ES2291544T3 - Derivados de bencimidazol y su utilizacion como antagonistas de gnrh. - Google Patents

Derivados de bencimidazol y su utilizacion como antagonistas de gnrh. Download PDF

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Valerie Brault
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Christophe Thurieau
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Abstract

Compuesto de fórmula general en forma racémica, de enantiómero o todas las combinaciones de estas formas y en la que : A representa -CH2- o -C(O)- ; Y representa -S- o -NH- ; R1 y R2 representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C1-C8), bicicloalquilo(C5-C9) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales alquilo(C1-C6) idénticos o diferentes, o un radical de fórmula -(CH2)n-X en la que X representa, amino, alquilamino(C1-C6), di(alquil(C1-C6))amino, cicloalquilo(C3-C7), adamantilo, heterocicloalquilo, arilo, aril-carbonilo o heteroarilo, o bien un radical de fórmula estando los radicales cicloalquilo(C3-C7), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre : -(CH2)n''-X''-Y'', halo, oxo, nitro, ciano, amino, alquilamino(C1-C6) y di(alquil(C1-C8))amino, hidroxi, N3 ; X'' representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -NH-SO2- o un enlace covalente ; Y'' representa un radicalalquilo(C1-C6) sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes ; heteroarilo o arilo o heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre : alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), halo, nitro, ciano, amino, CF3, OCF3, hidroxi, N3, alquilamino(C1-C6) y di(alquil(C1-C8))amino ; n representa un número entero de 0 a 6 y n'' un número entero de 0 a 2 ; o bien R1 y R2 forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo, un heterobicicloalquilo o un radical de fórmula : estando el radical que forman juntos R1 y R2 sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre : -(CH2)n"-X"-Y", oxo, hidroxi, halo, nitro, ciano; X" representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O- o un enlace covalente ; Y" representa un radical alquilo(C1-C6), amino, alquilamino(C1-C6), di(alquil(C1-C6))amino, cicloalquilo(C3-C7), heterocicloalquilo, arilalquilo, o arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre : alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), alquil(C1-C6)-carbonilo, halo, hidroxi, nitro, ciano, CF3, OCF3, amino, alquilamino(C1-C6) y di(alquil(C1-C6))amino) ; o bien un radical de fórmula n" representa un número entero de 0 a 4

Description

Derivados de bencimidazol y su utilización como antagonistas de GnRH.
La presente solicitud tiene por objeto nuevos derivados de bencimidazoles (amino y tio-bencimidazoles). Estos productos poseen una actividad antagonista de la GnRH (Hormona Liberadora de Gonadotropinas, "Gonadotropin-Releasing Hormone"). La invención se refiere igualmente a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos productos y a su utilización para la preparación de un medicamento.
GnRH (Hormona Liberadora de Gonadotropinas, "Gonadotropin-Releasing Hormone"), también denominada
LHRH (Hormona Liberadora de la Hormona Luteinizante, "Luteinizing-Hormone-Releasing Hormone"), es un decapéptido hipotalámico (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH_{2}) que regula el sistema de reproducción en los vertebrados. Se vierte en los capilares del sistema porta hipotalámo-hipofisiario de la eminencia media y del tallo pituitario. Por esta red llega a la hipófisis anterior y alcanza, por una segunda red capilar, la célula diana gonadotropa. GnRH actúa a nivel de la membrana de las células diana, a través de receptores con siete segmentos transmembrana acoplados a la fosfolipasa C mediante proteínas G lo que da lugar a una elevación del flujo cálcico intracelular. Su acción induce la biosíntesis y la liberación de las hormonas gonadotropas FSH (hormona estimulante del folículo, "follicle-stimulating hormone") y LH (hormona luteinizante, "luteinizing hormone"). Se ha visto que los agonistas y antagonistas de GnRH son eficaces en la mujer en el tratamiento de la endometriosis, fibroma, síndrome de los ovarios poliquísticos, cáncer de mama, de ovario y de endometrio, desensibilización hipofisiaria gonadotropa durante los protocolos de procreación asistida médicamente; en el hombre, en el tratamiento de la hiperplasia benigna de la próstata y el cáncer de la próstata; y en el tratamiento de la pubertad precoz masculina o femenina.
Los antagonistas de GnRH utilizados actualmente son compuestos peptídicos que deben administrarse generalmente por vía intravenosa o subcutánea debido a su baja biodisponibilidad oral. Los antagonistas no peptídicos de GnRH, que presentan la ventaja de poder administrarse por vía oral, son el objeto de numerosos estudios de investigación. Por ejemplo, los compuestos no peptídicos antagonistas de GnRH se han descrito en J. Med. Chem, 41, 4190-4195 (1998), Bioorg. Med. Chem. Lett, 11, 2597-2602 (2001) y en la solicitud WO 97/21435; esta última describe derivados del indol.
La presente invención se refiere a una nueva familia de compuestos no peptídicos antagonistas de GnRH.
La invención tiene, por lo tanto, por objeto un compuesto de fórmula general (I)
1
en forma racémica, de enantiómero o todas las combinaciones de estas formas y en la que:
A representa -CH_{2}- o -C(O)-;
Y representa -S- o -NH-;
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{8}), un bicicloalquilo(C_{5}-C_{9}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales alquilo(C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes, o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X en la que
X representa, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}), di(alquilamino(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), adamantilo, heterocicloalquilo, arilo, aril-carbonilo o heteroarilo, o bien un radical de fórmula
2
estando los radicales cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{n'}-X'-Y', halo, oxo, nitro, ciano, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}) y di(alquil(C_{1}-C_{8}))amino, hidroxi, N_{3};
X' representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -NH-SO_{2}- o un enlace covalente;
Y' representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; heteroarilo o arilo o heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), halo, nitro, ciano, amino, CF_{3}, OCF_{3}, hidroxi, N_{3}, alquilamino(C_{1}-C_{6}) y di(alquil(C_{1}-C_{8}))amino;
n representa un número entero de 0 a 6 y n' un número entero de 0 a 2;
o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo, un heterobicicloalquilo o un radical de fórmula:
3 
\vskip1.000000\baselineskip
4
estando el radical que forman juntos R_{1} y R_{2} sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre:
-(CH_{2})_{n''}-X''-Y'' oxo, hidroxi, halo, nitro, ciano;
X'' representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O- o un enlace covalente;
Y'' representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}), di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, arilalquilo, o arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-carbonilo, halo, hidroxi, nitro, ciano, CF_{3}, OCF_{3}, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}) y di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino; o bien un radical de fórmula
5
n'' representa un número entero de 0 a 4;
R_{3} representa -(CH_{2})_{p}-W_{3}-(CH_{2})_{p'}-Z_{3}
W_{3} representa un enlace covalente, -CH(OH)- o -C(O)-;
Z_{3} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}), adamantilo, arilo, un heteroarilo, o bien un radical de fórmula
6
estando el radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{p''}-V_{3}-Y_{3}, halo, nitro, ciano, N_{3}, hidroxi;
V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO_{2}- o un enlace covalente;
Y_{3} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}), di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino, fenilcarbonilmetilo, heterocicloalquilo o arilo;
p, p' y p'' representan, independientemente, un número entero de 0 a 4;
R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R''_{4}
R''_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}) o aralquilo; un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4}
W_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'}-Q_{4}-Z_{4};
Q_{4} representa un enlace covalente, -CH_{2}-CH(OH)-[CH_{2}]_{t}-[O]_{t'}-[CH_{2}]_{t''}-o -C(O)-O-;
t, t' y t'' representan, independientemente, 0 ó 1;
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}) sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6}), alquilditio(C_{1}-C_{6}) e hidroxi; alquenilo(C_{2}-C_{6}); alquinilo(C_{2}-C_{6}); cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) e hidroxialquilo(C_{1}C_{6}); ciclohexeno; adamantilo; heteroarilo; arilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos de fórmula -(CH_{2})_{q''}-V_{4}-Y_{4}, hidroxi, halo, nitro, ciano;
V_{4} representa -O-, -S-, -NH-C(O)- o un enlace covalente;
Y_{4} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino o uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; amino; alquilamino(C_{1}-C_{6}); di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino; aralquilo; heterocicloalquilo;
q'' representa un número entero de 0 a 4;
o bien Z_{4} representa un radical de fórmula
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s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6;
o una sal aceptable farmacéuticamente de este último.
En las definiciones indicadas anteriormente, la expresión halo representa el radical flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente cloro, flúor o bromo. La expresión alquilo (cuando no se precisa más), representa preferentemente un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, tales como los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, pentilo o amilo, isopentilo, neopentilo, 2,2-dimetil-propilo, hexilo, isohexilo ó 1,2,2-trimetilpropilo. El término alquilo(C_{1}-C_{8}) designa un radical alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, lineal o ramificado, tales como los radicales que contienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como se han definido anteriormente aunque igualmente heptilo, octilo, 1,1,2,2-tetrametil-propilo, 1,1,3,3-tetrametil-butilo. El término alquil-carbonilo designa preferentemente los radicales en los que el radical alquilo es tal como se ha definido anteriormente como, por ejemplo, metilcarbonilo o etilcarbonilo. El término hidroxialquilo designa los radicales en los que el radical alquilo es tal como se ha definido anteriormente como, por ejemplo, hidroximetilo o hidroxietilo.
Por alquenilo, cuando no se precisa más, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono y que presenta al menos una insaturación (enlace doble), como por ejemplo vinilo, alilo, propenilo, butenilo o pentenilo. Por alquinilo, cuando no se precisa más, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono y que presenta al menos una insaturación doble (enlace triple) como, por ejemplo, un radical etinilo, propargilo, butinilo o pentinilo.
El término alcoxi designa los radicales en los que el radical alquilo es tal como se ha definido anteriormente como, por ejemplo, los radicales metoxi, etoxi, propiloxi o isopropiloxi aunque igualmente butoxi lineal, secundario o terciario, pentiloxi. El término alcoxicarbonilo designa preferentemente los radicales en los que el radical alcoxi es tal como se ha definido anteriormente como, por ejemplo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo. El término alquiltio designa los radicales en los que el radical alquilo es tal como se ha definido anteriormente como, por ejemplo, metiltio o etiltio. El término alquilditio designa preferentemente los radicales en los que el radical alquilo es tal como se ha definido anteriormente como, por ejemplo, metilditio (CH_{3}-S-S-), etilditio o propilditio.
El término cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) designa un sistema monocíclico carbonado saturado que comprende de 3 a 7 átomos de carbono, y preferentemente los ciclos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. La expresión heterocicloalquilo designa un sistema saturado monocíclico o bicíclico condensado que contiene de 2 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo. Este radical puede contener varios heteroátomos idénticos o diferentes. Preferentemente, los heteroátomos se eligen entre oxígeno, azufre o nitrógeno. Como ejemplo de heterocicloalquilo, se pueden citar los ciclos que contienen al menos un átomo de nitrógeno tales como pirrolidina, imidazolidina, pirrazolidina, isotiazolidina, tiazolidina, isoxazolidina, oxazolidina, piperidina, piperazina, azepan, diazepan, morfolina, decahidroisoquinolina aunque igualmente los ciclos que no contienen ningún átomo de nitrógeno tales como tetrahidrofurano o tetrahidrotiofeno.
El término bicicloalquilo(C_{5}-C_{9}) designa un sistema bicíclico hidrocarbonado saturado no condensado que contiene de 5 a 9 átomos de carbono, tal como biciclo-heptano como, por ejemplo, biciclo[2,2,1]heptano, o biciclo-octano como, por ejemplo, biciclo[2,2,2]octano o biciclo[3,2,1]octano. El término heterobicicloalquilo designa un sistema bicíclico hidrocarbonado saturado no condensado que contiene de 5 a 8 átomos de carbono y al menos un heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Como ejemplo de heterobicicloalquilo, se pueden citar los aza-bicicloheptano y aza-biciclooctano tales como 7-aza-biciclo[2,2,1]heptano, 2-aza-biciclo [2,2,2] octano o 6-aza-biciclo[3,2,1]octano.
La expresión arilo representa un radical aromático, constituido por un ciclo o ciclos condensados, como por ejemplo el radical fenilo, naftilo o fluorenilo. La expresión heteroarilo designa un radical aromático, constituido por un ciclo o ciclos condensados, con al menos un ciclo que contiene uno o varios heteroátomos idénticos o diferentes elegidos entre azufre, nitrógeno u oxígeno. Como ejemplo de radical heteroarilo, se pueden citar los radicales que contienen al menos un átomo de nitrógeno tales como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, indolilo, benzoxadiazoilo, carbazolilo aunque igualmente los radicales que no contienen átomo de nitrógeno tales como tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo o piranilo.
