CZ21661U1 - Bukální aerodisperze s nikotinem - Google Patents

Description

Bukální aerodisperze s nikotinem

Oblast techniky

Technické řešení se týká bukálního spreje s nikotinem obsahující látky zvyšující jeho stabilitu a biodostupnost.

Dosavadní stav techniky

O škodlivosti kouření existuje mnoho rozsáhlých statisticky hodnocených studií provedených na velkých souborech kuřáků a nekuřáků. Při vykouření jedné krabičky cigaret za den dodá kuřák do systémového oběhu denní dávku 20 až 30 mg (Benowitz NL et al., Clin. Pharmacol. Ther. 44 (1988) 23-28). Nikotin se velmi rychle absorbuje, po vdechnutí kouře se do deseti až dvaceti io sekund dostává do mozku (Benowitz NL et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 36 (1996) 597613). Je mnoho podkladů pro tvrzení, že na nikotin se vyvíjí tolerance a návyk po jeho působení na dopaminergní receptory v mozku (Hoffman D et al., Am. J. Health 73 (1983) 1050-1053). Je jednoznačně prokázáno, že při odvykání kouření se jedná o odvykání závislosti na nikotinu, jde tedy o léčbu nikotinismu. Je to proces, který je zpravidla dlouhodobý a relativně málo úspěšný (Cummings KM, Hyland A, Ann. Rev. Pub. Health 26 (2005) 583-599).

K odvykání kouření se využívají přípravky s nikotinem různého typu aplikované různou cestou.

Z důvodů snadnosti aplikace a dostatečné biodostupnosti nikotinu se běžně využívá absorpce sliznicemi dutiny ústní. Kuřák má snahu dosáhnout plazmatickou koncentraci nikotinu v rozmezí od 30 do 50 gg/1 (Lawson GM et al., J. Clin. Pharmacol. 38 (1998) 510-516), Pomalé uvolňování nikotinu je nevýhodné, klíčovým faktorem závislosti je farmakologická odezva na rychle dosažený, ostrý plazmatický pík nikotinu (Henningfield JE, Keenan RM, J. Consult. Clin. Psychol. 61 (1993) 743-750).

Žvýkací gumy (Shiffman S et al., Addiction 97 (2002) 505-516) obsahující 2 mg nebo 4 mg nikotinu mají biodostupnost přibližně 50 % (Benowitz NL, Jacob P ΙΠ, Savanapridi C, Clin. Phar25 macol. Ther. 41 (1987) 467-473). Plazmatické profily koncentrace nikotinu v čase se liší od situace při kouření stálostí hladin vzhledem k pomalému a plynulému uvolňování nikotinu do dutiny ústní (Henningfield JE et al. Drug Alcohol Depend. 33 (1993) 23-29). Biodostupnost nikotinu značně závisí na hodnotě pH v ústech, nedoporučuje se pít kyselé nápoje 15 minut před použitím a po použití žvýkací gumy (Henningfield JE et al., JAMA 264 (1990) 1560-1564), protože soli nikotinu v jeho ionizované formě mají sníženou transmukosální absorpci. Nepříjemný je pocit pálení v ústech a krku při použití této aplikační formy (Henningfield JE et al., CA Cancer J. Clin. 55 (2005) 281-299). Rychlost uvolňování nikotinu je značně nestandardní, někteří výrobci doporučují nežvýkat příliš intenzivně, aby nedošlo k jeho předávkování (Pat. US 6,344,222).

