CZ2004939A3 - Dvojvrstevná farmaceutická tableta obsahující telmisartan a diuretikum a způsob její výroby - Google Patents

Dvojvrstevná farmaceutická tableta obsahující telmisartan a diuretikum a způsob její výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ2004939A3
CZ2004939A3 CZ2004939A CZ2004939A CZ2004939A3 CZ 2004939 A3 CZ2004939 A3 CZ 2004939A3 CZ 2004939 A CZ2004939 A CZ 2004939A CZ 2004939 A CZ2004939 A CZ 2004939A CZ 2004939 A3 CZ2004939 A3 CZ 2004939A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tablet
layer
telmisartan
spray
bilayer
Prior art date
Application number
CZ2004939A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303145B6 (cs
Inventor
Thomas Friedl
Gottfried Schepky
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8164784&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ2004939(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Publication of CZ2004939A3 publication Critical patent/CZ2004939A3/cs
Publication of CZ303145B6 publication Critical patent/CZ303145B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Inorganic Insulating Materials (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

• · • · ··· · · • · · • ···· &ϋψ^η
Dvojvrstevná farmaceutická tableta obsahující telmisartan a diuretikum a způsob její výroby
Oblast techniky Předkládaný vynález se týká dvojvrstevná farmaceutické 5 formulace ve formě tablety obsahující antagonistu receptoru II angiotensinu telmisartan v kombinaci s diuretikem jako je hydrochlorthiazid (HCTZ). Předkládaný vynález také poskytuje způsob výroby takové dvojvrstevná tablety. 10 Dosavadní stav techniky INN telmisartan je antagonista receptoru II angiotensinu, který byl vyvinut pro léčení hypertenze a jiných stavů, jak se popisuje v EP-A-502314.
Jeho chemický název je 4’-[2-n-propyl-4-methyl-6-(1-15 -methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-ylmethyl]-bifenyl-2-karboxylová kyselina s následující strukturou:
Telmisartan se obecně vyrábí a dodává ve formě volné kyseliny. 20 Vyznačuje se velmi špatnou rozpustností ve vodných systémech při fyziologickém rozmezí pH gastrointestinálního traktu mezi pH 1 až 7. - 2 -
Jak se popisuje ve WO 00/43370, krystalický telmisartan existuje ve dvou polymorfních formách s rozdílnými teplotami tání. Vlivem teploty a vlhkosti přechází polymorf B s nižší teplotou tání nevratně na polymorf A s vyšší teplotou tání. 5 Hydrochlorthiazid (HCTZ) je thiazidové diuretikum, které se orálně podává při léčení otoků a hypertenze.
Chemický název HCTZ je 6-chlor-3,4-dihydro-2H-1,2,4--benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioxid s následující strukturou:
H
I
Cíl vynálezu Očekává se, že kombinační terapie telmisartanem s diuretikem jako je HCTZ bude mít synergickou terapeutickou účinnost při léčení 15 hypertenze. Cílem předkládaného vynálezu tedy bylo poskytnutí kombinačního léčiva s pevnou dávkou obsahující telmisartan a diuretikum jako je HCTC, přičemž uvedené kombinační léčivo má požadovaný profil rychlé rozpustnosti a okamžitého uvolňování léčiva 20 ve spojení s odpovídající stabilitou.
Obecně se kombinace s pevnou dávkou léčiv určených pro okamžité uvolňování připravuje buď výrobou směsi prášku nebo společnou granulací dvou účinných složek s nezbytnými pomocnými látkami, přičemž normálně se dodržuje základní formulace 25 odpovídajícího preparátu jednoho léčiva a jednoduše se přidá složka druhého léčiva. - 3 - - 3 - • · • · ··· · ♦ V případě kombinace telmisartanu a HCTZ tento přístup nebyl použitelný v důsledku nekompatibility HCTZ s bazickými sloučeninami, jako je např. meglumin (N-methyl-D-glukamin), který je složkou běžných formulací telmisartanu, a snížené rychlosti rozpouštění HCTZ 5 z rozpouštěcí matrice ve srovnání s rozpouštěním z rozvolňované tablety.
Pro vyřešení problému nekompatibility bylo testováno několik galenických přístupů. Klasický přístup je potahování částic HCTZ v granulátoru s fluidním ložem roztokem polymeru obsahujícím 10 polymery rozpustné ve vodě, jako je hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza nebo polyvinylpyrrolidon, čímž se sníží kontaktní plocha povrchu částic HCTZ s formulací telmisartanu v průběhu míšení a lisování. Tímto způsobem však nebylo možné snížit kontaktní plochu HCTZ s formulací telmisartanu v lisované 15 tabletě v potřebné míře pro dosažení prodloužené skladovatelnosti.
Navíc byla rychlost rozpouštění HCTZ z tablet obsahujících potahovaný HCTZ ve formulaci telmisartanu dále snížena v důsledku schopnosti polymeru tvořit gel.
Jako další přístup bylo použito vytvoření oddělených tablet 20 potahovaných filmem pro telmisartan a HCTZ s takovou velikostí a tvarem, že tablety mohly být naplněny do kapsle. Rozdělením dávek do dvou až čtyř jednotlivých malých tablet pro telmisartan a jedné nebo dvou malých tablet pro HCTZ by mohla být naplněna kapsle o velikosti 1 až 0 dlouhé provedení. Při použití tohoto přístupu byla 25 však rychlost rozpouštění telmisartanu snížena ve srovnání s jednotlivými tabletami v důsledku zpoždění při použití pouzder kapslí velké velikosti. Kapsle o velikosti 0 se také nepovažují za spolehlivé z důvodů spolupráce s pacientem.
Podstata vynálezu
Podle předkládaného vynálezu bylo nyní zjištěno, že výše popsaným problémům souvisejícím s běžnými přístupy při výrobě kombinovaného léčiva s pevnou dávkou obsahujícího telmisartan a diuretikum, by bylo možno předejít použitím dvojvrstevné farmaceutické tablety obsahující první vrstvu s obsahem telmisartanu ve v podstatě amorfní formě v rozpouštějící se tabletové matrici a druhou vrstvu obsahující diuretikum v rozvolňující se (dezintegrující) tabletové matrici.
Dvojvrstevná tableta podle předkládaného vynálezu poskytuje rozpuštění obtížně ve vodě rozpustného telmisartanu ve velké míře nezávislé na pH, čímže usnadní rozpuštění léčiva při fyziologickém pH, a poskytuje také okamžité uvolňování diuretika z rychle se rozvolňující matrice. Současně předchází dvojvrstevná struktura tablety problémům se stabilitou způsobeným nekompatibilitou diuretik jako je HCTZ s bazickými složkami formulace telmisartanu. V dalším provedení se předkládaný vynález týká zlepšení technologie dvojvrstevných tablet a poskytuje způsob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety, který zahrnuje následující kroky: (i) poskytne se kompozice první vrstvy tablety tak, že se a) připraví vodný roztoku telmisartanu, alespoň jednoho bazického činidla, a popřípadě solubilizační látky a/nebo látky zpomalující krystalizaci; b) tento vodný roztok se suší rozprašováním za získání rozprašovacím způsobem usušeného granulátu; c) rozprašovacím způsobem usušený granulát se míchá s ředivem rozpustným ve vodě za získání předsměsi; d) tato předsměs se mísí s mazivem pro získání konečné směsi pro první vrstvu tablety; ···« - 5 - e) popřípadě se v průběhu kteréhokoli z kroků a) až d) přidají další pomocné látky a/nebo adjuvans; (ii) poskytne se kompozice druhé vrstvy tablety tak, že se f) mísí a/nebo granuluje diuretikum se složkami 5 rozvolňující se tabletové matrice a popřípadě dalšími pomocnými a/nebo adjuvantními látkami; g) přidá se mazivo pro získání konečné směsi pro druhou vrstvu tablety; (iii) kompozice první nebo druhé vrstvy tablety se přivede do 10 tabletovacího lisu; (iv) kompozice uvedené vrstvy tablety se lisuje za vytvoření vrstvy tablety; (v) do tabletovacího lisu se přivede kompozice druhé vrstvy tablety; a 15 (vi) kompozice obou vrstev tablety se lisují za vytvoření dvojvrstevné tablety.
