CZ2006569A3 - Zpusob C-aminobenzylace aminu - Google Patents
Zpusob C-aminobenzylace aminu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2006569A3 CZ2006569A3 CZ20060569A CZ2006569A CZ2006569A3 CZ 2006569 A3 CZ2006569 A3 CZ 2006569A3 CZ 20060569 A CZ20060569 A CZ 20060569A CZ 2006569 A CZ2006569 A CZ 2006569A CZ 2006569 A3 CZ2006569 A3 CZ 2006569A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrogen
- tert
- aminobenzyl
- derivatives
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 44
- -1 9-fluorenylmethoxycarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000004032 superbase Substances 0.000 claims description 5
- 150000007525 superbases Chemical class 0.000 claims description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 claims 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims 1
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N tricyclene Chemical compound C12CC3CC2C1(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N tricyclene Natural products C([C@@H]12)C3C[C@H]1C2(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N 0.000 description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DMLAVOWQYNRWNQ-UHFFFAOYSA-N azobenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 DMLAVOWQYNRWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- GNCCTGIGPOVHFG-UHFFFAOYSA-N 4-(1,4,7,10-tetrazacyclododecen-2-ylmethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(CC2=NCCNCCNCCNC2)C=C1 GNCCTGIGPOVHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001632 acidimetric titration Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000000987 azo dye Substances 0.000 description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CFNRNHFKQPOFMH-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)-phenyldiazene Chemical class CC1=CC=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 CFNRNHFKQPOFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEZHLKZEWYFCRB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.COCCOC SEZHLKZEWYFCRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane Chemical compound C1CNCCNCCCNCCNC1 MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLTFNSIDIOESMY-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;1-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethane Chemical compound C1COCCO1.COCCOCCOC HLTFNSIDIOESMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPBJIOJIMOUOIN-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(4-aminophenyl)-2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RPBJIOJIMOUOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSPNSWLQUGJXPW-UHFFFAOYSA-N 4-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-2-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1NCCNCCNCCNC1 HSPNSWLQUGJXPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFGWIAOSYURBRH-UHFFFAOYSA-N [4-(bromomethyl)phenyl]-phenyldiazene Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 DFGWIAOSYURBRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUMLKAFCVQJVEZ-UHFFFAOYSA-N [bromo(nitro)methyl]benzene Chemical class [O-][N+](=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 FUMLKAFCVQJVEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- RZCFQIDTJPHHFJ-UHFFFAOYSA-M lithium;2-iodoacetate Chemical compound [Li+].[O-]C(=O)CI RZCFQIDTJPHHFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
C-aminobenzylderiváty aminu a jejich N-acylderivátu obecného vzorce I, kde Y je vodík, terc-butoxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl, kde R.sup.1.n. je vodík, alkyl C1 - C6, aryl nebo substituovaný aryl, alkoxyl, kde R.sup.2.n. a R.sup.3.n. jsounezávisle vodík, alkyl C1 - C6, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 5-amino-3-azapent-1-yl a nebo jsou soucástí peti, šesti, dvanácti, ctrnácti, patnácti, šestnácti, osmnácti a nebo dvacetictyrclenného cyklu s jedním až osmi heteroatomy dusíku nebo kyslíku, se pripraví ve vysokém výtežku a enantiomerní cistote pusobením halogenmethylazobenzenu vzorce IIIna aminy vzorce II.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy C-aminobenzylderivátů aminů a jejich N-acylderivátů obecného vzorce I, kde Y je vodík, terc-butoxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl, kde R1 je vodík, alkyl C1 - C6, aryl nebo substituovaný aryl, alkoxyl, kde R2 a R3 jsou nezávisle vodík, alkyl C1 - C6, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 5-amino-3-azapent-1-yl a nebojsou součástí pěti, šesti, dvanácti, čtrnácti, patnácti, šestnácti, osmnácti a nebo dvacetičtyřčlenného cyklu s jedním až osmi heteroatomy dusíku nebo kyslíku, v laboratorním i technologickém měřítku.
