9,2
221 0 ας 'c^ 709,4 8,5
222 O O' οι» c.....: 713,3 10,0
- 139 -
Přiklad Rl R2 R3 R4 [M+H1+ tr (min)
223 Br OA 708,2 10,0
224 H X. oX Y7 CH, 669,4 8,2
225 Q—CHj H cx* X, Y 708,3 9.6
226 Ca H ΣΧ 863,3 8,1
227 H.C-Y/ A J CH, H c- C.J CH, 671,4 8.2
228 A H 696,3 9,8
229 H A - CH» 706,4 10,3
140 -
Příklad RI R2 R3 R4 [M+H]+ tr (min)
230 *> H>C\Y v /=\ v ;;. < «==/ CH, 622,2 9,3
231 CH, ?> y CH, 678,2 10,4
232 Λ 'Ά H Py-\ 4p—o * ' e^ : < 649,3 7,3
233 H * .9 4 β—**» , . ^=7 CH, 660,3 8,5
234 .ř b i M 660,4 7,3
235 i—A «>=---/ A H V .9 p-\ X CAÍ 663,4 7,3
236 H ;> '===7 CH, 690,5 9.2
141 -
Přiklad Rl R2 R3 R4 [M+HJ+ tr (min)
237 V yO yZfx X oJ 729,5 7,4
238 n H J 691,4 7,4
239 H «» z? X </A 669,4 7,5
240 y—*. O H \ /? Γ\-\ \=Z * X \ /7 A 686,4 7,4
241 r— Η,Ν--' H „4 621,3 7.3
242 Λ H A 7 )^A Μ,Ο—« ®“~“· 675,4 7,4
243 H H. A cU 663,4 7,4 ..
142 -
Příklad RI R2 R3 R4 [M+H]+ tr (min)
244 /--* H,C---ζ CH, H *e—*“ 634,4 8.2
245 H * * cy^v X u ^==/ CH, 677,4 7,4
246 l Λ v J 4 H S P 0—OS X ^=/ CH, 691,4 7,4
247 Ή CH, h,c-—Ά. X X» z? 718,6 9.5
248 Λ H»C----/ CH, H,C—A »^ε—« —i*.. • i ^===/ CH, 677,5 7,4
249 n=c\ X CH, X X ./ Λ \ cjj 657,4 11.4
250 H.C ηρ x Γ2 \/CH3 CH, /V5=^ X. HXvzCH1 Ί V 685,4 11,7
143 -
Příkl ad R1 R2 R3 R4 M+HJ+ r (min)
251 γ^ x Ý ^“W\ γ 'nh, 557,3 8,6
252 γγ x \/ch CH, O \V“X γ NH, 585,3 8,8
253 h,c. Y X CH. Ý y C— YY 617,2 12,4
254 H,CY >< Λ YY 0 O-CH, Ž As yj* /---' CH, 617,4 7,2
255 H,C^ YY H.C. YY x 0 O-CH, Z' 'CH, Xí /---' CH, X/ 617,4 7,1
256 -Z ÍHS HjC-^CH, h3c —CH, 568,4 8,4
257 X. CH, HjC-^XiH, A cn. Yo CM, 568,3 7.8
144 -
Přiklad RI R2 R3 R4 . |M+H)+ tr (min)
258 X. H,C_J CH, η,ο^λη. of 600,4 7,8
259 H X o - 4 CH, xi ZA 747,5 6,7
260 x, «Μ CH, Η,Ο^ΛΗ, ZCH, Xí \^j3 601,4 7,4
261 ch3 p-CH, ch3 p xl Vo 1 CH, 574,4 8.3
262 Y> CH, RCH, CH, Vo L 590,4 8,2
' 263 H3C\^·^^ CH, J rch, CH, Xí γη 615.4 8,6
264 H,C. ’ γΑ CH, YCH, CH, h’c-O χ/ΐΗ, Vo k 568,5 8,1
265 H,C^ x, CH, RCH, CH, HA Xí X k 582,4 8,0
266 vY^x. CH, YCH, CH, Xí k 582,5 8,5
267 H,C^ γΛ CH, | CH, CH, F— Xí F Y 576,4 8.1
145 -
Příklad RI R2 R3 R4 । [ M+H]+ t r (min)
268 K’cvX CH, ) ΓΟΗ, ch3 V X/ ^γΌ 565,4 8,1
269 h>cyX CH, p-CH, CHj 584,4 8,0
270 CH, ) ΓΌΗ, CH, Xo 580,5 8,3
271 H’Y*, CH, J | CH, CH, Uo k 632,4 8,6
272 ch3 γ-ch, CH, ¥ Uo k 632,4 8,5
273 H ^ch3 οχ z X/ 609,3 7,0
274 H ^CH, οχ Οχ x/ Vo k 625,4 7.0
275 H ^CH, οχ 0 V=o X Xo k 650,4 7,2
276 H ^CHa οχ h=c~O χ/\η. 603,4 6,9
277 H ^CH3 οχ 0. VCH, O Xo k 617,4 6,8
146 -
Příklad RI R2 R3 R4 [ M+H1+ t r (min)
278 Η ΛΗ, HX I f* / CH’ L .. o kx-xJO 4 I k 617,4 7.2
279 Η χη3 k τχ O. Vo T I CH, 611,4 6,8
280 Η ^CH, OCL > V3 600,4 6,9
281 Η ,CHa 0 i X0 *o | ex 619,3 6,7
282 Η ^CHj 7 M I k 615,4 7,0
283 Η ^CH, οη,^Ο^ Ο V1 1 CH, 667,4 7,3
284 Η ^CH, αχ 0 Vo V t. 667,3 7,2
285 CH, J Γ-CH, CH, 1 ** 575,4 7,6
286 H,C^ /χ ’ γλ CH, ) ΓΌΗ, ch3 /=\ V_/ λαΛ N 1 1--V^JH, 1 N 591,4 7,5
287 I CHj ) ΓΟΗ, CH, V-o* ^'o_c5 xj /---' CH> Xi 616,4 7,9
147 -
Přiklad Rl R2 R3 R4 [M+H]+ tr (min)
288 CH, o—x o Z i---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ^-p x/cH, 569,4 7,4
289 H,C. 3 γ χ· CH, 1 CH, CH, HA /---' CH, Xí 583,4 7,4
290 H.C. 3 γ χ, CH, Γ-CH, CH, HA V-CH, O r7^ 583,4 7,8
291 H3C^^ ch3 Á | CH, CH, F-O x/ F ,---7 CH, Xí 577,4 7,4
292 CHa X V x>z 566,4 7,5
293 H’C^>q CH, RCH, CH, A /---' CH, X.7 583,3 7,3
294 ΗΑ'γ'^ς CH, J |CH, CH, X,z r-AZ CM» 581,4 7,6
295 H-C. 3 γΑ ČH, p-CH, CH, σχκ 633,3 7,9
296 H,C. 3 Ύ Λ CH, Λ | CH3 ch3 ¥ /---' CH, x« 633,2 7,8
297 HjC^^CH, X, H,C^J CH, 0 X,z X. \ _ í v A~~\ 0Κ» 570,1 7,9
148 -
i Příklad Rl R2 R3 R4 |M+H]+ tr (min)
298 CH, Η,Ο^,ΟΗ, A H,c 0-0¾ 600,1 7,9
299 Τ’ Vy1 CH, HjC^^CH, A s \ co ck X. > 586,1 8,0
300 HjC^^H, & v^J CH, ty cr X. -Y CH, 604,1 8,4
301 HjC^-CH, A Τ’ VyJ CH, h3c N—CH. J z .-X Ό—~\ 583,2 7,9
302 HjC^^CH, A Τ’ HjC^J CH, X». JV hX A*/ ch, x4 > O-X 600,1 8,0
303 H,C^.CH, A H,C^J CH, V/ “-o JE X. \ z > 586,1 8,3
304 ch3 HjC^^CH, Tj ? CH, X. r7 570,1 7,9
305 A Τ’ VyJ CH, JIH, o^° A X. > O^Ah 570,1 8,1
306 H,C^.CH, A & VyJ CH, J CHj >ς '--- CH» 584,1 8,0
149 -
Přiklad RI R2 R3 R4 [M+HJ+ tr (min)
307 H,C^.CH, & H,C^> CH, 0—CH, Xl oN CH» 571,1 7,6
308 Vy CH, Η,Ο^ΧΗ, HA A-“· *3 601,1 7,6
309 *1 hpO CH, HjC^-CH, A Yj I CH, 7—/ A 566,9 7,6
310 HjC^^CH, & HjC^J CH, Η/°Ο x/ 605,0 8,1
311 H,C.,CH, A í2 vU CH, *2 /-CH, H,C x; 584,1 7,6
312 HjC^XH, ?2 H,C^> CH, /H, b A O“CH, 7— A xf 601,1 7,7
313 HjC^-CH, A *2 H,C^J CH, Xa,^ θ S CH, 587,0 7,9
314 H,C^J CH, H,C^.CH, A λ CM1 x/ 571,1 7,6
315 HjC^^CH, *2 «A CH, x>\^ o 0 CH, x; 571,1 7,7
150 -
Příklad RI R2 R3 R4 M+H]+ tr (min)
316 F HjC^J CH, ^CH, Vj* /---' CH, x< 585,1 7,7
317 H CH. J>CH3 Η,α^η V 540,4 8,1
316 X». —CHJ H,C ) 593,2 7,4
319 ^0 CH, N. —CH, x« \ 597,2 7,9
320 x, —CH, H,/ \ co^ ---/ CH, 626,2 8,7
321 s\Z? x> CH, V *4 ) / Ο-Ά. 528,2 8,0
322 H ó X^~^—CH, h/ 552,2 8,6
cy~^
X.