El término aralquilo (arilalquilo) designa preferentemente los radicales en los que los radicales arilo y alquilo son tales como se han definido anteriormente; como ejemplo de arilalquilo, se pueden citar bencilo, fenetilo, fenilpropilo y fenilbutilo. El término aril-carbonilo designa preferentemente los radicales en los que el radical arilo es tal como se ha definido anteriormente, como, por ejemplo, fenilcarbonilo.
Los términos alquilamino y dialquilamino designan preferentemente los radicales en los que los radicales alquilo son tales como se han definido anteriormente, como, por ejemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino o (metil)(etil)amino.
Igualmente, en la presente solicitud el radical (CH_{2})_{i} (i número entero que puede representar n, n', n'', p, p', p'', s, s', s'' y q'''' tales como se han definido anteriormente), representa una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada, de i átomos de carbono.
La invención tiene igualmente por objeto un compuesto de fórmula general (I')
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en forma racémica, de enantiómero o todas las combinaciones de estas formas y en la que:
A_{a} representa -CH_{2}- o -C(O)-;
Y_{a} representa -S- o -NH-;
R'_{1} y R'_{2} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{8}), un bicicloalquilo(C_{5}-C_{9}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales alquilo(C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes, o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X en la que
X representa, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}), di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino,
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), adamantilo, heterocicloalquilo, arilo, aril-carbonilo o heteroarilo, o bien un radical de fórmula
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estando los radicales cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{n'}-X'-Y', halo, oxo, nitro, ciano, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}) y di(alquil(C_{1}-C_{8}))amino, hidroxi, N_{3};
X' representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -NH-SO_{2}- o un enlace covalente;
Y' representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; heteroarilo o arilo o heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), halo, nitro, ciano, amino, CF_{3}, OCF_{3}, hidroxi, N_{3}, alquilamino(C_{1}-C_{6}) y di(alquil(C_{1}-C_{8}))amino;
n representa un número entero de 0 a 6 y n' un número entero de 0 a 2;
o bien R'_{1} y R'_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo, un heterobicicloalquilo o un radical de fórmula:
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estando el radical que forman juntos R'_{1} y R'_{2} sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre:
-(CH_{2})_{n''}-X''-Y'', oxo, hidroxi, halo, nitro, ciano;
X'' representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O- o un enlace covalente;
Y'' representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}), di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, arilalquilo, o arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-carbonilo, halo, hidroxi, nitro, ciano, CF_{3}, OCF_{3}, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}) y di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino); o bien un radical de fórmula
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n'' representa un número entero de 0 a 4;
R'_{3} representa -(CH_{2})_{p}-W_{3}-(CH_{2})_{p'}-Z_{3}
W_{3} representa un enlace covalente, -CH(OH)- o -C(O)-;
Z_{3} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}), adamantilo, arilo, un heteroarilo, o bien un radical de fórmula
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estando el radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{p''}-V_{3}-Y_{3}, halo, nitro, ciano, N_{3}, hidroxi;
V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO_{2}- o un enlace covalente;
Y_{3} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}), di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino, fenilcarbonilmetilo, heterocicloalquilo o arilo;
p, p' y p'' representan, independientemente, un número entero de 0 a 4;
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R'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R''_{4}
R''_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}) o aralquilo; un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4}
W_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'}-Q_{4}-Z_{4};
Q_{4} representa un enlace covalente, -CH_{2}-CH(OH)-[CH_{2}]_{t}-[O]_{t'}-[CH_{2}]_{t''}-o -C(O)-O-;
t, t' y t'' representan, independientemente, 0 ó 1;
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}); heteroarilo; arilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos de fórmula -(CH_{2})_{q''}-V_{4}-Y_{4}, hidroxi, halo, nitro, ciano;
V_{4} representa -O-, -S-, -NH-C(O)- o un enlace covalente;
Y_{4} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino o uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; amino; alquilamino(C_{1}-C_{6}); di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino; aralquilo; heterocicloalquilo;
q'' representa un número entero de 0 a 4;
o bien Z_{4} representa un radical de fórmula
s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6;
o una sal aceptable farmacéuticamente de este último.
La presente invención tiene más particularmente por objeto un compuesto de fórmula I o I' tal como se ha definido anteriormente o una sal aceptable farmacéuticamente de este último, y en la que A representa -C(O)-.
La presente invención tiene más particularmente por objeto un compuesto de fórmula I tal como se ha definido anteriormente o una sal aceptable farmacéuticamente de este último, y en la que
el cicloalquilo que representa X es ciclohexilo o cicloheptilo,
el heterocicloalquilo que representa X se elige entre: piperidina, pirrolidina, tiazolidina, morfolina y tetrahidrotiofeno;
el arilo que representa X es el radical fenilo, naftilo o fluorenilo;
el arilo del radical aril-carbonilo que representa X, es el radical fenilo;
el heteroarilo que representa X se elige entre: piridina, imidazol, tiofeno, indol, carbazol e isoquinoleina;
el heteroarilo que representa Y' se elige entre oxazol e imidazol;
el arilo que representa Y' es el radical fenilo;
el heterocicloalquilo que representa Y' es piperazina;
el heterocicloalquilo que forman juntos R_{1} y R_{2} con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se elige entre: piperidina, piperazina, diazepan, tiazolidina y morfolina;
el cicloalquilo que representa Y'' es ciclopentilo o ciclohexilo;
el heterocicloalquilo que representa Y'' se elige entre: piperidina, pirrolidina y morfolina;
el arilalquilo y el arilo que representa Y'' son respectivamente el radical bencilo y el radical fenilo;
el heteroarilo que representa Y'' se elige entre: piridina, pirazina, furano y tiofeno.
La presente invención tiene más particularmente por objeto igualmente un compuesto de fórmula I tal como se ha definido anteriormente o una sal aceptable farmacéuticamente de este último, y en la que
el arilo que representa Z_{3} es el radical fenilo o naftilo;
el heteroarilo que representa Z_{3} se elige entre benzo[b]tiofeno y benzo[b]furano;
el heterocicloalquilo y el arilo que representa Y_{3} son respectivamente los radicales pirrolidina y fenilo.
La presente invención tiene más particularmente por objeto igualmente un compuesto de fórmula I tal como se ha definido anteriormente o una sal aceptable farmacéuticamente de este último, y en la que
el heterocicloalquilo que representa R''_{4} se elige entre: piperazina, piperidina, morfolina y pirrolidina;
el aralquilo que sustituye opcionalmente el heterocicloalquilo que representa R''_{4} es el radical bencilo;
el heteroarilo que representa R''_{4} es imidazol;
el cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) que representa Z_{4} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo;
el heteroarilo que representa Z_{4} se elige entre: piridina, tiofeno, indol y furano;
el arilo que representa Z_{4} es fenilo o naftilo;
el aralquilo que representa Y_{4} es bencilo;
el heterocicloalquilo que representa Y_{4} es pirrolidina;
el aralquilo que está sustituido sobre el heterocicloalquilo que forman juntos W_{4} y W'_{4} es el radical bencilo.
Preferentemente, la invención tiene por objeto un compuesto de fórmula I tal como se ha definido anteriormente o una sal aceptable farmacéuticamente de este último y en la que A representa -C(O)- y R_{1} y R_{2} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{8}) o un radical de fórmula
-(CH_{2})_{n}-X
en la que
X representa, amino, di(alquil)amino, adamantilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piperidina, morfolina, pirrolidina, fenilo, piridina, imidazol, tiofeno, indol, carbazol estando sustituido opcionalmente alquilo(C_{1}-C_{6}), o bien un radical de fórmula
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estando los radicales piperidina, pirrolidina y fenilo sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{n'}-X'-Y', halo, oxo, amino y di(alquil(C_{1}-C_{8}))amino;
X' representa -O-, -S-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -NH-SO_{2}- o un enlace covalente;
Y' representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}), oxazol, fenilo sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{4}) o piperazina sustituida opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{4});
o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, piperidina, piperazina y diazepan, tiazolidina, morfolina, o un radical cíclico de fórmula:
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estando el radical que forman juntos R_{1} y R_{2} sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre:
-(CH2)_{n}X''-Y'';
X'' representa -C(O)-, -C(O)-O- o un enlace covalente;
Y'' representa un radical alquilo(G_{1}-C_{6}); di(alquil)amino, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidina, pirrolidina, morfolina, bencilo, piridina, pirazina, furano, tiofeno, o fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-carbonilo y halo; o bien Y'' representa un radical de fórmula
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Preferentemente, la invención tiene por objeto un compuesto de fórmula I tal como se ha definido anteriormente o una sal aceptable farmacéuticamente de este último y en la que A representa -C(O)- y R_{3} representa -(CH_{2})_{p}-W_{3}-
(CH_{2})_{p'}-Z_{3}
W_{3} representa un enlace covalente, -CH(OH)- o -C(O)-;
Z_{3} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, naftilo, benzo[b]tiofeno, benzo[b]furanilo, o bien un radical de fórmula
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estando el radical fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{p''}-V_{3}-Y_{3}, halo, nitro, ciano;
V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO_{2}- o un enlace covalente;
Y_{3} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; amino; di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino; fenilcarbonilmetilo; pirrolidina o fenilo;
p, p' y p'' representan, independientemente, un número entero de 0 a 2.
Preferentemente, la invención tiene por objeto un compuesto de fórmula I' tal como se ha definido anteriormente o una sal aceptable farmacéuticamente de este último y en la que A_{a} representa -C(O)- y los radicales R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} y R'_{4} tienen respectivamente las definiciones de los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tales como se han definido anterior-
mente.
Preferentemente, la invención tiene por objeto un compuesto de fórmula I tal como se ha definido anteriormente o una sal aceptable farmacéuticamente de este último y en la que A representa -C(O)- y R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R''_{4}
R''_{4} representa el ciclo piperidina sustituido opcionalmente con bencilo, piperazina sustituida opcionalmente con bencilo, o un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4}
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'}-Q_{4}-Z_{4};
Q_{4} representa un enlace covalente, -CH_{2}-CH(OH)-, -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-O-, -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-O-CH_{2}-o -C(O)-O-;
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}) sustituido opcionalmente con alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6}), alquilditio(C_{1}-C_{6}) o uno o dos radicales hidroxi; alquenilo(C_{2}-C_{6}); alquinilo(C_{2}-C_{6}); ciclopropilo sustituido opcionalmente con alcoxicarbonilo; ciclobutilo, ciclopentilo sustituido opcionalmente con hidroxialquilo; ciclohexilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales alquilo; cicloheptilo, ciclohexeno, adamantilo, piridina, tiofeno, indol, furano, naftilo; fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{q''}-X_{4}-Y_{4}, hidroxi, halo y ciano;
X_{4} representa -O- o un enlace covalente;
Y_{4} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}), di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino o pirrolidina.
Muy preferentemente, la invención tiene igualmente por objeto un compuesto de fórmula I tal como se ha definido anteriormente en la que A representa -C(O)-, Y representa -NH- y
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un radical alquilo(C_{1}-C_{8});
R_{3} representa -(CH_{2})_{p}-W_{3}-(CH_{2})_{p'}-Z_{3}
W_{3} representa un enlace covalente; Z_{3} representa el radical fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{p''}-V_{3}-Y_{3} y halo; V_{3} representa -O- o -S-; e Y_{3} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}); p, p' y p'' representan 0;
\newpage
R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R''_{4}
R''_{4} representa un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4}
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'}-Q_{4}-Z_{4};
Q_{4} representa un enlace covalente;
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}) sustituido opcionalmente con hidroxi, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heteroarilo, arilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos de fórmula -(CH_{2})_{q''}-V_{4}-Y_{4};
V_{4} representa -O- o un enlace covalente;
Y_{4} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) o di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino;
q'' representa 0; s representa un número entero de 2 a 4 y s' un número entero de 1 a 2.
y muy preferentemente el cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) se elige entre ciclopentilo y ciclohexilo, el heteroarilo representa piridina y el arilo fenilo; o una sal aceptable farmacéuticamente de estos últimos.