Definice
Jak se zde používá, termín „v podstatě amorfní“ označuje 2o produkt obsahující amorfní složky v množství alespoň 90 %, s výhodou alespoň 95 %, při stanovení měřením rentgenovou práškovou difrakcí.
Termín „rozpouštějící se tabletová matrice“ označuje základní formulaci farmaceutické tablety s charakteristikou okamžitého uvolňování (rychlého rozpouštění), která se snadno rozpouští ve 25 fyziologickém vodném prostředí.
Termín „diuretikum'1 znamená thiazidová diuretika a diuretika na bázi analogů thiazidu, jako je hydrochlorthiazid (HCTZ), klopamid, xipamid nebo chlortalidon, a jakékoli jiné diuretikum vhodné pro léčení hypertenze, jako je např. furosemid a piretanid, a jejich kombinace - 6 - ·· ·« ···· • · - 6 - ·· ·« ···· • ·
··· · s amiloridem a triamterenem.
Termín „rozvolňující se (dezintegrující) tabletová matrice“ znamená základní formulaci farmaceutické tablety s vlastnostmi okamžitého uvolňování, která ve fyziologickém vodném prostředí 5 snadno bobtná a rozpadá se.
Popis výhodných provedení
Dvojvrstevná tableta podle předkládaného vynálezu obsahuje první vrstvu obsahující telmisartan ve v podstatě amorfní formě 10 v rozpouštějící se tabletové matrici, a druhou vrstvu obsahující diuretikum v rozvolňující se tabletové matrici. Účinná složka telmisartan se obecně dodává ve formě volné kyseliny, i když mohou být také použity farmaceuticky přijatelné soli. Protože v průběhu dalšího zpracování se za normálních okolností 15 telmisartan rozpouští a převádí do v podstatě amorfní formy, jeho počáteční morfologie krystalů a velikost částic mají pro fyzikální a biofarmaceutické vlastnosti získané formulace dvojvrstevné tablety malý význam. Je však výhodné odstranit z výchozího materiálu aglomeráty, např. proséváním, aby se usnadnilo smáčení a 20 rozpouštění při dalším zpracování. V podstatě amorfní telmisartan se může vyrábět jakýmkoli vhodným způsobem známým odborníkům v oboru, např. lyofilizací vodných roztoků, potahováním nosných částic ve fluidním loži, a ukládáním rozpouštědla na cukerné pelety nebo jiné nosiče. 25 S výhodou se však v podstatě amorfní telmisartan připravuje specifickým způsobem rozprašovacího sušení popsaným dále.
Další účinná složka, tj. diuretikum, se obvykle používá jako jemně krystalický prášek, popř. v jemně mleté, desintegrované nebo mikronizované formě. Distribuce velikosti částic hydrochlorthiazidu při 3o stanovení metodou rozptylu laserového světla v suchém disperzním - 7 - - 7 - • · • « ·· • • • · • · • • • • · ··· • · • · · • · ···· • • • · • · ·· • • ·* ···· • · • · • · • · ·· systému (Sympatec Helos/Rodos, ohnisková délka 100 mm), je například s výhodou následující: dio: <20 μιη, s výhodou 2 až 10 μηι d5o : 5 až 50 μιτι, s výhodou 10 až 30 μίτι 5 dgo : 20 až 100 μιτι, s výhodou 40 až 80 μιτι
Dvojvrstevná tableta podle předkládaného vynálezu obecně obsahuje 10 až 160 mg, s výhodou 20 až 80 mg telmisartanu a 6,25 až 50 mg, s výhodou 12,5 až 25 mg diuretika. V současnosti jsou za výhodné formy považovány dvojvrstevné tablety obsahující io 40/12,5 mg, 80/12,5 mg a 80/25 mg telmisartanu, popř. HCTZ.
První vrstva tablety obsahuje telmisartan ve v podstatě amorfní formě, dispergovaný v rozpouštějící se tabletové matrici s vlastnostmi okamžitého uvolňování (rychlého rozpouštění). Rozpouštějící se tabletová matrice může mít kyselou, neutrální nebo bazickou povahu, 15 ačkoli výhodná je bazická tabletová matrice. V těchto výhodných provedeních obsahuje rozpouštějící se matrice bazické činidlo, ve vodě rozpustné ředivo a popřípadě jiné pomocné látky a adjuvans.
Konkrétní příklady vhodných bazických činidel jsou hydroxidy 2o alkalických kovů jako je NaOH a KOH; bazické aminokyseliny jako je arginin a lysin; meglumin (N-methyl-D-glukamin), přičemž výhodné jsou NaOH a meglumin.
Konkrétní příklady vhodných ve vodě rozpustných řediv jsou uhlohydráty jako monosacharidy jako je glukóza; oligosacharidy jako je 25 sacharóza, bezvodá laktóza a monohydrát laktózy; a cukerné alkoholy jako sorbitol, mannitol, dulcitol, ribitol a xylitol. Výhodným ředivem je sorbitol.
Mezi další pomocné látky a/nebo adjuvans patří např. látky zvolené z pojiv, nosičů, plniv, maziv, látek ovlivňujících tokové - 8 - - 8 - ·· ·♦·· • · · • · · • · · • · · ·· ·· ♦ · · • ♦··· • · • · · · • · · · I · · ··· • · · vlastnosti, látek zpomalujících krystalizaci, solubilizačních látek, barvicích látek, látek řídících pH, povrchově aktivních látek a emulgátorů, přičemž konkrétní příklady těchto látek jsou uvedeny dále v souvislosti s kompozicí druhé vrstvy tablety. Pomocné látky a/nebo 5 adjuvans pro kompozici první vrstvy tablety se s výhodou volí tak, že se získá nekyselá, rychle se rozpouštějící tabletová matrice.
Kompozice první vrstvy tablety obecně obsahuje 3 až 50 % hmotnostních, s výhodou 5 až 35 % hmotnostních účinné složky; 0,25 až 20 % hmotnostních, s výhodou 0,40 až 15 % hmotnostních bazické io složky a 30 až 95 % hmotnostních, s výhodou 60 až 80 % hmotnostních ve vodě rozpustného řediva.
Další (popřípadě přítomné) složky mohou být např. zvoleny z jedné nebo více následujících pomocných látek a/nebo adjuvans v uvedených množstvích: 15 10 až 30 % hmotnostních, s výhodou 15 až 25 % hmotnostních pojiv, nosičů a plniv, čímž se nahradí ve vodě rozpustné ředivo; 0,1 až 5 % hmotnostních, s výhodou 0,5 až 3 % hmotnostních maziv; 0,1 až 5 % hmotnostních, s výhodou 0,3 až 2 % hmotnostních 20 látek ovlivňujících tokové vlastnosti; 1 až 10 % hmotnostních, s výhodou 2 až 8 % hmotnostních látek zpomalujících krystalizaci; 1 až 10 % hmotnostních, s výhodou 2 až 8 % hmotnostních solubilizačních látek; 25 0,05 až 1,5 % hmotnostních, s výhodou 0,1 až 0,8 % hmotnostních barviv; 0,5 až 10 % hmotnostních, s výhodou 2 až 8 % hmotnostních látek pro řízení pH; - 9 - »· « • · · • · · · ··· ♦ ·· • · • · ·· • · ···· • · · ·· · 0,01 až 5 % hmotnostních, s výhodou 0,05 až 1 % hmotnostních povrchově aktivních látek a emulgátorů.
Kompozice druhé vrstvy tablety obsahuje diuretikum v rychle se rozvolňující tabletové matrici. Ve výhodném provedení obsahuje 5 rozvolňující se tabletová matrice plnivo, pojivo, rozvolňovadlo a popř. další pomocné látky a adjuvans.
Plnivo je s výhodou zvoleno ze skupiny bezvodá laktóza, rozprašováním sušená laktóza a monohydrát laktózy.