323 Η,Ο^-Η' HA o X>x —CH, h/ H>c— θο 623,3 8,1
151 -
Přilcl ad R1 R2 R3 R4 (M+H]+ tr (min)
324 Q b Q x, —CH, H,C ? Η,Ο__Y 635,2 8,8
325 H δ A H,C^ x, <bp~CH, H,/ ? H,C^Z cy3 611,2 8,2
326 x. f —CH, H,C ? HjC^^Z C33 607,0 7.6
327 CXAO X, —CH1 H,C X θ-3 659,2 7,8
328 χ,.^_ h3c -----ťO3 572,2 8.5
329 H O z=Z X, —CH, V ? V—7 θΥ 547,2 7,7
152
Přiklad RI j R2 R3 R4 M+H1+ tr (min)
330 χτθ CH, H,C ý 631,2 8.4
331 Η XH, X» —CH, H,C X4 H,C-- 569,2 7.6
332 Η CH, OL ^^CH, X.. f—CH, X 574,2 8,6
333 CH, x, CH, H,C X J 638,3 7,4
334 CH, ^CH, H,C X h,c^n^ 581,3 7,7
335 x,. CH, H,C ? HjC·_X 0ϋ 603,2 8,0
153 -
Přiklad RI R2 R3 R4 (M+HJ+ tr (min)
336 —ch» H,C ? V—NZ 607,3 7,7
337 Η ό v ? ťTK^ 585,2 8,2
338 Ο HjC^ x» O~°x /=7 CH» \H ? 656,3 7,2
339 Q d x> <CXox /=7 CH, CH, ? 668,2 8.4
340 Η jr >ο a O XX x X 644,2 7.8
341 Ο -'Λ /=7 CH, ? V-—nZ cyy 640,3 7,2
154 -
Přiklad Rl R2 R3 R4 [M+HJ+ tr (min)
342 <XuO x, )=7 CH, V CH, X. 692,2 7,5
343 X,. \ —0 )=/ 'ch, CH, ? H,C-V Yv? 605,2 8,1
344 H Yx-N x, ΛΛ-ο Y7 'ch, o 'ch, J V—NZ cxk 580,2 7,3
345 b Q γχ .o o X. H,C·— O-/ 664,2 8,0
346 H Yh, X, vY° )=7 CH, O 'CH, X. h3c.__ 602,3 7,2
347 H CH, & ^Z^CH, X>. YVo Y7 'ch, Au CHj ? Z cyk 607,2 8,2
155 -
Příklad RI R2 R3 R4 M+H]+ tr (mtn)
348 oC Y O“°x /=7 ch %u CHj X. 671,3 7,1
349 Ať / CH, X, <v° /=7 '‘CH, % ? θυ '^N 614,3 7,3
350 jíO fT Av \u CHj X4 h^:— cy^ 636,2 7,6
351 <yo )=7 CH, V CH, / 640,3 7,4
352 hc'^^ h. CH, H,C V-^n·^ 538,2 8,2
353 Η V J hP h. —CH, H,C CK? 555,3 7,5
156 -
Přiklad RI R2 R3 R4 [M+HJ+ tr (min)
354 Η O’’’ CH, χ,. Z ν—0Hj H,C X. 567,3 7,4
355 Η ΐ i ss ?ο ř 2 χ,. --CH, η/ ? hsc-^n z 620,3 8.1
356 Η ζ=\ Ρ Xa. O-CH, H,C A H,c--- 547,3 7,4
357 Xa Z CH, H,C ? 602,3 7,5
1
358 Η ο Xa. / YcH, H,CZ ? Η,Ο— 564,3 7.4
359 Η ci y— cl“Cy Xa. Ο-CH, HjC X. nac-~^.^ 614,2 8,5
157 -
Přiklad RI R2 R3 R4 [M+H]+ tr (min)
360 Η (/-¾ Ο Ο íh >? S’ . ,o s \ 619,3 8,1
361 to Η,Ο-Ο y· x> 1, JO z^x vy 689,3 7,6
362 °VO ά Η,Ο-Ο Zya X. í 652,3 7,5
363 Η ρ Η,Ο-Ο Zya χ/ X, M CH, 648,3 7,3
364 Η h4c—o p’ Ό X, 614,3 7.3
365 Η Ο _ HjC—O f~\-^ X. CH, 599,2 7.8
366 Η Οη Η,Ο-Ο fy,'“· x/ K .^/Z CH, 605,3 8,0
367 Ο \—Ν ^0 x> CH, H,/ 670,4 8,1
158 -
Příklad Rl R2 R3 R4 M+H)+ tr (min)
368 T1 VyJ CH, KjC^-CH, L x χ» 0—CH, 7 Vx> k 645,5 8,0
369 X, HjC^J CH, HjC^^CH, ofo-CH, b xf x. 1 629,5 8,0
' 370 xt ch3 HjC^yH, Ó p-CH, f>-o A=/ 'ch, χ; 631,3 7,9
371 X1 ch3 v-y-y CH, fy-A b 584,5 8,5
372 H,C. 3 yA ch3 Τ’ yen, CH, H,C-0 X. b 598,5 8,4
373 Τ’ ‘yXH, CH, ÍH, H,C—0 O—CH, ý=(pH> yj~° 628,5 8,2
374 Ly-CH, CH, Vyy CH, O-531 Xí 563,5 8,7
375 vyy CH, Τ’ y^cH, CH, y A 613,5 8,3
159 -
Příklad RI R2 R3 R4 IM+HJ+ tr (min)
376 £ AcH, CH, CH, H,c-o xí x4 627,6 8,3
377 CY> CH, Mch, CH, H,C“O O—CH, /=\ 657,6 8,1
378 ch, x, CH, x, 592,5 8.4
379 v CH, QrA X. z«> 572,5 8,4
380 CH, kyCH, CH, HjC—0 Xí X. \ (.“1 586,5 8.3
381 X, k^H, CH, CH, H,C-0 ‘ O-CH, Xí X. 616,5 8,1
382 X. Mch, CH, H,C^ 3 CH, fy. xí X. \ ,w» ib 551,5 8,6
383 X, k^CH, CH, h3c^— CH, O-s/CH5 Xí y lb 573,4 8,0
384 Η3ΟΧγΧ\,ς CH, & Ach, CH, H,C-0 Xí A \ ib- 587,5 8,0
160 -
Příklad Rl R2 R3 R4 M+H|+ r (min)
385 x, \^ch3 CHj HjC^xx. 11 1 Y^x» CH, >°—ο. o—ch, zCH> yj~° \ zCH* 617,5 7,8
386 t <^CHS CHj HjC^xCH, x. V/’ 552,5 8,1
387 X, Č.CH, CH, H3C^x\^ CHj QY X. 'xCZ 587,5 8.1
388 H.C. 3 ch3 I5 CH, H,C-0 X. γ 601,5 8.0
389 X, L^ch 3 CHj CH, HjC—0 0—CH, Y X. v. 631,5 7,9
X, /A X.
