CZ2015272A3 - Polymerní film s obsahem fotosensitizérů a jeho použití - Google Patents
Polymerní film s obsahem fotosensitizérů a jeho použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015272A3 CZ2015272A3 CZ2015-272A CZ2015272A CZ2015272A3 CZ 2015272 A3 CZ2015272 A3 CZ 2015272A3 CZ 2015272 A CZ2015272 A CZ 2015272A CZ 2015272 A3 CZ2015272 A3 CZ 2015272A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- aminolevulinic acid
- polymer film
- citrate
- soluplus
- film containing
- Prior art date
Links
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 title claims description 40
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 79
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 claims abstract description 67
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 55
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 69
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 66
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 claims description 37
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 28
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 21
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 21
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 18
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 18
- -1 5-aminolevulinic acid ester Chemical class 0.000 claims description 17
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 17
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 16
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 claims description 10
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 10
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- 229950010481 5-aminolevulinic acid hydrochloride Drugs 0.000 claims description 7
- DRVWZEWZXCZNAR-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1CCNC2=CC(Br)=CC=C21 DRVWZEWZXCZNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-aminolevulinate Chemical group COC(=O)CCC(=O)CN YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 claims description 6
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 4
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 4
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 2
- SKHXHUZZFVMERR-UHFFFAOYSA-N 1-Isopropyl citrate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O SKHXHUZZFVMERR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMQYZLJIDNYQLX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-octadecoxy-2-(2-octadecoxy-2-oxoethyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC IMQYZLJIDNYQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYQOILLJDKPETL-UHFFFAOYSA-N 5-aminolevulinic acid hexyl ester Chemical compound CCCCCCOC(=O)CCC(=O)CN RYQOILLJDKPETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950000258 5-aminolevulinic acid hexyl ester Drugs 0.000 claims description 2
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- RDOFJDLLWVCMRU-UHFFFAOYSA-N Diisobutyl adipate Chemical compound CC(C)COC(=O)CCCCC(=O)OCC(C)C RDOFJDLLWVCMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CGSLYBDCEGBZCG-UHFFFAOYSA-N Octicizer Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(OCC(CC)CCCC)OC1=CC=CC=C1 CGSLYBDCEGBZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- REVZBRXEBPWDRA-UHFFFAOYSA-N Stearyl citrate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O REVZBRXEBPWDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 claims description 2
- 229940031769 diisobutyl adipate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 2
- LZYXPFZBAZTOCH-UHFFFAOYSA-N hexyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCCCCCOC(=O)CCC(=O)CN LZYXPFZBAZTOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940116396 monostearyl citrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003175 pectinic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 claims description 2
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 claims description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 2
- UKBHVNMEMHTWQO-UHFFFAOYSA-N trioctadecyl 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)CC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC UKBHVNMEMHTWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- UWCARQNCMNLFOJ-UHFFFAOYSA-N C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O.C(C)(=O)CCCCCCCC[Al](CCCCCCCC)CCCCCCCC Chemical compound C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O.C(C)(=O)CCCCCCCC[Al](CCCCCCCC)CCCCCCCC UWCARQNCMNLFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 claims 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 claims 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 claims 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- AMMPRZCMKXDUNE-UHFFFAOYSA-N trihexyl 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCCCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCCCC)CC(=O)OCCCCCC AMMPRZCMKXDUNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 22
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract description 17
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 abstract description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 94
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 85
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 45
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 36
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 31
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 28
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 12
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 11
- 229920005605 branched copolymer Polymers 0.000 description 11
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 10
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 10
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000002359 drug metabolite Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 7
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 7
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 7
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 6
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 5
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 5
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 102000003875 Ferrochelatase Human genes 0.000 description 2
- 108010057394 Ferrochelatase Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 2
- 229940118199 levulan Drugs 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- HDDLVZWGOPWKFW-UHFFFAOYSA-N trimethyl 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound COC(=O)CC(O)(C(=O)OC)CC(=O)OC HDDLVZWGOPWKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNVXWIINBUTFEP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-phenylphenoxy)methyl]oxirane Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 DNVXWIINBUTFEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCBENZWRKDJSS-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(2-carboxyethyl)pyrazin-2-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CN=C(CCC(O)=O)C=N1 LPCBENZWRKDJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBOSBRHMHBENLP-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Butylphenyl Salicylate Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O DBOSBRHMHBENLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLHFONARZHCSET-UHFFFAOYSA-N 5-aminolevulinic acid hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(=O)CCC(O)=O ZLHFONARZHCSET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTRAXIFBNRTFND-UHFFFAOYSA-N 7-acetyl-9-hexyl-8-hydroxypentadecane-6,7,8-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCC(CCCCCC)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(CCCCCC)(C(C)=O)C(O)=O PTRAXIFBNRTFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUKJJRGOSLWRNQ-UHFFFAOYSA-N 7-butanoyl-9-hexyl-8-hydroxypentadecane-6,7,8-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCC(CCCCCC)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(CCCCCC)(C(O)=O)C(=O)CCC PUKJJRGOSLWRNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000781 aminolevulinic acid hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003822 cell turnover Effects 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000006253 efflorescence Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 239000000321 herbal drug Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- UJYSYPVQHFNBML-UHFFFAOYSA-N methyl 5-aminolevulinate hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC(=O)CCC(=O)C[NH3+] UJYSYPVQHFNBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940112139 metvixia Drugs 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229920003172 poly (isopropyl acrylamide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- RKCAIXNGYQCCAL-UHFFFAOYSA-N porphin Chemical compound N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 RKCAIXNGYQCCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000003716 rejuvenation Effects 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 230000037075 skin appearance Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- VNOYUJKHFWYWIR-ITIYDSSPSA-N succinyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CCC(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 VNOYUJKHFWYWIR-ITIYDSSPSA-N 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098956 topical powder Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/502—Plasticizers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/21—Acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Řešení se týká přípravy systémů na bázi polymerních nosičů pro řízený transport 5-aminolevulové kyseliny a jejích derivátů pro fotodynamickou terapii a estetickou medicínu.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká přípravy systémů na bázi polymerních nosičů pro řízený transport fotosensitizérů (5-aminolevulové kyseliny a jejích derivátů) pro fotodynamickou terapii a estetickou medicínu.
Dosavadní stav techniky
5-Aminolevulová kyselina (ALA) je endogenní metabolit obvykle tvořený v mitochondriích ze sukcinyl-CoA a glycinu. Konjugace osmi ALA molekul vede k tvorbě protoporfyrinu IX (PpIX), který je dále metabolizován a nakonec vede ke vzniku hernu. Konverze PpIX na jeho následné substráty vyžaduje aktivitu enzymu ferrochelatázy, která je z hlediska rychlosti metabolýzy ALA na hem limitující. Při zevním podání, je konverze ALA na PpIX velmi rychlá, avšak PpIX nemůže být ferrochelatázou rychle převedena na konečný produkt hem, proto se PpIX hromadí v buňkách. Vzhledem k tomu) že PpIX je silný fotosenzibilizátor, tato metabolická cesta je hojně využívána ve fotodynamické terapii (PDT). Vzhledem k nestabilitě ALA jako takové, která je způsobena dimerizací na pyrazin-2,5-dipropionovou kyselinu, se ALA používá ve formě relativně hydrofilního hydrochloridu. Ačkoliv PDT na bázi ALA se ukázala být velmi úspěšná v léčbě některých druhů rakoviny včetně rakoviny kůže a řady chorob kůže, omezená difúze hydrofilní ALA do nádoru způsobuje, že lokalizace ALA v tkáni není optimální. Zlepšení biodostupnosti lze dosáhnout použitím derivátů ALA, především ve formě lipofilních esterů ALA, které lépe pronikají do léze. Nejčastěji používané deriváty jsou methylester a hexylester ALA, které se vzájemně liší kinetikou penetrace do kůže a lokalizací v kůži. Jsou popsány i další deriváty, sole a sole derivátů, avšak komerčního uplatnění příliš nenašly. Komerční nejúspěšnější preparáty jsou na bázi ALA (Aladerm, Porphin), hydrochloridu ALA (Gliolan, prášek pro přípravu roztoku, 1,5 g, Medac; Levulan, 20% roztok, DUSÁ Pharmaceuticals, US Patents: 5,079,262; 5,211,938; 5,954,703; Levulan Kerastics, 20% TOPICAL POWDER FOR SOLUTION Solution; Topical; Aminolevulinic Acid Hydrochloride 23.6%) a hydrochloridu methylesteru ALA (Metvix, krém s 16% mALA.HCI, Galderma; Metvixia, krém s 16,8% mALA.HCI, Galderma).
