CZ200980A3

CZ200980A3 - Kompozice urcená k bukální absorpci nikotinu za úcelem odvykání kourení

Info

Publication number: CZ200980A3
Application number: CZ20090080A
Authority: CZ
Inventors: Košík@Dobromil; Dittrich@Milan
Original assignee: Heglund A.S.; Univerzita Karlova V Praze
Priority date: 2009-02-11
Filing date: 2009-02-11
Publication date: 2010-04-28
Also published as: CZ301596B6

Abstract

Kompozice urcená k bukální absorpci nikotinu do systémového obehu a distribuci do centrálního nervového systému za úcelem odvykání kourení nebo jeho substituce v nepríznivých podmínkách pro kourení, podle vynálezu obsahuje roztok nikotinu ve forme baze a/nebo jeho soli s organickou kyselinou v koncentraci 0,01 až 8,00 % hmotn. a roztok acetylcysteinu v koncentraci 0,1 až 40 % hmotn. V jedné aplikacní dávce obsahuje 0,05 až 3,00 mg nikotinu.

Description

Oblast techniky:

Vynález se týká kompozice určené k bukální absorpci nikotinu do systémového oběhu a distribuci do centrálního nervového systému za účelem odvykání kouření nebo jeho substituce v nepříznivých podmínkách pro kouření.

Dosavadní stav techniky:

O škodlivosti kouření existuje mnoho rozsáhlých statisticky hodnocených studií provedených na velkých souborech kuřáků a nekuřáků podpořených a stále doplňovaných novými poznatky získanými jako výsledky experimentů na modelových biologických systémech. Cigaretový kouř obsahuje přes 4700 chemických sloučenin. V plynné a v dehtové fázi je obsaženo mnoho volných radikálů, jako jsou alkyly, alkoxyly, peroxyly, epoxidy, peroxidy, semichinony apod. (Wang M., Nicotine, Univ. lowa, lowa City 2001), které jako reaktivní kyslíkaté složky vyvolávají mutace DNA vedoucí k nádorových onemocněním (Stone K., Bermúdez E., Pryor W.A., Environ. Health Persp. 102, Suppl. 10 (1994) 173-178). Z každé cigarety se v plicích deponuje 12 mg materiálu ve formě mikročástic, kromě nikotinu a vody (Anon., Chemical and biological studies on new cigarette prototypes that heat instead of burn tobacco. Winston-Salem, NC:RJ Reynolds Tobacco Comp., 1988), každým vdechnutím cigaretového kouře kuřák dostane do systémového oběhu dávku, která je ekvivalentní 0,1 mg nikotinu podaného intravenózně (Hoffman D et al., Am. J. Health 73 (1983) 1050-1053). Celková systémová dávka nikotinu z jedné vykouřené cigarety je v rozmezí 1,2 mg až 2,9 mg nikotinu z 15 mg až 25 mg obsažených v cigaretě. Při vykouření jedné krabičky cigaret za den dodá kuřák do systémového oběhu denní dávku 20 až 30 mg (Benowitz NL et al., Clín. Pharmacol. Ther. 44 (1988) 23-28). Nikotin se velmi rychle absorbuje, po vdechnutí kouře se do deseti sekund dostává do mozku.

Je mnoho podkladů pro tvrzení, že na nikotin se vyvíjí tolerance a návyk po jeho působení na dopaminergní receptory (Hoffman D et al., Am. J. Health 73 (1983)

1050-1053). Je jednoznačně prokázáno, že při odvykání kouření se jedná o odvykání závislosti na nikotinu, jde tedy o léčbu nikotinismu. Je to náročný a málo účinný proces, který je zpravidla dlouhodobý a relativně málo úspěšný (Cummings KM, Hyland A, Ann. Rev. Pub. Health 26 (2005) 583-599).