390 CHj Η,Ο^γ^ CH, o -u xí \\Ύ 566,5 8,2
391 Xi Hjc^^p ch3 HjC^^CH, O /=\ .CHj x. L/yO i 599,4 8,9
392 <XH, CH, H,C. 3 CHj CHj Ϋν X. -- «Α ZCH» 626,4 9,3
393 X, P-CHj ch3 ΗΑγΆ<, CH, CH, 0 P-CH, tY, /-- CHj X. 598,3 9,0
394 HjC^^CHj A V CH o-tY H,C Y=\ a X» CHj 635,5 8,1
161 -
Příklad RI R2 R3 R4 (M+H|+ tr (min)
395 *a Η,Ο^ύ CH, b 0^__/0 x< Z CH, 599,4 7,9
396 H,C^-CH, τς F H,C^J CH, Χ,^θ-CH, Λ H,C X. ) O-''·' CH, 635,4 8,0
397 F CH, H,C^-CH, Sa x,. / ° 2—Cl ) X=z/ CH, 603,4 8,9
398 HjCs^CH, F oť cT Cl X. ) CH, 603,4 9.3
399 Η,Ο^,ΟΗ, ^Xi fa H,C^J CH, / 0 a X* \ Λ CH, 603,4 9,3
400 HjCs^CH, F HjC^J CH, 0 o-<o ) CPy 614,4 9,1
401 H,C^,CH, ^x. 0 \ 2=0 Qhch, X. O-^í CH, 583,5 8.9
402 H3C.^CH3 F HjC^J CH, í X. .) ^^Z.' CH, 583,5 9,1
403 fa HjC^^J CH, 0“ H,C ) ^==i' CH, 583,5 9.1
404 Η,Ο^ΛΗ, ď ' ** s ó 569,4 8,9
162 -
Příklad R1 R2 R3 R4 11 M+H1+ t (min)
HjC^zCH, 405 l x> & H,C^J CH, b NH, 556,4 7,6
X, H-C. J 406 CH, HjC^^H, *^z^ H,C—O 0 H,C 601,4 7.8
1 í* 407 | CH, Η,Ο^-CH, A o h/ fV/J CH, 659,5 8.8
X, b^-CH, 408 CH, H’cY^x, CH, H,C—O Xí x4 508,4 7,9
Ύ*, 409 CH, x, b,<CH, CH, H,C-O O—CH, w-0 X{ >ς '--------- 538,4 7,8
Η’°Ύ^χ, 410 CH, í2 b^-CH, CH, HjC—O y,'eH’ X< so 537,4 7,9
411 X1 ch3 CH, H,C-0 O-OH, /=( O“° *4 N--- ' NZ 567,4 7,8
412 X. b^CH, CH, HjC-^X-'·^ CH, xi X. p? 506,4 7,3
163 -
Přiklad RI R2 • R3 R4 IM+H1+ tr (min)
413 CH, £ \.CH, CH, H,C-0 A' \h, 496,4 7,9
414 >í YCH, CH, V H.C-O O—CH, /=\ y_y° \h, 526,4 7,8
415 X. O.CH, CH, HjC^x^ CH, χ» Λ CH, 465,4 7,3
416 x. X-CH, CH, ^Y^Xj CH, ,CHa O. P-CH, yw NH, 498,3 7,7
417 X-CH, CH, CHa d/-“· Xv v NH, 526,3 7,8
418 X, ZyCH, CH, ch, /CH, 0 0—CH, V x.7 \ Z-^ Z Eh, 631,4 7,5
419 f1 X-CH, CH, T CH, CH, 0 0—CH, CH /=7 CH, V--o7 618,5 8.2
420 Τ’ \.CH, CH, Η’ογχ CH, 0Q.0-CH, o~° W CH, X» oV 594,4 8,1
164 -
Přiklad RI R2 R3 R4 M+HJ+ tr (min)
421 CH» η’°Ύ^·χ2 CH, CH, θ' O-CH, X7 *CH, X\___ 594.5 8,3
422 X, ^CH, CH, H,CX CHj CH, 0 0—CH, CH )=7 CH, X) X. θ^.. 589,4 7,8
423 X. CH) H,C^ CHa CH, 0 O—CH) O-° /=7 X Xa 0^ 588,4 8,2
424 t ^0Η3 ch3 H,C CH CH, 0 0—CH, )=7 CH, Xa7 »x r'0 J z·^ 632,4 8,2
425 V- CHj X. ^.CH, HO—0 A H^'^V CH» 568,4 8,1
426 H,C. '^ZSv'X CH, & ^^CH, CH, K HjJ 'CH’ 631,5 8,2
427 V 'γΛ CH, & -CH, H. ne—0—-ος >—( o* x4 580,5 8,2
165 -
Přiklad RI R2 R3 R4 1 [M+H1+ tr (min)
426 γ^ O CH, £ | Αγ·0^ CH fl· 0 0 ~Ol, o X. I >''L I 596,5 A-ch. CH, 1 8,0
429 CH, *2 Ay*11 CH, He—a ο·-<η H_Γ x* 1 A. 659,6 Af ZN—CH, H,C | 8,1
430 φ CH, £ X^^CH, V—0 P—CH 1 1 -X 655,5 8,1 CA
431 γ^ 7 & Aych> HO—« 0— yr x* I i ''^A I 608,6 I 8,1 I I
432 >< Λ CH, *2 k/CH, CH, HP—0 O—ος \S~^ χ.^__l I ---- I I λ 618.5 8,1 /'OH 1 1
433 h,c. γ^ X, CH, L CH, HP—o. e—<H Y Χ4 1 1 \,__ I 572,4 1 7,7 Z 0H HO---/
434 Y^ X CH, & Αγ0^ CH, Ho—o Zy-Z x« I 1 '<~'Λ^~~Ατ» I 648·5 8,3 Ό
166 -
Přiklad RI R2 R3 R4 M+HJ+ tr (min)
435 X « /*“· \7^ X. 652,5 8.1
436 V. YY & \/ch Ch HP—o e—o<, θ—Λ γ 616,4 8,0
437 H>C. YY ^x, & Z_xCH» Y X, Cz 644,4 8,2
438 H,C. YY ^x, CH, & A^ch CH, 650,4 8,1
439 Y< ^x, CH. & \/CH, CH, »¥>—o P—«, O-^ z ' 641,4 8,0
440 *> \^°Π» CH, V—® «>—«1 O-^ γθ^ x’ 694,3 8.2
441 h>c. \γ ''x, & A/Ch CH, Ν' x. 622,3 8,0
167 -
Příklad RI R2 R3 R4 [M+H|+ tr (min)
442 X CH, »%►—· ρ ας θ-^0' x4 622,5 8,2
443 CH, Ý Μ,ρ—α ·—«> x* 'cx. 582,4 8,0
444 H,C YY x CH, & f/CH, >%6«*ο ο ος >—Λ ®S \r^ x<. 624,4 8,3
445 * H,cx CH, H,C. ..CH, Mt, /V-» S=f1 J \ \ V 612,4 9,2
446 X CH, Μ. \ ΖΛ— 7 η,ν' 512,2 7,7
447 H,c. γγ ^x CH, & \μ°η, CH, Z' X, 602,4 8,0
448 H>Cx >< ^-χ & k^CH, V/ X 608,4 8.1
168 -
Příklad Rl R2 R3 R4 (M+HJ+ tr (min)
449 H,CX A & .CH, CH. X. s>r GW, 645,4 8,0
450 Hy A A í .y CH, V—* P— Sl Oy 671,5 8,3
451 y A 'x, & yCH, CH, HOX A / 3 687,5 8,3
452 HjC. k Vx xy0“· ^x> KC—q \3~ * X4 Ά 552,3 8,3
453 v- CH. A V. ^χ. V ' 7 \ 552,3 8,0
454 Η,Ο^ CH, ^X. H.C. ^x> C\~ A X. VH — 538,3 8,4
455 Vs CH. H.C. •xyCH> a xi X. 560,2 9,1
169 -
Přiklad RI R2 R3 R4 M+H1+ r (min)
456 γ^ > CH, HjG,. _XHj Ο y>—ας Z**NZ \_J / H -- \Z 594,4 8,1
457 y X CH, H,C. ..CH, ^X V—6 f—0** PyP 3^°”» H»C-a CH, 674,5 8,4
458 ·¥< y O H3C. ^CH, ^Xi o CH» O-^ / x< \_H N\/=\ vy 603,4 7,9
459 p< X CH, H,C. ..CH, Up—ο »—ος 603,4 7,8
460 Y^ X H,C^ ^CH, 3z> 603,4 7,7
461 X H,C. .CH, ^X V—® ^Άη, 554,4 7,9
462 H,C. >Y > CH, h><V,ch, ^x Vh --CH, 568,4 8,0
463 H.C. CH, H®—a, » -°\ Cj~^ \ \^H CH 600.3 8.0
170 -
Příklad Rl R2 R3 R4 ( M+H]+ t r (min)
464 CH, UjC^^x-CH, HA—β /y-/ '^Lh \_0-CHi 582,4 8.1
465 00 x CH, HjC^^CH, νς HP—®. o οι» / x4 CH, /—CH, H,C 596,4 8,2
466 y' > CH, H,C. .CH, Η®—o Q—OS ^V_zCH* H,C CH, 582,4 8,1
467 y^ > CH, H,C. .CH, νς <y^ Y-M 566,3 7,9
468 h3cl ___ 0< CH, H,C. .-CH, x4 606,4 8,2
469 H,C< y^ > CH, H,C. .CH, νς X. L H V^014’ H,CZ 582,4 8,1
470 Ύ >ς CH, H,C. .CH, v~\ z- Zv-Z ¥ X< \__H ^-N \_/~'CH -CH, 596.4 8.2
471 H,C\ 00 x. CH, H,C^.CH, K ---Ol o.o H 0,0
171 -
Příklad RI R2 R3 R4 M+HJ+ tr (min)
