ES2379117T3

ES2379117T3 - Composiciones de R(+) y S(-) pramipexol y métodos de utilización de las mismas

Info

Publication number: ES2379117T3
Application number: ES07797504T
Authority: ES
Inventors: Michael E. Bozik; Thomas Petzinger; Valent�?N Gribkoff
Original assignee: Knopp Neurosciences Inc
Current assignee: Knopp Neurosciences Inc
Priority date: 2006-05-16
Filing date: 2007-05-16
Publication date: 2012-04-20
Anticipated expiration: 2027-05-16
Also published as: DK2026803T3; KR20090021169A; EP2026803A2; US8445474B2; WO2007137071A3; US20110293718A1; US20130230569A1; IL195256A0; CN101448498A; WO2007137071A2; CN102160865A; US8017598B2; CN101448498B; EP2026803B1; CA2652251A1; AU2007253899A1; US20080014259A1; JP2009537565A; PL2026803T3; ATE537826T1

Abstract

Una composición farmacéutica de multicomponentes que comprende un primer componente y un segundo componente, donde dicho primer componente comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de R(+) pramipexol y dicho segundo componente comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de S(-) pramipexol, donde dicha cantidad terapéuticamente eficaz de R(+) pramipexol es de 50 mg a 5000 mg y donde dicha cantidad terapéuticamente eficaz de S(-) pramipexol es 1,5 mg más/menos 10 %.

Description

Composiciones de R(+) y S(-) pramipexol y metodos de utilizaci6n de las mismas

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud provisional de Estados Unidos Serie No. 60/747.320 titulada "Tetrahidrobenzotiazoles y sus usos" presentada el 16 de mayo de 2006; la Solicitud provisional de Estados Unidos Serie No. 60/870.009 titulada "Composiciones y metodos de uso del R(+) pramipexol", presentada el 14 de diciembre de 2006; la Solicitud provisional de Estados Unidos Serie No. 60/894.799 titulada "Formulaciones de liberaci6n modificada y metodos de uso del R(+) pramipexol" presentada el 14 de marzo de 2007; la Solicitud provisional de Estados Unidos Serie No. 60/894.829 titulada "Metodos de sintesis y purificaci6n de R(+) y S(-) pramipexol" presentada el 14 de marzo de 2007; y la Solicitud provisional de Estados Unidos Serie No. 60/894.835 titulada "Composiciones y metodos de uso del R(+) pramipexol" presentada el 14 de marzo de 2007. Esta solicitud reivindica tambien el beneficio de la Solicitud provisional de Estados Unidos Serie No. 11/773.642 titulada "Composiciones y metodos de uso del R(+) pramipexol" presentada el 10 de abril de 2007.

Intereses del gobierno: No procede

Partes para un acuerdo de investigacion conjunta: No procede

Incorporacion como referencia, de material presentado en un disco compacto: No procede

Antecedentes

El documento WO 03/049705 describe composiciones que comprenden pramipexol y el uso de tales composiciones para tratar enfermedades neurodegenerativas tales como la esclerosis lateral amiotr6fica (ALS)

Breve sumario de la invencion

Las realizaciones de la presente invenci6n se refieren a composiciones farmaceuticas de multicomponentes que comprenden un primer componente y un segundo componente, en las que dicho primer componente comprende R(+) pramipexol y dicho segundo componente comprende S(-) pramipexol, como se define en la reivindicaci6n 1. Tales composiciones farmaceuticas de multicomponentes pueden comprender formulaciones de liberaci6n inmediata, formulaciones de liberaci6n sostenida o una combinaci6n de las mismas. Las composiciones farmaceuticas de multicomponentes comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol y una cantidad terapeuticamente eficaz de S(-) pramipexol.

Otras realizaciones de la presente invenci6n se refieren a composiciones farmaceuticas de liberaci6n sostenida que comprenden S(-) pramipexol y R(+) pramipexol en una matriz de liberaci6n sostenida. En ciertas realizaciones, el R(+) pramipexol puede estar en una primera matriz de liberaci6n sostenida y el S(-) pramipexol puede estar en una segunda matriz de liberaci6n sostenida. La composici6n farmaceutica de liberaci6n sostenida comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol y una cantidad terapeuticamente eficaz de S(-) pramipexol.

Otras realizaciones se refieren a composiciones farmaceuticas de multicomponentes para uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson como se define en la reivindicaci6n 16. Las composiciones comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol y una cantidad de S(-) pramipexol, incluyendo, por ejemplo, composiciones farmaceuticas de liberaci6n sostenida. La cantidad de S(-) pramipexol es una cantidad terapeuticamente eficaz. En ciertas realizaciones, la cantidad de S(-) pramipexol es preferiblemente una cantidad sin efectos adversos observables.

Descripcion de los dibujos: No procede

Descripcion detallada

Antes de describir las presentes composiciones, se debe entender que esta invenci6n no se limita a los procedimientos, composiciones, o metodologias particulares descritos, ya que estos puede variar. Se debe entender tambien que la terminologia usada en la descripci6n tiene el prop6sito de describir las versiones o realizaciones particulares solamente, y no se pretende que limite el alcance de la presente invenci6n que solamente estara limitado por las reivindicaciones adjuntas.

Se debe observar tambien que como se usan en esta memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", y "el", "la" incluyen la referencia plural a menos que el contexto indique claramente otra cosa. Asi, por ejemplo, la referencia a una "sal" es una referencia a uno o mas disolventes organicos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la tecnica, y asi sucesivamente.

Como se usa en esta memoria, el termino "aproximadamente" significa mas/menos el 10 % del valor numerico del numero con el que se usa. Por lo tanto, aproximadamente 50 % significa en el intervalo de 45 %-55 %. A menos que se defina otra cosa, todos los terminos tecnicos y cientificos usados aqui tienen los mismos significados que son normalmente conocidos por los expertos en la tecnica.

Como se usan en esta memoria, los terminos "administraci6n de" y/o "administrar" un compuesto, se entiende que significan proporcionar un compuesto de la invenci6n o un profarmaco de un compuesto de la invenci6n a un individuo que necesita tratamiento. Dentro del alcance del uso segun la invenci6n el pramipexol se puede administrar, por ejemplo, oralmente, transdermicamente, intratecalmente, por inhalaci6n o parenteralmente.

Como se usan en esta memoria, los terminos "enanti6meros", "estereois6meros" "is6meros 6pticos" se pueden usar de modo intercambiable, y se refieren a moleculas que contienen un centro asimetrico o quiral y que son imagenes en el espejo una de otra. Ademas, los terminos "enanti6meros", "estereois6meros" o "is6meros 6pticos" describen una molecula que, en una configuraci6n dada, no puede ser superpuesta sobre su imagen en el espejo. Como se usa aqui, el termino "6pticamente puro" o "enantiomericamente puro" puede indicar que el compuesto contiene al menos 99,5 % de un unico is6mero 6ptico. El termino "enantiomericamente enriquecido" puede indicar que al menos el 51 % del material es un unico is6mero 6ptico o enanti6mero. El termino "enriquecimiento enantiomerico" como se usa aqui se refiere a un aumento en la cantidad de un enanti6mero en comparaci6n con el otro. Una mezcla "racemica" es una mezcla de cantidades iguales de enanti6meros R(+) y S(-) de una molecula quiral. A lo largo de esta invenci6n, la palabra "pramipexol" se referira a ambos el enanti6mero R(+) y el enanti6mero S(-) de pramipexol.

El termino "composici6n farmaceutica" significa una composici6n que comprende al menos un ingrediente activo, donde la composici6n se puede investigar con respecto a un resultado eficaz especificado en un mamifero (por ejemplo, sin limitaci6n, un ser humano). Los expertos en la tecnica conoceran y apreciaran los metodos apropiados para determinar si un ingrediente activo tiene el resultado eficaz deseado basado en las necesidades del tecnico.

Una "cantidad terapeuticamente eficaz" como se usa aqui se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmaceutico que provoca una respuesta biol6gica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que es buscada por un investigador, veterinario, medico u otro clinico, que incluye uno o mas de lo siguiente: (1) evitar la enfermedad; por ejemplo, evitar una enfermedad, afecci6n o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afecci6n o trastorno pero que todavia no experimenta o presenta la patologia o sintomatologia de la enfermedad, (2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afecci6n o trastorno en un individuo que experimenta o presenta la patologia o sintomatologia de la enfermedad, afecci6n o trastorno (esto es, parar el desarrollo posterior de la patologia y/o de la sintomatologia), y (3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afecci6n o trastorno en un individuo que experimenta o presenta la patologia o sintomatologia de la enfermedad, afecci6n o trastorno (esto es, invertir la patologia y/o la sintomatologia).

El termino "dosis unitaria" como se usa aqui puede indicar una cantidad discreta de la composici6n terapeutica que comprende una cantidad predeterminada del compuesto activo. La cantidad del ingrediente activo en general es igual a la dosis del ingrediente activo que se puede administrar una vez al dia, o que se puede administrar varias veces al dia (por ejemplo, la dosis unitaria es una fracci6n de la dosis diaria deseada). La dosis unitaria tambien puede indicar la dosis total diaria, que puede ser administrada una vez al dia o que puede ser administrada como una fracci6n conveniente de tal dosis (por ejemplo, la dosis unitaria es la dosis total diaria que se puede dar en incrementos fraccionados, tal como, por ejemplo, la mitad o un tercio de la dosis).

Una dosis de "nivel sin efectos adversos observables" (NOAEL por sus siglas inglesas, no observable adverse effect level) como se usa en esta memoria se refiere a una cantidad de compuesto activo o agente farmaceutico que no produce ningun incremento estadistica o biol6gicamente significativo en la frecuencia o gravedad de los efectos adversos entre una poblaci6n expuesta y su control apropiado; se pueden producir algunos efectos a este nivel, pero no se consideran como adversos, ni como precursores de efectos adversos. La poblaci6n expuesta puede ser un sistema, animal, individuo o ser humano que esta siendo tratado por un investigador, veterinario, medico u otro clinico. Con respecto al S(-) pramipexol, son ejemplos de sucesos adversos, mareo, alucinaci6n, nauseas, hipotensi6n, somnolencia, estrefimiento, dolor de cabeza, temblor, dolor de espalda, hipotensi6n postural, hipertonia, depresi6n, dolor abdominal, ansiedad, dispepsia, flatulencia, diarrea, exantema, ataxia, boca seca, sindrome extrapiramidal, calambres en las piernas, espasmos, faringitis, sinusitis, sudoraci6n, rinitis, infecci6n del tracto urinario, vasodilataci6n, sindrome gripal, aumento de salivaci6n, enfermedad dental, disnea, aumento de tos, anormalidades de la marcha, frecuencia urinaria, v6mito, reacci6n alergica, hipertensi6n, prurito, hipocinesia, nerviosismo, anormalidades del suefo, dolor de pecho, dolor de cuello, parestesia, taquicardia, vertigo, alteraci6n de la voz, conjuntivitis, paralisis, zumbido de oidos, lagrimeo, midriasis y diplopia.

Por ejemplo, una dosis de 1,5 mg de S(-) pramipexol se ha demostrado que produce somnolencia en sujetos humanos (Public Statement on Mirapex®, Sudden Onset of Sleep de la Agencia Europea para la Evaluaci6n de los Medicamentos; prospecto de Boehringer Ingelheim para Mirapex® que indica que el farmaco se administra como tres dosis al dia). Ademas, estudios realizados en perros, presentados aqui, (veanse los Ejemplos y los resultados

presentados en la Tabla 4) indican que la dosis de nivel sin efectos adversos observables (dosis NOAEL) puede ser tan baja como de 0,00125 mg/kg, que es equivalente a una dosis humana de 0,0007 mg/kg o 0,05 mg para un individuo de 70 kg. Por lo tanto, con referencia a S(-) pramipexol, una cantidad de dosis NOAEL puede ser una cantidad inferior a 1,5 mg, inferior a 0,50 mg, o mas preferiblemente inferior a 0,05 mg.

Una "dosis maxima tolerada" (MTD) como se usa aqui se refiere a una cantidad de compuesto activo o agente farmaceutico que produce una toxicidad significativa en un tejido, sistema, animal, individuo o humano que esta siendo tratado por un investigador, veterinario, medico u otro clinico. Se ha estudiado la toxicidad de la dosis unica de S(-) pramipexol despues de administraci6n oral en roedores, perros, monos y seres humanos. En los roedores, las muertes tuvieron lugar a una dosis de 70-105 mg/kg y por encima (Initial Scientific Discussion for the Aproval of Mirapex de la Agencia Europea para la Evaluaci6n de los Medicamentos). Esto es equivalente a una dosis humana de 7-12 mg/kg, o aproximadamente 500-850 mg para un individuo de 70 kg. Ademas, el prospecto de Boehringer Ingelheim para Mirapex® fija la dosis maxima tolerada para humanos en 4,5 mg/dia. En los sujetos humanos, no fueron toleradas dosis unicas iniciales superiores a 0,20 miligramos. En los perros, aparecieron v6mitos a 0,0007 mg/kg y por encima mientras que los monos presentaron una mayor excitaci6n a 3,5 mg/kg. Todas las especies presentaron signos de toxicidad relacionados con respuestas farmacodinamicas exageradas frente al S(-) pramipexol. Por ejemplo, los cambios de comportamiento incluyendo hiperactivdad fueron comunes y llevaron a una serie de efectos secundarios, tales como una reducci6n del peso corporal y otros sintomas inducidos por el estres. En los minicerdos y en los monos, el S(-) pramipexol afect6 moderadamente a los parametros cardiovasculares. En las ratas, el potente efecto del pramipexol como inhibidor de la prolactina afect6 a los 6rganos reproductores (por ejemplo, cuerpos luteos agrandados, piometra), y present6 una degeneraci6n retinal relacionada con la dosis durante la exposici6n a largo plazo (Initial Scientific Discussion for the Aproval of Mirapex de la Agencia Europea para la Evaluaci6n de los Medicamentos).

