CZ2007159A3

CZ2007159A3 - Zpusob prípravy zolmitriptanu

Info

Publication number: CZ2007159A3
Application number: CZ20070159A
Authority: CZ
Inventors: Voslar@Michal; Zátopková@Monika; Ridvan@Ludek; Pekárek@Tomáš
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2007-02-26
Filing date: 2007-02-26
Publication date: 2008-09-03
Also published as: US8143417B2; US20100105919A1; EP2125798A2; PL2125798T3; CZ301538B6; EA200901152A1; WO2008104134A3; ATE490250T1; WO2008104134A2; DE602008003765D1; EP2125798B1; UA100236C2; EA017767B1; ES2356501T3

Abstract

Pri príprave zolmitriptanu vzorce III se redukce diazoniové soli na (S)-4-(4-hydrazinobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-on vzorce IV provede v koncentrovanejší smesi a úcinkem disiricitanu alkalického kovu, svýhodou disiricitanem sodným. Zolmitriptan toluenový solvát, charakterizovaný podle stanovení plynovou chromatografií obsahem toluenu 9 až 14 % hmotnostních a na záznamu z thermogravimetrické analýzymaximem odpovídající ztráty hmoty pri teplotách okolo 111 .degree.C. Zolmitriptan toluenový solvát vykazující silné Ramanovy pásy pri vlnoctech 1443 a 1354 cm.sup.-1.n., charakteristické pro krystalovou mrížku zolmitriptanu s vestaveným toluenem, a dále výrazné pásy pri 1004 a 786 cm.sup.-1.n., charakteristické pro toluen.

Description

Vynâlez sc tÿkâ zpûsobu vÿroby (5)-4-( {3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl)methyl]2-oxazolidinonu (zolmitriptanu), kterÿ path do skupiny triptanû pouzivanÿch pro lécbu migrény.

Dosavadni stav techniky

Syntcza zolmitriptanu je slozena ze tri obecnê znâmÿch rcakci (WO97/06162): diazotace (S)4-{4-aminobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-onu vzorce I dusitanem v prostfedi zfedèné kyseliny chlorovodikové, nâsledné redukce vzniklé diazoniové soli na hydrochlorid (5)-4-(4hydrazinobenzyl)“l,3-oxazolidin-2-onu vzorce IV a konecnc jeho kondenzace s 4,4-dietoxyΝ,Ν-dimctylbutylaminem vzorce II, kterâ v kyselém prostfedi, die Fischera, poskytuje mechanismem analogickÿm benzidinovému pfcsmyku indolovÿ skelet - vtomto pfipadè zolmitriptan vzorce III. Celâ syntéza probihâ ve vodném prostfedi a ncvyzaduje izolaci mcziproduktû.

(i)

C₁₀H₁₂N₂O₂

Mol. Wt.. 192,21

1, NaNO₂/HCI

2. Na₂SO₃

(II)

CioH₂₃N0₂

Mol. Wt.: 189,30

c₁₆h₂₁n₃o₂

Mol. Wt.. 287,36

V redukenim kroku syntézy se jako redukeni cinidlo obvykle pouzivâ chlorid cinatÿ nebo alkalickÿ sificitan, napf. NaiSOj (WO97/06162). Pouziti chloridu cinatého vsak pfinâsi potize s cistènim produktu a odpadnich vod od ekologicky nezâdoucich soli cinu a ve vÿrobnim mèfitku proto neni vhodné. NazSOj je pak pomëmë mâlo rozpustnÿ, coz vede bud¹k potfebe vÿraznèjsiho zfedëni redukeni smësi nebo k heterogennimu reakenimu systému (suspenze). Heterogenni reakee pak mohou zpûsobovat problémy smichânim, zvlâstë pfi zvëtsovâni mëfitka, zatiinco zfedëni reakeni smesi vyzaduje vÿrazné prodlouzeni reakeniho casu. Druhâ fâze redukce provâdënâ v kyselém prostfedi pfi 60 °C pak v tomto homogennim zfedëném roztoku obvykle trvâ az 18 hodin (WO 97/06162), coz kromÔ energetickych a personâlnich nâkladû zvysuje téz nezâdouci tepelnou zâtëz intermediâtu a snizuje vÿtëzek syntézy.

