CZ2018465A3 - Pevné formy ozanimodu se sulfonovými kyselinami, způsob jejich přípravy a jejich použití - Google Patents
Pevné formy ozanimodu se sulfonovými kyselinami, způsob jejich přípravy a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2018465A3 CZ2018465A3 CZ2018-465A CZ2018465A CZ2018465A3 CZ 2018465 A3 CZ2018465 A3 CZ 2018465A3 CZ 2018465 A CZ2018465 A CZ 2018465A CZ 2018465 A3 CZ2018465 A3 CZ 2018465A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ozanimod
- formula
- sulfonic acid
- acid
- solid form
- Prior art date
Links
- XRVDGNKRPOAQTN-FQEVSTJZSA-N 5-[3-[(1s)-1-(2-hydroxyethylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-propan-2-yloxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@@H](C=3C=CC=2)NCCO)=NO1 XRVDGNKRPOAQTN-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims abstract description 97
- 229950008141 ozanimod Drugs 0.000 title claims abstract description 91
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 16
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 10
- -1 hydroxy, thio Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 42
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 20
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical group COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 12
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 claims 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- HAOOCAKHSFYDBU-BDQAORGHSA-N 5-[3-[(1s)-1-(2-hydroxyethylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-propan-2-yloxybenzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@@H](C=3C=CC=2)NCCO)=NO1 HAOOCAKHSFYDBU-BDQAORGHSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Řešením jsou nové pevné formy ozanimodu se sulfonovými kyselinami XSOH obecného vzorce 3, kde X je vybráno z C1-C12 alkylů, popřípadě substituovaných jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující C6-C10 aryl, oxo, hydroxy, thio, halogen, a z C6-C18 arylů, popřípadě substituovaných jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující C1-C6 alkyl, hydroxy, thio, halogen. Řešení dále poskytuje způsob přípravy těchto pevných forem, jejich léčebné použití a farmaceutické přípravky tyto formy poskytující.
Description
Pevné formy ozanimodu se sulfonovými kyselinami, způsob jejich přípravy a jejich použití
Oblast techniky
Substance ozanimod, chemicky 5-(3-{(lS)-l-[(2-Hydroxyethyl)amino]-2,3-dihydro-177-inden-4yl}-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-isopropoxybenzonitril vzorce (1), patří do skupiny imunoterapeutických látek a je testována pro léčbu roztroušené sklerózy a ulcerativní kolitidy.
Předložený vynález se týká nových pevných forem sloučeniny označované jako ozanimod (1), zejména jeho krystalických solí s alkyl a arylsulfonovými kyselinami, včetně způsobu jejich chemické přípravy a izolace.
Dosavadní stav techniky
Molekula ozanimodu byla poprvé popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO2009151529. Chemická syntéza ozanimodu (1) probíhající podle schématu 1 byla poprvé popsána v patentové přihlášce WO2011060392 a následně v patentových přihláškách WO2015066515 a W02016164180. Popsaná syntéza vede z komerčně dostupných surovin ve čtyřech stupních k hydrochloridu ozanimodu (2), který se působením báze převádí v posledním stupni na volnou bázi ozanimodu (1), viz Schéma 1. Z pevných forem odvozených od ozanimodu je v těchto pramenech popsána pouze volná báze ozanimodu (1) a hydrochlorid ozanimodu (2), ovšem bez bližšího popisu vlastností a fýzikálních charakteristik obou pevných forem.
schéma 1
- 1 CZ 2018 - 465 A3
Novější patentové přihlášky věnované pevným formám ozanimodu WO2017215617, WO 2018033149, WO2018050091 a WO2018049632 již uvádějí fýzikální charakteristiky důležité pro popis pevných forem chemických substancí jako teplota tání, reflexe v práškové rentgenové difrakci (XRPD) a průběhy křivek v diferenční skenovací kalorimetrii (DSC). Uvedená data se týkají různých pevných forem volné báze ozanimodu, ve dvou případech i pevné fáze hydrochloridu ozanimodu (WO2017215617 a W02018050091). Pevné formy volné báze však vykazují polymorfii a také reverzibilně přecházejí mezi sebou. Vznikají polymorfhí směsi, které je obtížné přesně definovat. Tyto vzájemné přechody, ať už polymorfní nebo hydrát-bezvodý krystal, dosud známých pevných forem ozanimodu způsobují značné potíže při vývoji stabilní lékové formy, a mohou také měnit biologickou dostupnost účinné látky.
Žádné jiné pevné formy odvozené od ozanimodu, např. soli ozanimodu s jinými kyselinami nebo kokrystaly s jinými substancemi, nebyly dosud popsány. Je tedy zřejmé, že existuje potřeba nalézt nové pevné formy ozanimodu, které by neměly výše uvedené nežádoucí vlastnosti a vykazovaly výhodné fýzikálně-chemické vlastnosti, jako je vysoká stabilita, rozpustnost, biodostupnost, a vysoká čistota.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká krystalických forem solí ozanimodu se sulfonovými kyselinami, přesněji s alkyl a arylsulfonovými kyselinami, které se podařilo připravit. Příprava krystalických forem solí ozanimodu s organickými kyselinami není triviální, jak ostatně ukazuje fakt, že například soli ozanimodu s kyselinou octovou nebo kyselinou benzoovou se připravit nepodařilo.
Vynález se dále týká průmyslově využitelného způsobu přípravy krystalických solí ozanimodu se sulfonovými kyselinami.