NH2 (I)
Dosavadní stav techniky
Aminobenzylová skupina má v molekulovém designu moderních terapeutik, diagnostik, biologicky aktivních molekul se řízenou specifitou nebo nanostruktur na bázi supramolekul s bioafinitou nezastupitelné místo. Jednak je rutinně konvertovatelná na adekvátní isothiokyanát, což je vysoce reaktivní forma aminobenzylu s dostatečnou chemoselektivitou vůči aminoskupině (nejen) biologicky aktivních látek a jednak představuje fragment optimálních parametrů z pohledu biodegradability, metabolizace, velikosti nebo schopnosti volné rotace.
C-aminobenzylované aminy, především cyklenové, cyklámové a oligoalkylenoligoaminové deriváty obecného vzorce I jsou prakticky významné ligandy, transportéry a fragmenty supramolekulárních uskupení s mimořádně širokým využitím v oblastech farmacie a humánní medicíny (radioimunoterapeutika, radiodiagnostika, virostatika, kancerostatika) nebo molekulární biologie (membránové procesy nebo orgánové distribuce) (Vriesendorp: BioDrugs 10(4), 275 (1998)).
Podstatnou výhodou koncepce derivátů vzorce I oproti jinak substituovaným cyklenovým, cyklámovým a oligoalkylenoligoaminovým derivátům je jednak dostupnost všech přítomných aminoskupin k N-substituci (nejčastěji karboxymethylaci), dále vysoká pevnost vazby C-aminobenzylu se skeletem cyklenu, cyklámu nebo oligoalkylenoligoaminu a také výhodné kinetické a termodynamické parametry komplexace. C-aminobenzyl je současně nosičem reaktivní funkční skupiny, která slouží ke konjugaci s biologicky aktivními látkami, např. monoklonálními protilátkami, antigeny, plasmidy atp. V těchto případech se pro bočný C-alkyl používá název linker. Je-li konjugátem chemicky definovaný supramolekulámí útvar, bývá linker nazýván spacerem, aby významově lépe odrážel princip svojí funkce. Specificky C-alkylované cyklenové, cyklámové a oligoalkylenoligoaminové deriváty obecného vzorce I se nejčastěji N-karboxymethylují, za účelem získáni reaktivních derivátů DTPA nebo DOTA.
Problémem všech dosud publikovaných a patentovaných metod přípravy C-alkylovaných derivátů obecného vzorce I, především potom cyklenových, cyklámových a oligoalkylenoligoaminových derivátů, je mimořádně vysoký počet reakčních stupňů a s tím související velmi nízký úhrnný výtěžek a odvozeně ekonomická náročnost procesu výroby. Všechny procesy výroby látek vzorce I, nezávisle na použité syntetické strategii, využívají komerčně dostupné adekvátní nitrobenzylderiváty, nejčastěji 4-nitrobenzylbromid, ojediněle také 4-nitrofenylalanin nebo 4-nitrobenzaldehyd, jako prekurzory 4aminobenzylového fragmentu. Nitroskupina benzylového typu však s sebou přináší značná omezeni z hlediska použitelnosti zvolené chemické strategie organické syntézy, především omezení možnosti použití moderních vysoce ekonomických postupů budování C-skeletů prostřednictvím organokovových činidel. V těchto případech, jak bylo mnohokráte experimentálně potvrzeno, například organolithná činidla poskytují pouze stopová množství žádoucích produktů.
Nitroskupina bohužel nepřinášejí do skeletů ani dostatečné zlepšení krystalizačních schopností a tak většina preparací i ve vyšších šaržích je zakončována technologicky velice náročnou kapalinovou chromatografií. V neposlední řadě není ani nezbytná redukce nitroskupiny na aminoskupinu aminobenzylu bez problémů. Protože se jedná o transformaci mezi dvěma krajními redoxními stavy dusíku, je třeba dostatečně účinných redukčních činidel, což s sebou přináší řadu omezení z hlediska přítomných funkčních skupin ve struktuře žádoucích produktů (omezení konkurenčních redukcí ve skeletu).