Preferentemente, la invención tiene por objeto un compuesto de fórmula I' tal como se ha definido anteriormente o una sal aceptable farmacéuticamente de este último y en la que A_{a} representa -C(O)-, Y_{a} -NH-, teniendo los radicales R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} respectivamente las definiciones de los radicales R_{1}, R_{2} y R_{3} tales como se han definido anteriormente, y R'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R''_{4}
R''_{4} representa un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4}
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'}-Q_{4}-Z_{4};
Q_{4} representa un enlace covalente;
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heteroarilo, arilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos de fórmula -(CH_{2})_{q''}-V_{4}-Y_{4};
V_{4} representa -O- o un enlace covalente;
Y_{4} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) o di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino;
q'' representa 0; s representa un número entero de 2 a 4 y s' un número entero de 1 a 2.
y muy preferentemente el cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) se elige entre ciclopentilo y ciclohexilo, el heteroarilo representa piridina y el arilo fenilo; o una sal aceptable farmacéuticamente de estos últimos.
Muy preferentemente, la invención tiene igualmente por objeto un compuesto de fórmula I tal como se ha definido anteriormente en la que A representa -C(O)-, Y representa el átomo de azufre y
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un radical alquilo(C_{1}-C_{8});
R_{3} representa -(CH_{2})_{p}-W_{3}-(CH_{2})_{p'}-Z_{3}
W_{3} representa un enlace covalente o -C(O)-; Z_{3} representa el radical fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{p''}-V_{3}-Y_{3} y halo; V_{3} representa -O- o un enlace covalente; e Y_{3} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) o di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino; p representa 1, y p' y p'' representan 0;
R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R''_{4}
R''_{4} representa un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4}
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'}-Q_{4}-Z_{4};
Q_{4} representa un enlace covalente;
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), heteroarilo, arilo s representa un número entero de 2 a 4 y s' un número entero de 1 a 2,
y muy preferentemente el heteroarilo representa piridina y el arilo fenilo;
o una sal aceptable farmacéuticamente de este último.
Preferentemente, la invención tiene por objeto un compuesto de fórmula I' tal como se ha definido anteriormente o una sal aceptable farmacéuticamente de este último y en la que A_{a} representa -C(O)-, Y_{a} un átomo de azufre y los radicales R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} y R'_{4} tienen respectivamente las definiciones de los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tales como se han definido anteriormente cuando A representa -C(O)- e Y un átomo de azufre.
Preferentemente, la invención tiene igualmente por objeto un compuesto de fórmula I tal como se ha definido anteriormente en la que A representa -CH_{2}-, Y -NH- y R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un radical (alquilo(C_{1}-C_{6}); R_{3} representa un fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes alcoxi(C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes; R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R''_{4}; R''_{4} representa un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4}; W_{4} representa alquilo(C_{1}-C_{8}); W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'}-Q_{4}-Z_{4}; Q_{4} representa un enlace covalente y Z_{4} representa piridina; o una sal aceptable farmacéuticamente de este último.
Preferentemente, la invención tiene por objeto un compuesto de fórmula I' tal como se ha definido anteriormente o una sal aceptable farmacéuticamente de este último y en la que A_{a} representa -CH_{2}-, Y_{a} -NH- y los radicales R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} y R'_{4} tienen respectivamente las definiciones de los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tales como se han definido anteriormente cuando A representa -CH_{2}- e Y -NH-.
En la presente solicitud, el símbolo -> corresponde al punto de unión del radical. Cuando el sitio de unión no se precisa en el radical, esto significa que la unión se efectúa en uno de los sitios disponibles de este radical para dicha unión.
Según las definiciones de los grupos variables A, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, los compuestos según la invención pueden prepararse en fase líquida según los diferentes procedimientos A a H descritos más adelante.
A. Preparación según el esquema de reacción A
Los compuestos de fórmula I según la invención en la que Y representa -NH- y A -C(O)-, pueden prepararse según el esquema A siguiente:
19
Como se describe en el esquema A, el ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (1) puede acoplarse con una amina primaria o secundaria en presencia de un agente de acoplamiento tal como diisopropilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, con o sin 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en un disolvente orgánico inerte tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperatura ambiente durante 3 a 24 horas para dar lugar a la amida correspondiente (2). El tratamiento del derivado fluorado (2) con una amina primaria en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de cesio o de potasio en un disolvente orgánico inerte tal como dimetilformamida o acetonitrilo a una temperatura de 20-70ºC durante 2 a 16 horas da lugar al derivado (3). La función nitro del compuesto (3) se reduce por tratamiento con cloruro de estaño dihidrato en un disolvente inerte tal como acetato de etilo o dimetilformamida a una temperatura de 60-80ºC durante 3 a 15 horas, o por hidrogenación catalítica en presencia de paladio sobre carbón 10% en un disolvente inerte tal como metanol, etanol, acetato de etilo o una mezcla de estos disolventes, a una temperatura de 18-25ºC, durante 2 a 8 horas para dar lugar a la dianilina (4). El derivado (4) se trata a continuación con un isotiocianato en presencia de un agente de acoplamiento soportado en una resina o no tal como diisopropilcarbodiimida o diciclohexilcarbodiimida o la resina N-metilciclohexilcarbodiimida N-metil poliestireno en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, cloruro de metileno, o cloroformo a una temperatura de 20-70ºC durante 2 a 72 horas para dar lugar al derivado (5). Alternativamente, el derivado (4) puede tratarse con un isotiocianato en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, cloruro de metileno o cloroformo y la tiourea resultante puede tratarse con yoduro de metilo en un disolvente polar tal como etanol durante 3 a 24 horas a una temperatura de 20-70ºC para dar lugar a (5).
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Ejemplo A1
Hidrocloruro de N,N-diisobutil-1-{3-[metil(2-piridin-2-iletil) amino]propil}-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-1H-bencimidazol-5-carboxamida
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Etapa 1
4-fluoro-N,N-diisobutil-3-nitrobenzamida
Al ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (15 g, 1 eq) en disolución en THF (150 ml) se añade diisopropilcarbodiimida (13,8 ml, 1,2 eq). La mezcla se agita 3 horas a una temperatura de aproximadamente 20ºC y se añade diisobutilamina (12,9 ml, 1 eq). Después de 15 horas de agitación a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida a 40ºC. El resto se recoge con diclorometano (200 ml) y agua (70 ml). Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas juntas se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del compuesto mediante cromatografía rápida en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 8:2) proporciona el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (13,8 g; rendimiento 63%).
SM/CL: MM calculada = 296,3; m/z = 297,2 (MH^{+}) - Punto de fusión = 47ºC.
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Etapa 2
N,N-diisobutil-4-({3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}amino)-3-nitrobenzamida
Una mezcla de 4-fluoro-N,N-diisobutil-3-nitrobenzamida (2,07 g, 1 eq), N-(2-piridin-2-iletil)propano-1,3-diamina (1,6 g, 1,2 eq) y carbonato de cesio (4,5 g, 2 eq) en acetonitrilo (70 ml) se calienta a reflujo durante 3 horas y se concentra bajo presión reducida a 40ºC. El resto se recoge con diclorometano (100 ml) y agua (40 ml). Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas juntas se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del resto mediante cromatografía rápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano 100 a diclorometano/metanol 8:2) proporciona el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (3,1 g; rendimiento 92%).
SM/CL: MM calculada = 469,6; m/z = 470,3 (MH^{+}).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,79 (m, 12H), 1,75 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,48 (t, 3H, ^{3}J = 6 Hz), 2,71 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 2,87 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 3,19 (d,4H, ^{3}J = 7 Hz), 3,33 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,59 (t, 1H, ^{3}J = 5 Hz).
Etapa 3
3-amino-N,N-diisobutil-4-({3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}amino)benzamida
En un autoclave se añaden N,N-diisobutil-4-({3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}amino)-3-nitrobenzamida (2,9 g) en disolución en una mezcla de acetato de etilo/etanol (100 ml), y paladio sobre carbón 10% (290 mg). Después de 7 horas de agitación bajo atmósfera de hidrógeno (3 bares), el catalizador se elimina por filtración sobre celite y el filtrado se concentra bajo presión reducida a 40ºC para proporcionar el compuesto esperado en forma de un aceite (2,5 g, rendimiento 92%).
SM/CL: MM calculada = 439,6; m/z = 440,3 (MH^{+}).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,77 (m, 12H), 1,71 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,47 (m, 3H), 2,70 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 2,87 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 3,0 (m, 2H), 3,17 (d, 4H, ^{3}J = 7,5 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,71 (s, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,45 (m, 1H).
Etapa 4
Hidrocloruro de N,N-diisobutil-1-{3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-1H-bencimidazol-5-carboxamida
A una disolución de 3-amino-N,N-diisobutil-4-({3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino] propil}amino) benzamida (48 mg, 1 eq) en tetrahidrofurano (2 ml) se añaden sucesivamente 3,4,5 trimetoxifenilisotiocianato (27 mg, 1,2 eq) y la resina N-metilciclohexilcarbodiimida-N-metil-poliestireno (adquirida en Novabiochem; carga 1,69 mmoles/g, 236 mg, 4 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas, se enfría a temperatura ambiente y se añade la resina aminometilpoliestireno (adquirida en Novabiochem, 2 eq). Después de 4 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se filtra sobre frita y el filtrado se concentra bajo presión reducida a 40ºC. El resto obtenido se disuelve en éter etílico y se añade gota a gota una disolución de HCl 1N en éter etílico para proporcionar el compuesto esperado en forma de sal de hidrocloruro (80 mg, rendimiento 89%).
SM/CL: MM calculada = 630,8; m/z = 631,4 (MH^{+}).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,66 (m, 6H), 0,91 (m, 6H), 1,71-2,03 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 3,01-3,72 (m, 10H), 3,81 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 4,58 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 6,93 (s, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,67 (d, 1H), 11,2 (s, 1H), 11,7 (s, 1H), 13,0 (s, 1H).
Ejemplo A2
Hidrocloruro de 1-{3-[bencil(metil)amino]propil}-2-[(3,5-dimetoxifenil)amino]-N,N-diisobutil-1H-bencimidazol-5- carboxamida
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Etapa 1
3-amino-4-({3-[bencil(metil)amino]propil}amino)-N,N-diisobutil benzamida
A una disolución de 4-({3-[bencil(metil)amino]propil}amino)-N,N-diisobutil-3-nitrobenzamida (1,44 g, preparada según el procedimiento descrito para el ejemplo A1), en acetato de etilo (40 ml) se añade cloruro de estaño dihidrato (3,58 g, 5 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 7 h, se enfría a una temperatura de aproximadamente 20ºC y se vierte en una disolución saturada en NaHCO_{3}. Después de decantar y de extraer con acetato de etilo, las fases orgánicas se juntan, se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran bajo presión reducida a 40ºC. La purificación mediante cromatografía rápida en gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol 95:5) proporciona el compuesto en forma de una espuma (1,06 g, rendimiento 78%).
SM/CL: MM calculada = 424,3; m/z = 425,3 (MH^{+}).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,77 (m, 12H), 1,78 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,49 (m, 3H), 3,06 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 3,17 (d, 4H, ^{3}J = 7,5 Hz), 3,48 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,72 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,51 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,19-7,30 (m, 5H).
Etapa 2
Hidrocloruro de 1-{3-[bencil(metil)amino]propil}-2-[(3,5-dimetoxi fenil)amino]-N,N-diisobutil-1H-bencimidazol-5-carboxamida
A una disolución de 3-amino-4-({3-[bencil(metil)amino]propil}amino)-N,N-diisobutilbenzamida (65 mg, 1 eq) en tetrahidrofurano (2 ml) se añaden sucesivamente 3,4 dimetoxifenilisotiocianato (35 mg, 1,2 eq) y la resina N-metilciclohexilcarbodiimida-N-metil-poliestireno (adquirida en Novabiochem; carga 1,69 mmoles/g, 355 mg, 4 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas, se enfría a temperatura ambiente y se añade la resina aminometilpoliestireno (adquirida en Novabiochem, 2 eq). Después de 4 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se filtra sobre frita y el filtrado se concentra bajo presión reducida a 40ºC. El resto obtenido se disuelve en éter etílico y se añade gota a gota una disolución de HCl 1N en éter etílico para proporcionar el compuesto esperado en forma de sal de hidrocloruro (81 mg, rendimiento 92%).
SM/CL: MM calculada = 585,3; m/z = 586,5 (MH^{+}).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (m, 6H), 0,92 (m, 6H), 1,85 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 3,08-3,3 (m, 6H), 3,78 (s, 6H), 4,20-4,40 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,22-7,64 (m, 8H), 10,98 (m, 1H).