V rámci předkládaného vynálezu byly připraveny pevné, s výhodou krystalické, formy solí ozanimodu se sulfonovými kyselinami, které lze snadno izolovat a chemicky čistit. Tyto soli dokonce zvyšují čistotu farmaceuticky účinné látky, neboť bylo zjištěno, že výsledná sůl má bez dalšího přečišťování vyšší čistotu než vstupní báze, a to i v případě, že vstupní báze má již poměrně vysokou HPLC čistotu. Pevné formy odvozené od ozanimodu, zejména pak ty krystalické s vysokou čistotou, mají mimořádný technický i ekonomický význam, neboť umožňují získat substanci použitelnou pro farmaceutické účely.
Mnohé sloučeniny mohou existovat v různých pevných formách, které mohou byť jednak krystalické, jednak amorfní. Pevné formy mohou mít různé vnitřní uspořádání s odlišnými fýzikálně chemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách jejich přípravy. Krystalické formy mající rozdílné krystalové jednotky se označují jako polymorfý, přičemž se obvykle vyznačují rozdílnými fyzikálně chemickými vlastnostmi, jako je chemická stabilita, hygroskopicita, teplota tání, rozpustnost, rychlost rozpouštění a také biodostupnost. Amorfní produkt bývá rychleji rozpustný, často jej však nelze získat v odpovídající kvalitě a bývá také méně stabilní. Naproti tomu krystalický produkt bývá ve srovnání s amorfní formou stabilní, snáze se izoluje v čisté formě a pomaleji se rozpouští. Pro rozlišení jednotlivých pevných fází sloučeniny je možno použít řadu analytických metod pro zkoumání pevného stavu, zejména to jsou metody spektrální, například rentgenová prášková difrakce (XRPD), nebo metody termoanalytické, například diferenční skenovací kalorimetrie (DSC).
Nalezení dobře krystalujících forem jakékoliv farmaceutické substance má zásadní vliv na dosažení potřebné kvality, která je podmínkou pro uvedení léčiva na trh. Obecně platí, že chemická čistota aktivní farmaceutické substance (ve zkratce API, Active Pharmaceutical Ingredient) produkované ve výrobním měřítku je jedním z kritických parametrů pro její komercializaci. Americký úřad pro kontrolu potravin a léků (ve zkratce FDA, Food and Drug
-2CZ 2018 - 465 A3
Administration), stejně tak jako evropské úřady pro kontrolu léčiv vyžadují v souladu se směrnicemi ICH (International Conference on Harmonization, mezinárodní konference o harmonizaci), aby byla API zbavena nečistot do maximálně možné míry. Důvodem je dosažení maximální bezpečnosti při užívání léčiva v klinické praxi. Nečistotám jsou věnovány směrnice ICH označované kódy Q3A až Q3D, jmenovitě nečistotám ve farmaceutických substancích směrnice: Q3A (Impurities in New Drug Substances) a zbytkovým rozpouštědlům: Q3C (Guideline for Residual Solvents).
Předmětem předkládaného vynálezu jsou pevné formy ozanimodu se sulfonovými kyselinami obecného vzorce XSO3H (vzorec (3)),
vzorec (3) kde X je vybráno z C1-C12 alkylů, popřípadě substituovaných jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující C6-CI0 aryl, oxo, hydroxy, thio, halogen, a z C6CI8 arylů, popřípadě substituovaných jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující C1-C6 alkyl, hydroxy, thio, halogen.
Substiuent X tedy zahrnuje alkyly (zde též značeny symbolem R) a aryly (zde též značeny symbolem Ar). Vzorec (3) tedy zahrnuje alkylsulfonové kyseliny vzorce (4a) a arylsulfonové kyseliny vzorce (4b).
vzorec (4a) vzorec (4b)
Alkyly jsou lineární, větvené nebo cyklické nasycené hydrokarbyly, včetně póly cyklických. Obsahují 1 až 12 uhlíkových atomů, s výhodou 1 až 10 uhlíkových atomů, a mohou být popřípadě substituované.
Aryly jsou hydrokarbyly obsahující 6 až 18 uhlíkových atomů, s výhodou 6 až 14 nebo 6 až 10 uhlíkových atomů, a obsahující alespoň jeden aromatický kruh. Mohou být popřípadě substituované.
Sulfonové kyseliny jsou s výhodou vybrány ze skupiny zahrnující methansulfonovou kyselinu, (S)-kafrsulfonovou kyselinu, (R)-kafrsulfonovou kyselinu, benzensulfonovou kyselinu a ptoluensulfonovou kyselinu.
Pevnými formami jsou zejména míněny soli ozanimodu se sulfonovou kyselinou vzorce XSO3H.
Při vyhledávání nových pevných forem ozanimodu bylo zjištěno, že soli ozanimodu se sulfonovými kyselinami obecného vzorce (3) překvapivě snadno vznikají a krystalizují, přičemž je lze izolovat z roztoku organického rozpouštědla v pevné a velmi chemicky čisté formě, viz schéma 2.
-3 CZ 2018 - 465 A3
schéma 2
Naopak, za jinak shodných srovnatelných podmínek, se nepodařilo připravit analogické soli ozanimodu s alkyl nebo aryl karboxylovými kyselinami. Při pokusu o přípravu soli ozanimodu s kyselinou octovou a s kyselinou benzoovou byla izolována zpět volná, tj. neprotonovaná, forma ozanimodu (1) a nikoliv příslušná sůl, viz schéma 3.
schéma 3
Jak je tedy ukázáno srovnáním reakce ozanimodu s alkylsulfonovými a arylsulfonovými kyselinami vs. reakce ozanimodu s alkylkarboxylovými a arylkarboxylovými kyselinami (viz též srovnávací příklady v příkladové části), není triviální připravit sůl ozanimodu s organickou kyselinou.
Přípravu farmaceuticky přijatelné soli ozanimodu se sulfonovou kyselinou lze provádět působením alkyl nebo aryl sulfonové kyseliny na roztok volné báze ozanimodu v organickém rozpouštědle, přičemž dochází k vyloučení pevné formy farmaceuticky využitelné soli ozanimodu z roztoku, přednostně formy krystalické.