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je příprava C-aminobenzylderivátů aminů a jejich Nacylderivátů obecného vzorce I,
NH2 (I) kde Y je vodík, terc-butoxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl, kde R1 je vodík, alkyl C1 - C6, aryl nebo substituovaný aryl, alkoxyl, kde R2 a R3 jsou nezávisle vodík, alkyl C1 - C6, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 5amino-3-azapent-1-yl a nebo jsou součástí pěti, šesti, dvanácti, čtrnácti, patnácti, šestnácti, osmnácti a nebo dvacetičtyřčlenného cyklu s jedním až osmi heteroatomy dusíku nebo kyslíku, přímou C-alkylací N-acylderivátů aminů obecného vzorce II • · « · « · c · » · ««··» • c · · « ·«· «· «· « « « < « « ·· · « · <
C t ( t «
R2
Yhk
R3
R1 σΐ) kde Y je řerc-butoxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9fluorenylmethoxykarbonyl, kde R1 je vodík, alkyl C1 - C6, aryl nebo substituovaný aryl, alkoxyl, kde R2 a R3 jsou nezávisle vodík, alkyl C1 - C6, 2-aminoethyl, N-acyl-2aminoethyl, N,N-diacyl-2-aminoethyl, 3-aminopropyl, N-acyl-3-aminopropyl, N,N-diacyl-3aminopropyl, 5-amino-3-azapent-1-yl, 5-amino-3-N-acylazapent-1-yl, 5-N-acylamino-3azapent-1-yl, 5-N-acylamino-3-N-acylazapent-1-yl, 5-N,N-diacylamino-3-azapent-1-yl, 5N,N-diacylamino-3-N-acylazapent-1-yl a nebo jsou součástí pěti, šesti, dvanácti, čtrnácti, patnácti, šestnácti, osmnácti a nebo dvacetičtyřčlenného cyklu s jedním až osmi heteroatomy dusíku nebo kyslíku a jejich N-acylderiváty, působením halogenmethylazobenzenu obecného vzorce III
(III) kde Hal značí brom nebo chlor.
C-alkylace je umožněna dle tohoto vynálezu nejprve účinkem superbáze ze skupiny nbutyllithia, sek-butyllitria, terc-butyllithia, lithium diisopropylamidu (LDA) nebo hexamethyldisilazanátu lithného v aprotických rozpouštědlech odolávajících účinku superbáze, například v tetrahydrofuranu (THF), dioxanu, diethyletheru, 1,24 • «< < c «· c« < · ««· « « ·* · * « r • « t * · * ··<«· « « « · ······ « « <
• t · · < «<«t ······· »* «« « « <· dimethoxyethanu (glym), diethylenglykoldimethyletheru (diglym), triethylenglykoldimethyletheru (triglym), řerc-butylmethyletheru, dimethoxymethanu a jejich směsí, na deriváty obecného vzorce II pň stechiometrickém poměru superbáze : II v rozmezí od 0,55 do 6,5 pň teplotách v rozmezí -126 až 52 °C, s výhodou při teplotě -78 °C. Následuje přídavek C-alkylačního činidla vzorce III při stechiometrickém poměru III: II v rozmezí od 0,33 do 3,3 při teplotách v rozmezí -126 až 40 °C, s výhodou pň teplotě -78 °C.
C-alkylace je dle tohoto vynálezu skončena v rozmezí od 10 minut do 48 hodin v závislosti na chemismu provedení (zvláště reaktivitě III), koncentraci reaktantů, teplotě a makroskopickém uspořádání reakční směsi. Výtěžky C-alkylaci se pohybují podle složení reakční směsi a podmínek kondenzace mezi 72 až 99 %, enantiomerní čistota bez nebo za přítomnosti katalyzátoru asymetrické syntézy se pohybuje v rozmezí 43 - 96 %.