K odvykání kouření se využívají přípravky s nikotinem různého typu s různou aplikační cestou. Z důvodů snadnosti aplikace a dostatečné biodostupnosti nikotinu se využívá absorpce sliznicemi nebo kůží.

Transdermální náplasti jsou klasickou aplikační formou nikotinu. Nikotin působí dlouhodobě v relativně konstantní koncentraci. Malá účinnost při odvykání kouření může souviset stachyfylaxí na nikotin jako aktivní látku (Simis K. et al„ Drug Dev. Ind. Pharm. 34 (2008) 936-942).

Žvýkací gumy s nikotinem mají v Evropě téměř třicetiletou tradici v používání. Jedná se o přípravky, které nejsou vázány na předpis lékaře (Shiffman S et al., Addiction 97 (2002) 505-516). Z přípravků obsahujících 2 mg nebo 4 mg nikotinu je biodostupnost přibližně 50 % (Benowitz NL, Jacob P III, Savanapridi C, Clin. Pharmacol. Ther. 41 (1987)467-473). Plazmatické profily koncentrací nikotinu v čase se liší od situace při kouření vzhledem k pomalé absorpci látky (Henningfield JE et al, Drug Alcohol Depend. 33 (1993) 23-29. Nedoporučuje se pít kyselé nápoje 15 minut před a 15 minut po použití žvýkací gumy (Henningfield JE et al., JAMA 264 (1990) 1560-1564), protože soli nikotinu jako ionizované formy mají sníženou transmukosální absorpci. Nevýhodný je pocit pálení v ústech a krku při použití této formy u poměrně vysokého podílu konzumentů (Henningfield JE et al., CA Cancer J, Clin. 55 (2005) 281-299). Řešení problému formulací nosiče se strukturou tekutých krystalů bylo patentováno (Pat. WO/1999/015171). Někteří výrobci doporučují nežvýkat příliš intenzivně, aby se nezvýšila rychlost uvolňování nikotinu a nedošlo k jeho předávkování (Pat. US 6,344,222).

Lozengy s 1 mg nikotinu jsou podobnou formou jako žvýkací gumy. Používaly se přípravky obsahující v dávce 1 mg nikotinu, který se pomalu rozpouštěl v ústech (Pat. US 4,967,773). Pro vyšší biodostupnost bylo doporučeno pH 7 až 9 řízené uhličitanovým pufrem, přípravek byl dostatečně stabilní (Pat. US 6,280,761). Zvýšením pH z 7,4 na 8,5 bylo dosaženo zvýšení podílu neionizované formy z 30 % na 80 % a zvýšení biodostupnosti na 3,8 násobek (Pat. US 6,110,495). Malá účinnost lozengů byla přičítána nízké dávce nikotinu. Proto byla v USA povolena dávka 2 mg a 4 mg (Shiffman Set al., Arch. Intern. Med. 162 (2002) 1267-1276). Některými pacienty je pokládáno za výhodu, že se lozengy nežvýkají. Uvolňování nikotinu je pomalé, biodostupnost byla prokázána asi o 25 % vyšší než u žvýkacích gum (Choi JH et al., Nicotine Tob. Res. 5 (2003) 635-644). Je patentována farmaceutická kompozice založená na čokoládě jako nosiči, který má funkci antioxidantu a korigentu chuti a vůně, a pufrovací složce. Tato kompozice je určená k odvykání kouření, léčbě Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy choroby, ulcerativní kolitidy, Tourettova sydromu a také k terapii obezity (PaúWO/2003/026656).

Sublinguální tablety jsou velmi malé ve vodě rozpustné tablety vkládané pod jazyk. Biodostupnost nikotinu v dávce je podobná jako u žvýkacích gum (Molander L, Lunell E, Eur. J. Clin. Pharmacol. 56 (2001) 813-819).