Surovÿ produkt se obvykle z reakcni smësi ziskâvâ po jeji alkalizaci (NaOH/voda), opakovanou extrakci do organického rozpoustëdla, zpravidla etylacetâtu (WO 97/06162), Po zahustèni extraktù na zlomek pùvodniho objemu se ziskâ krystalickÿ surovÿ zolmitriptan ve formé solvâtu s etylacetâtem, kterÿ se pfecisti rekrystalizaci ze smësi etanol-etylacetât a nâs.ednë desolvatuje vymichânim ve vodném acetonu, Produkt - bâze zolmitnptanu - se nakonec odfiltruje a promyje etylacetâtem.

Vzhledem k pomêmè malé rozpustnosti zolmitriptanu v etylacetâtu vsak vyzaduje popsanÿ extrakcni zpûsob izolace znacné objcmy extrakcniho cinidla (cca 25-nâsobek finâlniho produktu) a jejich nâsledné odpafeni. Odhlédneme-li od energetické a casové nârocnosti takového postupu, je produkt pfi zahust’ovâni ve vëtsim mëfitku rovnëz vystavovân znacné tepelnc zâtëzi, kterâ je vzhledem ke zvÿsené teplotë a charakteru rozpoustëdla jestë umocnovâna vzâjemnou reaktivitou produktu (bazickÿ amin) s rozpoustëdlem (ester) a rovnëz hydrolÿzou produktu i rozpoustëdla püsobcnim alkalického vodného prostfedi bëhem extrakci.

Byly proto hledâny podminky, které by umoznily zminënâ negativa dosud znâmÿch zpùsobû syntézy zolmitriptanu potlaëit nebo minimalizovat.

Poostata vynâlezu

Pfedmëtem vynâlezu je zlepsenÿ zpùsob vÿroby (5)-4-[|3-[2-(dimethylamino)ethyl]1 H-indol-5-yl}mcthyl]-2-oxazolidinonu (zolmitriptanu), kterÿ je zalozenÿ jednak na optimalizaci reakcnich podminek v redukcnim kroku, kdy se redukuje sùl, napr. chlorid, (5)4-(4-benzyldiazonium)-l,3-oxazolidin-2-onu ve vodném roztoku na (5)-4-(4hydrazinobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-on ùcinkcm disiricitanu alkalického kovu, a jednak na novém zpûsobu izolace finâlniho produktu (zolmitriptanu vzorce III), jenz spocivâ v izolaci surového toluenového solvâtu zolmitriptanu jako meziproduktu, jeho cistèni a desolvataci.

Dalsim aspektem vynâlezu je pfiprava dosud ncpopsaného solvâtu zolmitriptanu s toluenem, kterÿ Ize s vÿhodou vyuzit prâvë pfi izolaci surového zolmitriptanu z reakcni smësi a jeho dalsim cistëni.

Popis vynâlezu

Experimental bylo objcveno, ze vhodnÿm redukcnim cinidlem pro redukci diazoniové soli na (5j-4-(4-hydrazinobcnzyl)-l,3-oxazolidin-2-on je disificitan alkalickcho kovu, ncjlépe Na2S2O.s, kterÿ je ve vodë podstatne rozpustnëjsi a zâroven lacinëjsi nez Na2SOj. pH roztoku redukcniho cinidla je pfitom vhodné upravit mensim mnozstvim hydroxidu alkalického kovu (napf. NaOH) - molâmë ’/₄ az ^l/₂ pouzitého Na₂S₂O₅ Mnozstvi vody potfcbné pro vytvofeni stabilniho homogenniho roztoku pfi teplotâch okolo 0 °C pak cini pouze 2,5 - 3-nâsobck pouzitého Na₂S₂O5 a doba potfebnâ pro kyselou fâzi reakce pfi 60 °C a pH * 0 (HCl) cini jen 5 - 6 hodin, tedy pouze tfetinu casu potfebného pfi bèzném vctsim zredëni. Slozeni vzorkû odebranÿch ze smësi bèhem reakce, mcfené pomoci HPLC a LC-MS navic ukazuje, zc redukce zfejmë probihâ pfi pouziti disiricitanu jinÿm rcakënim mechanismcm nez se pfedpoklâdâ v pfipadè redukce sificitanem.