Pojivo je zvoleno ze skupiny suchých pojiv a/nebo skupiny pojiv io pro granulaci za vlhka, v závislosti na způsobu výroby zvoleném pro druhou vrstvu tablety. Vhodná suchá pojivá jsou např. prášková celulóza a mikrokrystalická celulóza. Konkrétní příklady pojiv pro vlhkou granulaci jsou kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon (Povidon), kopolymer vinylpyrrolidon-vinylacetátu (Copovidon) a deriváty celulózy 15 jako hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropyl-celulóza a hydroxypropylmethylcelulóza.
Vhodná rozvolňovadla jsou např. sodná sůl glykolátu škrobu, krospovidon, kroskarmelóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy a sušený kukuřičný škrob, přičemž výhodná je sodná sůl glykolátu 20 škrobu.
Další pomocné látky a adjuvans, pokud jsou použity, jsou s výhodou zvoleny z řediv a nosičů jako je prášková celulóza, mikrokrystalická celulóza, deriváty celulózy jako je hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a 25 hydroxypropylmethylcelulóza, hydrogenfosforečnan vápenatý, kukuřičný škrob, předželatinizovaný škrob, polyvinylpyrrolidon (Povidon) atd.; maziv jako je kyselina stearová, stearan hořečnatý, stearylfumarát sodný, glyceroltribehenát, atd.; látek řídících tokové vlastnosti jako je koloidní oxid křemičitý, talek atd.; látek zpomalujících 30 krystalizaci jako je Povidon, atd.; solubilizačních látek jako je Pluronic, Povidon, atd.; barvicích látek včetně barviv a pigmentů jako je červený - 10 - ·· ···· • · · • · ··♦* • · ! ·· · nebo žlutý oxid železa, oxid titaničitý, talek, atd.; látek řídících pH jako je kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina fumarová, citrát sodný, hydrogenfosforečnan vápenatý, hydrogenfosforečnan sodný, atd.; emulgátorů a povrchově aktivních látek jako je Pluronic, 5 polyethylenglykoly, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyethoxylovaný a hydrogenovaný ricinový olej, atd.; a směsí dvou nebo více těchto pomocných látek a/nebo adjuvans.
Kompozice druhé vrstvy tablety obecně obsahuje 1,5 až 35 % hmotnostních, s výhodou 2 až 15 % hmotnostních účinné složky; 25 až io 75 % hmotnostních, s výhodou 35 až 65 % hmotnostních plniva; 10 až 40 % hmotnostních, s výhodou 15 až 35 % hmotnostních suchého pojivá; 0,5 až 5 % hmotnostních, s výhodou 1 až 4 % hmotnostních pojivá pro vlhkou granulaci; a 1 až 10 % hmotnostních, s výhodou 2 až 8 % hmotnostních rozvolňovadla. Jiné pomocné látky a adjuvans se 15 obecně používají ve stejném množství jako v kompozici první vrstvy tablety.
Pro přípravu dvojvrstevné tablety podle předkládaného vynálezu mohou být kompozice první a druhé vrstvy tablety lisovány obvyklým způsobem v tabletovacím lisu na dvojvrstevné tablety, např. 20 vysokorychlostním rotorovém lisu v modu pro dvojvrstevné tabletování. Je však třeba dbát o to, aby se pro první vrstvu tablety nepoužívalo nadměrné lisovací síly. S výhodou je poměr lisovací síly použité při lisování první vrstvy tablety k lisovací síle použité při lisování první a druhé vrstvy tablety společně v rozmezí od 1 : 10 do 1 : 2. Například 25 první vrstva tablety může být lisována střední silou 4 až 8 kN, zatímco hlavní lisování první a druhé vrstvy se provádí silou 10 až 20 kN. V průběhu lisování dvojvrstevné tablety se dosáhne vytvoření odpovídající vazby mezi těmito dvěma vrstvami působením přitažlivých sil působících na dálku (intermolekulární síly) a mechanického 30 propojení mezi částicemi. Získané dvojvrstevné tablety rychle uvolňují účinné složky - 11 - ·» ···» « t • · «· • · • · · • · · • ··· ♦ • · ·« · • « · • · · · • ····· t · * ·· · způsobem ve velké míře nezávislým na pH, přičemž úplné uvolnění proběhne v čase méně než 60 minut, a uvolnění hlavní frakce proběhne v době méně než 15 minut. Kinetika rozpouštění/rozvolňování dvojvrstevné tablety může být řízena různými 5 způsoby. Obě vrstvy se např. mohou rozpouštět/rozvolňovat současně. S výhodou se však druhá vrstva tablety obsahující diuretikum rozvolňuje nejdřív, zatímco první vrstva tablety obsahující telmisartan se rozpouští paralelně nebo následně.
Podle předkládaného vynálezu se dosáhne podstatně zvýšené io rychlosti rozpouštění účinných složek, a zvláště telmisartanu. Normálně se po 30 minutách rozpustí alespoň 70 % a typicky alespoň 90 % dávky léčiva.
Dvojvrstevné tablety podle předkládaného vynálezu mají sklon k mírné hygroskopičnosti a s výhodou se proto balí do obalového 15 materiálu odolného proti vlhkosti, jako jsou blisterová balení krytá hliníkovou fólií nebo polypropylenové trubičky a HDPE lahvičky, které s výhodou obsahují vysoušeč.
Pro optimální vlastnosti z hlediska rozpouštění/rozvolňování a uvolňování léčiva byl vyvinut specifický způsob výroby dvojvrstevné 20 tablety podle předkládaného vynálezu, přičemž tento způsob zahrnuje následující kroky: (i) poskytne se kompozice první vrstvy tablety tak, že se a) připraví vodný roztoku telmisartanu, alespoň jednoho bazického činidla, a popřípadě solubilizační látky 25 a/nebo látky zpomalující krystalizaci; b) tento vodný roztok se suší rozprašováním za získání rozprašovacím způsobem usušeného granulátu; c) rozprašovacím způsobem usušený granulát se míchá s ředivem rozpustným ve vodě za získání předsměsi; - 12 ·« ···· • · ♦ ♦ ♦ · ·· ·· • ·· ! : ;f··· · ♦ * ···· * · · · ·♦ ·· d) tato předsměs se mísí s mazivem pro získání konečné směsi pro první vrstvu tablety; e) popřípadě se v průběhu kteréhokoli z kroků a) až d) přidají další pomocné látky a/nebo adjuvans; 5 (ii) poskytne se kompozice druhé vrstvy tablety tak, že se f) mísí a/nebo granuluje diuretikum se složkami rozvolňující se tabletové matrice a popřípadě dalšími pomocnými a/nebo adjuvantními látkami; g) přidá se mazivo pro získání konečné směsi pro druhou 10 vrstvu tablety; (iii) kompozice první nebo druhé vrstvy tablety se přivede do tabletovacího lisu; (iv) kompozice uvedené vrstvy tablety se lisuje za vytvoření vrstvy tablety; 15 (v) do tabletovacího lisu se přivede kompozice druhé vrstvy tablety; a (vi) kompozice obou vrstev tablety se lisují za vytvoření dvojvrstevné tablety.
Ve výhodném provedení tohoto způsobu se připraví vodný 2o alkalický roztok telmisartanu rozpuštěním účinné složky ve vyčištěné vodě pomocí jednoho nebo více bazických činidel jako je hydroxid sodný a meglumin. Popřípadě se může přidat solubilizační látka a/nebo látka zpomalující krystalizaci. Obsah sušiny výchozího vodného roztoku je obecně 10 až 40 % hmotnostních, s výhodou 20 až 30 % 25 hmotnostních.
Vodný roztok se potom suší rozprašováním při teplotě laboratoře nebo s výhodou při zvýšených teplotách, například mezi 50 a 100 °C, v souproudé nebo protiproudé rozprašovací sušárně při rozprašovacím tlaku například 0,1 až 0,4 MPa (1 až 4 bar). Obecně se podmínky • * · · ·» · · ·· · ·· · · · · · · · · ·· · ···· · · · · • · · · · * ··· · · · ···· ··· ·· · · · · ·· · ·· ·· ·· * - 13 - rozprašovacího sušení s výhodou volí tak, že rozprašováním sušený granulát získaný v oddělovacím cyklonu má zbytkovou vlhkost <5 % hmotnostních, s výhodou <3,5 % hmotnostního. Z tohoto hlediska se teplota výstupního vzduchu v rozprašovací sušárně s výhodou udržuje 5 mezi přibližně 80 a 90 °C, přičemž odpovídajícím způsobem se nastaví i další parametry procesu, jako je rozprašovací tlak, rychlost rozprašování, teplota vstupního vzduchu atd.
