CZ2008621A3 - Zpusob prípravy farmaceuticky cisté 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (licofenolu) - Google Patents
Zpusob prípravy farmaceuticky cisté 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (licofenolu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2008621A3 CZ2008621A3 CZ20080621A CZ2008621A CZ2008621A3 CZ 2008621 A3 CZ2008621 A3 CZ 2008621A3 CZ 20080621 A CZ20080621 A CZ 20080621A CZ 2008621 A CZ2008621 A CZ 2008621A CZ 2008621 A3 CZ2008621 A3 CZ 2008621A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- dimethyl
- chlorophenyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- UAWXGRJVZSAUSZ-UHFFFAOYSA-N licofelone Chemical compound OC(=O)CC=1N2CC(C)(C)CC2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 UAWXGRJVZSAUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 229950003488 licofelone Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODMMNALOCMNQJZ-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrolizine Chemical compound C1=CC=C2CC=CN21 ODMMNALOCMNQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPWLGSCXSKWSCD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-1,3-dihydropyrrolizine Chemical compound C=1N2CC(C)(C)CC2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 RPWLGSCXSKWSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012028 Fenton's reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124346 antiarthritic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- MGZTXXNFBIUONY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide;iron(2+);sulfuric acid Chemical compound [Fe+2].OO.OS(O)(=O)=O MGZTXXNFBIUONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical compound OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny vzorce I (licofelonu), pri nemž se alkyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)acetát vzorce IV, kde R je C.sub.1.n.-C.sub.4.n. (ne)rozvetvená alkylskupina, hydrolyzuje alkalickým louhem obecného vzorce AOH, kde A je jakýkoliv alkalický kov, v alkoholu vzorce R.sup.1.n.OH, kde R.sup.1.n. je methyl nebo ethyl a po probehnutí reakce se smes okyselí karboxylovou kyselinou obecného vzorce R.sup.2.n.COOH s pKa vetším než 4, kde R.sup.2.n. je (ne)rozvetvená poprípade substituovaná C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylskupina, nacež se v co nejkratším intervalu pridá voda. Farmaceutická kompozice obsahující licofelon a polymorfní forma licofelonu.
Description
Způsob přípravy farmaceuticky čisté 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydrol//-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (licofelonu)
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy farmaceuticky čisté 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l//-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (I) (licofelonu)
Licofelon (I) byl vyvinut firmou Merckle jako protizánětlivé léčivo použitelné i jako antiarthritikum.
Dosavadní stav techniky
Většina popsaných metod získání licofelonu (I) využívá jako klíčového meziproduktu 6-(4chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l#-pyrrolizinu (II), který lze získat několika postupy popsanými jak v příslušných patentech (US 5260451, US 7078535, US 6417371, WO 98/17666), tak ve vědecké literatuře (J. Org. Chem. 1997,62,7900; Tetrahedron 1999, 55,
5145).
Způsobem popsaným v patentech US 5260451 a US 7078535 se pyrrolizinový meziprodukt (II) reakcí s oxalyl chloridem v prostředí THF převede na látku (III), která je následnou Wolff-Kishnerovou redukcí hydrazinem v alkalickém prostředí zredukována. Za použitých • ·· reakčních podmínek zároveň dojde k transformaci chloridu kyseliny na volnou karboxylovou kyselinu I (licofelone). Nevýhodou výše uvedeného postupu je nutnost redukce oxoskupiny Wolf-Kishnerovou reakcí, která probíhá za drsných podmínek a používá toxický hydrazin, Kjeho odstranění je potřeba několikrát promývat extrakt zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, což vede k rozkladu látky dekarboxylací a vzniká řada nepolárních nečistot. Firma Merckle dále popisuje (US 6417371), že čistou látku lze získat jen ve formě nového polymorfu A, který je stabilní. Výtěžek takového postupu však dosahuje jen 62 %. Později, v nové přihlášce (WO 2006/100019), firma Merckle popisuje nový stabilní polymorf B, který vzniká desolvatací toluenového hemisolvátu licofelonu. Výtěžky postupu jsou však nižší, 53 % na toluenový hemisolvát, který se ještě musí desolvatovat.
V několika dalších publikacích a patentech (US 5260451, WO 98/17666, J. Med. Chem. 1994, 37, 1894-1897; J. Org. Chem. 1997, 62, 7900; Tetrahedron 1999, 55, 5145) je popsána příprava ethyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dÍmethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lJ/-pyrrolizin-5yl)acetátu (IVa), jeho transformace na čistý licofelone (I) však v těchto publikacích není řešena.
Z výše uvedených zdrojů plyne, že ethylester Iva lze v alkalickém prostředí hydrolyzovat na licofelon (I), vzhledem k značné nestabilitě této látky ale vzniká při běžném zpracování značně nečistý produkt.
