CZ2006779A3 - Piperazinové deriváty alkyloxindolu - Google Patents
Piperazinové deriváty alkyloxindolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2006779A3 CZ2006779A3 CZ20060779A CZ2006779A CZ2006779A3 CZ 2006779 A3 CZ2006779 A3 CZ 2006779A3 CZ 20060779 A CZ20060779 A CZ 20060779A CZ 2006779 A CZ2006779 A CZ 2006779A CZ 2006779 A3 CZ2006779 A3 CZ 2006779A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- indol
- group
- pharmaceutically acceptable
- hydrogen
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title description 2
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 31
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- -1 ethylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 5
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 claims description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- AHJOSYULWRUECL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 AHJOSYULWRUECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPHQTVYHZFPMMW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(5-chloro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1N1CCN(CCCCC2C3=CC=CC=C3NC2=O)CC1 VPHQTVYHZFPMMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SPAMBMCKMBKRGR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[4-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC(=O)C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 SPAMBMCKMBKRGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- KATJSKRLVCHNNS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CCCCC3C4=CC=CC=C4NC3=O)CC2)=C1 KATJSKRLVCHNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 claims 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 150000005625 indol-2-ones Chemical class 0.000 abstract description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 3
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- PZIBVWUXWNYTNL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 PZIBVWUXWNYTNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSZKTJZUGPVNFY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybutyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical class C1=CC=C2C(CCCCO)C(=O)NC2=C1 WSZKTJZUGPVNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUZSQRWYSNWMQI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxo-1,3-dihydroindol-3-yl)butyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(CCCCOS(=O)(=O)C)C(=O)NC2=C1 NUZSQRWYSNWMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDJPRAFVIQWUTR-UHFFFAOYSA-N 4-(5-fluoro-2-oxo-1,3-dihydroindol-3-yl)butyl methanesulfonate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCCCOS(=O)(=O)C)C(=O)NC2=C1 IDJPRAFVIQWUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical group C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZBQMUDGBEIHG-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1N1CCNCC1 FCZBQMUDGBEIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZXCOAOWGJWRHK-UHFFFAOYSA-N 1-(7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazine Chemical compound C=1C(Cl)=CC=2OCCOC=2C=1N1CCNCC1 CZXCOAOWGJWRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOIFOMQRZJFBRS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-5-fluoro-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CC)(CCCCCl)C(=O)NC2=C1 FOIFOMQRZJFBRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOPLFBPKCMFORO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybutyl)-5-methyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CC1=CC=C2NC(=O)C(CCCCO)C2=C1 IOPLFBPKCMFORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLQYUURWPKAUEQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O=C1NC2=CC=CC=C2C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC(Cl)=CC2=C1OCCO2 GLQYUURWPKAUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJVMAKZWIVVRDR-UHFFFAOYSA-N 4-(6-fluoro-2-oxo-1,3-dihydroindol-3-yl)butyl methanesulfonate Chemical compound FC1=CC=C2C(CCCCOS(=O)(=O)C)C(=O)NC2=C1 AJVMAKZWIVVRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- BJTPHHHQUXBPKI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(4-hydroxybutyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCCCO)C(=O)NC2=C1 BJTPHHHQUXBPKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVVMEILIWXETCU-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[4-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CCCCC3C4=CC(F)=CC=C4NC3=O)CC2)=C1 XVVMEILIWXETCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGESYJMKWBBETF-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[4-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.COC1=CC=CC(N2CCN(CCCCC3C4=CC(F)=CC=C4NC3=O)CC2)=C1 NGESYJMKWBBETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- SKAVNVWCLGFNBS-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(4-hydroxybutyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2C(CCCCO)C(=O)NC2=C1 SKAVNVWCLGFNBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDEQQLAZHRZSEI-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[4-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(F)=CC=C2C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 NDEQQLAZHRZSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035755 Psychosomatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- 244000240602 cacao Species 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000697 sensory organ Anatomy 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Predlozené resení se týká nových derivátu indol-2-onu obecného vzorce (I), které mají výhodný profil aktivity pri lécení nebo profylaxi poruch centrálního nervového a kardiovaskulárního systému.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových, substituovaných derivátů indol-2-onu a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, dále pak způsobu přípravy uvedených sloučenin. Vynález také zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující uvedené nové deriváty indol2-onu a použití uvedených sloučenin pro léčení onemocnění.
Konkrétněji se předložený vynález týká nových derivátů indol-2-onu obecného vzorce (I),
kde R1 a R2 nezávisle reprezentují vodík, halogen, alkyl nebo alkoxyskupinu mající 1-7 atomů uhlíku nebo trifluormethyl;
R3 je vodík;
Q reprezentuje dusík, R4 a R5 nezávisle reprezentují vodík, halogen, trifluormethyl, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylu nebo alkoxyskupiny mající 1 až 7 atomů uhlíku a R6 znamená vodík, halogen, alkyl nebo alkoxyskupinu mající 1 až 7 atomů uhlíku, nebo R4 a R5 společně vytvářejí ethylendioxyskupinu; nebo
Q je CH skupina a R4 a R5 společně vytvářejí ethylendioxyskupinu, a
R6 znamená halogen nebo alkoxyskupinu mající 1 až 7 atomů uhlíku, nebo
Q je CH skupina a R4, R5 a R6 nezávisle reprezentují alkyl nebo alkoxyskupinu mající 1 až atomů uhlíku nebo halogen;
mje 1, 2, 3 nebo 4, s výhradou spočívající v tom, že v případě, kdy
Q reprezentuje dusík, m je 2, R1 je atom fluoru, R2, R3, R4, R5 jsou atomy vodíku, pak R6 je jiné než methoxyskupina, nebo
Q je atom dusíku, m je 2, R1 je atom fluoru, R2, R3, R5, R6 jsou atomy vodíku, pak R4 je jiné než methoxyskupina, nebo
Q je CH skupina, m je 4, R1, R2, R3, R5 a R6 jsou atomy vodíku, pak R4 je jiné než methoxyskupina, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Dosavadní stav techniky
Patent US č. 4,452,808 popisuje 4-aminoalkylové deriváty indol-2-onu mající selektivitu vůči D2 receptoru. Tyto sloučeniny mohou být používány pro léčení hypertenze. Jedna ze sloučenin poskytovaných patentem, tj. 4-[2-(di-/V-propylamino)ethyl]-2(3//)-indolon, je používána pro klinické léčení Parkinsonovy nemoci.
Evropský patent č. 281,309 popisuje deriváty indol-2-onu nesoucí arylpiperazinyl-alkylový substituent v poloze 5, který může být aplikován pro léčení psychotických stavů. Jedna ze sloučenin popisovaných v tomto patentu, tj. 5-[2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-lpiperazinyl]-ethyl]-6-chlor-l,3-dihydro-2//-indol-2-on, projevuje svoji aktivitu skrz interakci s D2, 5-HTia a 5-HT2 receptory a je používána při klinickém léčení jako antipsychotikum.
Evropský patent č. 376,607 popisuje deriváty indol-2-onu substituované v poloze 3 alkylpiperazinyl-arylovou skupinou, které jsou aktivní vůči 5-HTja receptoru a jsou účinné při léčení poruch centrálního nervového systému.
V mezinárodní přihlášce vynálezu č. WO 98/008816 jsou popisovány deriváty indol-2-onu obsahující substituovanou alkyl-piperazinylovou, substituovanou alkyl-piperidinylovou nebo alkyl-cyklohexylovou skupinu v poloze 3. Tyto sloučeniny mají psychotropní aktivitu. V uvedeném patentovém spisu není napsáno nic o profilu aktivity uvedených sloučenin a jako oblast aplikace je zmíněno léčení deprese a úzkosti.