Rozprašováním sušený granulát získaný tímto způsobem je s výhodou jemnozrnný prášek s následující distribucí velikosti částic: io dio : <20 μίτΐ, s výhodou < 10 μίτι dso : <80 μιτι, s výhodou 20 až 55 μιτι dgo : <350 μιη, s výhodou 50 až 150 μιτι
Po rozprašovacím sušení jsou účinná složka (telmisartan) stejně jako další pomocné látky obsažené v granulátu sušeném 15 rozprašováním ve v podstatě amorfním stavu, přičemž nelze detekovat žádný krystalický stav. Z fyzikálního hlediska je rozprašováním získaný granulát ztuhlý roztok nebo sklo s teplotou skelného přechodu Tg s výhodou >50°C, výhodněji >80 °C.
Vztaženo na 100 dílů hmotnostních účinné složky (telmisartanu) 2o obsahuje rozprašováním sušený granulát s výhodou 5 až 200 dílů hmotnostních bazického činidla a popřípadě solubilizační látky a/nebo látky zpomalující krystalizaci.
Ve vodě rozpustné ředivo se obecně používá v množství 30 až 95 % hmotnostních, s výhodou 60 až 80 % hmotnostních, vztaženo na 25 hmotnost kompozice první vrstvy tablety.
Mazivo se obecně přidává do předsměsi v množství 0,1 až 5 % hmotnostních, s výhodou 0,3 až 2 % hmotnostní, vztaženo na hmotnost kompozice první vrstvy tablety. Míšení se provádí ve dvou stupních, tj. při prvním kroku míšení • » ·· · • · · ···· · * · ·· · ···· · · · · • · * · · · ··· · · · ···· ··· ·· · · · · ·· · ·· ·· ·· · - 14 - rozprašováním sušeného granulátu a řediva, s použitím např. mísiče s vysokými střižnými silami, nebo pádové mísiče, a při druhém kroku míšení se mísí s předsměsí mazivo, rovněž s výhodou s použitím vysokých střižných sil. Způsob podle vynálezu však není na uvedené 5 postupy míšení omezen, a při krocích c), d), a také v následujících krocích f) a g), mohou být použity alternativní postupy míšení, jako je např. míšení v nádobě s mezilehlým proséváním.
Pro přímé lisování může být kompozice druhé vrstvy tablety připravena suchým míšením složek směsi, např. pomocí mísiče io s vysokou intenzitou nebo pádové mísiče. Alternativně a s výhodou se kompozice druhé vrstvy tablety připravuje použitím techniky vlhké granulace, při které se vodný roztok pojivá pro vlhkou granulaci přidá do předsměsí a následně získaný vlhký granulát se suší, např. v sušárně s fluidním ložem nebo v komorové sušárně. Usušená směs se 15 prosévá a potom se přidá mazivo, např. použitím bubnového mísiče nebo pádové mísiče, a po tomto kroku je kompozice připravená k lisování.
Pro výrobu dvojvrstevné tablety podle předkládaného vynálezu se kompozice první a druhé vrstvy tablety lisují v tabletovacím lisu na 20 dvojvrstevné tablety, např. rotorovém lisu, v modu dvojvrstevného tabletování, výše popsaným způsobem. Pro zabránění případné zkřížené kontaminaci mezi první a druhou vrstvou tablety (která by mohla vést k rozkladu HTCZ) se musí případné zbytky granulátu při tabletování pečlivě odstranit intenzívním odsáváním tabletovacího 25 stolu v tabletovací komoře.
Pro další ilustraci předkládaného vynálezu se uvádějí následující neomezující příklady. • · - 15 - • · · · * ♦ • · · · t · · • · · · · · ····· ·· ·· · · · · • ···· · · · • · • · • · Příklady provedení vynálezu Příklad 1
Složky mg/1,684 mg SD granulátu Těkavá složka kg/šarže (01) Telmisartan 1,000 45,000 (02) Hydroxid sodný 0,084 3,780 (03) Povidon K 25 0,300 13,500 (04) Meglumin 0,300 13,500 (05) Čištěná voda 5,000 (225,000) 1,684 5,000 75,780 SD granulát: rozprašováním sušený granulát Výroba 5 1. Roztok pro rozprašovací sušení 225,000 kg čištěné vody se odměří do vhodné nádoby z nerezové oceli při teplotě mezi 20 až 40° C. Postupně se v čištěné vodě za intenzivního míchání rozpustí 3,780 kg hydroxidu sodného, 45.000 kg telmisartanu (směs polymorfů A a B), 13,500 kg Povidonu K io 25 a 13,500 kg megluminu až do dosažení skutečně čirého, mírně nažloutlého alkalického roztoku. 2. Rozprašovací sušení
Roztok se rozstřikuje do vhodné rozprašovací sušárny, např. 15 Niro P 6.3, opatřené rozprašovacími tryskami Schlick o průměru 1.0 mm, s průtokovým zahřívacím hadem zapojeným před sušárnou, a suší se za poskytnutí bílého až bělavého jemného granulátu. Způsob rozprašování je protiproudý při rozprašovacím tlaku přibližně 0,3 MPa (3 bar) s teplotou vstupního vzduchu přibližně 125 °C a rychlostí 20 rozprašování přibližně 11 kg/h, což poskytne teplotu výstupního vzduchu přibližně 85 °C. Teplota vodní látně průtokového zahřívacího - 16 -
·♦ ·· ·· ♦ • · · · · ♦ · • ♦ ♦ · · ♦ * · • · ··· · t · ·♦·· « ♦ i · · · ·· *· ·· · hada je nastavena na přibližně 80 °C. 3. Ochranné prosévání
Suchý prášek granulátu se prosévá sítem velikosti 0,5 mm, např. 5 na stroji Vibra Sieve. Získaný rozprašováním sušený granulát amorfního telmisartanu se může dále zpracovávat na tablety obsahující pouze telmisartan nebo na kompozici první vrstvy uvedené dvojvrstevné tablety. io Příklad 2
Složky mg/tableta 1. vrstva mg/SD granulátu mg/tableta 2. vrstva (01) Telmisartan SD granulát 67,360 složený z položek (02) až (06): (02) Telmisartan 40,000 (03) Hydroxid sodný 3,360 (04) Polyvidon (Kollidon 25) 12,000 (05) Meglumin 12,000 (06) Čištěná voda 264,000* (07) Sorbitol P/6 168,640 (08) Stearan hořečnatý, prosátý 4,000 1,000 (09) Hydrochlorthiazid 12,500 (10) Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 64,000 (11) Červený oxid železa 0,330 (12) Sodná sůl glykolátu škrobu 4,000 (13) Monohydrát laktózy jemnozrnný, prosátý 112,170 (14) Kukuřičný škrob, sušený při 45 °C 6,000 - 17 - - 17 - ·· ···· ·· ·· ·· · • · · · · · · • ·· · · ··· ·· · ····· · ···· • · · · · · ·· ·· ·· · 240,000 67,360 200,000
* 200 mg v SD granulátu, 64 mg v granulační kapalině granulátu HCTZ Výroba
1. Konečná směs A 5 168,640 kg sorbitolu se mísí s 67,360 kg telmisartanu ve formě rozprašováním sušeného granulátu ve vhodném mísiči s vysokým střihem, např. Diosna P 600, po dobu 4 min s použitím jak lopatek, tak i nože. Potom se do získané předsměsi přidá 4,0 kg stearanu hořečnatého a směs se míchá s vysokým střihem dalších 30 s. 10
2. Konečná směs B 9,000 kg čištěné vody s teplotou přibližně 70 °C se převede do vhodné mísící nádoby a ve vodě se suspenduje 6,000 kg kukuřičného škrobu, sušeného při 45 °C. Tato suspenze se vmíchá do 55,000 kg 15 čištěné vody s teplotou přibližně 90 °C s použitím např. mísiče Ekato.