Jako organické rozpouštědlo se s výhodou použije alespoň jedno rozpouštědlo vybrané ze skupiny zahrnující estery organických kyselin C1-C5 s alkoholy C1-C6, alkoholy C1-C6, ketony C3-C6, ethery C4-C6, kapalné aromatické uhlovodíky, alkany C1-C7, cykloalkany Cl- C7; s výhodou je organickým rozpouštědlem cyklopentylmethyl ether.
Krystalickou sůl ozanimodu se sulfonovou kyselinou lze připravit postupem zahrnujícím následující kroky:
(a) rozpuštění volné báze ozanimodu v organickém rozpouštědle, přednostně v cyklopentylmethyl etheru, za zvýšené teploty, s výhodou za teploty 70 až 90 °C, (b) přidání 0,95 až 1,05 ekvivalentu sulfonové kyseliny obecného vzorce XSO3H, kde X je vybráno zCl-C12 alkylů, popřípadě substituovaných jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující C6-C10 aryl, oxo, hydroxy, thio, halogen, a z C6-C18 arylů, popřípadě substituovaných jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující C1-C6 alkyl, hydroxy, thio, halogen,
-4CZ 2018 - 465 A3 (c) míchání směsi získané v kroku (b) do získání roztoku, přednostně míchání za zvýšené teploty, s výhodou za teploty 70 až 90 °C, (d) míchání roztoku získaného v kroku (c), s výhodou za postupného chlazení na teplotu 20 až °C, a následná izolace vyloučené krystalické formy ozanimodu se sulfonovou kyselinou.
Termín „zvýšená teplota“ značí teplotu vyšší, než je laboratorní teplota, s výhodou teplotu 70 až 90 °C.
Ve výhodném provedení se v kroku (b) přidá sulfonová kyselina ve formě roztoku, emulze nebo suspenze sulfonové kyseliny v organickém rozpouštědle, přednostně v rozpouštědle použitém v kroku (a).
Produkty získané uvedeným postupem jsou krystalické a vyznačují se chemickou čistotou 99,5% a vyšší (dle HPLC). Výše uvedenými postupy bylo připraveno a izolováno pět krystalických solí ozanimodu s alkyl nebo aryl sulfonovými kyselinami, které byly také charakterizovány reflexemi v XRPD a teplotami tání.
Krystalická sůl ozanimodu s kyselinou methansulfonovou vzorce (5) vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,6; 12,1; 17,8; 21,5; a 24,3 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 15,4; 22,8; 28,6 ± 0,2° 2-theta. Teplota tání soli ozanimodu s kyselinou methansulfonovou je v rozmezí 194 ±3 °C.
vzorec (6)
Krystalická sůl ozanimodu s kyselinou (S)-kafrsulfonovou vzorce (6) vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,4; 10,7; 16,2; 20,7; a 22,9 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 12,8; 17,7; 26,0 ± 0,2° 2-theta. Teplota tání soli ozanimodu s kyselinou (S)-kafrsulfonovou ie v rozmezí 192 ±3 °C.
P
n
vzorec (7)
-5CZ 2018 - 465 A3
Krystalická sůl ozanimodu s kyselinou (Á)-kafrsulfonovou vzorce (7) vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 11,1; 14,1; 17,7; 21,1; a 24,0 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,1; 12,2; 16,9 ± 0,2° 2-theta. Teplota tání soli ozanimodu s kyselinou (Á)-kafrsulfonovou je v rozmezí 161 ± 3 °C.
Krystalická sůl ozanimodu s kyselinou benzensulfonovou vzorce (8) vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,7; 10,4; 17,5; 21,0; 25,4 a 30,4 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,9; 13,3; 16,8 ± 0,2° 2-theta. Teplota tání soli ozanimodu s kyselinou benzensulfonovou ie v rozmezí 170 ± 3 °C.
Krystalická sůl ozanimodu s kyselinou p-toluensulfonovou vzorce (9) vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,8; 9,1; 13,5; 17,1; 19,7 a 25,2 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 11,5; 15,5; 22,8 ± 0,2° 2-theta. Teplota tání soli ozanimodu s kyselinou p-toluensulfonovou je v rozmezí 113 ± 3 °C.
Krystalické soli ozanimodu (1) s alkyl nebo aryl sulfonovými kyselinami vyznačující se výše uvedenými fýzikálně-chemickými parametry splňují kvalitativní nároky uznávané pro aktivní farmaceutické substance. Lze je tak s výhodou využít dále pro přípravu farmaceuticky použitelných produktů.
Předkládaný vynález dále poskytuje pevnou formu ozanimodu s alkylsulfonovou nebo arylsulfonovou kyselinou pro použití jako léčivo, zejména pro použití pro léčbu roztroušené sklerózy nebo ulcerativní kolitidy.
Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutický přípravek obsahující alespoň jednu pevnou formu ozanimodu se sulfonovou kyselinou a alespoň jednu pomocnou látku. Pomocné látky mohou být vybrány z rozpouštědel, nosičů, lubrikantů, konzervačních činidel, desintegračních činidel, pojiv, barviv, kluzných látek, aromatických činidel. Farmaceutický přípravek může být například ve formě kapsle (tvrdé či měkké), tablety, čípku, suspenze či roztoku, ale i v jiných vhodných formách. Způsoby formulace a přípravy farmaceutických přípravků jsou dobře známy odborníkovi v oboru.
-6CZ 2018 - 465 A3
Objasnění výkresů
Obr. 1: XRPD záznam krystalické soli ozanimodu s kyselinou methansulfonovou vzorce (5), připravené dle příkladu 1. Záznam znázorňuje závislost intenzity rozptýleného záření na difrakčním úhlu 2-theta.