Zrychlení technicko-sociálního vývoje ve dvacátém století vytváří permanentní tlak na adaptaci lidí, jenž v nepříznivých případech může vést k výskytu adaptačních poruch, které představují důležitý rizikový faktor při vývoji onemocnění duševního nebo psychosomatického původu, např. anxiolytický syndrom, stresová porucha, deprese, schizofrenie, poruchy smyslových orgánů, onemocnění gastrointestiálního traktu, kardiovaskulárního systému a poruchy sekrečních orgánů.
Pro léčení shora uvedených klinických stavů jsou používána léčiva, která mají největší aktivitu vůči benzodiazepinovému systému (např. diazepam) nebo vůči centrálním 5-HTia receptorům (např. buspiron, ziprasidon). V případě psychosomatických onemocnění je anxiolytická terapie často doplňována podáním léčiv majících antihypertenzivní (působící na ai nebo ci2 receptory) nebo antiulcerativní (antagonisté Hi-receptoru) aktivitu.
Nicméně anxiolytika benzodiazepinového typu jsou doprovázena několika nežádoucími vedlejšími účinky. Jsou silně sedativní, způsobují pokles síly koncentrace a paměti a fungují jako svalová relaxans. Uvedené vedlejší účinky ovlivňují kvalitu života pacientů a tím omezují rozsah použití takových léčiv.
Kromě stresu, vyskytujícího se během adaptace na prostředí, je dalším velkým problémem moderní společnosti rychlé stárnutí populace. Díky výsledkům moderní lékařské vědy se zvýšila průměrná délka života a znásobil se a rozšířil počet onemocnění vyskytujících se v důsledku stárnutí nebo vznikající v pozdějších letech, zejména pak počet duševních nemocí. Řešení problému léčení Alzheimerovy nemoci, vaskulámích demencí a senilní demence se stalo sociálním problémem.
V důsledku tohoto stavu zde existuje silná potřeba najít nová a účinná léčiva, která budou při léčení ještě účinnější než stávající.
Podstata vynálezu
Záměrem předloženého vynálezu je vyvinout farmaceutické složky mající výhodnější profil aktivity než ty, které jsou doposud používány, a které nemají shora uvedené nevýhody a nežádoucí vedlejší účinky a současně mohou být používány pro léčení a profylaxi poruch centrálního nervového a kardiovaskulárního systému.
• · · · • · · · z ’ · · · · ·· ; · · · · · · ; · · ♦ · · · . .
• · · ·· ·· ···· ··
Vynález je založen na překvapujícím zjištění, že substituované deriváty indol-2-onu obecného vzorce (I), na rozdíl od sloučenin podle dosavadní techniky majících podobnou strukturu, vykazují silnou vazbu na 5-HT7 i txi receptory. Tudíž lze očekávat, že jejich použitelnost bude zahrnovat léčení poruch centrálního nervového i kardiovaskulárního systému.
Detailní popis vynálezu
V rámci jednoho provedení poskytuje předložený vynález nové 3-substituované deriváty indol-2-onu obecného vzorce (I), kde
R1 a R2 nezávisle reprezentují vodík, halogen, alkyl nebo alkoxyskupinu mající 1-7 atomů uhlíku nebo trifluormethyl,
R3 je vodík;
Q reprezentuje dusík,
R4 a R5 nezávisle reprezentují vodík, halogen, trifluormethyl, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylu nebo alkoxyskupiny mající 1 až 7 atomů uhlíku,
R6 znamená vodík, halogen, alkyl nebo alkoxyskupinu mající 1 až 7 atomů uhlíku, nebo
R4 a R5 společně vytvářejí ethylendioxyskupinu; nebo
Q je CH skupina a R4 a R5 společně vytvářejí ethylendioxyskupinu, a
R6 znamená halogen nebo alkoxyskupinu mající 1 až 7 atomů uhlíku, nebo
Q je CH skupina a R4, R5 a R6 nezávisle reprezentují alkyl nebo alkoxyskupinu mající 1 až atomů uhlíku nebo halogen;
mje 1, 2, 3 nebo 4, s výhradou spočívající v tom, že v případě, kdy
Q reprezentuje dusík, m je 2, R1 je atom fluoru, R2, R3, R4, R5 jsou atomy vodíku, pak R6 je jiné než methoxyskupina, nebo
Q je atom dusíku, m je 2, R1 je atom fluoru, R2, R3, R5, R6 jsou atomy vodíku, pak R4 je jiné než methoxyskupina, nebo
Q je CH skupina, m je 4, R1, R2, R3, R5 a R6 jsou atomy vodíku, pak R4 je jiné než methoxyskupina, ajejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
• · · · • · · ·
Termín alkyl používaný v tomto vynálezu má znamenat lineární nebo rozvětvený řetězec nasycených uhlovodíků mající 1 až 7, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, (např. methylovou, ethylovou, 1-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou nebo íerc-butylovou skupinu atd.)
Termín halogen zahrnuje atom fluoru, chloru, bromu a jodu a je výhodně chlor nebo brom.
Odstupující skupina může být alkylsulfonyloxyskupina nebo arylsulfonyloxyskupina, např. methylsulfonyloxyskupina (mesyloxyskupina) nebo p-toluensulfonyloxyskupina, nebo atom halogenu, výhodně brom nebo chlor.
Termín farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou se vztahuje na netoxické soli sloučenin obecného vzorce (I) vytvořené s farmaceuticky přijatelnými organickými nebo anorganickými kyselinami. Anorganické kyseliny, které jsou vhodné pro tvorbu soli, zahrnují např. kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, sírovou nebo dusičnou. Jako organické kyseliny mohou být používány např. kyselina mravenčí, octová, propionová, maleinová, fumarová, vinná (sukcinová), mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, malonová, oxalová, mandlová, glykolová, fialová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalová nebo methansulfonová. Dále jsou jako farmaceuticky přijatelné soli považovány rovněž uhličitany a hydrogenuhličitany.
Do výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce (I) patří sloučeniny, kde
Q je dusík;
R1 a R2 nezávisle reprezentují vodík, halogen, alkyl nebo alkoxyskupinu mající 1 až 7 atomů uhlíku nebo trifluormethyl;
R3 je vodík;
R4 a R5 nezávisle reprezentují vodík, halogen, trifluormethyl nebo lineární nebo rozvětvený řetězec alkylu nebo alkoxyskupiny mající 1 až 7 atomů uhlíku,
R6 je vodík, halogen, alkyl nebo alkoxyskupinu mající 1 až 7 atomů uhlíku, nebo
R4 a R5 společně vytvářejí ethylendioxyskupinu;
m je 1, 2, 3 nebo 4;
s výhradou spočívající v tom, že v případě, kdy • · *♦ * ···*·* ··· ···*«* · » ···· · c * ·»··· • · · · » · · · • ·· · 9 9 * »< · ·· 9 m je 2, R1 je atom fluoru, R2, R3, R4, R5 jsou atomy vodíku, pak R6 je jiné než methoxyskupina, nebo m je 2, R1 je atom fluoru, R2, R3, R5, R6 jsou atomy vodíku, pak R4 je jiné než methoxyskupina, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Do další výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce (I) patří sloučeniny, kde
R1 a R2 nezávisle reprezentují vodík, halogen, alkyl nebo alkoxyskupinu mající 1 až 7 atomů uhlíku nebo trifluoromethyl,
R3 je vodík;
Q je CH skupina a R4 a R5 společně vytvářejí ethylendioxyskupinu,
R6 znamená halogen nebo alkoxyskupinu mající 1 až 7 atomů uhlíku, nebo
Q je CH skupina a R4, R5 a R6 nezávisle reprezentují halogen nebo alkyl nebo alkoxyskupinu mající 1 až 7 atomů uhlíku, m je 1, 2, 3 nebo 4; s výhradou spočívající v tom, že v případě, kdy m je 4, R1, R2, R3, R5 a R6 jsou atomy vodíku, pak R4 je jiné než methoxyskupina, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Mezi obzvláště preferované sloučeniny obecného vzorce (I) patří následující deriváty:
3-{4-[4-(7-chlor-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-5-fluor-l,3 dihydro-2//-indol-2-on,
3-{4-[4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2//-indol-2-on, 5-fluor-3 - {4- [4-(3 -methoxyfenyl)-piperazin-1 -yl] -butyl} -1,3 -dihydro-2//-indol-2-on, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce (II),
R1
R2 (CH2)
(II)
kde L je hydroxyskupina, s arylsulfonylchloridem nebo alkylsulfonylchloridem majícím 1 až 7 atomů uhlíku, kde alkyl má lineární nebo rozvětvený řetězec, výhodně methylsulfonylchloridem, v přítomnosti organické báze, a reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce (II), kde L je aryl- nebo alkylsulfonyloxyskupina, s derivátem piperazinu obecného vzorce (III)
(ΙΠ) v přítomnosti činidla poutajícího kyselinu, nebo b) reakci sloučeniny obecného vzorce (V),
R3 kde R1, R2, R3 mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (VI),
(VI) kde R4, R5, R6 mají shora definovaný význam, m je 1, 2, 3 nebo 4, L je odstupující skupina, výhodně chlor nebo brom, v přítomnosti silné báze.
