CZ304929B6 - Enantioselektivní syntéza azetidinonových meziproduktů - Google Patents
Enantioselektivní syntéza azetidinonových meziproduktů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304929B6 CZ304929B6 CZ2003-2610A CZ20032610A CZ304929B6 CZ 304929 B6 CZ304929 B6 CZ 304929B6 CZ 20032610 A CZ20032610 A CZ 20032610A CZ 304929 B6 CZ304929 B6 CZ 304929B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- catalyst
- mol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 24
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical group COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- -1 4-fluorenyl Chemical group 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 2
- BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N oxazaborolidine Chemical compound B1CCON1 BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQIVECLQPHOSDY-KRWDZBQOSA-N [(2r)-1,2-diphenylpyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C([C@]1(CO)C=2C=CC=CC=2)CCN1C1=CC=CC=C1 JQIVECLQPHOSDY-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce I, který spočívá v míchání sloučeniny vzorce II v tetrahydrofuranu v přítomnosti kyseliny, nebo alternativně v tetrahydrofuranu bez přítomnosti kyseliny, za vytvoření směsi, která se smíchá s katalyzátorem zvoleným ze sloučenin vzorce III nebo vzorce IV, dále v redukci ketonové skupiny sousedící s p-fluorfenylovou skupinou ve vzorci II komplexem boran-tetrahydrofuran, a v ukončení reakce methanolem.
Description
Enantioselektivní syntéza azetidinonových meziproduktů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby meziproduktů pro hydroxyalkylsubstituované azetidinony použitelných jako meziprodukty pro výrobu sloučenin s hypocholesterolemickými účinky pro léčení a prevenci aterosklerózy.
Oblast techniky
Hydroxyalkylsubstituované azetidinony, například l-(4-fluorenyl)-3(R)-[3(S)-hydroxy-3-(4fluorfenyl)propyl)]^l(S)-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinon, se popisují v US patentu 5 767 115. Tyto sloučeniny se používají jako hypocholesterolemické prostředky při léčení a prevenci aterosklerózy.
Způsoby výroby odpovídajícího azetidinonu bez 3-hydroxysubstituentů se nárokují v US patentu 5 728 827 a US patentu 5 561 227. Jiné způsoby pro výrobu l-(4-fluorfenyl)-3(R)--[3(S)hydroxy-3-(4-fluorfenyl)-propyl)]-4(S)-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu se popisují v US patentu 5 631 365, US patentu 5 739 321 a US patentu 6 207 822 Bl (patent '822).
Podle způsobu popisovaného v patentu '822 se meziprodukt sloučeniny vzorce I chrání vhodnou ochrannou skupinou hydroxylové skupiny, jako je silylová ochranná skupina, která je např. odvozena z chlortrimethylsilanu (TMSC1) nebo t-butyldimethylsilylchloridu (TBDMSC1). Tento silylovaný produkt se dále ponechá reagovat se silylenoletherovým silylačním činidlem, jako je bistrimethylsilylacetamid (BSA). Potom se přidá cyklizační činidlo jako je kvartémí alkyl-, arylalkyl- nebo arylalkylalkylamoniumfluoridová sůl, což způsobí intramolekulámí cyklizaci před tím silylované sloučeniny vzorce I. Nakonec se ochranné skupiny z cyklizované sloučeniny odstraní běžnými způsoby, jako je působení zředěné kyseliny, za získání hypocholesterolemického azetidinonu vzorce
OH
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje zlepšený jednoduchý způsob přípravy meziproduktu použitelného pro výrobu azetidinonů s vysokým výtěžkem. Meziprodukt, kterým je sloučenina vzorce I:
OH
se připravuje způsobem, který zahrnuje následující kroky:
a) sloučenina vzorce II
se míchá v tetrahydrofuranu v přítomnosti kyseliny, nebo alternativně v tetrahydrofuranu v nepřítomnosti kyseliny, za vytvoření směsi;
b) směs z kroku a) se smísí s katalyzátorem zvoleným buď (A) ze sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin vzorce III, nebo (B) ze sloučenin vzorce IV,
kde R1 vzorce III znamená (Ci-C6)alkyl a kde R a S označují stereochemickou konfiguraci na chirálních atomech uhlíku;
c) keton sousedící s p-fluorfenylovou skupinou se redukuje komplexem boran-tetrahydrofuran; a
d) reakce se ukončí MeOH.
Podrobný popis vynálezu
V jednom provedení se zde popisuje způsob výroby sloučeniny vzorce I
-2CZ 304929 B6
který zahrnuje kroky (a) - (d) uvedené výše.