ALA se prosadila v posledních letech jako metoda volby pro superficiální basocelulární karcinom, což je nejčastější zhoubný nádor vůbec. Jeho incidence navíc dramaticky roste se stárnutím populace a s vyšší sluneční expozicí. Současně s tím roste zájem o vynikající estetický výsledek takového ošetření, což ALA zcela splňuje. Značný potenciál nachází ALA v estetické medicíně. PDT pomocí ALA je osvědčená při stimulaci obměny dysplastických buněk, což spolu s reparativním zánětem přispívá ke značnému omlazení vzhledu kůže spolu s odstranění eflorescencí. Jinou známou indikací je využití při léčbě akné. Smysl má nasazení v monoterapii při lehké a střední formě, v kombinaci se systémovou léčbou u jizvících forem.
Podstata vynálezu
Polymerní film s obsahem fotosensitizérů, který obsahuje farmaceuticky akceptovatelný polymer a 5aminolevulovou kyselinu a/nebo její derivát, může být tvořen jednou a více vrstvami. Obsahuje 5aminolevulovou kyselinu a/nebo její deriváty, které jsou obsaženy alespoň v jedné vrstvě.
Derivát 5-aminolevulové kyseliny je vybrán ze skupiny hydrochlorid 5-aminolevulové kyseliny, ester 5-aminolevulové kyseliny, hydrochlorid esteru 5-aminolevulové kyseliny.
Esterem 5-aminolevulové kyseliny je methylester 5-aminolevulové kyseliny nebo hexylester 5aminolevulové kyseliny.
Hydrochloridem esteru 5-aminolevulové kyseliny je hydrochlorid methylesteru 5-aminolevulové kyseliny, hydrochlorid hexylesteru 5-aminolevulové kyseliny.
1. Polymerní film obsahuje farmaceuticky akceptovatelný plastifikátor.
Farmaceuticky akceptovatelný polymer je vybrán ze skupiny: Polyakrylová kyselina, polyethylenoxid, polyethylenglykol,^ polypropylenglykol, blokové kopolymery polyethylenglykolu a polypropylenglykolu, polysorbát, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyakrylamid, poly(isopropylakrylamid), poly(cyklopropylmethakrylamid), ethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, acetát ftalát celulózy, kyselina alginová, karagenan, chitosan, kyselina hyaluronová, kyselina pektinová, kopolymery kyseliny glykolové a kyseliny mléčné, škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu, polyuretan, silikony, polykarbonát, polychloropren, polyisobutylen, polykyanoakrylát, polyvinylacetát, toktylfenoxypolyethoxyethanol, polystyren, polypropylen, polyvinylchlorid, polyetylén, polymethylmethakrylát, polyhydroxyethylmethakrylát, kopolymer kyseliny akrylové a butylakrylátu, kopolymer 2-ethylhexyl-akrylátu a butylakrylátu, kopolymer vinylacetátu a methylakrylátu, kopolymery ethylenvinylacetátu polyethylentereftalátu a polyethylenu, kopolymer polyvinylkaprolaktamu, polyvinylacetátu a polyethylenglykolu.
Farmaceuticky akceptovatelný plastifikátor je vybrán ze skupiny: acetyltributylcitrát, acetyltriethylcitrát, triethylcitrát, tributylcitrát, trioktylhliníkcitrát, acetyltrioktylhliníkcitrát, trihexylcitrát, acetyltrihexylcitrát, butyryltrihexylcitrát, trimethylcitrát, p-terc-butylfenylsalicylát, butylstearát, dibutylsebakát, dietylftalát, diisobutyladipát, difenyl-2-ethylhexyl-fosfát, epoxidovaný sojový olej, glycerol monooleát, monoisopropyl citrát, monostearyl citrát, distearyl citrát, tristearyl citrát, triacetin, triethylcitrát, 3-(2-xenolyl)-l,2-epoxypropan.
S výhodou alespoň jedna vrstva polymerního filmu obsahuje kopolymer polyvinylkaprolaktamu, tf polyvinylacetátu a polyethylenglykolu.
A s výhodou jedna vrstva obsahuje kopolymer polyvinylkaprolaktamu, polyvinylacetátu a polyethylenglykolu a 5-aminolevulovou kyselinu a/nebo její derivát.
Předmětem vynálezu je také příprava a využití polymerních filmů pro topickou aplikaci fotosensitizérů na bázi 5-aminolevulové kyseliny a jejích derivátů ve formě (muko)adhesivního filmu. Topické aplikace fotosensitizérů na bázi 5-aminolevulové kyseliny ve formě adhesivního filmu umožňuje aplikovat léčivo definovaně s řízeným uvolňováním, aplikace ve formě mukoadhesivního filmu jsou využitelné ve farmaceutickém průmyslu pro léčbu v ústní dutině.
Aplikace fotosensitizérů na bázi 5-aminolevulové kyseliny a jejích derivátů v ústní dutině ve formě mukoadhesivního filmu. Komerční preparáty pro tento druh aplikace neexistují, existující komerční preparáty (roztoky, gely a masti) jsou vhodné pro topické aplikace, avšak nejsou dobře použitelné pro léčbu v ústní dutině. Přitom v mnoha asijských kulturách je rozšířeným zvykem žvýkání rostlinných drog, což ve svém důsledku vede k velmi významnému zvýšení rizika rozvoje rakoviny ústní dutiny (např. v Indii rakovina ústní představuje až 40% všech rakovin, oproti pouhým 4%, ve Velké Británii). Celosvětově se jedná o 8% všech rakovin. Tyto karcinomy byly dosud odstraňovány pouze chirurgicky. Aplikace fotosenzitizérů na bázi 5-aminolevulové kyseliny a jejích derivátů v ústní Rutině ve formě mukoadhesivního filmu umožňuje využít fotodynamické terapie, která je pro pacienta výrazně šetrnější.
Topické aplikace fotosensitizérů na bázi 5-aminolevulové kyseliny a jejích derivátů ve formě adhesivního filmu. Komerční preparáty (roztoky, gely a masti), jejichž terapeutický efekt i vedlejší efekty jsou závislé na zkušenosti ošetřujícího lékaře (množství nanesené masti, homogenita tloušťky nanesené vrstvy apod.), vyžadují velmi zkušený personál a i tak je efekt do určité míry náhodný. Naopak, použití adhesivních filmů umožňuje aplikovat léčivo definovaně s řízeným uvolňováním.
Aplikaci fotosensitizérů na bázi 5-aminolevulové kyseliny a jejích derivátů ve formě adhesivního filmu v oblasti estetické medicíny. Aplikaci fotosensitizérů ve formě adhesivního filmu v oblasti estetické medicíny lze využít pro léčbu řady kožních onemocnění (dermatitida, akné apod.) a vyhlazování pokožky. Významnou výhodou použití filmů oproti komerčním preparátům (roztoky, gely a masti) je možnost aplikovat léčivo definovaně s řízeným uvolňováním, což snižuje nároky zkušenosti aplikující osoby. V neposlední řadě také stojí za zmínku fakt, že komerční preparáty nejsou příliš vhodné pro estetickou medicínu ani z důvodu příliš vysoké koncentrace fotosenzitizéru, který způsobuje neopodstatněně velké poškození pokožky.