Potom se přidá 112,170 kg monohydrátu laktózy, 12,500 kg hydrochlorthiazidu, 64,000 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101), 0,330 kg červeného oxidu železa a 4,000 kg sodné soli glykolátu škrobu a směs se míchá ve vhodném granulátoru s vysokým střihem, 20 např. Diosna P 600, až do získání homogenní směsi, která se navlhčí 70,000 kg výše připravené vodné granulační kapaliny.
Parametry procesu vlhké granulace
Krok procesu Trvání (min) Vrtule (nastavení) Nůž (nastavení) Předmíchání 3 1 1 Vlhčení 2 1 1 Vlhké míchání 4 2 2 - 18 - • · • ·· ♦· Vyprázdnění přibližně 0,5 1 0
Po navlhčení se získaný vlhký granulát suší ve vhodné sušárně s fluidním ložem, např. Glatt WSG 120, při teplotě vstupního vzduchu 100 °C, průtoku vstupního vzduchu 2000 až 3000 m3/h, až do 5 dosažení teploty produktu přibližně 55 °C.
Suchý granulát se prosévá pro snížení velikosti částic použitím vhodného prosévacího stroje, např. prosévacího stroje Comil, opatřeného strouhacím sítem s velikostí 2 mm. Potom se do prosátého materiálu granulátu přidá 1,000 kg předem prosátého stearanu io hořečnatého ve vhodném bubnovém mísiči, např. typu Lermer rotating spike mixer, při použití 100 otáček a rychlosti 8 až 10 ot/min. 3. Lisování dvoivrstevné tablety S použitím vhodného rotorového tabletového lisu se lisuje 15 240 kg konečné směsi (A) a 200 kg konečné směsi (B) do dvojvrstevných tablet. Cílová hmotnost pro první vrstvu je 240 mg, cílová hmotnost pro druhou vrstvu je 200 mg.
Parametry procesu pro tabletování
Tabletovací lis Fette 3090 Výkon tabletování 100 000 (80 000 - 120 000) tabl./h Rychlost míchacího nože 1. vrstva přibližně 30 ot/min 2. vrstva přibližně 75 ot/min Lisovací síla 5 (4 - 6) kN 12 (10 - 14) kN
Je pravidlem, že tvrdost tablety se nastaví změnou hlavní lisovací síly druhé vrstvy. 20 • · · « · · • · · ♦ · · · ·«« • · · ···· ♦ « * « • · · · · · ··· · · · «··« ··· · · ···· ·· · ·· ·· ·· · - 19 - Získané dvojvrstevné tablety mají následující vlastnosti:
Tvar/průměr oválný, obě čelní plochy konvexní /14 x 6,8 mm Barva 1. vrstva: bílá až bělavá, 2. vrstva: červená Hmotnost 440 mg (celkem) 240 mg (vrstva 1: s telmisartanem) 200 mg (vrstva 2: s hydrochlorthiazidem) Tloušťka přibližně 5,2 mm Tvrdost přibližně 120 N Doba rozpadu NMT 15 min (celkem) Příklad 3
Složky mg/tabletu 1. vrstva mg/SD granulát mg/tabletu 2. vrstva (01) Telmisartan SD granulát 67,360 složený z položek (02) až (06): (02) Telmisartan 40,000 (03) Hydroxid sodný 3,360 (04) Polyvidon (Kollidon 25) 12,000 (05) Meglumin 12,000 (06) Čištěná voda (200,000) (07) Sorbitol P/6 168,640 (08) Stearan hořečnatý, prosátý 4,000 1,000 (09) Hydrochlorthiazid 25,000 (10) Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 64,000 (11) Žlutý oxid železa 0,330 (12) Sodná sůl glykolátu škrobu 4,000 (13) Monohydrát laktózy jemnozrnný, prosátý 105,67 - 20 - M ·!·» ♦ · • » • · • • · · • • * · • · • • · · • • • · • · • · • · · · • • ··· • · · MM • · · • • • • · • ·· · • · • · • · • 240,000 67,360 200,000 Výroba Výroba se provádí podle postupu popsaného v příkladu 2. Namísto postupu vlhké granulace popsaného v příkladu 2, se 5 kompozice pro druhou vrstvu vyrábí suchým míšením položek (09) až (13) ve vhodném pádovém mísiči, např. v zásobníkovém mixéru 1 m3, 200 otáček při rychlosti 10 ot/min. Potom se k hlavní směsi přidá položka (08) a provede se dalších 50 otáček zásobníkového mísiče. Aby se dosáhlo homogenní distribuce barevného pigmentu, může se io provést další předběžné míšení se žlutým oxidem železa a části mikrokrystalické celulózy, např. 2,000 kg, a směs se prošije sítem 0,8 mm manuálně před převedením ke hlavní směsi. Získané dvojvrstevné tablety mají v podstatě stejné fyzikální vlastnosti jak je popsáno v příkladu 2, kromě barvy. Příklad 4
Složení dvoivrstevnvch tablet telmisartan/hvdrochlorthiazid (mg na tabletu)
Složka 40/12,5 mg 80/12,5 mg Telmisartanová vrstva Telmisartan 40,000 80,000 Hydroxid sodný 3,360 6,720 Povidon 12,000 24,000 Meglumin 12,000 24,000 Čištěná voda* (200,000) (400,000) Sorbitol 168,640 337,280 Stearan hořečnatý 4,000 8,000 - 21 - ·· »* » « · · > · · · I · ··· I · · ·· ·· ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· ·
Telmisartanová vrstva celkem 240,000 480,000 Hydrochlorthiazidová vrstva Hydrochlorthiazid 12,500 12,500 Monohydrát laktózy 112,170 112,170 Mikrokrystalická celulóza 64,000 64,000 Kukuřičný škrob 6,000 6,000 Červený oxid železa 0,330 0,330 Sodná sůl glykolátu škrobu 4,000 4,000 Čištěná voda* (64,000) (64,000) Stearan hořečnatý 1,000 1,000 Vrstva HCTZ celkem 200,000 200,000 Hmotnost tablety celkem 440,000 680,000 * Není přftomna v konečném produktu

Claims (19)

  1. -22 - •· ♦ ··· ·· ·· ·· • · • · · ♦ ♦ · • · ·· ♦ ♦♦ · • ♦ • · • · · • ♦ ··· • · ·· · PATENTOVÉ NÁROKY 1. Dvojvrstevná farmaceutická tableta, vyznačující se 5 tím,' že obsahuje první vrstvu s obsahem telmisartanu ve v podstatě amorfní formě v rozpouštějící se tabletové matrici, a druhou vrstvu s obsahem diuretika v rozvolňující se tabletové matrici. io
  2. 2. Dvojvrstevná farmaceutická tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že diuretikum je zvoleno z alespoň jedné z následujících látek: hydrochlorthiazid, furosemid, chlortalidon, piretanid a amilorid.
  3. 3. Dvojvrstevná farmaceutická tableta podle nároku 2, vyznačující se tím, že diuretikem je hydrochlorthiazid.
  4. 4. Dvojvrstevná farmaceutická tableta podle některého z nároků 1 20 až 3, vyznačující se tím, že rozpouštějící se tabletová matrice má vlastnosti okamžitého uvolňování.
  5. 5. Dvojvrstevná farmaceutická tableta podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že rozpouštějící se 25 tabletová matrice obsahuje bazické činidlo, ve vodě rozpustné ředivo a popřípadě další pomocné a adjuvantní látky. ·* ···· ·· ·· ·* · Φ· ♦ · · · * · # · I · ♦ ♦··· ··«· • # · · · · ♦ ♦♦ ♦ · · t··· ··· I · ···· ·· · ·· · · ·· · - 23 -
  6. 6. Dvojvrstevná farmaceutická tableta podle nároku 5, vyznačující se tím, že bazické činidlo je zvoleno z hydroxidů alkalických kovů, bazických aminokyselin a megluminu. 5
  7. 7. Dvojvrstevná farmaceutická tableta podle nároků 5 nebo 6, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustné ředivo je zvoleno z uhlohydrátů jako jsou monosacharidy jako glukóza; oligosacharidů jako sacharóza a laktóza; a cukerných alkoholů io jako sorbitol, mannitol, dulcitol, ribitol a xylitol.