Los estudios en perros descritos aqui (veanse los Ejemplos y los resultados de la Tabla 3) indican que la dosis maxima tolerada puede ser tan baja como 0,0075 mg/kg, que es equivalente a una dosis humana de 0,0042 mg/kg o 0,30 mg para un individuo de 70 kg. Por lo tanto, con respecto al S(-) pramipexol, una cantidad MTD para un sujeto humano puede ser una cantidad por debajo de 4,5 mg/dia, preferiblemente por debajo de 1,5 mg/dia. Ademas, la cantidad MTD para un sujeto humano puede ser una cantidad por debajo de 0,3 mg/dosis basada en los resultados de estudios descritos aqui (vease la Tabla 3), y preferiblemente por debajo de 0,2 mg/dosis.

El termino "tratamiento" puede significar profilaxis de un trastorno, enfermedad o afecci6n especificos, alivio de los sintomas asociados con un trastorno, enfermedad o afecci6n especificos y/o prevenci6n de los sintomas asociados con un trastorno, enfermedad o afecci6n especificos.

Los terminos "paciente" y "sujeto" son intercambiables y pueden significar cualquier organismo vivo que pueda ser tratado con los compuestos de la presente invenci6n. Como tales, los terminos "paciente" y "sujeto" pueden incluir, pero sin limitarse a ellos, cualquier mamifero no humano, primate o humano.

Aunque cualquier metodo y material similar o equivalente a los descritos en esta memoria se pueden usar en la practica o analisis de las realizaciones de la presente invenci6n, los metodos, dispositivos, y materiales preferidos se describen ahora.

El compuesto 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol es un derivado sintetico de aminobenzotiazol. El enanti6mero S(-), conocido habitualmente simplemente como pramipexol, es un potente agonista de los receptores de dopamina de la familia D2, con afinidad predominante para el subtipo de receptor D3. Como agonista de la dopamina, el S(-) pramipexol activa los receptores de dopamina, imitando de este modo los efectos del neurotransmisor dopamina. Como tal, el S(-) pramipexol, que esta comercialmente disponible como Mirapex®, esta indicado para tratar la enfermedad de Parkinson y el sindrome de las piernas inquietas.

S(-) pramipexol (Mirapex®) S(+) pramipexol

El estereois6mero S(-) pramipexol es un potente agonista de la dopamina, siendo requeridas por los pacientes solamente pequefas dosis diarias. Especificamente, el S(-) pramipexol es un agonista de la dopamina nonergot con alta especificidad relativa in vitro y actividad intrinseca completa sobre la subfamilia D2 de receptores de dopamina, uniendose con afinidad mas alta a D3 que a los subtipos de receptores D2 o D4. Esta actividad tiene resultados, por

ejemplo, en el tratamiento de los signos y sintomas de la enfermedad de Parkinson (por ejemplo, rigidez muscular, temblor, bradicinesia y otros sintomas motores). El estereois6mero R(+) pramipexol, por otro lado, no presenta la misma potente propiedad de imitaci6n de la dopamina, y puede ser tolerado en dosis mucho mas altas. Ambos enanti6meros, mostrados anteriormente, son capaces de conferir efectos neuroprotectores por su capacidad para acumularse en las celulas del cerebro, en la medula espinal y en las mitocondrias donde ejercen un efecto positivo sobre la funci6n neurol6gica que es independiente de la actividad agonista de la dopamina, presumiblemente a traves de la inhibici6n de la peroxidaci6n de lipidos, normalizaci6n de la funci6n mitocondrial y/o detoxificaci6n de radicales de oxigeno. Como tales, estos compuestos pueden tener utilidad como inhibidores de las cascadas de muerte celular y perdida de la viabilidad celular observada en las enfermedades neurodegenerativas. El uso clinico del S(-) pramipexol como un antioxidante dirigido a las mitocondrias es poco probable, sin embargo, ya que las altas dosis que se necesitan para esta acci6n neuroprotectora o anti-oxidativa/de normalizaci6n mitocondrial son dificiles de alcanzar debido a los efectos colaterales asociados con un excesivo agonismo dopaminergico. Por contraste, se podria esperar que el R(+) pramipexol fuera un neuroprotector clinicamente util debido a su baja afinidad por los receptores de dopamina. Las dosis mas altas del R(+) pramipexol que pueden ser toleradas por los pacientes sin causar efectos colaterales adversos permitiran que se alcancen mayores concentraciones en el cerebro, medula espinal y mitocondrias y que se aumente el grado al que se puede reducir el estres oxidativo y/o la disfunci6n mitocondrial.

Las altas dosis de R(+) pramipexol, que se pueden administrar a los pacientes requeriran preparaciones muy puras del enanti6mero R(+). Las dosis terapeuticas clinicas actuales de pramipexol (Mirapex®) estan entre 0,125 mg y 4,5 mg al dia con el fin de reducir la frecuencia de sus efectos colaterales adversos. Como tales, las composiciones de R(+) pramipexol para administraci6n a sujetos necesitaran tener en cuenta este limite superior de administraci6n del enanti6mero S(-).

El pramipexol parece aumentar la funci6n mitocondrial en las celulas neurales. Por ejemplo, se ha demostrado que el pramipexol reduce los niveles de radicales libres producidos por la neurotoxina parkinsoniana y el inhibidor del complejo I de ETC (cadena de transporte de electrones) metilpiridinio (MPP+) tanto in vitro como in vivo y se ha informado que bloquea la apertura del poro de transici6n mitocondrial (MTP) inducida por MPP+ y otros estimulos. Ademas, ambos enanti6meros de pramipexol restauraron la absorci6n de calcio en las celulas SH-SY5Y tratadas con MPP+.

En las celulas neurales y en un modelo in vivo de esclerosis lateral amiotr6fica (ALS) familiar, se ha demostrado que el pramipexol y su enanti6mero R(+) se acumulan en las mitocondrias, para prevenir las lesiones mitocondriales, y restablecer la funci6n.

El R(+) pramipexol es un cati6n lip6filo que se ha demostrado que penetra en las membranas celulares y se concentra en las mitocondrias. Los cationes lip6filos pasan facilmente a traves de las bicapas de lipidos porque su carga se dispersa sobre un area superficial grande y el gradiente potencial dirige su acumulaci6n a la matriz mitocondrial. El R(+) pramipexol tiene una actividad anti-oxidante generalmente equipotente a la del pramipexol, pero carece de actividad dopaminergica farmacol6gica. Por lo tanto, el R(+) pramipexol potencialmente se puede administrar a dosis mas altas que el pramipexol para conseguir un efecto antioxidante, a la vez que se evita una actividad agonista de la dopamina significativa.

Las realizaciones de la presente invenci6n generalmente se refieren a composiciones farmaceuticas que comprenden cantidades predeterminadas de R(+) pramipexol y S(-) pramipexol con el fin de aprovechar las inherentes diferencias de actividad que proporcionan beneficios adicionales, incluyendo efectos neuroprotectores, que no se pueden obtener de los enanti6meros individuales ni de una mezcla de los enanti6meros en iguales proporciones.

Las realizaciones de la presente invenci6n incluyen composiciones que comprenden R(+) pramipexol y S(-) pramipexol. En las realizaciones, el pramipexol puede ser una sal de R(+) pramipexol y/o de S(-) pramipexol. En realizaciones adicionales, las composiciones pueden comprender ademas un vehiculo farmaceuticamente aceptable.

Otras realizaciones de la presente invenci6n se dirigen a composiciones farmaceuticas de multicomponentes que comprenden un primer componente y un segundo componente, en las que dicho primer componente comprende R(+) pramipexol y dicho segundo componente comprende S(-) pramipexol. El primero y el segundo componentes pueden ser una formulaci6n de liberaci6n inmediata, una formulaci6n de liberaci6n sostenida o una combinaci6n de las mismas. Por ejemplo, el primer componente que comprende R(+) pramipexol puede ser una formulaci6n de liberaci6n inmediata y el segundo componente que comprende S(-) pramipexol puede ser una formulaci6n de liberaci6n inmediata; el primer componente que comprende R(+) pramipexol puede ser una formulaci6n de liberaci6n inmediata y el segundo componente que comprende S(-) pramipexol puede ser una formulaci6n de liberaci6n sostenida; o el primer componente que comprende R(+) pramipexol puede ser una formulaci6n de liberaci6n sostenida y dicho segundo componente que comprende S(-) pramipexol puede ser una formulaci6n de liberaci6n

inmediata; o el primer componente que comprende R(+) pramipexol y el segundo componente que comprende S(-) pramipexol pueden ser ambos formulaciones de liberaci6n sostenida. En las realizaciones preferidas, el primer componente que comprende R(+) pramipexol y el segundo componente que comprende S(-) pramipexol son ambos formulaciones de liberaci6n sostenida.

Tales composiciones farmaceuticas de multicomponentes pueden ser adecuadas para administraci6n enterica o parenteral. Los ejemplos de administraci6n enterica incluyen, pero sin limitarse a ellas, la administraci6n oral, rectal e intranasal. Los ejemplos de administraci6n parenteral incluyen, pero sin limitarse a ellas, administraci6n intravascular, inyecci6n subcutanea, y administraci6n intramuscular. Otras formas adecuadas de administraci6n se describen en mas detalle en esta memoria.

En las realizaciones preferidas, la composici6n farmaceutica de multicomponentes es adecuada para administraci6n oral, y se puede formular en un comprimido, una capsula, o un liquido, preferiblemente un comprimido o una capsula. En una realizaci6n, la composici6n farmaceutica de multicomponentes puede ser un comprimido multicapas, tal como un comprimido bicapa. En otra realizaci6n, la composici6n farmaceutica de multicomponentes puede ser una capsula de multicomponentes, tal como una capsula dividida o una capsula contenida dentro de otra capsula.

En otras realizaciones, las composiciones farmaceuticas de multicomponentes pueden proporcionar velocidades de liberaci6n variables del primero y del segundo componentes. Por ejemplo, el primer componente que comprende R(+) pramipexol se puede liberar a una primera velocidad y el segundo componente que comprende S(-) pramipexol se libera a una segunda velocidad. La primera velocidad puede ser mas rapida que dicha segunda velocidad o la primera velocidad puede ser mas lenta que dicha segunda velocidad.

En una realizaci6n preferida de la presente invenci6n, se proporciona una composici6n farmaceutica de liberaci6n sostenida que comprende S(-) pramipexol y R(+) pramipexol en una matriz de liberaci6n sostenida. El R(+) pramipexol puede estar en una primera matriz de liberaci6n sostenida y el S(-) pramipexol puede estar en una segunda matriz de liberaci6n sostenida.

La composici6n farmaceutica de liberaci6n sostenida puede ser adecuada para administraci6n enterica, incluyendo, pero sin limitarse a ellas, administraci6n oral, rectal o intranasal. Un ejemplo de formulaci6n preferida es aquella que es adecuada para la administraci6n oral, tal como, un comprimido, una capsula, y un liquido. En otras realizaciones, la composici6n farmaceutica de liberaci6n sostenida puede ser un comprimido bicapa o una capsula modificada. La composici6n farmaceutica de liberaci6n sostenida puede ser adecuada tambien para administraci6n parenteral, incluyendo, pero sin limitarse a ellas, la administraci6n intravascular, inyecci6n subcutanea, y administraci6n intramuscular.

La composici6n farmaceutica de liberaci6n sostenida comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol. En ejemplos de realizaciones, la cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol es de 100 miligramos a 3.000 miligramos; de 300 miligramos a 1.500 miligramos; y de 500 miligramos a 1000 miligramos. La composici6n farmaceutica de liberaci6n sostenida comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de S(-) pramipexol. La cantidad terapeuticamente eficaz de S(-) pramipexol es aproximadamente 1,5 miligramos.

En otras realizaciones, la composici6n farmaceutica de liberaci6n sostenida puede comprender dos matrices diferentes de liberaci6n sostenida. Ademas, tales matrices pueden proporcionar diferentes velocidades de liberaci6n de R(+) y S(-) pramipexol. Por ejemplo, la primera velocidad puede ser mas rapida que la segunda velocidad o la primera velocidad es mas lenta que la segunda velocidad.