Ve výhodném provedení způsob zahrnuje následující kroky:
a) sloučenina vzorce II se míchá v tetrahydrofuranu v přítomnosti kyseliny za vytvoření směsi;
b) směs z kroku a) se smíchá s katalyzátorem zvoleným buď (A) ze sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin vzorce III, nebo (B) ze sloučeniny vzorce IV
kde R1 vzorce III znamená (C]-C6)alkyl a kde R a S označují stereochemickou konfiguraci na chirálních atomech uhlíku;
c) ketonová skupina sousedící s p-fluorfenylovou skupinou se redukuje komplexem borantetrahydrofuran;
d) reakce se ukončí MeOH.
Kromě případů, kdy je výslovně uvedeno jinak, platí v popisu a nárocích následující definice. Tyto definice platí bez ohledu na to, zda se termín používá samostatně nebo v kombinaci s jinými termíny. Proto definice „alkyl“ platí pro „alkyl“ stejně jako pro „alkylové“ části skupin „alkoxy“, „alkylamino“ atd.
-3 CZ 304929 B6 „Alkyl“ znamená přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec s uvedeným počtem atomů uhlíku. Jestliže počet atomů uhlíku není uveden, uvažuje se počet 1 až 6 atomů uhlíku. Kyselina v kroku a) je zvolena ze skupiny obsahující
BF3»OEt2, BC13, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu methansulfonovou a kyselinu kafrsulfonovou.
Jestliže se použije katalyzátor vzorce IV, musí se použít v přítomnosti trialkylborátu, s výhodou trimethylborátu.
V dalším provedení předkládaného vynálezu je poměr kyseliny ke sloučenině vzorce II v molárních % 1 až 10 %, s výhodou 1 až 5 %, výhodněji v molámích % 2 až 3 %.
V dalším provedení předkládaného vynálezu je poměr katalyzátoru ke sloučenině vzorce II z kroku b) v molámích % 0,1 až 10 %, s výhodou 1 až 5 %, výhodněji v molámích % 2 až 3 %.
V dalším provedení předkládaného vynálezu je teplota v kroku redukce c) obecně mezi -15 a 65 °C, s výhodou mezi -10 a 55 °C, výhodněji mezi 0 0 a 30 °C typicky mezi 23° a 28 °C.
V dalším provedení vynálezu se popisuje způsob výroby sloučeniny vzorce I
a) sloučenina vzorce II se rozpustí v tetrahydrofuranu za vytvoření směsi;
b) směs z kroku a) se smísí s katalyzátorem zvoleným buď (A) ze sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin vzorce III, nebo (B) ze sloučeniny vzorce IV
(III)
-4CZ 304929 B6
kde R1 vzorce III znamená (Ci-C6)alkyl a kde R a S označují stereochemickou konfiguraci na chirálních atomech uhlíku;
c) redukuje se keton sousedící s p-fluorfenylovou skupinou komplexem boran-tetrahydrofuran; a
d) reakce se ukončí MeOH.
Ve výhodném provedení alternativního způsobu (bez přidání kyseliny v kroku (a)) popisovaném bezprostředně výše, je teplota při kroku redukce c) mezi 23 a 28 °C.
V dalším provedení alternativního způsobu (bez použití kyseliny v kroku (a)) popisovaném bezprostředně výše, je poměr katalyzátoru ke sloučenině vzorce II v kroku b) je v molámích % 0,1 až 10 %, s výhodou 1 až 5 %, výhodněji v molámích % 2 až 3 %.
Předkládaný vynález popisuje novou chemicky selektivní a stereoselektivní redukci ketonu sousedícího s p-fluorfenylovou skupinou použitím komplexu BH3-THF. V dřívějším patentu na tento způsob, US patentu 6 207 822 Bl (patent '822), jehož popis se zahrnuje odkazem, se popisuje redukce tohoto ketonu použitím komplexu BH3Me2S (BMS) jako redukčního činidla. Použitím tohoto komplexu BMS však může vést k problémům z hlediska ochrany životního prostředí. Náhrada BMS komplexem boran-tetrahydrofuran tyto problémy z hlediska životního prostředí spojené s používáním komplexu BMS odstraní.
Jednoduchá náhrada komplexu BH3.Me2S komplexem BH3-THF však způsobí ve významné míře nadměrnou redukci amidové vazby ve srovnání s redukcí ketonu sousedícího s p-fluorfenylovou skupinou, což vede ke zhoršené selektivitě. Počáteční experimenty s komplexem BH3THF poskytovaly požadovaný podíl žádaného enantiomeru (SS) k nežádoucímu enantiomeru (SR), ale výtěžek nebyl optimální v důsledku produkce výše uvedeného nadměrně redukovaného vedlejšího produktu z amidu. Přihlašovatelé překvapivě zjistili, že při způsobu podle předkládaného vynálezu se problémům se špatnou chemickou selektivitou při redukci dá předejít převrácením postupu přidávání. Produkce nadměrně redukovaného vedlejšího produktu z amidu byla podstatně snížena, přičemž současně se dosáhlo vysoké diastereoselektivity produktu.