Los compuestos siguientes se prepararon según el esquema de reacción A y de manera análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N,N-diisobutil-1-{3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-1H-bencimidazol-5-carboxamida o de 1-{3-[bencil(metil)amino]propil}-2-[(3,5-dimetoxifenil)amino]-N,N-diiso-
butil-1H-bencimidazol-5-carboxamida:
22 
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En la fórmula anterior, R_{1}R_{2}N representa uno de los radicales siguientes:
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R_{3} representa uno de los radicales siguientes
24 
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y R_{4} representa uno de los radicales siguientes (cuando R_{4} representa un radical que contiene una terminación amina secundaria, por ejemplo, propilaminometil, los compuestos se obtuvieron por hidrogenación catalítica en presencia de paladio sobre carbón de los derivados N-bencilo correspondientes; y cuando R_{4} representa un radical que contiene una terminación amina primaria, por ejemplo, etilamino, los compuestos se obtuvieron por tratamiento ácido de los derivados correspondientes protegidos con un grupo tercbutoxicarbonilo).
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B. Preparación según el esquema de reacción B
Los compuestos de fórmula I según la invención en la que Y representa -S- y A -C(O)-, pueden prepararse según el esquema B siguiente:
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Como se describe en el esquema B, la dianilina (4) puede tratarse con tiocarbonildiimidazol (TCD) o tiofosgeno en un disolvente orgánico inerte tal como tetrahidrofurano, cloruro de metileno o cloroformo a temperatura ambiente durante 2 a 17 horas para dar lugar al derivado (6). El compuesto (6) se alquila a continuación por reacción con un derivado halogenado tal como un yoduro, bromuro o cloruro de alquilo o de bencilo o una bromocetona, en presencia de una base terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o en presencia de una base terciaria soportada en una resina tal como la resina morfolinometil-poliestireno, en un disolvente orgánico inerte tal como tetrahidrofurano, cloroformo o cloruro de metileno, a una temperatura de 20-70ºC durante 3 a 24 horas. El derivado tiobencimidazol (7) resultante puede aislarse, bien mediante cromatografía rápida en gel de sílice, bien por adición a la mezcla de reacción de un reactivo nucleófilo soportado en un polímero como por ejemplo una resina aminometilpoliestireno, y de un reactivo electrófilo soportado en un polímero como por ejemplo la resina 4-bromometilfenoximetilpoliestireno, seguido de una filtración y de la evaporación del filtrado.
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Ejemplo B1
N,N-diisobutil-1-{3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}-2-{[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)etil]tio}-1H-benci- midazol-5-carboxamida
30
Etapa 1
N,N-diisobutil-1-{3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-carboxamida
Una mezcla de 3-amino-N,N-diisobutil-4-({3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino] propil}amino) benzamida (1,52 g, 1 eq) y tiocarbonildiimidazol (0,74 g, 1,2 eq) en THF (30 ml) se agita a aproximadamente 20ºC durante 15 horas. Después de concentrar bajo presión reducida a 40ºC, el resto obtenido se recoge en diclorometano (80 ml) y agua (30 ml). Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas juntas se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del resto mediante cromatografía rápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano 100% a diclorometano/metanol 8:2) proporciona el compuesto esperado en forma de una espuma beige claro (1,2 g; rendimiento 72%).
SM/CL: MM calculada = 481,7; m/z = 482,3 (MH^{+}).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,64 (m, 6H), 0,91 (m, 6H), 1,79-2,03 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,37 (t, 3H, ^{3}J = 6,5 Hz), 2,66 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 2,83 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 3,19 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 4,16 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 7,05-7,65 (m, 6H), 8,43 (d, 1H), 12,79 (s, 1H).
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Etapa 2
N,N-diisobutil-1-{3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}-2-{[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)etil]tio}-1H-bencimidazol-5-carboxamida
A una disolución de N,N-diisobutil-1-{3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-carboxamida en tetrahidrofurano se añaden sucesivamente la resina morfolinometilpoliestireno (adquirida en Novabiochem, 2 eq) y 2-bromo-1-(3,4,5-trimetoxifenil)etanona. La mezcla se agita 15 horas a aproximadamente 20ºC, se añade tetrahidrofurano, resina aminometilpoliestireno (2 eq, adquirida en Novabiochem) y resina 4-bromometilfenoximetil-poliestireno (3 eq, adquirida en Novabiochem). Después de 6 h de agitación, la mezcla se filtra en frita. El filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida a 40ºC para proporcionar el compuesto esperado.
SM/CL: MM calculada = 689,9; m/z = 690,5 (MH^{+}).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,61 (m, 6H), 0,91 (m, 6H), 1,71-2,03 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,35 (t, 3H, ^{3}J = 6,5 Hz), 2,67 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 2,85 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 3,08-3,30 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 4,15 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 5,09 (s, 2H), 7,11-7,67 (m, 8H), 8,45 (d, 1H).
Los compuestos siguientes se prepararon según el esquema de reacción B y de manera análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N,N-diisobutil-1-{3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}-2-{[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)etil]tio}-1H-bencimidazol-5-carboxamida
31 
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En la fórmula anterior, R_{1}R_{2}N representa uno de los radicales siguientes:
32 
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R_{3} representa uno de los radicales siguientes
33 
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y R_{4} representa uno de los radicales siguientes
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37 
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C. Preparación según el esquema de reacción C
Los compuestos de fórmula I según la invención en la que Y representa -NH- y A -C(O)-, pueden prepararse según el esquema C siguiente:
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38 
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Como se describe en el esquema C, el ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico puede convertirse en éster metílico (8) por formación de una sal de carboxilato mediante una base inorgánica tal como hidróxido de litio dihidrato o carbonato de cesio, a temperatura ambiente durante 30 min a 2 horas, en un disolvente orgánico inerte tal como tetrahidrofurano, seguido de la adición de dimetilsulfato a temperatura ambiente y de agitación a reflujo durante 5 a 15 horas. El derivado fluorado (8) puede tratarse con una amina primaria en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de cesio o de potasio en un disolvente orgánico inerte tal como dimetilformamida o acetonitrilo a una temperatura de 20-70ºC durante 2 a 16 horas para dar lugar al derivado (9). La función nitro del compuesto (9) se reduce por tratamiento con cloruro de estaño dihidrato en un disolvente inerte tal como acetato de etilo o dimetilformamida a una temperatura de 60-80ºC durante 3 a 15 horas, o por hidrogenación catalítica en presencia de paladio sobre carbón 10% en un disolvente inerte tal como metanol, etanol, acetato de etilo o una mezcla de estos disolventes, a una temperatura de 18-25ºC, durante 2 a 8 horas para dar lugar a la dianilina (10). El derivado (10) se trata a continuación con un isotiocianato en presencia de un agente de acoplamiento tal como diisopropilcarbodiimida o diciclohexilcarbodiimida en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, cloruro de metileno o cloroformo a una temperatura de 20-70ºC durante 2 a 72 horas para dar lugar al derivado (11). Alternativamente, el derivado (10) puede tratarse con un isotiocianato en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, cloruro de metileno o cloroformo y la tiourea resultante puede tratarse con yoduro de metilo en un disolvente polar tal como etanol durante 3 a 24 horas a una temperatura de 20-70º C para dar lugar a (11). El éster metílico (11) puede saponificarse en presencia de una base inorgánica tal como hidróxido de litio dihidrato en una mezcla de disolventes polares tales como agua y tetrahidrofurano a una temperatura de 20 a 70ºC durante 3 a 17 horas. El ácido resultante (12) puede acoplarse con una amina primaria o secundaria en presencia de un agente de acoplamiento tal como diisopropilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida o carbonildiimidazol, con o sin 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en un disolvente orgánico inerte tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperatura ambiente durante 3 a 24 horas. La amida correspondiente (13) puede aislarse, bien mediante cromatografía rápida en gel de sílice, bien por adición a la mezcla de reacción de un reactivo nucleófilo soportado en un polímero como por ejemplo una resina aminometilpoliestireno, y de un reactivo electrófilo soportado en un polímero como por ejemplo la resina metilisotiocianato-poliestireno, seguido de una filtración y de la evaporación del filtrado.
Ejemplo C1
1-(2-[(3,5-dimetoxifenil)amino]-1-{3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}-1H-bencimidazol-5-il)-3-tien-2-ilpro- pan-1-ona
39 
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Etapa 1
4-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo
A una disolución del ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (20 g, 1eq) en tetrahidrofurano (100 ml) se añade en pequeñas partes hidróxido de litio monohidrato (4,5 g, 1 eq). Después de 1h de agitación a aproximadamente 20ºC, se añade gota a gota dimetilsulfato (10,2 ml) al precipitado amarillo. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 8 horas y se concentra bajo presión reducida a 40ºC. El resto se diluye en diclorometano y se añade agua saturada en Na_{2}CO_{3}. Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas juntas se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran bajo presión reducida a 40ºC. El sólido amarillo obtenido se recristaliza en una mezcla dietiléter/éter de petróleo para dar lugar al compuesto esperado en forma de un polvo amarillo claro (16,7 g, 78%, de rendimiento). Punto de Fusión = 59ºC
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,99 (s, 3H), 7,39 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,74 (s, 1H).
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Etapa 2
4-({3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}amino)-3-nitro benzoato de metilo
Una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo (5,08 g, 1eq), N-(2-piridin-2-iletil)propano-1,3-diamina (5,4 g, 1,2 eq) y carbonato de potasio (7,0 g, 2 eq) en acetonitrilo (180 ml) se calienta a reflujo durante 3 horas y se concentra bajo presión reducida a 40ºC. El resto se recoge con diclorometano (150 ml) y agua (60 ml). Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas juntas se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del compuesto mediante cromatografía rápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano a diclorometano/metanol 9:1) proporciona el compuesto esperado en forma de un aceite naranja (9,2 g; rendimiento 97%).
SM/CL: MM calculada = 372,4; m/z = 373,3 (MH^{+}).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,75 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,48 (t, 3H, ^{3}J = 6 Hz), 2,71 (t, 2H, ^{3}J = 7,8 Hz), 2,86 (t, 2H, ^{3}J = 7,8 Hz), 3,35 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 7,05 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,93 (m,1H), 8,40 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,87 (t, 1H, ^{3}J = 5 Hz).
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Etapa 3
3-amino-4-({3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}amino)benzoato de metilo
En un autoclave se añaden 4-({3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}amino)-3-nitrobenzoato de metilo (9,1 g) en disolución en una mezcla de acetato de etilo/metanol y paladio sobre carbón 10% (910 mg). Después de 4 horas de agitación bajo atmósfera de hidrógeno (3 bares), el catalizador se elimina por filtración sobre celite y el filtrado se concentra bajo presión reducida a 40ºC para proporcionar el compuesto esperado en forma de un aceite (8,2 g, rendimiento 98%).
SM/CL: MM calculada = 342,4; m/z = 343,3 (MH^{+}).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,71 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,46 (t, 3H, ^{3}J = 6,8 Hz), 2,68 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 2,86 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 3,05 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 5,23 (t, 1H, ^{3}J = 7 Hz), 6,37 (d, 1H), 7,14-7,26 (m, 4H), 7,64 (m, 1H), 8,45 (m, 1H).
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Etapa 4
2-[(3,5-dimetoxifenil)amino]-1-{3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo
A una disolución de 3-amino-4-({3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}amino)benzoato de metilo (1,0 g, 1 eq) en tetrahidrofurano (10 ml) se añaden sucesivamente 3,5 dimetoxifenilisotiocianato (571 mg, 1 eq) y diisopropilcarbodiimida (1,35 ml, 4 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida a 40ºC. El resto se recoge con acetato de etilo (100 ml) y agua (40 ml). Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas juntas se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del resto mediante cromatografía rápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 99: 1 a 98: 2) proporciona el compuesto esperado en forma de una espuma beige (1,12 g; rendimiento 76%).
SM/CL: MM calculada = 503,6 m/z = 504,3 (MH^{+}).
RMN (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,08 (m, 2H), 2,40 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 2,45 (s, 3H), 2,99 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 3,09 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 3,82 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 4,01 (t, 2H, ^{3}J = 6 Hz), 6,15 (m, 1H), 6,92-7,54 (m, 6H), 7,87 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,51 (m, 1H), 9,37 (s, 1H).
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Etapa 5
Ácido 2-[(3,5-dimetoxifenil)amino]-1-{3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}-1H-bencimidazol-5-carboxílico
A una disolución de 2-[(3,5-dimetoxifenil)amino]-1-{3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino] propil}-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo (1,05 g, 1 eq) en una mezcla de tetrahidrofurano (10 ml) y agua (5 ml) se añade hidróxido de litio (0,350 g, 4 eq). La mezcla se agita a 65ºC durante 18 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida a 40ºC. Al resto se añade acetato de etilo y agua. La mezcla se acidifica mediante la adición de ácido acético hasta pH 5. Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía rápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano/etanol 95/5 a 70/30) proporciona el compuesto esperado en forma de una espuma blanca (0,93 g, rendimiento 91%).