En otras realizaciones, la composici6n farmaceutica de liberaci6n sostenida puede tener una pureza quiral para el enanti6mero R(+) de pramipexol de 99,99 % o mayor; o del 100 %. En otras realizaciones, la composici6n farmaceutica de liberaci6n sostenida puede tener una pureza quiral para el enanti6mero S(-) de pramipexol de 99,99 % o mayor; o del 100 %.

Es una realizaci6n de la presente invenci6n una composici6n farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol y una cantidad terapeuticamente eficaz de S(-) pramipexol. Las cantidades terapeuticamente eficaces son preferiblemente eficaces para proporcionar efectos neuroprotectores, incluyendo el tratamiento o prevenci6n de la enfermedad de Parkinson, el progreso de la misma o los sintomas de la misma. En una realizaci6n, la cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol es de 50 mg a 5.000 mg, de 100 mg a 3.000 mg, preferiblemente de 300 mg a 1.500 mg, mas preferiblemente de 500 mg a 1000 mg. La cantidad terapeuticamente eficaz de S(-) es aproximadamente 1,5 miligramos.

Otras realizaciones de la presente invenci6n se refieren a composiciones farmaceuticas de liberaci6n dual, donde la composici6n farmaceutica libera una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol y una cantidad terapeuticamente eficaz de S(-) pramipexol, o de sus sales farmaceuticamente aceptables. En las realizaciones

preferidas, la cantidad terapeuticamente eficaz de S(-) pramipexol es una cantidad que es igual a una dosis de nivel sin efectos adversos observables (NOAEL), esto es la cantidad puede ser una cantidad inferior a 1,5 mg.

Los metodos para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson comprenden administrar composiciones farmaceuticas de valoraci6n durante un periodo de tiempo, preferiblemente aproximadamente siete semanas, y para ello se pueden proporcionar kits que contienen tales composiciones farmaceuticas e instrucciones. Por ejemplo, el metodo puede comprender administrar una unica composici6n farmaceutica que contiene una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol y 0,125 miligramos de S(-) pramipexol aproximadamente tres veces al dia durante aproximadamente una semana. El metodo puede comprender ademas administrar una unica composici6n farmaceutica que contiene una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol y 0,25 miligramos de S(-) pramipexol aproximadamente tres veces al dia durante aproximadamente una semana despues de la primera semana. El metodo puede comprender ademas administrar una unica composici6n farmaceutica que contiene una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol y 0,5 miligramos de S(-) pramipexol aproximadamente tres veces al dia durante aproximadamente una semana despues de la segunda semana. El metodo puede comprender ademas administrar una unica composici6n farmaceutica que contiene una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol y 0,75 miligramos de S(-) pramipexol aproximadamente tres veces al dia durante aproximadamente una semana despues de la tercera semana. El metodo puede comprender ademas administrar una unica composici6n farmaceutica que contiene una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol y 1,0 miligramos de S(-) pramipexol aproximadamente tres veces al dia durante aproximadamente una semana despues de la cuarta semana. El metodo puede comprender ademas administrar una unica composici6n farmaceutica que contiene una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol y 1,25 miligramos de S(-) pramipexol aproximadamente tres veces al dia durante aproximadamente una semana despues de la quinta semana. El metodo puede comprender ademas administrar una unica composici6n farmaceutica segun la presente invenci6n, que contiene una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol y 1,5 miligramos de S(-) pramipexol aproximadamente tres veces al dia durante aproximadamente una semana despues de la sexta semana. El metodo puede comprender ademas administrar una unica composici6n farmaceutica que contiene una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol y 1,5 miligramos de S(-) pramipexol aproximadamente tres veces al dia como terapia de mantenimiento. La cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol puede ser de 50 mg a

5.000 mg, de 100 mg a 3.000 mg, preferiblemente de 300 mg a 1.500 mg, mas preferiblemente de 500 mg a 1000 mg. En otras realizaciones, la cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol puede ser constante o puede cambiar a lo largo del periodo de tratamiento.

Otra realizaci6n de la presente invenci6n proporciona un comprimido bicapa o comprimido en forma de capsula (caplet). Una composici6n de este tipo puede ser un comprimido de dos capas o caplet que se forma comprimiendo una mitad del comprimido o caplet en primer lugar, y comprimiendo despues la segunda mitad del comprimido o caplet sobre ella. Adicionalmente, se pueden preparar otros comprimidos de separaci6n segun las realizaciones de la presente invenci6n. Se puede preparar un comprimido dentro de un comprimido (un comprimido como nucleo de compresi6n). Cada porci6n del comprimido puede contener R(+) pramipexol, S(-) pramipexol o una combinaci6n de los mismos, y cada porci6n puede ser una formulaci6n de liberaci6n inmediata o una formulaci6n de liberaci6n modificada, y ademas se pueden liberar a la misma velocidad o a diferentes velocidades. Cualquiera de las capas podria ser comprimida como un primer comprimido, siendo entonces comprimida la otra capa sobre la parte de fuera de este como una capa exterior del comprimido. Ademas, uno de los ingredientes activos (R(+) pramipexol, S(-) pramipexol o una combinaci6n de los mismos, se puede incorporar en una soluci6n de recubrimiento que se puede pulverizar sobre un comprimido nucleo o caplet que contiene el otro ingrediente activo. Se pueden usar en el recubrimiento o R(+) pramipexol, o S(-) pramipexol o una combinaci6n de los mismos, con el otro en el nucleo. Finalmente las particulas de R(+) pramipexol, S(-) pramipexol o una combinaci6n de los mismos se pueden recubrir con un material de barrera adecuado, y despues se pueden preparar como un comprimido o una capsula. Tales comprimidos bicapa o caplets estan descritos en mas detalle en la Publicaci6n de Estados Unidos No. 20020177626 titulada "Tratamiento de los trastornos del suefo" presentada el 17 de enero de 2002.

Otra realizaci6n de la presente invenci6n proporciona una composici6n farmaceutica oral que comprende multiples bases que son al menos una de perlas, pellets, comprimidos y granulos proporcionados en una capsula, comprendiendo la composici6n: una primera base de un compuesto farmaceutico activo que comprende un R(+) pramipexol liberable a una primera velocidad; una base de una sustancia basica; y una segunda base de un compuesto farmaceutico activo que comprende S(-) pramipexol liberable a una segunda velocidad. En ciertas realizaciones, la primera y segunda velocidades de liberaci6n pueden ser iguales o diferentes. Segun otro aspecto de la presente invenci6n, se proporciona una composici6n farmaceutica oral que comprende multiples bases que son al menos una de perlas, pellets, comprimidos y granulos proporcionados en una capsula, comprendiendo la composici6n: una base de un compuesto farmaceutico activo seleccionado de R(+) pramipexol, S(-) pramipexol y una combinaci6n de los mismos; una base de una sustancia basica; una base de un compuesto farmaceutico activo con recubrimiento enterico seleccionado de R(+) pramipexol, S(-) pramipexol y una combinaci6n de los mismos; y una base de una sustancia basica con recubrimiento enterico. De acuerdo con otro aspecto de la presente invenci6n, se proporciona una composici6n farmaceutica oral que comprende multiples bases que son al menos una

de perlas, pellets, comprimidos y granulos proporcionados en una capsula, comprendiendo la composici6n: una base de R(+) pramipexol, S(-) pramipexol y una combinaci6n de los mismos; una base de una sustancia basica; una base de R(+) pramipexol, S(-) pramipexol y una combinaci6n de los mismos, con recubrimiento enterico; y una base de una sustancia basica con recubrimiento enterico, donde se proporciona una capa de separaci6n en uno o ambos para separar el R(+) pramipexol y/o S(-) pramipexol o la sustancia basica del recubrimiento enterico. En algunos aspectos, una o mas de las bases se pueden proporcionar ademas con una o mas capas de recubrimiento. Tales composiciones estan descritas en mas detalle, por ejemplo, en la Publicaci6n de Estados Unidos No. 20040265370 titulada "Preparaciones de inhibidores de la bomba de protones en capsulas farmaceuticas multi-funcionales orales" presentada el 4 de junio de 2004.

En otra realizaci6n de la presente invenci6n, se proporciona una composici6n farmaceutica para administrar uno o mas agentes de pramipexol farmaceuticamente activos que incluye: (a) R(+) pramipexol, S(-) pramipexol o una combinaci6n de los mismos recubiertos con un recubrimiento de liberaci6n inmediata, y (b) R(+) pramipexol, S(-) pramipexol o una combinaci6n de los mismos que estan recubiertos con un recubrimiento de liberaci6n enterica donde (1) el recubrimiento de liberaci6n enterica tiene un espesor minimo definido y/o (2) existe una capa protectora entre el R(+) pramipexol y/o S(-) pramipexol y el recubrimiento de liberaci6n enterica y/o (3) existe una capa protectora sobre el recubrimiento de liberaci6n enterica. En una realizaci6n, las porciones de liberaci6n inmediata y de liberaci6n enterica de la composici6n estan presentes en el mismo nucleo. En otra realizaci6n, los componentes de liberaci6n inmediata y de liberaci6n enterica estan presentes en diferentes nucleos. Tales composiciones estan descritas en mas detalle, por ejemplo, en la Publicaci6n de Estados Unidos No. 20040219213 titulada "Sistema de administraci6n oral de farmacos en dosis pulsadas" presentada el 16 de enero de 2004.

En otra realizaci6n, el R(+) pramipexol, el S(-) pramipexol o una combinaci6n de los mismos se pueden administrar a partir de un dispositivo de administraci6n que contiene recipientes interiores separados de los diferentes farmacos (capsula de gelatina, pildora recubierta o capsula), estando los propios multiples recipientes separados contenidos dentro de un recipiente exterior que es ingerible o insertable en un cuerpo vivo, y cuyo recipiente exterior esta hecho de un material que es biodegradable despues de ingesti6n o inserci6n en un cuerpo vivo, en el cual cada recipiente interior separado es de una forma y tamafo particulares estandares disefados para ajustarse fuertemente entre si, resultando de este modo un minimo espacio vacio, una cantidad minima de ingredientes inertes y una cantidad maxima de ingredientes activos medicamentosos a contener dentro de cada recipiente interior, y una forma, tamafo y aspecto del recipiente exterior estandarizados. El recipiente exterior es tipicamente un dispositivo tipo capsula, que consta de dos componentes, siendo variable la longitud del compartimento interno de dicho recipiente exterior tipo capsula o del dispositivo de forma cilindrica para acomodar una variedad de volumenes de las multiples medicaciones contenidas internamente. Los ingredientes activos en cada uno de los recipientes internos no estan en contacto fisico real con los ingredientes activos de cualquiera de los otros medicamentos contenidos tambien dentro del recipiente exterior. Tales dispositivos de administraci6n estan descritos en mas detalle, por ejemplo, en la Publicaci6n de Estados Unidos No. 20050053649 titulada "Dispositivo de administraci6n de medicamentos" presentada el 24 de febrero de 2004.

En otra realizaci6n, el R(+) pramipexol y el S(-) pramipexol pueden estar como una forma farmaceutica de liberaci6n controlada con velocidades de liberaci6n variables, que comprende: 1) un nucleo de comprimido bicapa o multicapa en el que al menos una de las capas contiene uno o mas ingredientes farmaceuticamente activos y al menos una de las capas contiene uno o mas polimeros que controlan la velocidad; 2) una cubierta sustancialmente insoluble extendida sobre el nucleo del comprimido que cubre la mayor parte de la superficie del comprimido pero que deja expuesta una porci6n de una capa del nucleo del comprimido (capa expuesta), resultando la cubierta de la deposici6n electrostatica de un polvo que comprende particulas fusibles sobre el nucleo del comprimido y fundiendo las particulas para formar una pelicula fina. Tales formas farmaceuticas estan descritas en mas detalle, por ejemplo, en la Publicaci6n de Estados Unidos No. 20060099257 titulada "Sistemas de liberaci6n controlada de farmacos que proporcionan velocidades de liberaci6n variables" presentada el 18 de julio de 2002.

Otros comprimidos bicapa adecuados estan descritos tambien, por ejemplo, en las Publicaciones de Estados Unidos Nos. 20050265379, 20050089575, 20050220877, 20060110450, y 20060141037. Otras formulaciones adecuadas de liberaci6n modificada estan descritas tambien, por ejemplo, en la Publicaci6n de Estados Unidos No. 20030049318.

Otras composiciones de la presente invenci6n estan descritas tambien en la Solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/894.799 titulada "Formulaciones de liberaci6n modificada y metodos de uso de R(+) pramipexol" presentada el 14 de marzo de 2007. Especificamente, las composiciones que comprenden R(+) pramipexol en combinaci6n con S(-) pramipexol, se pueden formular en formulaciones de liberaci6n modificada, que son capaces de liberar una cantidad terapeuticamente eficaz del farmaco a lo largo de un periodo extenso de tiempo, preferiblemente al menos aproximadamente ocho horas, mas preferiblemente al menos aproximadamente doce horas, y aun mas preferiblemente aproximadamente veinticuatro horas. Las formas farmaceuticas de liberaci6n retardada, liberaci6n extendida, liberaci6n controlada, liberaci6n sostenida y liberaci6n pulsatil y sus combinaciones son tipos de formas farmaceuticas de liberaci6n modificada.

