CZ2005507A3

CZ2005507A3 - Způsob přípravy Oxykodonu

Info

Publication number: CZ2005507A3
Application number: CZ20050507A
Authority: CZ
Inventors: Šnupárek@Vladislav; Ratkovská@L´ubica; Proksa@Bohumil
Original assignee: Zentiva, A. S
Priority date: 2004-08-18
Filing date: 2005-08-09
Publication date: 2007-01-31
Also published as: EA200600129A1; NO20060476L; EP1658293B1; DE602005000334D1; UA86094C2; SK3212004A3; US20070088162A1; EP1658293A1; DE602005000334T2; ATE348102T1; US7619087B2; DK1658293T3; ES2273328T3; WO2006019364A1; SI1658293T1; PT1658293E; SK286087B6; EA009392B1; PL1658293T3

Abstract

Je popsán způsob přípravy Oxykodonu vzorce I reakcí thebainu vzorce II nebo jeho analogu vzorce III, kde R značí alkyl s počtem uhlíků C.sub.2.n. až C.sub.5.n., alkylaryl jako benzyl, nebomethoxybenzyl, případně allyl, s peroxidem vodíku nebo peroxokyselinami v přítomnosti kyseliny šťavelové ve směsi s kyselinou octovou nebo mravenčí. Ze vzniklé krystalické sraženiny šťavelanu 14-hydroxykodeinonu se přídavkem bázeuvolní 14-hydroxykodeinon vzorce IV, který se hydrogenuje vodíkem v přítomnosti katalyzátoru za vzniku Oxykodonu vzorce I. Oxykodon se transformuje na hydrochlorid, který se používá jako účinná látka do analgeticky působících přípravků.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutické výroby, přípravy Oxykodonu vzorce I

který je silným analgetickým prostředkem, ve formě hydrochloridu používaným v terapeutické praxi, nebo se používá jako meziprodukt při výrobě morfinových antagonistů jako jsou například Naloxon nebo Naltrexon.

Dosavadní stav techniky

Oxykodon (I) se vyrábí principiálně dvěma způsoby:

a) Transformací thebainu vzorce II, přírodního alkaloidu izolovaného z rostliny Papaver somniferum L., nebo jeho analogů vzorce ΙΠ), kde R značí alkoxy nebo amino-alkylový zbytek. Při tomto postupu (schéma 1) thebain (Π) v kyselém prostředí reaguje s peroxidem vodíku, peroxokyselinami nebo jinými oxidačními látkami za vzniku 140hydroxykodeinonu vzorce IV, který hydrogenaci poskytne Oxykodon (I).

U7H,

II R = OCH₃

ΠΙ R-XC_nH_2n+i X “ O, *IHn> n

HjC

XHj

IV

-CHj

I

Schéma 1

Thebain, rozpuštěný v horké koncentrované kyselině octové, se reakcí s 30% peroxidem vodíku transformuje na 14P-hydroxykodeinon (Freund M., Speyer E.; J. Prakt. Chem. 94, 135 (1916); Lutz R.E., Smáli L.: J. Org. Chem. 4, 220-233 (1939); DE 286431) s výtěžkem cca 30 %, Přibližně stejný výtěžek se získal i oxidací thebainu (I) s kyselinou chromovou (DE 286431; DE 411530) nebo octanem manganitým (Víebock F.: Chem. Ber. 67, 197 (1934)). Podstatně vyšší výtěžek (cca 75 %) byl zaznamenán při reakci thebainu (I) s peroxidem vodíku v kyselině octové při teplotě nepřesahující 40 °C (Feldmann I.Ch., Liutenberg A.I.: Ž. Prikl. Chim. 18, 715 (1945)) nebo ve směsi kyseliny sírové a 88% kyseliny mravenčí (Krassnig R., Hederer Ch., Schmidhammer H.: Arch. Pharm. 329, 325 (1996)).