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R*-R6, m a Q mají shora uvedený význam, mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (II), kde R*-R3 a m mají shora uvedený význam, L je odstupující skupina, výhodně alkyl-sulfonyloxyskupina, nejvýhodněji methylsulfonyloxyskupina, se sloučeninou obecného vzorce (III), kde R4-R6 a Q mají shora uvedený význam, podle metod známých z literatury [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1992, 4thEdition, vol. E16d (ed.: D.
• ·
Klamann); R. C. Larock: Comprehensive Organic Transformations, 2. vyvání, John Wiley & Sons, New York, 1999, 789; D. A. Walsh, Y-H. Chen, J. B. Green, J. C. Nolan, J. M. Yanni J. Med. Chem. 1990, 33; 1823-1827].
Během přípravy sloučenin obecného vzorce (II) může být tvorba substituentů provedena ve volitelném pořadí podle metod popsaných v literatuře. Je výhodné připravit sloučeniny obecného vzorce (II) reakcí sloučeniny obecného vzorce (IV)
L-(CH2)m-L’ (IV) kde Lan mají shora uvedený význam a L' je odstupující skupina nebo skupina, která může být konvertována na odstupující skupinu, se sloučeninou obecného vzorce (V), kde R'-R4 mají shora uvedený význam, jenž byla připravena podle metod známých z literatury [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 41*1 Edition, vol. V/2b; A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, l111 Edition, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4. (ed.: C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman), 98-150 a 339-366; G. M. Karp Org. Prep. Proč. Int. 1993, 25, 481-513; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597],
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R*-R6 a m mají shora uvedený význam, mohou být také připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (V), kde R'-R3 mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (VI), kde R4-R6, m a Q mají shora uvedený význam a L je odstupující skupina, podle metod známých z literatury [R. J. Sundberg: The chemistry of indoles, Academie Press, New York, 1970, vol. VII.; A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, lth Edition, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4. (ed.: C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman), 98-150 a 339-366; G. M. Karp Org. Prep. Proč. Int. 1993, 25, 481-513; A. S. Kende, J. C. Hodges Synth. Commun. 1982, 12, 1-10; W. W. Wilkerson, A. A. Kergaye, S. W. Tam J. Med. Chem. 1993, 36,2899-2907].
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R'-R6, m a Q mají shora uvedený význam, mohou být také připraveny tvorbou substituentů R*TR6 v různém pořadí v posledním reakčním kroku. V tomto případě je používána sloučenina obecného vzorce (I) jako výchozí látka, kde všechny substituenty mají shora uvedený význam kromě jediného, který bude vytvořen a může být kterýkoliv z R1, R2, R3, R4, R5 a R6. Zavedení a konverze substituentů je provedena podle metod známých z literatury [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4th Edition, IV/la-d; V/2b část]. Během zavedení substituentů může být nezbytné použití či odstranění chránících skupin. Takové metody jsou uvedeny v T. W. Greene, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, 1981.
Sloučeniny obecných vzorců (III), (IV), (V) a (VI) jsou známé z literatury nebo mohou být připraveny analogickými metodami.
Sloučeniny obecného vzorce (I) připravené metodami podle vynálezu mohou být uvolněny ze svých solí nebo konvertovány na farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou metodami, které jsou známy z literatury.
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález farmaceutické kompozice obsahující jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou ve směsi s jedním nebo více standardními nosiči nebo pomocnými látkami.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu obsahují obecně 0,1-95 hmotn.%, výhodně 1-50 hmotn.%, zejména pak 5-30 hmotn.% aktivní složky.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být vhodné pro perorální (např. ve formě prášku, tablet, tablet s povlakem, kapslí, mikrokapslí, pilulek, roztoků, suspenzí nebo emulzí), parenterální (např. injekční roztoky pro intravenózní, intramuskulární, subkutánní nebo intraperitoneální použití), rektální (např. ve formě čípků) transdermální (např. ve formě náplastí) nebo lokální (např. ve formě mastí nebo náplastí) podání nebo aplikaci ve formě implantátů. Pevné, měkké nebo tekuté farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být připraveny metodami, které jsou standardně používány ve farmaceutickém průmyslu.
Pevné farmaceutické kompozice pro perorální podání obsahující sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou mohou obsahovat ·· ···· plnidla nebo nosiče (např. laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu), pojivá (např. želatinu, sorbit, polyvinylpyrrolidon), dezintegrační prostředky ( např. kroskarmelózu, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, krospovidon), pomocné prostředky pro tabletaci (např. stearát hořečnatý, talek, polyethylenglykol, kyselinu orthokřemičitou, oxid křemičitý) a povrchově aktivní prostředky (např. laurylsulfát sodný).
Tekuté kompozice vhodné pro perorální podání mohou být roztoky, suspenze nebo emulze. Takové kompozice mohou obsahovat suspendační prostředky (např. želatinu, karboxylmethylcelulózu), emulgátory (např. monooleát sorbitanu), rozpouštědla (např. vodu, oleje, glycerol, propylenglykol, ethanol), pufrovací prostředky (např. acetátové, fosfátové, citrátové pufry) a konzervační prostředky (např. methyl-4-hydroxybenzoát).
Tekuté farmaceutické kompozice vhodné pro parenterální podání jsou obecně sterilní izotonické roztoky případně obsahující kromě rozpouštědla pufrovací a konzervační prostředky.
Měkké farmaceutické kompozice obsahující jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, např. čípky, obsahují aktivní složku rovnoměrně dispergovanou v základní surovině pro čípky (např. v polyethylenglykolu nebo kakaovém oleji).
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález použití 3-substituovaných derivátů indol-2-onu obecného vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou pro přípravu farmaceutických kompozic vhodných pro léčení nebo profylaxi poruchy centrálního nervového systému nebo psychosomatických poruch, zejména pak generalizované úzkostné poruchy, panické poruchy, kompulzivní onemocnění, sociální fóbie, agorafobie, fóbií v souvislosti se specifickými situacemi, posttraumatické stresové poruchy, posttraumatické poruchy paměti, kognitivní poruchy, sexuální dysfunkce mající původ v centrálním nervovém systému, deprese, schizofrenie, onemocnění gastrointestinálního a kardiovaskulárního systému.