472 x hC^/CH. A K X, __.CH, CH, 568,4 8,0
473 YY ^x CH, H,C. ..CH, ^X X. 582,3 7,8
474 xc. >Y x CH, h°\ /CH3 tys—o p—«\ X. ^~~N---\ CH, 595,4 7,8
475 Y^ ^x CH, ^CHj X, A 594,4 7,9
476 H,C. Y^ x CH, HSC. ^CH) X, 566,3 7.8
477 >Y x CH, hc\ /Ch HA-·“* o Qk ryy γ 580,3 7,9
478 γ- > HjC^ ^/CH, γ 594,4 8.1
479 X<< Y^ > CH, HjC. ^CH, γ V/vch Y CH, OH 612,4 8,0
172 -
Příklad RI R2 R3 R4 [M+H]+ tr (min)
480 >< Λ CH, tVv^CH, »$0 Ο 0—0$ a/ 616,4 8.2
481 Η,Ο^ χ, CH, η,ο^^οη, V 70 X I 618,4 7,9
482 H>c\ CH, Η,Ο^,ΟΗ, ^χ. tSC—o \S~^ κ 70. / u of 632,4 8,1
483 HjC. χ. CH, Η,Ο,^ΟΗ, X. o Br 680,3 8,3
484 X, CH, X. OH /^) 0—< HaC-c/X 0 h/ 692,4 8,1
485 Η><< CH, Η,Ο. ^CH, \ \_H CH, 580,3 8,1
173 -
Přiklad RI R2 R3 R4 I \i+H]+ t r (min)
486 H,C^ H,C. .CH, 646,4 8,1
’ 487 Hsc^ γ^ X »> H,C^ .CH, *>—\ 0-^ X. o Η,Ο-ο^ Y o h3cz 662,4 8,0
488 H,C. >Y ^x, CH, I »SP 0 »- ος h,c^.ch, ΖΛ—Z ^χ. H,C )-~b η,ο-ΔΖ CH, 658,5 8,5
489 >< X CH, I ·ν—· .»—«Η «.Cx^^ch ZyZ* Y H,C ?—N OZ H 659,4 7.9
490 V< Y^ X H,C. ^CH, ^\ΛΑ >< Zy-Z V' 627,4 8,1
491 «A. Y^ X CH, H,c. /CH, ·*-γ/- br \~y~^ Xi ^Va o' V ^•CH 638,4 8.0
174 -
R4 I M+HJ+ t r (min)
Příklad RI R2 1 Μ
492 Η Η,Ο^/ΟΗ, S-. t A *4 Ί CH, 580,4 8,0
493 .ζ\ h,c /CH, “X/^ γ Xw ^Xa HaCVY^ CH, 646,4 8,2
494 γ^ χ, CH, γ bp ^Xa X. Y-h z--\ pHa VI , /—CH, H,C 638,5 8,7
495 »¥</\ >< χ> CH, | u&—ο p—«X I Λ-4 yb «η X / o I* X* 614,4 8,1
496 H,CL γ > H®—« P yzz X. 652,4 8,3
497 h3c. γ^ χ, CH, HaC^/CH, X» Oh w cr 636,4 8,2
175 -
Přiklad RI R2 R3 R4 [M+H1+ tr (min)
498 H.C\ X CH, HaC^^CH, νς X< 630,4 8,3
499 H,C. CH, H.Cs^.CH, ^x Λ/ 660,4 8,1
500 H,C. CH, HjC. _-CHj HC—« 7Č 1 u 662,4 8,2
501 H,C. X CH, H,C. ^X X 644,4 8,4
502 H,C^ x CH» H,C^.CH, ^X x. CHj^CH, 608,4 8,2
503 x H,C. .-CH, ^X 5P —O 0—CH, X4 H,C 616,4 8,2
176 -
Příklad Rl R2 R3 R4 { M+HJ+ r (min)
504 H,y γ y CH, H,C. .CH, ^X. X, Άη H,CZ 630,4 8,3
505 ►vy yy Y' y CH, Vy/“^ M<e—« p—<H Υγ/’’ H,C 554,4 7,8
506 *,y y\ Y y CH, Hy .ch. \7^ «í A_h V \ H3cy(\ Vz/~CH. H’c Lh, 672,4 8.6
507 »vy yy γ y A 1-vy.cH, KO—O «>—«. X. \__H — N νΆ\ OH 584,4 7,9
606 •vy yy γ- y CH, V—O z0-0' X. V-Ach. V 568,3 7,9
509 n,y γ y H,C. .CH, HP—o p cS-^ «í x. \ CHj H,C CH, 596,4 8,1
510 *vy ^y Ύ y ^γζ“. ^x» HP—«» <ν/ \__H ^-N ν-γχ Λ OH H,C CH, 612,4 8,0
177 -
Přiklad RI R2 R3 R4 I M+H1+ t r (min)
511 γ^ χ CH, ^C—0 p—*t ryj X V 582,4 8,1
512 γ^ X CH, H,C. .CX ^Χ 0-7°4 X ^Ά-Ν^ Η 556,3 7,9
513 H,C γ^ X CH, HjC^/CH, ^Χ Hf ο ο· ος \7~^ H’c \ γ ΗΟΖ ^-Χ, 598,3 7,9
514 H’c\ γ< > CH, HjC^^CH, ^Χ 1^0 0 0' 'Ο^ \S~^ κ Ο ^χ 580,4 8.0
515 XC. γ^ X CH, Xc^^ch, ^Χ -ο Ρ os Vy X 552,3 7.9
516 XC^ η< χ XC. ,,ΟΗ, ^Χ 3Ρ X CH, 612,4 8.0
517 CX XC~ -ΧΗ, ^Χ κρ— 7*^* X Η,Ο-Αγ^Η Η,Ο 606,4 8,2
518 χε^ γ^ χ I ^χ Η^—© ρ·' °* X ^Vh HjC-p-cHj HjC-p-CH H,C 624,4 8,4
178 -
Příklad Rl R2 R3 R4 M+HJ+ r(min)
519 Η,Ο. Y< X CH, XC\/CX ^x» %c—o Λ—®' \7^ x< 'AFh CH, 612,4 8,0
520 h,c. x OH, HjC^^CH, ^x. HA—0 CO% O^ Ύ~ X 646,4 8,3
521 >< x CH, H,C. ^CH, ^x. \__H 608,4 8,2
522 Vs. X H,C. ,CH, νς »V—0 o--CHi yY'0' X. HjC^^Z^ 616,3 8,2
523 H»C. /\ Y' A CH, H,C. ,ΟΗ, ιςθ '°. o· e»>i x< Η,ο-Υγ \ H,C Ύ/ 630,3 8,2
524 HA. A CH, Η,Ο^ΑΗ, ^X, X. z—\/CHa \_y~.CH3 H,CZ 636,4 8,5
525 γ^ X H,C. /CHj X, no—\ /0-^ (Α7 X. Vh —-N η,ο-^-^Λα^ 608,3 8,2
179 -
Příklad RI R2 R3 R4 1 M+H]+ r (min)
526 ηΥ χ. HCk^CH, ^χ. Η»—o Ρ—θί X. CH_____ 582,3 8,1
527 >γ χ CH, hc^/Cn. c-^b_,/ř' X. Ηθ£~^ ^y0H HC7 600,3 7,8
528 V. γ^ X, CH. W5—Q <*—«% Cj ΧΥ| CHS 610,3 8.2
529 CH, H,C. ..CH, νβ, Ho—<o o—o% Ο-7”* X. bH, 582,3 8,1
530 γ^ χ, CH, H,<Y_/CH, Ho—o 0-7^ X. Ah H,C—A \ \ OH CH, 598,3 7,9
531 γ^ > CH, H,C^^CH, νς X. hZA H,C 584,3 7.9
532 γγ γ CH, HjC^^CH, ^χ. H^-o o— o% \jy x4 570,2 7,8
533 γγ > CH, ^Xa x4 He Y. Z^-CH, HC 596,4 8.2
180 -
Přiklad RI R2 R3 R4 [M+H]+ tr (min)
534 Yp x HjC^^CH, H,c—θ' p ος QX \__H --OH 610,3 7,9
535 n,c. γ^ X H,C^ -.CH, í.1 Ví Jr ř XZ-^^ 586,3 8,4
536 H,Ck CH, H,C^ -XH, ΛΑ-Ζ \=/ CH, Xí \__H — 534,3 7,6
537 xc\ X CH, h,c^ .xh, ^X .CH, Cv α x4 \__H —N 540,3 7,9
538 H=c\ Y^ X CH, H,C. ^CH, ^X a o & \=/ \b »/ \__H —N 11 Sť 586,3 8,4
181 Farmakologické studie
Antagonizující aktivita GnRH sloučenin podle předložené přihlášky vynálezu se měří podle následujících protokolů
Vytvoření stabilní linie transfektované lidským receptorem na LHRH cDNA lidského LHRH receptorů se klonuje v restrikčním místě EcoRI v savčím vektoru exprese pCDNA3.1 (InVitrogen Inc.) . Tento plazmidický konstrukt se tranfektuje za pomoci Effectene podle doporučení výrobce (Qiagen) do buněčné linie, který je odvozena od lidské embryonální tkáně ledvin, HEK-293 (ATCC) a selekce se provede v médiu DMEM obsahujícím 0,5 mg/ml geneticinu. Buňky obsahující vektor exprese pro receptor LHRH se potom klonují limitovaným ředěním, potom se množí v kultuře. Buněčné klony se potom testují pro expresi lidského LHRH receptorů testem kompetitivní inhibice vazby a měřením inositol fosfátů.
