CZ2015758A3 - Pevné formy vápenaté soli ethyl esteru (2R, 4S)-5-(bifenyl-4-yl)-4-[(3-karboxypropionyl)amino]-2-methylpentanové kyseliny, způsob jejich přípravy a použití - Google Patents
Pevné formy vápenaté soli ethyl esteru (2R, 4S)-5-(bifenyl-4-yl)-4-[(3-karboxypropionyl)amino]-2-methylpentanové kyseliny, způsob jejich přípravy a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015758A3 CZ2015758A3 CZ2015-758A CZ2015758A CZ2015758A3 CZ 2015758 A3 CZ2015758 A3 CZ 2015758A3 CZ 2015758 A CZ2015758 A CZ 2015758A CZ 2015758 A3 CZ2015758 A3 CZ 2015758A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sacubitrile
- crystalline form
- calcium salt
- solvent
- solid
- Prior art date
Links
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 title description 2
- DOBNVUFHFMVMDB-BEFAXECRSA-N (2r,4s)-4-(3-carboxypropanoylamino)-2-methyl-5-(4-phenylphenyl)pentanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DOBNVUFHFMVMDB-BEFAXECRSA-N 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- PYNXFZCZUAOOQC-LAUBAEHRSA-N C1=CC(C[C@@H](C[C@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=CC(C[C@@H](C[C@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PYNXFZCZUAOOQC-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 17
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 16
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N sacubitril Chemical compound C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N 0.000 abstract description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 20
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 10
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical class NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- -1 valsartan disodium salt Chemical class 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229960003953 sacubitril Drugs 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DDLCKLBRBPYKQS-OXXXZDCLSA-L calcium 4-[[(2S,4R)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-1-(4-phenylphenyl)pentan-2-yl]amino]-4-oxobutanoate Chemical class [Ca++].CCOC(=O)[C@H](C)C[C@@H](Cc1ccc(cc1)-c1ccccc1)NC(=O)CCC([O-])=O.CCOC(=O)[C@H](C)C[C@@H](Cc1ccc(cc1)-c1ccccc1)NC(=O)CCC([O-])=O DDLCKLBRBPYKQS-OXXXZDCLSA-L 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RRTBVEJIZWGATF-JKSHRDEXSA-M sodium;4-[[(2s,4r)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-1-(4-phenylphenyl)pentan-2-yl]amino]-4-oxobutanoate Chemical compound [Na+].C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RRTBVEJIZWGATF-JKSHRDEXSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Řešení se týká pevných krystalických forem vápenaté soli ethyl esteru (2R, 4S)-5-(bifenyl-4-yl)-4-[(3-karboxypropionyl)amino]-2-methylpentanové kyseliny vzorce I, známého jako AHU 377 nebo sacubitril, způsobu jejich přípravy a použití v lékové formě pro léčbu hypertenze a srdečního selhání.
Description
Pevné formy vápenaté soli ethyl esteru (2R, 4S)-5-(bifenyl-4-yl)-4-[(3- karboxvnronionvl)aminol-2-methvlnentanovc kyseliny, způsob íeiich přípravy a použití
Oblast techniky
Vynález se týká pevných forem vápenaté soli ethyl esteru (2R, 4<S)-5-(bifenyl-4-yl)-4-[(3-karboxypropionyl)amino]-2-methylpentanové kyseliny vzorce 1, známého jako AHU 377 nebo také sacubitril, způsobu jejich přípravy a použití v lékové formě pro léčbu hypertenze a srdečního selhání.
Sodná sůl sacubitrilu je složkou léčiva pro léčbu hypertenze a srdečního selhání. V patentových přihláškách (WO03059345 a W02007056546) je popsána syntéza a terapeutické využití krystalického supramolekulámího komplexu sodné soli sacubitrilu a disodné soli valsartanu vzorce 2 v poměru obou složek 1:1, který krystaluje ve formě hemipentahemihydrátu. Tento supramolekulámí komplex byl schválen úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu hypertenze a srdečního selhání.