C-aminobenzylderivát aminu II se získá rutinními, ke skeletu šetrnými redukčními metodami z přítomné azoskupiny, s výhodou účinkem kyselého redukčního systému tetrahydridoboritan - kyselina octová nebo bazického redukčního systému hydrazin Pd(10 % na aktivním uhlí). Odstranění N-acylů na Y = Η (I), je-li vyžadováno, se provede použitím obvyklých procedur, s výhodou in šitu po skončení C-alkylace.
Uvedená metodika řeší všechny nedostatky metod dosud používaných. Jednak snižuje počet reakčních stupňů na minimum. Dále zavádí do skeletu barevný fragment (chromofor azobenzenu), což je vynikající změna především s ohledem na snadnou kontrolu průběhu reakcí (C-alkylace i následné redukce azoskupiny), kontrolu čistoty produktů i odpadních vod z produkce. Nakonec využívá také chráněni aminoskupiny aminobenzylu ve formě azoskupiny, která neinteraguje s organolithnými činidly a principiálně tedy umožňuje provádět C-alkylace s vyšším výtěžkem i čistotou produktů, než v případě nitroderivátů.
S ohledem na vysokou rigiditu systému azobenzenu připravené deriváty azobenzenu výborně krystalizují a lze tak dosahovat vysokých stupňů čistoty ještě před použitím finálních chromatografických metod nezbytných k adjustaci koncových preparátů.
Deriváty azobenzenu není nezbytné ihned redukovat na příslušné aminoderiváty, zejména potom, je-li zájem provádět některé reakce na přítomné nebo více přítomných aminoskupinách aminu, ve výhodném provedení pň potřebě N-karboxymethylace, kde je nežádoucí, aby byla současně N-karboxymethylována také benzylaminoskupina.
V takovém případě se redukce provede až po provedení příslušné reakce.
t · · «· * * ·» < · ··· « · · · · « r · « · » · · · «<·»« · · · « ···»· ··
C « · · · · « « ·»««·«· · · · · · · « «
Intermediátní halogenmethylazobenzeny jsou ve vysokých výtěžcích dostupné radikálovou halogenací methylazobenzenů, jsou proto velice levné. Z hlediska jejich aplikace není nepodstatné, že jsou výrazně lépe odbouratelné v ekosystému než analogické nitrobenzylbromidy a jejich přítomnost lze v celém procesu výroby s ohledem na barevnost lépe kontrolovat a řídit.
Příznivé výtěžky, provedení C-alkylace v jednom reakčním stupni ve vysokých koncentracích reaktantů v reakční směsi a krátké reakční časy minimalizují ekologickou zátěž produkce a výrazně zlepšují ekonomickou bilanci provedení oproti stávajícím metodám.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: 2-(4-aminobenzyl)-N,N',N”,N’-tetra-terc-butoxykarbonyl-1,4,7,10tetraazacyklododekan
190,5 g dobře vysušeného N,N',N,N”'-tetra-řerc-butoxykarbonylcyklenu (obsah min. 99,4 % hmotn.; HPLC) se rozpustí v 5350 ml suchého tetrahydrofuranu (obsah vody max. 0,01 % hmotn.) a přidá se naráz 3,0 g Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylaethylendiaminu (TMED, min. 99,8 % hmotn., obsah vody < 0,02 % hmotn. GC). Směs se vychladí na -78 °C a při této teplotě se přidává za stálého míchání během 25 minut celkem 280 ml pentanového roztoku sec.-butyllithia (koncentrace 1,317 mol.dm'3; gazometricky). Dalších 20 minut se míchá při téže teplotě a po té se přidává během 150 minut celkem 94,4 g 4brommethylazobenzenu (obsah min. 99 % hmotn.) v 1750 ml suchého tetrahydrofuranu (obsah vody max. 0,01 % hmotn.). Reakční směs se míchá při -78 °C dalších 12 hodin a po skončení této doby se teplota ponechá zvolna vzrůst na teplotu laboratorní. Přidá se celkem 415 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného (15 % hmotn.) a vzniklá emulze se intenzivně míchá 30 minut. Vodná vrstva se extrahuje deseti porcemi 150 ml dichlormethanu, spojí s organickou vrstvou a odpaří za vakua (< 50 °C). Vakuový odparek se rozpustí v 800 ml směsi řerc-butanol - methyl-řerc-butylether (1:1), přidá se 1,3 g 10 % hmotn. Pd na aktivním uhlí a 28,5 g 100 % hmotn. hydrazin hydrátu. Po 24 hodinách již TLC ukazuje absenci azobarviva a plnou konverzi na amin. Směs se zfiltruje, zředí 1200 ml vody a eluuje sloupcem katexu Ostion-karboxyl (200 mesh, H+ cyklus; 80 x 450 mm).