Otras realizaciones de la presente invenci6n se refieren a composiciones que comprenden pramipexol con una pureza quiral para el enanti6mero R(+) de 99,99 % o mayor. En las realizaciones mas preferidas, la pureza quiral para el enanti6mero R(+) de pramipexol en las composiciones puede ser el 100 %.

Las realizaciones de la presente invenci6n generalmente se refieren tambien al uso de los enanti6meros de pramipexol en combinaci6n para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson y los sintomas asociados con la misma. Tales realizaciones comprenden una composici6n farmaceutica, con cantidades predeterminadas de R(+) pramipexol y S(-) pramipexol con el fin de aprovechar las diferencias inherentes en actividad que proporcionan beneficios adicionales, incluyendo efectos neuroprotectores, que no se pueden obtener de los enanti6meros individuales ni de una mezcla de los enanti6meros en iguales proporciones.

Las realizaciones de la presente invenci6n son composiciones farmaceuticas para administrar una cantidad predeterminada de R(+) pramipexol y una cantidad predeterminada de S(-) pramipexol para uso en el tratamiento o prevenci6n de la enfermedad de Parkinson o los sintomas de la misma. Las cantidades predeterminadas de cada enanti6mero son una cantidad terapeuticamente eficaz de cada enanti6mero.

Otras realizaciones de la presente invenci6n se refieren a composiciones farmaceuticas para uso en el tratamiento o prevenci6n de la enfermedad de Parkinson o los sintomas de la misma, que comprenden administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol y una cantidad terapeuticamente eficaz de S(-) pramipexol. En las realizaciones, la cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol puede ser de 100 miligramos a 3.000 miligramos; de 300 miligramos a 1.500 miligramos; y de 500 miligramos a 1000 miligramos. La cantidad terapeuticamente eficaz de S(-) pramipexol es aproximadamente 4,5 miligramos al dia. La cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol y S(-) pramipexol se puede administrar, por ejemplo, de una a cinco veces al dia, mas preferiblemente tres veces al dia, aun mas preferiblemente dos veces o una vez al dia. La cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol y S(-) pramipexol se puede administrar en una unica composici6n farmaceutica. La composici6n farmaceutica puede ser una composici6n de liberaci6n inmediata, o mas preferiblemente una composici6n de liberaci6n sostenida.

En otras realizaciones de tales metodos, el R(+) pramipexol puede tener una pureza quiral para el enanti6mero R(+) de pramipexol de 99,99 % o mayor. En las realizaciones mas preferidas, la pureza quiral para el enanti6mero R(+) de pramipexol en las composiciones puede ser el 100 %. En otras realizaciones de tales metodos, el S(-) pramipexol puede tener una pureza quiral para el enanti6mero S(-) de pramipexol de preferiblemente 99,99 % o mayor. En las realizaciones mas preferidas, la pureza quiral para el enanti6mero S(-) de pramipexol en las composiciones puede ser el 100 %.

Otra realizaci6n preferida de la presente invenci6n es una composici6n farmaceutica para uso en el tratamiento o prevenci6n de la enfermedad de Parkinson o los sintomas de la misma, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol y una cantidad terapeuticamente eficaz de S(-) pramipexol. El R(+) pramipexol y el S(-) pramipexol se administran en una unica composici6n. Las cantidades terapeuticamente eficaces son preferiblemente eficaces para proporcionar efectos neuroprotectores, incluyendo el tratamiento o prevenci6n de la enfermedad de Parkinson, el progreso de la misma o los sintomas de la misma. En una realizaci6n, la cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol es de 0,1 mg/kg/dia a 1000 mg/kg/dia, de 1 mg/kg/dia a 100 mg/kg/dia, preferiblemente de 3 mg/kg/dia a 70 mg/kg/dia, mas preferiblemente de 7 mg/kg/dia a 40 mg/kg/dia. La cantidad terapeuticamente eficaz de S(-) es aproximadamente 4,5 miligramos al dia.

En una realizaci6n, se proporciona una composici6n farmaceutica para uso en el tratamiento o prevenci6n de la enfermedad de Parkinson que comprende administrar R(+) pramipexol. El R(+) pramipexol se puede administrar en una composici6n farmaceutica, que contiene una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol. Mas preferiblemente, la composici6n farmaceutica comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol con una pureza quiral para el enanti6mero R(+) de 99.99 % o mayor, o del 100 %. La cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol puede ser de 50 miligramos a 5000 miligramos, de 100 miligramos a 3000 miligramos, preferiblemente de 300 miligramos a 1500 miligramos, mas preferiblemente de 500 miligramos a 1000 miligramos. La composici6n farmaceutica puede ser adecuada para administraci6n oral. En otras realizaciones, la composici6n farmaceutica puede contener una cantidad de S(-) pramipexol sin efectos adversos observables o una cantidad de S(-) pramipexol como dosis no eficaz.

Las realizaciones de la invenci6n incluyen composiciones que se pueden administrar oralmente, preferiblemente como una dosis oral s6lida, y mas preferiblemente como una dosis oral s6lida que puede ser una capsula o un comprimido. En las realizaciones preferidas, las composiciones de la presente invenci6n se pueden formular como comprimidos para administraci6n oral.

Las realizaciones de la invenci6n incluyen composiciones farmaceuticas que comprenden R(+) pramipexol y una dosis de S(-) pramipexol de nivel sin efectos adversos observables (dosis NOAEL). Las composiciones farmaceuticas de las realizaciones pueden ser eficaces como inhibidores del estres oxidativo, inhibidores de la

peroxidaci6n de lipidos, en la detoxificaci6n de radicales de oxigeno y como neuroprotectores. En las realizaciones, la dosis NOAEL de S(-) pramipexol puede ser una cantidad que no excede de 1,50 mg.

Las realizaciones adicionales de la invenci6n incluyen una composici6n farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol y una dosis NOAEL de S(-) pramipexol.

Cada una de las realizaciones preferidas mencionadas puede emplear el uso de composiciones que comprenden pramipexol que es quiralmente puro para el enanti6mero R(+) y/o el enanti6mero S(-), o sus sales farmaceuticamente aceptables. Las composiciones se pueden administrar a sujetos en dosis que varian entre 0,1 mg/kg/dia y 1000 mg/kg/dia. Preferiblemente, las composiciones se pueden administrar en dosis de R(+) pramipexol de 50 mg a 5.000 mg, de 100 mg a 3.000 mg, de 300 mg a 1.500 mg, o de 500 mg a 1000 mg. Estas dosis de pramipexol preferiblemente estan en preparaciones que tienen una pureza quimica para el enanti6mero R(+) de 99,99 % o mayor. En una realizaci6n preferida, las composiciones que comprenden pramipexol, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, pueden tener una pureza quiral para el enanti6mero R(+) del 100 %. Las composiciones pueden comprender ademas un vehiculo. Las composiciones de la presente invenci6n se pueden administrar oralmente, preferiblemente como una dosis s6lida oral, y mas preferiblemente como una dosis s6lida oral que puede ser una capsula o un comprimido. En las realizaciones preferidas, las composiciones de la presente invenci6n se pueden formular como comprimidos para administraci6n oral.

La necesidad de composiciones de pramipexol que sean de tan alta pureza quiral para los enanti6meros R(+) y S(-) es evidente a partir de los datos experimentales descritos aqui (veanse los Ejemplos y las Tablas 3 y 4). Los datos previos en las publicaciones cientificas indicaron que el enanti6mero R(+) de pramipexol es 10 a 200 veces menos activo como agonista del receptor de la dopamina que el enanti6mero S(-). De forma inesperada esta relaci6n descrita puede subestimar en gran medida las diferentes afinidades de los enanti6meros R(+) y S(-) de pramipexol para los receptores de dopamina (veanse los Ejemplos), y por ello falla en la apreciaci6n del grado de pureza quiral necesario para hacer que el R(+) pramipexol sea practico o adecuado como una composici6n terapeutica. De hecho, como se muestra en la Tabla 3, el enanti6mero R(+) puede ser mas de 5.000 veces menos activo como agonista de la dopamina que el enanti6mero S(-) de pramipexol (Tabla 3). Ademas, en estudios animales, la dosis NOAEL para el enanti6mero R(+) es 20.000 veces mayor que para el enanti6mero S(-) (Tabla 4). Por lo tanto, para las composiciones de pramipexol que son quiralmente puras para el enanti6mero R(+), incluso una pequefa contaminaci6n (porcentaje fraccionario) con el enanti6mero S(-) puede tener consecuencias adversas observables y predecibles.

Aun sin restringirse con consideraciones te6ricas, estos datos (veanse los Ejemplos y las Tablas 3 y 4) presentan una serie de posibilidades interesantes. Inicialmente, los datos demuestran la alta pureza quiral (pr6xima a la absoluta) de las composiciones de pramipexol para el enanti6mero R(+). El R(+) pramipexol se administra en niveles de dosis altas en los estudios descritos aqui (equivalente a dosis humanas de 1000 mg a 3000 mg; veanse los Ejemplos), de forma que incluso la cantidad mas pequefa de S(-) pramipexol podria contribuir a los NOAEL y MTD observados. Por ejemplo, con referencia a las dosis de equivalencia humana basadas en datos obtenidos en perros, la MTD para el enanti6mero R(+) se ha demostrado que es equivalente a aproximadamente 3.000 mg para un sujeto humano de 70 kg, mientras que la MTD equivalente para el enanti6mero S(-) seria equivalente a solamente 0,30 mg para el mismo sujeto (Tabla 4). Esto es una diferencia de 10.000 veces. Como se ha mencionado antes, la dosis NOAEL para el enanti6mero R(+) es 20.000 veces mayor que para el enanti6mero S(-) (Tabla 4). Por lo tanto, las composiciones de R(+) pramipexol usadas en estos estudios deben tener al menos 99,99 % de pureza si se asumiera que los efectos secundarios observados provenian s6lo de la contaminaci6n por el enanti6mero S(-). Por otro lado, estos datos demuestran los altos niveles de dosis del enanti6mero R(+) de pramipexol que se pueden administrar de forma segura. Estos datos destacan la importancia de la pureza quiral alta para el enanti6mero R(+) de pramipexol que se puede utilizar en diferentes aspectos de la presente invenci6n.

El S(-) pramipexol y el R(+) pramipexol de la presente invenci6n se pueden sintetizar y/o purificar por metodos descritos en la Solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/894.829 tambien en tramitaci6n, titulada "Metodos de sintesis y purificaci6n de R(+) y S(-) pramipexol", presentada el 14 de marzo de 2007, y en la Solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/894.814 titulada "Metodos para purificar enantiomericamente compuestos quirales", presentada el 14 de marzo de 2007. Especificamente, las preparaciones de pramipexol que son quiralmente puras para el enanti6mero R(+) o el enanti6mero S(-) se pueden producir utilizando una reacci6n de sustituci6n bimolecular nucle6fila (SN2). El procedimiento comprende disolver una diamina de la f6rmula 2,6 diamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol en un disolvente organico, hacer reaccionar la diamina con un sulfonato de propilo o con un haluro de propilo en condiciones suficientes para generar y precipitar la sal de pramipexol, y recuperar la sal de pramipexol. En una realizaci6n, el sulfonato de propilo puede ser tosilato de propilo. Las condiciones suficientes para generar y precipitar la sal de pramipexol comprenden utilizar dimetilformamida como el disolvente organico y calentar la diamina disuelta a una temperatura elevada. Una mezcla de sulfonato de propilo o haluro de propilo, preferiblemente aproximadamente 1,25 equivalentes molares, se disuelve en dimetilformamida, preferiblemente en aproximadamente 10 volumenes, y se afade lentamente di-isopropiletilamina, preferiblemente en aproximadamente 1,25 equivalentes molares, a la diamina calentada con agitaci6n durante un periodo de varias horas.

Alternativamente, se puede afadir la di-isopropiletilamina a la reacci6n con la diamina, y el sulfonato de propilo o haluro de propilo se pueden disolver en dimetilformamida para formar una mezcla, que se puede afadir a la reacci6n con agitaci6n durante varias horas. La temperatura elevada de la reacci6n puede ser aproximadamente 65 °C o inferior. Los tiempos necesarios para la reacci6n pueden variar con las identidades de los reactantes, el sistema disolvente y con la temperatura elegida, y pueden ser conocidos por los expertos en la tecnica.