Dosavadní stav techniky Příprava sacubitrilu byla poprvé popsána v patentové přihlášce EP555175 a následně také v odborné publikaci (J. Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700). Další možnosti syntézy sacubitrilu a jeho pokročilých intermediátů jsou popsány v následujících patentových přihláškách: W02008031567, W02008083967, W02009090251, WO2011088797A, W02012025501, W02012025502 a WO 2014032627.
Vedle farmaceuticky preferované sodné soli sacubitrilu byly doposud v patentových přihláškách popsány i tři další farmaceuticky využitelné formy (W02008031567, W02008083967 a W02003059345); jmenovitě to jsou: vápenatá sůl, sůl s triethanolaminem a tris(hydroxmethyl)aminomethanem. Data týkající se chemické čistoty těchto solí, jejich krystalové struktury a výtěžků jejich přípravy nebyla publikována.
Podstata vynálezu Předmětem vynálezu jsou farmaceuticky akceptovatelné krystalické a semikrystalické formy vápenaté soli sacubitrilu a způsoby jejich přípravy. Tyto pevné formy vápenaté soli sacubitrilu jsou připravovány krystalizací, precipitací nebo odpařením z roztoku vápenaté soli sacubitrilu ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel. Předmětem vynálezu je krystalická forma I vápenaté soli sacubitrilu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,6; 6,4; 14,5 a 19.6 ° ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma I vápenaté soli sacubitrilu charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 8,4; 10,8; 17,7; 20.6 a 22,5 ° ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma I vápenaté soli sacubitrilu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 86 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy I vápenaté soli sacubitrilu zahrnující: a/ rozpuštění vápenaté soli sacubitrilu v jednom z rozpouštědel vybraném ze skupiny: ethanol, methanol, dimethylsulfoxid, butylacetát, acetonitril, izopropylalkohol, butanol, aceton nebo směsi těchto rozpouštědel při teplotě v rozmezí od 25 °C do bodu varu rozpouštědla; b/ vyloučení pevného podílu krystalizací nebo precipitací při teplotách v rozmezí -30 °C do bodu varu rozpouštědla anebo odpařením z roztoku; d izolaci vyloučeného pevného podílu.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma II vápenaté soli sacubitrilu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa. 3,2, 7,4, 12,9, 18.7 a 22,5 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma II vápenaté soli sacubitrilu charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 11,4; 16,2; 23,7 a 27,1 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma II vápenaté soli sacubitrilu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 68 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy II vápenaté soli sacubitrilu zahrnující: a/ rozpuštění vápenaté soli sacubitrilu ve směsi dioxamvoda (1:1) při teplotě v rozmezí od 25 °C do bodu varu rozpouštědla; b/ vyloučení pevného podílu krystalizací nebo precipitací při teplotách v rozmezí -30 °C do bodu varu rozpouštědla anebo odpařením z roztoku; c/ izolaci vyloučeného pevného podílu.
Dalším předmětem vynálezu je semikrystalická forma III vápenaté soli sacubitrilu, vykazující reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,0 a 4,7 ± 0,2° 2-theta. Y některých provedeních je semikrystalická forma III vápenaté soli sacubitrilu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 124 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy semikrystalické formy III vápenaté soli sacubitrilu zahrnující: a/ rozpuštění vápenaté soli sacubitrilu v jednom z rozpouštědel vybraném ze skupiny: tetrahydrofuran, toluen, xylen, dichlormethan nebo směsi těchto rozpouštědel při teplotě v rozmezí od 25 °C do bodu varu rozpouštědla; b/ vyloučení pevného podílu krystalizací nebo precipitací při teplotách v rozmezí -30 °C do bodu varu rozpouštědla anebo odpařením z roztoku; cl izolaci vyloučeného pevného podílu.