« ·· · * * · ♦ » * ♦ « · « · * t é « 9 »· « · · « 9 · · 9 * « * » * » C ·*··?· « « « « · 4 » « « t t í «·»·<»· «· * » · * * ♦
Po promytí vodou se surový 2-(4-aminobenzyl)-N,N',N’',N'-tetra-řercbutoxykarbonylcyklen vymyje methanolickým triethylaminem (4 % hmotn.; acidimetricky) s UV/VIS indikací stupně eluce a eluát odpaří za vakua. Získá se 183 g (81 %) 2-(4aminobenzyl)-N,N',N,N'-tetra-terc-butoxykarbonylcyklenu o čistotě 99,2 % hmotn. (HPLC, vs. standard) a enantiomerní čistotě R-enantiomeru 82,7 % hmotn. (HPLC na chirální koloně, vs. standard). Pro C35H59N5O8 (677,9) vypočteno: C 62,01 %; H 8,77 %; nalezeno: C 61,70%; H 8,93%.
Příklad 2: 2-(4-aminobenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan (2-(4-aminobenzyl)cyklen, optimalizovaná procedura)
Do 10 litrového reakčního kotle opatřeného teploměrem, přikapávací nálevkou, inletem na přívod suchého inertu se nasadí 188,2 g dobře vysušeného N,N',N,N”'-tetra-íercbutoxykarbonylcyklenu (obsah min. 99,1 % hmotn.; HPLC) a přidá 4900 ml suchého tetrahydrofuranu (obsah vody max. 0,01 % hmotn.). Směs se rozmíchá a přidá naráz 3,3 g Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylaethylendiaminu (TMED, min. 99,8 % hmotn., obsah vody < 0,02 % hmotn. GC) a za stálého míchání se v průběhu jedné hodiny vychladí na -78 °C. Aparát se evakuuje a nasytí suchým dusíkem (min. 99,995 % hmotn.). Za udržování teploty na -78 °C se přidává za stálého míchání během 2 hodin celkem 292 ml pentanového roztoku sekbutyllithia (koncentrace 1,32 mol.dm'3; gazometricky). Dalších 300 minut se míchá při téže teplotě a po té se přidává během 180 minut celkem 94,4 g 4-brommethylazobenzenu (obsah min. 99,2 % hmotn.) v 1500 ml suchého tetrahydrofuranu (obsah vody max. 0,01 % hmotn.). Reakční směs se míchá při -78 °C dalších 6 hodin a po skončení této doby se teplota ponechá zvolna vzrůst na teplotu laboratorní. Přidá se celkem 550 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného (15 % hmotn.) a vzniklá emulze se intenzivně míchá 30 minut. Vodná fáze se oddělí a k organické vrstvě se přidá směs 310 ml methanolu a 270 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se intenzivně míchá při laboratorní teplotě po dobu 6 hodin, následně zalkalizuje přídavkem 300 g hydroxidu draselného (obsah KOH min. 85 % hmotn.). Temně hnědá organická fáze se oddělí od vodné. Vodná vrstva se extrahuje deseti porcemi 150 ml dichlormethanu, spojí s organickou vrstvou a odpaří za vakua (< 50 °C). Vakuový odparek se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát - methanol (5:1). Temně červenohnědá jemně krystalická látka se rozpustí v 550 ml methanolu, přidá se 1,9 g 10 % hmotn. Pd na aktivním uhlí a 28,5 g 100 % hmotn. hydrazin hydrátu. Po 12 hodinách již TLC ukazuje absenci azobarviva a plnou konverzi na amin. Směs se zfiltruje, zředí 1200 ml vody a eluuje sloupcem katexu Ostion7 karboxyl (200 mesh, H+ cyklus; 80 x 450 mm). Po promytí vodou se surový 2-(4aminobenzyl)cyklen vymyje methanolickým triethylaminem (4 % hmotn.; acidimetricky) s UV/VIS indikací stupně eluce a eluát odpaří za vakua. Získá se 45,9 g (74 %) 2-(4aminobenzyl)cyklenu o čistotě 98,9 % hmotn. (HPLC, vs. standard) a enantiomerní čistotě R-enantiomeru 78,8 % hmotn. (HPLC na chirální koloně, vs. standard). Pro C15H27N5 (277,4) vypočteno: C 64,91 %; H 9,81 %; nalezeno: C 65,00%; H 9,73%.