SM/CL: MM calculada = 489,6; m/z = 490,1 (MH^{+}).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,88 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,31 (t, 2H, ^{3}J = 6,5 Hz), 2,74 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 2,91 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 3,72 (s, 6H), 4,14 (t, 2H, ^{3}J = 6,5 Hz), 6,14 (m, 1H), 7,09-7,72 (m, 8H), 7,93 (s, 1H), 8,44 (m, 1H), 9,21 (s, 1H).
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Etapa 6
1-(2-[(3,5-dimetoxifenil)amino]-1-{3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}-1H-bencimidazol-5-il)-3-tien-2-il- propan-1-ona
A una disolución de ácido 2-[(3,5-dimetoxifenil)amino]-1-{3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}-1H-bencimidazol-5-carboxílico (24 mg, 1 eq) en una mezcla de dimetilformamida (0,2 ml) y tetrahidrofurano (0,4 ml) se añade carbonildiimidazol (10,5 mg, 1,3 eq) en disolución en cloroformo (0,2 ml). La mezcla se agita durante 15 horas a aproximadamente 20ºC y se añade tiofen-2-etilamina (13 mg, 2 eq) en disolución en tetrahidrofurano (0,1 ml). Después de 15 horas de agitación a aproximadamente 20ºC, se añaden a la mezcla diluida en diclorometano la resina aminometilpoliestireno (2 eq), la resina TBD-metil poliestireno (2 eq) y la resina metilisotiocianato-poliestireno (4 eq). Después de 6 horas de agitación a aproximadamente 20ºC, la mezcla se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida a 40ºC para proporcionar el compuesto esperado en forma de un aceite (27 mg, rendimiento 90%).
SM/CL: MM calculada = 598,8; m/z = 599,2 (MH^{+}).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,87 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,48 (t, 2H, ^{3}J = 6,5 Hz), 2,78 (m, 2H), 2,93 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 3,08 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 3,50 (m, 2H), 3,72 (s, 6H), 4,14 (t, 2H, ^{3}J = 6,5 Hz), 6,14 (m, 1H), 6,92-7,93 (m, 12H), 8,45 (m, 1H), 9,16 (s, 1H).
Los compuestos siguientes se prepararon según el esquema de reacción C y de manera análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 1-(2-[(3,5-dimetoxifenil)amino]-1-{3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}-1H-bencimidazol-5-il)-3-tien-2-ilpropan-1-ona:
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40 
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En la fórmula anterior, R_{1}R_{2}N representa uno de los radicales siguientes:
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41 
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530 
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531 
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42 
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R_{3} representa uno de los radicales siguientes:
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43 
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y R_{4} representa uno de los radicales siguientes:
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44 
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D. Preparación según el esquema de reacción D
Los compuestos de fórmula I según la invención en la que Y representa -S- y A -C(O)-, pueden prepararse según el esquema D siguiente:
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45 
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Como se describe en el esquema D, la dianilina (10) puede tratarse con tiocarbonildiimidazol (TCD) o tiofosgeno en un disolvente inorgánico inerte tal como tetrahidrofurano, a temperatura ambiente durante 2 a 17 horas para dar lugar al derivado (14). El compuesto (14) se alquila a continuación por reacción con un derivado halogenado tal como un yoduro, bromuro o cloruro de alquilo o de bencilo o una bromocetona, en presencia de una base terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente orgánico inerte tal como tetrahidrofurano, cloroformo o cloruro de metileno, a una temperatura de 20-70ºC durante 3 a 24 horas para dar lugar al derivado tiobencimidazol (15). El éster metílico (15) puede saponificarse en presencia de una base inorgánica tal como hidróxido de litio monohidrato en una mezcla de disolventes polares tales como agua y tetrahidrofurano a una temperatura de 20 a 70ºC durante 3 a 17 horas. El ácido resultante (16) puede acoplarse con una amina primaria o secundaria en presencia de un agente de acoplamiento tal como diisopropilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida o carbonildiimidazol, con o sin 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en un disolvente orgánico inerte tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperatura ambiente durante 3 a 24 horas. La amida correspondiente (17) puede aislarse, bien mediante cromatografía rápida en gel de sílice, bien por adición a la mezcla de reacción de un reactivo nucleófilo soportado en un polímero como por ejemplo una resina aminometilpoliestireno y de un reactivo electrófilo soportado en un polímero como por ejemplo la resina metilisotiocianato-poliestireno, seguido de una filtración y de la evaporación del filtrado.
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Ejemplo D1
3-(2-[(3-bromobencil)sulfanil]-5-{[4-(1-pirrolidinil)-1-piperidinil]carbonil}-1H-bencimidazol-1-il)-N-metil-N-[2-(2-piridinil)etil]-1-propanamina
46
Etapa 1
1-{3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 3-amino-4-({3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}amino)benzoato de metilo (4,09 g, 1eq) y tiocarbonildiimidazol (2,77 g, 1,3 eq) en tetrahidrofurano (100 ml) se agita a aproximadamente 20ºC durante 15 horas. Después de concentrar bajo presión reducida a 40ºC, el resto obtenido se recoge en diclorometano (150 ml) y agua (50 ml). Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas juntas se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan bajo presión reducida a 40ºC. La purificación mediante cromatografía rápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano 100% a diclorometano/metanol 9:1) proporciona el compuesto esperado en forma de una espuma (3,94 g; rendimiento 85%).
SM/CL: MM calculada = 384,5; m/z = 385,2 (MH^{+}).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,86 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,37 (t, 3H, ^{3}J = 6,8 Hz), 2,65 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 2,84 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 3,85 (s, 3H), 4,16 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 7,16-7,81 (m, 6H), 8,44 (m, 1H), 12,95 (s, 1H).
Etapa 2
2-[(3-bromobencil)tio]-1-{3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo
A una disolución de 1-{3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo (1,5 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se añaden sucesivamente trietilamina (0,82 ml, 1,6 eq) y 3-bromobencilbromuro (0,97 g, 1 eq). La mezcla se agita 15 horas a aproximadamente 20ºC y se concentra bajo presión reducida a 40ºC. El resto obtenido se diluye en acetato de etilo y agua. Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran bajo presión reducida a 40ºC. La purificación mediante cromatografía rápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 95/5 a 90/10) proporciona el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (1,5 g; rendimiento 70%).
SM/CL: MM calculada = 553,5; m/z = 553,3 (MH^{+}).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,76 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,27 (t, 3H, ^{3}J = 6,5 Hz), 2,62 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 2,81 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 3,86 (s, 3H), 4,06 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 4,61 (s, 2H), 7,15-7,82 (m, 9H), 8,13 (s, 1H), 8,43 (d, 1H).
Etapa 3
Ácido 2-[(3-bromobencil)tio]-1-{3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}-1H-bencimidazol-5-carboxílico
A una disolución de 2-[(3-bromobencil)tio]-1-{3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo (1,03 g, 1 eq) en una mezcla de tetrahidrofurano (10 ml) y agua (5 ml) se añade hidróxido de litio (0,315 g, 3 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida a 40ºC. Al resto se añade acetato de etilo y agua. La mezcla se acidifica mediante la adición de ácido acético hasta pH 5. Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía rápida en gel de sílice (eluyente: dicloro-
metano/metanol 95/5 a 80/20) proporciona el compuesto esperado en forma de una espuma (0,85 g, rendimiento 85%).
SM/CL: MM calculada = 539,5; m/z = 539,2 (MH^{+}).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,76 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,29 (t, 3H, ^{3}J = 6,5 Hz), 2,62 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 2,82 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 4,04 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 4,61 (s, 2H), 7,15-7,82 (m, 9H), 8,10 (s, 1H), 8,43 (d, 1H).
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Etapa 4
3-(2-[(3-bromobencil)sulfanil]-5-{[4-(1-pirrolidinil)-1-piperidinil]carbonil}-1H-bencimidazol-1-il)-N-metil-N-[2-(2-piridinil)etil]-1-propanamina
A una disolución de ácido 2-[(3-bromobencil)tio]-1-{3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}-1H-bencimidazol-5-carboxílico (27 mg, 1 eq) en una mezcla de dimetilformamida (0,2 ml) y tetrahidrofurano (0,4 ml) se añade carbonildiimidazol (10,5 mg, 1,3 eq) en disolución en cloroformo (0,2 ml). La mezcla se agita durante 15 horas a aproximadamente 20ºC y se añade 4-(1-pirrolidinil)piperidina (15 mg, 2 eq). Después de 15 horas de agitación a aproximadamente 20ºC, se añaden a la mezcla diluida en diclorometano la resina aminometilpoliestireno (2 eq, adquirida en Novabiochem), la resina TBD-metil poliestireno (2 eq, adquirida en Novabiochem) y la resina metilisotiocianato-poliestireno (4 eq, adquirida en Novabiochem). Después de 6 horas de agitación a aproximadamente 20ºC, la mezcla se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida a 40ºC para proporcionar el compuesto esperado en forma de un aceite (28 mg, rendimiento 84%).
SM/CL: MM calculada = 675,7; m/z = 674,2 (MH^{+}).
RMN (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,4-1,98 (m, 10H), 2,26 (s, 3H), 2,32 (m, 5H), 2,60-3,15 (m, 8H), 3,81 (m, 1H), 4,01 (t, 2H, ^{3}J= 7 Hz), 4,50 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 7,08-7,72 (m, 10H), 8,51 (d, 1H).
Los compuestos siguientes se prepararon según el esquema de reacción D y de manera análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-(2-[(3-bromobencil)sulfanil]-5-{[4-(1-pirrolidinil)-1-piperidinil]carbonil)-1H-bencimidazol-1-il)-N-metil-N-[2-(2-piridinil)etil]-1-propanamina:
47
En la fórmula anterior, R_{1}R_{2}N representa uno de los radicales siguientes:
48 
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49 
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50 
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540
541 
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543 
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R_{3} representa uno de los radicales siguientes:
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y R_{4} representa uno de los radicales siguientes:
55 
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E. Preparación según el esquema de reacción E
Los compuestos de fórmula I según la invención en la que A representa -(CH_{2})- pueden prepararse a partir de los compuestos en la que A representa -C(O)-, según el esquema E siguiente:
56 
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Como se describe en el esquema E, la amida (18) preparada según los esquemas de reacción A o B, puede reducirse en la amina correspondiente (19) mediante borano o hidruro de litio y de aluminio en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano o éter dietílico a una temperatura de 0 a 70ºC, durante 1 a 6 horas.
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Ejemplo E1
5-[(diisobutilamino)metil]-1-(3-{metil[2-(2-piridinil)etil]amino}propil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-bencimidazol-2- amina
57
A una disolución enfriada a 0ºC de N,N-diisobutil-1-{3-[metil(2-piridin-2-iletil) amino]propil}-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-1H-bencimidazol-5-carboxamida (105 mg, 1 eq. preparada según el ejemplo A1) en tetrahidrofurano (3 ml) se añade gota a gota una disolución molar de hidruro de litio y de aluminio en tetrahidrofurano (0,83 ml, 5 eq). Después de 15 minutos de agitación a 0ºC, la mezcla se calienta a 60ºC durante 3 horas, se enfría a 0ºC y se hidroliza. Después de añadir acetato de etilo, de decantar y de extraer, las fases orgánicas juntas se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía rápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano 100% a diclorometano/metanol 9: 1) proporciona el compuesto esperado en forma de una espuma (63 mg, rendimiento 62%).
SM/CL: MM calculada = 616,8; m/z = 617,4 (MH^{+}).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,81 (d, 12H), 1,77 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,06 (d, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,49 (t, 2H, ^{3}J = 6 Hz), 2,74 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 2,91 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 3,48 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 4,05 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,13-7,24 (m, 5H), 7,63 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,94 (s, 1H).
F. Preparación según el esquema de reacción F
Los compuestos de fórmula I según la invención en la que Y representa -S- y NH- y A -CH_{2}-, pueden prepararse según el esquema F siguiente:
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Como se describe en el esquema F, el derivado (3) puede reducirse en compuesto (20) mediante borano en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano o éter dietílico a una temperatura de 0 a 70ºC, durante 18 a 24 horas. La dianilina (20) puede tratarse a continuación con un isotiocianato en presencia de un agente de acoplamiento soportado en una resina o no tal como diisopropilcarbodiimida o diciclohexilcarbodiimida o la resina N-metilciclohexilcarbodiimida N-metil poliestireno en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, cloruro de metileno, o cloroformo a una temperatura de 20-70ºC durante 2 a 72 horas para dar lugar al derivado (21). Alternativamente, el derivado (20) puede tratarse con un isotiocianato en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, cloruro de metileno o cloroformo y la tiourea resultante puede tratarse con yoduro de metilo en un disolvente polar tal como etanol durante 3 a 24 horas a una temperatura de 20-70ºC para dar lugar a (21).