Příprava /dhesivních a mukoadhesivních filmů na bázi polymerních nosičů pro aplikaci fotosensitizérů na bázi 5-aminolevulové kyseliny a jejích derivátů. Polymerní filmy jsou potenciálními systémy podávání léků pro lokální aplikaci na kůži či podávání přes sliznici. Požadavky na tyto filmy jsou jejich schopnost inkorporovat farmaceuticky aktivní látku a řízené ji uvolňovat, dále jsou požadovány mechanické vlastnosti jako pružnost, ohebnost a přilnavost ke kůži či sliznici. Především v případě sliznice je přilnavost velmi důležitá. V případě vyššího obsahu farmaceuticky aktivní látky jsou vlastnosti polymerního filmu významně ovlivněny samotnou farmaceuticky aktivní látkou. Vzhledem k poměrně vysokým dávkováním 5-aminolevulové kyseliny, hydrochloridu 5aminolevulové kyseliny, esterům 5-aminolevulové kyseliny a hydrochoridům esterů 5-aminolevulové kyseliny jsou obsahy těchto fotosenzitizérů v komerčních preparátech obvykle 15-25 hmotnostních procent. Jako alternativa k těmto preparátům byly vyvinuty nosiče pro aplikaci 5-aminolevulové kyseliny a jejích derivátů na bázi farmaceuticky akceptovatelných polymerů, jejich směsí jejich kombinací s farmaceuticky akceptovatelnými plastifikátory.
Pro topickou aplikaci lze s výhodou použít vrstevnatých polymerních nosičů. Tyto nosiče se skládají vrstvy obsahující fotosensitizér a z ochranné vrstvy. Nároky na vrstvu obsahující fotosenzitizér je její adhesivita ke kůži či mukoadhesivita k vlhké sliznici a schopnost z této vrstvy uvolňovat fotosenzitizér. Ochranná vrstva má za úkol bránit uvolňování fotosenzitizéru mimo jeho terapeutický cíl. Pro aplikaci v ústní dutině je nezbytné ochránit vrstvu obsahující fotosensitizér před slinami a uvolňováním fotosenzitizéru do ústní dutiny. Tato ochrana musí být splněna po celou dobu aplikace filmu, což bývá typicky od deseti minut do dvou hodin. Společně musí obě vrstvy tvořit * kompaktní celek s požadovanými mechanickými vlastnostmi. Vzhledem k odlišným vlastnostem a složením obou vrstev lze s výhodou využít vícevrstevnatých polymerních nosičů, kdy mezi vrstvou obsahující fotosensitizér a ochrannou vrstvou jsou vmezeřeny další vrstvy s postupně se měnícím složením přecházejícím od složení ochranné vrstvy po složení vrstvy obsahující fotosenzitizér.
Z řady připravených systémů nejlepší vlastnosti vykazovaly systémy založené na polymeru Soluplus a jeho směsí s dalšími farmaceuticky akceptovatelnými polymery a farmaceuticky akceptovatelnými plastifikátory. Soluplus je registrovaná značka pro větvený kopolymer polyvinylkaprolaktamu, polyvinylacetátu a polyethylenglykolu (výrobce BASF). Výhodou těchto systémů je vedle vhodných mechanických vlastností, schopností držet a řízené uvolňovat fotosenzitizéry především jejich adhesivita a mukoadhesivita.
Připravené vzorky byly testovány z hlediska mechanických vlastností (tuhost, ohebnost, přilnavost), příklady vzorků splňující požadavky na mechanické vlastnosti jsou uvedeny v tabulkách s popisem složení a tlouštěk jednotlivých vrstev.
Vzorky s vhodnými mechanickými vlastnostmi byly testovány in vivo na myších a potkaních modelech. Přilnavost vzorků s léčivem (ALA, ALA.HCI, mALA, mALA.HCI) byla studována na zvířecích modelech. Bylo sledováno, zda vzorky drží na pokožce / v tlamě po celou dobu plánované aplikace a zda nedochází k jejich rozpouštění ve slinách. Přilnavost vzorků v ústní dutině byla studována také na dobrovolnících, avšak pro tyto experimenty byly použity vzorky připravené bez léčiva.
Transport léčiva do zdravé tkáně byl sledován pomocí měření přítomnosti a intenzity fluorescence, kterou vykazuje metabolit léčiva - protoporfyrin IX. Byl měřen vývoj fluorescence v čase (produkce protoporfyrinu IX) a jeho závislost na složení vzorku a době působení. Optimální doba působení se mezi vzorky lišila, avšak obecně byla v rozsahu 5-60 minut. Vhodná doba pro aplikaci záření (maximální množství protoporfyrinu IX v tkáni) se také lišila mezi vzorky a podle doby aplikace, ale obecně bylo maximum intenzity fluorescence v čase 1-3 hodiny od začátku podání.
Transport léčiva do nádorové tkáně byl vyvozen na základě nekrózy nádorových buněk vyvolané ozářením (fotodynamická terapie), což je nepřímý důkaz kumulace protoporfyrinu IX, který je metabolitem podaného léčiva. Dále bylo sledováno, zda-li dojde k rekuranci nádoru (opětovnému vzniku nádoru). Doba aplikace léčiva a čas pro ozáření byl použit na základě transportu do zdravé tkáně. Ve všech případech výše uvedených vzorků došlo k úplnému vyhojení nádoru a nebyla pozorována rekurence po dobu 45 dnů od aplikace léčby.
Byl připraven vícevrstvý polymerní film s inkorporovanou 5-aminolevulovou kyselinou (ALA), hydrochloridem 5-aminolevulové kyseliny (ALA.HCI), methylesterem 5-aminolevulové kyseliny (mALA) a hydrochloridem methylesteru 5-aminolevulové kyseliny (mALA.HCI). Pro přípravu byly použity polymerní nosiče a plastifikátory: větvený kopolymer polyvinyl-kaprolaktamu, polyvinylacetátu a polyethylenglykolu (Soluplus), polyethylenglykoly o různých délkách řetězce (PEG200, PEG600p, PEG40000), polysorbáty (Tween 20, Tween 80), polyvinylpyrrolidon (PVP), blokové kopolymery polyethylenglykolu a polypropylenglykolu (Pluronic F-127, Pluronic F-68), acetyltriethylcitrát, tributylcitrát.
Směsi pro přípravu vrstev byly připraveny rozpuštěním komponent ve vhodných rozpouštědlech a jejich smícháním vdaném poměru. Rozpouštědly byly typicky voda, methanol, ethanol, případně dichlormethan, aceton, tetrahydrofuran a chloroform.
Roztoky byly vrstveny pomocí techniky sprejování. Pro každou vrstvu byl postup: po nanesení cca. 0,05 mm vrstvičky roztoku sprejováním bylo odpařeno rozpouštědlo, poté byla nanesena další vrstvička a zbavena rozpouštědla. Toto bylo opakováno do nanesení požadované vrstvy nosiče, poté byla změřena tloušťka vrstvy. Rozpouštědlo bylo odstraňováno třemi různými technikami (proudem dusíku, podtlakem, zahřátím) či jejich kombinací v závislosti na použitém rozpouštědle či směsi rozpouštědel a vlastnostech rozpuštěných látek (např. teplotní stabilita, těkavost).
Polymerní film je využitelný pro řízený transport fotosensitizérů (5-aminolevulové kyseliny a jejích derivátů) pro fotodynamickou terapii a estetickou medicínu.
Příklady
Příklad 1
Byl připraven vícevrstvý polymerní film s inkorporovaným hydrochloridem 5-aminolevulové kyseliny (ALA.HCI), Pro přípravu byly použity polymerní nosiče a plastifikátory: větvený kopolymer polyvinyl-kaprolaktamu, polyvinylacetátu a polyethylenglykolu (Soluplus). Směsi pro přípravu vrstev byly připraveny rozpuštěním komponent ve vodě a jejich smícháním v daném hmotnostním poměru.
Na sliznici v ústní dutině s superficiálním basocelulárním karcinomem byl nanesen polymerní film s inkorporovaným ALA.HCI a to tak, že byly připraveny roztoky o složení:
1. roztok:
pevný podíl: 8 hm. dílů ALA.HCI : 92 hm. dílů SOLUPLUS, byl rozpuštěn ve vodě pro získání % roztoku pevného podílu.
2. roztok:
pevný podíl: SOLUPLUS, byl rozpuštěn ve vodě pro získání 25 % roztoku.
Roztok 1 byl postupně nanášen sprejováním po 0,05 mm tloušťkách, po té bylo rozpouštědlo vždy odstraněno proudem dusíku a postup byl opakován nanesením další dávky roztoku až do požadované tloušťky vrstvy, která byla 1,5 mm. Po odpaření poslední dávky rozpouštědla roztoku 1 byl stejným postupem nanesen roztok 2 až do tloušťky 1,8 mm. Tloušťka vrstev byla kontrolována mikrometricky.