Příklad 3: 2-(2-aminobenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
Připraví se analogicky příkladu 2 s tím rozdílem, že se vyjde z 2-brommethylazobenzenu, jako rozpouštědlo se použije směs dioxan - diglym (5:1). 2-(2-aminobenzyl)cyklen ve výtěžku 87 %. Pro C15H27N5 (277,4) vypočteno: C 64,91 %; H 9,81 %; nalezeno: C 64,79%; H 9,88%.
Příklad 4: 2-(3-aminobenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
Připraví se analogicky příkladu 3 s tím rozdílem, že se vyjde z 3-chlormethylazobenzenu, jako rozpouštědlo se použije směs tetrahydrofuran - glym (2:1) a redukce se provede systémem kyselina octová (10 % hmotn. v methanolu) - tetrahydridoboritan sodný při -5 °C. 2-(3-aminobenzyl)cyklen ve výtěžku 72 %. Pro C15H27N5 (277,4) vypočteno: C 64,91 %; H 9,81 %; nalezeno: C 64,69%; H 9,90%.
Příklad 5: 2-(4-aminobenzyl)-N,N,N',N,N”-penta-terc-butoxykarbonyl-1,4,7-triazadekan
Připraví se analogicky příkladu 1 stím rozdílem, že se vyjde z N,N,N',N”,N”-penta-íercbutoxykarbonyl-1,4,7-triazadekanu. Získá se produkt ve výtěžku 94 %. Pro C36H6oN4010 (708,9) vypočteno: C 61,00 %; H 8,53 %; nalezeno: C 60,54%; H 8,64%.
Příklad 6: 2-(4-aminobenzyl)-ethylendiamin-N, N, Ν', N'-tetraoctová kyselina (aminobenzyl-EDTA)
2-(4-fenylazobenzyl)-N,N,N',N'-tetra-terc-butoxykarbonylethylendiamin se připraví • ·
• · analogicky dle příkladu 1 stím rozdílem, že se vyjde z Ν,Ν,Ν',Ν'-tetra-tercbutoxykarbonylethylendiaminu. Produkt se rozloží analogicky příkladu 2 kyselinou a karboxymethyluje účinkem jodoctanu lithného ve vodě při 35 °C. Redukce na aminoderivát se provede analogicky příkladu 1. Získá se produkt ve výtěžku 94 %. Pro C17H23N3O8 (397,4) vypočteno: C 51,38 %; H 5,83 %; nalezeno: C 51,01%; H 6,02%.
Příklad 7: 2-(4-aminobenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-N, Ν', N”, N'-tetraoctová kyselina (aminobenzyl-DOTA)
2-(4-aminobenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-N, Ν', N, N'-tetraoctová kyselina se připraví analogicky příkladu 6 stím rozdílem, že se vyjde z N,N’,N”,N'''-tetra-řercbutoxykarbonylcyklenu. Získá se produkt ve výtěžku 97 %. Pro C23H35N5O8 (509,55) vypočteno: C 54,21 %; H 6,92 %; nalezeno: C 54,02%; H 6,98%.