Dalším předmětem vynálezu je semikrystalická pevná forma IV vápenaté soli sacubitrilu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,6; 6,4 a 14,3 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je semikrystalická pevná forma IY vápenaté soli sacubitrilu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 173 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy semikrystalické formy IV vápenaté soli sacubitrilu zahrnující: a/ rozpuštění vápenaté soli sacubitrilu v chloroformu při teplotě v rozmezí od 25 °C do bodu varu rozpouštědla; b/ vyloučení pevného podílu krystalizací nebo precipitací při teplotách v rozmezí -30 °C do bodu varu rozpouštědla; c/ izolaci vyloučeného pevného podílu.
Popis obrázků
Obrázek 1: RTG práškový záznam krystalické formy I vápenaté soli sacubitrilu Obrázek 2: RTG práškový záznam krystalické formy II vápenaté soli sacubitrilu Obrázek 3: RTG práškový záznam semikrystalická formy III vápenaté soli sacubitrilu Obrázek 4: RTG práškový záznam semikrystalická formy IV vápenaté soli sacubitrilu
Podrobný popis vynálezu
Soli farmaceuticky aktivních látek mají obecně vyšší rozpustnost a biodostupnost než její odpovídající formy volných kyselin nebo bází. Přestože je příprava soli reakcí kyseliny a báze způsobem známým, je vždy problémem získat uvedené soli v tuhém skupenství a v čistotě odpovídající nárokům pro jejich farmaceutické použití. Biologická dostupnost velmi závisí na tom, zda je získán produkt krystalický nebo amorfní. Amorfní produkt bývá rychleji rozpustný, často jej nelze získat v odpovídající kvalitě a bývá také nestabilní. Naproti tomu krystalický produkt je ve srovnání s amorfní formou často stabilní se snadněji získatelnou čistotou a pomaleji se rozpouští. Řešením mohou být směsi amorfní a krystalické tuhé fáze (semikrystalické formy). Předložený vynález poskytuje několik pevných forem vápenaté soli sacubitrilu v krystalické formě nebo ve směsi krystalu a amorfu. V řešení jsou upřednostňovány krystalické formy vápenaté soli sacubitrilu. Předmětem vynálezu jsou pevné formy vápenaté soli sacubitrilu v různém molámím poměru. V řešení jsou upřednostňovány molámí poměry 2:1.
Pevné formy vápenaté soli sacubitrilu mohou být připraveny v odpovídajících poměrech a výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické nebo amorfní formě, případně ve směsi amorfní a krystalické tuhé fáze.
Tyto pevné formy mohou být jak bezvodé anebo nesolvatované, tak ve formě hydrátů/solvátů příslušných rozpouštědel.
Tyto nové pevné formy jsou vhodné k přípravě sacubitrilu o vysoké chemické a optické čistotě. Příprava nové pevné formy sacubitrilu je provedena reakcí cyklohexylamoniové soli sacubitrilu s chloridem vápenatým ve vodě nebo směsi vody s vhodným organickým rozpouštědlem. Výsledný produkt této reakce je rekrystalizován ve vhodném rozpouštědle, kterým mohou být ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. Preferovány jsou alifatické C1-C4 alkoholy, ethery, chlorovaná rozpouštědla, voda nebo jejich směsi. Nejpoužívanějšími rozpouštědly ethanol, tetrahydrofuran, dioxan, chloroform, voda nebo jejich směsi. Výsledný produkt je precipitován nebo krystalizován typicky při teplotách v rozmezí -30 °C do bodu varu rozpouštědla. V řešení jsou upřednostňovány krystalické formy vápenaté soli sacubitrilu (forma I a forma II), které pro svoji krystalickou podobu vynikají vysokou fyzikální a chemickou stabilitou. Připravené pevné formy vápenatých solí sacubitrilu vykazují dostatečně vysokou teplotu tání, fyzikální a chemickou stabilitu pro použití v lékové formě. Hlavní výhodou vápenatých solí sacubitrilu oproti sodné soli sacubitrilu je jejich vyšší fyzikální a chemická stabilita během skladování.
Vzorek vápenaté soli sacubitrilu (forma I) byl vystaven po dobu po dobu tří dnů teplotě 80 °C s 0% relativní vlhkosti (RV) a 75% RV. Během této doby nedošlo ke změně krystalického stavu vápenaté soli sacubitrilu. Stejný pokus byl proveden také se sodnou solí sacubitrilu, která vykazovala vysokou míru polymorfní nestability a při 75% RV docházelo k úplné amortizaci vzorku (viz tabulka 1).