Při novém způsobu je třeba přidávat komplex BH3-THF k roztoku vzorce II a katalyzátoru (R)— tetrahydro-l-methyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo[l,2-c][l,3,2]oxazaborolidinu (zkracovaného jako (R)-MeCBS) v THF, firmy Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri).
-5CZ 304929 B6
Při některých experimentech byly získány sloučeniny, ve kterých bylo množství nadměrné redukovaného vedlejšího produktu minimalizováno na <1 % s diastereoselektivitou 97 : 3. Molámí ekvivalent (ekv.) BH3-THF byl udržován na ~0,6 ekv., zatímco výtěžky v molámích % byly obecně vyšší než 97 %. Podobné výsledky mohly být získány použitím katalyzátoru připraveného „in-situ“ při použití sloučeniny vzorce IV (R-difenylprolinol) a trimethylborátu (viz reference: M. Masui, T. Shioiri, Synlett, 1997, 273).
Následující příklady zaměřené na přípravu sloučeniny vzorce I ilustrují předkládaný vynález a neměly by být považovány za omezující rozsah vynálezu. Alternativní reakční činidla i analogické procesy v rámci vynálezu budou zřejmé odborníkům v oboru. Roztoky produktu z následujících příkladů (které obsahují sloučeninu vzorce I) mohou být přímo použity jako takové v následujících krocích způsobu výroby hydroxyalkylsubstituovaných azetidinonů, nebo alternativně mohou být sloučeniny vzorce 1 krystalizovány nebo izolovány známými způsoby, jak je zřejmé odborníkům v oboru.
Příklady uskutečnění vynálezu
V popisu schémat a příprav se používají následující zkratky:
(Rj-MeCBS = (R)-tetrahydro-l-methyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo[l,2-c][l,3,2]oxazaborolidin
THF = tetrahydrofuran
HPLC = kapalinová chromatografie s vysokou účinností
MeOH = methanol
PTSA = kyselina p-toluensulfonová
CSA = kyselina (lS)-(+)-10-kafrsulfonová
TFA = kyselina trifluoroctová de = rozdíl mezi SS% a SR%
Příklad 1 (Bez kyseliny v kroku (a))
Padesát (50) g sloučeniny vzorce II bylo umístěno do lOOOml tříhrdlé kulové baňky opatřené teploměrem, vstupem N2 a přidávací nálevkou. 500 ml THF bylo vloženo k rozpuštěným 50 g sloučeniny vzorce II při přibližně 20 °C až 25 °C. Směs byla zakoncentrována při 0,1 MPa na objem přibližně 150 ml. Teplota byla nastavena na přibližně 20 °C až 25 °C. Bylo přidáno 4,2 ml v laboratoři předem připraveného katalyzátoru (R)-MeCBS v toluenu (3 % molámí). V průběhu 1,5 h bylo pomalu přidáváno 70,4 ml 1M komplexu boran-THF v roztoku THF (firmy Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin) při teplotě mezi přibližně 23 °C a 28 °C. Ze směsi byly odebírány vzorky na HPLC pro monitorování postupu reakce. Když byla reakce považována za ukončenou, bylo pomalu přidáno 20 ml MeOH pro udržení tepoty pod 25 °C pro ukončení reakce. Směs byla zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí objemu přibližně 100 ml při teplotě pod 40 °C. Bylo přidáno 250 ml toluenu a roztok 5 ml kyseliny sírové ve 100 ml vody. Směs byla míchána přibližně 10 min a byla ponechána usadit. Dolní kyselá vrstva byla oddělena. Bylo přidáno 100 ml vody pro dvojnásobné promytí směsi. Směs byla zakoncentrována ve vakuu při teplotě nižší než 50 °C na objem přibližně 100 ml. Bylo dosaženo různých výsledků, ale obecně byly výtěžky ~99 % při 95 % de.
Příklad 2 (Kyselina (pTSA) přítomná v kroku (a))
-6CZ 304929 B6
Padesát (50) kg sloučeniny vzorce II a 0,8 kg kyseliny p-toluensulfonové (PTSA) bylo vloženo do sklem vyloženého reaktoru o objemu 1140 1, opatřeného termočlánkem, přívodem N2 a zásobníkem pro přivádění reagencií. 267 kg suchého THF bylo přidáno pro rozpuštění 50 kg sloučeniny vzorce II a kyseliny p-toluensulofnové při přibližně 20 °C až 25 °C. Směs byla zakoncentrována při 0,1 MPa na objem přibližně 185 1. Teplota byla nastavena na přibližně 20 °C až 25 °C. Do reakční směsi bylo přidáno 200 1 THF. Směs byla zakoncentrována při 0,1 MPa na objem přibližně 185 1. Teplota byla nastavena na přibližně 20 až 25 °C. Bylo přidáno 3,4 kg předem vytvořeného katalyzátoru (R)-MeCBS v toluenu (3 % mol). 70,3 kg 1M komplexu boran-THF v roztoku THF bylo pomalu přidáváno v průběhu 1,5 h při teplotě v rozmezí mezi přibližně 23 a 28 °C. Z roztoku byly odebírány vzorky pro HPLC pro monitorování postupu reakce. Když byla reakce považována za ukončenou, použitím stejného postupu jako v příkladu 1 (tj. ukončení reakce MeOH, zakoncentrování směsi ve vakuu atd., ale s použitím vhodných poměrů reagencií pro tento příklad), byla získána sloučenina vzorce I s průměrným výtěžkem 98,4 %. Byl získán výtěžek ~97 %, výtěžek roztoku 100 % a de 93,6 %.