Srovnatelných výsledků bylo dosaženo při reakci thebainu (Π) s peroxokyselinami, například m-chlorperbenzoovou ve směsi kyseliny octové a trifluoroctové (Hauser F.M., Chen T-K., Carroll F.I.: J. Med. Chem. 17, 1117 (1974)); ale Ijima a spol. konstatovali, že tato reakce neposkytuje reprodukovatelné výtěžky (cca 25 %) a vzniká mnoho nežádoucích produktů (Iijima I., Rice K.C., Brossi, A.: Helv. Chim. Acta 60, 2135 (1977)).

Při modifikovaném postupu namísto thebainu (II) možno použít i kodein vzorce V, schéma 2, který se nejprve oxiduje na kodeinon vzorce VI, který buď reakcí s acylačními nebo alkylačními činidly poskytne enolether/ester vzorce VII (EP 889045, US 5869669, US 4639520), v podstatě analog thebainu, který se v dalším postupu transformuje na 14p-hydroxykodeinon vzorce IV některou z výše uvedených metod.

Do této skupiny možno zařadit i postup Sankyo (GB 1260699), vycházející z kodeinonu (VI), který s pyrrolidinem v aprotických rozpouštědlech poskytne kodeinon pyrrolidinylenamin vzorce VIII, schéma 3. Následná reakce s peroxidem vodíku, kyselinou chromovou, organickými perkyselinami (peroctovou, perbenzoovou) nebo manganistanem v prostředí vodné kyseliny octové, fosforečné atd. poskytne 14hydroxykodeinon (IV).

Schéma 3

b) Oxidací kodeinonu (VI) působením peroxokyselin, kombinace organických kyselin a peroxidu vodíku nebo anorganických oxidačních látek (například solí Co³⁺) s maximálním výtěžkem 57 % 14p-hydroxykodeinonu, který se hydrogenuje na Oxykodon (I) (Coop A„ Rice K.C.: Tetrahedron 55,11429 (1999)).

C-7-C-8 dvojná vazba 14p-hydroxykodeinonu se hydrogenovala katalyticky podle CH 75110 (US 1468805) na Pt čemi, koloidním Pd nebo v přítomnosti PdCb (US 1485673) ve zředěné kyselině octové. Ijima použil pro tuto reakci jako katalyzátor Pd/BaSO* (J. Med. Chem. 21, 398 (1978)), stejně jako Lutz R.E. a Smáli L. ( J.Org. Chem. 4, 220 (1939)); je známo i použití 10% Pd/C v koncentrované kyselině octové (Krassnig R., Hederer Ch., Schmidhammer H.; Arch. Pharm. 329, 325 (1996)) s výtěžkem cca 70 %. Feldmann a Liutenberg (Ž. Prikl. Chim. 18, 715 (1945)) hydrogenovali hydrochlorid 14p-hydroxykodeinonu na Raney-Ni v horkém ethanolu s výtěžkem 74 % hydrochloridu Oxykodonu.

Všechny uvedené způsoby přípravy Oxykodonu (I) mají nedostatek v tom, že reakce peroxidu/peroxokyselin s thebainem nebo jeho analogy neposkytuje jednoznačně reprodukovatelné výsledky, vzniká směs špatně separovatelných vedlejších produktů a poskytuje nízký výtěžek.

Tyto nedostatky byly odstraněny postupem podle vynálezu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob přípravy Oxykodonu vzorce I reakcí thebainu (II) nebo jeho analogů vzorce III

Η,Cl

XHj

I

HjO

H,CI

-CH,

II

H,'

ΧΉ, m

kde R značí alkyl s počtem uhlíků C₂ až C5, alkylaryl, s výhodou benzyl, methoxybenzyl nebo allyl, s peroxidem vodíku nebo peroxokyselinami jako je kyselina peroctová, perbenzoová nebo m-chlorperbenzoová, v přítomnosti kyseliny šťavelové a další organické kyseliny, například mravenčí nebo octové, přičemž vzniká krystalická sraženina šťavelanu 14-hydroxykodeinonu, ze kterého se přídavkem báze uvolní 14hydroxykodeinon vzorce IV

který se hydrogenuje vodíkem v přítomnosti katalyzátoru za vzniku Oxykodonu (I).