Z uvedeného vyplývá, že dosud není popsán postup pro přípravu licofelonu (I) s vyhovujícím výtěžkem v Čisté formě.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je zlepšený způsob přípravy farmaceuticky čisté 2-(6-(4-chlorfenyl )-2,2dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro- lH-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (licofelonu).
Podstata spočívá v překvapivém zjištění, že licofelon (I) lze získat ve farmaceuticky vyhovující čistotě ve formě nového polymorfu, který krystaluje ze směsi rozpouštědel obsahující alkohol, vodu a karboxylovou kyselinu.
Následuje podrobný popis vynálezu:
Při vývoji substance licofelon (I) jsme zjistili, že alkylestery (IV) lze snadno připravit radikálovou reakcí ze 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyL2,3-dihydro-l#-pynOlizinu (II) a příslušného jodacetátu působením Fentonova činidla.
Alkylestery IV, kde R = C1-C4 (ne)rozvětvená alkylskupina, lze snadno hydrolyzovat alkalickými hydroxidy, nicméně pro získání licofelonu (I) je potřeba po provedení hydrolýzy okyselit směs na určité pH, při které dochází k převedení soli licofelonu na volnou kyselinu licofelonu. Protože však v kyselém prostředí dochází k dekarboxylaci a dalším rozkladům produktu, je třeba, aby licofelon (I) byl vystaven kyselému prostředí co možná nejkratší dobu. V našem případě bylo překvapivě nalezeno, že po provedení hydrolýzy v alkoholech (methanolu, ethanolu) alkalickými hydroxidy, je možno získat čistý licofelon (I) okyselením karboxylovou kyselinou a přidáním vody. V tom případě totiž dochází k okamžité krystalizaci licofelonu (I) ve velmi čisté formě. Při přípravě není možno použít k extrakci volné kyseliny, protože doba extrakce a tudíž vystavení licofelonu kyselému prostředí je příliš dlouhá a dochází k významnému rozkladu látky. V následující tabulce je uvedena čistota (HPLC) roztoku licofelonu v methanolu v závislosti na čase, pH a přítomné kyselině.
Způsob podle vynálezu tedy spočívá v tom, že alkyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl2,3-dihydro- l/Z-pyrrolizin-5-yl)acetát vzorce IV, kde R je C1-C4 (ne)rozvětvená alkylskupina, se hydrolyzuje alkalickým louhem obecného vzorce AOH, kde A je jakýkoliv alkalický kov, v alkoholu vzorce R’OH, kde R1 je methyl nebo ethyl a po proběhnutí reakce se směs okyselí karboxylovou kyselinou obecného vzorce R2COOH spKa větším než 4, kde R2 je (ne)rozvětvená popřípadě substituovaná Cj-Cg alkylskupina, načež se přidá voda v poměru, který vede k okamžité krystalizaci produktu (I) z reakční směsi. Voda se přidává okamžitě po přidání karboxylové kyseliny, doba přidávání nesmí přesáhnout 10 minut. K úplné krystalizaci dojde během 10 minut po přidání vody. Úplná krystalizace znamená, že poměr nerozpuštěné a rozpuštěné složky je větší než 8:1. Jak vyplývá z tabulky 1, 20 minut je dostatečná doba, kdy ještě nedochází k rozkladu látky ve slabě kyselém roztoku. Platí tedy, že krystalizace by měla být dokončena nejpozději 20 minut po zahájení přidávání vody. Poměr vody se liší s ohledem na použitou karboxylovou kyselinu. Například v případě kyseliny octové je vhodný hmotnostní poměr vody a kyseliny mezi 0,5 až 1. V případě kyseliny propionové a butanové je vhodný hmotností poměr voda a kyselina 1 až 1,5.
Tabulka 1:
| čas | 0 min. | 5 min. | 20 min. | 60 min. |
| pH, kyselina | ||||
| 3,1 (kyselina chlorovodíková) | 98,7 % | 98,0 % | 93,1 % | 84,2 % |
| 3,8 (kyselina mravenčí) | 98,7 % | 98,1 % | 95,0% | 88.0 % |
| 4,4 (kyselina octová) | 98,7 % | 98,6% | 97,9% | 94,5 % |
| 4,8 (kyselina propionová) | 98,7 % | 98,6 % | 98,1 % | 94,9 % |
Z tabulky 1 vyplývá, že krystalizace licofelonu musí být dokončena vnejkratší době. Krystalický licofelon (I) se poté v mírně kyselém prostředí již prakticky nerozkládá. V našem případě bylo navíc překvapivě nalezeno, že použij e-li se k okyselení kyseliny octové, propionové nebo butanové, vzniká nový, dosud nepopsaný polymorf licofelonu (I) s výtěžkem, který se pohybuje okolo 90 % ve farmaceuticky přijatelné čistotě. Zároveň ale musí být pro krystalizaci použito určité množství vody, při větším množství vody látka vypadává v nečisté amorfní formě. Množství vody závisí na použité karboxylové kyselině. Při použití silnější kyseliny mravenčí vzniká polymorf A, čistota produktu je však nižší než v případě našeho nového polymorfu. Takto vyrobený nový polymorf lze bez dalšího čištění využít pro výrobu farmaceutické kompozice. Tuto kompozici lze vyrobit vlhkou granulací a následným tabletováním. Pro provedení granulace lze použít různé typy pojiv; osvědčily se například polyvinylpyrolidon nebo étery celulózy.