Příklad 3 (Kyselina přítomná v kroku (a))
Patnáct (15) kg sloučeniny vzorce II bylo vloženo do reaktoru vyloženého sklem o objemu 190 1, opatřeného termočlánkem, přívodem N2 a zásobníkem pro přidávání reagencií. Bylo vloženo 150 1 suchého THF pro rozpuštění 15 kg sloučeniny vzorce II při přibližně 20 až 25 °C. Směs byla zakoncentrována při 0,1 MPa na objem přibližně 55 1. Teplota byla nastavena na přibližně 20 až 25 °C. Bylo přidáno 1,5 kg předem připraveného katalyzátoru (R)-MeCBS v toluenu (3 % mol.). V průběhu 1,5 h bylo přidáno 18,55 kg komplexu 1M boran-THF v roztoku THF při teplotě v rozmezí mezi přibližně 23 a 28 °C. Ze směsi byly odebírány vzorky na HPLC pro monitorování postupu reakce. Když byla reakce považována za ukončenou, s použitím stejného dalšího postupu jako bylo popsáno v příkladu 1 (tj. ukončení reakce MeOH, zakoncentrování směsi ve vakuu atd., ale s použitím vhodných poměrů reagencií pro tento příklad), byla získána sloučenina vzorce I s výtěžkem 100 % s de 95,4 %.
Příklad 4 (Kyselina (CSA) přítomná v kroku (a))
Třicet (30) g sloučeniny vzorce II a 0,386 g (2% mol) kyseliny (lS)-(+)-10-kafrsulfonové (CSA) bylo vloženo do 500ml trojhrdlé kulové baňky opatřené teploměrem, přívodem N2 a přidávací nálevkou. 111 ml suchého THF bylo přidáno pro rozpuštění 30 g sloučeniny vzorce II a byla přidána kyselina (lS)-(+)-10-kafrsulfonová při přibližně 20 až 25 °C. Potom bylo přidáno 2,2 ml předem připraveného katalyzátoru (R)-MCBS v toluenu (3 % mol.). V průběhu 1,5 h bylo pomalu přidáno 39,9 ml komplexu 1M boran-THF v roztoku THF, při teplotě v rozmezí přibližně 23 a 28 °C. Z roztoku byly odebírány vzorky na HPLC pro monitorování průběhu reakce. Když byla reakce považována za ukončenou, použitím stejného postupu jako je popsáno v příkladu 1 (tj. ukončení reakce MeOH, zakoncentrování směsi ve vakuu atd., ale s příslušnými poměry reagencií pro tento příklad), byla získána sloučenina vzorce I. Výsledky byly různé, ale obecně byl výtěžek ~99 % výtěžek a ~94 % de.
Příklad 5
Použitím způsobu popsaného výše v příkladu 4 byla CSA nahrazena jinými kyselinami. Mezi tyto kyseliny patřily BF3*OEt2, BC13, kyselina trifluoroctová (TFA) nebo kyselina methansulfo-7CZ 304929 B6 nová. Bylo dosaženo různých výsledků, ale obecně bylo dosaženo výhodných poměrů SS: RS ~95 až 97 % až ~3 až 5% a rozmezí procent de od ~91 do ~ 93,8 %.
Obecně byly získány chemické výtěžky blížící se 97 % a vyšší.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky: a) sloučenina vzorce II20 (II) se míchá v tetrahydrofuranu v přítomnosti kyseliny, nebo alternativně v tetrahydrofuranu v nepřítomnosti kyseliny, za vytvoření směsi;25 b) směs z kroku a) se smísí s katalyzátorem zvoleným buď (A) ze sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin obecného vzorce III, nebo (B) sloučeniny vzorce IV,Ph (III)-8CZ 304929 B6 kde R1 vzorce III znamená (Ci-C6)alkyl, Ph je fenyl a kde R a S označují stereochemickou konfiguraci na chirálních atomech uhlíku;c) keton sousedící s p-fluorfenylovou skupinou se redukuje komplexem boran-tetrahydrofuran;d) reakce se ukončí MeOH.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako kyselina v kroku a) se použije BF3*OEt2, BC13, kyselina p-toluensulfonová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová nebo kyselina kafrsulfonová.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se v přítomnosti trialkylborátu.