Las realizaciones del procedimiento comprenden ademas enfriar la reacci6n a aproximadamente temperatura ambiente y agitar la reacci6n durante varias horas. El procedimiento puede incluir ademas filtrar la reacci6n para aislar un precipitado s6lido, lavar el precipitado con un alcohol, y secar el precipitado a vacio. La sal de pramipexol producto de la reacci6n de este procedimiento presenta una alta pureza quimica y un aumento de la pureza 6ptica sobre los reactantes. Sin querer limitarse a la teoria, el aumento de la pureza 6ptica puede ser debido a la solubilidad limitada de la sal de pramipexol producto de la reacci6n en los disolventes polares de la mezcla de reacci6n. La purificaci6n del pramipexol producto final de la reacci6n a partir de la mezcla de reacci6n implica asi la simple trituraci6n y lavado de la sal de pramipexol precipitada en un disolvente volatil tal como un alcohol o heptano, seguido por secado a vacio.

La pureza quimica y quiral de las preparaciones de R(+) pramipexol o S(-) pramipexol se pueden verificar al menos con HPLC, 13C-NMR, 1H-NMR y FTIR. En las realizaciones preferidas, el R(+) pramipexol se puede sintetizar por el metodo descrito anteriormente, que produce material enantiomericamente puro. Alternativamente, el R(+) o S(-) pramipexol se puede purificar a partir de mezclas de R(+) y S(-) pramipexol utilizando un esquema de purificaci6n que esta descrito en la Solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/894.829 titulada "Metodos para sintetizar y purificar R(+) y S(-) pramipexol", presentada el 14 de marzo de 2007, y en la Solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/894.814 titulada "Metodos para purificar enantiomericamente compuestos quirales", presentada el 14 de marzo de 2007. El pramipexol, que es quiralmente puro para el enanti6mero R(+) o el enanti6mero S(-), se puede triturar a partir de una soluci6n de adici6n de acido de pramipexol enriquecido enantiomericamente basada en la insolubilidad de las sales enantiomericas en los reactivos aquirales resultantes. Las realizaciones del procedimiento comprenden disolver el pramipexol que esta enantiomericamente enriquecido para el enanti6mero R(+) o el enanti6mero S(-) en un disolvente organico a una temperatura elevada, afadir de aproximadamente 1,0 equivalentes molares a aproximadamente 2,0 equivalentes molares de un acido seleccionado, enfriar la reacci6n a temperatura ambiente, agitar la reacci6n enfriada a temperatura ambiente durante un tiempo extenso y recoger el R(+) o S(-) pramipexol enantiomericamente puro.

El R(+) o S(-) pramipexol quiralmente puro preparado por cualquiera de los metodos anteriores se puede convertir en una sal farmaceuticamente aceptable de R(+) o S(-) pramipexol. Por ejemplo, el dihidrocloruro es una sal farmaceutica preferida por su alta solubilidad en agua. La sal dihidrocloruro se puede preparar a partir de otras sales del pramipexol en un metodo de una etapa que comprende hacer reaccionar un enanti6mero de pramipexol, o una sal, con HCl concentrado en un disolvente, tal como un alcohol, a una temperatura reducida. Una temperatura reducida preferida es una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 5 °C. Se puede afadir un disolvente organico, tal como metil terc-butil eter, y la reacci6n se puede agitar durante una hora adicional. El producto dihidrocloruro de pramipexol se puede recuperar de la mezcla de reacci6n por filtraci6n, lavado con alcohol y secado a vacio.

Cada uno de los metodos descritos aqui para la fabricaci6n y purificaci6n de S(-) pramipexol y R(+) pramipexol o una de sus sales farmaceuticamente aceptables pueden ser escalables para proporcionar cantidades y rendimientos a escala industrial, suministrando productos con alta pureza tanto quimica como quiral. Asi, en las realizaciones preferidas, el R(+) o S(-) pramipexol enantiomericamente puro se puede fabricar en grandes cantidades, en lotes, que pueden ser necesarias para satisfacer las necesidades de un uso farmaceutico a gran escala.

La alta pureza quiral del pramipexol utilizado aqui, el R(+) pramipexol y el S(-) pramipexol, admite composiciones terapeuticas que pueden tener un amplio intervalo de dosis individuales y diarias. En una realizaci6n, las composiciones de R(+) y S(-) pramipexol se pueden utilizar para tratar enfermedades neurodegenerativas, u otras enfermedades asociadas con la disfunci6n mitocondrial o el aumento del estres oxidativo. Las composiciones de la presente invenci6n pueden ser utiles tambien en el tratamiento de otros trastornos no listados aqui, y cualquier lista proporcionada en esta invenci6n tiene fines de ejemplo y no de limitaci6n.

Por lo tanto, el efecto neuroprotector de las composiciones de la presente invenci6n puede derivar al menos en parte de la capacidad del enanti6mero R(+) de pramipexol para evitar la muerte de las celulas neurales mediante al menos uno de tres mecanismos. En primer lugar, el enanti6mero R(+) de pramipexol puede ser capaz de reducir la formaci6n de compuestos de oxigeno reactivo en las celulas con producci6n de energia mitocondrial deteriorada. En segundo lugar, el enanti6mero R(+) de pramipexol puede restablecer parcialmente el potencial reducido de la membrana mitocondrial que se ha correlacionado con la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y las enfermedades de esclerosis lateral amiotr6fica. En tercer lugar, el enanti6mero R(+) de pramipexol puede bloquear las rutas de la muerte celular que se producen por modelos farmacol6gicos de la enfermedad de

Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, las enfermedades de esclerosis lateral amiotr6fica y el deterioro mitocondrial.

Una realizaci6n adicional de la invenci6n es una composici6n que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol en combinaci6n con S(-) pramipexol, o sus sales farmaceuticamente aceptables. La composici6n puede comprender ademas un vehiculo farmaceuticamente aceptable. Una realizaci6n adicional de la invenci6n es una composici6n que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y una cantidad de S(-) pramipexol de nivel sin efectos adversos observables (NOAEL). La composici6n terapeutica puede comprender ademas un vehiculo farmaceuticamente aceptable. Las composiciones de la invenci6n se pueden administrar oralmente, preferiblemente como una dosis s6lida oral, y mas preferiblemente como una dosis s6lida oral que puede ser una capsula o un comprimido. En las realizaciones preferidas, las composiciones de la presente invenci6n se pueden formular como comprimidos para administraci6n oral.

Una realizaci6n adicional de la invenci6n es una composici6n util como un neuroprotector que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y una cantidad terapeuticamente eficaz de S(-) pramipexol, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. La composici6n puede comprender ademas un vehiculo farmaceuticamente aceptable. La composici6n puede ser util en el tratamiento de enfermedades que pueden ser aliviadas por la acci6n de un neuroprotector. Una realizaci6n adicional de la invenci6n es una composici6n terapeutica adecuada para uso como un neuroprotector que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y una cantidad terapeuticamente eficaz de S(-) pramipexol, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. La composici6n puede comprender ademas un vehiculo farmaceuticamente aceptable. La composici6n terapeutica puede ser util en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la degeneraci6n neuronal o la muerte de celulas neuronales.

Las composiciones de estas diversas realizaciones que comprenden R(+) pramipexol en combinaci6n con S(-) pramipexol como un agente activo pueden ser eficaces como inhibidores del estres oxidativo, inhibidores de la peroxidaci6n de los lipidos, en la detoxificaci6n de radicales de oxigeno, y en la normalizaci6n de la funci6n mitocondrial. Ademas, pueden ser eficaces como tratamiento para la funci6n motora deteriorada, y en enfermedades degenerativas que pueden afectar al musculo cardiaco y estriado y a los tejidos retinales.

Otra realizaci6n mas de la invenci6n es un metodo para tratar una enfermedad neurodegenerativa mediante la administraci6n de una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol en combinaci6n con S(-) pramipexol. De acuerdo con esta realizaci6n, el R(+) pramipexol en combinaci6n con S(-) pramipexol se puede formular como una composici6n farmaceutica o terapeutica combinando con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Las realizaciones incluyen composiciones farmaceuticas o terapeuticas que se pueden administrar oralmente, preferiblemente como una dosis s6lida oral, y mas preferiblemente como una dosis s6lida oral que puede ser una capsula o un comprimido. En una realizaci6n preferida, la composici6n farmaceutica o terapeutica se formula en un comprimido o capsula para uso en vias de administraci6n oral. Las composiciones y cantidades de ingredientes no activos en tal formulaci6n pueden depender de la cantidad del ingrediente activo, y del tamafo y forma del comprimido o capsula. Tales parametros pueden ser facilmente apreciados y conocidos por los expertos en la tecnica.

Las composiciones farmaceuticas o terapeuticas se pueden preparar, empaquetar, vender a granel, como una unica dosis unitaria, o como multiples dosis unitarias.

Para los fines de esta invenci6n, una "sal" del S(-) pramipexol y/o del R(+) pramipexol como se usa aqui es cualquier sal de adici6n de acido, preferiblemente una sal de adici6n de acido farmaceuticamente aceptable, incluyendo pero sin limitarse a ellas, las sales de acidos halogenicos tales como, por ejemplo, la sal de acido bromhidrico, clorhidrico, fluorhidrico y yodhidrico; una sal de acido inorganico tal como, por ejemplo, la sal de acido nitrico, percl6rico, sulfurico y fosf6rico; una sal de acido organico tal como, por ejemplo, las sales de acido sulf6nico (metanosulf6nico, trifluorometanosulf6nico, etanosulf6nico, bencenosulf6nico o p-toluenosulf6nico), acetico, malico, fumarico, succinico, citrico, benzoico, gluc6nico, lactico, mandelico, mucico, pamoico, pantotenico, oxalico y maleico; y una sal de aminoacido tal como las sales de acido aspartico o glutamico. La sal de adici6n de acido puede ser una sal de adici6n de mono-acido o di-acido, tal como una sal de acido di-hidrohalogenico, di-sulfurico, di-fosf6rico o di-acido organico. En todos los casos, la sal de adici6n de acido se usa como un reactivo aquiral que no se selecciona sobre la base de cualquier preferencia esperada o conocida para la interacci6n con un is6mero 6ptico especifico de los productos de esta invenci6n o para la precipitaci6n del mismo (por ejemplo, como opuesto al uso especifico de acido D(+) tartarico en la tecnica anterior, que puede precipitar preferiblemente el enanti6mero R(+) de pramipexol).

Una "sal farmaceuticamente aceptable" significa aquellas sales que, dentro del ambito de una opini6n medica razonable, son adecuadas para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad excesiva, irritaci6n, respuestas alergicas y similares, y estan de acuerdo con una relaci6n beneficio/riesgo razonable.

Las sales farmaceuticamente aceptables son bien conocidas en la tecnica. Por ejemplo, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sciences, Vol 6. 1-19, describe en detalle sales farmaceuticamente aceptables.

Las composiciones se pueden formular para ser administradas oralmente, oftalmicamente, intravenosamente, intramuscularmente, intra-arterialmente, intramedularmente, intratecalmente, intraventricularmente, transdermicamente, subcutaneamente, intraperitonealmente, intravesicularmente, intranasalmente, entericamente, t6picamente, sublingualmente, o rectalmente. En las realizaciones, la cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol puede ser de 0,1 mg/kg/dia a 1000 mg/kg/dia o de 1 mg/kg/dia a 100 mg/kg/dia. En las realizaciones preferidas, la cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol puede ser de 3 mg/kg/dia a 70 mg/kg/dia. En las realizaciones mas preferidas, la cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol puede ser de 7 mg/kg/dia a 40 mg/kg/dia. En las realizaciones, la cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol puede ser de 50 mg a 5.000 mg, de 100 mg a 3.000 mg, preferiblemente de 300 mg a 1.500 mg, o mas preferiblemente de 500 mg a 1000 mg.

En realizaciones de la presente invenci6n, la dosis NOAEL de S(-) pramipexol es una cantidad que no excede de 1,5 mg. En otra realizaci6n preferida, la dosis NOAEL de S(-) pramipexol es una cantidad que no excede de 0,0007 mg/kg por dosis unitaria.

La composiciones de pramipexol pueden tener una pureza quiral para el enanti6mero particular de al menos 99,99 %. En una realizaci6n preferida, la pureza quiral para el enanti6mero de pramipexol, o su sal farmaceuticamente aceptable, puede ser el 100 %. En las realizaciones, la composici6n puede comprender ademas un vehiculo farmaceuticamente aceptable.

Las realizaciones de la invenci6n incluyen composiciones que se pueden administrar oralmente, preferiblemente como una dosis s6lida oral, y mas preferiblemente como una dosis s6lida oral que puede ser una capsula o un comprimido. En las realizaciones preferidas, las composiciones de la presente invenci6n se pueden formular como comprimidos para administraci6n oral.

Otra realizaci6n de la invenci6n es una composici6n que consiste esencialmente en una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol y una dosis NOAEL de S(-) pramipexol. Otra realizaci6n de la invenci6n es una composici6n que consiste en una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol y una dosis NOAEL de S(-) pramipexol. Tales composiciones son composiciones terapeuticas o farmaceuticas.