Nasální spreje jsou další aplikační formou nikotinu. Přípravky tohoto typu jsou v USA vázány na předpis lékaře (Henningfield JE et al., CA Cancer J. Clin. 55 (2005) 281299). Aplikuje se po 0,5 mg nikotinu v 50 pg rozpouštědla do každé nosní dírky. Nikotin se absorbuje velmi rychle, maximální plazmatická koncentrace se dosáhne za 11 až 13 minut. Výhodou je možnost individuálního dávkování nikotinu podle stavu závislosti pacienta (Schneider NG et al., Clin. Pharmacokinet. 31 (1996) 65-80). První dávky přípravku velmi často vyvolávají podráždění nosní sliznice.

Inhalátory jsou zařízení určená k aplikaci do plic vdechováním par. Zásobníky roztoků k inhalaci obsahují 10 mg nikotinu, uvolní se 4 mg, absorbují se 2 mg. Bylo prokázáno, že nikotin se absorbuje v plicích z malé části, k absorpcí dochází v dutině ústní (Bergstrom M et al., Clin. Pharmacol. Ther. 57 (1995) 309-317). Bylo prokázáno, že za použití inhalátoru Nicotrol® je biodostupnost nikotinu přibližně 50 %, do plic se dostane pouhých 5 % (Schneider NG et al., Addiction 91 (2006) 12931306). Pokud dojde k absorpci nikotinu z plic do systémového oběhu, potom rychlost distribuce nikotinu do mozku je vyšší než po intravenózní aplikaci (Henningfield JE et al., Drug Alcohol. Depend. 33 (1993) 23-29). Formulace určená k rozprašování a inhalaci ve formě aerosolu se solí a baží nikotinu v hydrofilním roztoku z tlakové nádobky s propelentem je předmětem WO/2006/004646.

V minulosti bylo patentováno mnoho kompozic a řešení náhrady cigaretového kouře kouřem, který neobsahoval nebezpečné pyrolytické produkty a sloužil jako prostředek k odvykání kouření, např. US Pat. 4,340,072. Novou generaci výrobků tohoto typu představuje tzv. elektronická cigareta, doutník nebo dýmka (Pat. EP Appl. 1618803). Produkt je elektronicky ovládaným inhalátorem par nikotinu. Jeho používání jako prostředku k odvykání kouření je v USA povoleno, v některých zemích EU je výrobek s jistými omezeními povolen, v jiných zakázán. Světová zdravotnická organizace (WHO) v záři 2008 vydala oficiální prohlášeni, že výrobek nedoporučuje jako prostředek k odvykání kouření z důvodu nedostatku oponovaných studií o jeho bezpečnosti a účinnosti (Anon., Marketers of electronic cigatettes should halí unproved therapy claims. World Health Organization, 2008 - 09 -19). V ČR je zcela běžně prodáván. Diskutabilní je možný dopad vlivu vydechnutých par nikotinu v omezených prostorech dopravních prostředků na zdraví dětí.

Bukáni spreje založené na nepolárním hnacím plynu mají dlouhou tradici v používání (US Pat. 3,155,574; Pat. EP 1275374). Je popsána kompozice nitroglycerinu rozpuštěného v lihu s dalšími složkami (Pat. US 5,370,862). Bukální polární sprej založený na alkoholovém, vodném nebo makrogolovém roztoku aktivních látek a aromatizačních přísad s důrazem na nikotin a jeho soli, klemastin a steroidní hormony s rozprašováním pumpou je předmětem patentů WO/1997/038662 a EP 0 904 055. Je také popsáno použití pumpy s rozprašovačem pro aplikaci nikotinu do dutiny ústní (Pat. US 5,186,925), je také chráněno řešení orálního spreje s nikotinem inkorporovaným do mikrosfér (Pat. US 5,939,100).

Vakcinace proti nikotinu jako perspektivní směr léčby nikotinismu je ve stádiu klinického zkoušení (Cerny T., Recent Results Cancer Res. 166 (2005) 167-175).