-4' • ·♦·
Charakteristické píky nové formy jsou shrnuty v tabulce níže:
| 2 theta | d | Irel |
| 6,4383 | 13,71725 | 24,74 |
| 9,132 | 9,6762 | 22,04 |
| 10,7525 | 8,2213 | 32,06 |
| 12,8736 | 6,8711 | 10,9 |
| 15,5636 | 5,68903 | 4,83 |
| 17,5347 | 5,05372 | 4,52 |
| 17,8311 | 4,97035 | 7,78 |
| 18,3039 | 4,84303 | 17,81 |
| 19,3576 | 4,58171 | 17,11 |
| 19,6201 | 4,52101 | 100 |
| 21,9557 | 4,04505 | 17,49 |
| 22,9878 | 3,86573 | 5,82 |
| 25,7524 | 3,45665 | 3,53 |
| 25,9031 | 3,43689 | 3,78 |
| 27,6082 | 3,22837 | 3,53 |
| 32,179 | 2,77948 | 4,99 |
Přehled obrázku na výkrese
Obrázek 1 představuje RTG práškový záznam nové krystalové formy podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
RTG difrakční analýza: Difraktogram byl získán na difraktometru X‘PERT PRO MPD PANalytical sgrafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (X=1.5402Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 4 - 40° 29, velikost kroku: 0,008° 2Θ, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm.
Příklad 1 2-(6-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydroUH-pyrrolizin-5-yl)octová kyselina (I) Směs esteru (IV) (1 g, 2,45 mmol), methanolu (4 ml) a hydroxidu draselného (0,4 g, 7,1 mmol) byla refluxována 1 h. Po přidání kyseliny octové (1,5 g, 25 mmol) a okamžitém přidání * ··· vody (1 g) krystaluje produkt, který se ochladí na 25 °C a odsaje. Bylo získáno 0,84 g produktu (I) v 90% výtěžku. HPLC 99,75 %. T.t. 164-166°C.‘H-NMR spektrum (CDClj): 1.30s, 6H (2xCH3); 2.85s, 2H (CH2); 3.57s, 2H (CH2); 3.75s, 2H (CH2); 7.02-7.27m, 9HAr.
Příklad 2
2-(6-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l//-pyrrolizin-5-yl)octová kyselina (I) Směs esteru (IV) (1 g, 2,45 mmol), methanolu (4 ml) a hydroxidu draselného (0,4 g, 7,1 mmol) byla refluxována 1 h. Po přidání kyseliny propionové (1,5 g) a okamžitém přidání vody (1,8 g) krystaluje produkt, který se ochladí na 25 °C a odsaje. Bylo získáno 0,83 g produktu (I) v 89% výtěžku.
Příklad 3
2-(6-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyL2,3-dihydro-l.řApyrrolizm-5-yl)octová kyselina (I) Směs esteru (IV) (1 g, 2,45 mmol), methanolu (4 ml) a hydroxidu draselného (0,4 g, 7,1 mmol) byla refluxována 1 h. Po přidání kyseliny butanové (1,5 g, 25 mmol) a okamžitém přidání vody (1,9 g) krystaluje produkt, který se ochladí na 25 °C a odsaje. Bylo získáno 0,80 g produktu (I) v 86% výtěžku, HPLC 99,68 %.
Příklad 4
2-(6-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dÍhydro-l//-pyrrolizin-5-yl)octová kyselina (I) Směs esteru (IV) (2 g), ethanolu (10 ml) a hydroxidu draselného (0,8 g) byla refluxována 1 h. Po přidání kyseliny octové (2,5 g) a okamžitém přidání vody (2 g) krystaluje produkt, který se ochladí na 25 °C a odsaje. Bylo získáno 1,72 g, HPLC 99,51 %. produktu (I) v 92% výtěžku.
Příklad 5
2-(6-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l/7-pyrrolizin-5-yl)octová kyselina (I) Směs esteru (IV) (2 g), ethanolu (10 ml) a hydroxidu sodného (0,56 g) byla refluxována 1 h, Po přidání kyseliny octové (2,5 g) a okamžitém přidání vody (2.3 g) krystaluje produkt, který se ochladí na 25 °C a odsaje. Bylo získáno 1,60 g produktu (I) v 86% výtěžku.