- 4. Způsob podle nároku 3, vy z n a č uj í c í se
- 5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se 10 % molárních vzhledem ke sloučenině vzorce II.tím, že katalyzátor vzorce IV se použije tím, že trialkylborátem je trimethylborát. tím, že kyselina se použije v poměru 1 až
- 6. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že kyselina se použije v poměru 1 až 5 % molárních vzhledem ke sloučenině vzorce II.
- 7. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že kyselina se použije v poměru 2 až 3 % molámí vzhledem ke sloučenině vzorce II.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že katalyzátor se použije v poměru 0,1 až 10 % molárních vzhledem ke sloučenině vzorce II.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že katalyzátor se použije v poměru 1 až 5 % molárních vzhledem ke sloučenině vzorce II.
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že katalyzátor se použije v poměru 2 až 3 % molámí vzhledem ke sloučenině vzorce II.
- 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota při kroku redukce c) je mezi -15 a 65 °C.
- 12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota při kroku redukce c) je mezi -10 a 55 °C.
- 13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota při kroku redukce c) je mezi 0 a 30 °C.
- 14. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota při kroku redukce c) je mezi 23 a 28 °C.-9CZ 304929 B6
- 15. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku a) je přítomná kyselina.
- 16. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku a) není přítomná kyseli5 na.
- 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že teplota při kroku redukce c) je mezi 23 a 28 °C.
- 18. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím 0,1 až 10 % molámích vzhledem ke sloučenině vzorce II.že katalyzátor se použije v poměru
- 19. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že katalyzátor se použije v poměru 1 až 5 % molámích vzhledem ke sloučenině vzorce II.
- 20. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, 2 až 3 % molámí vzhledem ke sloučenině vzorce II.že katalyzátor se použije v poměru
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27928801P | 2001-03-28 | 2001-03-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032610A3 CZ20032610A3 (en) | 2004-03-17 |
| CZ304929B6 true CZ304929B6 (cs) | 2015-01-28 |
Family
ID=23068350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-2610A CZ304929B6 (cs) | 2001-03-28 | 2002-03-25 | Enantioselektivní syntéza azetidinonových meziproduktů |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6627757B2 (cs) |
| EP (1) | EP1373230B1 (cs) |
| JP (1) | JP4145663B2 (cs) |
| KR (1) | KR100590342B1 (cs) |
| CN (1) | CN1275949C (cs) |
| AT (1) | ATE305459T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002258605B2 (cs) |
| BG (1) | BG66189B1 (cs) |
| BR (1) | BRPI0208384B1 (cs) |
| CA (1) | CA2442219C (cs) |
| CZ (1) | CZ304929B6 (cs) |
| DE (1) | DE60206365T2 (cs) |
| DK (1) | DK1373230T3 (cs) |
| EA (1) | EA006898B1 (cs) |
| EE (1) | EE05453B1 (cs) |
| ES (1) | ES2245733T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20030760B1 (cs) |
| HU (1) | HU230229B1 (cs) |
| IL (2) | IL157552A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03008803A (cs) |
| NZ (1) | NZ527852A (cs) |
| PL (1) | PL205952B1 (cs) |
| RS (1) | RS50386B (cs) |
| SI (1) | SI1373230T1 (cs) |
| SK (1) | SK287408B6 (cs) |
| UA (1) | UA75644C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002079174A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200306612B (cs) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0215579D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US20040132058A1 (en) | 2002-07-19 | 2004-07-08 | Schering Corporation | NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof |
| US7135556B2 (en) * | 2002-07-19 | 2006-11-14 | Schering Corporation | NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof |
| AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| EP1918000A2 (en) | 2003-11-05 | 2008-05-07 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
| ATE485267T1 (de) | 2003-12-23 | 2010-11-15 | Astrazeneca Ab | Diphenylazetidinonderivate mit die cholesterinabsorption hemmender wirkung |
| JP4590417B2 (ja) | 2004-01-16 | 2010-12-01 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Ｎｐｃ１ｌ１（ｎｐｃ３）およびこのリガンドの同定方法 |
| EP1807070A1 (en) * | 2004-09-29 | 2007-07-18 | Schering Corporation | Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists |
| CN102633730A (zh) | 2004-12-03 | 2012-08-15 | 先灵公司 | 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪 |
| US8308559B2 (en) * | 2007-05-07 | 2012-11-13 | Jay Chun | Paradise box gaming system |
| TW200726746A (en) * | 2005-05-06 | 2007-07-16 | Microbia Inc | Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones |
| MX2007014162A (es) * | 2005-05-09 | 2008-04-04 | Microbia Inc | Agentes de acoplamiento de bencenfosfonatos organometalicos. |
