CZ2007158A3

CZ2007158A3 - Zpusob prípravy zolmitriptanu

Info

Publication number: CZ2007158A3
Application number: CZ20070158A
Authority: CZ
Inventors: Voslar@Michal; Zátopková@Monika; Petrícková@Hana; Tisovská@Lucie
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2007-02-26
Filing date: 2007-02-26
Publication date: 2008-10-22
Also published as: EP2118095A1; EP2118095B1; ES2354590T3; PL2118095T3; ATE486866T1; EA200901151A1; EA017419B1; US20100145064A1; DE602008003312D1; WO2008104135A1; PT2118095E

Abstract

Zpusob prípravy zolmitriptanu nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, zahrnující izolaci krystalické soli zolmitriptanu, její prípadné precištení a prevedení na Zolmitriptan hydrochlorid v krystalickém stavu.

Description

Vynález se týká způsobu čištění (S)-4-[{3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH4ndol“5-yl}methyl]2-oxazolidinonu (zolmitriptanu). Zolmitriptan patří do skupiny triptanů používaných pro léčbu migrény.

Dosavadní stav techniky

Syntéza zolmitriptanu je složena ze tří obecně známých reakcí (WO97/06162): diazotace (5)4-(4-aminobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-onu vzorce I dusitanem vprostřed! zředěné kyseliny chlorovodíkové, následné redukce vzniklé diazoniové soli na (5)-4-(4-hydrazinobenzyl)-l,3oxazolidin-2-on vzorce IV v kyselém vodném roztoku a konečně jeho kondenzace s 4,4- _—— dietoxy-N,N-dimetylbutylaminem vzorce II, která v kyselém prostředí, dle Fischera, poskytuje mechanismem analogickým benzidinovému přesmyku indolový skelet - v tomto případě zolmitriptan vzorce III. Celá syntéza probíhá ve vodném prostředí a nevyžaduje izolaci meziproduktů.

Ci₀Hi₂N₂O₂

Mol. Wt.: 192,21

1. NaNO₂/HCI

2. Na₂SO₃

CioHjjNOj Mol. Wt.; 189,30

Ci6H₂iN₃O₂

Mol. Wt.: 287,36

Surový produkt ve formě báze se obvykle zreakční směsi získává po její alkalizaci (NaOH/voda), opakovanou extrakcí do organického rozpouštědla, zpravidla etylacetátu (WO 97/06162). Po zahuštění extraktů na zlomek původního objemu se získá krystalický surový zolmitriptan ve formě solvátu s etylacetátem, který se přečistí rekrystalizací ze směsi etanoletylacetát a následně desolvatuje vytnicháním ve vodném acetonu. Produkt - báze zolmitriptanu - se nakonec odfiltruje a promyje ethylacetátem.

Vzhledem k poměrně malé rozpustnosti zolmitriptanu v etylacetátu vyžaduje popsaný extrakční způsob izolace značné objemy extrakčního činidla (cca 25-násobek finálního produktu) a jejich následné odpaření. Odhlédneme-li od energetické a časové náročnosti takového postupu, je produkt při zahušťování ve větším měřítku rovněž vystavován značné _ «. * ·^Λ · * ·' · · · 2 ....1 .· ·· »♦'··! ·.· ♦ tepelné zátěži, která je vzhledem ke zvýšené teplotě a charakteru rozpouštědla ještě umocňována vzájemnou reaktivitou produktu (bazický amin) s rozpouštědlem (ester), a rovněž hydrolýzou produktu i rozpouštědla působením alkalického vodného prostředí během extrakcí!

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nový způsob přípravy (5)-4-[{3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol5-yl}methyl]-2-oxazolidinonu (zolmitriptanu), který zahrnuje izolaci krystalické soli, zejména hydrochloridu zolmitriptanu.

Předmětem vynálezu je rovněž krystalický hydrochlorid (5)-4-[{3-[2-(dimethylamino)ethyl]lH-indol-5-yl}methyl]-2-oxazolidinonu (zolmitriptanu), který je možno využít jako užitečný meziprodukt syntézy, ale i jako účinnou součást farmaceuticky využitelné kompozice.

Popis vynálezu

Experimentálně bylo ověřeno, že surový zohnitriptan hydrochlorid, připravený kondenzací (5)-4-(4-hydrazinobenzyl)4,3-oxazolidin-2-onu vzorce IV s 4,4-dietoxy-N,N-dimetylbutylaminem vzorce II v kyselém vodném prostředí, lze s výhodou vysolit za snížené teploty výrazným zvýšením iontové síly směsi, a to přidáním soli ze skupiny chloridů alkalických kovů, s výhodou NaCl.