Tabulka 1; Stability pevných forem solí sacubitrilu_^
Bylo zjištěno, že v případě testovaných podmínek u vápenaté soli sacubitrilu nedochází ke změně chemické čistoty. Z popsaných postupů přípravy pevných forem vápenaté soli sacubitrilu je upřednostňován postup přípravy z ethanolu, kdy připravený krystalický produkt vykazuje vhodnou stabilitu pro použití v lékové formě. Krystalické formy vápenaté soli sacubitrilu lze připravit a izolovat s vysokým výtěžkem a vysokou chemickou čistotou.
Cyklohexylamoniová sůl sacubitrilu byla připravena podle postupu uvedeného v příkladu 1. Vápenatá sůl sacubitrilu byla připravena podle postupu uvedeného v příkladu 2.
Krystalická forma I vápenaté soli sacubitrilu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 2. Tabulka 2 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy I vápenaté soli sacubitrilu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 3,6; 6,4; 14,5 a 19,6 ° ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 1.
Tabulka 2
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy I vápenaté soli sacubitrilu 86 °C.
Krystalická forma II vápenaté soli sacubitrilu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 3. Tabulka 3 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy II vápenaté soli sacubitrilu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 3,2; 7,4; 12,9; 18,7 a 22,5 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 2.
Tabulka 3
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy II vápenaté soli sacubitrilu 68 °C.
Semikrystalická forma III vápenaté soli sacubitrilu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 4. Tabulka 4 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky semikrystalické formy III vápenaté soli sacubitrilu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 4,0 a 4,7 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 3.
Tabulka 4
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání semikrystalické formy III vápenaté soli sacubitrilu 124 °C.
Semikrystalická forma IV vápenaté soli sacubitrilu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 5. Tabulka 5 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky semikrystalické formy IV vápenaté soli sacubitrilu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 4,6, 6,4 a 14,3 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 4.
Tabulka 5
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání semikrystalické formy IV vápenaté soli sacubitrilu 173 °C. Připravené pevné formy vápenatých solí sacubitrilu podle tohoto vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet nebo kapslí. Takovéto farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalicka celulóza), desintegrantu (napr. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Vápenatá sůl sacubitrilu může být smíchána s uvedenými excipienty, prosítována přes síto a výsledná směs může být ztabletována nebo naplněna do kapslí. Tablety mohou být dále potaženy běžnými povlaky, např. polyvinylakoholem nebo polyethylenglykolem.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu nových pevných forem vápenaté soli sacubitrilu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Experimentální část RTG prášková difrakce
Difraktogramy byly získány na práškovém difřaktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ= 1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenění clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.
Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) Záznamy nových pevných vápenatých solí sacubitrilu byly naměřeny na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 4-5 mg a rychlost ohřevu 5 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (Amplituda = 0,8 °C a Perioda = 60s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min. Příklady Příklad 1 - sůl sacubitrilu s cyklohexylaminem
K 10 g hydrochloridu aminu (3) bylo přidáno 100 ml ethylacetatu a 6 ml triethylaminu. Směs byla míchána za laboratorní teploty přibližně 10 minut. Následoval přídavek 4,3 g sukcinanhydridu a míchání směsi za laboratorní teploty po dobu 5 hodin. Pak bylo přidáno 6,5 ml cyklohexylaminu a míchání směsi za laboratorní teploty. Směs byla očkována krystalickou solí sacubitrilu s cyklohexylaminem připravenou v předchozích pokusech. Vyloučená krystalická sůl cyklohexylaminu se sacubitrilem byla izolována filtrací, promyta matečným louhem, použitým rozpouštědlem a sušena za vakua. Příklad 2 - vápenatá sůl sacubitrilu
K 21 g cyklohexyl-amoniové soli sacubitrilu v 500 ml tříhrdlé baňce bylo přidáno 210 ml vody. Vzniklý roztok byl za míchání v lázni vytemperován na 30 °C. Dále byl za intenzivního míchání přikapáván roztok chloridu vápenatého, který vznikl rozpuštěním 6,05 g CaCl2-2H20 ve 30 ml vody. Vzniklá suspenze byla ponechána míchat při 30 °C po dobu 30 min. Poté byl pevný podíl oddělen filtrací. Filtrační koláč byl promyt 80 ml vody ve dvou podílech a dále byl ponechán na fritě po dobu cca 1 h. Vlhký filtrační koláč byl sušen ve vakuové sušárně při tlaku 15 kPa po dobu 12 h. za laboratorní teploty a dále při 45 °C po dobu 24 hod. Příklad 3 - Příprava krystalické formy I vápenaté soli sacubitrilu
Navážka vápenaté soli sacubitrilu 104,0 mg byla ve skleněné vialce rozpuštěna v 0,3 ml ethanolu (98 %) při 78 °C za míchání na magnetické míchačce. Vzniklý roztok byl ponechán volně ochladit a odpařit v digestoři po dubu 48 hod. RTG práškový záznam na obr. 1. Teplota tání podle DSC 86 °C. Příklad 4 - Příprava krystalické formy II vápenaté soli sacubitrilu
Navážka vápenaté soli sacubitrilu 99,4 mg byla ve skleněné vialce rozpuštěna v 0,4 ml směsi dioxamvoda (1:1 V: V) při 100 °C za míchání na magnetické míchačce. Vzniklý roztok byl odpařen ve vakuové sušárně při teplotě 25 °C a tlaku 20 kPa. RTG práškový záznam na obr. 2. Teplota tání podle DSC 68 °C. Příklad 5 - Příprava semikrystalické formy III vápenaté soli sacubitrilu
Navážka vápenaté soli sacubitrilu 103,6 mg byla ve skleněné vialce rozpuštěna v 0,2 ml tetrahydrofuranu při 66 °C za míchání na magnetické míchačce. Vzniklý roztok byl odpařen ve vakuové sušárně při teplotě 25 °C a tlaku 20 kPa. RTG práškový záznam na obr. 3. Teplota tání podle DSC 124 °C. Příklad 6 - Příprava semikrystalické formy IV vápenaté soli sacubitrilu
Navážka vápenaté soli sacubitrilu 104,5 mg byla ve skleněné vialce rozpuštěna v 0,2 ml chloroformu při 58 °C za míchání na magnetické míchačce. Vzniklý roztok byl rychle ochlazen na - 20 °C vložení do ledové lázně s obsahem NaCl. Pevný podíl byl z roztoku oddělen filtrací. Filtrační koláč byl ponechán volně vyschnout v digestoři po dobu 48 hod. RTG práškový záznam na obr. 4. Teplota tání podle DSC 173 °C.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Vápenatá sůl ethyl esteru (2R, 4S)-5-(bifenyl-4-yl)-4-[(3-karboxypropionyl)amino]-2-methylpentanové kyseliny vzorce 1, vyznačující se tím, že je v pevné formě, s výhodou v krystalické nebo semikrystalické formě.(1)
- 2. Krystalická forma I soli podle nároku 1, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,6; 6,4; 14,5 a 19,6 ° ± 0,2° 2-theta.
- 3. Krystalická forma I podle nároku 2, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,4; 10,8; 17,7; 20,6 a 22,5 0 ± 0,2° 2-theta.
- 4. Krystalická forma I podle nároku 2 nebo 3, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 86 °C.
- 5. Způsob přípravy krystalické formy I podle kteréhokoliv z nároků 2 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky: a1 rozpuštění vápenaté soli sacubitrilu v jednom z rozpouštědel vybraném ze skupiny: ethanol, methanol, dimethylsulfoxid, butylacetát, acetonitril, izopropylalkohol, butanol, aceton nebo směsi těchto rozpouštědel při teplotě v rozmezí od 25 °C do bodu varu rozpouštědla; b/ vyloučení pevného podílu krystalizací nebo precipitací při teplotách v rozmezí -30 °C do bodu varu rozpouštědla anebo odpařením z roztoku; c/ izolaci vyloučeného pevného podílu.
