CZ2018466A3 - Pevné formy ozanimodu a způsob jejich přípravy - Google Patents
Pevné formy ozanimodu a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2018466A3 CZ2018466A3 CZ2018-466A CZ2018466A CZ2018466A3 CZ 2018466 A3 CZ2018466 A3 CZ 2018466A3 CZ 2018466 A CZ2018466 A CZ 2018466A CZ 2018466 A3 CZ2018466 A3 CZ 2018466A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ozanimod
- acid
- solid form
- ray powder
- theta
- Prior art date
Links
- XRVDGNKRPOAQTN-FQEVSTJZSA-N 5-[3-[(1s)-1-(2-hydroxyethylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-propan-2-yloxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@@H](C=3C=CC=2)NCCO)=NO1 XRVDGNKRPOAQTN-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims abstract description 152
- 229950008141 ozanimod Drugs 0.000 title claims abstract description 151
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 108
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 80
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 27
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 55
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 2
- -1 glidants Substances 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- HAOOCAKHSFYDBU-BDQAORGHSA-N 5-[3-[(1s)-1-(2-hydroxyethylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-propan-2-yloxybenzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@@H](C=3C=CC=2)NCCO)=NO1 HAOOCAKHSFYDBU-BDQAORGHSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710155454 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100029802 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710155451 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 229940121846 Sphingosine 1-phosphate receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005220 pharmaceutical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Popisují se pevné formy ozanimodu s kyselinami, zejména s kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou octovou, kyselinou benzoovou, kyselinou L- jablečnou, kyselinou bromovodíkovou a kyselinou fosforečnou, způsob jejich přípravy, jejich farmaceutické použití a farmaceutický přípravek je obsahující.
Description
Dosavadní stav techniky
Ozanimod, chemicky 5 -(3- {(1S)-1 -[(2-Hydroxyethyl)amino] -2,3 -dihydro-1 H-inden-4-yl} -1,2,4oxadiazol-5-yl)-2-isopropoxybenzonitril vzorce (1), je orálně podávaný agonista sfingosin-1fosfátových receptorů SÍPÍ a S1P5, patří do skupiny imunoterapeutických látek aje testován pro léčbu roztroušené sklerózy a ulcerativní kolitidy.
Molekula ozanimodu vzorce (1) byla poprvé popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO 2009151529.
vzorec (1)
Chemická syntéza ozanimodu byla poprvé popsána v patentové přihlášce WO2011060392 a následně v patentových přihláškách WO 2015066515 a WO 2016164180. Popsaná syntéza vede z komerčně dostupných surovin ve čtyřech stupních k hydrochloridu ozanimodu, který se působením báze převádí v posledním stupni na volnou bázi ozanimodu.
Pevné krystalické formy ozanimodu byly popsány ve WO2017215617, WO2018033149, WO 2018050091 a WO 2018049632. Jedná se o pevné formy ozanimodu volné báze a hydrochloridu ozanimodu, včetně jejich solvátů. Pevné formy volné báze však vykazují polymorfri a také reverzibilně přecházejí mezi sebou. Vznikají polymorfní směsi, které je obtížné přesně definovat. Tyto vzájemné přechody, ať už polymorfní nebo hydrát-bezvodý krystal, dosud známých pevných forem ozanimodu způsobují značné potíže při vývoji stabilní lékové formy, a mohou také měnit biologickou dostupnost účinné látky.
Žádné jiné pevné formy odvozené od ozanimodu, např. soli ozanimodu s jinými kyselinami nebo kokrystaly s jinými substancemi, nebyly dosud popsány. Je tedy zřejmé, že existuje potřeba nalézt nové pevné formy ozanimodu, které by neměly výše uvedené nežádoucí vlastnosti a vykazovaly výhodné fyzikálně-chemické vlastnosti, jako je vysoká stabilita, rozpustnost, čistota a biodostupnost.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou pevné formy ozanimodu s anorganickými (mimo HC1) nebo karboxylovými kyselinami, zejména soli s anorganickými kyselinami (mimo HC1), soli s vícesytnými karboxylovými kyselinami, a solváty a kokrystaly s jednosytnými karboxylovými kyselinami. Tyto formy se vyznačují vysokou čistotou - HPLC čistota vstupní báze ozanimodu byla 99,5 %, a všechny připravené pevné formy tuto čistotu zvýšily při izolaci bez dalšího přečištění. Pevné formy odvozené od ozanimodu, zejména pak ty krystalické s vysokou čistotou, mají mimořádný technický i ekonomický význam, neboť umožňují získat substanci vhodnou pro farmaceutické účely.
CZ 2018 - 466 A3
Anorganické a karboxylové kyseliny jsou zejména vybrány ze skupiny zahrnující kyselinu bromovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu šťavelovou, kyselinu jablečnou, kyselinu octovou, kyselinu benzoovou.
Termín „pevná forma ozanimodu s anorganickou nebo vícesytnou karboxylovou kyselinou“ znamená v kontextu tohoto vynálezu zejména sůl v pevné formě. S výhodou jsou ozanimod s kyselinou v molámím poměru 1:1 až 3:1, ve zvláště výhodném provedení jsou upřednostňovány molámí poměry 1:1 nebo 2:1.