Krystalický hydrochlorid zolmitriptanu je stabilní sůl, jíž lze převést na volnou bázi, která se běžně používá ve farmacii, případně použít rovnou pro přípravu léčiva, nebo převést na jinou farmačeutiéky akceptovatelnou sůl.

Pro účely účinného čištění produktu je výhodná krystalická forma charakterizovaná RTG difraktogramem (XCuKa=l,5418 Á) v rozsahu 4 - 40° 2Θ s krokem 0,008 a s typickými signály 2 theta: 7,36; 17,91; 18,59; 19,17; 19,40; 23,05.

Zvláště výhodná se jeví krystalická forma, jejíž reflexe jsou shrnuty v následující tabulce:

Tabulka Γ.''

Zolmitriptan. HC1
2 iheta	d	Irel
7,12	12,40	14,86
7,36	12,00	23,61
12,96	6,83	12,05
15,78	5,61	28,88
16,01	5,53	33,55
17,91	4,95	83,08
18,27	4,85	52,77
18,59	4,77	96,48
18,81	4,71	39,52
19,17	4,63	100,00
19,40	4,57	58,44
21,58	4,12	27,54
21,99	4,04	51,71
22,43	3,96	33,89
23,05	3,86	64,52
23,33	3,81	20,69
25,03	3,56	8,74
25,18	3,53	12,89
25,37	3,51	11,50
25,89	3,44	9,10
26,09	3,41	17,94
26,46	3,37	10,71
26,63	3,34	10,51
28,16	3,17	7,67
28,71	3,11	10,13
29,32	3,04	8,67
30,16	2,96	11,01
30,24	2,95 ...	9,16
31,69	2,82	9,29
36,65	2,45	11,37

Výše popsaným výhodným způsobem připravená krystalická forma hydrochloridu zolmitriptanu je dále charakterizována teplotou tání v intervalu 148 až 154 °C a rovněž DSC záznamem při rychlosti ohřevu 10 °C/min endotermou s maximem 142 ± 3 °C, s nástupem 127 ± 3 °C (onset), měřeno v proudu NzZolmitriptan ve formě volné báze, která je nerozpustná se vodě, se ze soli uvolní postupným přidáváním uhličitanu nebo hydroxidu alkalického kovu, napr. K2CO3 či NaOH atd,, do vodného roztoku hydrochloridu nebo jeho roztoku ve směsi alkohol-voda. Báze se odfiltruje a promyje vodným alkoholem a vodou, nebo se v čištěné vodě vymíchá. Po usušení při teplotách okolo 45 °C lze získaný zolmitriptan ve formě báze ještě případně přečistit rekrystalizací ze směsi etanol-voda. Výsledný bílý nebo téměř bílý produkt (HPLC — 100,0 %)

bdpovíďá podle měření RTG formě A, stejné jakou lze připravit postupem dle patentové přihlášky WO 97/06162.

Výhodou popsaného nově vyvinutého postupu izolace a purifikace je rychlost, nízká cena vstupních materiálů, vysoký výtěžek a kvalita získaného produktu a především minimální dopady na životní prostředí, neboť se s výjimkou minimálního množství etanolu nepoužívají žádná organická rozpouštědla. Současně se tak podařilo odstranit výše popsané problémy, které přináší použití běžného izolačního postupu, založeného na extrakcích produktu do etylacetátu.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 představuje RTG difraktogram HC1 soli zolmitriptanu.

Obrázek 2 představuje DSC záznam HC1 soli zolmitriptanu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 - Fischerova indolová reakce

Naředěná reakčni směs obsahující (S)-4-(4-hydrazinobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-on připravený diazotací 1,75 kg aminu (I) a redukcí dle výše uvedeného schématu se ohřeje na cca 90 °C. Naváží se 1,75 kg 4_?4-dietoxy-N,N-dimetylbutylaminu vzorce II. Odvážený acetal (Π) se přikape k reakčni směsi, která se pak přivede k mírnému refluxu při cca 98 °C a za míchání pod zpětným chladičem se nechá reagovat 2,5 hodiny. Po 2,5 hod od dosažení refluxu se vypne ohřev směsi a reakčni směs se ochladí na laboratorní teplotu.

Příklad 2 - Izolace surového hydrochloridu ZOLMITRIPTANU

Reakčni směs se dochladí na cca 10 °C a za míchání se přidá asi 9 kg NaCl. Míchá se při této teplotě ještě cca 45 min. Vysolený hydrochlorid zolmitriptanu se pak odfiltruje a promyje se cca 1,7 litru nasyceného roztoku NaCl.