- 6. Krystalická forma II soli podle nároku 1, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,2; 7,4; 12,9; 18,7 a 22,5 ± 0,2° 2-theta.
- 7. Krystalická forma II podle nároku 6, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 11,4; 16,2; 23,7 a 27,1 ± 0,2° 2-theta.
- 8. Krystalická forma II podle nároku 6 nebo 7, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 68 °C.
- 9. Způsob přípravy krystalické formy II podle kteréhokoliv z nároků 6 až 8, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky: a/ rozpuštění vápenaté soli sacubitrilu ve směsi dioxamvoda (1:1) při teplotě v rozmezí od 25 °C do bodu varu rozpouštědla; b/ vyloučení pevného podílu krystalizací nebo precipitací při teplotách v rozmezí -30 °C do bodu varu rozpouštědla anebo odpařením z roztoku; c/ izolaci vyloučeného pevného podílu.
- 10. Semikrystalická forma III soli podle nároku 1, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,0 a 4,7 ± 0,2° 2-theta.
- 11. Semikrystalická forma III podle nároku 10, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 124 °C.
- 12. Způsob přípravy semikrystalické formy III podle kteréhokoliv z nároků 10 nebo 11, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky: a/ rozpuštění vápenaté soli sacubitrilu v jednom z rozpouštědel vybraném ze skupiny: tetrahydrofuran, toluen, xylen, dichlormethan nebo jejich směsi při teplotě v rozmezí od 25 °C do bodu varu rozpouštědla; b/ vyloučení pevného podílu krystalizací nebo precipitací při teplotách v rozmezí -30 °C do bodu varu rozpouštědla anebo odpařením z roztoku; c/ izolaci vyloučeného pevného podílu.
- 13. Semikrystalická forma IV soli podle nároku 1, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,6; 6,4 a 14,3 ± 0,2° 2-theta.
- 14. Semikrystalická forma IV podle nároku 13, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 173 °C.
- 15. Způsob přípravy semikrystalické formy IV podle kteréhokoliv z nároků 13 nebo 14, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky: a/ rozpuštění vápenaté soli sacubitrilu v chloroformu při teplotě v rozmezí od 25 °C do bodu varu rozpouštědla; b/ vyloučení pevného podílu krystalizací nebo precipitací při teplotách v rozmezí -30 °C do 0 °C; c/ izolaci vyloučeného pevného podílu.
- 16. Použití semikrystalické formy vápenaté soli sacubitrilu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, 6 až 8,10, 11,13 a 14 pro přípravu farmaceutické kompozice.
- 17. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu vápenatou sůl sacubitrilu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, 6 až 8, 10, 11, 13 a 14 a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-758A CZ2015758A3 (cs) | 2015-10-27 | 2015-10-27 | Pevné formy vápenaté soli ethyl esteru (2R, 4S)-5-(bifenyl-4-yl)-4-[(3-karboxypropionyl)amino]-2-methylpentanové kyseliny, způsob jejich přípravy a použití |
| DK15808087.9T DK3218351T3 (da) | 2014-11-14 | 2015-11-11 | Fremgangsmåde til fremstilling, isolering og oprensning af farmaceutisk anvendelige former af ahu-377 |
| PT15808087T PT3218351T (pt) | 2014-11-14 | 2015-11-11 | Um método para a preparação, isolamento e purificação de formas farmaceuticamente aplicáveis de ahu-377 |
| PL15808087T PL3218351T3 (pl) | 2014-11-14 | 2015-11-11 | Sposób wytwarzania, wyodrębniania i oczyszczania farmaceutycznie dopuszczalnych postaci AHU-377 |
| ES15808087T ES2745157T3 (es) | 2014-11-14 | 2015-11-11 | Un método para la preparación, aislamiento y purificación de formas farmacéuticamente aplicables de AHU-377 |