Nikotin je vysoce účinná přírodní látka ze skupiny alkaloidů. Má velmi rychlý nástup účinku, ovlivňuje řadu funkcí, mj. srdce, cév a mozku. Střední smrtná dávka LD 50 je mezi 30 a 60 mg (Gosselin RE, Clinical toxicology of commercial products, VI. Ed., Williams & Wilkins, Baltimore 1988, pp 311-313), k závažných toxickým reakcím může docházet především u nekuřáků již po dávce 4 až 8 mg. Není známo antidotum proti této látce.

Nikotin se na vzduchu rozkládá oxidací, rozklad je urychlen světlem, Reakce je katalyzována silnými akceptory elektronů, inhibována látkami, které vychytávají radikály. Při rozkladné reakci se tvoří především N-oxidy alkylpyrrolidinů (Suffredini HB et al., Anal. Letters 38 (2005) 1587-1599) a v menším rozsahu také pyrroiidinony (Beckwith ALJ et al., Austral. J. Chem. 36 (1983) 719-739). Jednou z možností stabilizace nikotinu je jeho adsorpce na celulózu zřas, bakterií nebo hub (WO /2005/023227).

Podstata vynálezu

Kompozice určená k bukální absorpci nikotinu do systémového oběhu a distribuci do centrálního nervového systému za účelem odvykáni kouřeni nebo jeho substituce v nepříznivých podmínkách pro kouření, podle vynálezu spočívá v tom, že obsahuje roztok nikotinu ve formě baze a/nebo jeho soli s organickou kyselinou v koncentraci 0,01 až 8,00 % hmot., výhodněji 0,10 až 4 % hmot., nejvýhodněji 0,20 až 1 % hmot., dále roztok acetylcysteinu v koncentraci 0,1 až 40 % hmot., výhodněji 5 až 30 % hmot., nejvýhodněji 10 až 20 % hmot pH roztoku je s výhodou upraveno v rozmezí 6,0 až 9,5.

Jako rozpouštědlo obsahuje vodu v množství 50 až 99 % hmot., nebo její směs s polyhydrickým alkoholem, jako je glycerol, propylenglykol, mannitol, xylitol apod. v koncentraci 2 až 50 % hmot., vztaženo na hmotnost roztoku.

Kompozice dále s výhodou obsahuje nejméně jednu složku ze skupiny látek korigujících chuťové vjemy, látek korigujících čichové vjemy, látek konzervačních, sekvestračních, antioxidačních, solubilizačních a zlepšujících smáčení látek, které zlepšují fyzikální parametry aplikovaných kompozic, jako je viskozita a povrchové napětí a látek zlepšujících stav povrchů dutiny ústní, tj. sliznic nebo zubů.

Kompozice podle vynálezu je určena k aplikaci nikotinu do dutiny ústní ve formě koloidní nebo makroheterogenní aerodisperze rozprašovacím zařízením s dávkovačem o objemu jednotlivých dávek v rozmezí od 50 μΙ do 2000 μί s výhodou od 150 μΙ do 500 μί.

V jedné aplikační dávce obsahuje 0,05 až 3,00 mg, výhodněji 0,10 mg až 2,00 mg, nejvýhodněji 0,25 mg až 1,00 mg nikotinu.

· r <

Kompozice obsahuje nikotin a jeho soli jako aktivní látku, acetylcystein jako látku stabilizující nikotin a zvyšující jeho biodostupnost, vodu jako rozpouštědlo, látku nebo směs látek upravujících aktuální aciditu jako složku stabilizační a zvyšující transmukosální absorpci. Jako další složky, které mohou být s výhodou v kompozici využity, jsou stabilizátory typu protimikrobních látek, stabilizátory typu látek vychytávajících katronty těžkých kovů nebo látek inhibujicích volné radikály, látky modifikující organoleptické vlastnosti. Do kompozic podle technického řešení je možno také přidat látky, které zlepšují fyzikální parametry aplikovaných kompozic, jako je viskozita a povrchové napětí a látky zlepšují stav povrchů dutiny ústní, tj. sliznic nebo zubů.