Výsledný film měl toto složení:
| vrstva | výška vrstvy ’ [mm] | komponenta 1 | množství [hm. %] | komponenta 2 | množství [hm%] |
| 1 | 1,5 | ALA.HCI | 8 | SOLUPLUS | 92 |
| 2 | 1,8 | SOLUPLUS | 100 |
Nanesený film se nechal 40 minut v ústní dutině působit a po té byl sloupnut. Bylo vysledováno, že připravený film velmi dobře drží v tlamě po celou dobu plánované aplikace a ani nedocházelo k jeho rozpouštění ve slinách. Doba aplikace léčiva a čas pro ozáření byl použit na základě transportu do zdravé tkáně. Došlo k úplnému vyhojení nádoru a nebyla pozorována rekurence (opětovný vznik nádoru) po dobu 45 dnů od aplikace léčby. Transport léčiva do nádorové tkáně byl vyvozen na základě nekrózy nádorových buněk vyvolané ozářením (fotodynamická terapie), což je nepřímý důkaz kumulace protoporfyrinu IX, který je metabolitem podaného léčiva.
Příklad 2
Byl připraven vícevrstvý polymerní film s inkorporovaným methylesterem 5-aminolevulové kyseliny (mALA). Pro přípravu byly použity polymerní nosiče a plastifikátory: větvený kopolymer polyvinyl-kaprolaktamu, polyvinylacetátu a polyethylenglykolu (Soluplus), polyethylenglykol (PEG200), polyvinylpyrrolidon (PVP).
Směsi pro přípravu vrstev byly připraveny rozpuštěním komponent ve vodě a jejich smícháním v daném hmotnostním poměru.
Na sliznici v ústní dutině se superficiálním basocelulárním karcinomem byl nanesen polymerní film s inkorporovaným mALA a to tak, že byly připraveny roztoky o složení:
1. roztok:
pevný podíl: 12 hm. dílů ALA.HCI : 75 hm. dílů SOLUPLUS, byl rozpuštěn ve vodě pro získání % roztoku pevného podílu.
2. roztok:
pevný podíl: 83 hm. dílů SOLUPLUS : 17 PEG200, byl rozpuštěn ve vodě pro získání 26% roztoku.
3. roztok:
pevný podíl: 90 hm. dílů SOLUPLUS : 10 hm. dílů PEG200, byl rozpuštěn ve vodě pro získání % roztoku.
4. roztok:
pevný podíl: 90 hm. dílů SOLUPLUS : 5 hm. dílů PEG200 : 5 hm. dílů PVP, byl rozpuštěn ve vodě pro získání 26 % roztoku.
5. roztok:
pevný podíl: 90 hm. dílů SOLUPLUS : 10 hm. dílů PVP, byl rozpuštěn ve vodě pro získání 26 % roztoku.
6. roztok:
pevný podíl: 85 hm. dílů SOLUPLUS : 15 hm. dílů PVP, byl rozpuštěn ve vodě pro získání 26 % roztoku.
7. roztok:
pevný podíl: 80 hm. dílů SOLUPLUS: 20 hm. dílů PVP, byl rozpuštěn ve vodě pro získání 26 % roztoku.
Roztoky byly postupně nanášeny sprejováním po 0,05 mm tloušťkách, po té bylo rozpouštědlo vždy odstraněno mírným podtlakem a postup byl opakován nanesením další dávky roztoku až do požadované tloušťky vrstvy roztoku. Po odpaření poslední dávky rozpouštědla roztoku byly stejným postupem naneseny další roztoky v řadě vždy do požadované tloušťky. Tloušťka vrstev byla kontrolována mikrometricky.
Výsledný film měl toto složení:
| vrstva | výška vrstvy [mm] | komponenta 1 f | množství [%] | komponenta 2 | množství [%] | komponenta 3 | množství [%] |
| 1 | 1,15 | ALA.HCI | 12 | SOLUPLUS | 75 | PEG200 | 13 |
| 2 | 0,2 | SOLUPLUS | 83 | PEG200 | 17 | ||
| 3 | 0,2 | SOLUPLUS | 90 | PEG200 | 10 | ||
| 4 | 0,2 | SOLUPLUS | 90 | PEG200 | 5 | PVP | 5 |
| 5 | 0,2 | SOLUPLUS | 90 | PVP | 10 | ||
| 6 | 0,2 | SOLUPLUS | 85 | PVP | 15 | ||
| 7 | 0,55 | SOLUPLUS | 80 | PVP | 20 |
Nanesený film se nechal 60 minut v ústní dutině působit a po té byl sloupnut. Bylo vysledováno, že připravený film velmi dobře drží v tlamě po celou dobu plánované aplikace a ani nedocházelo k jeho rozpouštění ve slinách. Doba aplikace léčiva a čas pro ozáření byl použit na základě transportu do zdravé tkáně. Transport léčiva do zdravé tkáně byl sledován pomocí měření přítomnosti a intenzity fluorescence, kterou vykazuje metabolit léčiva - protoporfyrin IX. Došlo k úplnému vyhojení nádoru a nebyla pozorována rekurence (opětovný vznik nádoru) po dobu 45 dnů od aplikace léčby. Transport léčiva do nádorové tkáně byl vyvozen na základě nekrózy nádorových buněk vyvolané ozářením (fotodynamická terapie), což je nepřímý důkaz kumulace protoporfyrinu IX, který je metabolitem podaného léčiva.
Příklad 3 f
Byl připraven vícevrstvý polymerní film s inkorporovaným hydrochloridem methylesteru 5aminolevulové kyseliny (mALA.HCI). Pro přípravu byly použity polymerní nosiče a plastifikátory: větvený kopolymer polyvinyl-kaprolaktamu, polyvinylacetátu a polyethylenglykolu (Soluplus), polyethylenglykoly o různých délkách řetězce (PEG200, PEG40000), tributylcitrát. Směsi pro přípravu vrstev byly připraveny jako v příkladech 1 a 2 rozpuštěním komponent ve vodě, aby vytvořili 27 % roztok, přičemž jednotlivé komponenty byly smíchány vdaném hmotnostním poměru jak popisuje tabulka výsledného složení jednotlivých vrstev filmu:
| vrstva | výška vrstvy [mm] | komponenta 1 | množství [%] | komponenta 2 | množství [%] | komponenta 3 | množství [%] |
| 1 | 0,75 | mALA.HCI | 18 | SOLUPLUS | 62 | PEG200 | 20 |
| 2 | 0,12 | SOLUPLUS | 80 | PEG200 | 20 | ||
| 3 | 0,1 | SOLUPLUS | 85 | PEG200 | 15 | ||
| 4 | 0,1 | SOLUPLUS | 90 | PEG200 | 10 | ||
| 5 | 0,1 | SOLUPLUS | 90 | PEG200 | 5 | PEG40000 | 5 |
| 6 | 0,1 | SOLUPLUS | 90 | PEG40000 | 9 | tributylcitrát | 1 |
| 7 | 0,1 | SOLUPLUS | 85 | PEG40000 | 12 | tributylcitrát | 3 |
| 8 | 0,45 | ,SOLUPLUS | 80 | PEG40000 | 15 | tributylcitrát | 5 |
Na sliznici v ústní dutině se superficiálním basocelulárním karcinomem byl nanesen připravený polymerní film s inkorporovaným mALA.HCI a to tak, že byly připraveny roztoky pro jednotlivé vrstvy v hmotnostních % jednotlivých komponent, které byly rozpuštěny vethanolu pro získání 27 % roztoku každé vrstvy.
Roztoky byly postupně nanášeny sprejováním po 0,05 mm tloušťkách, po té bylo rozpouštědlo vždy odstraněno zahřátím a postup byl opakován nanesením další dávky roztoku až do požadované tloušťky vrstvy roztoku. Po odpaření poslední dávky rozpouštědla roztoku byly stejným postupem naneseny další roztoky v řadě vždy do požadované tloušťky. Tloušťka vrstev byla kontrolována mikrometricky.