| HUE15808087A HUE046278T2 (hu) | 2014-11-14 | 2015-11-11 | Módszer AHU-377 gyógyszerészetben alkalmazható formáinak elõállítására, izolálására és tisztítására |
| EP15808087.9A EP3218351B1 (en) | 2014-11-14 | 2015-11-11 | A method for the preparation, isolation and purification of pharmaceutically applicable forms of ahu-377 |
| LTEP15808087.9T LT3218351T (lt) | 2014-11-14 | 2015-11-11 | Ahu-377 farmaciniu požiūriu priimtinų formų gavimo, atskyrimo ir gryninimo būdas |
| PCT/CZ2015/000136 WO2016074651A1 (en) | 2014-11-14 | 2015-11-11 | A method for the preparation, isolation and purification of pharmaceutically applicable forms of ahu-377 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-758A CZ2015758A3 (cs) | 2015-10-27 | 2015-10-27 | Pevné formy vápenaté soli ethyl esteru (2R, 4S)-5-(bifenyl-4-yl)-4-[(3-karboxypropionyl)amino]-2-methylpentanové kyseliny, způsob jejich přípravy a použití |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015758A3 true CZ2015758A3 (cs) | 2017-05-10 |
Family
ID=58699674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-758A CZ2015758A3 (cs) | 2014-11-14 | 2015-10-27 | Pevné formy vápenaté soli ethyl esteru (2R, 4S)-5-(bifenyl-4-yl)-4-[(3-karboxypropionyl)amino]-2-methylpentanové kyseliny, způsob jejich přípravy a použití |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2015758A3 (cs) |
-
2015
- 2015-10-27 CZ CZ2015-758A patent/CZ2015758A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7407740B2 (ja) | Ｔｌｒ７／ｔｌｒ８阻害剤の結晶形態 | |
| KR102618114B1 (ko) | 이브루티닙과 카복실산의 공결정체 | |
| EA009736B1 (ru) | Метансульфонат этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты и его применение в качестве лекарственного средства | |
| ES2745157T3 (es) | Un método para la preparación, aislamiento y purificación de formas farmacéuticamente aplicables de AHU-377 | |
| CA2963581C (en) | Crystal form of bisulfate of jak inhibitor and preparation method therefor | |
| CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
| EA030142B1 (ru) | Соли дазатиниба | |
| RU2662805C2 (ru) | Соли дасатиниба в кристаллической форме | |
| CZ2016276A3 (cs) | Pevné formy volné báze ibrutinibu | |
| JP2024054139A (ja) | Ｆｌｎａ結合化合物及びその塩酸塩の固体多形 | |
| TW202328125A (zh) | Bcl-2抑制劑的固體形式、製備方法及其用途 | |
| US10647729B1 (en) | Polymorphs of dolutegravir and salts thereof | |
| CZ2015758A3 (cs) | Pevné formy vápenaté soli ethyl esteru (2R, 4S)-5-(bifenyl-4-yl)-4-[(3-karboxypropionyl)amino]-2-methylpentanové kyseliny, způsob jejich přípravy a použití | |
| CZ2016240A3 (cs) | Soli lenvatinibu | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| EP4355737A1 (en) | Polymorphs of 2-(3,5-dichlorophenyl)-l,3-benzoxazole-6-carboxylic acid | |
| JP2021533111A (ja) | Ｌｔａ４ｈ阻害剤の結晶形態 | |
| RU2792005C2 (ru) | Кристаллические формы ингибитора tlr7/tlr8 | |
| WO2017029408A1 (en) | Solid state forms of sofosbuvir | |
| WO2022224269A1 (en) | Co-crystals, salts and solid forms of niraparib | |
| CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny | |
| CZ2015522A3 (cs) | Pevné formy volné báze ceritinibu | |
| TW202527943A (zh) | 2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1h-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙醯胺鹽及其結晶形式 | |
| CZ201587A3 (cs) | Amorfní pevná forma suvorexantu s kyselinou sírovou | |
| EP3372592A1 (en) | Solid forms of lesinurad amine salts |