Reakcí thebainu nebo jeho analogů vzorce ΠΙ s peroxidem vodíku nebo peroxokyselinami v přítomnosti kyseliny šťavelové a další organické kyseliny vzniká 14hydroxykodeinon, který s kyselinou šťavelovou vytvoří těžko rozpustnou krystalickou sraženinu šťavelanu 14-hydroxykodeinonu. Tímto způsobem se posouvá rovnováha konverze thebainu a jsou potlačeny následné a vedlejší nežádoucí reakce, jako je oxidace thebainu na trans-10-hydroxytbebaÍn nebo adice vody na 14-hydroxykodeinon za vzniku (8S)-hydroxyoxykodonu atd.

Jestliže se jako další organická kyselina použije kyselina mravenčí, její koncentrace je výhodně 80 až 90 %, zejména 88 %. Koncentrace peroxidu vodíku je výhodně 25 až 33 %. Molární poměr thebain nebo jeho analog : kyselina šťavelová : další organická kyselina '.peroxid vodíku nebo peroxokyselina je výhodně 0,8 až 2 : 1: 2,0 až 3,0 : 20, až 3,0, zejména 1,5 až 2,0 : 1: 2,3 až 2,7 : 2,3 až 2,7.

Teplota během reakce thebainu nebo jeho analogů s peroxidem vodíku nebo peroxokyselinami je výhodně 0 až 35 °C, zejména 15 až 25 °C.

V dosud známých postupech se při oxidaci thebainu/analogů thebainu používal peroxid vodíku/peroxokyseíiny v přítomnosti organické nebo anorganické kyseliny (důležitá je protonizace dusíku v molekule thebainu, aby se zabránilo tvorbě N-oxidu, resp. dosáhlo se potřebné rozpustnosti substrátu).

Postup Krassnig R. et al., Arch, Pharm. 329, 325 (1996) používá směs; thebain, kyselina sírová, kyselina mravenčí a peroxid vodíku, systém je homogenní po dobu celé reakce. Po ukončení oxidace se reakční směs nalije na led a alkalizuje se přídavkem hydroxidu amonného. Produkt, 14-hydroxykodeinon, se extrahuje dichlormethanem.

Výhodou postupu podle našeho vynálezu je, že oxidací thebainu/jeho analogů peroxidem vodíku, resp. peroxokyselinami v přítomnosti kyseliny šťavelové a další organické kyseliny (mravenčí, octová) se tvoří sraženina produktu (14hydroxykodeinonu), vzniká heterogenní systém, Čímž se posouvá rovnováha oxidační reakce a zamezí se následným reakcím produktu (14-hydroxykodeinonu) s oxidačním činidlem; tedy výsledkem je vyšší konverze a čistší produkt. Po skončení reakce se reakční směs (suspenze) ochladí, upraví se pH na hodnotu cca 9 až9,2 (uvolnění báze 14hydroxykodeinonu z jejích solí) a sraženina produktu (14-hydroxykodeinonu) se odfiltruje, promyje a vysuší. Tento postup poskytuje vyšší výtěžek a čistší produkt než dosavadní postupy.

Při známém postupu (např. Arch. Pharm. 329, 325 (1996) reakce thebainu s peroxidem vodíku v přítomnosti kyseliny sírové a mravenčí bylo dosaženo výtěžku 14-hydroxykodeinonu 74,3 %, Čistota produktu 88,3 % °C, resp. výtěžek 78,5 % , čistota 90,1 % (25 °C).

Při postupu podle vynálezu při molámím poměru zúčastněných složek thebain : kyselina šťavelová : kyselina mravenčí: peroxid vodíku 16 : 8.6 : 22 : 21 bylo dosaženo výtěžku 91,3 %, čistota produktu 93,3 % (25° C).