  8. 8. Dvojvrstevná farmaceutická tableta podle některého z nároků 5 až 7, vyznačující se tím, že další pomocné a adjuvantní látky jsou zvoleny z pojiv, nosičů, plniv, maziv, látek 15 ovlivňujících tokové vlastnosti, látek zpomalujících krystalizaci, solubilizačních látek, barvicích látek, látek řídících pH, povrchově aktivních látek a emulgátorů.
  9. 9. Dvojvrstevná farmaceutická tableta podle některého z nároků 1 20 až 8, vyznačující se tím, že první vrstva tablety je získána rozprašovacím sušením vodného roztoku obsahujícího telmisartan a bazické činidlo, za získání rozprašováním sušeného granulátu, smísením uvedeného rozprašováním sušeného granulátu s ve vodě rozpustným 25 ředivem za získání předsměsi, míšením uvedené předsměsi s mazivem za získání konečné směsi a lisováním konečné směsi do formy první vrstvy tablety.
  10. 10. Dvojvrstevná farmaceutická tableta podle některého z nároků 1 30 až 10, vyznačující se tím, že rozvolňující se - 24 - ♦ ·· *·*· • · «· • · • · ·· ··· · • · Μ * • * · • · · · • · #··* • · · ·· ♦ tabletová matrice obsahuje plnivo, pojivo, rozvolňovadlo a popřípadě další pomocné a adjuvantní látky.
  11. 11. Dvojvrstevná farmaceutická tableta podle nároku 10, 5 vyznačující se tím, že další pomocné a adjuvantní látky jsou zvoleny z nosičů, řediv, maziv, látek ovlivňujících tokové vlastnosti, solubilizačních látek, barvicích látek, látek řídících pH, povrchově aktivních látek a emulgátorů. io
  12. 12. Dvojvrstevná farmaceutická tableta podle některého z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že obsahuje 10 až 160 mg, s výhodou 20 až 80 mg telmisartanu a 6,25 až 50 mg, s výhodou 12,5 až 25 mg diuretika.
  13. 13. Dvojvrstevná farmaceutická tableta podle některého z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že je zabalená v obalovém materiálu odolném proti vlhkosti, jako jsou blisterové obaly kryté hliníkovou fólií nebo polypropylenové rourky nebo lahvičky HDPE. 20
  14. 14. Způsob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky: (i) poskytne se kompozice první vrstvy tablety tak, že se 25 a) připraví vodný roztoku telmisartanu, alespoň jednoho bazického činidla, a popřípadě solubilizační látky a/nebo látky zpomalující krystalizaci; b) tento vodný roztok se suší rozprašováním za získání rozprašovacím způsobem usušeného granulátu; -25 - ·· ··«· ·· ·· 9 · · # · · · • · · · · · · • · · · · · ··♦ • · · ♦ · · c) rozprašovacím způsobem usušený granulát se míchá s ředivem rozpustným ve vodě za získání předsměsi; d) tato předsměs se mísí s mazivem pro získání konečné směsi pro první vrstvu tablety; 5 10 15 20 • · • · · • ···· ♦ · e) popřípadě se v průběhu kteréhokoli z kroků a) až d) přidají další pomocné látky a/nebo adjuvans; (ii) poskytne se kompozice druhé vrstvy tablety tak, že se f) mísí a/nebo granuluje diuretikum se složkami rozvolňující se tabletové matrice a popřípadě dalšími pomocnými a/nebo adjuvantními látkami; g) přidá se mazivo pro získání konečné směsi pro druhou vrstvu tablety; (iii) kompozice první nebo druhé vrstvy tablety se přivede do tabletovacího lisu; (iv) kompozice uvedené vrstvy tablety se lisuje za vytvoření vrstvy tablety; (v) do tabletovacího lisu se přivede kompozice druhé vrstvy tablety; a (vi) kompozice obou vrstev tablety se lisují za vytvoření dvojvrstevné tablety.
  15. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, ž e krok rozprašovacího sušení b) se provádí za podmínek pro získání rozprašováním sušeného granulátu se zbytkovou vlhkostí 25 <5 % hmotnostních, s výhodou <3,5 % hmotnostních.
  16. 16. Způsob podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím, že rozprašovací sušení v kroku b) se provádí - 26 - - 26 - ·* * « t · • # é 0 • · ··«· • « I «· · •· ···· • « * • · · • t I • · I ·« · #· ·· • * · · • · · » • · I »*· • · * ·· ·· s teplotou výstupního vzduchu rozprašovací sušárny mezi přibližně 80 a 90 °C.
  17. 17. Způsob podle některého z nároků 14 až 16, vyznačující 5 s e t í m , ž e míšení v kterémkoli z kroků c), d), f) a g) se provádí v mísiči s vysokým střihem nebo pádovém mísiči.
  18. 18. Způsob podle některého z nároků 14 až 17, vyznačující se tím, že míšení v kroku f) se provádí za podmínek io míšení za sucha, nebo s výhodou za podmínek vlhké granulace.
  19. 19. Způsob podle některého z nároků 14 až 18, vyznačující se tím, že poměr lisovací síly použité při lisování první vrstvy tablety k lisovací síle použité při lisování první a druhé 15 vrstvy tablety společně je v rozmezí od 1 : 10 do 1 : 2.
CZ20040939A 2002-01-16 2002-01-16 Zpusob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety obsahující telmisartan a hydrochlorthiazid CZ303145B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2002/000395 WO2003059327A1 (en) 2002-01-16 2002-01-16 Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic and preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2004939A3 true CZ2004939A3 (cs) 2005-02-16
CZ303145B6 CZ303145B6 (cs) 2012-05-02

Family

ID=8164784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20040939A CZ303145B6 (cs) 2002-01-16 2002-01-16 Zpusob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety obsahující telmisartan a hydrochlorthiazid

Country Status (29)

Country Link
US (3) US20050089575A1 (cs)
EP (3) EP2260833B1 (cs)
JP (2) JP4181503B2 (cs)
KR (2) KR100851770B1 (cs)
CN (2) CN101352421A (cs)
AT (1) ATE380547T1 (cs)
AU (2) AU2002242676B2 (cs)
BG (3) BG66524B1 (cs)
BR (1) BR0215514A (cs)
CA (2) CA2472392C (cs)
CY (3) CY1107226T1 (cs)
CZ (1) CZ303145B6 (cs)
DE (1) DE60224096T3 (cs)
DK (3) DK1467712T4 (cs)
EA (2) EA007614B1 (cs)
ES (3) ES2298351T5 (cs)
HR (1) HRP20040649B1 (cs)
HU (1) HU229941B1 (cs)
IL (4) IL162754A0 (cs)
ME (1) ME02761B (cs)
MX (1) MXPA04006997A (cs)
NO (3) NO345891B1 (cs)
NZ (1) NZ534502A (cs)
PT (3) PT1467712E (cs)
RS (1) RS52012B (cs)
SI (1) SI1467712T2 (cs)
SK (1) SK288439B6 (cs)
UA (1) UA78273C2 (cs)
WO (1) WO2003059327A1 (cs)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101352421A (zh) 2002-01-16 2009-01-28 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 一种制备基本上非结晶形式的替米沙坦的方法
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10244681A1 (de) * 2002-09-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue feste Telmisartan enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung
US8980870B2 (en) 2002-09-24 2015-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid telmisartan pharmaceutical formulations
MXPA05007016A (es) 2003-01-14 2005-09-12 Gilead Sciences Inc Composiciones y metodos para terapia antiviral de combinacion.