Como se describe igualmente en el esquema de reacción B y en el ejemplo B1, la dianilina (20) puede tratarse con tiocarbonildiimidazol (TCD) o tiofosgeno en un disolvente orgánico inerte tal como tetrahidrofurano, cloruro de metileno o cloroformo a temperatura ambiente durante 2 a 17 horas para dar lugar al derivado (22). El compuesto (22) se alquila a continuación por reacción con un derivado halogenado tal como un yoduro, bromuro o cloruro de alquilo o de bencilo o una bromocetona, en presencia de una base terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o en presencia de una base terciaria soportada en una resina tal como la resina morfolinometil-poliestireno, en un disolvente orgánico inerte tal como tetrahidrofurano, cloroformo o cloruro de metileno, a una temperatura de 20-70ºC durante 3 a 24 horas. El derivado tiobencimidazol (23) resultante puede aislarse, bien mediante cromatografía rápida en gel de sílice, bien por adición a la mezcla de reacción de un reactivo nucleófilo soportado en un polímero como por ejemplo una resina aminometilpoliestireno, y de un reactivo electrófilo soportado en un polímero como por ejemplo la resina 4-bromometilfenoximetilpoliestireno, seguido de una filtración y de la evaporación del filtrado.
Ejemplo F1
5-[(diisobutilamino)metil]-1-(3-{metil[2-(2-piridinil)etilamino}propil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-bencimidazol-2- amina 
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Etapa 1
4-[(diisobutilamino)metil]-N-(3-{metil[2-(4-piridinil)etil]amino}propil)-1,2-bencenodiamina
A una disolución de N,N-diisobutil-4-({3-[metil(2-piridin-4-iletil)amino]propil}amino)-3-nitrobenzamida (200
mg, 1 eq) en tetrahidrofurano (3 ml) enfriada a 0ºC, se añade gota a gota una disolución molar de complejo borano-tetrahidrofurano (6,25 ml, 15 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 20 horas, se enfría a 0º C y se hidroliza con una disolución acuosa de ácido clorhídrico 6N (12 ml). Después de 1 h 30 de reflujo, la mezcla se enfría a 0ºC y se lleva a pH básico con una disolución acuosa de sosa 6N. Después de añadir acetato de etilo, de decantar y de extraer, las fases orgánicas se juntan, se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía rápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano 100% a diclorometano/metanol 8:2) proporciona el compuesto esperado en forma de un aceite (92 mg, rendimiento 51%).
SM/CL: MM calculada = 425,6; m/z = 426,4 (MH^{+}).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,83 (d, 12H), 1,72 (m, 4H), 2,03 (d, 4H, ^{3}J = 7 Hz), 2,23 (s, 3H), 2,48 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 2,60 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 2,75 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 2,96 (m, 2H), 3,38 (s, 2H), 4,30 (m, 3H), 6,30 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 8,41 (m, 2H).
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Etapa 2
5-[(diisobutilamino)metil]-1-(3-{metil[2-(2-piridinil)etil]amino}propil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-bencimida- zol-2-amina
A una disolución de 4-[(diisobutilamino)metil]-N-(3-{metil[2-(4-piridinil)etil] amino}propil)-1,2-bencenodiamina (90 mg, 1 eq) en tetrahidrofurano (2 ml) se añaden sucesivamente 3,4,5 trimetoxifenilisotiocianato (57 mg, 1,2 eq) y la resina N-metilciclohexilcarbodiimida-N-metil-poliestireno (adquirida en Novabiochem; carga 1,69 mmoles/g, 501 mg, 4 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas, se enfría a temperatura ambiente y se añade la resina aminometilpoliestireno (adquirida en Novabiochem, 2 eq). Después de 4 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se filtra sobre frita y el filtrado se concentra bajo presión reducida a 40ºC. La purificación mediante cromatografía rápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano 100% a diclorometano/metanol 9: 1) proporciona el compuesto esperado en forma de una espuma beige (92 mg, rendimiento 83%).
SM/CL: MM calculada = 616,8; m/z = 617,4 (MH^{+}).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,81 (d, 12H), 1,77 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,06 (d, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,31 (t, 2H, ^{3}J = 6 Hz), 2,55 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 2,71 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 3,49 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 4,11 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,13-7,25 (m, 6H), 8,39 (d, 2H), 8,90 (s, 1H).
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G. Preparación según el esquema de reacción G
Los compuestos de fórmula I según la invención en la que A representa -C(O)- y R_{4} representa -NW_{4}W'_{4}, pueden prepararse según el esquema G siguiente:
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Como se describe en el esquema G, el derivado bencimidazol (24), preparado según los esquemas de reacción A, B, C o D puede tratarse con un ácido orgánico o inorgánico como el ácido trifluoroacético o el cloruro de hidrógeno (acuoso o en forma gaseosa) en un disolvente aprótico tal como diclorometano o acetato de etilo a una temperatura de 0-20ºC durante 0,5 a 5 horas, para dar lugar a la amina (25). La amina (25) puede tratarse a continuación con un epóxido en un disolvente polar prótico o aprótico tal como metanol, etanol o acetonitrilo, en presencia o no de perclorato de litio o triflato de iterbio, a una temperatura de 20-80ºC durante 4 a 48 horas para dar lugar al compuesto (26). La amina (25) puede reaccionar igualmente con un aldehído en un disolvente prótico o aprótico, tal como diclorometano, tetrahidrofurano o metanol, durante 1 a 15 horas a una temperatura de 0-50ºC. La imina resultante se reduce in situ con un agente reductor soportado en una resina o no, preferentemente triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o borohidruro soportado en una resina, con o sin la presencia de un ácido tal como el ácido acético, a una temperatura de 20 a 50º C durante una duración de 0,2 a 5 horas, para dar lugar al compuesto (27).
Los compuestos 27 para los que s = 3 pueden prepararse igualmente según el esquema G' siguiente:
61
Como se describe en el esquema G', el derivado (30) preparado según los esquemas de reacción A, B, C o D puede tratarse bien con un ácido orgánico tal como tosilato de piridinio o ácido paratoluensulfónico en un disolvente aprótico tal como acetona en presencia de agua, a una temperatura de 20-70ºC durante 2 a 12 horas, o bien con un ácido inorgánico tal como cloruro de hidrógeno acuoso en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano a una temperatura de 0-20ºC durante 6 a 18 horas para dar lugar al compuesto (31). El aldehído (31) puede tratarse a continuación con una amina en un disolvente prótico o aprótico tal como diclorometano, tetrahidrofurano o metanol durante 1 a 18 horas a una temperatura de 20ºC. La imina resultante se reduce in situ con un agente reductor, preferentemente triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio en presencia o no de un ácido tal como el ácido acético, a una temperatura de 20-50ºC durante una duración de 0,2 a 6 horas, para dar lugar al compuesto (27').
Ejemplo G1
1-{2-[(ciclohexilmetil)amino]etil}-N,N-diisobutil-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-1H-bencimidazol-5-carboxamida
62
Etapa 1
Hidrocloruro de 1-(2-aminoetil)-N,N-diisobutil-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-1H-bencimidazol-5-carboxamida
Una disolución de 2-{5-[(diisobutilamino)carbonil]-2-[(3,4,5-trimetoxi fenil)amino]-1H-bencimidazol-1-il}etil-
carbamato de terc-butilo (2,56 g, preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo A1, esquema de reacción A) en acetato de etilo (100 ml), enfriada a 0ºC se atraviesa con un flujo de HCl seco hasta que la CCM (acetato de etilo 100%) muestra una desaparición completa del producto de partida. La mezcla resultante se evapora bajo presión reducida. El sólido obtenido se tritura en dietiléter y se filtra para proporcionar el compuesto esperado en forma de cristales blancos (2,25 g, rendimiento 97%).
SM/CL: MM calculada = 497,6; m/z = 498,3 (MH^{+}).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,67 (m, 6H), 0,92 (m, 6H), 1,84-2,03 (m, 2H), 3,10-3,17 (m, 4H), 3,38 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 4,76 (m, 2H), 6,93 (s, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,56 (m, 3H).
Etapa 2
1-{2-[(ciclohexilmetil)amino]etil}-N,N-diisobutil-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-1H-bencimidazol-5-carboxa- mida
Una disolución de 1-(2-aminoetil)-N,N-diisobutil-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-1H-bencimidazol-5-carboxamida (30 mg, 1 eq) y ciclohexanocarboxaldehído (5 mg, 0,8 eq) en metanol (0,7 ml) se agita a una temperatura de aproximadamente 20ºC durante 4 horas. Se añade resina borohidruro (48 mg, 2,5 mmoles/g, Amberlita®, IRA-400) y la mezcla se agita durante 18 horas, y se añade diclorometano (0,5 ml) y resina Wang benciloxibenzaldehído (37 mg, 3,22 mmoles/g, Novabiochem). Después de una noche de agitación, la mezcla se filtra y el filtrado se evapora bajo presión reducida para proporcionar el compuesto esperado en forma de una espuma beige (18 mg, 65%).
SM/CL: MM calculada = 593,8; m/z = 594,4 (MH^{+}).
RMN (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,65-1,80 (m, 23H), 2,60 (d, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 4,10 (m, 2H), 6,91 (s, 2H), 7,07; 7,16 (AB, 2H), 7,53 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
Los compuestos siguientes se prepararon según el esquema de reacción G y de manera análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 1-{2-[(ciclohexilmetil)amino]etil}-N,N-diisobutil-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-1H-bencimidazol-5-carboxamida (puede realizarse igualmente una purificación final mediante cromatografía rápida en gel de sílice):
63
En la fórmula anterior, R_{4} representa uno de los radicales siguientes:
64 
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65 
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Ejemplo G2
1-{2-[(1-hidroxi-2-feniletil)amino]etil}-N,N-diisobutil-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-1H-bencimidazol-5-carboxa- mida 
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A una disolución de 2,3-epoxipropilbenceno (7 mg, 1eq) en acetonitrilo (0,5 ml) se añaden, a una temperatura de aproximadamente 20ºC, perclorato de litio (16 mg, 3 eq) y después de 5 min 1-(2-aminoetil)-N,N-diisobutil-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-1H-bencimidazol-5-carboxamida (25 mg, 1 eq). La mezcla se calienta a reflujo durante 24 horas, se enfría a temperatura ambiente y se añade agua saturada en hidrógenocarbonato y diclorometano. Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas se juntan y se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del aceite obtenido mediante cromatografía rápida en gel de sílice (diclorometano 100% a diclorometano/metanol 80:20) proporciona el compuesto esperado en forma de un aceite (31 mg, rendimiento 55%)
SM/CL: MM calculada = 631,8; m/z = 632,4 (MH^{+}).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,83 (m, 6H), 0,91 (m, 6H), 1,81-2,10 (m, 2H), 2,57-2,65 (m, 3H), 2,91 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,75 (m, 7H), 4,22 (m, 2H), 4,74 (d, 1H), 6,97-7,33 (m, 10H).
Los compuestos siguientes se prepararon según el esquema de reacción G y de manera análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 1-{2-[(1-hidroxi-2-feniletil)amino]etil}-N,N-diisobutil-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-1H-bencimidazol-5-carboxamida:
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En la fórmula anterior, R_{4} representa uno de los radicales siguientes:
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H. Preparación según el esquema de reacción H
Los compuestos de fórmula I según la invención en la que A representa -C(O)-, Y -S- y R_{3} -(CH2)_{p}-CH(OH)-
(CH_{2})_{p'}-Z_{3}, pueden prepararse según el esquema H siguiente:
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Como se describe en el esquema H, el derivado tiobencimidazol (28), preparado según los esquemas de reacción B o D, puede tratarse con un agente reductor tal como borohidruro de sodio en un disolvente prótico tal como metanol a una temperatura de 0-20ºC durante 0,2 a 1 hora, para dar lugar al alcohol correspondiente (29).