Reakční směs, kterou tvoří suspenze šťavelanu 14-hydroxykodeinonu v reakčním médiu, po konverzí vloženého thebainu možno zpracovat tak, že suspenze se oddělí odstředěním, dekantací nebo filtrací, šťavelan 14-hydroxykodeinonu se za tepla rozpustí ve vodě, úpravou pH přídavkem báze se vyloučí 14-hydroxykodeinon, který se oddělí, promyje a vysuší. Jiný způsob izolace 14-hydroxykodeinonu představuje postup, při kterém se reakční směs, ve které je dispergován šťavelan 14-hydroxykodeinonu, alkalizuje přídavkem báze na hodnotu pH 9 až 10, přednostně 9,2 až 9,6, 14hydroxykodeinon se oddělí odstředěním nebo filtrací, případně se extrahuje z alkalického prostředí organickým rozpouštědlem.

Tímto postupem připravený 14-hydroxykodeinon se hydrogenuje známým postupem v přítomnosti katalyzátoru ze skupiny vzácných kovů, jako Pt nebo Pd, případně Ni, v prostředí vodného roztoku organické kyseliny, např. kyseliny octové. Připravený Oxykodon se z reakčního média vysráží úpravou pH přídavkem alkálie, sraženina se oddělí filtrací nebo odstředěním a produkt se vysuší.

Oxykodon se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové při teplotě 70 až 90 °C a pomalým ochlazováním se začne vylučovat hydrochlorid Oxykodonu. Tímto postupem se získá produkt Oxykodon hydrochlorid ve formě krystalů charakterizovaných RTG difřakční analýzou, jejíž výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Oxykodon nebo hydrochlorid Oxykodonu, připravený podle vynálezu, může být použit jako účinná složka ve farmaceutické formulaci, obsahující dále alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.

Tabulka 1. Charakteristické píky RTG difřaktogramu hydrochloridu Oxykodonu

20°	RI [%]	20°	RI [%]	20°	RI [%]	20°	RI [%]
8,30	85	17,68	78	27,64	29	35,66	21
10,04	37	18,24	73	28,10	44	36,84	18
10,70	79	19,10	79	28,92	33	38,18	20
11,34	39	20,26	82	29,32	26	38,98	18
12,06	96	21,54	41	29,98	44	40,36	18
12,86	34	23,48	44	31,14	21	42,96	18
13,94	56	23,98	53	33,28	29	44,10	27
14,52	34	25,14	58	33,72	26	44,88	19
16,20	100	26,00	35	34,26	25	45,84	16
17,16	44	27,10	34	35,06	36	47,56	17

Výhodou uvedeného postupu je, že umožňuje získat produkt s nízkým obsahem nečistot ve výtěžcích vysoko převyšujících údaje popsané ve stavu techniky.

Následující příklady podrobněji popisují způsob podle vynálezu, v žádném případě však neznamenají vymezení jeho rozsahu.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

a) 18,66 kg kyseliny šťavelové se rozpustí ve vodě, přidá se 84,8 kg thebainu a po rozpuštění se přidá 19,50 kg 88% kyseliny mravenčí a 42,4 kg 30% peroxidu vodíku. Reakční směs se při teplotě 25° C míchá až do úplné konverze thebainu (hodnotí se kapilární elektroforézou; kapilára 50 cm x 0,05 mm, elektrolyt 100 mM TRIS/fosfát, pH 2,7, 5 mM dimethoxy-P-cyklodextrinu, teplota 25 °C 30 kV; migrační doba thebainu 5,6 min). Reakční směs se ochladí na teplotu 5 °C, za míchání se přidává 10% vodný KOH, dokud pH nedosáhne hodnoty 9,2. Vyloučené krystaly 14-hydroxykodeinonu se odstředí, promyjí vodou a vysuší. Získá se cca 76 kg 14-hydroxykodeinonu (89 %).