9 9 9
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být připraveny metodami, které jsou známy z farmaceutického průmyslu. Aktivní složka je smíchána s farmaceuticky přijatelným pevným nebo tekutým nosičem a/nebo pomocnými látkami a směs je poté uvedena do galenické formy. Nosiče a pomocné látky společně s metodami, které mohou být používány ve farmaceutickém průmyslu, lze nalét v literatuře (Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990).
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu obsahují obecně jednotkovou dávku. Denní dávka pro dospělé jedince (lidi) může být obecně 0,1-1000 mg sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou na kg tělesné hmotnosti. Uvedená denní dávka může být podávána v jednom nebo několika podílech. Skutečná denní dávka závisí na několika faktorech a je stanovena lékařem.
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález použití sloučenin obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou pro léčení nebo profylaxi poruch centrálního nervového systému nebo psychosomatických poruch zahrnujících úzkostný syndrom, zejména pak generalizované úzkostné poruchy, panickou poruchu, kompulzivní onemocnění, sociální fóbii, agorafobii, fóbie v souvislosti se specifickými situacemi, posttraumatickou stresovou poruchu, posttraumatické poruchy paměti, kognitivní poruchy, sexuální dysfunkci mající původ v centrálním nervovém systému, depresi, schizofrenii, neurodegeneraci následovanou úbytkem mentálních funkcí, Alzheimerovu nemoc, mrtvici, demence, navíc onemocnění gastrointestinálního traktu a kardiovaskulárního systému, zejména hypertenze.
Vynález je založen na překvapujícím zjištění, že deriváty 3-alkyl-indol-2-onu obecného vzorce (I), na rozdíl od sloučenin majících podobnou strukturu podle dosavadního stavu techniky, vykazují silnou vazbu na 5-ΗΤγ a cti receptory
Za účelem stanovení vazby na 5-ΗΤγ receptor byly používány lidské klonované receptory. Afinity k ai receptoru byly stanoveny na izolovaných preparátech frontálního kortexu z samců potkanů kmene Wistar, kteří vážili 120-200 g. Obsah proteinů v membránových preparátech byly stanoveny metodou Lowryho (1951).
Při vazebných testech s 5-HT7 a αχ receptory byl používán diethylamid kyseliny n -i
H-lizergové (LSD) (1,0 nM) a H-prazosin (0,3 nM). Pro měření nespecifických vazeb byl používán klozapin (25 μΜ) a prazosin (1 μΜ). Vazebné studie s a, receptorem byly prováděny podle metod popsaných Readerem a Greengrassem (Reader, T.A., Briere, R., Grondin, L.: J. Neural Transm. 68, p. 79 (1987); Greengrass, P., Brenner, R.: Eur. J. Pharmacol. 55, p. 323 (1979)).
Hodnota IC50 je koncentrace, při které je rozdíl mezi celkovou vazbou a nespecifickou vazbou 50%. Sloučeniny s hodnotou IC50 menší než 100 nmol byly považovány v tomto testu za účinné. Výsledky experimentů jsou uvedeny v tabulkách 2 a 3.
·*·· *· Ι·Ι|
Tabulka 1
Studie vazby na 5-HT7 receptor
| Příklad č. | ic50 nmol |
| 5. | <100 |
| 6. | <100 |
| 8. | <100 |
| 9. | <100 |
| 10. | <100 |
| 11. | <100 |
| 12. | <100 |
Tabulka 2
Studie vazby na ai receptor
| Příklad č. | IC5o nmol |
| 5. | <100 |
| 6. | <100 |
| 8. | <100 |
| 9. | <50 |
| 10. | <50 |
| 11. | <50 |
| 12. | <100 |
Podle výsledků uvedených výše v tabulkách 1 až 2 je vidět, že testované sloučeniny se signifikantně vážou na 5-HT7 a ai receptory.
····
Na základě shora uvedených experimentů je možné konstatovat, že sloučeniny podle vynálezu mají cenný terapeutický profil, který je činí vhodným pro léčení nebo profylaxi mentálních a kardiovaskulárních onemocnění, zejména pak shora uvedených.
Další detaily předloženého vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech, které nemají v žádném případě limitující charakter na rozsah ochrany.
Příklady provedení vynálezu
Příprava mesylesterů (metoda „A”)
Příslušné 3-(4-hydroxybutyl)-oxindoly byly připraveny postupem známým z literatury [B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595; B. Volk, Gy. Simig Eur. J. Org. Chem. 2003, 18, 3991-3996].
mmol 3-(4-hydroxybutyl)-oxindolu bylo rozpuštěno v 150 ml THF, poté k němu bylo přidáno 15,2 ml (110 mmol) triethylaminu a roztok byl ochlazen v ledové lázni připravené z acetonu a suchého ledu na teplotu -78 °C. Za míchání při této teplotě bylo po kapkách do směsi přidáno 8,5 ml (110 mmol) mesylchloridu a roztok se nechal ohřát na laboratorní teplotu, při které se míchal po dobu 1 hodiny, triethylamin-hydrochlorid byl odfiltrován, filtrát odpařen, zbytek vytřepán v ethylacetátu a extrahován několikrát 10 obj.% roztoku kyseliny chlorovodíkové dokud pH vodné fáze nebylo kyselé, organická fáze byla sušena nad síranem sodným, odpařována, zbylý olej byl krystalizován triturací s diisopropyletherem, míchán v 100 ml diisopropyletheru, filtrován, promýván hexanem a sušen. Produkt byl purifikován rekrystalizací z daného rozpouštědla a byla stanovena jeho teplota tání.
Příklad 1
-(4-Mesyloxybutyl)-1,3 -dihydro-2/7-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody A z 3-(4-hydroxybutyl)-l ,3-dihydro27/-indol-2-onu jako výchozí látky.
Teplota tání: 84-85 °C (heptan-ethylacetát).
IR (KBr): 3180, 1705 (C-O) cm’1.
• · • · · · • · · · ’Η-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 9,33 (1H, s), 7,22 (1H, J = 7,21 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,03 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,49 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,97 (3H, s), 2,05-1,98 (2H, m), 1,82-1,72 (2H, m) 1,58-1,40 (2H,m) ppm. 13C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 180,5, 141,6, 129,1, 127,9, 123,9, 122,3, 109,9, 69,5,
45,7, 37,2, 29,6, 28,9, 21,6 ppm.
Příklad 2
5- Fluor-3 -(4-mesyloxybutyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody A z 5-fluor-3-(4-hydroxy-butyl)-l,3dihydro-2//-indol-2-onu jako výchozí látky.
Teplota tání: 106-108 °C (hexan-ethylacetát).
IR (KBr): 3169,1702 (C=O), 1356,1175 (SO2) cm·’.
’Η-NMR (CDCb, TMS, 500 MHz): 1,43-1,55 (2H, m), 1,73-1,83 (2H, m), 1,97-2,05 (2H, m), 2,99 (3H, s), 3,50 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,21 (2H, dq, J = 1,4, 6,3 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 4,3, 8,4 Hz), 6,93 (1H, dt, J = 2,3, 9,0 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 2,0, 7,3 Hz), 9,22 (1H, s) ppm. 13C-NMR (CDCb, TMS, 125,6 MHz): 180,2, 158,9 (d, J = 240,6 Hz), 137,5 (d, J = 1,7 Hz), 130,8 (d, J = 8,5 Hz), 114,3 (d, J = 27,5 Hz), 111,9 (d, 7 = 24,8 Hz), 110,4 (d, 7= 8,1 Hz), 69,4, 46,2, 37,3, 29,5, 28,9, 21,5 ppm.