Otra realizaci6n de la invenci6n es una composici6n farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol y una dosis NOAEL de S(-) pramipexol administrada en una forma de dosis unitaria. Las formas de dosis unitarias preferibles incluyen las adecuadas para la administraci6n oral, incluyendo pero sin limitarse a ellas, capsulas, comprimidos y similares. La Tabla 1 muestra varios ejemplos de realizaciones. En cada columna de la Tabla 1 se muestra la cantidad de S(-) pramipexol que se puede co-administrar en una dosis NOAEL como una funci6n de la pureza quiral de la composici6n para el enanti6mero R(+) de pramipexol. La cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol puede ser preferiblemente de 50 mg a 5.000 mg, preferiblemente de 100 mg a 3.000 mg, preferiblemente de 300 mg a 1.500 mg, mas preferiblemente de 500 mg a 1000 mg. Esta dosis se puede administrar como una unica dosis diaria, o se puede dividir en varias dosis administradas a lo largo del dia, por ejemplo 1 a 5 dosis al dia. Con referencia a la Tabla 1, se puede usar cualquier combinaci6n de pureza quiral y dosis unitaria que permita la combinaci6n deseada de una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol y una cantidad terapeuticamente eficaz, pero sin efectos adversos de S(-) pramipexol como se indica aqui.

Tabla 1: Dosis preferidas de nivel sin efectos adversos observables de S(-) pramipexol basadas en la pureza quiral de la composici6n para R(+) pramipexol

Porcentaje Cantidad de dosis unitaria de R(+) pramipexol (mg) de pureza quiral 20 25 30 50 75 100 120 150 200 250 500 1000 1500

Una dosis preferida de nivel sin efectos adversos observables (NOAEL) del S(-) pramipexol puede ser inferior a 0,5 mg, preferiblemente inferior a 0,05 mg.

5 Los compuestos de la presente invenci6n se pueden administrar de la manera convencional por cualquier via por la que son activos. La administraci6n puede ser sistemica, t6pica, u oral. Por ejemplo, la administraci6n puede ser por las vias parenteral, subcutanea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdermica, oral, bucal, u ocular, o intravaginalmente, intravesicularmente, por inhalaci6n, por inyecciones depot, o por implantes, pero sin limitarse a estas vias. Por tanto, los modos de administraci6n para los compuestos de la presente invenci6n (ya sea solos o en

10 combinaci6n con otros productos farmaceuticos) pueden ser, pero sin limitarse a ellos, sublingual, inyectable (incluyendo las formas de acci6n corta, depot, implantes y pellets inyectados subcutaneamente o intramuscularmente), o mediante el uso de cremas vaginales, supositorios, pesarios, anillos vaginales, supositorios rectales, dispositivos intrauterinos, y formas transdermicas tales como parches y cremas.

La dosis del R(+) pramipexol que se puede administrar a un paciente que lo necesite puede variar entre 0,1 mg/kg al

15 dia y 1000 mg/kg al dia. Esta dosis se puede administrar como una unica dosis diaria, o se puede dividir en varias dosis que se administran a lo largo del dia, tal como 1 a 5 dosis. La via de administraci6n puede incluir la via oral, sublingual, transdermica, rectal, o cualquier via parenteral accesible. Los expertos en la tecnica conoceran y apreciaran las dosis y el tiempo de dichas dosis a administrar a un paciente que lo necesite. La dosis y la duraci6n de tratamiento pueden variar, y se pueden basar en la evaluaci6n de un experto en la tecnica fundada en la

20 vigilancia y medida de las mejoras de los tejidos neuronales y no neuronales. Se puede hacer esta evaluaci6n basandose en signos fisicos externos de mejora, tales como un aumento de control muscular, o en signos o marcadores fisiol6gicos internos. La dosis puede depender tambien de la afecci6n o enfermedad a tratar, del grado de la afecci6n o enfermedad a tratar y ademas de la edad y peso del paciente.

Los modos especificos de administraci6n dependeran de la indicaci6n. La selecci6n de la via especifica de

25 administraci6n y el regimen posol6gico pueden ser ajustados o valorados por el clinico segun metodos conocidos por los clinicos con el fin de obtener la respuesta clinica 6ptima. La cantidad de compuesto a administrar puede ser aquella cantidad que es terapeuticamente eficaz. La dosis a administrar puede depender de las caracteristicas del sujeto a tratar, por ejemplo, el sujeto particular animal o humano tratado, su edad, peso, salud, tipos de tratamientos concurrentes, si los hubiera, y la frecuencia de tratamientos, y puede ser determinada facilmente por un experto en

30 la tecnica (por ejemplo, por el medico).

Una via de administraci6n preferible de las composiciones de la presente invenci6n puede ser la via oral, siendo una via mas preferible la administraci6n en forma de comprimidos, capsulas, comprimidos para chupar y similares. En las realizaciones preferidas, las composiciones de la presente invenci6n se pueden formular como comprimidos para

administraci6n oral. Un comprimido se puede fabricar por compresi6n o por moldeo, opcionalmente con uno o mas ingredientes accesorios. Los comprimidos de compresi6n se pueden preparar comprimiendo en una maquina adecuada el ingrediente activo en un forma fluida tal como polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, lubricante, agente tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en una maquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente liquido inerte.

Los comprimidos pueden ser no recubiertos o pueden ser recubiertos por tecnicas conocidas, opcionalmente para retrasar la desintegraci6n y absorci6n en el tracto gastrointestinal y con ello proporcionar una acci6n sostenida durante un periodo mas largo. El recubrimiento puede estar adaptado para liberar el compuesto activo segun un patr6n predeterminado (por ejemplo, con el fin de conseguir una formulaci6n de liberaci6n controlada) o puede estar adaptado para no liberar el compuesto activo hasta despues de su paso por el est6mago (recubrimiento enterico). El recubrimiento puede ser un recubrimiento de azucar, un recubrimiento de pelicula (por ejemplo, basado en hidroxipropil-metilcelulosa, metilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, copolimeros de acrilato, polietilenglicoles y/o polivinilpirrolidona), o un recubrimiento enterico (por ejemplo, basado en copolimero de acido metacrilico, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetatosuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de polivinilo, shellac, y/o etilcelulosa). Ademas, se puede emplear un material para retrasar el tiempo tal como, por ejemplo, monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las composiciones s6lidas en comprimidos pueden incluir un recubrimiento adaptado para proteger la composici6n de cambios quimicos indeseados, (por ejemplo, degradaci6n quimica anterior a la liberaci6n del farmaco activo).

Las formulaciones farmaceuticas que contienen los compuestos de la presente invenci6n y un vehiculo adecuado pueden ser tambien cualquier serie de formas farmaceuticas s6lidas que incluyen, pero sin limitarse a ellos, comprimidos, capsulas, sellos, pellets, pildoras, polvos y granulos; formas farmaceuticas t6picas que incluyen, pero sin limitarse a ellas, soluciones, polvos, emulsiones fluidas, suspensiones fluidas, formas farmaceuticas semis6lidas, pomadas, pastas, cremas, geles y gelatinas, y espumas; y formas farmaceuticas parenterales que incluyen, pero sin limitarse a ellas, soluciones, suspensiones, emulsiones, y polvo seco; que comprenden una cantidad eficaz de un polimero o copolimero de la presente invenci6n. Es conocido tambien en la tecnica que los ingredientes activos pueden estar contenidos en tales formulaciones con diluyentes, agentes de carga, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, tensioactivos, vehiculos hidr6fobos, vehiculos solubles en agua, emulsionantes, tampones, humectantes, humidificantes, solubilizantes, conservantes y similares, farmaceuticamente aceptables. Los medios y metodos para administraci6n son conocidos en la tecnica y un tecnico se puede dirigir a diferentes referencias farmacol6gicas como guia. Por ejemplo, se pueden consultar Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); y Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980).

Los compuestos de la presente invenci6n se pueden formular para administraci6n parenteral por inyecci6n, por ejemplo, por inyecci6n en embolada o por perfusi6n continua. Los compuestos se pueden administrar por perfusi6n continua a lo largo de un periodo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 24 horas. Las formulaciones para inyecci6n se pueden presentar en un forma farmaceutica unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con la adici6n de un conservante. Las composiciones pueden tener formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehiculos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulaci6n tales como agentes de suspensi6n, estabilizantes y/o dispersantes.

Para la administraci6n oral, los compuestos se pueden formular facilmente combinando estos compuestos con excipientes farmaceuticamente aceptables bien conocidos en la tecnica. Como se usa en esta memoria, el termino "excipiente farmaceuticamente aceptable" significa un s6lido inerte, un agente de carga liquido semi-s6lido, un diluyente, material de encapsulaci6n, auxiliares de formulaci6n de cualquier tipo, o simplemente un medio acuoso esteril, tal como soluci6n salina, no t6xicos. Algunos ejemplos de los materiales que pueden servir como excipientes farmaceuticamente aceptables son los azucares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa, excipientes tales como almid6n de maiz y almid6n de patata, celulosa y sus derivados tales como carboximetil-celulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; goma tragacanto pulverizada; malta, gelatina, talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de algod6n, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de maiz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol, polioles tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo, agar; agentes tamp6n tales como hidr6xido de magnesio e hidr6xido de aluminio; acido alginico; agua exenta de pir6genos; soluci6n salina isot6nica, soluci6n de Ringer; alcohol etilico y soluciones tamp6n de fosfato, asi como otras sustancias compatibles no t6xicas usadas en las formulaciones farmaceuticas. Tales excipientes hacen posible que los compuestos de la invenci6n sean formulados como comprimidos, pildoras, grageas, capsulas, liquidos, geles, jarabes, mezclas, suspensiones y similares, para la ingesti6n oral por un paciente a ser tratado. Las preparaciones farmaceuticas para uso oral se pueden obtener afadiendo un excipiente s6lido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de granulos, despues de afadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o nucleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, agentes de carga

tales como azucares, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, lactosa, sacarosa, manitol, y sorbitol; preparaciones de celulosa tales como almid6n de maiz, almid6n de trigo, almid6n de arroz, almid6n de patata, gelatina, goma tragacanto, metil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y polivinilpirrolidona (PVP), pero sin limitarse a ellos. Si se desea, se pueden afadir agentes disgregantes, tales como la polivinil-pirrolidona reticulada, agar, o acido alginico o una de sus sales tal como alginato de sodio, pero sin limitarse a ellos.

Los nucleos de grageas se pueden proporcionar con recubrimientos adecuados. Para este fin, se pueden usar soluciones de azucar concentrado, que pueden contener opcionalmente goma arabiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol, y/o di6xido de titanio, soluciones de laca, y disolventes organicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden afadir colorantes o pigmentos a los recubrimientos de comprimidos o grageas para identificaci6n o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo.

Las preparaciones farmaceuticas que se pueden usar oralmente incluyen, pero sin limitarse a ellas, capsulas duras de gelatina, asi como capsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las capsulas duras pueden contener los ingredientes activos en mezcla con un agente de carga tal como, por ejemplo, lactosa, aglutinantes tales como, por ejemplo, almidones, y/o lubricantes tales como, por ejemplo, talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las capsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en liquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina liquida, o polietilenglicoles liquidos. En adici6n, se pueden afadir estabilizantes. Todas las formulaciones para administraci6n oral deben estar en dosis adecuadas para tal administraci6n.

Las formulaciones para uso oral se pueden presentar tambien como capsulas de gelatina duras en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente s6lido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolin, o como capsulas de gelatina blandas en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina liquida, o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricaci6n de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensi6n, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto y goma arabiga; agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfatido presente en la naturaleza, por ejemplo lecitina, o productos de condensaci6n de un 6xido de alquileno con acido grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensaci6n de 6xido de etileno con alcoholes alifaticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensaci6n de 6xido de etileno con esteres parciales derivados de acido grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensaci6n de 6xido de etileno con esteres parciales derivados de acido grasos y anhidridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno sorbitan. Las suspensiones acuosas pueden contener tambien uno o mas conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo, o de n-propilo, uno o mas agentes colorantes, uno o mas agentes aromatizantes, y uno o mas agentes edulcorantes, tal como sacarosa o sacarina.

Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina liquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura

o alcohol cetilico. Se pueden afadir agentes edulcorantes tales como los indicados antes, y agentes aromatizantes para proporcionar una preparaci6n oral agradable al paladar. Estas composiciones se pueden conservar por la adici6n de un anti-oxidante tal como acido asc6rbico.

Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparaci6n de una suspensi6n acuosa por la adici6n de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensi6n y uno o mas conservantes. Son ejemplos de agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensi6n adecuados los mencionados anteriormente. Tambien pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.

La composiciones farmaceuticas de la invenci6n tambien pueden estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina liquida o mezclas de estos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser las gomas presentes en la naturaleza, por ejemplo goma arabiga o goma tragacanto, fosfatidos presentes en la naturaleza, por ejemplo soja, lecitina, y esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y anhidridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan, y productos de condensaci6n de dichos esteres parciales con 6xido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietileno sorbitan. Las emulsiones pueden contener tambien agentes edulcorantes y aromatizantes.

Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener tambien un demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes.

Para administraci6n bucal o sublingual, las composiciones pueden tener la forma de comprimidos, flash melts o comprimidos para chupar formulados de cualquier manera convencional.

Para administraci6n por inhalaci6n, los compuestos para uso segun la presente invenci6n se administran convenientemente en la forma de una presentaci6n de pulverizaci6n en aerosol a partir de envases presurizados o de un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, di6xido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosis se puede determinar proporcionando una valvula para dispensar una cantidad medida. Las capsulas y cartuchos, por ejemplo, de gelatina para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla de polvos del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almid6n.

Los compuestos de la presente invenci6n se pueden formular tambien en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retenci6n, por ejemplo, que contienen bases convencionales de supositorios tales como manteca de cacao u otros gliceridos.

En adici6n a las formulaciones descritas previamente, los compuestos de la presente invenci6n se pueden formular tambien como una preparaci6n depot. Tales formulaciones de acci6n prolongada se pueden administrar por implantaci6n (por ejemplo subcutaneamente o intramuscularmente) o por inyecci6n intramuscular.

Las inyecciones depot se pueden administrar a intervalos de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 6 meses

o mas largos. Asi, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales polimericos o hidr6fobos adecuados (por ejemplo, como una emulsi6n en un aceite aceptable) o con resinas de intercambio i6nico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.

En la administraci6n transdermica, los compuestos de la presente invenci6n, por ejemplo, se pueden aplicar a un emplasto, o se pueden aplicar mediante sistemas terapeuticos transdermicos, que son consecuentemente suministrados al organismo.

Las composiciones farmaceuticas y terapeuticas de los compuestos pueden comprender tambien vehiculos o excipientes adecuados s6lidos o en fase de gel. Ejemplos de tales vehiculos o excipientes incluyen pero sin limitarse a ellos carbonato de calcio, fosfato de calcio, azucares diferentes, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polimeros tales como, por ejemplo, polietilenglicoles.

Los compuestos de la presente invenci6n se pueden administrar tambien en combinaci6n con otros ingredientes activos, tales como, por ejemplo, adyuvantes, inhibidores de la proteasa, u otros farmacos o compuestos compatibles en los que se ve que tal combinaci6n es deseable o ventajosa para alcanzar los efectos deseados de los metodos descritos aqui.

Diferentes aspectos de la presente invenci6n seran ilustrados con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplo 1 de referencia

Medida de las afinidades del receptor de dopamina para los enanti6meros R(+) y S(-) de pramipexol.

El enanti6mero S(-) de pramipexol ha sido hist6ricamente bien caracterizado como un ligando del receptor de dopamina de alta afinidad en los receptores D2 (ambas isoformas S y L), D3 yD4, aunque la afinidad mas alta se ve para el subtipo de receptor D3. La afinidad de ligando del receptor de dopamina de S(-) pramipexol deducida de varios ensayos clinicos y publicaciones de revistas ha sido tabulada (se reproducen los datos en la Tabla 2). Aunque las condiciones en las que se llev6 a cabo cada estudio o experimento son ligeramente diferentes, y se usaron diferentes radio-ligandos, los datos muestran afinidades comparables para los diferentes receptores de dopamina. Estudios sobre la afinidad para el receptor de dopamina del enanti6mero R(+) de pramipexol se muestran tambien en la Tabla 2. Estos datos demuestran un diferencia inesperadamente grande en las afinidades de los dos enanti6meros de pramipexol para todos los receptores de dopamina, demostrando el enanti6mero R(+) aproximadamente 5.000 veces menos afinidad para el subtipo de receptor D3 que el enanti6mero S(-), y una afinidad >10.000 veces mas baja para los subtipos de receptor D2L yD2S

Tabla 2: Afinidad comparativa para el receptor de dopamina humano de los enanti6meros de pramipexol

Receptor: S(-) pramipexol * R(+) pramipexol **

Ki (nM)
Ki (nM): IC50 (nM)

D1: >50.000 >100.000 >100.000

D2S: 2,2 29.000 87.000

D2L: 3,9 >100.000 >100.000

D3: 0,5 2.700 12.000

D4: 5,1 8.700 22.000

D5: >50.000 >100.000 >100.000

. *Datos hist6ricos ** Datos de los presentes estudios

El R(+) pramipexol fue suministrado como polvo seco al contratista de investigaci6n Cerep por el fabricante AMRI. Se prepararon soluciones de R(+) pramipexol a partir de soluciones stock en DMSO. Se ensayaron ocho concentraciones: 50 nM, 100 nM, 500 nM, 1 IM, 5 IM, 10 IM, 50 IM, 100 IM. Estas concentraciones se ensayaron en lineas celulares CHO (ovario de hamster chino) o HEK293 (rif6n embrionario humano) que expresan los receptores de dopamina humanos clonados (D1, D2S, D2L, D3, D4, D5). El radio-ligando en cada caso fue [3H1 espiperona o [3H1 SCH23390 (un antagonista clasico del receptor de dopamina D1 hidrocloruro de R-(+)-7-cloro-8hidroxi-3-metil-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina), ambos antagonistas a 0,3 nM. La incubaci6n dur6 60 minutos, y se recogieron los datos de 2 repeticiones utilizando el recuento por centelleo. Los resultados de grupo para la interacci6n de R(+) pramipexol con cada receptor se expresan como ambos, IC50 yKi en la Tabla 2.

Estos datos indican que los valores Ki de pramipexol para estos receptores son mas grandes, multiplicados por un factor de al menos 1000 para el enanti6mero R(+) cuando se comparan con los valores hist6ricos publicados para el enanti6mero S(-). Estos datos sugieren tambien que si la afinidad por el receptor de dopamina es el factor principal que contribuye a limitar la tolerancia a la dosis del enanti6mero S(-), entonces las preparaciones puras del enanti6mero R(+) deberian tener una dosis maxima tolerada (MTD) y/o una dosis de nivel sin efectos adversos observables (NOAEL) de al menos 1000 veces mayor que la MTD y/o el NOAEL del enanti6mero S(-). Por lo tanto, incluso una pequefa contaminaci6n de las composiciones de R(+) pramipexol de la presente invenci6n por el enanti6mero S(-), a niveles tan bajos como 0,5 % o menos, pueden lograr los valores de MTD y NOEL observados.

Ejemplo 2 de referencia

Estudios in vivo para determinar la MTD y el NOAEL en perros para preparaciones con 100 % de pureza de los enanti6meros R(+) y S(-) de pramipexol, y una mezcla (R 99,5 %/S 0,5 %)

El siguiente estudio in vivo en perros beagle se realiz6 para comprobar la hip6tesis de que la gran diferencia observada en las afinidades de uni6n al receptor para los enanti6meros R(+) y S(-) de pramipexol se traduciria en una gran diferencia observada en la dosis maxima tolerada (MTD) observada y/o en el nivel sin efectos adversos observables (NOAEL) de los dos enanti6meros. Se administraron a los perros preparaciones de cada enanti6mero preparado como un compuesto altamente purificado (preparaciones con el 100 % de pureza (dentro de los limites de detectabilidad analitica)), o una preparaci6n del enanti6mero R(+) contaminado con el 0,5 % del enanti6mero S(-) de pramipexol.

Se utilizaron en este estudio tres grupos de cuatro perros beagle machos que habian sido sometidos a experimentos previos. Se administr6 a cada grupo varias dosis del enanti6mero R(+) o del enanti6mero S(-) preparado como un compuesto altamente purificado, o como una preparaci6n del enanti6mero R(+) contaminado con el 0,5 % del enanti6mero S(-) de pramipexol. Se administraron las dosis oralmente mediante sonda y se hicieron observaciones clinicas continuamente despues de la administraci6n: observaciones cada hora durante las primeras cuatro horas, y despues dos veces al dia observaciones diarias durante la duraci6n del intervalo inter-dosis o post-dosis. Se hicieron observaciones de signos clinicos, mortalidad, lesiones y disponibilidad de alimentos y agua. Los animales se dejaron en ayunas durante 24 horas antes de la administraci6n. Los perros en cada grupo se expusieron solamente a un farmaco, o a la combinaci6n; cada dosis se administr6 solamente una vez, con una dosis subsiguiente administrada despues de un periodo de recuperaci6n de 4 dias. Los datos se resumen en la Tabla 3.

Se estableci6 un nivel sin efectos adversos observables (NOAEL) a un nivel de dosis de 25 mg/kg para el enanti6mero R(+) cuando se administr6 a perros que habian sido sometidos a experimentos previos, mientras que el nivel de dosis de 75 mg/kg se puede considerar una dosis maxima tolerada (MTD) en perros que han sido sometidos a experimentos previos. Para el enanti6mero S(-), se encontr6 un NOAEL de 0,00125 mg/kg y una MTD de 0,0075 mg/kg. Para la composici6n que contiene una mezcla de los dos enanti6meros (99,5 % de R(+) pramipexol y 0,5 % de S(-) pramipexol), se encontr6 que el NOAEL era 0,25 mg/kg, que corresponde a una dosis de 00125 mg/kg del enanti6mero S(-), mientras que la MTD es 1,5 mg/kg, que corresponde a una dosis de 0,0075 mg/kg del

enanti6mero S(-). Estos datos indican que el NOAEL para el enanti6mero R(+) de pramipexol es aproximadamente

20.000 mayor que para el enanti6mero S(-) en perros que han sido sometidos a experimentos previos, mientras que la MTD es aproximadamente 10.000 veces mayor.

Tabla 3: Observaciones clinicas en perros beagle machos durante la administraci6n de composiciones de pramipexol

RESUMEN DE HALLAZGOS CLiNICOS*

DOSIS (mg/Kg)

7,5: 25 75 0,0075 0,025 0,00125 1,5 5 0,25

R(+)
R(+)
R(+): S(-) S(-) S(-) mezcla** mezcla mezcla

(Dia
(Dia
(Dia: (Dia 1) (Dia 4) (Dia 8) (Dia 1) (Dia 4) (Dia 8)

1): 4) 8)

Comportamiento/Actividad

Actividad disminuida: 0/4 0/4 2/4 3/4 4/4 0/4 4/4 4/4 0/4

Convulsiones - cl6nicas: 0/4 0/4 1/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4

Salivaci6n: 0/4 0/4 3/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4

Temblores: 0/4 0/4 4/4 1/4 3/4 0/4 1/4 2/4 0/4

Excreci6n

Emesis: 0/4 0/4 2/4 3/4 4/4 0/4 1/4 3/4 3/4

Heces duras: 1/4 0/4 0/4 1/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4

Heces mucoides: 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 1/4 1/4 0/4

Heces blandas: 0/4 0/4 1/4 0/4 0/4 0/4 2/4 1/4 1/4

Heces acuosas: 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 1/4 1/4 0/4

Aspecto externo

Lagrimeo: 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4

Ojo/Ocular

Pupilas dilatadas: 0/4 0/4 2/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4

Pelaje/piel

Piel caliente al tacto: 1/4 0/4 1/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4

*Numero de animales afectados/Numero total de animales **Mezcla de 99,5 % de R(+) pramipexol y 0,5 % de S(-) pramipexol.

Los datos presentedos en la Tabla 3 indican que las afinidades del receptor identificadas (vease la Tabla 3) contribuyen en una forma sencilla a las diferencias observadas en la MTD y en la dosis NOAEL para los enanti6meros R(+) y S(-) de pramipexol. Estos datos indican tambien que la pureza quiral para el enanti6mero R(+) de pramipexol en realizaciones de las composiciones de la presente invenci6n (vease la Tabla 1) puede ser necesario que sea superior a 99,9 %, dependiendo de la dosis total final, para evitar los efectos colaterales adversos del S(-) pramipexol, mientras todavia se consiga una cantidad terapeuticamente eficaz del S(-) pramipexol.

Ademas, los datos de la Tabla 3 demuestran que el NOAEL y la MTD para la composici6n de combinaci6n (99,5 % de R(+) pramipexol y 0,5 % de S(-) pramipexol) se pueden determinar directamente por la dosis del enanti6mero S(-) en la composici6n. Por lo tanto, una pequefa contaminaci6n (porcentaje fraccionario) de una composici6n de R(+) pramipexol por el enanti6mero S(-) puede reducir la MTD y el NOEL de la composici6n. Por ejemplo, en estos experimentos, la MTD de pramipexol se redujo de 75 mg/kg para el enanti6mero R(+) a una dosis total de 1,5 mg/kg de la composici6n mixta (un factor de 50), y el NOAEL se redujo de 25 mg/kg a 0,25 mg/kg, respectivamente (un factor de 100). Puesto que el aumento de la MTD y el NOAEL se puede predecir por la dosis del enanti6mero S(-) de pramipexol en la mezcla, el aumento para cualquier mezcla desconocida se puede calcular basandose en el porcentaje de contaminaci6n del R(+) pramipexol por el enanti6mero S(-), con respecto a la MTD y el NOAEL para el S(-) pramipexol. Esto indica que cualquier contaminaci6n de una soluci6n de dosificaci6n de R(+) pramipexol con S(-) pramipexol tendra un efecto medible sobre estos indicadores de tolerabilidad de dosis.