| MX2007014172A (es) * | 2005-05-11 | 2008-04-02 | Microbia Inc | Procedimiento para la produccion de 4-bifenililacetidina-2-onas fenolicos. |
| JP2008545700A (ja) * | 2005-05-25 | 2008-12-18 | マイクロビア インコーポレーテッド | ４−（ビフェニリル）アゼチジン−２−オンホスホン酸類の製造方法 |
| TW200738676A (en) * | 2005-06-20 | 2007-10-16 | Schering Corp | Heteroatom-linked substituted piperidines and derivatives thereof useful as histamine H3 antagonists |
| SA06270191B1 (ar) | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
| BRPI0605934A2 (pt) * | 2005-09-08 | 2009-05-26 | Teva Pharma | processos para a preparação de ( 3r, 4s) - 4 - ( (4-benziloxi ) fenil ) - 1 - ( 4 - fluorofenil ) - 3 - ( (s) - 3 - ( 4 - fluorofenil ) - 3 - hidroxipropil) - 2 - azetidinona, um intermediário para a sìntese da ezetimiba |
| HUP0501164A2 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-30 | Richter Gedeon Nyrt | New industrial process for the production of ezetimibe |
| JP2009528266A (ja) | 2006-01-18 | 2009-08-06 | シェーリング コーポレイション | カンナビノイド受容体修飾因子 |
| MX2008010235A (es) * | 2006-02-16 | 2008-10-23 | Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd | Metodo para producir alcohol opticamente activo. |
| US7910698B2 (en) | 2006-02-24 | 2011-03-22 | Schering Corporation | NPC1L1 orthologues |
| TW200811098A (en) | 2006-04-27 | 2008-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US20080103122A1 (en) * | 2006-09-05 | 2008-05-01 | Schering Corporation | Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis |
| WO2008130616A2 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Schering Corporation | Diaryl morpholines as cb1 modulators |
| US20090047716A1 (en) * | 2007-06-07 | 2009-02-19 | Nurit Perlman | Reduction processes for the preparation of ezetimibe |
| CA2692268A1 (en) * | 2007-06-28 | 2009-01-08 | Intervet International B.V. | Substituted piperazines as cb1 antagonists |
| CA2694264A1 (en) * | 2007-06-28 | 2009-01-08 | Intervet International B.V. | Substituted piperazines as cb1 antagonists |
| US20090093627A1 (en) * | 2007-08-30 | 2009-04-09 | Lorand Szabo | Process for preparing intermediates of ezetimibe by microbial reduction |
| US20090312302A1 (en) * | 2008-06-17 | 2009-12-17 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating nonalcoholic fatty liver disease-associated disorders |
| US8273554B2 (en) | 2008-08-29 | 2012-09-25 | Codexis, Inc. | Ketoreductase polypeptides for the stereoselective production of (4S)-3-[(5S)-5-(4-fluorophenyl)-5-hydroxypentanoyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one |
| WO2010113175A2 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Matrix Laboratories Ltd | Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe |
| ES2575560T3 (es) | 2009-08-19 | 2016-06-29 | Codexis, Inc. | Polipéptidos cetorreductasa para preparar fenilefrina |
| HUE026367T2 (en) | 2010-05-04 | 2016-06-28 | Codexis Inc | Biocatalysts for ezetimibe synthesis |
| WO2012155932A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Pharmathen S.A. | Improved process for the preparation of ezetimibe |
| CN111518046B (zh) * | 2020-06-04 | 2022-04-15 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 依泽替米贝中间体及依泽替米贝的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6207822B1 (en) * | 1998-12-07 | 2001-03-27 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
Family Cites Families (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2046823A1 (de) | 1970-09-23 | 1972-03-30 | Farbwerke Hoechst AG vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt | Neue Azetidinone-(2) und Verfahren zu deren Herstellung |
| JPS5628057A (en) | 1979-08-13 | 1981-03-19 | Isuzu Motors Ltd | Front cab suspension device for tiltable cab |
| DE3006193C2 (de) | 1980-02-19 | 1984-04-12 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Elektrische Anschlußverbindung der Elektroden eines Gasentladungs-Überspannungsableiters |
| US4680391A (en) | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| JPS61121479A (ja) | 1984-11-19 | 1986-06-09 | Mitsubishi Electric Corp | 太陽電池素子 |
| JPS61180212A (ja) | 1985-02-06 | 1986-08-12 | Asahi Optical Co Ltd | 後絞り型写真レンズ |
| JPS62219681A (ja) | 1986-03-20 | 1987-09-26 | Toshiba Corp | 光信号処理素子の基準光源 |
| EP0266896B1 (en) | 1986-10-03 | 1992-08-05 | Eli Lilly And Company | 7-( (meta-substituted) phenylglycine) 1-carba-1-dethiacephalosporins |
| US4803266A (en) | 1986-10-17 | 1989-02-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-Oxoalkylidene-2-azetidinone derivatives |
| EP0333268A1 (en) | 1988-03-18 | 1989-09-20 | Merck & Co. Inc. | Process for synthesis of a chiral 3-beta hydrogen (3R) 4-aroyloxy azetidinone |
| NZ228600A (en) | 1988-04-11 | 1992-02-25 | Merck & Co Inc | 1-(benzylaminocarbonyl)-4-phenoxy-azetidin-2-one derivatives |
| US4952689A (en) | 1988-10-20 | 1990-08-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(substituted propylidene)-2-azetidinone derivates for blood platelet aggregation |