Příklad 3
6- Fluor-3 -(4-mesyloxybutyl)-1,3 -dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody A z 6-fluor-3-(4-hydroxy-butyl)-l,3dihydro-2//-indol-2-onu jako výchozí látky.
Teplota tání: 106-108 °C (hexan-ethylacetát).
IR (KBr): 3161, 1705 (C=O), 1335, 1313,1167 (SC^cin1.
’Η-NMR (CDCb, TMS, 500 MHz): 1,46-1,51 (2H, m), 1,78 (2H, kv, J = 6,7 Hz), 2,00 (2H, q, J = 8,1 Hz), 2,99 (3H, s), 3,46 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,21 (2H, dt, J = 1,5, 6,5 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,72 (1H, dt, J = 2,3, 8,9 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 5,4, 8,1 Hz), 9,15 (1H, br s) ppm.
13C-NMR (CDCb, TMS, 125,6 MHz): 21,6, 28,9, 29,7, 37,3, 45,3, 69,5, 98,6 (d, J = 27,4 Hz), 108,7 (d, J = 22,5 Hz), 124,5 (d, J = 3,0 Hz), 124,9 (d, J = 9,5 Hz), 142,8 (d, J = 11,8 Hz), 162,6 (d, J = 244,6 Hz), 180,7 ppm.
Příklad 4
-Methyl-3 -(4-mesyloxybutyl)-1,3 -dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody A z 3-(4-hydroxybutyl)-5-methyll,3-dihydro-2//-indol-2-onu jako výchozí látky.
Teplota tání: 89-90 °C (hexan-ethylacetát).
IR (KBr): 3175, 1710(C=O), 1351,1176 (SO2) cm'1.
’Η-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 9,13 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,01 (1H, dd, J = 7,9, 0,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,20 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,45 (1H, t, J = 5,9 Hz), 2,98 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,99 (2H, q, J= 7,4 Hz), 1,79-1,75 (2H, m), 1,51-1,42 (2H, m) ppm.
’3C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 180,4, 139,1, 131,7, 129,2, 128,2, 124,7, 109,5, 69,6,
45,8, 37,2,29,6,28,9, 21,5,21,0 ppm.
Kopulační reakce mesylesterů s bázemi (metoda „B)
Tavenina sekundárního aminu (12 mmol) byla za pomalého míchání ohřátá na teplotu 120 °C a k ní pak byla za této teploty přidána mesylová sloučenina (12 mmol) a uhličitan sodný (1,36 g; 12 mmol). Reakce se nechala běžet po dobu 1 hodiny, tavenina se nechala vychladnout. Poté byl do směsi přidán ethylacetát a voda a fáze byly separovány. Organická fáze byla odpařena a zbylý olej byl chromatografován na krátkém sloupci použitím ethylacetátu jako mobilní fáze. Jako hlavní produkt byla získána požadovaná sloučenina.
Způsob zpracování 1: Pokud byl produkt přečištěný sloupcovou chromatografií získán po přidání diethyletheru v krystalické formě, byl odfiltrován a rekrystalizován ze směsi hexanu a ethylacetátu. Požadované sloučeniny byly získány ve formě bílých krystalů.
Způsob zpracování 2: V případě, kdy se nepodařilo bazický produkt zkrystalizovat přidáním diethyletheru, byl produkt rozpuštěn ve 200 ml etheru, malé množství precipitátu
bylo odfiltrováno a k čistému roztoku bylo po kapkách za intenzivního míchání přidáno vypočtené množství (1 molámí ekvivalent) chlorovodíku rozpuštěného v etheru zředěném 50 ml diethyletheru. Oddělená bílá sůl byla odfiltrována, promyta etherem a hexanem a sušena vakuovou pistolí za laboratorní teploty po dobu 3 hodin.
Způsob zpracování 3: V případě, kdy se nepodařilo bazický produkt zkrystalizovat přidáním diethyletheru a neposkytoval dobře zfiltrovatelnou sůl s hydrochloridem, byl produkt rozpuštěn v 100 ml horkého ethylacetátu a poté byl v 10 minutách za míchání přikapáván roztok 1 molámího ekvivalnetu dihydrátu kyseliny oxalové v 30 ml horkého ethylacetátu. Bílá oxalátová sůl byla po ochlazení oddělena, odfiltrována za laboratorní teploty, promývána ethylacetátem a hexanem a sušena.
Příklad 5
3-[4-(4-Pyridin-2-yl-piperazin-l-yl)-butyl]-l,3-dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody B použitím způsobu zpracování 1 z 3-(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a l-(pyridin-2-yl)-piperazinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 131-132 °C (hexan-ethylacetát).
IR (KBr): 3189, 1706 (C=O), 1665 cm’1.
1 H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 1,59-1,38 (4H, m), 2,05-1,95 (2H, m), 2,35 (2H, t, J =
7,5 Hz), 2,51 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,47 (1H, t, J = 5,9 Hz), 3,52 (4H, t, J = 5,1 Hz), 6,61 (1H, t, J = 6,1 Hz), 6,62 (1H, d,J = 8,7 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,01 (1H, dt, J = 1,0,
7,5 Hz), 7,20 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,22 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,45 (1H, dt, J = 2,0, 7,9 Hz), 8,18 (1H, ddd, J = 0,8, 2,0, 4,9 Hz) ppm.
13C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 180,6, 159,5, 147,8, 141,7, 137,3, 129,7, 127,8 ,124,0, 122,1, 113,2, 109,7, 107,0, 58,3, 52,9, 46,0, 45,1, 30,2, 26,7, 23,7 ppm.
Elementární analýza pro sloučeninu vzorce C21H26N4O (350,47):
Vypočteno: C 71,97, H 7,48, N 15,99 %.
Naměřeno: C 70,86, H 7,48, N 15,76 %.
Příklad 6
3-{4-[4-(7-Chlor-2,3 -dihydrobenzo [1,4] dioxin-5 -yl)-piperazin-1 -yl] -butyl} -1,3 -dihydro2//-indol-2-on-monooxalát
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody B použitím způsobu zpracování 3 z 3-(4-mesyloxybutyl)-l ,3-dihydro-27/-indol-2-onu a l-(7-chlor-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-5-yl)-piperazinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 236-238 °C.
IR (KBr): 3273, 3013,1710 (C=O) cm'1.
*H-NMR (DMSO-dó, TMS, 400 MHz): 1,38-1,22 (2H, m), 1,70-1,60 (2H, m), 1,95-1,75 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,18 (8H, br s), 3,44 (1H, t, J = 6,1 Hz), 4,25 (4H, s), 6,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,95 (1H, t, J =
7,5 Hz), 7,17 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,7 =2H, br s), 10,4 (1H, s) ppm. 13C-NMR (DMSO-dó, TMS, 101 MHz): 179,0, 164,7, 144,6, 142,9, 141,2, 135,1, 129,7,
127,8, 124,4, 124,2, 121,4, 111,4, 110,7, 109,4, 64,2, 64,1, 55,7, 51,2, 47,3, 45,1, 29,6,
23,7,22,8 ppm.
Elementární analýza pro sloučeninu vzorce C26H30CIN3O7 (532,00): Vypočteno: C 58,70 H 5,68 Cl 6,66 N 7,90 %.
Naměřeno: C 58,67 H 5,77 Cl 6,67 N 7,85 %.
Příklad 7
5-Fluor-3-[4-(4-pyridin-2-yl-piperazin-l-yl)-butyl]-l,3-dihydro-2//-indol-2-on Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody B/l z 5-fluor-3-(4-mesyl-oxybutyl)l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a l-(pyridin-2-yl)-piperazinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 132-134 °C (hexan-ethylacetát).