Nikotin je vysoce účinný alkaloid s velmi dobrou rozpustností ve vodě na silně alkalický roztok. S ohledem na dobrou snášenlivost a dostatečnou absorpci je vhodné, když hodnota pH roztoků nikotinu je nižší než 9,0 a vyšší než 7,0. Ke snížení hodnoty pH vodných roztoků nikotinu je vhodné využít jeho směsi se solemi organických kyselin, jako je kyselina citrónová, jablečná, vinná, mléčná, glykolová apod. Koncentrace nikotinu v roztoku se řídí objemem aplikovaných dávek, může být od 0,01 % do 10,00 % hmot., výhodněji od 0,10 % do 5 % hmot., nejvýhodněji od 0,20 % do 1 % hmot.. Jednotlivé aplikované dávky nikotinu mohou být v rozmezí od 0.05 mg do 3.00 mg, výhodněji od 0.10 mg do 2.00 mg, nejvýhodněji od 0.25 mg do 1.00 mg.

Acetylcystein je látka, která je výrazně hydrofilní. Karboxylová skupina může interagovat s bazickým dusíkem pyrrolidinového cyklu nikotinu. Má antioxidační působení, sulfhydrylová skupina může být donorem elektronů. Je to významné mukolytikum, snižuje viskozitu vodných roztoků mukoproteinů interakcí s disulfidickými vazbami. Snížená viskozita mukoproteinů souvisí s rychlejší difúzí molekul nikotinu k povrchu mukózní bariéry a vede tak k rychlejší a intenzivnější absorpci této látky. Koncentrace acetylcysteinu v kompozici podle technického řešení je v rozmezí od 0.1 % do 40 % hmot, výhodněji od 5 % do 30 % hmot., nejvýhodněji od 10 % do 20 % hmot..

Voda má v kompozici funkci rozpouštědla jednotlivých složek. Její podíl v kompozici podle technického řešení vynálezu je v rozmezí od 50 % do 99 % hmot., výhodněji od 65 % do 90 % hmot., nejvýhodněji od 75 % do 95 % hmot.. Voda může obsahovat polyhydrický alkohol, jako je glycerol, propylenglykol, mannitol, sorbitol, xylítol apod. v koncentraci od 2 % do 50 % hmot..

Složkou, která slouží k úpravě aktuální acidity, může být organická kyselina nebo aminokyselina tvořící parciální soli s nikotinem nebo výhodněji pufrovací systém acetátový, citrátový, trolaminový, trometamolový, karbonátový apod. Vhodné jsou dikarboxylové aminokyseliny jednotlivé nebo v kombinaci, jako je kyselina glutamová nebo aspartová, nebo bazické aminokyseliny, jako je lyzin nebo arginin. Hodnotu pH roztoků je výhodné vzhledem ke stabilitě nikotinu a k jeho biodostupnosti upravit na rozmezí od 6.0 do 9.5, výhodněji od 7.0 do 9.0.

Dalšími složkami, které mohou být s výhodou využitelné do kompozice podle řešení vynálezu, jsou konzervační přísady. Jako vhodné se jeví kyseliny a soli kyseliny sorbové nebo benzoové. Dalšími protímikrobními látkami vhodnými k danému účelu mohou být estery kyseliny parahydroxybenzoové, neboli parabeny, především methylparaben. Vhodné jsou také různé silice, jako je hřebíčková, tymiánová, mateřídoušková, eukalyptová, nebo extrakty z těchto rostlin v semipolárních rozpouštědlech. Protimikrobní působení může mít také propylenglykol nebo ethanol, které jsou využitelné také jako extrakčni činidla rostlinných materiálů. Vhodné jsou lihové nebo propylenglykolové tekuté extrakty z rostlin, jako je třezalka, islandský lišejník, Neem, šalvěj, vrbová kůra apod.