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Ejemplo H1
2-([2-hidroxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)etil]tio)-N,N-diisobutil-1-{3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}-1H-bencimidazol-5-carboxamida
70
A una disolución de N,N-diisobutil-1-{3-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]propil}-2-{[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)etil]tio}-1H-bencimidazol-5-carboxamida (69 mg, 1 eq) en metanol (2 ml) se añade a 0ºC, borohidruro de sodio (8 mg, 2 eq). Después de 10 minutos de agitación a 0ºC, la mezcla se lleva a una temperatura de aproximadamente 20ºC y se agita a esta temperatura durante 30 minutos. La mezcla se concentra bajo presión reducida a 40ºC y se añade agua saturada en cloruro de amonio y diclorometano. Después de decantar y de extraer, las fases orgánicas se juntan y se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan bajo presión reducida a 40ºC. La purificación del aceite obtenido mediante cromatografía rápida en gel de sílice (diclorometano 100% a diclorometano/metanol 80:20) proporciona el compuesto esperado en forma de un aceite (61 mg,
rendimiento 88%)
SM/CL: MM calculada = 691,9; m/z = 692,4 (MH^{+}).
RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,61 (m, 6H), 0,91 (m, 6H), 1,71-2,03 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,31 (t, 3H, ^{3}J = 6,5 Hz), 2,65 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 2,85 (t, 2H, ^{3}J = 7 Hz), 3,08-3,30 (m, 4H), 3,56 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,75 (s, 6H), 4,05 (t, 2H, ^{3}J= 7 Hz), 4,86 (m, 1H), 5,87 (d, 1H), 6,75 (s, 2H), 7,11-7,65 (m, 6H), 8,43 (d, 1H).
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Preparación de los reactivos de síntesis N-(2-piridin-2-il etil)propano-1,3-diamina
A una disolución enfriada a aproximadamente 4ºC de 2-[2-(metilamino)etil]piridina (19,5 ml, 1 eq) en metanol (200 ml) se añade lentamente acrilonitrilo (10,1 ml, 1,1 eq). El medio de reacción se agita durante 3 horas a aproximadamente 20ºC y se concentra bajo presión reducida a 40ºC para proporcionar 3-[(2-piridin-2-iletil)amino]propanonitrilo en forma de un aceite amarillo (25,6 g, 96% de rendimiento).
Una disolución de este aceite (15,3 g) en metanol saturado en amoniaco (250 ml) se hidrogena en presencia de níquel de Raney (1,5 g) a aproximadamente 20ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se filtra sobre celite. El filtrado se concentra bajo presión reducida a aproximadamente 40ºC para proporcionar el compuesto esperado en forma de un aceite verdoso (15,5 g, rendimiento 97%).
Los compuestos siguientes se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-(2-piridin-2-iletil)propano-1,3-diamina:
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71 
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2-bromo-1-(3,4,5-trimetoxifenil)etanona
A una disolución de 3,4,5-trimetoxi-acetofenona (10 g, 1 eq) en metanol (150 ml) se añade perbromuro hidrobromuro de piridina soportado en resina (23 g, 1 eq). Después de 3 h de agitación a aproximadamente 20ºC, la mezcla se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. La purificación del resto obtenido mediante cromatografía rápida en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 8/2 y 7/3) proporciona el compuesto esperado en forma de un polvo blanco (8,2 g, rendimiento 60%). Punto de Fusión = 66ºC.
Isotiocianato de 3,4,5-trimetoxibenzoilo
A una disolución de cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoilo (2,3 g) en acetonitrilo (40 ml) se añade tiocianato de potasio. Después de 15 minutos de agitación a aproximadamente 20ºC, la mezcla se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto esperado en forma de un polvo beige (2,4 g, rendimiento 96%). Punto de fusión = 101ºC.
Los compuestos I (o I') de la presente invención poseen propiedades farmacológicas interesantes. Así, hemos descubierto que los compuestos I (o I') de la presente invención poseen una actividad antagonista de la GnRH (Hormona Liberadora de Gonadotropinas, "Gonadotropin-Releasing Hormone").
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse así en diferentes aplicaciones terapéuticas. Pueden utilizarse ventajosamente en la mujer en el tratamiento de la endometriosis, fibroma, síndrome de los ovarios poliquísticos, cáncer de mama, de ovario y de endometrio, desensibilización hipofisiaria gonadotropa durante los protocolos de procreación asistida médicamente; en el hombre, en el tratamiento de la hiperplasia benigna de la próstata y el cáncer de la próstata; y en el tratamiento de la pubertad precoz masculina o femenina. Se encontrará a continuación, en la parte experimental, una ilustración de las propiedades farmacológicas de los compuestos de la inven-
ción.
La presente solicitud tiene igualmente por objeto, como medicamentos, los productos de fórmula I (o I') tal como se ha definido anteriormente, así como las sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos aceptables farmacéuticamente de dichos productos de fórmula I (o I'), así como las composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos uno de los medicamentos tales como se han definido anteriormente, en asociación con un soporte aceptable farmacéuticamente.
La composición farmacéutica puede estar en forma de un sólido, por ejemplo, de polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas o supositorios. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, celulosa de metilo, celulosa carboximetilo de sodio, polivinilpirrolidina y cera.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención pueden presentarse también en forma líquida, por ejemplo, disoluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos tales como glicerol o glicoles, así como sus mezclas, en distintas proporciones, en agua, añadidos a aceites o grasas aceptables farmacéuticamente. Las composiciones líquidas estériles pueden utilizarse para las inyecciones intramusculares, intraperitoneales o sub-cutáneas y las composiciones estériles pueden administrarse igualmente por vía intravenosa.
Todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente texto tienen el significado conocido por el experto en la técnica. Por otro lado, todas las patentes (o solicitudes de patente) así como las demás referencias bibliográficas se incorporan por referencia.
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Parte experimental
Los compuestos según la invención obtenidos según los procedimientos de los ejemplos A, B, C, D, E, F, G y H descritos anteriormente, están reunidos en la tabla siguiente.
Los compuestos están caracterizados por su tiempo de retención (tr) y su pico molecular determinado por espectrometría de masa (MH^{+}).
Para la espectrometría de masa, se utiliza un espectrómetro de masa simple cuadripolar (Micromass, modelo Platform) equipado con una fuente de electropulverización con una resolución de 0,8 Da a 50% de valle. Se efectúa una calibración mensualmente entre las masas 80 y 1.000 Da mediante una mezcla de calibración de yoduro de sodio y yoduro de rubidio en disolución en una mezcla isopropanol/agua (1/1 Vol.)
Para la cromatografía líquida, se utiliza un sistema Waters que incluye un desgaseador en línea, una bomba cuaternaria Waters 600, un inyector placa Gilson 233 y un detector UV Waters PAD 996.
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Las condiciones de elución empleadas son las siguientes:
Eluyente
A agua + 0,04% ácido trifluoroacético
\quad
B acetonitrilo
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Caudal: 1 ml/min.
Inyección: 10 \muL
Columna: Uptisphere ODS 3 \mum 75*4,6 mm d.i
Estos ejemplos se presentan para ilustrar los procedimientos anteriores y no deben considerarse en ningún caso como una limitación del alcance de la invención.
En cada ilustración de los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, los radicales X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} representan, respectivamente, la parte restante del compuesto de fórmula general (I).
Los ejemplos 1 a 253, 254 a 255 y 256 a 538 ilustran respectivamente los compuestos I en la que A representa -C(O)- e Y -S-, A representa -CH_{2}- e Y -NH- y A representa -C(O)- e Y -NH-.
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Estudio farmacológico
La actividad antagonista de la GnRH de los compuestos según la invención se determina según los protocolos siguientes:
Establecimiento de una línea estable transfectada con el receptor LHRH humano
El ADNc del receptor LHRH humano se clona en el sitio EcoRI en un vector de expresión de mamífero pCDNA3.1 (In Vitrogen Inc.). Esta construcción plasmídica se transfecta mediante Effectene según las recomendaciones del fabricante (Qiagen) en una línea celular derivada de riñón de embrión humano, HEK-293 (ATCC) y la selección se realiza en un medio DMEM que contiene 0,5 mg/ml de geneticina. Las células que contienen el vector de expresión para el receptor LHRH se clonan por dilución límite y se multiplican en cultivo. Estos clones celulares se ensayan para la expresión del receptor LHRH humano mediante ensayos de inhibición competitiva de unión y determinación de los inositol fosfatos.
Cultivo celular y preparación membranosa
Las células HEK-293 que expresan de manera estable el receptor LHRH humano como se ha descrito anteriormente se cultivan en un medio DMEM en presencia de 10% de suero de ternera fetal y suplementado con 0,4 mg/ml de geneticina (G418, Sigma Chemical Company). Las células se despegan del soporte de cultivo con EDTA 0,5 mM y se centrifugan a 500g durante 10 minutos a 4ºC. El sedimento celular se lava con Tris 50 mM, pH 7,4 y se centrifuga dos veces a 500 g durante 10 minutos. Las células se lisan finalmente por sonicación y se centrifugan a 39.000 g durante 10 minutos a 4ºC. El sedimento se resuspende en Tris 50 mM, pH 7,4 y se centrifuga a 50.000 g durante 10 minutos a 4ºC con el fin de obtener un sedimento membranoso repartido en varias alicuotas almacenadas a -80ºC antes de su utilización.
Estudio de la afinidad por el receptor LHRH humano
La afinidad de un compuesto de la invención por el receptor LHRH humano se determina midiendo la inhibición de la unión de [^{125}I-Tyr5]-DTrp^{6}-LHRH a células humanas transfectadas con el ADNc del receptor LHRH humano.
Los ensayos de inhibición competitiva de unión de [^{125}I-Tyr5]-DTrp^{6}-LHRH se realizan en duplicado en placas de 96 pocillos de polipropileno. Las membranas de las células HEK-293 que expresan de manera estable el receptor LHRH humano (20 \mug proteínas/pocillo) se incuban en presencia de [^{125}I-Tyr5]-DTrp^{6}-LHRH (0,2 nM) durante 60 minutos a 4ºC en un medio que contiene Tris/HCl 50 mM pH 7,4, Bacitracina 0,1 mg/ml, BSA 0,1% (1 mg/ml).
El [^{125}I-Tyr^{5}]-DTrp^{6}-LHRH unido se separa del [^{125}I-Tyr5]-DTrp^{6}-LHRH libre por filtración a través de placas filtrantes constituidas por fibra de vidrio GF/C (Unifilter, Packard) impregnadas con polietilenimina 0,1%, utilizando un Filtermate 96 (Packard). Los filtros se lavan con tampón Tris/HCl 50 mM a 4ºC durante 4 segundos y se cuenta la radiactividad mediante un contador de centelleo (Packard, Topcount).
La unión específica se calcula después de sustraer la unión no específica (determinada en presencia de DTrp^{6}-LHRH 0,1 \muM) de la unión total. Los datos relativos a la unión provienen de un análisis por regresión no-lineal y se determinan los valores de las constantes de inhibición (Ki).
La determinación del perfil agonista o antagonista de un compuesto de la presente invención se efectúa por el método descrito a continuación.
Ensayo funcional: Inhibición de la producción intracelular de Inositol Fosfatos
Las células HEK-293 que expresan de manera estable el receptor GnRH humano se cultivan a razón de 200.000 células por pocillo en placas de 24 pocillos recubiertos de poli-D-lisina (Falcon Biocoat) en un medio DMEM en presencia de 10% de suero de ternera fetal y 0,4 mg/ml de geneticina durante 24 horas.
El medio se reemplaza por DMEM que no contiene Inositol en presencia de 10% de suero de ternera fetal y 1\muCi/ml de [3H]mio-inositol (Amersham) durante 16-18 horas a 37ºC.
Las células se lavan con DMEM que no contiene inositol en presencia de 10mM de Cloruro de Litio y se incuban 30 minutos a 37ºC.
La producción de Inositol Fosfatos se estimula mediante la adición de DTrp^{6}-LHRH 0,5 nM durante 45 minutos a 37ºC.
El efecto antagonista de un compuesto se determina mediante la adición simultánea de DTrp^{6}-LHRH 0,5 nM y del compuesto a ensayar a diferentes concentraciones crecientes (ejemplo: 10^{-10} M a 10^{-5}M).
El medio de reacción se elimina y se añade 1 ml de de ácido fórmico 0,1 M y se incuba 5 minutos a 4ºC.
La placa se congela a -80ºC y se descongela a temperatura ambiente.
Los inositoles fosfatos se separan de la totalidad de los inositoles intracelulares en resina intercambiadora de ion (Biorad) mediante elución con formato de amonio 1M y ácido fórmico 0,1 M.
La cantidad de inositoles fosfatos a la salida de la columna se determina finalmente en presencia de líquido de centelleo.
Resultados
Los ensayos efectuados según los protocolos descritos anteriormente han permitido mostrar que los productos de fórmula general (I) definida en la presente solicitud tienen una buena afinidad por el receptor LHRH, siendo la constante de inhibición Ki para este receptor inferior a micromolar para algunos de los compuestos ejemplificados.