Buněčná kultura a příprava membrán
Buňky HEK-293, které stabilním způsobem exprimují lidský receptor LHRH tak, jak je výše popsáno, se kultivují v médiu DMEM za přítomnosti 10 % fetálního telecího séra, které je doplněno 0,4 mg/ml geneticinu (G418, Sigma Chemical Company). Buňky se oddělí od podložky kultury za pomoci 0,5 mmol EDTA a centrifugují se při zrychlení 500 g po dobu 10 minut při teplotě 4 °C. Spodní část obsahující buňky se promývá v 50 mmol tris, pH 7,4 a dvakrát se
182 centrifuguje při zrychlení o velikosti 500 g po dobu 10 minut. Buňky se nakonec podrobí lýze sonikací, potom se centrifuguji při zrychlení o velikosti 39000 g po dobu 10 minut při teplotě 4 °C. Spodní část obsahující buňky se resuspenduje v 50 mmol tris, pH 7,4 a centrifuguje se při zrychlení o velikosti 50000 g po dobu 10 minut při teplotě 4 °C, za účelem získání spodní části, která obsahuje membrány, jež se rozdělí na více alikvotů, které jsou určeny pro skladování při teplotě -80 °C před použitím.
Studie afinity lidského receptorů LHRH
Afinita sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu pro lidský receptor LHRH se určí měřením inhibice vazby [125ITyr5]-DTrp6-LHRH na lidských buňkách transfektovaných cDNA lidského LHRH receptorů.
Testy kompetitivní inhibice vazby [125I-Tyr5]-DTrp6-LHRH se provedou ve dvou provedeních na polypropylenových destičkách s 96 jamkami. Buněčné membrány HEIN-293, které stabilně exprimuji lidský receptor LHRH (20 μg proteinů/ jamku) se inkubují za přítomnosti [125I-Tyr5]-DTrp6-LHRH (0,2 nM) po dobu 60 minut při teplotě 4 °C v médiu obsahujícím 50 mmol tris/HCl pH 7,4, Bacitracin 0,1 mg/ml, BSA 0,1% (1 mg/ml) .
Navázaný [125I-Tyr5]-DTrp6-LHRH se oddělí od volného [125ITyr5]-DTrp6-LHRH filtrací přes filtrační destičky sestávající ze skleněných vláken GF/C (Unifilter, Packard), které jsou napuštěné polyethyleniminem 0,1 %, za použití
183 Filtermate 96 (Packard). Filtry se potom promývájí pufrem 50 mmol tris/HCl při teplotě 4 °C po dobu 4 sekund a radioktivita se odečte za pomoci scintilačního detektoru (Packard, Topcount) .
Specifická vazba se vypočítá po odečtení nespecifické vazby (určené za přítomnosti DTrp6-LHRH 0,1 pmol) od celkové vazby. Údaje týkající se vazby podstoupí regresní nelineární analýzu a určí se hodnoty inhibičních konstant (Ki) .
Určení profilu agonismu nebo antagonismu sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu se provede níže popsanou metodou.
Funkční test: Nitrobuněčná inhibice produkce inositol fosfátů
Buňky HEIN-293, které stabilním způsobem exprimují lidský receptor GnRH se kultivují v množství 200000 buněk na jamku v destičce s 24 jamkami, kterou jsou pokryté poly-Dlysínem (Falcon Biocoat) v DMEM prostředí za přítomnosti 10 % fetálního telecího séra a 0,4 mg/ml geneticinu po dobu 24 hodin.
Médium se potom nahradí DMEM, jež neobsahuje inositol, za přítomnosti 10 % fetálního telecího séra a 1 μCi/ml [3H]myo-inositolu (Amersham) po dobu 16-18 hodin při teplotě 37 °C.
184 Buňky promývají za použiti DMEM, jež neobsahuje inositol, za přítomnosti 10 mmol de chloridu litného a inkubují se po dobu 30 minut při teplotě 37 °C.
Produkce inositol fosfátů se stimuluje přidáním 0,5 nmol DTrp6-LHRH po dobu 45 minut po dobu 37 °C.
Agonistický účinek sloučeniny se měří současným přidáním 0,5 nmol DTrp6-LHRH a testovaných sloučenino různých rostoucích koncentracích (například 1O~10 mol a 10'5 mol) .
Reakční médium se odstraní a přidá se 1 ml 0,1 mol kyseliny mravenčí a inkubuje se 5 minut při teplotě 4 °C.
Destička se potom zmrazí na teplotu -80 °C, potom se rozmrazí na teplotu okolí.
Inositol fosfáty se potom oddělí od celku nitrobuněčných inositolů na pryskyřičném iontoměniči (Biorad) vymýváním 1 mol mravenčanem amonným a 0,1 mol kyselinou mravenčí.
Množství inositol fosfátů na výstupu z kolony se nakonec měří za přítomnosti scintilační tekutiny.