Pred finâlni Fischerovou syntézou se pak reakëni smës zfedi vodou (cca polovicnim objemcm vzhledem k reakëni smësi), pfidâ se 4,4-dietoxy-N,N-dimetylbutylamin vzorce II a smës se pfi pH = 0,6 - 1 a teplotë cca 98 °C 2,5 hodiny refluxujc. Celÿ reakcni sied tak Izc v tfismënném provozu realizovat bëhem jediného dnc.

Ûalsim aspcktem vynâlezu je zcela novÿ zpùsob izolace zolmitriptanu ve forme dosud nepopsaného solvâtu s toluenem. Je zalozen na pozorovâni, ze z vodné reakcni smcsi po Fischerove reakci, do niz je pfidâno a emulzifïkovâno malé mnozstvi toluenu, krystalizujc pfi pomalé alkalizaci vodnÿm roztokem uhlicitanu ci hydroxidu alkalickcho kovu, napf. NaOH nebj K2CO3, pcvnÿ zolmitriptan. Takto ziskanÿ krystalickÿ surovÿ produkt obsahuje podle plynovc chromatografie 9 - 14 % hmotnostnich toluenu. Tento vÿsledek je v souladu se zâznamcm ziskanÿm jeho thermogravimetrickou analÿzou (obr. 1), kterâ doklâdâ rychlÿ ùbytek asi 10 % hmoty v okoli teploty 111 °C, odpovidajici varu toluenu za normâlniho tlaku. Zjistënÿ obsah toluenu tak odpovidâ pravdèpodobnému molâmimu zastoupcni toluenu v krystalové mfizce 1:2 (13,8 % hmotnostnich).

Novou krystalickou formu zolmitriptanu s toluenem vestavcnÿm v krystalové mfizce nâzomë charakterizuji silné Ramanovy pâsy pfi 1354 a 1443 cm'¹ spolu s charakteristickÿmi pasy toluenu (pfi 786 a 1014 cnf¹) v Ramanovë spektru solvâtu (obr. 2). Pro nâzomost je zde porovnâno Ramanovo spektrum surovcho solvâtu zolmitriptanu (cerna cârkovanâ câra) se spcklry cistého zolmitriptanu (plnâ cerna) a volného toluenu (plnâ sedâ).

Surovÿ tolucnovÿ solvât zolmitriptanu Ize cistit rekrystalizaci z bëznÿch rozpoustëdel, napf. alkoholù, acetonu, ctylacelâtu apod., pfipadnë z jejich smësi ci smësi s toluenem.

Rekrystalizace z rozpoustëdel prostÿch toluenu je rovnëz mozné pouzit kdesolvataci produktu. Desolvatace Ize tcz dosâhnout dlouhodobÿm suscnim za snizeného tlaku pfi teplotâch 60 az 100 °C.

Desolvataci a zâroven pfecistcni surového produktu pak Ize s vÿhodou provést rozpustënim solvâtu zolmitriptanu ve zfedèném vodném roztoku kyseliny, napr. HCl, a nâslcdnÿm oddèlenim nemisitelné organické fâze (toluenu). Zbylÿ vodnÿ roztok soli zolmitriptanu se posléze pfevede na volnou bâzi postupnÿm pfidâvânim uhlicitanu nebo hydroxidu alkalického ko vu, napr K2CO3 ci NaOH atd., v pevném stavu nebo v roztoku. Ve vode nerozpustnâ bâze se pak odfiltruje a promyjc vodnÿm alkoholem a vodou.

Volnou bâzi zolmitriptanu (forma A) Ize pfccistit rekrystalizaci ze smësi etanol-voda. Vÿdednÿ bilÿ nebo témër bilÿ produkt (HPLC -100,0 %) odpovidâ podle mëfeni RTG forme A, stcjné jakou Ize pfipravit postupem die patentové pfihlâsky WO 97/06162.