Sekvestranty, neboli koplexační činidla, jsou látky, které váží kationty těžkých kovů do stabilních komplexů a tak inaktivují jejich katalytické působení na rozkladné reakce nebo snižují jejich toxicitu. Z takto působících látek je možno využit především kyseliuy ethylendiaminotetraoctovou (EDTA) a její sodné soli.

Látky, které upravují chuťové vjemy, představují především sladidla. Nejčastěji se využívají různé cukry a cukerné alkoholy, jako je sacharóza, glukóza, fruktóza, med apod. Vhodné jsou především nekariogenní sladivé látky, jako je sorbitol, xylitol, glycerol. Významnou skupinou využitelnou pro dané účely jsou umělá nekalorická sladidla, jako je sůl sacharínu, sůl acesulfamu, aspartam, dihydrochalkon neohesperidinu, sukralosa, extrakt z lékořice, extrakt ze stévie apod.

Percepci čichových podnětů je možno řídit nebo modifikovat různými pro dané účely povolenými olfaktanty syntetického nebo přírodního původu. Z přírodních látek jsou vhodné monoterpenické složky obsažené v silicích, jako je peprmintová, spearmintová, anýzová, fenyklová, eukalyptová, koriandrová, kmínová, skořicová, hřebíčková, tymiánová, mateřídoušková, tužebniková, jalovcová, majoránková, zázvorová apod.

Do kompozic podle technického řešení je možno také přidávat další složky, které v pozitivním smyslu mění jejich fyzikální parametry. Viskozitu a povrchové napětí vodných roztoků látek je možno snížit přidáním etanolu nebo propylenglykolu. Je možno využít tenzidy, jako jsou ethoxylovaný ricinový olej, hydrogenovaný ethoxylovaný ricinový olej, lecitin a jeho deriváty, polysorbáty nebo poloxamery.

Jako látky, které pozitivně ovlivňují stav povrchů v dutině ústní, tj. sliznic a zubů, je možno využít širokou škálu vitamínů a minerálů, jako je celý komplex vitamínů B a jejich solí, vitamín C a jeho soli, estery a glykosidy, vitamín H, koenzym Q10, soli zinku, mědi, selenu, hořčíku, vápníku, manganu apod. Jako látky protizánětlivé jsou využitelné alfa bisabolol, allantoin, extrakt z třezalky, měsíčku, heřmánku apod.

Antioxidanty jsou látky, které mají jednak pozitivní účinek na sliznici dutiny ústní, jednak mohou stabilizovat nikotin v jeho vodném roztoku. Jako součást kompozic podle technického řešení jsou vhodné látky nebo jejich směsi rozpustné ve vodě, jako jsou siřičitany, hydrogensiřičitany, disiričitany, kyselina askorbová a její soli, extrakt z hroznového vína, extrakt z jader grapefruitu, extrakt ze zeleného čaje apod.

Kompozice podle technického řešení je určena k aplikaci do dutiny ústní, na povrch sliznice bukální, gingivální, horního patra a jazyka sprejem, tedy heterogenní nebo koloidní disperzí kompozice v plynu. Generátorem aerodisperze ve vzduchu může být buď pumpa, nebo rozprašování může být realizováno také proudem hnacího plynu z tlakové nádoby. Hnacím plynem může být s výhodou dusík, nebo jiný chemicky relativně inertní plyn nebo směs alkánů, jako je butan, izobutan nebo propan. Velikost dispergovaných částic mlhy nebo aerosolu může být v rozmezí od 20 nm po 100 pm, s výhodou od 500 nm do 5 pm. Pro aplikaci je vhodné, když součástí generátoru aerodisperze je dávkovači zařízení. Objemy kapaliny aplikované v jednotlivých dávkách mohou být v rozmezí od 50 pl do 2000 pl, výhodně od 150 pl do 500 pl. Uvedené parametry jsou orientační, nejsou předmětem technického řešení.