Obr. 2: XRPD záznam krystalické soli ozanimodu s kyselinou (S)-kafrsulfonovou vzorce (6), připravené dle příkladu 1. Záznam znázorňuje závislost intenzity rozptýleného záření na difrakčním úhlu 2-theta.
Obr. 3: XRPD záznam krystalické soli ozanimodu s kyselinou (R)-kafrsulfonovou vzorce (7), připravené dle příkladu 1. Záznam znázorňuje závislost intenzity rozptýleného záření na difrakčním úhlu 2-theta.
Obr. 4: XRPD záznam krystalické soli ozanimodu s kyselinou benzensulfonovou vzorce (8), připravené dle příkladu 1. Záznam znázorňuje závislost intenzity rozptýleného záření na difrakčním úhlu 2-theta.
Obr. 5: XRPD záznam krystalické soli ozanimodu s kyselinou p-toluensulfonovou vzorce (9), připravené dle příkladu 1. Záznam znázorňuje závislost intenzity rozptýleného záření na difrakčním úhlu 2-theta.
Příklady uskutečnění vynálezu
Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem neomezují rozsah vynálezu definovaný v nárocích.
PŘIKLAD 1: Obecný postup přípravy solí ozanimodu s alkyl a arylsulfonovými kyselinami
Volná báze ozanimodu získána postupem podle příkladu 4 (1, 121 mg, HPLC čistota 99,5%) se při teplotě kolem 80 °C rozpustí v cyklopentylmethyl etheru (5.0 ml). Následně je přidáno 0,95 až 1,05 ekvivalentu alkylsulfonové nebo arylsulfonové kyseliny. Přídavek kyseliny je realizován ve formě roztoku, emulze nebo suspenze alkyl nebo arylsulfonové kyseliny v cyklopentylmethyl etheru (2 ml). Získaná směs je míchána při teplotě kolem 80 °C do zisku roztoku. Následně je roztok míchán za pozvolného chlazení na teplotu 20 až 30 °C. Vyloučený krystalický produkt se izoluje filtrací, filtrační koláč se promyje cyklopentylmethyl etherem a suší. Popsaným postupem bylo připraveno 5 následujících solí ozanimodu s alkyl nebo arylsulfonovými kyselinami:
a) sůl ozanimodu s kyselinou methansulfonovou vzorce (5), výtěžek 90.0 %, HPLC 99,7 %, b.t. 194 ± 3 °C, Ή NMR (DMSO-D6): 1.38 (d, J= 6.1, 6H); 2.30 (m, 1H); 2.33 (s, 3H); 2.55 (m, 1H); 2.95-3.15 (m, 2H); 3.25 (m, 1H); 3.46 (m, 1H); 3.70 (t, 7=5.0, 2H); 4.93 (m, 1H); 4.98 (m, 1H); 7.51-7.60 (m, 2H); 7.89 (d, J=1.6, 1H); 8.15 (d, J=1.6, 1H); 8.39 (dd, J=9.2, 1.8, 1H); 8.50 (d, J=1.8, 1H), 8.96 (bs, 2H). 13C NMR (DMSO-D6): 21.5; 27.9; 31.7; 39.8; 46.4; 56.7; 61.2; 72.6; 102.5; 114.9; 115.3; 115.9; 123.0; 127.6; 128.9; 129.5; 133.8; 134.6; 139.1; 144.7; 162.6; 167.9; 173.3.
-7CZ 2018 - 465 A3
vzorec (6)
b) sůl ozanimodu s kyselinou (S)-kafrsulfonovou vzorce (6), výtěžek 87.4 %, HPLC 99,5 %, b.t. 192 ± 3 °C, 'HNMR (DMSO-D6): 0.74 (s, 3H); 1.05 (s, 3H); 1.27 (m, 2H); 1.39 (d, J= 6.1, 6H); 1.80 (d, J=18.3, 1H); 1.86 (m, 1H); 1.94 (m, 1H); 2.22 (m, 1H); 2.30 (m, 1H); 2.37 (d, J=14.5, 1H); 2.55 (m, 1H); 2.69 (m, 1H); 2.89 (d, 7=14.5, 1H); 2.95-3.15 (m, 2H); 3.25 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 3.70 (m, 2H); 4.94 (m, 1H); 4.99 (m, 1H); 5.28 (bt, 1H); 7.58 (m, 2H); 7.89 (d, J=7.6,1H); 8.18 (d, J=7.6, 1H); 8.42 (dd, J=9.2, 2.1, 1H); 8.53 (d, 7=2.1, 1H), 8.93 (bs, 2H). 13C NMR (DMSO-D6): 19.6; 20.2; 21.5; 24.1; 26.4; 27.9; 31.6; 42.1; 44.2; 46.4; 46.6; 47.0; 56.6; 58.2; 61.2; 72.6; 102.5; 114.9; 115.3; 115.9; 123.0; 127.6; 128.9; 129.4; 133.8; 134.6; 139.2; 144.7; 162.6; 167.9; 173.3; 216.3.