Lozengy jsou podobnou formou jako žvýkací gumy, nikotin se uvolňuje pomalým rozpouštěním v ústech (Pat. US 4,967,773), značně pomaleji než je tomu při kouření (Russel MAH et al., Lancet 2 (1985) 1370). Je patentována kompozice s rychlejší disolucí nikotinu (Pat. US 6,280,761). Pro vyšší biodostupnost bylo doporučeno pH 7 až 9 řízené uhličitanovým pufřem, přípravek byl dostatečně stabilní (Pat. US 6,280,761). Zvýšením pH z 7,4 na 8,5 bylo dosaženo zvýšení podílu neionizované formy z 30 % na 80 % a zvýšení biodostupnosti na 3,8 násobek (Pat. US 6,110,495). Malá účinnost lozengů byla přičítána nízké dávce nikotinu. Proto bylo v USA povoleno zvýšení dávky z 1 mg na 2 mg a 4 mg (Shiffman S et al., Arch. Intem. Med. 162 (2002) 1267-1276). Uvolňování nikotinu je pomalé, biodostupnost byla prokázána asi o 25 % vyšší než u žvýkacích gum (Choi JH et al., Nicotine Tob. Res. 5 (2003) 635-644). Další, méně běžnou formou jsou sublinguální tablety. Jsou to velmi malé ve vodě rozpustné tablety vkládané pod jazyk. Biodostupnost nikotinu v dávce je podobná jako u žvýkacích gum (Molander L, Lunell E, Eur. J. Clin. Pharmacol. 56 (2001) 813-819).

Nasální spreje jsou další aplikační formou nikotinu. Přípravky tohoto typu jsou v USA vázány na předpis lékaře (Henningfield JE et al., CA Cancer J. Clin. 55 (2005) 281-299). Aplikuje se po

-1 CZ 21661 Ul

0,5 mg nikotinu v 50 pg rozpouštědla do každé nosní dírky. Nikotin se absorbuje velmi rychle, výhodou je možnost individuálního dávkování nikotinu podle stavu závislosti pacienta (Schneider NG et al., Clin. Pharmacokinet. 31 (1996) 65-80). První dávky přípravku velmi často vyvolávají podráždění nosní sliznice.

Bukální polární sprej založený na alkoholovém, vodném nebo makrogolovém roztoku aktivních látek a aromatizačních přísad s důrazem na nikotin a jeho soli, klemastin a steroidní hormony s rozprašováním pumpou je předmětem patentů WO/1997/038662 a EP 0 904 055. Je také popsáno použití pumpy s rozprašovačem pro aplikaci nikotinu do dutiny ústní (Pat. US 5,186,925), je také chráněno řešení orálního spreje s nikotinem inkorporovaným do mikrosfér (Pat. US io 5,939,100).

Nový, a v současné době oblíbený, typ výrobků pro aplikaci nikotinu představuje tzv. elektronická cigareta (Pat. EP Appl. 1618803). Nikotin se vstřebává z dutiny ústní a z plic po inhalaci. Světová zdravotnická organizace vydala oficiální prohlášení, že výrobek nedoporučuje jako prostředek k odvykání kouření z důvodu nedostatku informací o jeho bezpečnosti a účinnosti (Anon., Marketers of electronic cigarettes should halt unproved therapy claims. World Health Organization, 2008 -09-19).

Značně problémový může být vliv nezanedbatelné koncentrace vydechnutých par nikotinu v omezených prostorech dopravních prostředků na zdraví nekuřáků a především dětí, které mají detoxikační mechanismy nikotinu výrazně slabší než dospělí.

Nikotin je vysoce účinná přírodní látka ze skupiny alkaloidů. Má velmi rychlý nástup účinku, ovlivňuje řadu funkcí, mj. srdce, cév a mozku. Střední smrtná jednorázová dávka (LD 50) je mezi 30 a 60 mg (Gosselin RE, Clinical toxicology of commercial products, VI. Ed., Williams & Wilkins, Baltimore 1988, pp 311-313), k závažným toxickým reakcím může docházet především u nekuřáků již po dávce 4 až 8 mg, u dětí je tato dávka ještě nižší. Není známo účinné antidotum proti této látce.