US9029363B2 (en) 2003-04-30 2015-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Telmisartan sodium salt pharmaceutical formulation
DE10319450A1 (de) * 2003-04-30 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes
JP2009513543A (ja) * 2003-07-16 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング クロルタリドンの組み合わせ
WO2005082329A2 (en) * 2004-02-19 2005-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of solid dosage forms of valsartan and hydrochlorthiazide
US20060078615A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet of telmisartan and simvastatin
US7501448B2 (en) 2004-10-15 2009-03-10 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for preparing telmisartan
JP2008516001A (ja) * 2004-11-03 2008-05-15 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 非晶質、および多形のフォームのテルミサルタン・ナトリウム
CN103083318A (zh) † 2004-11-05 2013-05-08 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含替米沙坦和氨氯地平的双层片剂
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2006063737A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
CN100370984C (zh) * 2005-03-11 2008-02-27 浙江泰利森药业有限公司 替米沙坦分散片及其制备方法
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
JP5110697B2 (ja) * 2005-06-27 2012-12-26 第一三共株式会社 固形製剤
GT200600371A (es) * 2005-08-17 2007-03-21 Formas de dosis sólidas de valsartan y amlodipina y método para hacer las mismas
WO2007061415A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical compositions of telmisartan
US20070116759A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-24 Gershon Kolatkar Pharmaceutical compositions of telmisartan
US8637078B2 (en) * 2005-11-24 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
WO2007121188A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using r(+) pramipexole
US8518926B2 (en) * 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
KR101452915B1 (ko) 2006-05-04 2014-10-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 다형태
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP2497473A1 (en) 2006-05-16 2012-09-12 Knopp Neurosciences, Inc. Therapeutically effective amounts of R(+) and S(-) pramipexole for use in the treatment of Parkinson's disease and pharmaceutical compositions thereof
ES2379117T3 (es) 2006-05-16 2012-04-20 Knopp Neurosciences, Inc. Composiciones de R(+) y S(-) pramipexol y métodos de utilización de las mismas
AU2007254821B2 (en) 2006-06-01 2013-11-14 Bayer Consumer Care Ag Sustained release pharmaceutical formulation comprising phenylephrine
ATE499090T1 (de) * 2006-06-16 2011-03-15 Lek Pharmaceuticals Pharmazeutische zusammensetzung mit hydrochlorothiazid und telmisartan
PE20080991A1 (es) * 2006-06-27 2008-09-05 Novartis Ag Formas de dosificacion solidas de valsartan, amlodipina e hidroclorotiazida y metodo para elaborarlas
KR100888131B1 (ko) * 2006-10-10 2009-03-11 한올제약주식회사 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제
WO2008054121A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Hanall Pharmaceutical Company. Ltd Controlled release pharmaceutical composition containing thiazides and angiotensin-ii-receptor blockers
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
EP1970053A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical composition
CA2681110A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Knopp Neurosciences, Inc. Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines
US20080286344A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Olivia Darmuzey Solid form
US20090004248A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-01 Frank Bunick Dual portion dosage lozenge form
EP2203158A4 (en) 2007-10-30 2012-12-26 Reddys Lab Ltd Dr PHARMACEUTICAL FORMULATIONS WITH TELMISARTAN AND HYDROCHLORTHIAZIDE
AU2008318851B2 (en) 2007-10-31 2014-04-17 Mcneil-Ppc, Inc. Orally disintegrated dosage form
US20110008428A1 (en) 2008-03-19 2011-01-13 Ratiopharm Gmbh Solid pharmaceutical composition comprising a non-peptide angiotensin ii receptor antagonist and a diuretic
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2291177A2 (en) 2008-05-05 2011-03-09 Farmaprojects, S.A. Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale
CZ2008469A3 (cs) * 2008-07-31 2009-10-29 Zentiva, A. S. Telmisartan tablety
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
KR20110071064A (ko) * 2008-08-19 2011-06-28 크놉 뉴로사이언시스 인코포레이티드 (ｒ)-프라미펙솔을 사용하는 조성물 및 방법
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CZ2008740A3 (cs) 2008-11-24 2010-01-06 Zentiva, A.S. Pevná farmaceutická kompozice s úcinnými látkami atorvastatinem a telmisartanem
WO2010075347A2 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone
EP2210595A1 (en) 2009-01-14 2010-07-28 LEK Pharmaceuticals d.d. Active coating of pharmaceutical dosage forms
CN102438598B (zh) * 2009-05-27 2015-06-10 株式会社茶山医化 含有泡腾层的多层片
JP2012529431A (ja) * 2009-06-08 2012-11-22 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション トロンビン受容体アンタゴニストおよびクロピドグレルの固定用量錠剤
RU2012101792A (ru) * 2009-06-19 2013-07-27 Нопп Ньюросайенсиз, Инк. Композиции и способы для лечения бокового амиотрофического склероза
US20120135053A1 (en) * 2009-06-19 2012-05-31 Filipcsei Genoveva Nanoparticulate telmisartan compositions and process for the preparation thereof
PL2443094T3 (pl) 2009-06-19 2013-08-30 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Sposób wytwarzania telmisartanu
EP2448575A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Bilgic Mahmut Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
TR200906506A2 (tr) 2009-08-24 2011-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Telmisartan içeren katı dozaj formları.
CN101632678B (zh) * 2009-09-01 2011-09-14 严洁 一种氯沙坦钾氢氯噻嗪组合物及其制备方法
US20110318411A1 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
US8871263B2 (en) 2009-09-24 2014-10-28 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of tablet in a die utilizing radiofrequency energy and meltable binder
KR20240090632A (ko) 2009-11-27 2024-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
KR101010325B1 (ko) * 2009-12-17 2011-01-25 현대약품 주식회사 텔미사르탄 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 약제학적 조성물
EP2377521A1 (en) 2010-03-26 2011-10-19 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical formulations of telmisartan and diuretic combination
CA3070513C (en) 2010-05-05 2023-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh A dpp-4 inhibitor for use in treatment of skin-alterations or necrosis
KR101248804B1 (ko) * 2010-05-14 2013-03-29 한미사이언스 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제
WO2011161123A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Multilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic
CA2810623A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Christopher E. Szymczak Manufacture of variable density dosage forms utilizing radiofrequency energy
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
CN102552161B (zh) * 2010-12-28 2016-06-22 上海中西制药有限公司 一种药物固体制剂的制备方法及所得药物固体制剂
GB201116993D0 (en) 2011-10-03 2011-11-16 Ems Sa Pharmaceutical compositions of antihypertensives
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
EP2612658A1 (en) 2012-01-05 2013-07-10 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide
US20140377347A1 (en) * 2012-01-23 2014-12-25 Ranbaxy Laboratories Limited In-situ multilayered tablet technology
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CN102885789A (zh) * 2012-04-05 2013-01-23 常州制药厂有限公司 一种治疗高血压的复方制剂的制备方法
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
US9445971B2 (en) 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
KR101414873B1 (ko) 2012-06-28 2014-07-03 보령제약 주식회사 피마살탄 및 히드로클로로티아지드가 함유된 약제학적 조성물
BR102012020648A2 (pt) * 2012-08-17 2014-12-09 Hypermarcas S A Preparação farmacêutica oral sólida para a prevenção de doença cardio e cerebrovasculares e comprimido
CN103040817A (zh) * 2013-01-08 2013-04-17 施慧达药业集团(吉林)有限公司 一种用于治疗高血压的复方制剂
EP2952196A4 (en) 2013-01-31 2016-08-03 Sawai Seiyaku Kk MULTILAYER TABLET WITH TELMISARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
EP3838271B1 (en) 2013-07-12 2025-09-03 Areteia Therapeutics, Inc. Treating elevated levels of eosinophils and/or basophils
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
ES2813674T3 (es) 2013-08-13 2021-03-24 Knopp Biosciences Llc Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos de células plasmáticas y trastornos prolinfocíticos de células b
CA2921381A1 (en) 2013-08-13 2015-02-19 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating chronic urticaria
WO2015105992A1 (en) 2014-01-10 2015-07-16 Mcneil-Ppc, Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
JP5871294B1 (ja) * 2015-02-27 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 即時放出経口錠剤
KR20170001921A (ko) 2015-06-26 2017-01-05 대원제약주식회사 안정성이 개선된 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20170012703A (ko) 2015-07-22 2017-02-03 대원제약주식회사 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
JP6411662B2 (ja) * 2016-05-30 2018-10-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 固定容量配合剤
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
CN109562074A (zh) * 2016-08-11 2019-04-02 因特欧生物制药有限公司 包含替米沙坦的单层片复合制剂
KR101910902B1 (ko) * 2016-11-03 2018-10-24 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제
CN106749037B (zh) * 2016-12-21 2019-06-21 山东大学 一种无定型的替米沙坦-戊二酸共晶及其制备方法和应用
CN106749036B (zh) * 2016-12-21 2019-06-21 山东大学 一种无定型的替米沙坦-庚二酸共晶及其制备方法和应用
US10493026B2 (en) 2017-03-20 2019-12-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
KR20200014049A (ko) 2018-07-31 2020-02-10 일동제약(주) 보관 안정성이 확보된 고혈압 및 고지혈증 치료용 복합 조성물
CN110934848B (zh) * 2019-12-20 2022-02-15 江西杏林白马药业股份有限公司 一种替米沙坦胶囊及其制备方法
CN112263555B (zh) * 2020-10-30 2023-03-24 重庆康刻尔制药股份有限公司 一种替米沙坦口崩片及其制备方法
US11878022B2 (en) * 2020-12-10 2024-01-23 Novitium Pharma LLC Hydrochlorothiazide compositions
EP4373474A1 (en) 2021-07-22 2024-05-29 KRKA, D.D., Novo Mesto Bilayer tablet comprising telmisartan and indapamide
EP4295839A1 (en) 2022-06-20 2023-12-27 KRKA, d.d., Novo mesto Combination of valsartan and indapamide
WO2025132571A1 (en) 2023-12-20 2025-06-26 Krka, D.D., Novo Mesto Immediate release monolayer tablet comprising telmisartan and one or more other antihypertensive agents, method of manufacturing the same, and its use

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3025292A (en) * 1962-03-13 Reduction of i
US3163645A (en) † 1964-09-25 1964-12-29 Ciba Geigy Corp Derivatives of 3, 4-dihydro-2-h-[1, 2, 4]-benzothiadiazine-1, 1-dioxides
SI9210098B (sl) 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
US5464854A (en) * 1993-11-11 1995-11-07 Depadova; Anathony S. Method of modifying ovarian hormone-regulated AT1 receptor activity as treatment of incapacitating symptom(s) of P.M.S.