vzorec (7)
c) sůl ozanimodu s kyselinou (Á)-kafrsulfonovou vzorce (7), výtěžek 47.6 %, HPLC 99,6 %,
b.t. 161 ± 3 °C, Ή NMR (DMSO-D6): 0.74 (s, 3H); 1.05 (s, 3H); 1.27 (m, 2H); 1.39 (d, J= 6.1, 6H); 1.80 (d, 1=18.3, 1H); 1.86 (m, 1H); 1.94 (m, 1H); 2.22 (m, 1H); 2.30 (m, 1H); 2.38 (d, 7=14.5, 1H); 2.55 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.88 (d, J=14.5, 1H); 2.95-3.15 (m, 2H); 3.25 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 3.70 (m, 2H); 4.94 (m, 1H); 4.99 (m, 1H); 5.28 (bt, 1H); 7.58 (m, 2H); 7.89 (d, .7=7.6, 1H); 8.18 (d, J=1.6, 1H); 8.42 (dd, J=9.2, 2.1, 1H); 8.53 (d, 7=2.1, 1H), 8.94 (bs, 2H), 13C NMR (DMSO-D6): 19.6; 20.2; 21.5; 24.1; 26.4; 27.9; 31.6; 42.1; 44.2; 46.4; 46.6; 47.0; 56.6; 58.2; 61.2; 72.6; 102.5; 114.9; 115.3; 115.9; 123.0; 127.6; 128.9; 129.4; 133.8; 134.6; 139.2; 144.7; 162.6; 167.9; 173.3; 216.3.
d) sůl ozanimodu s kyselinou benzensulfonovou vzorce (8), výtěžek 30.9 %, HPLC 99,6 %, b.t. 170 ± 3 °C, Ή NMR (DMSO-D6): 1.38 (d, J= 6.1, 6H); 2.30 (m, 1H); 2.54 (m, 1H); 2.953.15 (m, 2H); 3.27 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 3.70 (t, J=5.0, 2H); 4.92 (bs, 1H); 4.98 (m, 1H); 5.28 (bt, 1H); 7.31 (m, 3H); 7.59 (m, 4H); 7.87 (d, J=7.6, 1H); 8.16 (d, J=7.6, 1H); 8.40 (dd, J=9.0, 2.1, 1H); 8.51 (d, 7=2.1, 1H), 8.93 (bs, 2H). 13C NMR (DMSO-D6): 21.5; 27.9; 31.7; 46.4; 56.6; 61.2; 72.6; 102.5; 114.9; 115.3; 115.9; 123.0; 125.5; 127.7; 128.4; 128.9; 129.5; 133.9; 134.6; 139.1;
CZ 2018 - 465 A3
144.7; 148.3; 162.6; 167.9; 173.3.
e) sůl ozanimodu s kyselinoup-toluensulfonovou vzorce (9), výtěžek 93.6 %, HPLC 99,5 %, b.t. 113 ± 3 °C, Ή NMR (DMSO-D6): 1.38 (d, J= 6.1, 6H); 2.28 (s, 3H); 2.30 (m, 1H); 2.54 (m, 1H); 2.95-3.15 (m, 2H); 3.27 (m, 1H); 3.67-3.72 (m, 2H); 4.92 (m, 1H); 4.97 (m, 1H); 5.27 (bt, 1H); 7.11 (d, 7=7.9, 2H); 7.47 (d, J=7.9, 2H); 7.58 (m, 2H); 7.87 (d, J=1.6, 1H); 8.16 (d, J=1.6, 1H); 8.40 (dd, J=9.2, 2.1, 1H); 8.50 (d, 7=2.1, 1H), 8.93 (bs, 2H). 13C NMR (DMSO- D6): 20.8; 21.5; 27.9; 31.6; 46.4; 56.6; 61.2; 72.6; 102.5; 114.9; 115.2; 115.8; 123.0; 125.5; 127.6; 128.1; 128.9; 129.4; 133.8; 134.6; 137.7; 139.1; 144.7; 145.5; 162.6; 167.9; 173.3.
PŘIKLAD 2 (srovnávací příklad)
Volná báze ozanimodu získána postupem podle příkladu 4 (1, 121 mg) se při teplotě kolem 80 °C rozpustí v cyklopentylmethyl etheru (5.0 ml). Následně je přidáno 0,95 až 1,05 ekvivalentu kyseliny octové ve směsi s cyklopentylmethyl etherem (1.0 ml). Získaná směs je míchána při teplotě kolem 80 °C do zisku roztoku. Následně je roztok míchán za pozvolného chlazení na teplotu 20 až 30 °C. Vyloučený krystalický produkt se izoluje filtrací, filtrační koláč se promyje cyklopentylmethyl etherem a suší. Popsaným postupem byla izolována zpět volná báze ozanimodu (1) s příměsí kyseliny octové. Ή NMR (DMSO-D6): 1.38 (d, J= 6.1, 6H); 1.83 (m, 1H); 1.89 (s, AcOH); 2.02 (bs, 1H); 2.36 (m, 1H); 2.51 (m, 1H); 2.69 (m, 2H); 3.06 (m, 1H); 3.29 (m, 1H); 3.50 (m, 2H); 4.23 (t, J=1.0, 1H); 4.95 (m, 1H); 7.39 (t, J=1.6, 1H); 7.51 (d, J=9.0, 1H); 7.54 (d, J=8.4, 1H); 7.95 (d, J=7.6, 1H); 8.35 (dd, J=9.0, 2.1, 1H), 8.44 (d, 7=2.1, 1H). 13C NMR (DMSO-D6): 21.4 (AcOH); 21.5; 31.5; 32.5; 49.0; 60.8; 62.4; 72.6; 102.5; 114.8; 115.3; 116.0; 122.3; 126.8; 127.3; 133.7; 134.5; 143.1; 147.2; 162.4; 168.3; 172.3 (AcOH); 173.0.