Nanesený film se nechal 30 minut v ústní dutině působit a po té byl sloupnut Bylo vysledováno, že připravený film velmi dobře drží v tlamě po celou dobu plánované aplikace a ani nedocházelo kjeho rozpouštění ve slinách. Doba aplikace léčiva a čas pro ozáření byl použit na základě transportu do zdravé tkáně. Transport léčiva do zdravé tkáně byl sledován pomocí měření přítomnosti a intenzity fluorescence, kterou vykazuje metabolit léčiva - protoporfyrin IX. Došlo k úplnému vyhojení nádoru a nebyla pozorována rekurence (opětovný vznik nádoru) po dobu 45 dnů od aplikace léčby. Transport léčiva do nádorové tkáně byl vyvozen na základě nekrózy nádorových buněk vyvolané ozářením (fotodynamická terapie), což je nepřímý důkaz kumulace protoporfyrinu IX, který je metabolitem podaného léčiva.
Příklad 4
Byl připraven vícevrstvý polymerní film s inkorporovaným hydrochloridem methylesteru 5aminolevulové kyseliny (mALA.HCI). Pro přípravu byly použity polymerní nosiče a plastifikátory: větvený kopolymer polyvinyl-kaprolaktamu, polyvinylacetátu a polyethylenglykolu (Soluplus), polyethylenglykol (PEG200), blokové kopolymery polyethylenglykolu a polypropylenglykolu (Pluronic F-127, Pluronic F-68), acetyltriethylcitrát. Směsi pro přípravu vrstev byly připraveny jako v příkladech 1 a 2 rozpuštěním komponent v metanolu, aby vytvořili 20 % roztok, přičemž jednotlivé komponenty byly smíchány vdaném hmotnostním poměru jak popisuje tabulka výsledného složení jednotlivých vrstev filmu:
| vrstva | výška vrstvy [mm] | komponenta 1 | množství [%] | komponenta 2 | množství [%] | komponenta 3 | množství [°/o] |
| 1 | 0,75 | mALA.HCI | 18 | SOLUPLUS | 62 | PEG200 | 20 |
| 2 | 0,12 | SOLUPLUS | 80 | PEG200 | 20 | ||
| 3 | 0,1 | SOLUPLUS | 85 | PEG200 | 15 | ||
| 4 | 0,1 | SOLUPLUS | 90 | PEG200 | 10 | ||
| 5 | 0,1 ( | SOLUPLUS | 90 | PEG200 | 5 | Pluronic F-127 | 5 |
| 6 | 0,15 | SOLUPLUS | 90 | Pluronic F-127 | 9 | acetyltriethylcitrát | 1 |
| 7 | 0,15 | SOLUPLUS | 85 | Pluronic F-127 | 12 | acetyltriethylcitrát | 3 |
| 8 | 0,4 | SOLUPLUS | 80 | Pluronic F-127 | 15 | acetyltriethylcitrát | 5 |
Na sliznici v ústní dutině se superficiálním basocelulárním karcinomem byl nanesen připravený polymerní film s inkorporovaným mALA.HCI a to tak, že byly připraveny roztoky pro jednotlivé vrstvy v hmotnostních % jednotlivých komponent, které byly rozpuštěny v etanolu pro získání 20 % roztoku každé vrstvy.
Roztoky byly postupně nanášeny sprejováním po 0,05 mm tloušťkách, po té bylo rozpouštědlo vždy odstraněno zahřátím a postup byl opakován nanesením další dávky roztoku až do požadované tloušťky vrstvy roztoku. Po odpaření poslední dávky rozpouštědla roztoku byly stejným postupem naneseny další roztoky v řadě vždy do požadované tloušťky. Tloušťka vrstev byla kontrolována mikrometricky.
Nanesený film se pechal 30 minut v ústní dutině působit a po té byl sloupnut. Bylo vysledováno, že připravený film velmi dobře drží v tlamě po celou dobu plánované aplikace a ani nedocházelo k jeho rozpouštění ve slinách. Doba aplikace léčiva a čas pro ozáření byl použit na základě transportu do zdravé tkáně. Transport léčiva do zdravé tkáně byl sledován pomocí měření přítomnosti a intenzity fluorescence, kterou vykazuje metabolit léčiva - protoporfyrin IX. Došlo k úplnému vyhojení nádoru a nebyla pozorována rekurence (opětovný vznik nádoru) po dobu 45 dnů od aplikace léčby. Transport léčiva do nádorové tkáně byl vyvozen na základě nekrózy nádorových buněk vyvolané ozářením (fotodynamická terapie), což je nepřímý důkaz kumulace protoporfyrinu IX, který je metabolitem podaného léčiva.
Příklad 5
Byl připraven vícevrstvý polymemí film s inkorporovaným hydrochloridem 5-aminolevulové kyseliny (ALA.HCI). Pro přípravu byly použity polymemí nosiče a plastifikátory: větvený kopolymer polyvinyl-kaprolaktamu, polyvinylacetátu a polyethylenglykolu (Soluplus), polysorbát (Tween 80) Směsi pro přípravu vrstev byly připraveny jako v příkladech 1 a 2 rozpuštěním komponent ve vodě, aby vytvořili 24 % roztok, přičemž jednotlivé komponenty byly smíchány vdaném hmotnostním poměru jak popisuje tabulka výsledného složení jednotlivých vrstev filmu:
| vrstva | výška vrstvy . [mm] | komponenta 1 | množství [96] | komponenta 2 | množství [%] | komponenta 3 | množství [96] |
| 1 | 0,75 | ALA.HCI | 20 | SOLUPLUS | 70 | Tween80 | 10 |
| 2 | 0,1 | SOLUPLUS | 85 | Tween80 | 15 | ||
| 3 | 0,1 | SOLUPLUS | 90 | Tween80 | 10 | ||
| 4 | 0,1 | SOLUPLUS | 95 | Tween80 | 5 | ||
| 5 | 0,35 | SOLUPLUS | 100 |
Na sliznici v ústní dutině myši se superficiálním basocelulárním karcinomem byl nanesen připravený polymemí film s inkorporovaným ALA.HCI a to tak, že byly připraveny roztoky pro jednotlivé vrstvy v hmotnostních % jednotlivých komponent, které byly rozpuštěny v ethanolu pro získání 24 % roztoku každé vrstvy.
Roztoky byly postupně nanášeny sprejováním po 0,05 mm tloušťkách, po té bylo rozpouštědlo vždy odpařeno a postup byl opakován nanesením další dávky roztoku až do požadované tloušťky vrstvy roztoku. Po odpaření poslední dávky rozpouštědla roztoku byly stejným postupem naneseny další roztoky v řadě vždy do požadované tloušťky. Tloušťka vrstev byla kontrolována mikrometricky.
Nanesený film se nechal 80 minut v ústní dutině působit a po té byl sloupnut. Doba aplikace léčiva a čas pro ozáření byl použit na základě transportu do zdravé tkáně. Transport léčiva do zdravé tkáně byl sledován pomocí měření přítomnosti a intenzity fluorescence, kterou vykazuje metabolit léčiva protoporfyrin IX. Došlo k úplnému vyhojení nádoru a nebyla pozorována rekurence (opětovný vznik nádoru) po dobu ^45 dnů od aplikace léčby. Transport léčiva do nádorové tkáně byl vyvozen na základě nekrózy nádorových buněk vyvolané ozářením (fotodynamická terapie), což je nepřímý důkaz kumulace protoporfyrinu IX, který je metabolitem podaného léčiva.