Výsledky
Testy, provedené podle výše popsaných protokolů ukázaly, že produkty podle obecného vzorce (I), které jsou definované v předložené přihlášce vynálezu, mají dobrou
185 afinitu na receptor LHRH, přičemž inhibiční konstanta Ki na tento receptor je mikromolárni pro některé ze sloučenin z příkladů.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce
    v racemické formě, ve formě enantiomeru nebo ve všech kombinacích těchto forem, kde
    A představuje -CH2- nebo -C(O)-;
    Y představuje -S- nebo -NH-;
    Ri a R2 přestavují nezávisle na sobě atom vodíku, zbytek (Ci-C8) alkyl, (C5-C9) bicykloalkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky (Οχ-Ο6) alkyl, které jsou stejné nebo různé, nebo zbytek obecného vzorce -(CH2)-X, kde
    X představuje amino, (Ci-Cg) alkylamino, di ( (Ci-Ce) alkyl) amino, (C3-C7) cykloalkyl, adamantyl, heterocykloalkyl, aryl, aryl-karbonyl nebo heteroaryl, nebo zbytek obecného vzorce
    - 187 -
    (CH2)ť r- 1,2 zbytky (C3-C7) cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího: -(CH2) n·X'-Y'r atom halogenu, skupiny oxo, nitro, kyano, amino, (Ci-C6)alkylamino a di ( (Ci-C8) alkyl) amino, hydroxy, N3;
    X' představuje -0-, -S-, -C(0)-, -C(0) -0-, -NH-C(O)-, NH-SO2- nebo kovalentní vazbu;
    Y' představuje zbytek (Ci-Cg)alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, které jsou stejné nebo různé; heteroaryl nebo aryl nebo heterocykloalkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího. (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, atom halogenu, nitro, kyano, amino, CF3, OCF3, hydroxy, N3, (Ci-C6) alkylamino a di ( (CiC8) alkyl) amino;
    n představuje celé číslo, které je v rozmezí od 0 do 6 a n je celé číslo, které je v rozmezí od 0 do 2;
    nebo Ri a R2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytváří heterocykloalkyl, heterobicykloalkyl nebo zbytek obecného vzorce
    188 -
    zbytek, který společně vytvářejí Ri a R2 je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího - (CH2) -X-Y, 0X0, hydroxy, atom halogenu, nitro, kyano;
    X představuje -0-, -C(0)-, -C(0)-0- nebo kovalentní vazbu;
    Y představuje zbytek (C~-Cg) alkyl, amino, (Ci-Cg) alkylamino, di ( (Ci-C6) alkyl) amino, (C3-C7) cykloalkyl, heterocykloalkyl, arylalkyl, kde nebo aryl nebo heteroaryl jsou popřípadě substituovanéjedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího: (Ci-Cg) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy, (Ci-Cg) alkylkarbonyl, atom halogenu, hydroxy, nitro, kyano, CF3, OCF3, amino, (Ci~C6) alkylamino a di ( (Ci-C6) alkyl) amino) ; nebo zbytek obecného vzorce
    189 -
    O )(CH2)r 0 r=l, 2
    n představuje celé číslo, které je v rozmezí od 0 do 4;
    R3 představuje - (CH2) P-W3- (CH2) P'-Z3
    W3 představuje kovalentni vazbu, -CH(OH)- nebo -C(0)-;
    Z3 představuje zbytek (Ci~C6)alkyl, adamantyl, aryl, heteroaryl, nebo zbytek obecného vzorce
    )(CH2)r 0 r=l,2
    zbytek aryl je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) P-V3-Y3, atom halogenu, nitro, kyano, N3, hydroxy;
    V3 představuje -0-, -S-, -C(0)-, -C (O)-O-, -S02~ nebo kovalentni vazbu;
    190 -
    Y3 představuje zbytek (Ci-Cg) alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, které jsou stejné nebo různé, amino, (Ci-C6) alkylamino, di ( (Ci-C6) alkyl) amino, fenylkarbonylmethyl, heterocykloalkyl nebo aryl;
    p, p' a p přestavují nezávisle na sobě celé číslo, které je v rozmezí od 0 do 4;
    R4 představuje zbytek obecného vzorce-(CH2) s_R4
    R4 představuje heterocykloalkyl obsahující alespoň jeden atom dusíku a popřípadě substituovaný (Ci-C6) alkylem nebo aralkylem; heteroaryl obsahující alespoň jeden atom dusíku a popřípadě substituovaný (Ci-C6)alkylem; nebo zbytek obecného vzorce -NW4W'4
    W4 představuje atom vodíku, (Ci-C8) alkyl nebo (C3-C7) cykloalkyl;
    W' 4 představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) s'_Q4~Z4;
    Q4 představuje kovalentní vazbu, -CH2~CH (OH) - [CH2] t~ [01 ť~ [CH2] t— nebo — C (O) —O—;
    t, ť a t přestavují nezávisle na sobě 0 nebo 1;
    Z4 představuje atom vodíku, (Ci-C8) alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího. (Ci-C6) alkoxy, (0χ-06) alkylthio, (Ci-C6) alkyldithio a
    - 191 hydroxy; (C2-Cg) alkenyl; (C2-C6) alkinyl; (C3-C7) cykloalkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího: (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy-karbonyl a (Ci-Cg) hydroxyalkyl; cyklohexen; adamantyl; heteroaryl; aryl popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou stejné nebo různé a jsou obecného vzorce - (CH2) q-V4-Y4, hydroxy, atom halogenu, nitro, kyano;
    V4 představuje -0-, -S-, -NH-C(O)- nebo kovalentni vazbu;
    Y4 představuje zbytek (Ci-Cg) alkyl popřípadě substituovaný di ( (Ci-C6) alkyl)amino nebo jedním nebo více atomy halogenu, které jsou stejné nebo různé; amino; (Ci-Cg) alkylamino; di ( (Ci-C6) alkyl)amino; aralkyl; heterocykloalkyl;
    q” představuje celé číslo, které je v rozmezí od 0 do 4;
    nebo Z4 představuje zbytek obecného vzorce
    s a s' přestavují nezávisle na sobě celé číslo, které je v rozmezí od 0 do 6;
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny.
    192 -
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce I podle patentového nároku
    1, kde A představuje -C(0)-;
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny.
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce I podle podle jednoho z patentových nároků 1 až 2, kde cykloalkyl, který představuje X je cyklohexyl nebo cykloheptyl;
    heterocykloalkyl, který představuje X je vybrán ze souboru , který zahrnuje: piperidin, morfolin, pyrolidin, thiazolidin a tetrahydrothiofen;
    aryl, který představuje X je zbytek fenyl, naftyl nebo fluorenyl;
    aryl zbytku aryl-karbonyl, který představuje X, je zbytek fenyl;
    heteroaryl, který představuje X je vybrán ze souboru, který zahrnuje: pyridin, imidazol, thiofen, indol, karbazol a isochinolin;
    heteroaryl, který představuje Y' je vybrán ze souboru, který zahrnuje oxazol a imidazol;
    aryl, který představuje Y' je zbytek fenyl;
    heterocykloalkyl, který představuje Y' je piperazin;
    193 heterocykloalkyl, který společně vytváří Ri a R2 s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, je vybrán ze souboru, který zahrnuje: piperidin, piperazin, diazepan, thiazolidin a morfolin;
    cykloalkyl, který představuje Y je cyklopentyl nebo cyklohexyl;
    heterocykloalkyl, který představuje Y je vybrán ze soubor , který zahrnuje: piperidin, pyrolidin a morfolin;
    arylalkyl a aryl, které představuje Y jsou zbytek benzyl respektive zbytek fenyl;
    heteroaryl, který představuje Y je vybrán ze souboru, který zahrnuje: pyridin, pyrazin, furan a thiofen;
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny.
  4. 4. Sloučenina obecného vzorce I podle podle jednoho z patentových nároků 1 až 3, kde aryl, který představuje Z3 je zbytek fenyl nebo naftyl;
    heteroaryl, který představuje Z3 je vybrán ze souboru, který zahrnuje benzo[b]thiofen a benzo[b]furan;
    heterocykloalkyl a aryl, které představuje Y3 jsou pyrolidin respektive fenyl;
    - 194 nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny.
  5. 5. Sloučenina obecného vzorce I podle podle jednoho z patentových nároků 1 až 4, kde heterocykloalkyl, který představuje R4 je vybrán ze soubor , který zahrnuje: piperazin, piperidin, morfolin a pyrolidin;
    aralkyl, který popřípadě substituuje heterocykloalkyl, který představuje R4, je zbytek benzyl;
    heteroaryl, který představuje R4, est imidazol;
    (C3-C7) cykloalkyl, který představuje Z4 je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl;
    heteroaryl, který představuje Z4 je vybrán ze souboru, který zahrnuje: pyridin, thiofen, indol a furan;
    aryl, který představuje Z4 je fenyl nebo naftyl;
    aralkyl, který představuje Y4 je benzyl;
    heterocykloalkyl, který představuje Y4 je pyrolidin;
    aralkyl, který je substituovaný na heterocykloalkylu, který společně vytváří W4 a W'4 je zbytek benzyl;
    195 nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny.
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce I podle podle jednoho z patentových nároků 1 až 5, kde A představuje -C(0)- a Rx a R2 přestavují nezávisle na sobě atom vodíku, zbytek ( (Ci-C8) alkyl nebo zbytek obecného vzorce -(CH2)n-X, kde
    X představuje amino, di(alkyl)amino, adamentyl, cyklohexyl , cykloheptyl, piperidin, morfolin, pyrolidin, fenyl, pyridin, imidazol, thiofen, indol, karbazol, popřípadě substituovaný (Ci-C6)alkylem, nebo zbytek obecného vzorce
    Γ /(CH2)r | ,(CH2)ť r=l,2 r’= 1,2 zbytky piperidin, pyrolidin a fenyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího. - (CH2) η·-Χ'-Y', atom halogenu, skupiny oxo, amino a di((Ci~ C8) alkyl) amino;
    X' představuje -0-, -S-, -C(0)-0-, -NH-C(O)-, -NH-SO2nebo kovalentní vazbu;
    Y' představuje zbytek (Ci-Cg)alkyl, oxazol, fenyl popřípadě substituovaný (C1-C4)alkylem nebo piperazin popřípadě substituovaný (C1-C4) alkylem;
    196 nebo Ri a R2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytváří piperidin, piperazin a diazepan, thiazolidin, morfolin, nebo cyklický zbytek obecného vzorce
    zbytek, který společně vytvářejí Ri a R2 je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího - (CH2) n-X-Z;
    X představuje —C(0)—, —C(0)—0— nebo kovalentní vazbu,
    Y představuje zbytek (Ci-Cg)alkyl; di(alkyl) amino, cyklopentyl, cyklohexyl, piperidin, pyrolidin, morfolin, benzyl, pyridin, pyrazin, furan, thiofen, nebo fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího (Ci-Cg) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy, (Ci-Cg) alkyl197 karbonyl a atom halogenu; nebo Y představuje zbytek obecného vzorce
    O /(CH2)r 0 r=l
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny.