PŘIKLAD 3 (srovnávací příklad)
Volná báze ozanimodu získána postupem podle příkladu 4 (1, 121 mg) se při teplotě kolem 80 °C rozpustí v cyklopentylmethyl etheru (5.0 ml). Následně je přidáno 0,95 až 1,05 ekvivalentu kyseliny benzoové ve směsi s cyklopentylmethyl etherem (1.0 ml). Získaná směs je míchána při teplotě kolem 80 °C do zisku roztoku. Následně je roztok míchán za pozvolného chlazení na teplotu 20 až 30 °C. Vyloučený krystalický produkt se izoluje filtrací, filtrační koláč se promyje cyklopentylmethyl etherem a suší. Popsaným postupem byla izolována zpět volná báze ozanimodu (1) s příměsí kyseliny benzoové. Ή NMR (DMSO-D6): 1.38 (d, J= 6.1, 6H); 1.83 (m, 1H); 2.03 (bs, 1H); 2.42 (m, 1H); 2.84 (m, 2H); 3.09 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 3.60 (m, 2H); 4.51 (t, J=7.0, 1H); 4.96 (m, 1H); 7.43 (m, IH+PhCOOH); 7.52 (m, IH+PhCOOH); 7.73 (d, .7=8.4, 1H); 7.92 (d, PhCOOH); 8.02 (d, 2H); 8.37 (dd, J=9.0,2.1, 1H), 8.46 (d,J=2.1, 1H).
PŘIKLAD 4: Příprava ozanimodu báze
2.00 g ozanimodu hydrochloridu (připraven postupem dle WO2015066515A1, sloučenina 85) byly suspendovány v 80 ml dichlormethanu. Následoval přídavek triethylaminu (1.8 ml) a míchání směsi po dobu 1.5 hodiny. Pak provedena filtrace, odpaření rozpouštědla a krystal i zace zbytku z 20 ml acetonitrilu. Po filtraci a sušení bylo získáno 1.18 g téměř bílého prášku (výtěžek 65 %, HPLC 99,5 %). Ή NMR (DMSO-D6): 1.38 (d, J= 6.1, 6H); 1.83 (m, 1H); 2.36 (m, 1H); 2.68 (m, 2H); 3.08 (m, 1H); 3.29 (m, 1H); 3.50 (m, 2H); 4.22 (t, J=1.0, 1H); 4.51 (t, 1H); 4.97 (m, 1H); 7.39 (t, J=7.6, 1H); 7.51-7.56 (m, 2H); 7.96 (d, J=7.6, 1H); 8.38 (dd, J=9.0, 2.1, 1H),
-9CZ 2018 - 465 A3
8.48 (d, 7=2.1, 1H). 13C NMR (DMSO-D6): 21.5; 31.5; 32.7; 49.2; 60.9; 62.4; 72.6; 102.5; 114.9; 115.3; 116.0; 122.4; 126.8; 127.3; 133.8; 134.4; 143.1; 147.6; 162.5; 168.4; 173.1.
ANALYTICKÉ METODY A DATA:
A. RTG prášková difrakce (XRPD)
Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,0167° 20, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 'A°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Hodnoty zjištěných charakteristických úhlů difrakce 20, mezirovinných vzdáleností d a relativních intenzit signálů jsou uvedeny v tabulkách 1-6.
Tabulka 1. Hodnoty charakteristických úhlů difrakce 20, mezirovinných vzdáleností d a relativních intenzit signálů v XRPD záznamech krystalické soli ozanimodu s kyselinou methansulfonovou vzorce (5). Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 10 %.
| Pos. [°2Th.] | d[Á] | Rel. Int. [%] |
| 8,5 | 10,4 | 13,2 |
| 9,6 | 9,2 | 100,0 |
| 12,1 | 7,3 | 71,3 |
| 15,4 | 5,8 | 26,5 |
| 17,0 | 5,2 | 11,7 |
| 17,2 | 5,1 | 22,7 |
| 17,8 | 5,0 | 25,9 |
| 19,3 | 4,6 | 11,4 |
| 21,5 | 4,1 | 27,7 |
| 22,8 | 3,9 | 29,9 |
| 23,2 | 3,8 | 26,4 |
| 23,5 | 3,8 | 10,8 |
| 24,3 | 3,7 | 39,5 |
| 28,6 | 3,1 | 10,1 |
Tabulka 2. Hodnoty charakteristických úhlů difrakce 20, mezirovinných vzdáleností d a relativních intenzit signálů v XRPD záznamech krystalické soli ozanimodu s kyselinou (.8')kafrsulfonovou vzorce (6). Tabulka 2 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 26 %.
| Pos. [°2Th.] | d[Á] | Rel. Int. [%] |
| 6,4 | 13,8 | 72,4 |
| 10,7 | 8,3 | 100,0 |
| 12,8 | 6,9 | 56,0 |
| 13,6 | 6,5 | 56,3 |
- 10 CZ 2018 - 465 A3
| 16,2 | 5,5 | 84,2 |
| 16,6 | 5,3 | 29,4 |
| 17,3 | 5,1 | 30,4 |
| 17,7 | 5,0 | 54,7 |
| 20,7 | 4,3 | 38,1 |
| 21,7 | 4,1 | 28,1 |
| 22,9 | 3,9 | 66,5 |
| 26,0 | 3,4 | 32,2 |
Tabulka 3. Hodnoty charakteristických úhlů difrakce 20, mezirovinných vzdáleností d a relativních intenzit signálů v XRPD záznamech krystalické soli ozanimodu s kyselinou (R)kafrsulfonovou vzorce (7). Tabulka 3 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší 5 než 20 %.
| Pos. [°2Th.] | d[Á] | Rel. Int. [%] |
| 6,1 | 14,5 | 21,3 |
| n,i | 8,0 | 49,3 |
| 12,2 | 7,3 | 61,4 |
| 13,2 | 6,7 | 22,1 |
| 14,1 | 6,3 | 100,0 |
| 15,7 | 5,6 | 26,3 |
| 16,9 | 5,2 | 38,4 |
| 17,7 | 5,0 | 21,1 |
| 18,3 | 4,9 | 20,7 |
| 19,1 | 4,6 | 26,8 |
| 20,3 | 4,4 | 26,3 |
| 21,1 | 4,2 | 47,0 |
| 22,2 | 4,0 | 26,4 |
| 23,2 | 3,8 | 27,0 |
| 24,0 | 3,7 | 39,7 |
Tabulka 4. Hodnoty charakteristických úhlů difrakce 20, mezirovinných vzdáleností d a relativních intenzit signálů v XRPD záznamech krystalické soli ozanimodu s kyselinou ίο benzensulfonovou vzorce (8). Tabulka 4 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 10 %.