Claims (18)

1. Compuesto de fórmula general
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en forma racémica, de enantiómero o todas las combinaciones de estas formas y en la que:
A representa -CH_{2}- o -C(O)-;
Y representa -S- o -NH-;
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{8}), bicicloalquilo(C_{5}-C_{9}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales alquilo(C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes, o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X en la que X representa, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}), di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), adamantilo, heterocicloalquilo, arilo, aril-carbonilo o heteroarilo, o bien un radical de fórmula
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estando los radicales cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{n'}-X'-Y', halo, oxo, nitro, ciano, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}) y di(alquil(C_{1}-C_{8}))amino, hidroxi, N_{3};
X' representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -NH-SO_{2}- o un enlace covalente;
Y' representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; heteroarilo o arilo o heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), halo, nitro, ciano, amino, CF_{3}, OCF_{3}, hidroxi, N_{3}, alquilamino(C_{1}-C_{6}) y di(alquil(C_{1}-C_{8}))amino;
n representa un número entero de 0 a 6 y n' un número entero de 0 a 2;
o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo, un heterobicicloalquilo o un radical de fórmula:
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estando el radical que forman juntos R_{1} y R_{2} sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre:
-(CH_{2})_{n''}-X''-Y'', oxo, hidroxi, halo, nitro, ciano;
X'' representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O- o un enlace covalente;
Y'' representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}), di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, arilalquilo, o arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-carbonilo, halo, hidroxi, nitro, ciano, CF_{3}, OCF_{3}, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}) y di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino); o bien un radical de fórmula
n'' representa un número entero de 0 a 4;
R_{3} representa -(CH_{2})_{p}-W_{3}-(CH_{2})_{p'}-Z_{3}
W_{3} representa un enlace covalente, -CH(OH)- o -C(O)-;
Z_{3} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}), adamantilo, arilo, un heteroarilo, o bien un radical de fórmula
199
estando el radical arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{p''}-V_{3}-Y_{3}, halo, nitro, ciano, N_{3}, hidroxi;
V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO_{2}- o un enlace covalente;
Y_{3} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}), di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino, fenilcarbonilmetilo, heterocicloalquilo o arilo;
p, p' y p'' representan, independientemente, un número entero de 0 a 4;
R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R''_{4}
R''_{4} representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}) o aralquilo; un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{6}); o un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4}
W_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'}-Q_{4}-Z_{4};
Q_{4} representa un enlace covalente, -CH_{2}-CH(OH)-[CH_{2}]_{t}-[O]_{t'}-[CH_{2}]_{t''}-o -C(O)-O-;
t, t' y t'' representan, independientemente, 0 ó 1;
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}) sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6}), alquilditio(C_{1}-C_{6}) e hidroxi; alquenilo(C_{2}-C_{6}); alquinilo(C_{2}-C_{6}); cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) e hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}); ciclohexeno; adamantilo; heteroarilo; arilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos de fórmula -(CH_{2})_{q''}-V_{4}-Y_{4}, hidroxi, halo, nitro, ciano;
V_{4} representa -O-, -S-, -NH-C(O)- o un enlace covalente;
Y_{4} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino o uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; amino; alquilamino(C_{1}-C_{6}); di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino; aralquilo; heterocicloalquilo;
q'' representa un número entero de 0 a 4;
o bien Z_{4} representa un radical de fórmula
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s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6; o una sal aceptable farmacéuticamente de este último.
2. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, caracterizado porque A representa -C(O)-; o una sal aceptable farmacéuticamente de este último.
3. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque
el cicloalquilo que representa X es ciclohexilo o cicloheptilo;
el heterocicloalquilo que representa X se elige entre: piperidina, morfolina, pirrolidina, tiazolidina y tetrahidrotiofeno;
el arilo que representa X es el radical fenilo, naftilo o fluorenilo;
el arilo del radical aril-carbonilo que representa X, es el radical fenilo;
el heteroarilo que representa X se elige entre: piridina, imidazol, tiofeno, indol, carbazol e isoquinoleina;
el heteroarilo que representa Y' se elige entre oxazol e imidazol;
el arilo que representa Y' es el radical fenilo;
el heterocicloalquilo que representa Y' es piperazina;
el heterocicloalquilo que forman juntos R_{1} y R_{2} con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se elige entre: piperidina, piperazina, diazepan, tiazolidina y morfolina;
el cicloalquilo que representa Y'' es ciclopentilo o ciclohexilo;
el heterocicloalquilo que representa Y'' se elige entre: piperidina, pirrolidina y morfolina;
el arilalquilo y el arilo que representa Y'' son respectivamente el radical bencilo y el radical fenilo;
el heteroarilo que representa Y'' se elige entre: piridina, pirazina, furano y tiofeno; o una sal aceptable farmacéuticamente de este último.
4. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque
el arilo que representa Z_{3} es el radical fenilo o naftilo;
el heteroarilo que representa Z_{3} se elige entre benzo[b]tiofeno y benzo[b]furano;
el heterocicloalquilo y el arilo que representa Y_{3} son respectivamente los radicales pirrolidina y fenilo; o una sal aceptable farmacéuticamente de este último.
5. Compuesto de fórmula 1 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque
el heterocicloalquilo que representa R''_{4} se elige entre: piperazina, piperidina, morfolina y pirrolidina;
el aralquilo que sustituye opcionalmente el heterocicloalquilo que representa R''_{4} es el radical bencilo;
el heteroarilo que representa R''_{4} es imidazol;
el cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) que representa Z_{4} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo;
el heteroarilo que representa Z_{4} se elige entre: piridina, tiofeno, indol y furano;
el arilo que representa Z_{4} es fenilo o naftilo;
el aralquilo que representa Y_{4} es bencilo;
el heterocicloalquilo que representa Y_{4} es pirrolidina;
el aralquilo que está sustituido sobre el heterocicloalquilo que forman juntos W_{4} y W'_{4} es el radical bencilo; o una sal aceptable farmacéuticamente de este último.
6. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque A representa -C(O)- y R_{1} y R_{2} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{8}) o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-X en la que
X representa, amino, di(alquil)amino, adamantilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piperidina, morfolina, pirrolidina, fenilo, piridina, imidazol, tiofeno, indol, carbazol estando sustituido opcionalmente alquilo(C_{1}-C_{6}), o bien un radical de fórmula
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200 
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estando los radicales piperidina, pirrolidina y fenilo sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre:-(CH_{2})_{n'}-X'-Y', halo, oxo, amino y di(alquil(C_{1}-C_{8}))amino;
X' representa -O-, -S-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -NH-SO_{2}- o un enlace covalente;
Y' representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}), oxazol, fenilo sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{4}) o piperazina sustituida opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{4});
o bien R_{1} y R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, piperidina, piperazina y diazepan, tiazolidina, morfolina, o un radical cíclico de fórmula:
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estando el radical que forman juntos R_{1} y R_{2} sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre:
-(CH_{2})_{n''}-X''-Y'';
X'' representa -C(O)-, -C(O)-O- o un enlace covalente;
Y'' representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}); di(alquil)amino, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidina, pirrolidina, morfolina, bencilo, piridina, pirazina, furano, tiofeno, o fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-carbonilo y halo; o bien Y'' representa un radical de fórmula
203
o una sal aceptable farmacéuticamente de este último.
7. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque A representa -C(O)- y R_{3} representa -(CH_{2})_{p}-W_{3}-(CH_{2})_{p'}-Z_{3}
W_{3} representa un enlace covalente, -CH(OH)- o -C(O)-;
Z_{3} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, naftilo, benzo[b]tiofeno, benzo[b]furanilo, o bien un radical de fórmula
204
estando el radical fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{p''}-V_{3}-Y_{3}, halo, nitro, ciano;
V_{3} representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO_{2}- o un enlace covalente;
Y_{3} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; amino; di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino; fenilcarbonilmetilo; pirrolidina o fenilo;
p, p' y p'' representan, independientemente, un número entero de 0 a 2; o una sal aceptable farmacéuticamente de este último.
8. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque A representa -C(O)- y R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R''_{4}
R''_{4} representa el ciclo piperidina sustituido opcionalmente con bencilo, piperazina sustituida opcionalmente con bencilo, o un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4}
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'}-Q_{4}-Z_{4}
Q_{4} representa un enlace covalente, -CH_{2}-CH(OH)-, -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-O-, -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-O-CH_{2}-o -C(O)-O-;
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}) sustituido opcionalmente con alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6}), alquilditio(C_{1}-C_{6}) o uno o dos radicales hidroxi; alquenilo(C_{2}-C_{6}); alquinilo(C_{2}-C_{6}); ciclopropilo sustituido opcionalmente con alcoxicarbonilo; ciclobutilo; ciclopentilo sustituido opcionalmente con hidroxialquilo; ciclohexilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales alquilo; cicloheptilo; ciclohexeno; adamantilo; piridina, tiofeno, indol, furano, naftilo; fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{q''}-X_{4}-Y_{4}, hidroxi, halo y ciano;
X_{4} representa -O- o un enlace covalente;
Y_{4} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}), di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino o pirrolidina; o una sal aceptable farmacéuticamente de este último.
9. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque A representa -C(O)-, Y representa -NH- y
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un radical alquilo(C_{1}-C_{8});
R_{3} representa -(CH_{2})_{p}-W_{3}-(CH_{2})_{p'}-Z_{3}
W_{3} representa un enlace covalente; Z_{3} representa el radical fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{p''}-V_{3}-Y_{3} y halo; V_{3} representa -O- o -S-; e Y_{3} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}); p, p' y p'' representan 0;
R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R''_{4};
R''_{4} representa un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4};
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'}-Q_{4}-Z_{4};
Q_{4} representa un enlace covalente;
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}) sustituido opcionalmente con hidroxi, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heteroarilo, arilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos de fórmula
-(CH_{2})_{q''}-V_{4}-Y_{4};
V_{4} representa -O- o un enlace covalente;
Y_{4} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) o di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino;
q'' representa 0; s representa un número entero de 2 a 4 y s' un número entero de 1 a 2;
o una sal aceptable farmacéuticamente de este último.
10. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 9, caracterizado porque el cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) se elige entre ciclopentilo y ciclohexilo, el heteroarilo representa piridina y el arilo fenilo; o una sal aceptable farmacéuticamente de este último.
11. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque A representa
-C(O)-, Y representa el átomo de azufre y
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un radical alquilo(C_{1}-C_{8});
R_{3} representa -(CH_{2})_{p}-W_{3}-(CH_{2})_{p'}-Z_{3}
W_{3} representa un enlace covalente o -C(O)-; Z_{3} representa el radical fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: -(CH_{2})_{p''}-V_{3}-Y_{3} y halo; V_{3} representa -O- o un enlace covalente; e Y_{3} representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) o di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino; p representa 1 y p' y p'' representan 0;
R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R''_{4};
R''_{4} representa un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4};
W_{4} representa el átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});
W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'}-Q_{4}-Z_{4};
Q_{4} representa un enlace covalente;
Z_{4} representa el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), heteroarilo, arilo
s representa un número entero de 2 a 4 y s' un número entero de 1 a 2, o una sal aceptable farmacéuticamente de este último.
12. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 11, caracterizado porque el heteroarilo representa piridina y el arilo fenilo; o una sal aceptable farmacéuticamente de este último.
13. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, caracterizado porque A representa -CH_{2}-, Y -NH- y R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un radical alquilo(C_{1}-C_{6}); R_{3} representa un fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes alcoxi(C_{1}-C_{6}) idénticos o diferentes; R_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s}-R''_{4}; R''_{4} representa un radical de fórmula -NW_{4}W'_{4}; W_{4} representa alquilo(C_{1}-C_{8}); W'_{4} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{s'}-Q_{4}-Z_{4}; Q_{4} representa un enlace covalente y Z_{4} representa piridina; o una sal aceptable farmacéuticamente de este último.
14. Como medicamento, un compuesto de fórmula I tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, así como las sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos aceptables farmacéuticamente de dicho compuesto de fórmula I.
15. Composición farmacéutica que contiene, como principio activo, al menos un medicamento tal como se ha definido en la reivindicación 14, en asociación con un soporte aceptable farmacéuticamente.
16. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de un medicamento para el tratamiento, en la mujer, de la endometriosis, fibroma, síndrome de los ovarios poliquísticos, cáncer de mama, de ovario y de endometrio, desensibilización hipofisiaria gonadotropa durante los protocolos de procreación asistida médicamente.
17. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de un medicamento para el tratamiento, en el hombre, de la hiperplasia benigna de la próstata y el cáncer de la próstata.
18. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la pubertad precoz masculina o femenina.
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