CH427801A - Procédé de préparation de dérivés du succinimide - Google Patents

Description

  Procédé de     préparation    de     dérivés    du     succinimide       La présente invention a pour objet un procédé de  préparation de dérivés du     succinimide    contenant un  noyau     dibenzocycloheptadiène    ou     -triène,    les deux étant       reliés    l'un à l'autre de manière à former un système       cyclique        spiro;

      ces nouveaux composés sont le     spiro          [dibenzo        [a,d]    [1,4]     cycloheptadiène-5,        cc-succinimide]    et  le     spiro        [dibenzo        [a,e]        cycloheptatriène-5,        a-succinimide]     et peuvent être représentés par la formule:  
EMI0001.0020     
    Ces nouveaux dérivés du     succinimide    se distinguent  par une forte action     anticonvulsive    associée à une faible  toxicité.

   Ainsi, administrés par voie orale à des animaux  d'expérience, ils inhibent très efficacement les effets de  l'électrochoc. Les doses auxquelles ils exercent cet effet  sont bien inférieures à celles provoquant des mani  festations toxiques. Ces composés ont pour propriété  surprenante et inattendue une action s'opposant très  nettement aux effets     convulsivants    du     métrazole.    Ceci  est surprenant car suivant Miller et Long [J. Amer,       Chem.    Soc., 73, 4895 (1951)], l' a,     a-diphényl-succinimide.     qui est un composé assez voisin, est pratiquement  dépourvu d'activité     antimétrazolique.     



  Grâce à ces propriétés biologiques, ces nouveaux  dérivés du     succinimide    sont utiles comme agents théra-         peutiques    pour le traitement de divers états convulsifs.  Ils peuvent être administrés aux patients par voie orale  sous des formes pharmaceutiques telles que comprimés  ou capsules, contenant l'ingrédient actif en quantité de  100 à 400 mg avec des excipients, par exemple du lactose,  de l'amidon, du stéarate de magnésium, etc, en dose  quotidienne totale de 100 à 1000 mg.  



  Suivant l'invention, on prépare tout d'abord le       5-carboxyméthyl-5-cyano-dibenzo        [a,d]        cycloheptadiène     ou le     dibenzo        [a,e]        cycloheptatriène    correspondant par  condensation du     5-cyano-dibenzo        [a,d]    [1,4]     cyclohepta-          diène    ou du     5-cyano-dibenzo        [a,e]        cycloheptatriène    avec  un     a-halo-acétate    d'alcoyle inférieur     (XCH2C00-alcoyle)

       sous l'influence d'un agent de condensation alcalin (M+)  et dans un solvant organique inerte. Pratiquement, il est  préférable d'utiliser le     chloroacétate    d'éthyle comme  ester. Des agents de condensation alcalins utilisables sont  les     amidures    ou les     alcoylates    inférieurs de métaux     alcalins,     comme par exemple     l'amidure    de sodium ou de lithium  ou     l'éthylate    de sodium, mais, grâce à sa forte réactivité et  sa     facilité    de maniement, la dispersion d'hydrure de  sodium dans une huile minérale, que l'on trouve dans le  commerce, est préférée.  



  Comme solvant pour cette réaction, le toluène s'est  avéré très satisfaisant, et la réaction peut être réalisée  complètement en opérant au point     d'ébullition    de ce  solvant. Comme autres solvants utilisables, on peut citer  les hydrocarbures analogues, comme par exemple le  benzène et le xylène, ou les     alcanols    inférieurs.  



  Les produits immédiats de la réaction, c'est-à-dire les  esters éthyliques du     5-carboxyméthyl-5-cyano-dibenzo          [a,d]    [1,4]     cycloheptadiène    ou du     dibenzo        [a,e]        cyclo-          heptatriène    correspondant, sont obtenus sous forme  d'huiles que l'on hydrolyse en conditions ménagées,  obtenant ainsi le     5-carboxyméthyl-5-cyano-dibenzo        [a,d]     [l,4]     cycloheptadiène    ou le     dibenzo        [a,e]        cycloheptatriène         correspondant,

   par exemple par action d'un hydroxyde  de métal     alcalin        (MOH)    dissous dans de l'éthanol aqueux.  Le produit, qui est soluble dans les     alcalis,    peut être       facilement    séparé des impuretés neutres présentes dans le  mélange initial.  