| US4876365A (en) | 1988-12-05 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems |
| FR2640621B1 (fr) | 1988-12-19 | 1992-10-30 | Centre Nat Rech Scient | N-aryl-azetidinones, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteurs des elastases |
| US4983597A (en) | 1989-08-31 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as anticholesterolemic agents |
| US5120729A (en) | 1990-06-20 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as antihypercholesterolemics |
| IL99658A0 (en) | 1990-10-15 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH04356195A (ja) | 1991-05-30 | 1992-12-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | アゼチジノン誘導体の製造法 |
| JP2525125B2 (ja) | 1991-07-23 | 1996-08-14 | シェリング・コーポレーション | 血清コレステロ―ル低下薬として有用な置換β−ラクタム化合物およびそれらの製法 |
| US5561227A (en) | 1991-07-23 | 1996-10-01 | Schering Corporation | Process for the stereospecific synthesis of azetidinones |
| US5688785A (en) | 1991-07-23 | 1997-11-18 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5688787A (en) | 1991-07-23 | 1997-11-18 | Schering Corporation | Substituted β-lactam compounds useful as hypochlesterolemic agents and processes for the preparation thereof |
| LT3300B (en) | 1992-12-23 | 1995-06-26 | Schering Corp | Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor |
| LT3595B (en) | 1993-01-21 | 1995-12-27 | Schering Corp | Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| WO1995001961A1 (en) | 1993-07-09 | 1995-01-19 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
| US5631365A (en) | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5627176A (en) | 1994-03-25 | 1997-05-06 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5624920A (en) | 1994-11-18 | 1997-04-29 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5633246A (en) | 1994-11-18 | 1997-05-27 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5656624A (en) | 1994-12-21 | 1997-08-12 | Schering Corporation | 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents |
| US5631635A (en) * | 1995-05-08 | 1997-05-20 | Motorola, Inc. | Message/response tracking system and method for a two-way selective call receiving device |
| US5618707A (en) | 1996-01-04 | 1997-04-08 | Schering Corporation | Stereoselective microbial reduction of 5-fluorophenyl-5-oxo-pentanoic acid and a phenyloxazolidinone condensation product thereof |
| EP0877750B1 (en) | 1995-10-31 | 2002-06-19 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic a gents |
| WO1997016424A1 (en) | 1995-11-02 | 1997-05-09 | Schering Corporation | Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-([phenyl or 4-fluorophenyl])-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| JP2000505063A (ja) | 1995-12-08 | 2000-04-25 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | アテローム性動脈硬化症の治療のためのアゼチジノン化合物 |
| HUP9901359A3 (en) | 1996-04-26 | 2000-03-28 | Smithkline Beecham Plc | Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis, process for their producing and pharmaceutical compositions containing them |
| US5739321A (en) | 1996-05-31 | 1998-04-14 | Schering Corporation | 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones |
| US5886171A (en) | 1996-05-31 | 1999-03-23 | Schering Corporation | 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones |
| GB9611947D0 (en) | 1996-06-07 | 1996-08-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| WO1998001100A2 (en) | 1996-07-09 | 1998-01-15 | Merck & Co., Inc. | Method for treating homozygous familial hypercholesterolemia |
| AU4050797A (en) | 1996-08-02 | 1998-02-25 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators |
| JP2000508339A (ja) | 1996-10-01 | 2000-07-04 | シーマ・ラブス・インコーポレイテッド | 味隠蔽マイクロカプセル組成物及び製造方法 |
| US5756470A (en) | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| FR2758461A1 (fr) | 1997-01-17 | 1998-07-24 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| ATE224872T1 (de) | 1997-10-07 | 2002-10-15 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Azetidinonderivate zur behandlung von hcmv entzündungen |
| US6133001A (en) | 1998-02-23 | 2000-10-17 | Schering Corporation | Stereoselective microbial reduction for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3(S)-Hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)]-4(S)-(4 -hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| US5919672A (en) | 1998-10-02 | 1999-07-06 | Schering Corporation | Resolution of trans-2-(alkoxycarbonylethyl)-lactams useful in the synthesis of 1-(4-fluoro-phenyl)-3(R)- (S)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)-propyl!-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| EP1137634B1 (en) | 1998-12-07 | 2005-06-15 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
| CA2367289C (en) | 1999-04-05 | 2008-02-12 | Schering Corporation | Stereoselective microbial reduction for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-[3(s)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)]-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| AR023463A1 (es) | 1999-04-16 | 2002-09-04 | Schering Corp | Uso de compuestos de azetidinona |