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce I podle podle jednoho z patentových nároků 1 až 6, kde A představuje -C(0)- a R3 představuje - (CH2) P-W3- (CH2) P'-Z3
    W3 představuje kovalentni vazbu, -CH(OH)- nebo -C(O)-;
    Z3 představuje zbytek (Ci-C6)alkyl, fenyl, naftyl, benzo[b]thiofen, benzo[b]furanyl, nebo zbytek obecného vzorce
    zbytek fenyl je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané
    198 ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) P-V3~Y3, atom halogenu, nitro, kyano;
    V3 představuje -0-, -S-, —C(0) —, -0(0)-0-, -S02- nebo kovalentní vazbu;
    Y3 představuje zbytek (Ci~C6) alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, které jsou stejné nebo různé; amino; di( (Ci-C6)alkyl)amino; fenylkarbonylmethyl; pyrolidin nebo fenyl;
    p, p' a p” přestavují nezávisle na sobě celé číslo, které je v rozmezí od 0 do 2;
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny.
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce I podle podle jednoho z patentových nároků 1 až 7, kde A představuje -C(0)- a R4 představuje zbytek obecného vzorce -(CH2) S-R4
    R4 představuje piperidinový cyklus popřípadě substituovaný benzylem, piperazin popřípadě substituovaný benzylem, nebo zbytek obecného vzorce -NW4W' 4
    W4 představuje atom vodíku nebo (Ci-Cg) alkyl;
    W'4 představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) s--Q4-Z4;
    Q4 představuje kovalentní vazbu, -CH2-CH(OH)- ,
    199 -CH2-CH(OH) -CH2-O-, -CH2-CH (OH)-CH2-, -CH2-CH(OH)-ch2-o-ch2nebo -C(O)-O-;
    Z4 představuje atom vodíku, (Ci-C8) alkyl popřípadě substituovaný skupinou (Ci-Cg) alkoxy, (Ci-Cg) alkylthio, (ΟχC6)alkyldithio nebo jeden nebo dvěma zbytky hydroxy; (C2C6) alkenyl; (C2-C6) alkinyl; cyklopropyl popřípadě substituovaný alkoxykarbonylem; cyklobutyl; cyklopentyl popřípadě substituovaný hydroxyalkylem; cyklohexyl popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky alkyl; cykloheptyl; cyklohexen; adamantyl; pyridin, thiofen, indol, furan, naftyl; fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) q-X4-Y4, hydroxy, atom halogenu a kyano;
    X4 představuje -0- nebo kovalentni vazbu;
    Y4 představuje zbytek (Ci-C8) alkyl, di ( (Ci-Cg) alkyl) amino nebo pyrolidin;
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny.
  9. 9. Sloučenina obecného vzorce I podle podle jednoho z patentových nároků 1 až 8, kde A představuje -C(0)-, Y představuje -NH- a
    Ri a R2 přestavují nezávisle na sobě zbytek (Ci~C8) alkyl;
    R3 představuje - (CH2) p-W3- (CH2) P--Z3
    - 200 W3 představuje kovalentní vazbu;
    Z3 představuje zbytek fenyl substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) P-V3-Y3 a atom halogenu;
    V3 představuje -O- nebo -S-; a
    Y3 představuje zbytek (Ci-Ce) alkyl; p, p' a p” přestavují 0;
    R4 představuje zbytek obecného vzorce -(CH2)S-R4;
    R4 představuje zbytek obecného vzorce -NW4W'4;
    W4 představuje atom vodíku nebo (Ci-C8) alkyl;
    W'4 představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) s--Q4-Z4;
    Q4 představuje kovalentní vazbu;
    Z4 představuje atom vodíku, (Ci~C8)alkyl popřípadě substituovaný skupinou hydroxy, (C3-C7) cykloalkyl, heteroaryl, aryl popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou stejné nebo různé a jsou obecného vzorce - (CH2) q-V4-Y4;
    V4 představuje -0- nebo kovalentní vazbu;
    201 Y4 představuje zbytek (Ci-Cg) alkyl nebo di ( (Ci-Ce) alkyl) amino;
    q představuje 0; s představuje celé číslo, které je v rozmezí od 2 do 4, a s' je celé číslo, které je v rozmezí od 1 do 2;
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny.
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce I podle patentového nároku 9, kde (C3-C7) cykloalkyl je vybrán ze souboru, který zahrnuje cyklopentyl a cyklohexyl, heteroaryl představuje pyridin a aryl představuje fenyl;
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny.
  11. 11. Sloučenina obecného vzorce I podle podle jednoho z patentových nároků 1 až 8, kde A představuje -C(O)-, Y představuje atom síry a
    Ri a R2 přestavují nezávisle na sobě zbytek (Ci-C8) alkyl;
    R3 představuje - (CH2) p-W3-(CH2) p--Z3
    W3 představuje kovalentni vazbu nebo -C(O)-;
    Z3 představuje zbytek fenyl substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího - (CH2) p-V3-Y3 a atom halogenu;
    202 V3 představuje -O- nebo kovalentní vazbu; a
    Y3 představuje zbytek (Ci-Cg) alkyl nebo di ( (Ci-Cg) alkyl) amino;
    p představuje 1, a p' a p přestavují 0;
    R4 představuje zbytek obecného vzorce -(CH2)S-R4;
    R4 představuje zbytek obecného vzorce -NW4W'4;
    W4 představuje atom vodíku nebo (Ci~C8) alkyl;
    W' 4 představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) S'-Q4-Z4;
    Q4 představuje kovalentní vazbu;
    Z4 představuje atom vodíku, (Ci~C8)alkyl, heteroaryl, aryl s představuje celé číslo, které je v rozmezí od 2 do 4, a s' je celé číslo, které je v rozmezí od 1 do 2, nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny.
  12. 12. Sloučenina obecného vzorce I podle patentového nároku 11, kde heteroaryl představuje pyridin a aryl představuje fenyl;
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny.
    203 -
  13. 13. Sloučenina obecného vzorce I podle patentového nároku
    1, kde
    A představuje -CH2-;
    Y -NH- a
    Ri a R2 přestavují nezávisle na sobě zbytek (Ci-C6) alkyl;
    R3 představuje fenyl substituovaný jedním nebo více substituenty (Ci-C6)alkoxy, které jsou stejné nebo různé;
    R4 představuje zbytek obecného vzorce -(CH2)S-R4;
    R4 představuje zbytek obecného vzorce -NW4W'4;
    W4 představuje (Ci-Cg) alkyl;
    W'4 představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) s--Q4-Z4;
    Q4 představuje kovalentní vazbu a
    Z4 představuje pyridin;
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny.
  14. 14. Sloučenina obecného vzorce I, definovaná podle jednoho z nároků 1 až 13, stejně tak jako adiční sole farmaceuticky přijatelných minerálních kyselin nebo
    204 organických kyselin jmenované sloučeniny obecného vzorce I, jako lék.
  15. 15. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden lék jak je definován v nároku 14, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  16. 16. Použití sloučeniny podle podle jednoho z nároků 1 až 13, pro přípravu léčiva pro léčbu endometriózy, fibromu, syndromu polycystických vaječníků, rakoviny prsu, rakoviny vaječníků a sliznice těla děložního, při gonadotropní desenzibilizaci hypofýzy v průběhu protokolů umělé reprodukce u ženy.
  17. 17. Použití sloučeniny podle podle jednoho z nároků 1 až 13, pro přípravu léčiva pro léčbu benigní hyperplázie prostaty a rakoviny prostaty u muže.
  18. 18. Použití sloučeniny podle podle jednoho z patentových nároků 1 až 13, pro přípravu léčiva pro léčbu předčasné mužské nebo ženské puberty.
CZ2004819A 2001-12-21 2002-12-20 Deriváty benzimidazolu a jejich použití jako antagonistů GnRH CZ2004819A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0116647A FR2833948B1 (fr) 2001-12-21 2001-12-21 Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004819A3 true CZ2004819A3 (cs) 2005-03-16

Family

ID=8870830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004819A CZ2004819A3 (cs) 2001-12-21 2002-12-20 Deriváty benzimidazolu a jejich použití jako antagonistů GnRH

Country Status (18)

Country Link
US (2) US7495110B2 (cs)
EP (1) EP1467974B1 (cs)
JP (1) JP4418679B2 (cs)
KR (1) KR100927500B1 (cs)
CN (1) CN100334077C (cs)
AT (1) ATE370126T1 (cs)
AU (1) AU2002365016B2 (cs)
CA (1) CA2471044C (cs)
CZ (1) CZ2004819A3 (cs)
DE (1) DE60221901T2 (cs)
ES (1) ES2291544T3 (cs)
FR (1) FR2833948B1 (cs)
HU (1) HU228339B1 (cs)
NO (1) NO327105B1 (cs)
NZ (1) NZ533558A (cs)
PL (1) PL212986B1 (cs)
RU (1) RU2294326C2 (cs)
WO (1) WO2003053939A1 (cs)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2833948B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament
MXPA04009541A (es) * 2002-03-29 2005-01-25 Chiron Corp Benzazoles sustituidos y uso de los mismos como inhibidores de cinasa raf.