Přestup všech alkaloidů, včetně nikotinu, přes biologické bariéry je snadnější v případě aplikace jejich roztoků v neionizované formě, tedy při hodnotách aktuální acidity převyšujících co nejvíce hodnotu pKa. Hodnota pKa je parametr, který vyjadřuje hodnotu pH, při které je stejná koncentrace ionizované a neionizované formy látky. Při podání biologicky aktivních látek je také nutno zohlednit fyziologické podmínky. Určitým kompromisem mezi fyziologicky optimální hodnotou pH (roztok isoacidní) hodnotou pH optimální z hlediska přestupu bariér je tzv. euacidní hodnota pH. Tato euacidní hodnota pH zaručuje dostatečnou biodostupnost při hodnotě pH vyhovující zároveň pro biologické prostředí i pro aplikovanou látku. Biologická dostupnost je parametr, kteiý vyjadřuje podíl z celkového množství aplikované látky, která se dostane do systémového oběhu nebo k cílové tkáni či struktuře.

V případě mnohých látek se docílí euacidní hodnota pH kombinací vhodného poměru látky ve formě kyseliny nebo baze a její soli. V případě kompozice nikotinu podle vynálezu se jedná o kombinaci baze nikotinu s jeho solí tvořenou přidáním vhodného množství kyseliny.

Kromě zvýšení podílu neionizované formy jako prostředku zvýšení biodostupnosti látek je speci40 fickou možností při bukální aplikaci látek snížení bariérové funkce mucinu. Mucin je vysokomolekulámí glykoprotein, který se vyznačuje vysokou viskozitou vodných roztoků. Jeho viskozitu je možno snížit látkami, které se nazývají mukolytika. Dnes již klasickou skupinou mukolytik jsou sloučeniny, které obsahují v molekule thiolovou skupinu, který působí snížení síťování molekuly mucinu mechanismem redukce disulfidických skupin. Reakce je doprovázená podstat45 ným snížením viskozity roztoku, což se využívá při řešení symptomů různě závažných onemocnění plic a respiračního ústrojí. Takto působí aminokyseliny cystein, methionin a jejich estery a étery (Takatsuka S et al,, Int. J. Pharm. 349 (2008) 94-100).

Existuje mnoho jiných nethiolových mukolytických látek, které působí různými mechanismy. Depolymerizačně působí na mucin různé enzymy (Rubín BK, Respirátory Care, 52 (2007) 85950 8 65). V praxi jsou tradičně využívány roztoky elektrolytů, jako je chlorid amonný nebo chlorid

-2CZ 21661 Ul sodný vyvolávající parciální dehydratací obalu makromolekul mucinu snížení viskozity jejich roztoku. Patentováno je použití upravené mořské vody použitelné jako mukolytikum ve formě aerosolu (Pat. US 7097852). Kombinace elektrolytů s hypertonickými roztoky cukrů (med, fíky apod.) nebo polyhydrických alkoholů (mannítol, sorbitol, xylitol, pentaerythritol) má v tradiční medicíně a v léčitelství své místo především v pediatrii.

V terapeutické praxi se jako mukolytika hojně využívají mnohé fytokomplexy získané extrakcí z různých částí rostlin. Dlouhodobou tradici mají extrakty z květů nebo kořenů rostliny Primula veris nebo Primula elatior obsahující tríterpenické saponiny a fenolické glykosidy (Anon.: Assessment report on Primula veris, Primula elatior (L.), radix. EMEA(HPMC/144474/2006). Saponiny se výrazně uplatní ve vodném roztoku mechanismem povrchové aktivity. Použití rostlinných saponinů a sapogeninů ke snížení viskozity hlenu (sputum) jako součást jeho mikrobiologické analýzy je chráněno patentem (Pat, US 4053363). Obdobně působí triterpenické saponiny obsažené v listech Hedera helix (Krafit K, Zeitschr. Phytotherap. 25 (2004) 179-181; Fazio S et al., Phytomedicine 16 (2009) 17-24). Silice z Eucalyptus globulus obsahuje především 1,8cineol (eucalyptol) a dále řadu látek typu terpenů, sesquiterpenů a sesquiterpenolů působících různými mechanismy, mj. i mukolytickým (Tibballs J, Med. J. Aust. 163 (1995) 177-180). Také Liquiritia glabra poskytuje ve svých kořenech komplex povrchově aktivních látek, který po oddělení nežádoucího glycyrhizinu působí mukolyticky (Guslandi M, Int. J. Clin. Parmacol. Ther. Toxicol., 23 (1985) 398-402). Kombinace látek obsažených v Lichen islandicus a Althea offícinalis spolu s lokálním anestetikem je součástí WO/2006/032364. Species Tussilago farfara a genus Verbascum obsahují v květech komplex látek, především typu flavonoidů a saponinů, které se projevují kromě jiného také mukolytickým efektem (Newall CA, Anderson LA, Phillipson JD, Herbal Medicines, Pharmaceutical Press, London 1996). Existuje řada dalších fytokomplexů, které se používají v praxi s deklarovaným mukolytickým účinkem, jako je např. Euphrasia, Origanum, Pimpinella, Thymus, Trifolium apod.