Claims (7)
1. Způsob výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l/Apyrrolizin-
5-yl)octové kyseliny vzorce I (I) vyznačující se tím, že alkyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l/A pyrrolizin-5-yl)acetát vzorce IV (IV) kde R je C1-C4 (nejrozvětvená alkylskupina, se hydrolyzuje alkalickým louhem obecného vzorce AOH, kde A je jakýkoliv alkalický kov, v alkoholu vzorce R^H, kde R1 je methyl nebo ethyl a po proběhnutí reakce se směs okyselí karboxylovou kyselinou obecného vzorce R2COOH s pKa větším než 4, kde R2 je (ne)rozvětvená popřípadě substituovaná Ci-Cé alkylskupina, načež se přidá voda v hmotnostním poměru ke kyselině 0,5 až 1,5, který vede k okamžité krystalizaci produktu (I) z reakční směsí.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako se jako výchozí surovina použije ethylester vzorce IVa.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako alkohol se použije methanol.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako karboxylová kyselina se použije kyselina octová.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako karboxylová kyselina se použije kyselina propioniová.
6. Polymorfní forma licofelonu (I), mající charakteristické píky v RTG difřaktogTamu [°2 Θ] (Cu): 6,44; 9,13; 10,75; 12,87; 18,30; 19,36; 19,62; 21,96 ± 0,2 °2 Θ.
7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1 H-pyrrolizin-5 -yl)octovou kyselinu podle kteréhokoliv z předchozích nároků a popřípadě další farmaceuticky akceptovatelné excípienty.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080621A CZ2008621A3 (cs) | 2008-10-15 | 2008-10-15 | Zpusob prípravy farmaceuticky cisté 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (licofenolu) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080621A CZ2008621A3 (cs) | 2008-10-15 | 2008-10-15 | Zpusob prípravy farmaceuticky cisté 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (licofenolu) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2008621A3 true CZ2008621A3 (cs) | 2009-10-07 |
Family
ID=41136310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20080621A CZ2008621A3 (cs) | 2008-10-15 | 2008-10-15 | Zpusob prípravy farmaceuticky cisté 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (licofenolu) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2008621A3 (cs) |
-
2008
- 2008-10-15 CZ CZ20080621A patent/CZ2008621A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5899091B2 (ja) | ヒダントイン誘導体 | |
| JP2019052152A (ja) | トレプロスチニルの塩 | |
| JP2022145951A (ja) | （４ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメチル－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニトリルの製造方法 | |
| EP2454241B1 (en) | Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process | |
| CZ2008621A3 (cs) | Zpusob prípravy farmaceuticky cisté 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (licofenolu) | |
| EP3280701B1 (en) | A method of chiral resolution of the key intermediate of the synthesis of apremilast and its use for the preparation of pure apremilast | |
| HU202826B (en) | Process for producing (2,6-dichloro-phenyl)-amino-phenyl-acetic acid derivatives | |
| KR101755291B1 (ko) | 갑상선 호르몬 및 그것의 염의 제조 방법 | |
| JP4478140B2 (ja) | 医薬用カルボスチリル化合物の製法 | |
| EP0887342A2 (en) | Process for preparing 4-substituted-1H-indole-3-glyoxamides | |
| SK286233B6 (sk) | Spôsob izolácie 14-hydroxykodeinonu | |
| TWI851763B (zh) | 經取代之吡唑衍生物之製備方法 | |
| EP1940772A1 (fr) | Nouveau procede de preparation de sels d'acides et d'ammonium quaternaires | |
| TWI453182B (zh) | Ｒ－β－胺基苯丁酸衍生物的製備方法 | |
| JP2001302611A (ja) | ５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの製造法 | |
| GB2414238A (en) | Method for the preparation of trilostane | |
| MC1576A1 (fr) | Derives d'imidazole | |
| EP0254611A1 (fr) | Dérivés 8-phénylthiotétrahydroquinoléines substitués et leurs sels, leur préparation à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| JPH10310568A (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニル−ｌ−アスパラギン | |
| CN118894787A (zh) | 一种左甲状腺素钠杂质及其制备 | |
| CN109206334A (zh) | 一种氮取代天门冬氨酸类化合物及其制备方法 | |
| CN106866529A (zh) | 一种合成6‑烷基‑2‑氧代‑1,2‑二氢喹啉‑3‑羧酸的方法 | |
| CH427801A (fr) | Procédé de préparation de dérivés du succinimide | |
| BE769765A (fr) | Nouveau derive de l'acide 1,4-dihydro-1-substitue-4-oxo- 3-quinoleine-carboxylique | |
| CH511253A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux dérivés 2-oxa-stéroïdes insaturés |