Příklad 6
Byl připraven vícevrstvý polymemí film s inkorporovaným methylesterem 5-aminolevulové kyseliny (mALA). Pro přípravu byly použity polymemí nosiče a plastifikátory: větvený kopolymer polyvinyl-kaprolaktamu, polyvinylacetátu a polyethylenglykolu (Soluplus), polysorbát (Tween 20), polyvinylpyrrolidon (PVP). Směsi pro přípravu vrstev byly připraveny jako v příkladech 1 a 2 rozpuštěním komponent v tetrahydrofuranu, aby vytvořili 25 % roztok, přičemž jednotlivé komponenty byly smíchány vdaném hmotnostním poměru jak popisuje tabulka výsledného složení jednotlivých vrstev filmu:
| vrstva | výška vrstvy [mm] | komponenta 1 | množství [%] | komponenta 2 | množství [%1 | komponenta 3 | množství [%] |
| 1 | 0,8 | mALA | 10 | PVP | 70 | Tween20 | 20 |
| 2 | 0,1 | PVP | 80 | Tween20 | 20 | ||
| 3 | 0,1 | PVP | 85 | Tween20 | 15 | ||
| 4 | 0,1 | PVP | 80 | Tween20 | 15 | SOLUPLUS | 5 |
| 5 | 0,35 | PVP | 80 | Tween20 | 10 | SOLUPLUS | 10 |
Na pokožce potkana s superficiálním basocelulárním karcinomem byl nanesen připravený polymerní film s inkorporovaným mALA a to tak, že byly připraveny roztoky pro jednotlivé vrstvy v hmotnostních % jednotlivých komponent, které byly rozpuštěny v tetrahydrofuranu pro získání 25 % roztoku každé vrstvy.
Roztoky byly postupně nanášeny sprejováním po 0,05 mm tloušťkách, po té bylo rozpouštědlo vždy odpařeno a postup byl opakován nanesením další dávky roztoku až do požadované tloušťky vrstvy roztoku. Po odpaření poslední dávky rozpouštědla roztoku byly stejným postupem naneseny další roztoky v řadě vždy do požadované tloušťky. Tloušťka vrstev byla kontrolována mikrometricky.
Nanesený film se nechal 100 minut v ústní dutině působit a po té byl sloupnut. Bylo vysledováno, že připravený film velmi dobře drží na pokožce po celou dobu plánované aplikace a ani nedocházelo k jeho rozpouštění ve slinách. Doba aplikace léčiva a čas pro ozáření byl použit na základě transportu do zdravé tkáně. Transport léčiva do zdravé tkáně byl sledován pomocí měření přítomnosti a intenzity fluorescence, kterou vykazuje metabolit léčiva - protoporfyrin IX. Došlo k úplnému vyhojení nádoru a nebyla pozorována rekurence (opětovný vznik nádoru) po dobu 45 dnů od aplikace léčby. Transport léčiva do nádorové tkáně byl vyvozen na základě nekrózy nádorových buněk vyvolané ozářením (fotody^amická terapie), což je nepřímý důkaz kumulace protoporfyrinu IX, který je metabolitem podaného léčiva.
Příklad 7
Byl připraven vícevrstvý polymerní film s inkorporovaným hydrochloridem 5-aminolevulové kyseliny (ALA.HCI). Pro přípravu byly použity polymerní nosiče a plastifikátory: větvený kopolymer polyvinylkaprolaktamu, polyvinylacetátu a polyethylenglykolu (Soluplus), polyethylenglykol (PEG200), blokové kopolymery polyethylenglykolu a polypropylenglykolu (Pluronic F-68), Směsi pro přípravu vrstev byly připraveny jako v příkladech 1 a 2 rozpuštěním komponent v chloroformu, aby vytvořili 22 % roztok, přičemž jednotlivé komponenty byly smíchány vdaném hmotnostním poměru jak popisuje tabulka výsledného složení jednotlivých vrstev filmu:
| vrstva | výška vrstvy [mm] | komponenta 1 | množství [%] | komponenta 2 | množství [%] | komponenta 3 | množství [%] |
| 1 | 1,0 | ALA.HCI | 12 | SOLUPLUS | 75 | PEG200 | 13 |
| 2 | 0,25 | SOLUPLUS | 83 | PEG200 | 17 | ||
| 3 | 0,25 | SOLUPLUS | 90 | PEG200 | 10 | ||
| 4 | 0,25 | SOLUPLUS | 90 | PEG200 | 5 | Pluronic F-68 | 5 |
| 5 | 0,25 | SOLUPLUS | 90 | Pluronic F-68 | 10 | ||
| 6 | 0,25 | SOLUPLUS | 85 | Pluronic F-68 | 15 | ||
| 7 | 0,50 | SOLUPLUS | 80 | Pluronic F-68 | 20 |
Na sliznici v tlamě myši se superficiálním basocelulárním karcinomem byl nanesen připravený polymerní film s inkorporovaným ALA.HCI a to tak, že byly připraveny roztoky pro jednotlivé vrstvy v hmotnostních % jednotlivých komponent, které byly rozpuštěny v chloroformu pro získání 22% roztoku každé vrstvy.
Roztoky byly postupně nanášeny sprejováním po 0,05 mm tloušťkách, po té bylo rozpouštědlo vždy odpařeno a postup byl opakován nanesením další dávky roztoku až do požadované tloušťky vrstvy roztoku. Po odpaření poslední dávky rozpouštědla roztoku byly stejným postupem naneseny další roztoky v řadě vždy do požadované tloušťky. Tloušťka vrstev byla kontrolována mikrometricky.
Nanesený film se nechal 110 minut v ústní dutině působit a po té byl sloupnut. Bylo vysledováno, že připravený film velmi dobře drží v tlamě zvířete po celou dobu plánované aplikace a ani nedocházelo k jeho rozpouštění ve slinách. Doba aplikace léčiva a čas pro ozáření byl použit na základě transportu do zdravé tkáně. Transport léčiva do zdravé tkáně byl sledován pomocí měření přítomnosti a intenzity fluorescence, kterou vykazuje metabolit léčiva - protoporfyrin IX. Došlo k úplnému vyhojení nádoru a nebyla pozorována rekurence (opětovný vznik nádoru) po dobu 45 dnů od aplikace léčby. Transport léčiva do nádorové tkáně byl vyvozen na základě nekrózy nádorových buněk vyvolané ozářením (fotodynamická terapie), což je nepřímý důkaz kumulace protoporfyrinu IX, který je metabolitem podaného léčiva.
Příklad 8
Byl připraven vícevrstvý polymerní film s inkorporovaným hydrochloridem methylesteru 5aminolevulové kyseliny (mALA.HCI). Pro přípravu byly použity polymerní nosiče a plastifikátory: větvený kopolymer polyvinyl-kaprolaktamu, polyvinylacetátu a polyethylenglykolu (Soluplus), polyethylenglykoly (PEG200, PEG6000), tributylcitrát. Směsi pro přípravu vrstev byly připraveny jako v příkladech 1 a 2 rozpuštěním komponent ve vodě, aby vytvořili 28 % roztok, přičemž jednotlivé komponenty byly smíchány vdaném hmotnostním poměru jak popisuje tabulka výsledného složení jednotlivých vrstev filmu:
| vrstva | výška vrstvy [mm] | komponenta 1 | množství [%] | komponenta 2 | množství [%] | komponenta 3 | množství [%] |
| 1 | 0,75 | mALA.HCI | 18 | SOLUPLUS | 62 | PEG200 | 20 |
| 2 | 0,12 | SOLUPLUS | 80 | PEG200 | 20 | ||
| 3 | 0,1 | SOLUPLUS | 85 | PEG200 | 15 | ||
| 4 | 0,1 | SOLUPLUS | 90 | PEG200 | 10 | ||
| 5 | 0,1 | SOLUPLUS | 90 | PEG200 | 5 | PEG6000 | 5 |
| 6 | 0,1 | SOLUPLUS | 90 | PEG6000 | 9 | tributylcitrát | 1 |
| 7 | 0,1 | SOLUPLUS | 85 | PEG6000 | 12 | tributylcitrát | 3 |
| 8 | 0,6 | SOLUPLUS | 80 | PEG6000 | 15 | tributylcitrát | 5 |
Na sliznici v tlamě potkana se superficiálním basocelulárním karcinomem byl nanesen připravený polymerní film s inkorporovaným mALA.HCI a to tak, že byly připraveny roztoky pro jednotlivé vrstvy v hmotnostních % jednotlivých komponent, které byly rozpuštěny ve vodě pro získání 28 % roztoku každé vrstvy.
Roztoky byly postupně nanášeny sprejováním po 0,05 mm tloušťkách, po té bylo rozpouštědlo vždy odpařeno a postup byl opakován nanesením další dávky roztoku až do požadované tloušťky vrstvy roztoku. Po odpaření poslední dávky rozpouštědla roztoku byly stejným postupem naneseny další roztoky v řadě vždy do požadované tloušťky. Tloušťka vrstev byla kontrolována mikrometricky.