b) 72,50 kg 14-Hydroxykodeinonu se rozpustí v 10% vodném roztoku kyseliny octové, přidá se katalyzátor 5% Pd/C a hydrogenuje se při přetlaku elektrolytického vodíku 104 až 106 kPa a teplotě 30 až 35 °C. Reakční směs se zředí 200 1 vody, přefiltruje se, filtrát se ochladí na teplotu 5 °C a úpravou pH přídavkem ethanolového roztoku amoniaku na hodnotu 9,2 se vysráží báze oxykodonu. Suspenze se odstředí, Oxykodon se promyje vodou, a vysuší při teplotě 70 až 80 °C. Získá se min. 67 kg (92 %, čistota 98,5 %) Oxykodonu.

c) Vodný roztok HC1 (87,0 kg vody a 13,00 kg konc. HC1) se míchá s bází Oxykodonu 48 kg při 80 °C, přidá se karborafin akřemelina, po 15 min míchání se suspenze přefiltruje, filtrát se postupně ochladí až na konečnou teplotu 1 až 3 °C. Vyloučený krystal se odstředí, promyje ethanolem a Oxykodon hydrochlorid se vysuší při teplotě cca 70 až 80 °C. Získá se 51,2 kg (91 %) hydrochloridu Oxykodonu, t.t. 219 °C, [α]ο²⁰-145°, obsah vody 6.0 %, čistota 99.4 % (kolona RP C8, 150 x 3.9 mm, 5 pm, s předkolonou RP C8, 20 x 3.9 mm, 5 pm, mobilní fáze 0.005 mol/1 hexansulfonan sodný - methanol - kys.

fosforečná - triethylamin (v/v) (900:100:5:2), pH =2,5 nastavené pomocí NaOH; průtok

1,5 ml/min; teplota 50 °C; UV, λ=206 nm), obsah 100,03 % (titračně).

Příklad 2

Thebain (1 kg) se rozpustí ve vodném roztoku kyseliny šťavelové (0,21 kg v 1 1 vody), přidá se 0,23 kg 88% kyseliny mravenčí a 0,81 kg kyseliny peroctové (39%). Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C za spotřebování thebainu (hodnotí CZE). Reakční směs se ochladí na teplotu 5 °C, za míchání se přidává 10% vodný roztok hydroxidu sodného do pH 9,2. Vyloučené krystaly 14-hydroxykodeinonu se odstředí, promyjí vodou a vysuší. Získá se cca 0,92 kg 14-hydroxykodeinonu (91,8 %). Další postup přípravy hydrochloridu Oxykodonu podle příkladu lb) a lc).

Příklad 3

6-Benzyloxy-4,5a-epoxy-3-methoxy-17-methylmorfina-6,8(14)-dien (52,5 g) se rozpustí v roztoku připraveném rozpuštěním 9,8 g kyseliny šťavelové v 35 ml vody, přidá se 10 ml kyseliny octové a 21,2 ml 30% peroxidu vodíku. Reakční směs se při teplotě 20 °C míchá až do úplné konverze benzylanalogu thebainu, reakční směs se ochladí na teplotu 2 °C, za míchání se přidává 8% vodný NaOH do pH 9,2. Vyloučené krystaly 14hydroxykodeinonu se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší. Tímto postupem se získá cca 37 g 14-hydroxykodeinonu (82 %). Další postup přípravy hydrochloridu Oxykodonu je stejný jako v příkladu lb) a lc).

Příklad 4

4,5a-Epoxy-6-ethoxy-3-methoxy-17-methylmorfina-6,8(14)-dien (22,1 g) se rozpustí v roztoku (10 g kyseliny šťavelové v 35 ml vody), přidá se kyselina mravenčí (9,8 ml, 88%) a peroxid vodíku 21,2 ml. Směs se míchá při teplotě 30 °C po dobu 30 h, ochladí se na 10 °C, vyloučený šťavelan 14-hydroxykodeinonu se odfiltruje a promyje. Vlhký šťavelan 14-hydroxykodeinonu se rozpustí v 80 ml vody při teplotě 65 °C, přidá se 10% hydroxid draselný do pH 9,3, suspenze 14-hydroxykodeinonu se ochladí na teplotu 15 °C, tuhý podíl se odfiltruje, promyje a vysuší. Získá se cca 17,6 g 14-hydroxykodeinonu (výtěžek 83 %, čistota 93,2 %).