  Enfin, on traite le     5-carboxyméthyl-5-cyano-dibenzo          [a,d]    [1,4]     cycloheptadiène    ou le     dibenzo        [a,e]        cyclo-          heptatriène    correspondant avec de l'acide chlorhydrique  concentré bouillant. Dans des conditions similaires, C. A.  Miller et L. M.

   Long (10c.     cit)    ont obtenu de l'acide     oc,          oc-diphényl-succinique    à partir de l'acide     P-cyano-P,          P-diphényl-propionique    au     lieu    du     succinimide    corres  pondant, c'est-à-dire que le groupe     cyano    a été hydrolysé  en groupe carboxyle.  



  Contrairement à toute- attente, le traitement du     5-          carboxyméthyl-5-cyano-dibenzo        [a,d]    [1,4]     cyclohepta-          diène    ou du     dibenzo        [a,e]        cycloheptatriène    correspondant  par l'acide chlorhydrique ne conduit pas à l'acide suc  cinique correspondant     comme    produit principal. En     lieu       et place, le     succinimide    désiré est obtenu directement à  l'état brut.

   Il est facile de séparer ce dernier des     sous-          produits    indésirables en suspendant le produit de réaction  brut dans une solution de bicarbonate de sodium diluée,  dans laquelle le produit désiré est insoluble. Par     recristal-          lisation    de cette matière insoluble dans un solvant  approprié, on obtient le     succinimide    purifié.  



  Le     5-cyano-dibenzo        [a,d]    [1,4]     cycloheptadiène    de  départ peut être préparé facilement par l'action du  cyanure d'argent sur le     5-chloro-dibenzo        [a,d]    [1,4]       cycloheptadiène    dans de     l'acétonitrile    ou du benzène  anhydre bouillant, comme décrit dans l'article de Martin  A. Davis et     collab.,        publié    dans Journal of     Medicinal          Chemistry,    Vol. 6, p.<B>251</B> (1963).

   Le     dibenzo        [a,e]        cyclo-          heptatriène    correspondant peut être préparé de manière  semblable     comme    décrit par M. A. Davis et     collab.    dans  J.     Med.        Chem.,    Vol. 7, p. 88 (1964).  



  Les réactions qui interviennent peuvent être repré  sentées comme suit:  
EMI0002.0055     
    <I>Exemple</I>  A. On ajoute 2,44 g (0,055 mole) d'une dispersion  huileuse     d'hydrure    de sodium à 53,8     %    à 50 ml de  toluène sec, puis on ajoute 11,0 g (0,05 mole) de     5-cyano-          dibenzo        [a,d]    [1,4]     cycloheptadiène    dans 50 ml de toluène.  On chauffe le mélange à     reflux    pendant 2 h sous agitation  pour compléter la     formation    de sel de sodium.

   On  refroidit le mélange à la température ordinaire, on lui  ajoute goutte à goutte une solution de 9,2 g (0,075 mole)  de chloracétate d'éthyle dans 20 ml de toluène et on le       chauffe    à nouveau à     reflux    pendant 21/2 h.

   On filtre le  mélange au moyen de       Celite      (terre de diatomées) et on  lave le filtrat à l'eau, on le sèche et on l'évapore, obtenant  ainsi 13,3 g d'une huile que l'on n'a pas pu     solidifier.       Ensuite, on     chauffe    cette huile à     reflux    pendant 15 min  avec 8,0 g d'hydroxyde de potassium dans de l'éthanol  aqueux à 50     %.    On chasse l'alcool sous vide et, après  dilution à l'eau, on extrait la couche aqueuse à l'éther et  on     l'acidule.    Il se forme un précipité, que l'on     recristallise     dans de l'éthanol aqueux,

   obtenant ainsi le     5-carboxy-          méthyl-5-cyano-dibenzo        [a,d]    [1,4]     cycloheptadiène;        p.f.     173-174  C.  



  B. On     chauffe    à reflux pendant 1 h une solution de  55,0 g (0,25 mole) de     5-cyano-dibenzo        [a,d]    [1,4]     cyclo-          heptadiène    et     d'éthylate    de sodium [formé à partir de  8,1 g (0,35 atome-gramme) de sodium] dans 400 ml  d'éthanol absolu; une couleur verte se développe. On  refroidit la solution à la température ordinaire et on lui      ajoute goutte à goutte 58,5 g (0,35 mole) de     bromacétate     d'éthyle. Ensuite, on chauffe le mélange à     reflux    pendant  3 h, on le filtre et on l'évapore.