Příklad 3 - Převedení hydrochloridu ZOLMITRIPTANu na bázi

Hydrochlorid zolmitriptanu vysolený z reakční směsi podle příkladu 4 se za míchání rozpustí cca ve 12 litrech vody a přidá se asi 2,5 litru etanolu. K roztoku se za míchání při teplotě cca 25 °C se v několika dávkách přisype celkem 1,0 kg uhličitanu draselného. 30 min po poshdním přídavku se suspenze produktu za míchání dochladí na 10 - 15 °C a přibližně po 1 hodině míchání se odfiltruje produkt. Filtrační koláč se opakovaně promyje cca 2 litry Čištěné vody (nebo se odfiltrovaná báze resuspenduje a vymíchá v čištěné vodě) a nechá se sušit za normálního tlaku při teplotě asi 45 °C do konstantní hmotnosti.

Produkt je případně možno ještě dočistit rekrystalizací ze směsi ethanol-voda. *

Příklad 4 - Čištění hydrochloridu ZOLMITRIPTANU

Surový hydrochlorid zolmitriptanu se přečistí převedením na bázi ve vodném alkoholu podle příkladu 3. Báze se pak za míchání rozpustí cca v 8 litrech 2 % HCl a pevný hydrochlorid zolmitriptanu se z tohoto vodného roztoku opět vysolí přidáním asi 2 kg NaCl při teplotě cca 10 °C. Přibližně po 30 minutách míchání se produkt odfiltruje a promyje ledovou vodou, případně se v ledové vodě vymíchá. Čistý hydrochlorid zolmitriptanu se suší za vakua asi 8 hodin při laboratorní teplotě a pak do konstantní hmotnosti cca při 50 °C.

Získaná sůl zolmitriptan hydrochlorid byla charakterizována metodou RTG práškové difrakce (obr. 1) a metodou DSC (obr. 2).

Claims

1. Způsob přípravy (S)-4-[{3-[2-(dímethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl}methyl]-2-oxazolidinonu (zolmitriptanu) vzorce III

C₁₆H₂₁N₃O₂

Mol. Wt. :287,36 nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, vyznačující se tím, že se izoluje krystalická sůl zolmitriptanu a po případném přečištění se převede na látku vzorce III.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se převedení soli na látku vzorce III provede ve vodném roztoku, případně ve směsi alkohol-voda, působením báze zvolené ze skupiny uhličitanů nebo hydroxidů alkalických kovů, jako je K2CO3 nebo NaOH.

3, Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se izoluje krystalický zolmitriptan hydrochlorid vysolením z vodného roztoku účinkem chloridu alkalického kovu, s výhodou NaCl.

4. Znůsob nodle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že zahrnuje A > * t - .

a) přípravu hydrochloridu zolmitriptanu reakcí (S)-4-(4-hydrazinóbenzyl)-l,3-oxazolidin-2onu hydrochloridu s 4,4-dietoxy-N,N-dimetylbutylaminem vzorce II Fischerovou indolovou reakcí,

b) vysolení zolmitriptanu hydrochloridu z kyselého vodného roztoku, např, reakční směsi po Fischerově indolové syntéze, za snížené teploty přidáním soli ze skupiny chloridů alkalických kovů, s výhodou NaCl,

c) přečištění surového hydrochloridu zolmitriptanu převedením na bázi přidáním uhličitanu nebo hydroxidu alkalického kovu, např. K2CO3 či NaOH atd., ve vodném alkoholu, a opětné získání vodného roztoku hydrochloridu rozpuštěním odfiltrované báze ve zředěné kyselině, např. HC1,

d) izolaci čistého zolmitriptanu hydrochloridu v krystalické formě vysolením z kyselého vodného roztoku,

e) odsolení hydrochloridu zolmitriptanu vymícháním v ledové vodě a

í) převedení hydrochloridu na požadovanou látku vzorce III vysoké čistoty účinkem uhličitanu nebo hydroxidu alkalického kovu.

5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že dále zahrnuje převedení hydrochloridu zolmitriptanu na jinou farmaceuticky akceptovatelnou sůl.

6. Zolmitriptan hydrochlorid v krystalickém stavu.

7. Krystalický zolmitriptan hydrochlorid podle nároku 6 s teplotou tání v intervalu 148 154 °C.

8. Krystalický zolmitriptan hydrochlorid podle nároku 6, charakterizovaný DSC záznamem vykazujícím v měřeném v intervalu 50 - 200 °C jednu endotermu s maximem při 142 ± 3 °C a onset 127 ± 3 °C při rychlosti ohřevu 10 °C/min, měřeno v proudu N₂.

9. Krystalický zolmitriptan hydrochlorid podle nároku 6, charakterizovaný RTG difrektogramem (ZCuKct=l,5418 Á) v rozsahu 4 - 40° s krokem 0,008 s typickými signály 2 theta: 7,36; 17,91; 18,59; 19,17; 19,40; 23,05.