DE19539574A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Boehringer Mannheim Gmbh Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren
US6087386A (en) * 1996-06-24 2000-07-11 Merck & Co., Inc. Composition of enalapril and losartan
EP0913177A1 (de) * 1997-11-03 1999-05-06 Roche Diagnostics GmbH Verfahren zur Herstellung trockener, amorpher Produkte enthaltend biologisch aktive Materialien mittels Konvektionstrocknung, insbesondere Sprühtrocknung
US6413541B1 (en) * 1999-01-13 2002-07-02 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Disintegrating tablet in oral cavity and production thereof
US6235311B1 (en) * 1998-03-18 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method
WO2000027396A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Medicaments based on combinations of lacidipine and telmisartan or of physiological derivatives thereof
WO2000027397A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
DE19901921C2 (de) * 1999-01-19 2001-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Polymorphe von Telmisartan, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US6358986B1 (en) † 1999-01-19 2002-03-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Polymorphs of telmisartan
EP1157682A1 (en) * 2000-05-25 2001-11-28 Cilag AG Blister package for topiramate tablets
US6576256B2 (en) * 2001-08-28 2003-06-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of patients at elevated cardiovascular risk with a combination of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
US6737432B2 (en) * 2001-10-31 2004-05-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline form of telmisartan sodium
CN101352421A (zh) 2002-01-16 2009-01-28 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 一种制备基本上非结晶形式的替米沙坦的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2651604C (en) 2013-04-09
RS52012B (sr) 2012-04-30
HUP0501086A2 (en) 2007-09-28
JP2005514439A (ja) 2005-05-19
EA200601917A1 (ru) 2007-06-29
DK2260833T3 (da) 2013-01-07
EP1854454A3 (en) 2010-01-13
KR20080016757A (ko) 2008-02-21
IL219481A0 (en) 2012-06-28
NO342634B1 (no) 2018-06-25
CY1114890T1 (el) 2016-12-14
JP4181503B2 (ja) 2008-11-19
DK1467712T3 (da) 2008-01-21
US20130309307A1 (en) 2013-11-21
EP1854454B1 (en) 2013-11-06
ES2298351T5 (es) 2012-01-26
ES2445041T3 (es) 2014-02-27
NZ534502A (en) 2007-03-30
NO345891B1 (no) 2021-09-27
BG112153A (bg) 2016-04-28
JP4929241B2 (ja) 2012-05-09
KR20040079937A (ko) 2004-09-16
US20090227802A1 (en) 2009-09-10
CA2651604A1 (en) 2003-07-24
US20050089575A1 (en) 2005-04-28
UA78273C2 (en) 2007-03-15
EP1467712B1 (en) 2007-12-12
ES2298351T3 (es) 2008-05-16
IL194933A (en) 2015-02-26
JP2008285501A (ja) 2008-11-27
PT1854454E (pt) 2014-01-09
ME02761B (me) 2011-05-10
PT2260833E (pt) 2012-12-26
HU229941B1 (en) 2015-01-28
EP1467712A1 (en) 2004-10-20
DE60224096T2 (de) 2008-04-17
BG66524B1 (bg) 2016-04-28
SI1467712T1 (sl) 2008-04-30
IL162754A (en) 2012-10-31
CA2472392C (en) 2009-07-14
KR100876302B1 (ko) 2008-12-31
BG112220A (bg) 2016-12-30
CN101352421A (zh) 2009-01-28
BR0215514A (pt) 2004-12-21
HK1073785A1 (zh) 2005-10-21
CA2472392A1 (en) 2003-07-24
EA012329B1 (ru) 2009-08-28
NO20043344L (no) 2004-08-11
MEP42408A (en) 2011-02-10
IL219481A (en) 2014-06-30
NO20171988A1 (no) 2004-08-11
CN100571695C (zh) 2009-12-23
KR100851770B1 (ko) 2008-08-13
AU2008203182B2 (en) 2010-04-29
DE60224096D1 (de) 2008-01-24
SI1467712T2 (sl) 2011-11-30
DK1854454T3 (da) 2014-01-13
HRP20040649B1 (en) 2012-12-31
AU2008203182A1 (en) 2008-08-07
BG66588B1 (bg) 2017-07-31
RS61104A (sr) 2006-10-27
IL162754A0 (en) 2005-11-20
MXPA04006997A (es) 2004-12-07
EA007614B1 (ru) 2006-12-29
DE60224096T3 (de) 2012-01-12
ATE380547T1 (de) 2007-12-15
NO20140821L (no) 2004-08-11
EP1467712B2 (en) 2011-08-31
DK1467712T4 (da) 2011-11-21
HUP0501086A3 (en) 2008-03-28
CY1107226T1 (el) 2012-11-21
SK2902004A3 (en) 2004-11-03
HRP20040649A2 (en) 2005-06-30
EP2260833B1 (en) 2012-11-21
AU2002242676A1 (en) 2003-07-30
CN1615123A (zh) 2005-05-11
PT1467712E (pt) 2008-01-09
BG108781A (bg) 2005-03-31
AU2002242676B2 (en) 2008-05-29
EP2260833A3 (en) 2011-06-01
SK288439B6 (sk) 2017-01-03
EP2260833A2 (en) 2010-12-15
NO336167B1 (no) 2015-06-01
BG67075B1 (bg) 2020-05-29
ES2400138T3 (es) 2013-04-05
WO2003059327A1 (en) 2003-07-24
IL194933A0 (en) 2009-08-03
EP1854454A2 (en) 2007-11-14
EA200400879A1 (ru) 2005-02-24
CY1114929T1 (el) 2016-12-14
CZ303145B6 (cs) 2012-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2004939A3 (cs) Dvojvrstevná farmaceutická tableta obsahující telmisartan a diuretikum a způsob její výroby
IL167610A (en) Solid pharmaceutival formulations comprising telmisartan
CA2625404A1 (en) Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
KR20080100292A (ko) 사실상 비결정질 형태인 텔미사르탄의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220116