Vÿhodou popsaného postupu izolace a purifikace je rychlost, nizkâ cena vstupnich materiâlû, vysokÿ vÿtëzek a kvalita ziskaného produktu a predevsim minimâlni dopady na zivotni prostfedi, nebof se s vÿjimkou malÿch objemù toluenu a etanolu se v celém postupu nepouzivaji zâdnâ organickâ rozpoustëdla. Metoda izolace surového zolmitriptanu zreakeni smësi podle vynâlezu pfitom umoznuje zeela odstranït vÿse popsanc potize, jez v provoznim mcfitku provâzeji dosud pouzivanÿ zpùsob izolace zalozcnÿ na extrakci do etylacetâtu.

Pfehled obrâzkù na vykresech

Obrâzek 1 pfcdstavuje zâznam z thermogravimetrické analÿzy (TGA) surového toluenoveho solvâtu zolmitriptanu pripraveného podle prikladu 4 - teplotni zâvislost poklesu hmotnosti vzGrku v % vykazujici maximum ztrâty hmoty okolo 111 °C (plnâ câra) a odpovidajici prvni derivace (cârkovanë).

Obrâzek 2 znâzornujc Ramanovo spektrum surového toluenoveho solvâtu zolmitriptanu pripraveného podle prikladu 4 (pferusovanâ cemâ) v porovnâni se spektrem cistého nesolvatovancho zolmitriptanu (plnâ cerna) a volnÿm toluenem (plnâ sedâ).

Pfiklady provedeni vynâlezu

Pfiklad 1 - Diazotace GS)-4-(4-aminobenzyl)-l,3Oxazolidin-2-onu vzorce (I)

Do duplikâtoru se k 7,0 1 vody pfidâ 2,4 litru koncentrované HCl. V takto zfedëné HCl se rozmichâ 1,75 kg (_iS%4-(4-aminobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-onu vzorce (I) a smès se za michâni nechâ chladit na 0 °C. Bëhem chlazeni se pfipravi vodnÿ roztok NaNO₂ (0,64 kg NaNO₂ / 1,4 litru vody) pro diazotaci. Pfi teplotc cca 0 °C se pak k roztoku vÿchozi lâtky (I) za intenzivniho michâni a chlazeni pomalu pfipusti roztok NaNO₂ / H₂O. Po pfidâni veskercho dusitanu sc smës dale michâ cca 30 min pfi cca 0 °C.

Pfiklad 2 - Redukce diazoniové soli

Odvâzenÿch 0,28 kg NaOH se rozpusti v 7,0 litru vody a za michâni se prisype 2,66 kg disificitanu sodného. Po rozpustëni se smës ochladi na cca 2 °C. K chlazenému roztoku disificitanu se pak za intenzivniho michâni pfi teplotë 2 - 5 °C pomalu pripusti roztok diazoniové soli. Poté se smës michâ jestë 30 min pfi teplotë cca 5 °C. Pak se ohfeje na cca 25 °C a nechâ se michat pfi této teplotë 45 minut. Dale se za michâni pod zpëtnÿm chladicem ohfeje na cca 60 °C. Po obfâti se k reakeni smësi pfidâ 900 ml koncentrované HCl a smës se nechâ michat pod zpëtnÿm chladicem jestc 5 hodin. Pak sc smës zîedi 14 litry vody.

Pfiklad 3 - Fischcrova indolovâ reakee

Nafedcnâ reakeni smès sc ohfeje na cca 90 °C. Navâzi se 1,75 kg 4,4-dietoxy-N,Ndimetylbutylaminu vzorce IL Navâzenÿ acetal (11) sc pfidâ k reakeni smësi, kterâ se pak pfivede k niimému refluxu (cca pfi 98 °C) a za michâni pod zpëtnÿm chladicem se nechâ reagovat asi 2,5 hodiny. Po 2,5 hod od dosazeni refluxu se vypnc ohfev smësi a reakeni smës se ochladi na laboratomi teplotu.

Pfiklad 4 - Izolace surového toluenového solvâtu ZOLMlTRIPTANu

Vychladlâ smès se za laboratomi teploty a michâni zneutralizuje cca 20% vodnÿm roztokem NaOH. Pfidaji se asi 4 litry toluenu a smës se rozmichâ v emulzi. Pak se za michâni pomalu pfipoustf vodnÿ roztok NaOH, az sc dosâhne pH cca 9,5. Po pfibliznë 30 minutâch michâni sc odfillruje pevnÿ produkt a promyje se vodou. Susi se pfi tcplotach okolo 30 °C do konstantni hmotnosti (asi 10 hodin).