| ES2287826T3 (es) | 2000-12-20 | 2007-12-16 | Schering Corp | 2-azetidinonas sustituidas con hidroxi utiles como agentes hipocolesterolemicos. |
| EP1345895B1 (de) | 2000-12-21 | 2006-12-27 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen |
| TWI291957B (en) | 2001-02-23 | 2008-01-01 | Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd | Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same |
-
2002
- 2002-03-25 DK DK02728561T patent/DK1373230T3/da active
- 2002-03-25 SI SI200230193T patent/SI1373230T1/sl unknown
- 2002-03-25 ES ES02728561T patent/ES2245733T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 EE EEP200300464A patent/EE05453B1/xx unknown
- 2002-03-25 CA CA002442219A patent/CA2442219C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 SK SK1186-2003A patent/SK287408B6/sk unknown
- 2002-03-25 EA EA200300970A patent/EA006898B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-25 JP JP2002577801A patent/JP4145663B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 MX MXPA03008803A patent/MXPA03008803A/es active IP Right Grant
- 2002-03-25 HR HR20030760A patent/HRP20030760B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-03-25 NZ NZ527852A patent/NZ527852A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-25 AT AT02728561T patent/ATE305459T1/de active
- 2002-03-25 RS YUP-748/03A patent/RS50386B/sr unknown
- 2002-03-25 WO PCT/US2002/009123 patent/WO2002079174A2/en not_active Ceased
- 2002-03-25 AU AU2002258605A patent/AU2002258605B2/en not_active Expired
- 2002-03-25 UA UA2003109666A patent/UA75644C2/uk unknown
- 2002-03-25 EP EP02728561A patent/EP1373230B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 DE DE60206365T patent/DE60206365T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 BR BRPI0208384A patent/BRPI0208384B1/pt active IP Right Grant
- 2002-03-25 CZ CZ2003-2610A patent/CZ304929B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-25 HU HU0303526A patent/HU230229B1/hu unknown
- 2002-03-25 PL PL363864A patent/PL205952B1/pl unknown
- 2002-03-25 CN CNB028075374A patent/CN1275949C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 IL IL15755202A patent/IL157552A0/xx unknown
- 2002-03-25 US US10/105,710 patent/US6627757B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 KR KR1020037012486A patent/KR100590342B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-08-24 IL IL157552A patent/IL157552A/en unknown
- 2003-08-25 ZA ZA200306612A patent/ZA200306612B/en unknown
- 2003-09-09 BG BG108168A patent/BG66189B1/bg unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6207822B1 (en) * | 1998-12-07 | 2001-03-27 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Wallbaum S., Martens J.: Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3 (12), str. 1475-1504 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ304929B6 (cs) | Enantioselektivní syntéza azetidinonových meziproduktů | |
| AU2002258605A1 (en) | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds | |
| US20140171643A1 (en) | Methods for making 3-o-protected morphinones and 3-o-protected morphinone dienol carboxylates | |
| US20260092066A1 (en) | Novel synthetic options towards the manufacture of (6r,10s)-10-{4-[5-chloro-2-(4-chloro-1h-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-6-oxo-1(6h)-pyrimidinyl}- 1-(difluoromethyl)-6-methyl-1,4,7,8,9,10-hexahydro-11,15-(metheno)pyrazolo[4,3-b][1,7]diazacyclotetradecin-5(6h)-one | |
| CN104402852B (zh) | 一种合成天然产物Tarchonanthuslactone异构体的方法 | |
| EP2970234B1 (en) | Methods of synthesizing a difluorolactam analog | |
| EP1614672A1 (en) | An amino alcohol ligand and its use in preparation of chiral proparglic tertiary alkohols and tertiary amines via enantioselective additon reaction | |
| CN102219803A (zh) | 一种伊替米贝中间体的制备方法 | |
| CN107118144B (zh) | 依替米贝及其中间体的还原制备工艺 | |
| US20030204096A1 (en) | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds | |
| JPH07112968A (ja) | １α，２４―ジヒドロキシコレカルシフェロール類の製造法 | |
| HK1057546B (en) | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds | |
| Bassindale et al. | The synthesis of 2-trialkylsilylaziridines from vinyltrialkylsilanes or the reaction of α-chloro-α-silyl carbanions with imines | |
| CZ20032633A3 (cs) | Způsob výroby 7-chinolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoátu | |
| US20070225516A1 (en) | Process for the diastereoselective alkylation of an ether oxime of the compound nopinone and novel intermediates for the synthesis of diastereospecific 2-amino-nopinone derivatives substituted on carbon 3 | |
| HK1215022B (en) | Methods of synthesizing a difluorolactam analog | |
| JPH03135954A (ja) | β―ラクタム中間体の製造方法 | |
| HK1141293A (en) | Methods for making 3-o-protected morphinones and 3-o-protected morphinone dienol carboxylates | |
| CZ2006569A3 (cs) | Zpusob C-aminobenzylace aminu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20220325 |