Ejemplo 3 de referencia

Este ejemplo es un estudio cualitativo sobre la disoluci6n de capsulas de multicomponentes a modo de ejemplos que contienen R(+) pramipexol y S(-) pramipexol.

Materiales.

5 Formulaci6n del farmaco. La formulaci6n del farmaco consisti6 en dos capsulas, una capsula exterior llena con 100 mg de R(+) pramipexol y una capsula interior mas pequefa llena con celulosa microcristalina y 2 mg de S(-) pramipexol. Knopp proporcion6 a AMRI una soluci6n de 100 mg/mL de S(-) pramipexol en agua que fue usada para llenar la capsula interior, el blanco de las capsulas interior y exterior para analizar el punto de ruptura, y las capsulas de combinaci6n exploratorias (100 mg de R(+) pramipexol y 50 mg de S(-) pramipexol) para el ensayo de disoluci6n.

10 En fase normal, se us6 HPLC quiral para hacer seguimiento de la liberaci6n de R(+) pramipexol y S(-) pramipexol en fluido gastrico simulado (SGF).

Concentraci6n de la soluci6n interior. La concentraci6n de la soluci6n de 100 mg/mL de S(-) pramipexol en agua (lote nO 084-126D) se verific6 comparando el area de respuesta de la HPLC del pico de S(-) pramipexol con la de una muestra conocida de S(-) pramipexol (AMRI lote nO 06MRR122A). Se calcul6 que la concentraci6n de S(-)

15 pramipexol en 084-126D era de 99,03 mg/mL (99 % de la concentraci6n te6rica).

Estudio de disoluci6n. Se prepar6 SGF (pH=1,2) diluyendo 1 g de cloruro de sodio y 7 mL de HCl concentrado hasta 1 L con agua de grado HPLC. El experimento de disoluci6n se realiz6 como sigue: una capsula de combinaci6n exploratoria se puso en 10 mL de SGF y se agit6 en condiciones ambientales a 600 RPM durante 60 minutos. Se tomaron alicuotas de 100 IL del mismo vaso de muestra a diferentes puntos de tiempo. Las muestras de 100 IL de 20 soluci6n SGF se evaporaron utilizando una purga de nitr6geno y calor y los residuos se disolvieron en el diluyente de HPLC y se filtraron a traves de filtros de jeringa de 0,45 Im. Se calcularon las concentraciones de los enanti6meros R(+) pramipexol y S(-) pramipexol en el vaso de la muestra comparando la respuesta de area por HPLC de cada enanti6mero con la de los estandares conocidos. Este experimento se realiz6 por duplicado (experimentos numero SGF (1) (vease la Tabla 4) y numero SGF (2) (vease la Tabla 5)) y los resultados se proporcionan tambien en

25 valores medios (vease la Tabla 6). Las tablas y figuras que siguen resumen los resultados de estos experimentos.

Tabla 4: Experimento con SGF (1)

Punto de tiempo (minutos): Concentraci6n de R(+) pramipexol en el vaso de SGF (1) (mg/mL) Concentraci6n de R(-) pramipexol en el vaso de SGF (1) (mg/mL)

3: 0 0

4: 1,824 x 10 -3 0

6: 4,259 x 10 -2 0

8: 6,441 0

10: 8,443 6,978 x 10 -3

11: 8,746 8,956 x 10 -3

12: 8,767 1,083 x 10 -2

14: 9,236 1,534 x 10 -3

15: 9,510 1,769 x 10 -2

17: 9,398 2,157 x 10 -2

18: 9,127 2,223 x 10 -2

20: 9,457 2,733 x 10 -2

25: 9,579 3,764 x 10 -2

30: 9,894 4,890 x 10 -2

60: 9,530 5,197 x 10 -2

4320: 3,624 9,367 x 10 -2

Tabla 5: Experimento con SGF (2)

Punto de tiempo (minutos): Concentraci6n de R(+) pramipexol en el vaso de SGF (2) (mg/mL) Concentraci6n de R(-) pramipexol en el vaso de SGF (2) (mg/mL)

3: 0 0

4: 2,245 x 10 -3 0

6: 9,370 x 10 -2 0

8: 8,250 0

10: 8,787 0

11: 9,131 5,803 x 10 -3

12: 9,086 8,460 x 10 -3

14: 9,092 1,466 x 10 -2

15: 9,416 1,770 x 10 -2

17: 9,477 2,196 x 10 -2

18: 9,390 2,365 x 10 -2

20: 9,493 2,867 x 10 -2

25: 9,641 3,721 x 10 -2

30: 9,406 4,242 x 10 -2

60: 8,725 6,110 x 10 -2

4320: 4,702 9,250 x 10 -2

Tabla 6: Valores medios para los experimentos con SGF (1) y SCF (2)

Punto de tiempo (minutos): Concentraciones medias de R(+) pramipexol (mg/mL) Concentraciones medias de R(-) pramipexol (mg/mL)

3: 0 0

4: 0,002035 0

6: 0,068145 0

8: 7,345500 0

10: 8,615000 0,003489

11: 8,938500 0,007380

12: 8,926500 0,009645

14: 9,164000 0,015000

15: 9,463000 0,017695

17: 9,437500 0,02176

18: 9,258500 0,022940

20: 9,475000 0,028000

25: 9,610000 0,037425

30: 9,650000 0,045660

60: 9,127500 0,056535

4320: 4,163000 0,093085

5 Discusi6n. Estos dos experimentos demostraron que hubo una diferencia de tiempo entre la liberaci6n de R(+) pramipexol y la liberaci6n de S(-) pramipexol desde las capsulas de combinaci6n exploratorias. La liberaci6n de R(+) pramipexol fue lenta al principio pero aument6 rapidamente despues de 6 minutos. La concentraci6n de R(+) pramipexol se estabiliz6 despues de 11 minutos. La liberaci6n de S(-) pramipexol fue lenta y gradual y no lleg6 a completarse despues de una hora. Esto llev6 a las relaciones enantiomericas observadas de >100:1. Se tom6 una

10 muestra final de 100 IL de cada vaso aproximadamente a las 72 horas (4320 minutos). Ambas muestras presentaron una reducci6n en la concentraci6n de R(+) pramipexol y un ligero aumento en la concentraci6n de S(-) pramipexol. Se cree que la reducci6n de la concentraci6n de R(+) pramipexol fue debida a una ligera degradaci6n, ya que las muestras fueron dejadas inadvertidamente en la mesa del laboratorio en un vial transparente.

Aunque la presente invenci6n ha sido descrita en considerable detalle con referencia a ciertas realizaciones

15 preferidas de la misma, son posibles otras versiones. Por lo tanto el espiritu y el alcance de las reivindicaciones adjuntas no se deben limitar a la descripci6n y las versiones preferidas contenidas dentro de esta memoria descriptiva

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Una composici6n farmaceutica de multicomponentes que comprende un primer componente y un segundo componente, donde dicho primer componente comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol y dicho segundo componente comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de S(-) pramipexol, donde dicha cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol es de 50 mg a 5000 mg y donde dicha cantidad terapeuticamente eficaz de S(-) pramipexol es 1,5 mg mas/menos 10 %.
2.

Una composici6n farmaceutica de multicomponentes de la reivindicaci6n 1, en la que dicho primer componente que comprende R(+) pramipexol es una formulaci6n de liberaci6n inmediata y dicho segundo componente que comprende S(-) pramipexol es una formulaci6n de liberaci6n inmediata.
3.

Una composici6n farmaceutica de multicomponentes de la reivindicaci6n 1, en la que dicho primer componente que comprende R(+) pramipexol es una formulaci6n de liberaci6n inmediata y dicho segundo componente que comprende S(-) pramipexol es una formulaci6n de liberaci6n sostenida.
4.

Una composici6n farmaceutica de multicomponentes de la reivindicaci6n 1, en la que dicho primer componente que comprende R(+) pramipexol es una formulaci6n de liberaci6n sostenida y dicho segundo componente que comprende S(-) pramipexol es una formulaci6n de liberaci6n inmediata.
5.

Una composici6n farmaceutica de multicomponentes de la reivindicaci6n 1, en la que dicho primer componente que comprende R(+) pramipexol es una formulaci6n de liberaci6n sostenida y dicho segundo componente que comprende S(-) pramipexol es una formulaci6n de liberaci6n sostenida.
6.

La composici6n farmaceutica de multicomponentes de la reivindicaci6n 1, en la que dicha composici6n farmaceutica de multicomponentes es adecuada para administraci6n enterica.
7.

La composici6n farmaceutica de multicomponentes de la reivindicaci6n 6, en la que dicha administraci6n enterica se selecciona entre oral, rectal o intranasal.
8.

La composici6n farmaceutica de multicomponentes de la reivindicaci6n 1, en la que dicha composici6n farmaceutica de multicomponentes es adecuada para administraci6n oral.
9.

La composici6n farmaceutica de multicomponentes de la reivindicaci6n 6, en la que dicha composici6n farmaceutica de multicomponentes se selecciona entre un comprimido, una capsula, y un liquido.
10.

La composici6n farmaceutica de multicomponentes de la reivindicaci6n 1, en la que dicha composici6n farmaceutica de multicomponentes es un comprimido bicapa.
11.

La composici6n farmaceutica de multicomponentes de la reivindicaci6n 1, en la que dicha composici6n farmaceutica de multicomponentes es una capsula.
12.

La composici6n farmaceutica de multicomponentes de la reivindicaci6n 1, en la que dicha composici6n farmaceutica de multicomponentes es adecuada para administraci6n t6pica.
13.

La composici6n farmaceutica de multicomponentes de la reivindicaci6n 1, en la que dicha composici6n farmaceutica de multicomponentes es adecuada para administraci6n parenteral.
14.

La composici6n farmaceutica de multicomponentes de la reivindicaci6n 1, en la que dicha cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol es de 300 miligramos a 1500 miligramos, mas/menos 10 %.
15.

La composici6n farmaceutica de multicomponentes de la reivindicaci6n 1, en la que dicha cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol es de 500 miligramos a 1000 miligramos, mas/menos 10 %.
16.

Una composici6n farmaceutica de multicomponentes que comprende un primer componente y un segundo componente, donde dicho primer componente comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol y dicho segundo componente comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de S(-) pramipexol, donde dicha cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol es de 100 mg a 3000 mg y donde dicha cantidad terapeuticamente eficaz de S(-) pramipexol es 4,5 mg mas/menos 10 %, al dia, para uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
17.

Una composici6n farmaceutica de multicomponentes de la reivindicaci6n 16, en la que dicho primer componente que comprende R(+) pramipexol es una formulaci6n de liberaci6n inmediata y dicho segundo componente que comprende S(-) pramipexol es una formulaci6n de liberaci6n sostenida.
18.

Una composici6n farmaceutica de multicomponentes de la reivindicaci6n 16, en la que dicho primer componente que comprende R(+) pramipexol es una formulaci6n de liberaci6n sostenida y dicho segundo componente que comprende S(-) pramipexol es una formulaci6n de liberaci6n sostenida.
19. La composici6n farmaceutica de multicomponentes de la reivindicaci6n 16, en la que dicha composici6n 5 farmaceutica de multicomponentes es adecuada para administraci6n enterica.
20.

La composici6n farmaceutica de multicomponentes de la reivindicaci6n 19, en la que dicha administraci6n enterica se selecciona entre oral, rectal o intranasal.
21.

La composici6n farmaceutica de multicomponentes de la reivindicaci6n 16, en la que dicha composici6n farmaceutica de multicomponentes es adecuada para administraci6n oral.

10 22. La composici6n farmaceutica de multicomponentes de la reivindicaci6n 19, en la que dicha composici6n farmaceutica de multicomponentes se selecciona entre un comprimido, una capsula, y un liquido.
23. La composici6n farmaceutica de multicomponentes de la reivindicaci6n 16, en la que dicha composici6n farmaceutica de multicomponentes es un comprimido bicapa.
24. La composici6n farmaceutica de multicomponentes de la reivindicaci6n 16, en la que dicha composici6n 15 farmaceutica de multicomponentes es una capsula.
25.

La composici6n farmaceutica de multicomponentes de la reivindicaci6n 16, en la que dicha composici6n farmaceutica de multicomponentes es adecuada para administraci6n t6pica.
26.

La composici6n farmaceutica de multicomponentes de la reivindicaci6n 16, en la que dicha composici6n farmaceutica de multicomponentes es adecuada para administraci6n parenteral.

20 27. La composici6n farmaceutica de multicomponentes de la reivindicaci6n 16, en la que dicha cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol es de 300 miligramos a 1500 miligramos, mas/menos 10%.
28. La composici6n farmaceutica de multicomponentes de la reivindicaci6n 16, en la que dicha cantidad terapeuticamente eficaz de R(+) pramipexol es de 500 miligramos a 1000 miligramos, mas/menos 10 %.