Piiklad 6 - Desolvatace a cistèni toluenového solvâtu ZOLMITRIPTANU pfevedenim na sûl

Tolucnovÿ solvât zolmitriptanu se za michani pfi laboratory teplotë rozpusti ve 12 litrech 2% vodného rozloku HCl. Po rozpustëni pcvné fâze se smës nechâ cca 15 min delit - toluen vytvori homi vrstvu. Spodni vodnÿ roztok soli produktu se oddëli a smisi s asi 2,5 litry et ano lu. Za michani pfi teplotë asi 25 °C se pak v nëkolika pfibliznë stejnÿch dâvkâch pfisype celkem 1,0 kg uhlicitanu draselného. Asi 30 min po poslednim pfidavku se suspenze produktu za michani dochladi na cca 15 °C a pfibliznë po 1 hodine michani se odfiltruje bâze. Filtracni kolâc se promyje cca 2 litry cistëné vody a nechâ se susit za normalniho tlaku pfi teplotë cca 45 °C do konstantni hmotnosti.

Claims

1. Zpùsob pfipravy (S)-4-[{3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl}methyl]-2oxazolidinonu (zolmitriptanu) vzorce III

(III) c,₀h₂₁n₃o₂

Mol. Wt.: 287,36 podle schématu

O)

Mol. Wt 192,21

1. NaNO^/HCI

2. Na;S₂O₅

(II)

C10H23NO2

Mol. Wt.: 189.30

(III)

Mol. Wt.: 287.36 vyznacujici se tim, ze se redukce diazoniové soli na (£)-4-(4-hydrazinobenzyl)-l,3oxazolidin-2-on vzorce IV provede ùcinkem disificitanu alkalického kovu, s vÿhodou disiricitancm sodnÿm.

2. Zpùsob podle nâroku 1, vyznacujici se tim, ze se produkt vzorce III isoluje nejprve ve formé toluenového solvâtu, ktery sc dale prevede na nesolvatovanou formu.

3. Zpùsob podle nâroku 2, vyznacujici se tim, ze se po probëhnuti reakce pfidâ k reakcni smèsi toluen a bâze ze skupiny uhlicitanû nebo hydroxidù alkalickÿch kovù, napriklad NaOH nebo K2CO3, pfipadnè jejich vodnÿ roztok.

4. Zpùsob podle nâroku 2, vyznaèujici se tim, ze se toluenovÿ solvât pfcvedc na nesolvatovanou lâtku susenim pri teplotc 60 az 100 °C.

5. Zpûsob podle nâroku 2, kterÿ dale zahmuje desolvataci a cistëni toluenového solvâtu zolmitriptanu za vzniku bâzc zolmitriptanu, vyznacujici se tim, ze se toluenovÿ solvât rozpusti ve zfedëné kyselinë, napr. HCl, ze smësi se oddcli vrchni nemisitelnâ toluenovâ fâze a zolmitriptan se pak ze zbylého kyselého vodného roztoku uvolni pfidânim bâze ze skupiny uhlicitanù ci hydroxidû alkalickÿch kovü, napr. NaOH nebo K2CO3, pnpadnë jejich roztokû, napf. vodnÿch ci alkoholickÿch.

6. Zolmitriptan toluenovÿ solvât, charakterizovanÿ podle stanoveni plynovou chromatografii obsahem tolucnu 9 az 14 % hmotnostnich a na zâznamu z thermogravimctrické analÿzy maximem odpovidajici ztrâty hmoty pri teplotâch okolo 111 °C.

7. Zolmitriptan toluenovÿ solvât vykazujici silné Ramanovy pâsy pri vlnoctech 1443 a 1354 cm charakteristické pro krystalovou mfizku zolmitriptanu s vestavënÿm toluencm, a dale vÿrazné pâsy pri 1004 a 786 cm'¹, charakteristické pro toluen.