Nikotin je látka relativně stabilní, na vzduchu se rozkládá oxidací, rozklad je urychlen světlem. Reakce je katalyzována silnými akceptory elektronů, inhibována látkami, které vychytávají radikály. Při rozkladné reakci se tvoří především N-oxidy alkylpyrrolidinů (Suffredini HB et al., Anal. Letters 38 (2005) 1587-1599) a v menším rozsahu také pyrrolidinony (Beckwith ALJ et al., Austral. J. Chem. 36 (1983) 719-739). V nikotinu sorbovaném na různé celulosy byl nalezen také kotinin a methanon-(l-methyl-3-pyrrolidinyl)-3-pyridinyl (Mihranyan A, Andersson S-B, Ek R, Eur. J. Pharm, Sci. 22(2004) 279-286). Jednou z možností stabilizace nikotinu je jeho adsorpce na celulózu z řas, bakterií nebo hub (WO/2005/023227). Metabolizace nikotinu se děje především v játrech, byly nalezeny desítky metabolitů (Moyer TP et al., Clin. Chem. 48 (2002) 14601471). Pro stabilizaci nikotinu v roztoku je nutné přidávat antioxidanty rozpustné ve vodě.

Podstata technického řešení

Bukální aerodisperze s nikotinem určená k distribuci do centrálního nervového systému za účelem odvykání kouření nebo jeho substituce v nepříznivých podmínkách pro kouření, obsahující v jedné aplikační dávce od 50 mg do 1 000 mg roztoku, který obsahuje 0,01 % až 8,00 % hmotn. nikotinu ve formě směsi baze a jeho soli s kyselinou, podle technického řešení spočívá v tom, že obsahuje fytokomplex s mukolytickým účinkem v koncentraci od 0,50% do 15,00% hmotn., výhodněji od 0,50 % do 5,00 % hmotn., nejvýhodněji od 1,00 % do 5 % hmotn. získaný extrakcí z rostlin, vybraných ze skupiny Primula veris, Primula elativ, Hedera helix, Eucalyptus globulus, nebo Liquiritia glabra.

Bukální aerodisperze může dále obsahovat 0,05 % až 1,50 % hmotn. fytokomplex s antioxidačním účinkem, vybraný ze skupiny flavonů, flavonolů, flavanonů, flavanonolů, isoflavonů, neoflavonoidů, anthocyanidinů, proanthocyanidinů a jejich oligomerů a polymerů získaný extrakcí rostlin Camellia sinensis, Curcuma longa, Rosmarinus officinalis, Sylibium marianum, Vitis vinifera, Ginkgo biloba, Euterpe oleracea, Vaccinium myrtillus, Morinda citrifolia, Malpighia glabra.

-3CZ 21661 Ul

Bukální aerodisperze s výhodou dále obsahuje pufr nebo látku upravující aktuální aciditu v rozmezí pH od 6,0 do 9,5, výhodněji v rozmezí od 7,0 do 9,0, nejvýhodněji 8,5.