FR2851563B1 (fr) * 2003-02-26 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
DE10337993A1 (de) * 2003-08-19 2005-03-17 Bayer Healthcare Ag Aminobenzimidazole
FR2862971B1 (fr) * 2003-11-28 2006-03-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
AR046770A1 (es) 2003-12-18 2005-12-21 Tibotec Pharm Ltd Derivados bencimidazol 5- o 6-substituidos como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
ATE435222T1 (de) * 2003-12-18 2009-07-15 Tibotec Pharm Ltd Aminobenzimidazole und benzimidazole als inhibitoren der replikation von respiratory syncytial virus
US7637959B2 (en) * 2004-02-12 2009-12-29 össur hf Systems and methods for adjusting the angle of a prosthetic ankle based on a measured surface angle
EP1758895A1 (en) * 2004-06-17 2007-03-07 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
CA2587853A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
US7429608B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Amgen Inc. Benzo[d]imidazol analogs as vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
JP2008533025A (ja) * 2005-03-07 2008-08-21 ワイス キノキサリンジヒドロハライド二水和物およびそのための合成方法
US20060223849A1 (en) 2005-03-14 2006-10-05 Mjalli Adnan M Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as beta-secretase inhibitors
GB0506133D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
RU2415853C2 (ru) * 2005-07-26 2011-04-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Бензимидазолы, применимые в качестве ингибиторов протеинкиназ
GB0526042D0 (en) * 2005-12-21 2006-02-01 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
CN102633783A (zh) * 2006-02-10 2012-08-15 转化技术制药公司 作为Aurora激酶抑制剂的苯并唑系衍生物、组合物和使用方法
WO2008020455A2 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Council Of Scientific & Industrial Research Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine hybrids and a process for the preparation thereof
CN101547923A (zh) 2006-12-07 2009-09-30 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为via受体拮抗剂的螺环-哌啶衍生物
CN101563324A (zh) * 2006-12-22 2009-10-21 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 螺-哌啶衍生物
GB0706072D0 (en) * 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
WO2008153701A1 (en) * 2007-05-24 2008-12-18 Schering Corporation Compounds for inhibiting ksp kinesin activity
KR101247840B1 (ko) 2008-02-22 2013-03-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 아밀로이드 베타 조절제
GB0808282D0 (en) * 2008-05-07 2008-06-11 Medical Res Council Compounds for use in stabilizing p53 mutants
US20100061976A1 (en) * 2008-07-24 2010-03-11 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method for treating or preventing osteoporosis by reducing follicle stimulating hormone to cyclic physiological levels in a mammalian subject
UY32138A (es) * 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
JP5502089B2 (ja) 2008-10-09 2014-05-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アミロイドβのモジュレーター
CN102209537A (zh) 2008-11-10 2011-10-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 杂环γ分泌酶调节剂
CN101619058A (zh) * 2009-01-08 2010-01-06 上海交通大学 一种苯并咪唑-4-酰胺型衍生物
MX2011008674A (es) * 2009-02-18 2011-11-04 Amgen Inc Compuestos de indol/bencimidazol como inhibidores de quinasa mtor.
UY32470A (es) 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
CA2758961A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted isoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as .beta.-secretase inhibitors
JP5868851B2 (ja) * 2009-06-23 2016-02-24 ザ・トランスレーショナル・ジェノミクス・リサーチ・インスティチュート ベンズアミド誘導体
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
US8450354B2 (en) 2010-03-23 2013-05-28 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as β-secretase inhibitors
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
US8759537B2 (en) 2010-08-20 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents
US8486968B2 (en) 2010-12-10 2013-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
UY33779A (es) 2010-12-10 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?2-(fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxamidas novedosas?
US8466186B2 (en) 2010-12-10 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US9481684B2 (en) * 2012-02-28 2016-11-01 Sk Chemicals Co., Ltd. Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CN104230896A (zh) * 2013-06-17 2014-12-24 上海汇伦生命科技有限公司 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN103450093A (zh) * 2013-09-06 2013-12-18 中国药科大学 2-苄氨基苯并咪唑类化合物及其用途
RU2670762C2 (ru) * 2013-12-31 2018-10-25 Хуаньчжу Фарма Ко., Лтд. Производные 6-(пиримидиноаминопиридин)бензоимидазола, полезные для лечения рака
CN107840842A (zh) * 2016-09-19 2018-03-27 北京天诚医药科技有限公司 炔代杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
AU2018243749A1 (en) * 2017-03-31 2019-11-21 Epizyme, Inc. Methods of using EHMT2 inhibitors
WO2018195450A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Epizyme, Inc. Combination therapies with ehmt2 inhibitors
EP3645526B1 (en) 2017-06-27 2024-09-04 Janssen Pharmaceutica NV New quinolinone compounds
CN109796349A (zh) * 2019-03-01 2019-05-24 西南石油大学 一种还原芳香硝基化合物制备芳胺类化合物的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997021435A1 (en) * 1995-12-14 1997-06-19 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5756507A (en) * 1995-12-14 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
TW453999B (en) * 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
JP2000095767A (ja) * 1998-09-28 2000-04-04 Takeda Chem Ind Ltd 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤
EP1434579B1 (en) * 2001-10-09 2011-06-08 Amgen Inc. Imidazole derivatives as antiinflammatory agents
EA200400595A1 (ru) 2001-11-09 2004-10-28 Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. Бензимидазолы, применяемые в качестве ингибиторов протеинкиназы
FR2833948B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament
FR2851563B1 (fr) * 2003-02-26 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament

Also Published As

Publication number Publication date
CN100334077C (zh) 2007-08-29
NO20043095L (no) 2004-07-19
HU228339B1 (en) 2013-03-28
NO327105B1 (no) 2009-04-20
FR2833948A1 (fr) 2003-06-27
CA2471044A1 (fr) 2003-07-03
EP1467974A1 (fr) 2004-10-20
RU2294326C2 (ru) 2007-02-27
PL212986B1 (pl) 2012-12-31
ATE370126T1 (de) 2007-09-15
CN1615300A (zh) 2005-05-11
AU2002365016A1 (en) 2003-07-09
ES2291544T3 (es) 2008-03-01
KR20040068295A (ko) 2004-07-30
FR2833948B1 (fr) 2004-02-06
NZ533558A (en) 2005-12-23
JP2005514397A (ja) 2005-05-19
EP1467974B1 (fr) 2007-08-15
RU2004122102A (ru) 2005-06-27
KR100927500B1 (ko) 2009-11-17
CA2471044C (fr) 2012-02-07
DE60221901D1 (de) 2007-09-27
US20090170922A1 (en) 2009-07-02
PL371085A1 (en) 2005-06-13
JP4418679B2 (ja) 2010-02-17
DE60221901T2 (de) 2008-04-30
HK1070359A1 (zh) 2005-06-17
AU2002365016B2 (en) 2008-11-20
US8236965B2 (en) 2012-08-07
WO2003053939A1 (fr) 2003-07-03
US20050049290A1 (en) 2005-03-03
HUP0500183A2 (hu) 2005-05-30
US7495110B2 (en) 2009-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2294326C2 (ru) Новые производные бензимидазола и их применение в качестве лекарственных препаратов
AU778393B2 (en) Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
ES2261437T3 (es) Derivados de propano-1,3-diona.
AU715175B2 (en) Selective B3 adrenergic agonists
CA3124898A1 (en) Heterocyclic compound, intermediate, preparation method therefor and application thereof
JP2002535244A (ja) 非ペプチドＧｎＲＨ剤、その調製方法及び中間体
JP2011507848A (ja) Ｒｈｏキナーゼインヒビターとしてのベンゾピランおよびアナログ
KR20010041656A (ko) 비-펩타이드 성선자극호르몬-방출 호르몬 제제
CZ2004760A3 (cs) Deriváty 5-sulfanyl-4H-1,2,4-triazolů, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivo
CZ20021812A3 (cs) Nové cyklopropany jako antagonisté CGRP, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a způsob jejich výroby
EP1121354B1 (en) N-(imidazolylalkyl)substituted cyclic amines as histamine-h 3 agonists or antagonists
JP2001525399A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性作動薬
US6232337B1 (en) Selective β3 adrenergic agonists
HK1070359B (en) Benzimidazole derivatives and their use as gnrh antagonists
MXPA00008537A (en) NON-PEPTIDE GnRH AGENTS
HK1023768A (en) Selective beta 3 adrenergic agonists