Claims (9)
- Patentové nároky1. Způsob přípravy C-aminobenzylderivátů aminů a jejich N-acylderivátů obecného vzorce I,NH2 (I) kde Y je vodík, řerc-butoxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl, kde R1 je vodík, alkyl C1 - C6, aryl nebo substituovaný aryl, alkoxyl, kde R2 a R3 jsou nezávisle vodík, alkyl C1 - C6, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 5amino-3-azapent-1-yl a nebo jsou součástí pěti, šesti, dvanácti, čtrnácti, patnáctí, šestnácti, osmnácti a nebo dvacetičtyřčlenného cyklu s jedním až osmi heteroatomy dusíku nebo kyslíku, se vyznačuje tím, že naN-acylderiváty aminů obecného vzorce II,R2YNR3R1 (II) • · • · « <• · « c • · · · · · • · · • · · · • » ί • « l · ( • · 4 «I · ί « « · f kde Υ je terc-butoxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9fluorenylmethoxykarbonyl, kde R1 je vodík, alkyl C1 - C6, aryl nebo substituovaný aryl, alkoxyl, kde R2 a R3 jsou nezávisle vodík, alkyl C1 - C6, 2-aminoethyl, N-acyl-2aminoethyl, N,N-diacyl-2-aminoethyl, 3-aminopropyl, N-acyl-3-aminopropyl, N,N-diacyl-3aminopropyl, 5-amino-3-azapent-1-yl, 5-amino-3-N-acylazapent-1-yl, 5-N-acylamino-3azapent-1-yl, 5-N-acylamino-3-N-acylazapent-1-yl, 5-N,N-diacylamino-3-azapent-1-yl, 5N,N-diacylamino-3-N-acylazapent-1-yl a nebo jsou součástí pěti, šesti, dvanácti, čtrnácti, patnácti, šestnácti, osmnácti a nebo dvacetičtyřčlenného cyklu s jedním až osmi heteroatomy dusíku nebo kyslíku a jejich N-acylderiváty, se působí superbází ze skupiny n-butyllithium, se/f-butyllitrium, íerc-butyllithium, lithium diisopropylamid (LDA) nebo hexamethyldisilazanát lithný vaprotických rozpouštědlech odolávajících účinku superbáze, například v tetrahydrofuranu (THF), dioxanu, diethyletheru, 1,2-dimethoxyethanu (glym), diethylenglykoldimethyletheru (diglym), triethylenglykoldimethyletheru (triglym), řerc-butylmethyletheru, dimethoxymethanu a jejich směsích, na deriváty obecného vzorce II, a následně se působí na vzniklou reakční směs halogenmethylazobenzeny obecného vzorce III, (ΠΙ) kde Hal značí brom nebo chlor. Aminobenzyl se generuje redukcí azoskupiny.
- 2. Způsob podle nároku 1 se vyznačuje tím, že se provádí při stechiometrickém poměru superbáze : II v rozmezí od 0,55 do 6,5 při teplotách v rozmezí -126 až 52 °C, s výhodou při teplotě -78 °C.• · « · • ♦ t · »t • · t e • · < t » t • < · · · · e <• * « « · .
- 3. Způsob podle nároku 1 se vyznačuje tím, že se provádí při stechiometrickém poměru III : II v rozmezí od 0,33 do 3,3 při teplotách v rozmezí -126 až 40 °C, s výhodou při teplotě -78 °C.
- 4. Způsob podle nároku 1 se vyznačuje tím, že se provádí po dobu od 10 minut do 48 hodin.
- 5. Způsob podle nároku 1 se vyznačuje tím, že poskytuje enantiomerní čistotu produktů 43 - 96 % bez nebo za přítomnosti katalyzátoru asymetrické syntézy.
- 6. Způsob podle nároku 1 se vyznačuje tím, že průběh C-alkylací a dalších reakcí se monitoruje optickými metodami ve viditelné části záření, ve výhodném uspořádáni ve chromatografickými metodami zrakem, UV/VIS detektory nebo denzitometricky.