IR (KBr): 3180,1705 (C=O) cm'1 ’Η-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 1,47-1,35 (2H, m), 1,59-1,52 (2H, m), 2,03-1,95 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,52 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,48 (1H, t, J = 5,9 Hz), 3,53 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,64-6,59 (2H, m), 6,81 (1H, dd, J = 4,3, 8,5 Hz), 6,91 (1H, dt, J = 2,6, 9,2 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 2,0, 7,9 Hz), 7,47 (1H, dt, J = 2,0, 7,1 Hz), 8,18 (1H, ddd, J = 0,9, 2,0 Hz), 9,00 (1H, s) ppm.
• · · · • · · ·
·..’.:·· *·. .
13C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 23,6, 26,7, 30,2, 45,1, 46,4, 53,0,58,3, 107,0, 110,1 (d, J = 8,0 Hz), 112,1 (d, J = 24,4 Hz), 113,2, 114,1 (d, J = 23,3 Hz), 131,3 (d, J = 7,6 Hz), 137,4, 137,5,147,9,159,0 (d, ,7=239,9 Hz), 159,5,180,2 ppm.
Elementární analýza pro sloučeninu vzorce C21H25FN4O (368,46):
Vypočteno: C 68,46 H 6,84 N 15,21 %.
Naměřeno: C 68,34 H 7,04 N 14,86 %.
Příklad 8
6-Fluor-3-[4-(4-pyridin-2-yl-piperazin-l-yl)-butyl]-l,3-dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody B použitím způsobu zpracování 1 z 6-fluor-3-(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-on a l-(pyridin-2-yl)-piperazinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 136-137 °C (hexan-ethylacetát).
IR (KBr): 3294, 1726 (C=O), 1689 cm4' 'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 1,43-1,38 (2H, m), 1,67 (2H, br s), 1,97 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,55 (2H, br s), 2,74 (4H, br s), 3,42 (1H, t, J = 5,9 Hz), 3,68 (4H, br s), 6,73-6,63 (4H, m), 7,13 (1H, dd, J = 5,3, 8,2 Hz), 7,48 (1H, dt, J = 2,0, 7,8 Hz), 8,20-8,17 (1H, m), 8,97 (1H, s) ppm.
,3C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 23,3, 25,6, 30,1, 44,3, 45,3, 52,5, 57,9, 98,4 (d, J = 27,1 Hz), 107,2, 108,5 (d, J = 22,1 Hz), 113,8, 124,7 (d, J = 3,1 Hz), 124,9 (d, J = 9,9 Hz), 137,6, 142,9 (d, J = 12,2 Hz),147,9,159,0, 162,6 (d, J = 244,5 Hz), 180,4 ppm.
Elementární analýza pro sloučeninu vzorce C21H25FN4O (368,46):
Vypočteno: C 68,46 H 6,84 N 15,21 %.
Naměřeno: C 68,14 H 6,83 N 15,03 %.
Příklad 9
- {4-[4-(3 -Methoxyfenyl)-piperazin-1 -yl] -butyl} -1,3-dihydro-277-indol-2-on-monooxalát Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody B použitím způsobu zpracování 3 z 3-(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a l-(3-metoxyfenyl)-piperazinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 208-211 °C.
IR (KBr): 3160,2579, 2456, 1707 (C=O) cm’1.
’Η-NMR (DMSO-de, TMS, 400 MHz): 1,36-1,24 (2H, m), 1,95-1,72 (4H, m), 3,09-3,00 (2H, m), 3,16 (2H, t, J = 11,9 Hz), 3,46 (1H, t, J= 6,1 Hz), 3,47 (2H, t, J = 10,4 Hz), 3,73 (3H, s), 3,78 (2H, d, J= 13,0 Hz), 10,4 (1H, s), 11,1 (1H, br s) ppm.
13C-NMR (DMSO-de, TMS, 101 MHz): 22,7, 23,1, 29,6, 45,0, 45,4, 50,5, 50,6, 55,1, 55,2, 102,1, 105,2, 108,3, 109,2, 121,2, 124,0, 127,6, 129,5, 129,8, 142,7, 150,9, 160,2,
178,7 ppm.
Elementární analýza pro sloučeninu vzorce C25H31N3O6 (469,54): Vypočteno: C 63,95 H 6,65 N 8,95 %.
Naměřeno: C 63,80 H 6,81 N 8,81%.
Příklad 10
- { 4-[4-(7-Chlor-2,3 -dihydrobenzo [1,4] dioxin-5 -yl)-piperazin-1 -yl] -butyl} -5 -fluor-1,3dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody B použitím způsobu zpracování 1 z 3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-5-fluor-1,3-dihydro-27/-indol-2-onu a 1 -(7-chlor-2,3dihydrobenzo[l,4]dioxin-5-yl)-piperazinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 146-148 °C (hexan-ethylacetát).
IR (KBr): 2946, 1720 (C=O), 752 cm'1.
’Η-NMR (DMSO-de, TMS, 400 MHz): 1,34-1,17 (2H, m), 1,43-1,34 (2H, m), 1,99-1,78 (2H, m), 2,42 (4H, br s), 2,93 (4H, br s), 3,48 (1H, t, J = 5,6 Hz), 4,23 (4H, s), 6,42 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,79 (1H, dd, J= 4,5, 8,5 Hz), 6,99 (1H, dt, J= 2,7,9,1 Hz), 7,16 (1H, dd, J= 1,8, 8,2 Hz), 10,34 (1H, s) ppm.
,3C-NMR (DMSO-de, TMS, 101 MHz): 23,1, 26,3, 29,5, 45,8 (d, J = 1,9 Hz), 49,9, 52,8, 52,9, 57,7, 63,9, 64,1, 109,8 (d, 7= 8,0 Hz), 110,54, 110,6, 112,0 (d, J= 24,4 Hz), 113,8 (d, J = 22,9 Hz), 124,3, 131,8 (d, J= 8,4 Hz), 135,1, 139,1 (d, J= 1,9 Hz), 142,7, 144,4, 158,0 (d, J= 235 J Hz), 178,9 ppm.
Elementární analýza pro sloučeninu vzorce C24H27CIFN3O3 (459,95):
Vypočteno: C 62,67 H 5,92 Cl 7,71 N 9,14%,
Naměřeno: C 62,26 H 5,88 Cl 7,53 N 8,93 %.
• ·
Příklad 11
- {4- [4-(5 -Chlor-2-methoxyfenyl)-piperazin-1 -yl] -butyl} -1,3 -dihydro-2//-indol-2-onmonohydrochlorid
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody B použitím způsobu zpracování 2 z 3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 1 -(5-chlor-2-metoxyfenyl)piperazinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 91-94 °C.
IR (KBr): 2583,1708 (C=O) cm'1 'H-NMR (DMSO-de, TMS, 400 MHz): ,1,34-1,23 (2H, m), 1,92-1,70 (4H, m), 3,15-3,00 (6H, m), 3,59-3,40 (5H, m), 3,78 (3H, s), 6,84 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,95 (1H, dt, J = 1,0, 7,4 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 2,5, 8,7 Hz), 7,17 (1H, t, J= 7,7 Hz), 7,27 (1H, d, J= 12 Hz), 10,4 (1H, s), 11,06 (1H, brs) ppm.
13C-NMR (DMSO-de, TMS,101 MHz): 22,7, 23,1, 29,6, 45,0,46,6, 50,9, 55,2, 55,9,109,4, 113,4,118,3,121,4, 122,7, 124,2,124,7,127,8,129,7,140,8,142,9,150,8,178,9 ppm. Elementární analýza pro sloučeninu vzorce C23H29CI2N3O2 (450,41):
Vypočteno: C 61,33 H 6,49 Cl 15,74 N 9,33%,
Naměřeno: C 59,48 H 6,71 Cl 15,47 N 8,96 %.