Bukální aerodisperze obsahuje jako rozpouštědlo vodu v koncentraci 50 až 99 % hmotn., nebo její směs s polyhydrickým alkoholem, jako je glycerol, propylenglykol, a/nebo cukrem vybraným ze skupiny mannitol, xylitol, glukosa, fruktosa, sacharosa v koncentraci od 2 do 50 % hmotn.

Bukální aerodisperze s výhodou dále obsahuje nejméně jednu složku ze skupiny látek korigujících chuťové vjemy, látek korigujících čichové vjemy, látek konzervačních, dále může obsahovat látky ze skupiny látek sekvestračních, látek antioxidačních, látek solubilizačních a zlepšujících smáčení, látek, které zlepšují fyzikální parametry aplikovaných kompozic, jako je viskozita a i o povrchové napětí a látek zlepšujících stav povrchů dutiny ústní, tj. sliznic nebo zubů.

Podrobný popis:

Přípravek obsahuje vedle nikotinu a jeho soli jako aktivní látku, mukolytikum přírodního rostlinného původu jako látku zvyšující biodostupnost nikotinu, antioxidant přírodního rostlinného původu jako látku stabilizující nikotin před oxidací a vodu jako rozpouštědlo. Jako další složky, které mohou být s výhodou v kompozici využity, jsou stabilizátory typu protimikrobních látek, stabilizátory typu látek vychytávajících kationty těžkých kovů nebo stabilizátory typu látek inhibujících volné radikály, mohou být použity také látky modifikující organoleptické vlastnosti. Do kompozic podle vynálezu je možno také přidat látky, které zlepšují fyzikální parametry aplikovaných kompozic, jako je viskozita a povrchové napětí a látky zlepšují stav povrchů dutiny ústní, tj. sliznic nebo zubů.

Nikotin je vysoce účinný alkaloid s velmi dobrou rozpustností ve vodě na silně alkalický roztok. S ohledem na dobrou snášenlivost sliznice dutiny ústní a dostatečnou absorpci přes sliznici dutiny ústní do systémového oběhu je vhodné, když hodnota pH roztoků nikotinu je nižší než 9,0 a vyšší než 7,0. Ke snížení hodnoty pH vodných roztoků nikotinu je vhodné využít jeho směsi se solemi kyselin, jako je kyselina citrónová, jablečná, vinná, mléčná, glykolová, fosforečná apod. Koncentrace nikotinu v roztoku se řídí objemem aplikovaných dávek, může být od 0,01 % do 10,00 %, výhodněji od 0,10 % do 5 %, nejvýhodněji od 0,20 % do 1 %. Jednotlivé aplikované dávky nikotinu mohou být v rozmezí od 0,05 mg do 3,00 mg, výhodněji od 0,10 mg do 2,00 mg, nej výhodněji od 0,25 mg do 1,00 mg.

Mukolytické látky jsou výrazně hydrofilní látky snižující viskozitu mucinu jako látky typu mukoproteinu. Snížená viskozita mukoproteinů souvisí s rychlejší difúzí molekul nikotinu k povrchu mukózní bariéry a vede tak k rychlejší a intenzivnější absorpci této látky. Mukolytické látky přírodního rostlinného původu vhodné pro zvýšení biodostupnosti nikotinu v kompozici jsou stejné, jaké jsou tradičně používané jako látky expektorační usnadňující vykašlávání hlenu především v pediatrii. Používají se tedy ťytokomplexy získané extrakcí z rostlinných drog, jako jsou vodné nebo alkoholické extrakty z květů nebo kořenů rostliny Primula veris nebo Primula elatior obsahující triterpenické saponiny a fenolické glykosidy. Obdobně působí triterpenické saponiny obsažené v listech Hedera helix. Vhodná do kompozice podle vynálezu je také silice získaná z listů Eucalyptus globulus, která obsahuje především 1,8-cineol (eucalyptol) a dále řadu látek typu terpenů, sesquiterpenů a sesquiterpenolů. Také fytokomplex z rostliny Liquiritia glabra, získaný extrakcí kořenů poskytuje ve svých kořenech povrchově aktivní látky, které po oddělení nežádoucího glycyrhizinu působí mukolyticky. Další vhodnou složkou kompozice je kombinace látek obsažených v Lichen islandicus, Althea officinalis, a také látky obsažené ve species Tussilago farfara a genus Verbascum. Existuje řada dalších fytokomplexů, které je možno použít s požadovaným mukolytickým účinkem, jako je např. Euphrasia, Origanum, Pimpinella, Thymus, Trifolium apod. Mukolyticky působící fytokomplexy je možno jako součást kompozice použít v koncentraci od 0,1 % hmotn. do 15 % hmotn., lépe v koncentraci od 0,5 % hmotn. do 5 % hmotn., nejlépe od koncentrace 1 % hmotn. do 2 % hmotn.