   On hydrolyse l'ester ainsi  obtenu en le chauffant à     reflux    pendant 15 min avec 20 g  d'hydroxyde de potassium dans 300 ml d'un mélange  éthanol-eau 1:1. On chasse la majeure partie de l'éthanol  sous vide, on dilue la solution avec de l'eau et on l'extrait  à l'éther. Par acidification de la couche alcaline, on  obtient le     cyano-acide,        p.f.    171-174  C. Un échantillon  analytique a présenté un p.± de 173-175  C (après  recristallisation dans de l'éthanol aqueux ou de l'acétate  d'éthyle).  



  L'analyse a confirmé la formule brute     Cl$H1sN02.     
EMI0003.0007     
  
    Calculé: <SEP> C=77,96; <SEP> H=5,45; <SEP> N=5,05
<tb>  Trouvé: <SEP> C=78,18; <SEP> H=5,53; <SEP> N=5,01; <SEP> 5,08       On prépare le     5-carboxyméthyl-5-cyano-dibenzo        [a,e]          cycloheptatriène    de manière semblable et on l'obtient  sous forme d'un solide     cristallin    fondant à 195-196  C  (après recristallisation dans un mélange d'acétate     d'éthyle-          hexane).     



  L'analyse a confirmé la formule brute     C18H13N02.     
EMI0003.0015     
  
    Calculé: <SEP> C=78,53; <SEP> H=4,76; <SEP> N=5,09
<tb>  Trouvé: <SEP> C=78,16; <SEP> H=5,29; <SEP> N=5,18       On chauffe à     reflux    pendant 1 %2 h sous agitation un  mélange de 5,1 g du produit ci-dessus, le     5-carboxy-          méthyl-5-cyano-dibenzo        [a,d]    [1,4]     cycloheptadiéne,    et  de 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. Il se forme un  précipité granulé. On ajoute un volume égal d'eau, on  recueille le solide par filtration et on le sèche. On obtient  ainsi 5,1g de produit brut;     p.f.    195-206  C.

   On purifie ce  produit en le suspendant dans une solution diluée de  bicarbonate de sodium et en recristallisant dans de  l'éthanol la fraction insoluble. De cette manière, on  obtient le nouveau composé chimique désiré, à savoir le       spiro        [dibenzo        [a,d]    [1,4]     cycloheptadiène-5,    a-succini-         mide],    sous forme de courtes     aiguilles    blanches;     p.f.     218-219  C.  



  L'analyse a confirmé la formule brute     Cl$H1bN02.     
EMI0003.0030     
  
    Calculé: <SEP> C=77,96; <SEP> H=5,45; <SEP> N=5,05
<tb>  Trouvé: <SEP> C=77,57; <SEP> H=5,56; <SEP> N=5,08       On prépare le     spiro        [dibenzo        [a,e]-cycloheptatriène    5,       a-succinimide]    de manière semblable et on l'obtient sous  forme de cristaux incolores;     p.f.    218  C (après     recristal-          lisation    dans un mélange     éthanol-hexane).     



  L'analyse a confirmé la formule brute     C1aH13NO2.     
EMI0003.0040     
  
    Calculé: <SEP> C=78,53; <SEP> H=4,76; <SEP> N=5,09
<tb>  Trouvé: <SEP> C=77,98; <SEP> H=4,59; <SEP> N=5,00

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation du spiro [dibenzo [a,d] [1,4] cycloheptadiène] 5, oc-succinimide] ou du spiro [dibenzo [a,e] cycloheptatriène-5, oc-succinimide], caractérisé en ce que l'on condense du 5-cyano-dibenzo [a,d] [1,4] cyclo- heptadiène ou du 5-cyano-dibenzo [a,

   e] cycloheptatriène avec un haloacétate d'alcoyle inférieur en présence d'un agent de condensation alcalin et dans un solvant inerte, on soumet le produit ainsi obtenu à une hydrolyse en conditions d'hydrolyse ménagée et on traite le 5-carboxy- méthyl-5-cyano-dibenzo [a,d] [1,4] cycloheptadiène ou le 5-carboxyméthyl-5-cyano-dibenzo [a,e] cycloheptatriène ainsi obtenu par de l'acide chlorhydrique concentré bouillant.

   SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue ladite hydrolyse en conditions d'hydrolyse ménagée au moyen d'hydroxyde de potassium dissous dans de l'éthanol aqueux comme agent hydrolysant.