Příklad 12
5-Fluor-3-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2H-indol-2-onmonooxalát
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody B použitím způsobu zpracování 3 z 3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-5-fluor-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a l-(3-metoxy-fenyl)piperazinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 211-214 °C.
IR (KBr): 3226, 1708 (C=O) cm’1 'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1,28-1,15 (2H, m), 1,68-1,64 (2H, m), 1,94-1,76 (2H, m), 2,9 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,18 (4H, s), 3,37 (4H, s), 3,49 (1H, t, J = 5,6 Hz), 3,72 (3H, s), 6,43 (1H, d, J= 8,0 Hz), 6,56 (1H, d, J= 8,1 Hz), 6,51 (1H, s), 6,82 (1H, dd, J= 4,4, 8,3 Hz), 7,20-7,12 (2H, m), 9,2-7,6 (2H, br s), 10,43 (1H, s) ppm.
C-NMR (DMSO-de, TMS, 101 MHz): 22,6, 23,6, 29,3, 45,6, 45,9, 50,9, 55,1, 55,5, 59,9,
102,2, 105,3, 108,5, 109,9 (d, J= 8,0 Hz), 112,1 (d, 7=24,4 Hz), 114,0 (d,J = 23,3 Hz),
• ·
130,0, 131,6 (d, J= 8,4 Hz), 139,2 (d, J= 1,5 Hz), 151,3, 158,1 (d, J= 235,7 Hz), 160,5, 164,5,178,8 ppm.
Elementární analýza pro sloučeninu vzorce C25H30FN3O6 (487,53):
Vypočteno: C 61,59 H 6,20 N 8,62 %.
Naměřeno: C 59,70 H 6,33 N 8,35 %.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 3-Alkylové deriváty indol-2-onu obecného vzorce (I),R« (I)9 kde R a R nezávisle reprezentují vodík, halogen, alkyl nebo alkoxyskupinu mající 1-7 atomů uhlíku nebo trifluormethyl;R3 je vodík;Q reprezentuje dusík, R4 a R5 nezávisle reprezentují vodík, halogen, trifluormethyl, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylu nebo alkoxyskupiny mající 1 až 7 atomů uhlíku a R6 znamená vodík, halogen, alkyl nebo alkoxyskupinu mající 1 až 7 atomů uhlíku, nebo R4 a R5 společně vytvářejí ethylendioxyskupinu; neboQ je CH skupina a R4 a R5 společně vytvářejí ethylendioxyskupinu, aR6 znamená halogen nebo alkoxyskupinu mající 1 až 7 atomů uhlíku, neboQ je CH skupina a R4, R5 a R6 nezávisle reprezentují alkyl nebo alkoxyskupinu mající 1 až 7 atomů uhlíku nebo halogen; m je 1, 2, 3 nebo 4, s výhradou spočívající v tom, že v případě, kdyQ reprezentuje dusík, m je 2, R1 je atom fluoru, R2, R3, R4, R5 jsou atomy vodíku, pak R6 je jiné než methoxyskupina, neboQ je atom dusíku, m je 2, R1 je atom fluoru, R2, R3, R5, R6 jsou atomy vodíku, pak R4 je jiné než methoxyskupina, neboQ je CH skupina, m je 4, R1, R2, R3, R5 a R6 jsou atomy vodíku, pak R4 je jiné než methoxyskupina, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.• · · ·
- 2. 3-Alkylové deriváty indol-2-onu, kdeQ je dusík;oR a R nezávisle reprezentují vodík, halogen, alkyl nebo alkoxyskupinu mající 1-7 atomu uhlíku nebo trifluormethyl;R3 reprezentuje vodík;R4 a R5 nezávisle reprezentují vodík, halogen, trifluormethyl, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylu nebo alkoxyskupiny mající 1 až 7 atomů uhlíku, a R6 znamená vodík, halogen, alkyl nebo alkoxyskupinu mající 1 až 7 atomů uhlíku, nebo R4 a R5 společně vytvářejí ethylendioxyskupinu;m je 1, 2, 3 nebo 4;s výhradou spočívající v tom, že v případě, kdy m je 2, R1 je atom fluoru, R2, R3, R4, R5 jsou atomy vodíku, pak R6 je jiné než methoxyskupina, nebo m je 2, R1 je atom fluoru, R2, R3, R5, R6 jsou atomy vodíku, pak R4 je jiné než methoxyskupina, ajejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 3. 3-Alkylové deriváty indol-2-onu, kdeR1 a R2 nezávisle reprezentují vodík, halogen, alkyl nebo alkoxyskupinu mající 1-7 atomů uhlíku nebo trifluormethyl;oR je vodík;Q reprezentuje CH skupinu aR4 a R5 společně vytvářejí ethylendioxyskupinu,R6 znamená halogen nebo alkoxyskupinu mající 1 až 7 atomů uhlíku, neboQ je CH skupina a R4, R5 a R6 nezávisle reprezentují alkyl mající 1-7 atomů uhlíku, alkoxyskupinu mající 1-7 atomů uhlíku nebo halogen; m je 1, 2, 3 nebo 4;s výhradou spočívající v tom, že v případě, kdy m je 4, R1, R2, R3, R5 a R6 jsou atomy vodíku, pak R4 je jiné než methoxyskupina, ajejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.AA AAAA
- 4. 3-[4-(4-Pyridin-2-yl-piperazin-l-yl)-butyl]-l,3-dihydro-2//-indol-2-on a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 5. 3-{4-[4-(7-Chlor-2,3-dihydrobenzo[l,4]-dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-l,3dihydro-2//-indol-2-on a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 6. 5-Fluor-3-[4-(4-pyridin-2-yl-piperazin-l-yl)-butyl]-l,3-dihydro-2//-indol-2-on a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 7. 6-Fluor-3 - [4-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1 -y l)-buty 1] -1,3 -dihydro-2/7-indol-2-on a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 8. 3-{4-[4-(3-Methoxyfenyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2//-indol-2-on a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 9. 3-{4-[4-(7-Chlor-2,3-dihydrobenzo[l,4]-dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-5fluor-l,3-dihydro-277-indol-2-on a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 10. 3-{4-[4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2H-indol-2on a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 11. 5-Fluor-3-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2/:/-indol-2on a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 12. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že zahrnují jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou ve směsi s jedním nebo více standardními nosiči nebo pomocnými prostředky.
- 13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že je vhodná pro léčení nebo profylaxi poruch centrálního nervového systému a psychosomatických poruch zahrnujících úzkostný syndrom, zejména pak generalizované úzkostné poruchy, panickou poruchu, kompulzivní onemocnění, sociální fóbii, agorafobii, fóbie v souvislosti se specifickými situacemi, stresové poruchy, posttraumatické stresové poruchy, posttraumatické poruchy paměti, kognitivní poruchy, sexuální dysfunkci mající původ v centrálním nervovém systému, depresi, schizofrenii, neurodegeneraci následovanou úbytkem mentálních funkcí, Alzheimerovu nemoc, mrtvici, demenci, navíc onemocnění gastrointestinálního a kardiovaskulárního systému, zejména hypertenzi.