Příklady provedení

Příklad 1,2,3:

Složka	Složení (% hmot.)
Vzorek č. 1	Vzorek č. 2	Vzorek č. 3
Nikotin	1,00	2,00	3,00
Kyselina citrónová	0,95	1,55	2,10
Acetylcystein	25,00	15,00	5,00
Askorbyl fosfát sodný	-	3,00	5,00
Sorban draselný	0,10	0,10	0,10
Benzoan sodný	0,10	0,10	0,10
Sukralosa	0,07	0,08	0,10
Glycerin	5,00	10,00	15,00
Grape seed extrakt	1,50	0,75	-
Perfume	0,10	0,20	0,35
Hydrogenovaný pegyíovaný ricinový olej	0,12	0,12	0,12
Hydroxid sodný	q.s. pH 7,0-9,0	q.s. pH 7,0-9,0	q.s. pH 7,0-9,0
Voda	do 100,00 g	do 100,00 g	do 100,00 g

Postup přípravy: Ve vodě se rozpustí jednotlivé postupně přidávané složky. Roztok se podle potřeby zfiltruje a plní do tlakových nádob s dávkovacím ventilem nebo do uzavřených nádob s dávkovacím ventilem poháněným ručně ovládanou pumpou.

Průmyslové využití

Komposici podle vynálezu může vyrábět farmaceutický průmysl. Přípravek je vhodný k transmukosálni absorpci nikotinu za účelem odvykání kouření.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kompozice určená kbukální aplikaci nikotinu do systémového oběhu a distribuci do centrálního nervového systému za účelem odvykání kouření nebo jeho substituce v nepříznivých podmínkách pra kouření, vyznačující se tím, že obsahuje roztok nikotinu ve formě baze a/nebo jeho soli s organickou kyselinou v koncentraci 0,01 až 8,00 % hmot', výhodněji 0,10 až 4% hmot, nejvýhodněji 0,20 až 1 % hmot', dále roztok acetylcysteinu v koncentraci 0,1 až 40 % hmot, výhodněji 5 až 30 % hmot., nejvýhodněji 10 až 20 % hmot.*
2. Kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že pH roztoku je upraveno v rozmezí 6,0 až 9,5.
3. Kompozice podle nároku 1 a 2 vyznačující se tím, že obsahuje jako rozpouštědlo vodu v množství 50 až 99 % hmot., nebo její směs s polyhydrickým alkoholem, jako je glycerol, propylenglykol, mannitol, xylitol apod. v koncentraci 2 až 50 % hmotf, vztaženo na hmotnost roztoku.
4. Kompozice podle nároku 1 až 3 vyznačující se tím, že obsahuje nejméně jednu složku ze skupiny látek korigujících chuťové vjemy, látek korigujících čichové vjemy, látek konzervačních, sekvestračnlch, antioxidačních, solubilizačních a zlepšujících smáčení látek, které zlepšují fyzikální parametry aplikovaných kompozic, jako je viskozita a povrchové napětí a látek zlepšujících stav povrchů dutiny ústní, tj. sliznic nebo zubů.
5. Kompozice podle nároku 1 až 4 vyznačující se tím, že je určena k aplikaci nikotinu do dutiny ústní ve formě koloidní nebo makroheterogenní aerodisperze rozprašovacím zařízením s dávkovačem o objemu jednotlivých dávek v rozmezí od 50 μΙ do 2000 μΙ s výhodou od 150 μΙ do 500 μΙ.
6. Kompozice podle nároku 1 až 4 vyznačující se tím, že v jedné aplikační dávce obsahuje 0,05 až 3,00 mg, výhodněji 0,10 mg až 2,00 mg, nejvýhodněji 0,25 mg až 1,00 mg nikotinu.