Průmyslová využitelnost

Výroba Oxykodonu vzorce I

Hj

I a jeho hydrochloridu podle vynálezu představuje podstatnou výhodu, co do ekonomické náročnosti a zátěže na životní prostředí, oproti známým postupům. Oxykodon hydrochlorid je používán k výrobě farmaceutických přípravků s analgetickými účinky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy Oxykodonu vzorce I, vyznačující se tím, že thebain vzorce II nebo jeho analog vzorce III

I

Π

-CH,

III kde R značí alkyl s počtem uhlíků C2 až C5, alkylaryl, s výhodou benzyl, methoxybenzyl nebo allyl, se míchá s peroxidem vodíku nebo peroxokyselinami v přítomnosti kyseliny Šťavelové a další organické kyseliny, ze vzniklé krystalické sraženiny šťavelanu 14-hydroxykodeinonu se přídavkem báze uvolní 14hydroxykodeinon vzorce IV který se hydrogenuje vodíkem v přítomnosti katalyzátoru za vzniku Oxykodonu vzorce I.
2. Způsob přípravy Oxykodonu podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako další organická kyselina se použije kyselina mravenčí nebo octová.
3. Způsob přípravy Oxykodonu podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že koncentrace kyseliny mravenčí je 80 až 90 %, s výhodou 88 %.
4. Způsob přípravy Oxykodonu podle nároku 1, vyznačující se tím, že koncentrace peroxidu vodíku je 25 až 33 %.
5. Způsob přípravy Oxykodonu podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako peroxokyselina se použije kyselina peroctová, perbenzoová nebo mchlorperbenzoová.
6. Způsob přípravy Oxykodonu podle nároku 1, vyznačující se tím, že molámí poměr thebain nebo jeho analog : kyselina šťavelová : další organická kyselina : peroxid vodíku nebo peroxokyselina je 0,8 až 2 : 1 : 2,0 až 3,0 : 2,0 až 3,0, výhodně 1,5 až 2,0 : 1 : 2,3 až 2,7 : 2,3 až 2,7.
7. Způsob přípravy Oxykodonu podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota při reakci thebainu nebo jeho analogů s peroxidem vodíku nebo peroxokyselinami je 0 až 35 °C, s výhodou 15 až 25 °C.
8. Způsob přípravy Oxykodonu podle nároku 1, vyznačující se tím, že krystalická sraženina šťavelanu 14-hydroxykodeinonu se oddělí filtrací, odstředěním nebo dekantací, tuhý podíl se rozpustí ve vodě, přídavkem báze se uvolní 14hydroxykodeinon, nebo se reakční směs obsahující šťavelan 14hydroxykodeinonu alkalizuje přídavkem báze a vyloučený 14- hydroxykodeinon se oddělí filtrací, dekantací nebo odstředěním.
9. Způsob přípravy Oxykodonu podle kteréhokoli z nároků 1 a 5, vyznačující se tím, že pH při alkalizaci reakční směsi obsahující šťavelan hydroxykodeinonu je 9 až 10, s výhodou 9,2 až 9,6.
10. Způsob přípravy Oxykodonu podle nároku 1, vyznačující se tím, že 14hydroxykodeinon rozpuštěný ve vodném roztoku organické kyseliny se hydrogenuje vodíkem v přítomnosti katalyzátoru.
11. Způsob přípravy Oxykodonu podle nároku 1, vyznačující se tím, že Oxykodon se použije k přípravě hydrochloridu Oxykodonu.
12. Farmaceutické přípravky, vyznačující se tím, že obsahují Oxykodon nebo jeho hydrochlorid, připravený podle nároku 1, a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.