- 14. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), kde R’-R6, Q a m mají shora uvedený význam, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce (II), (Π) kde L je hydroxyskupina, s arylsulfonylchloridem nebo alkylsulfonylchloridem majícím 1 až 7 atomů uhlíku, kde alkyl má lineární nebo rozvětvený řetězec, výhodně methylsulfonylchloridem, v přítomnosti organické báze, a reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce (II), kde L je aryl- nebo alkylsulfonyloxyskupina, s derivátem pyridinu obecného vzorce (III) (ΙΠ) v přítomnosti činidla poutajícího kyselinu, nebo b) reakci sloučeniny obecného vzorce (V), (V)3 * kde R , R , R mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (VI), »···· kde R4, R5, R6 mají shora definovaný význam, m je 1, 2, 3 nebo 4, L je odstupující skupina, výhodně chlor nebo brom, v přítomnosti silné báze.
- 15. Použití 3-alkylových derivátů indol-2-onu obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 jako léčiva.
- 16. Způsob přípravy farmaceutické kompozice pro léčení nebo profylaxi onemocnění centrálního nervového systému a psychosomatických poruch zahrnujících úzkostný syndrom, zejména pak generalizované úzkostné poruchy, panickou poruchu, kompulzivní onemocnění, sociální fóbii, agorafobii, fóbie v souvislosti se specifickými situacemi, stresovou poruchu, posttraumatickou stresovou poruchu, posttraumatickou poruchu paměti, kognitivní poruchy, sexuální dysfunkci mající původ v centrálním nervovém systému, depresi, schizofrenii, úbytek mentálních funkcí způsobený cerebrální cytolýzou, Alzheimerovu nemoc, mrtvici, demence, navíc onemocnění gastrointestinálního a kardiovaskulárního systému, zejména hypertenzi, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou s farmaceutickým nosičem a případně další pomocnou látkou a uvedení směsi do galenické formy.
- 17. Způsob léčení nebo profylaxe onemocnění centrálního nervového systému a psychosomatických poruch zahrnujících úzkostný syndrom, zejména pak generálizovanou úzkostnou poruchu, panickou poruchu, kompulzivní onemocnění, sociální fóbii, agorafobii, fóbie v souvislosti se specifickými situacemi, stresovou poruchu, posttraumatickou stresovou poruchu, posttraumatickou poruchu paměti, kognitivní poruchu, sexuální dysfunkci mající původ v centrálním nervovém systému, depresi, schizofrenii, neurodegeneraci následovanou poklesem mentálních funkcí, Alzheimerovu nemoc, mrtvici, demence, navíc onemocnění gastrointestinálního a kardiovaskulárního ···· • · systému, zejména hypertenzi, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství farmaceutické kompozice obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou pacientovi při potřebě takového ošetření.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0400953A HUP0400953A3 (en) | 2004-05-11 | 2004-05-11 | Piperazine derivatives of alkyl-oxindoles, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2006779A3 true CZ2006779A3 (cs) | 2007-03-07 |
Family
ID=89982207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060779A CZ2006779A3 (cs) | 2004-05-11 | 2005-05-11 | Piperazinové deriváty alkyloxindolu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7910591B2 (cs) |
| EP (1) | EP1751105B1 (cs) |
| JP (1) | JP2007537227A (cs) |
| CN (1) | CN101010296B (cs) |
| AT (1) | ATE412633T1 (cs) |
| AU (1) | AU2005240843B2 (cs) |
| BG (1) | BG109769A (cs) |
| CA (1) | CA2566096A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2006779A3 (cs) |
| DE (1) | DE602005010693D1 (cs) |
| DK (1) | DK1751105T3 (cs) |
| EA (1) | EA010789B1 (cs) |
| ES (1) | ES2319795T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20060420A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0400953A3 (cs) |
| IL (1) | IL179028A (cs) |
| MX (1) | MXPA06013068A (cs) |
| NO (1) | NO20065609L (cs) |
| NZ (1) | NZ551545A (cs) |
| PL (2) | PL1751105T3 (cs) |
| PT (1) | PT1751105E (cs) |
| RS (1) | RS20060621A (cs) |
| SI (1) | SI1751105T1 (cs) |
| SK (1) | SK51102006A3 (cs) |
| UA (1) | UA84927C2 (cs) |
| WO (1) | WO2005108364A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200610345B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0400953A3 (en) * | 2004-05-11 | 2008-02-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Piperazine derivatives of alkyl-oxindoles, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use |
| CN104163813B (zh) * | 2013-05-16 | 2017-02-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途 |
| US10316025B2 (en) | 2015-06-03 | 2019-06-11 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4452808A (en) * | 1982-12-07 | 1984-06-05 | Smithkline Beckman Corporation | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones |
| MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| FR2635104B1 (fr) * | 1988-08-03 | 1992-04-30 | Synthelabo | Derives d'indolone, leur preparation et leur application en therapeutique |
| GB8830312D0 (en) * | 1988-12-28 | 1989-02-22 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
| WO1998008816A1 (en) * | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Oxindole derivatives and psychotropic drugs |
| HUP0400953A3 (en) * | 2004-05-11 | 2008-02-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Piperazine derivatives of alkyl-oxindoles, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use |
-
2004
- 2004-05-11 HU HU0400953A patent/HUP0400953A3/hu unknown
-
2005
- 2005-05-11 WO PCT/HU2005/000050 patent/WO2005108364A1/en not_active Ceased
- 2005-05-11 PL PL05745440T patent/PL1751105T3/pl unknown
- 2005-05-11 SK SK5110-2006A patent/SK51102006A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2005-05-11 CN CN2005800148934A patent/CN101010296B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-11 SI SI200530564T patent/SI1751105T1/sl unknown
- 2005-05-11 ES ES05745440T patent/ES2319795T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-05-11 AU AU2005240843A patent/AU2005240843B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-11 CZ CZ20060779A patent/CZ2006779A3/cs unknown
- 2005-05-11 JP JP2007512357A patent/JP2007537227A/ja not_active Ceased
- 2005-05-11 DE DE602005010693T patent/DE602005010693D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-05-11 UA UAA200613076A patent/UA84927C2/ru unknown
- 2005-05-11 MX MXPA06013068A patent/MXPA06013068A/es active IP Right Grant
- 2005-05-11 EA EA200602084A patent/EA010789B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-05-11 EP EP05745440A patent/EP1751105B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-05-11 PL PL381615A patent/PL381615A1/pl unknown
- 2005-05-11 CA CA002566096A patent/CA2566096A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-11 AT AT05745440T patent/ATE412633T1/de active
- 2005-05-11 RS RSP-2006/0621A patent/RS20060621A/sr unknown
- 2005-05-11 ZA ZA200610345A patent/ZA200610345B/en unknown
- 2005-05-11 HR HR20060420A patent/HRP20060420A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2005-05-11 PT PT05745440T patent/PT1751105E/pt unknown
- 2005-05-11 DK DK05745440T patent/DK1751105T3/da active
- 2005-05-11 NZ NZ551545A patent/NZ551545A/en unknown
- 2005-05-11 US US11/596,465 patent/US7910591B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-11-02 IL IL179028A patent/IL179028A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-12-05 NO NO20065609A patent/NO20065609L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-12-11 BG BG109769A patent/BG109769A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090306144A1 (en) | Pyridine derivatives of alkyl oxindoles as 5-ht7 receptor active agents | |
| CZ2006779A3 (cs) | Piperazinové deriváty alkyloxindolu | |
| CZ2006778A3 (cs) | Piperazinové deriváty alkyloxindolu | |
| CZ2006777A3 (cs) | Nové piperazinové deriváty dialkyloxindolu | |
| KR20070021252A (ko) | 알킬 옥스인돌의 피페라진 유도체 | |
| HUP0500461A2 (en) | Pyperazine derivatives of alkyl-oxindoles | |
| HUP0500462A2 (en) | Pyridine derivatives of alkyloxindoles as 5ht7 receptor active agents |