| Pos. [°2Th.] | d[Á] | Rel. Int. [%] |
| 5,8 | 15,3 | 10,7 |
| 7,7 | 11,4 | 38,6 |
| 8,9 | 10,0 | 31,1 |
| 10,4 | 8,5 | 29,5 |
| 11,4 | 7,7 | 66,4 |
| 13,3 | 6,6 | 67,9 |
| 16,8 | 5,3 | 42,1 |
| 17,5 | 5,1 | 52,6 |
- 11 CZ 2018 - 465 A3
| 20,3 | 4,4 | 31,7 |
| 20,9 | 4,2 | 63,4 |
| 21,0 | 4,2 | 65,2 |
| 21,4 | 4,2 | 36,8 |
| 25,4 | 3,5 | 100,0 |
| 30,4 | 2,9 | 24,9 |
Tabulka 5. Hodnoty charakteristických úhlů difrakce 20, mezirovinných vzdáleností d a relativních intenzit signálů v XRPD záznamech krystalické soli ozanimodu s kyselinou ptoluensulfonovou vzorce (9). Tabulka 5 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 26 %.
| Pos. [°2Th.] | d[Á] | Rel. Int. [%] |
| 3,6 | 24,3 | 36,4 |
| 5,8 | 15,3 | 68,8 |
| 9,1 | 9,8 | 58,7 |
| 11,5 | 7,7 | 27,2 |
| 12,4 | 7,2 | 37,0 |
| 13,5 | 6,6 | 67,7 |
| 15,5 | 5,7 | 89,8 |
| 16,4 | 5,4 | 49,5 |
| 17,1 | 5,2 | 88,8 |
| 19,7 | 4,5 | 100,0 |
| 21,7 | 4,1 | 45,8 |
| 22,8 | 3,9 | 82,2 |
| 23,1 | 3,8 | 60,6 |
| 25,2 | 3,5 | 77,7 |
B. IHa 13CNMR
NMR spektra byla změřena na spektrometru Bruker Avance 500 s měřící frekvencí 500,131 MHz. Spektra byla měřena pro roztoky v DMSO-D6, chemické posuny byly vztaženy na signál rozpouštědla DMSO-D6 (δ = 2.50 ppm pro 1H a δ = 39.50 ppm pro 13C NMR spektra).
C. Bod tání
Body tání krystalických byly měřeny na Koflerově bloku s rychlostí ohřevu vzorku 4-10°C za minutu.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pevná forma ozanimodu se sulfonovou kyselinou XSO3H, přičemž pevná forma má obecný vzorec (3),- 12 CZ 2018 - 465 A3kde X je vybráno z C1-C12 alkylů, popřípadě substituovaných jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující C6-C10 aryl, oxo, hydroxy, thio, halogen, a z C6-C1B arylů, popřípadě substituovaných jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující C1-C6 alkyl, hydroxy, thio, halogen.
- 2. Pevná forma podle nároku 1, vyznačená tím, že sulfonová kyselina je vybrána ze skupiny zahrnující methansulfonovou kyselinu, (S)-kafrsulfonovou kyselinu, (R)-kafrsulfonovou kyselinu, benzensulfonovou kyselinu ap-toluensulfonovou kyselinu.
- 3. Pevná forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že pevnou formou je sůl ozanimodu se sulfonovou kyselinou vzorce XSO3H.
- 4. Pevná forma podle nároku 1, vybraná ze skupiny zahrnující- krystalickou sůl ozanimodu s kyselinou methansulfonovou vzorce (5), která vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 9,6; 12,1; 17,8; 21,5; a 24,3 i 0.2° 20;- krystalickou sůl ozanimodu s kyselinou (S)-kafrsulfonovou vzorce (6), která vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 6,4; 10,7; 16,2; 20,7; a 22,9 i 0.2° 20;vzorec (6)- krystalickou sůl ozanimodu s kyselinou (R)-kafrsulfonovou vzorce (7), která vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 11,1; 14,1; 17,7; 21,1; a 24,0 ± 0.2° 20;- 13 CZ 2018 - 465 A3vzorec (7)- krystalickou sůl ozanimodu (1) s kyselinou benzensulfonovou vzorce (8), která vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 7,7; 10,4; 17,5; 21,0; 25,4 a 30,4 ± 0.2° 20;vzorec (8)- krystalickou sůl ozanimodu s kyselinou kyselinou p-toluensulfonovou vzorce (9) podle nároku1, která vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 5,8; 9,1; 13,5; 17,1; 19,7 a 25,2 ± 0.2° 20.
- 5. Způsob přípravy pevné formy ozanimodu se sulfonovou kyselinou podle nároku 1, vyznačený tím, že se v organickém rozpouštědle uvede do kontaktu volná báze ozanimodu se sulfonovou kyselinou obecného vzorce XSO3H, kde X je vybráno z Cl-Cl 2 alkylů, popřípadě substituovaných jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující C6C10 aryl, oxo, hydroxy, thio, halogen, a z C6-C18 arylů, popřípadě substituovaných jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující C1-C6 alkyl, hydroxy, thio, halogen, přičemž se vyloučí pevná forma ozanimodu se sulfonovou kyselinou z roztoku.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačený tím, že se příprava pevné formy ozanimodu se sulfonovou kyselinou provádí v organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující estery organických kyselin C1-C5 s alkoholy C1-C6, alkoholy C1-C6, ketony C3-C6, ethery C4C6,kapalné aromatické uhlovodíky, alkany C1-C7, cykloalkany C1-C7; s výhodou je organickým rozpouštědlem cyklopentylmethyl ether.