Antioxidanty jsou látky, které mají v kompozici význam z hlediska stabilizace nikotinu v jeho roztoku před oxidačními reakcemi, zároveň mají pozitivní účinek na sliznici dutiny ústní. Jako

-4CZ 21661 Ul součást kompozic podle technického řešení jsou vhodné látky přírodního rostlinného původu nebo jejich směsi rozpustné ve vodě jako je kyselina askorbová a její soli, různé flavonoidy, jako flavony, flavonoiy, flavanony, flavanonoly, isoflavony, neoflavonoidy, anthocyanidiny, proanthocyanidiny a jejich oligomery a polymery. Z fytokomplexů získaných extrakcí rostlinných materiálů obsahujících látky uvedené kategorie je možno uvést extrakt z listů rostliny Camellie sinensís obsahující katechiny ze skupiny flavanolů, dále extrakt ze Silybium marianum obsahující komplex silymarin, extrakt Curcuma longa obsahující komplex kurkumin, dále extrakt Rosmarinus officinalis obsahující kyselinu rozmarýnovou, extrakt Vitis vinifera obsahující proanthocyanidiny a další polyfenolické látky různého typu, extrakt z listů rostliny Ginkgo biloba obsahuje flavonoidy, plody Vaccinium myrtillus obsahují anthocyanidiny, stejně jako Euterpe oleracea. Kromě epikatechinů obsažených v zeleném čaji, mají při běžném využití jako součást stravy nej významnější místo flavanol quercetin a póly fenol resveratrol. Významným zdrojem kyseliny askorbové a jejích solí jsou extrakty z rostlin Morinda citrifolia a Malpighia glabra. Koncentrace fytokomplexů získaných extrakcí z rostlin obsahujících různé antioxidanty v kompozici je v rozmezí od 0,05 % hmotn. do 5 % hmotn., lépe od 0,25 % hmotn. do 1,5 % hmotn., nejlépe od 0,50 % hmotn. do 1 % hmotn. Voda má v kompozici funkci rozpouštědla jednotlivých složek. Její podíl v kompozici podle technického řešení je v rozmezí od 50 % do 99 %, výhodněji od 65 % do 90 %, nej výhodněji od 75 % do 95 %,

Složkou, která slouží k úpravě aktuální acidity, může být kyselina nebo hydroxid, případně amin nebo aminokyselina tvořící parciální soli s nikotinem nebo výhodněji pufrovací systém acetátový, citrátový, trolaminový, trometamolový, karbonátový apod. Vhodné jsou dikarboxylové aminokyseliny jednotlivé nebo v kombinaci, jako je kyselina glutamová nebo aspartová, nebo bazické aminokyseliny, jako je lyzin nebo arginin. Hodnotu pH roztoků je výhodné vzhledem ke stabilitě nikotinu a k jeho biodostupnosti upravit na rozmezí od 6,0 do 9,5, výhodněji od 7,0 do 9,0, nejvýhodněji na pH 8,5.