Nanesený film se nechal 50 minut v ústní dutině působit a po té byl sloupnut. Bylo vysledováno, že připravený film velmi dobře drží v tlamě zvířete po celou dobu plánované aplikace a ani nedocházelo k jeho rozpouštění ve slinách. Doba aplikace léčiva a čas pro ozáření byl použit na základě transportu do zdravé tkáně. Transport léčiva do zdravé tkáně byl sledován pomocí měření přítomnosti a intenzity fluorescence, kterou vykazuje metabolit léčiva - protoporfyrin IX. Došlo k úplnému vyhojení nádoru a nebyla pozorována rekurence (opětovný vznik nádoru) po dobu 45 dnů od aplikace léčby. Transport léčiva do nádorové tkáně byl vyvozen na základě nekrózy nádorových buněk vyvolané ozářením (fotodynamická terapie), což je nepřímý důkaz kumulace protoporfyrinu IX, který je metabolitem podaného léčiva.
Příklad 9
Byl připraven vícevrstvý polymerní film s inkorporovanou 5-aminolevulovou kyselinou (ALA). Pro přípravu byly použity polymerní nosiče a plastifikátory: větvený kopolymer polyvinyl-kaprolaktamu, polyvinylacetátu a polyethylenglykolu (Soluplus), polyethylenglykol (PEG200), blokové kopolymery polyethylenglykolu a polypropylenglykolu (Pluronic F-68). Směsi pro přípravu vrstev byly připraveny jako v příkladech 1 a 2 rozpuštěním komponent ve vodě, aby vytvořili 19 % roztok, přičemž jednotlivé komponenty byly smíchány vdaném hmotnostním poměru jak popisuje tabulka výsledného složení jednotlivých vrstev filmu:
| vrstva | výška vrstvy [mm] | komponenta 1 | množství [%] | komponenta 2 | množství [%] | komponenta 3 | množství [%] |
| 1 | 1,0 | ALA | 12 | SOLUPLUS | 75 | PEG200 | 13 |
| 2 | 0,25 | SOLUPLUS | 83 | PEG200 | 17 | ||
| 3 | 0,25 | SOLUPLUS | 90 | PEG200 | 10 | ||
| 4 | 0,25 | SOLUPLUS | 90 | PEG200 | 5 | Pluronic F-68 | 5 |
| 5 | 0,25 | SOLUPLUS | 90 | Pluronic F-68 | 10 | ||
| 6 | 0,25 | SOLUPLUS | 85 | Pluronic F-68 | 15 | ||
| 7 | 0,50 | ’SOLUPLUS | 80 | Pluronic F-68 | 20 |
Na pokožce myši se superficiálním basocelulárním karcinomem byl nanesen připravený polymerní film s inkorporovanou ALA a to tak, že byly připraveny roztoky pro jednotlivé vrstvy v hmotnostních % jednotlivých komponent, které byly rozpuštěny ve vodě pro získání 19 % roztoku každé vrstvy.
Roztoky byly postupně nanášeny sprejováním po 0,05 mm tloušťkách, po té bylo rozpouštědlo vždy odpařeno a postup byl opakován nanesením další dávky roztoku až do požadované tloušťky vrstvy roztoku. Po odpaření poslední dávky rozpouštědla roztoku byly stejným postupem naneseny další roztoky v řadě vždy do požadované tloušťky. Tloušťka vrstev byla kontrolována mikrometricky.
Nanesený film se nechal 40 minut v ústní dutině působit a po té byl sloupnut. Bylo vysledováno, že připravený film velmi dobře drží na pokožce zvířete po celou dobu plánované aplikace a ani nedocházelo kjeho rozpouštění ve slinách. Doba aplikace léčiva a čas pro ozáření byl použit na základě transportu do zdravé tkáně. Transport léčiva do zdravé tkáně byl sledován pomocí měření přítomnosti a intenzity fluorescence, kterou vykazoval metabolit léčiva - protoporfyrin IX. Došlo k úplnému vyhojení nádoru a nebyla pozorována rekurence (opětovný vznik nádoru) po dobu 45 dnů od aplikace léčby.
Transport léčiva do nádorové tkáně byl vyvozen na základě nekrózy nádorových buněk vyvolané ozářením (fotodynamická terapie), což je nepřímý důkaz kumulace protoporfyrinu IX, který je metabolitem podaného léčiva.
Průmyslová využitelnost
Aplikace fotosensitizérů na bázi 5-aminolevulové kyseliny v ústní dutině ve formě mukoadhesivního filmu jsou využitelné ve farmaceutickém průmyslu pro léčbu v ústní dutině. Topické aplikace fotosensitizérů na bázi 5-aminolevulové kyseliny ve formě adhesivního filmu jsou využitelné ve farmaceutickém průmyslu. Použití filmů umožňuje aplikovat léčivo definovaně s řízeným uvolňováním. Topické aplikace fotosensitizérů na bázi 5-aminolevulové kyseliny ve formě adhesivního filmu jsou využitelné v oblasti estetické medicíny.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY
- 2. Polymerní film s obsahem fotosensitizérů vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky akceptovatelný polymer a 5-aminolevulovou kyselinu a/nebo její derivát. í
- 3. Polymerní film s obsahem fotosensitizérů vyznačující se tím, že je tvořen více vrstvami.
- 4. Polymerní film s obsahem fotosensitizérů vyznačující se tím, že 5-aminolevulová kyselina a/nebo její derivát je obsažen alespoň v jedné vrstvě.
- 5. Polymerní film s obsahem fotosensitizérů vyznačující se tím, že derivát 5-aminolevulové kyseliny je vybrán ze skupiny hydrochlorid 5-aminolevulové kyseliny, ester 5-aminolevulové kyseliny, hydrochlorid esteru 5-aminolevulové kyseliny.
- 6. Polymerní film s obsahem fotosensitizérů vyznačující se tím, že esterem 5-aminolevulové kyseliny je methylester 5-aminolevulové kyseliny nebo hexylester 5-aminolevulové kyseliny.
- 7. Polymerní film s obsahem fotosensitizérů vyznačující se tím, že hydrochloridem esteru 5aminolevuíové kyseliny je hydrochlorid methylesteru 5-aminolevulové kyseliny, hydrochlorid hexylesteru 5-aminolevulové kyseliny.
- 8. Polymerní film s obsahem fotosensitizérů vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky akceptovatelný plastifikátor.
- 9. Polymerní film s obsahem fotosensitizérů vyznačující se tím, že farmaceuticky akceptovatelný polymer je vybrán ze skupiny: Polyakrylová kyselina, polyethylenoxid, polyethylenglykol, polypropylenglykol, blokové kopolymery polyethylenglykolu a polypropylenglykolu, polysorbát, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyakrylamid, poly(isopropylakrylamid), poly(cyklopropylmethakrylamid), ethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, acetát ftalát celulózy, kyselina alginová, karagenan, chitosan, kyselina hyaluronová, kyselina pektinová, kopolymery kyseliny glykolové a kyseliny mléčné, škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu, polyuretan, silikony, polykarbonát, polychloropren, polyisobutylen, polykyanoakrylát, polyvinylacetát, t-oktylfenoxypolyethoxyethanol, polystyren, polypropylen, polyvinylchlorid, polyetylén, polymethylmethakrylát, polyhydroxyethylmethakrylát, kopolymer kyseliny akrylové a butylakrylátu, kopolymer 2-ethylhexyl-akrylátu a butylakrylátu, kopolymer vinylacetátu a methylakrylátu, kopolymery ethylenvinylacetátu polyethylentereftalátu a polyethylenu, kopolymer polyvinylkaprolaktamu, polyvinylacetátu a polyethylenglykolu.
- 10. Polymerní film s obsahem fotosensitizérů vyznačující se tím, že farmaceuticky akceptovatelný plastifikátor je vybrán ze skupiny: acetyltributylcitrát, acetyltriethylcitrát, triethylcitrát, tributylcitrát, trioktylhliníkcitrát, acetyltrioktylhliníkcitrát, trihexylcitrát, acetyltrihexylcitrát, butyryltrihexylcitrát, trimethylcitrát, p-terc-butylfenylsalicylát, butylstearát, dibutylsebakát, dietylftalát, diisobutyladipát, difenyl-2-ethylhexyl-fosfát, epoxidovaný sojový olej, glycerol monooleát, monoisopropyl citrát, monostearyl citrát, distearyl citrát, tristearyl citrát, triacetin, triethylcitrát, 3-(2-xenolyl)-l,2-epoxypropan.