- 7. Způsob podle nároku 1 se vyznačuje tím, že produkty reakce se izolují ve vysoké čistotě chromatografickými metodami, s výhodou však krystalizací.
- 8. Způsob podle nároku 1 se vyznačuje tím, že produkt reakce obsahující azoskupinu se použije jako forma aminobenzylu s chráněným atomem dusíku ve formě azoskupiny v dalších reakcích, s výhodou při N-karboxymethylaci atomů dusíku skeletu aminu (v I je Y karboxymethyl).
- 9. Způsob podle nároku 1 se vyznačuje tím, že redukce azoskupiny na aminoskupinu se provádí za mírných podmínek bez použití energických redukčních činidel, s výhodou vodíkem, hydrazinem nebo tetrahydridoboritanem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060569A CZ2006569A3 (cs) | 2006-09-12 | 2006-09-12 | Zpusob C-aminobenzylace aminu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060569A CZ2006569A3 (cs) | 2006-09-12 | 2006-09-12 | Zpusob C-aminobenzylace aminu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2006569A3 true CZ2006569A3 (cs) | 2008-03-19 |
Family
ID=39182997
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060569A CZ2006569A3 (cs) | 2006-09-12 | 2006-09-12 | Zpusob C-aminobenzylace aminu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2006569A3 (cs) |
-
2006
- 2006-09-12 CZ CZ20060569A patent/CZ2006569A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ304929B6 (cs) | Enantioselektivní syntéza azetidinonových meziproduktů | |
| CN102844303A (zh) | 制备氘代二苯基脲的方法 | |
| CN102127003B (zh) | 抗流感药物达菲的中间体化合物及其合成方法和用途 | |
| AU2016225781B2 (en) | Radioactive fluorine labeling precursor compound and method for manufacturing radioactive fluorine labeled compound using the same | |
| CZ60693A3 (en) | Process for preparing 4-methyl-2'-cyanobiphenyl | |
| JP2022550427A (ja) | Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１小分子阻害剤としての化合物及びその使用 | |
| JP2012522052A (ja) | 放射性標識試薬及び方法 | |
| HU226471B1 (en) | Direct ortho-metalation process for the synthesis of 5-(2-substituted-phenyl)-tetrazol derivatives | |
| CN103980188B (zh) | 一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法 | |
| JPH03163055A (ja) | 特に医学画像形成に用いられる化合物および錯体 | |
| JP7307282B2 (ja) | ベンゾ２－アザスピロ［４．４］ノナン系化合物及びその使用 | |
| CZ2006569A3 (cs) | Zpusob C-aminobenzylace aminu | |
| AU2010305355B2 (en) | Automated radiosynthesis | |
| Beer et al. | Comparison of two synthetic methods to obtain [18F] N‐(2‐aminoethyl)‐5‐fluoropyridine‐2‐carboxamide, a potential MAO‐B imaging tracer for PET | |
| CN107954918B (zh) | 一种n-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法 | |
| WO2023202568A1 (zh) | 一种季铵盐类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN105330664B (zh) | 一种西格列汀杂质的合成方法 | |
| CN117327053A (zh) | 一种PKC抑制剂darovasertib的制备方法 | |
| CN103864853B (zh) | 双-(4-甲基苯磺酸根)-1,2-环己烷二胺合铂(ii)及其水合物 | |
| WO1994002490A1 (fr) | Procede de production concernant un compose a base de cepheme | |
| CN112341468A (zh) | 一种1,4-苯并二氮杂*类化合物及其制备与功能化方法 | |
| EP2032590A1 (en) | Triazole containing metal chelating agents | |
| EP0213337B1 (en) | 4-cyanopiperidine derivatives, preparation and use thereof | |
| NO334346B1 (no) | Chelateringsmidler i form av bifunksjonelle tridentate pyrazolinneholdende ligander for RE og TC trikarbonylkomplekser samt anvendelse derav, fremgangsmåte for fremstilling av radiomerkede biomolekyler, samt kit for utførelse av fremgangsmåten | |
| CN103221382A (zh) | 制备pet前体 |