Dalšími složkami, které mohou být s výhodou využitelné do kompozice podle technického řešení, jsou konzervační přísady. Jako vhodné se jeví kyseliny a soli kyseliny sorbové nebo benzoové. Dalšími protimikrobními látkami vhodnými k danému účelu mohou být estery kyseliny parahydroxybenzoové, neboli parabeny, především methylparaben. Vhodné jsou také různé silice, jako je hřebíčková, tymiánová, mateřídoušková, eukalyptová, nebo extrakty z těchto rostlin v semipolámích rozpouštědlech. Protimikrobní působení může mít také propylenglykol nebo ethanol, které jsou využitelné také jako extrakční činidla rostlinných materiálů. Vhodné jako konservand jsou lihové nebo propylenglykolové tekuté extrakty z rostlin, jako je třezalka, islandský lišejník, Neem, šalvěj, vrbová kůra apod.

Látky, které upravují chuťové vjemy, představují především sladidla. Nej častěji se využívají různé cukry a cukerné alkoholy, jako je glycerol, propylenglykol, sacharóza, glukóza, fruktóza, sorbitol, mannitol, xylitol, včelí med apod. Významnou skupinou využitelnou pro dané účely jsou umělá nekalorická sladidla, jako je sůl sacharínu, sůl acesulfamu, aspartam, dihydrochalkon neohesperidinu, sukralosa, extrakt z lékořice, extrakt ze stévie apod. Percepci čichových podnětů je možno modifikovat silicemi jako je peprmintová, spearmintová, anýzová, ťenyklová, eukalyptová, koriandrová, kmínová, skořicová, hřebíčková, tymiánová, mateřídoušková, tužebníková, jalovcová, majoránková, zázvorová apod. Do kompozic podle vynálezu je možno také přidávat další složky, které v pozitivním smyslu mění jejich fyzikální parametry. Viskozitu a povrchové napětí vodných roztoků látek je možno snížit přidáním etanolu nebo propylenglykolu, je možno využít tenzidy. Jako látky, které pozitivně ovlivňují stav povrchů v dutině ústní, tj. sliznic a zubů, je možno využít širokou škálu vitamínů a minerálů, jako je celý komplex vitamínů B a jejich solí, vitamín C a jeho soli, estery a glykosidy, vitamín H, koenzym Q10, soli zinku, mědi, selenu, hořčíku, vápníku, manganu apod. Jako látky protizánětlivé jsou využitelné alfa bisabolol, allantoin, extrakt z třezalky, měsíčku, heřmánku apod.

Bukální spray podle technického řešení je určen k aplikaci do dutiny ústní, na povrch sliznice bukální, gingivální, horního patra a jazyka sprejem, tedy heterogenní nebo koloidní disperzí kompozice v plynu. Generátorem aerodisperze ve vzduchu může být buď pumpa, nebo rozprašo- 5 CZ 21661 U1 vání může být realizováno také proudem hnacího plynu z tlakové nádoby. Hnacím plynem může být s výhodou dusík, nebo jiný chemicky relativně inertní plyn nebo směs alkánů, jako je butan, izobutan nebo propan. Velikost dispergovaných částic mlhy nebo aerosolu může být v rozmezí od 20 nm po 100 pm, s výhodou od 500 nm do 5 pm. Pro aplikaci je vhodné, když součástí gene5 rátoru aerodisperze je dávkovači zařízení. Objemy kapaliny aplikované v jednotlivých dávkách mohou být v rozmezí od 50 pl do 2 000 pl, výhodně od 150 pl do 500 pl. Uvedené parametry jsou orientační, nejsou předmětem technického řešení.