- 7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačený tím, že zahrnuje následující kroky:(a) rozpuštění volné báze ozanimodu v organickém rozpouštědle, přednostně v cyklopentylmethyl etheru, za zvýšené teploty, s výhodou za teploty 70 až 90 °C, (b) přidání 0,95 až 1,05 ekvivalentu sulfonové kyseliny obecného vzorce XSO3H, kde X je vybráno z Cl-Cl2 alkylů, popřípadě substituovaných jedním nebo více substituenty- 14 CZ 2018 - 465 A3 nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující C6-C10 aryl, oxo, hydroxy, thio, halogen, a z C6-C18 arylů, popřípadě substituovaných jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující C1-C6 alkyl, hydroxy, thio, halogen, (c) míchání směsi získané v kroku (b) do získání roztoku, přednostně míchání za zvýšené teploty, s výhodou za teploty 70 až 90 °C, (d) míchání roztoku získaného v kroku (c), s výhodou za postupného chlazení na teplotu 20 až 30 °C, a následná izolace vyloučené krystalické formy ozanimodu se sulfonovou kyselinou .
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že se v kroku (b) přidá sulfonová kyselina ve formě roztoku, emulze nebo suspenze sulfonové kyseliny v organickém rozpouštědle, s výhodou v rozpouštědle použitém v kroku (a).
- 9. Pevná forma ozanimodu se sulfonovou kyselinou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, pro použití j ako léčivo.
- 10. Pevná forma ozanimodu se sulfonovou kyselinou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, pro použití pro léčbu roztroušené sklerózy nebo ulcerativní kolitidy.
- 11. Farmaceutický přípravek, vyznačený tím, že obsahuje alespoň jednu pevnou formu ozanimodu se sulfonovou kyselinou vzorce (3) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 a alespoň jednu pomocnou látku vybranou z rozpouštědel, nosičů, lubrikantů, konzervačních činidel, desintegračních činidel, pojiv, barviv, kluzných látek, aromatických činidel; s výhodou je farmaceutický přípravek ve formě kapsle, tablety, čípku, suspenze či roztoku, ale i v jiných vhodných formách.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018-465A CZ2018465A3 (cs) | 2018-09-11 | 2018-09-11 | Pevné formy ozanimodu se sulfonovými kyselinami, způsob jejich přípravy a jejich použití |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018-465A CZ2018465A3 (cs) | 2018-09-11 | 2018-09-11 | Pevné formy ozanimodu se sulfonovými kyselinami, způsob jejich přípravy a jejich použití |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2018465A3 true CZ2018465A3 (cs) | 2020-03-18 |
Family
ID=69772694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2018-465A CZ2018465A3 (cs) | 2018-09-11 | 2018-09-11 | Pevné formy ozanimodu se sulfonovými kyselinami, způsob jejich přípravy a jejich použití |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2018465A3 (cs) |
-
2018
- 2018-09-11 CZ CZ2018-465A patent/CZ2018465A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101684053B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체의 신규 결정형 및 이의 제조방법 | |
| US20100093792A1 (en) | Crystalline forms of a potent hcv inhibitor | |
| EP2603503B1 (en) | Dabigatran etexilate bismesylate salt, solid state forms and process for preparation thereof | |
| KR101756632B1 (ko) | 강력한 ｈｃｖ 억제제의 결정질 염 | |
| CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
| JP6554617B2 (ja) | １−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１ｈ−ピロール−３−イル）−ｎ−メチルメタンアミン塩の新規な結晶形 | |
| WO2021019448A1 (en) | Process for the preparation of transthyretin dissociation inhibitor | |
| CZ2012879A3 (cs) | Způsob přípravy a čištění nových i známých polymorfů a solvátů dasatinibu | |
| KR102601941B1 (ko) | 신규한 결정성 아릴알킬아민 화합물 및 그의 제조 방법 | |
| JP2018516946A (ja) | ヒストン脱アセチル化阻害剤の結晶形態 | |
| WO2016127963A1 (en) | Solid forms of palbociclib salts | |
| IL291855A (en) | Solid forms of [(1s)-1-[(2s,4r,5r)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran -2-yl]propyl]acetate | |
| BR112015015798B1 (pt) | método para a preparação de um composto de fórmula 1 | |
| CZ2018465A3 (cs) | Pevné formy ozanimodu se sulfonovými kyselinami, způsob jejich přípravy a jejich použití | |
| TW201827436A (zh) | 一種ｊａｋ激酶抑制劑的硫酸氫鹽的晶型及其製備方法 | |
| CZ2002759A3 (cs) | Meziprodukty pro přípravu derivátů chinolonkarboxylové kyseliny | |
| JP2024069193A (ja) | ブロモドメイン阻害剤の合成方法 | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| EP4355737A1 (en) | Polymorphs of 2-(3,5-dichlorophenyl)-l,3-benzoxazole-6-carboxylic acid | |
| CZ2018466A3 (cs) | Pevné formy ozanimodu a způsob jejich přípravy | |
| CA3034535C (en) | Novel salt of (r)-(1-methylpyrrolidine-3-yl)methyl(3'-chloro-4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbamate and a crystal form thereof | |
| JP2020535192A (ja) | レナリドミドの結晶形 | |
| EP3812384B1 (en) | Maleate of benzothiophene compound, crystalline form thereof and use thereof | |
| CZ2017762A3 (cs) | Soli a krystalické formy venetoclaxu | |
| CN108718526B (zh) | 尼达尼布盐的结晶变态和其制备方法 |