- 11. Polymerní film s obsahem fotosensitizérů vyznačující se tím, že alespoň jedna vrstva obsahuje kopolymer polyvinylkaprolaktamu, polyvinylacetátu a polyethylenglykolu.
- 12. Polymerní film s obsahem fotosensitizérů vyznačující se tím, že jedna vrstva obsahuje kopolymer polyvinylkaprolaktamu, polyvinylacetátu a polyethylenglykolu a 5-aminolevulovou kyselinu a/nebo její derivát.
- 13. Použití polymerního filmu pro fotosensitivní terapii v ústní dutině jako mukoadhezivního fotosenzitizéru.
- 14. Použití polymerního filmu pro fotosensitivní terapii topické aplikace fotosensitizérů ve formě adhesivníhb filmu.
- 15. Použití polymerního filmu pro estetickou medicínu ve formě adhesivního filmu.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-272A CZ307444B6 (cs) | 2015-04-22 | 2015-04-22 | Mukoadhezivní polymerní film pro fotosenzitivní terapii v ústní dutině s obsahem fotosenzitizérů |
| EP16166700.1A EP3085359A1 (en) | 2015-04-22 | 2016-04-22 | Photosensitive polymer film based on 5-aminolevulinic acid and its derivatives and its utilisation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-272A CZ307444B6 (cs) | 2015-04-22 | 2015-04-22 | Mukoadhezivní polymerní film pro fotosenzitivní terapii v ústní dutině s obsahem fotosenzitizérů |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015272A3 true CZ2015272A3 (cs) | 2016-11-02 |
| CZ307444B6 CZ307444B6 (cs) | 2018-08-29 |
Family
ID=56068627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-272A CZ307444B6 (cs) | 2015-04-22 | 2015-04-22 | Mukoadhezivní polymerní film pro fotosenzitivní terapii v ústní dutině s obsahem fotosenzitizérů |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3085359A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ307444B6 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201505527D0 (en) | 2015-03-31 | 2015-05-13 | Jmedtech Pte Ltd | Composition |
| GB2546356A (en) * | 2016-09-28 | 2017-07-19 | Photocure Asa | Solid products and their use |
| EP3691618A1 (en) | 2017-10-06 | 2020-08-12 | Foundry Therapeutics, Inc. | Implantable depots for the controlled release of therapeutic agents |
| CN116650732A (zh) * | 2018-01-08 | 2023-08-29 | 铸造疗法股份有限公司 | 经由治疗剂的控制递送用于治疗腔内癌症的装置、系统和方法 |
| US12458589B2 (en) | 2018-05-12 | 2025-11-04 | Foundry Therapeutics, Inc. | Implantable polymer depots for the controlled release of therapeutic agents |
| EP3843710A1 (en) | 2018-08-28 | 2021-07-07 | Foundry Therapeutics, Inc. | Polymer implants |
| AU2019414236B2 (en) * | 2018-12-26 | 2022-10-06 | Colgate-Palmolive Company | Oral care compositions comprising a polyvinyl capralactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer, and methods for the same |
| GB202107976D0 (en) * | 2021-06-03 | 2021-07-21 | Norbrook Lab Ltd | Sol-gel compositions for veterinary use |
| CN116617193B (zh) * | 2023-07-10 | 2024-01-30 | 北京丰科睿泰医药科技有限公司 | 一种吡仑帕奈口溶膜剂 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5079262A (en) | 1989-07-28 | 1992-01-07 | Queen's University At Kingston | Method of detection and treatment of malignant and non-malignant lesions utilizing 5-aminolevulinic acid |
| WO1996006602A1 (en) * | 1993-08-27 | 1996-03-07 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE ADMINISTRATION OF δ-AMINOLEVULINIC ACID AND PHARMACEUTICAL EQUIVALENTS THEREOF |
| US5954703A (en) | 1997-10-31 | 1999-09-21 | Dusa Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for applying 5-aminolevulinic acid |
| DE10034673C1 (de) * | 2000-07-17 | 2002-04-25 | Medac Klinische Spezialpraep | Dermales Applikationssystem für Aminolävulinsäure und seine Verwendung |
| RU2187347C1 (ru) * | 2001-01-12 | 2002-08-20 | Государственный научный центр Российской Федерации "НИОПИК" | Способ фотодинамической терапии и аппликатор для его осуществления |
| DE10202487A1 (de) * | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Photonamic Gmbh & Co Kg | Dermales Applikationssystem für Aminolävulinsäure-Derivate |
| WO2010142457A1 (en) * | 2009-06-11 | 2010-12-16 | Photocure Asa | Semi-solid compositions and pharmaceutical products |
| US20120244197A1 (en) * | 2009-11-24 | 2012-09-27 | Basf Se | Film-Like Pharmaceutical Dosage Forms |
| DE102011111865A1 (de) * | 2011-08-31 | 2013-02-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System für 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid |
| TWI515023B (zh) * | 2012-12-28 | 2016-01-01 | 臺北醫學大學 | 光動力療法藥物之遞送薄膜 |
-
2015
- 2015-04-22 CZ CZ2015-272A patent/CZ307444B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-04-22 EP EP16166700.1A patent/EP3085359A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ307444B6 (cs) | 2018-08-29 |
| EP3085359A1 (en) | 2016-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ307444B6 (cs) | Mukoadhezivní polymerní film pro fotosenzitivní terapii v ústní dutině s obsahem fotosenzitizérů | |
| EP3556369B1 (en) | Olaparib oral sustained and controlled release pharmaceutical composition and uses thereof | |
| Riya et al. | An overview on Niosomes: Novel Pharmaceutical drug delivery system | |
| ES2977953T3 (es) | Comprimido | |
| KR20100014629A (ko) | 타크로리무스의 변형제형 | |
| EP1720551B9 (en) | Alkaloid formulations | |
| WO2007120868A2 (en) | Bioavailability enhancement of lipophilic drug by use solvent system | |
| JP2020535162A (ja) | 増強された送達のエピネフリン及びプロドラッグ組成物 | |
| KR20100027139A (ko) | 5－메틸-1－페닐기-2－(1ｈ)－피리돈 함유 첩부제 | |
| Alkhalidi et al. | In vitro and preclinical assessment of factorial design based nanoethosomal transdermal film formulation of mefenamic acid to overcome barriers to its use in relieving pain and inflammation | |
| KR20190119046A (ko) | N-아세틸시스테인의 제제 및 이의 용도 | |
| CN115120577B (zh) | 一种含有双氯芬酸的凝胶贴膏及其制备方法 | |
| EP2623096A2 (fr) | Composition pharmaceutique a liberation prolongée de trimetazidine | |
| EP3866773B1 (en) | Carbon monoxide prodrugs for the treatment of medical disorders | |
| CN1897927A (zh) | 包含vp/va共聚物和非水性载体的透皮喷雾药物组合物 | |
| KR20100045528A (ko) | 6-머캅토퓨린의 서방형 제제 | |
| KR20110027434A (ko) | 약물의 서방출이 가능한 발수필름 형성용 조성물 | |
| EP3087979A1 (en) | Sustained-release pharmaceutical composition containing acebrophylline and hydrophobic sustained-release agent | |
| TR202016210A2 (tr) | Asidik madde içeren farmasötik form | |
| CN117462490A (zh) | 一种阿莫罗芬搽剂 | |
| CN109310526B (zh) | 普拉克索经皮贴片系统与用法 | |
| Chauhan et al. | Exhaustive review on nail lacquer in the treatment of nail diseases. | |
| EA200601285A1 (ru) | Нераспадающаяся твёрдая композиция для перорального применения с высокой дозой растворимых в воде лекарственных средств | |
| CN119454663B (zh) | 用于乳腺癌靶向治疗的四氢姜黄素透皮贴剂及制备方法 | |
| KR102600712B1 (ko) | 체온감응형 고분자를 이용한 항류머티스제의 전달용 약제학적 조성물, 이를 포함하는 패치 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20210422 |