Příklady provedení

Příklad 1, 2, 3, 4:

Složka		Složení (% hmotn.)	-1
Vzorek č. 1	Vzorek č. 2	Vzorek č. 3	Vzorek č. 4
Nikotin	1,00	0,2	2	1
Kyselina citrónová	0,95	1,55	1,55	2,10
Primula veris extrakt	2,00	-	-	-
Hedera helix extrakt	-	3,00	-	-
Liquiritia glabra extrakt	-	-	10,00	i
Tussilago farfara extrakt	-	-	-	1,00
Camellia sinensis extrakt	1,00	-	-	-
Rosmarinus officinalis extrakt	-	0,50	-	I
Equisetum arvense extrakt	-		0,30	-
Gingo biloba extrakt	-	-	1,00	-
Vitis vinifera extrakt	-	-	-	0,10
Sorban draselný	0,10	0,10	0,1	0,10
Benzoan sodný	0,10	0,10	0,1	0,10 1
Sukralosa	0,07	0,08	0,07	0,10
Glycerin	5,00	10,00	10	15,00
	!
Aroma	0,10	0,20	0,3	0,35
Hydrogenovaný pegylovaný ricinový olej	0,12	0,12	0,12	0,12
Hydroxid sodný	q.s. pH 7,0 - 9,0	q.s. pH 7,0 - 9,0	q.s. pH 7,0 - 9,0	q.s. pH 7,0 - 9,0
Voda	do 100,00 g	do 100,00 g	do 100,00 g	do 100,00 g

Postup přípravy:

Ve vodě se rozpustí jednotlivé postupně přidávané složky. Roztok se podle potřeby zfiltruje a plní do tlakových nádob s dávkovacím ventilem nebo do uzavřených nádob s dávkovacím ventilem poháněným ručně ovládanou pumpou.

Průmyslová využitelnost

Přípravek podle technického řešení je určen k odvykání kouření nebo jeho substituci v nepříznivých podmínkách pro kouření.

Claims (5)

1. Bukální aerodisperze s nikotinem obsahující v jedné aplikační dávce od 50 mg do 1 000 mg 20 roztoku, který obsahuje 0,01 % až 8,00 % hmotn. nikotinu ve formě směsi baze a jeho soli s kyselinou, vyznačující se tím, že obsahuje fytokomplex s mukolytickým účinkem v

-6CZ 21661 Ul koncentraci od 0,50 % do 15,00 % hmotn., výhodněji od 0,50 % do 5,00 % hmotn., nej výhodněji od 1,00 % do 5 % hmotn. získaný extrakcí z rostlin, vybraných ze skupiny Primula veris, Primula elatior, Hedera helix, Eucalyptus globulus, nebo Liquiritia glabra.

2. Bukální aerodisperze podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 0,05 %

5 až 1,50 % hmotn. fytokomplex s antioxidačním účinkem, vybraný ze skupiny flavonů, ťlavonolů, flavanonů, flavanonolů, isoflavonů, neoflavonoidů, anthocyanidinů, proanthocyanidinů a jejich oligomerů a polymerů získaný extrakcí rostlin Camellia sinensis, Curcuma longa, Rosmarinus officinalis, Sylibium marianum, Vitis vinifera, Ginkgo biloba, Euterpe oleracea, Vaccinium myrtillus, Morinda citrifolia, Malpighia glabra.

io

3. Bukální aerodisperze podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že obsahuje pufr nebo látku upravující aktuální aciditu v rozmezí pH od 6,0 do 9,5, výhodněji v rozmezí od 7,0 do 9,0, nejvýhodněji 8,5.

4. Bukální aerodisperze podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že kompozice obsahuje jako rozpouštědlo vodu v koncentrací 50 až 99°% hmotn. nebo její směs s polyhydric15 kým alkoholem, jako je glycerol, propylenglykol, a/nebo cukrem vybraným ze skupiny mannitol, xylítol, glukosa, fruktosa, sacharosa v koncentraci od 2 do 50 % hmotn.

5. Bukální aerodisperze podle nároků i až 4, vyznačující se tím, že obsahuje nejméně jednu složku ze skupiny látek korigujících chuťové vjemy, látek korigujících čichové vjemy, látek konzervačních, dále může obsahovat látky ze skupiny látek sekvestračních, látek

20 antioxidačních, látek solubilizačních a zlepšujících smáčení, látek které zlepšují fyzikální parametry aplikovaných kompozic, jako je viskozita a povrchové napětí a látek zlepšujících stav povrchů dutiny ústní, tj. sliznic nebo zubů.