Pevné formy ozanimodu s anorganickou nebo vícesytnou karboxylovou kyselinou mohou být připraveny v odpovídajících poměrech a výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické formě, amorfní formě nebo ve směsi krystalické a amorfní pevné formy. S výhodou jsou pevné formy ozanimodu s anorganickou nebo vícesytnou karboxylovou kyselinou v krystalické formě. Připravené pevné formy ozanimodu s anorganickou nebo vícesytnou karboxylovou kyselinou mohou mít různé vnitřní uspořádání (polymorfismus) s odlišnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách jejich přípravy. Vynález se vztahuje jak k jednotlivým krystalickým či amorfním formám, tak k jejich směsím.
V jednom výhodném provedení vynálezu je vícesytnou karboxylovou kyselinou kyselina citrónová, s výhodou je pevná forma v krystalické formě. Ve zvláště výhodném provedení obsahuje pevná forma ozanimod a kyselinu citrónovou v poměru 1:1. V nej výhodnějším provedení se jedná o pevnou formu ozanimodu s kyselinou citrónovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,57; 12,49; 16,22; 21,21; 25,20 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 13,75; 14,52; 23,20; 29,45 ± 0,2° 2-theta. Úplný seznam reflexí v RTG práškovém záznamu pro pevnou formu ozanimodu s kyselinou citrónovou je uveden v Tabulce 1 v příkladu 1.
V jiném výhodném provedení vynálezu je vícesytnou karboxylovou kyselinou kyselina fumarová, s výhodou je pevná forma v krystalické formě. Ve zvláště výhodném provedení obsahuje pevná forma ozanimod a kyselinu fumarovou v poměru 1:1. V nej výhodnějším provedení se jedná o pevnou formu ozanimodu s kyselinou fumarovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa 3,89; 7,83; 13,27; 16,90; 20,02; 24,52 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 13,75; 18,16; 25,59 ± 0,2° 2-theta. Úplný seznam reflexí v RTG práškovém záznamu pro pevnou formu ozanimodu s kyselinou fumarovou je uveden v Tabulce 2 v příkladu 2.
V jiném výhodném provedení vynálezu je vícesytnou karboxylovou kyselinou kyselina šťavelová, s výhodou je pevná forma v krystalické formě.
Ve zvláště výhodném provedení obsahuje pevná forma ozanimod a kyselinu šťavelovou v poměru 1:1. V nej výhodnějším provedení se jedná o pevnou formu ozanimodu s kyselinou šťavelovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,19; 11,04; 12,73; 17,12; 24,60; 26,32 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 13,19; 13,95 ± 0,2° 2-theta. Úplný seznam reflexí v RTG práškovém záznamu pro pevnou formu ozanimodu s kyselinou šťavelovou je uveden v Tabulce 3 v příkladu 3.
V jiném zvláště výhodném provedení vynálezu obsahuje pevná forma ozanimod a kyselinu šťavelovou v poměru 2:1. V nej výhodnějším provedení se jedná o pevnou formu ozanimodu s kyselinou šťavelovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,16; 9.80; 11,97; 15,91; 24,45 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,25; 12,38; 14,53; 23,70 ± 0,2° 2-theta. Úplný
-2CZ 2018 - 466 A3 seznam reflexí v RTG práškovém záznamu pro pevnou formu ozanimodu s kyselinou šťavelovou je uveden v Tabulce 4 v příkladu 4.
V jiném výhodném provedení vynálezu je vícesytnou karboxylovou kyselinou kyselina Ljablečná, s výhodou je pevná forma v krystalické formě. Ve zvláště výhodném provedení obsahuje pevná forma ozanimod a kyselinu L-jablečnou v poměru 1:1. V nej výhodnějším provedení se jedná o pevnou formu ozanimodu s kyselinou L-jablečnou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,61; 11,95; 14,67; 22,13; 25,85 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,29; 13,25 ± 0,2° 2-theta. Úplný seznam reflexí v RTG práškovém záznamu pro pevnou formu ozanimodu s kyselinou L-jablečnou je uveden v Tabulce 7 v příkladu 7.
V jiném výhodném provedení vynálezu je anorganickou kyselinou kyselina bromovodíková, s výhodou je pevná forma v krystalické formě. Ve zvláště výhodném provedení obsahuje pevná forma ozanimod a kyselinu bromovodíkovou v poměru 1:1. V nej výhodnějším provedení se jedná o pevnou formu ozanimodu s kyselinou bromovodíkovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,04; 12,23; 13,71; 19,60; 24,53 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 12,46; 19,60; 22,82; 26,82 ± 0,2° 2-theta. Úplný seznam reflexí v RTG práškovém záznamu pro pevnou formu ozanimodu s kyselinou bromovodíkovou je uveden v Tabulce 8 v příkladu 8.
V jiném výhodném provedení vynálezu je anorganickou kyselinou kyselina fosforečná, s výhodou je pevná forma v krystalické formě. Ve zvláště výhodném provedení obsahuje pevná forma ozanimod a kyselinu fosforečnou v poměru 1:1. V nej výhodnějším provedení se jedná o pevnou formu ozanimodu s kyselinou fosforečnou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,52; 11,39; 17,72; 21,33 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,82; 5,71 ± 0,2° 2theta. Úplný seznam reflexí v RTG práškovém záznamu pro pevnou formu ozanimodu s kyselinou fosforečnou je uveden v Tabulce 9 v příkladu 9.
Termín „pevná forma ozanimodu s jednosytnou karboxylovou kyselinou“ znamená v kontextu tohoto vynálezu zejména solvát nebo ko-krystal v pevné formě. S výhodou jsou ozanimod s kyselinou v molámím poměru 1:1 až 3:1, ve zvláště výhodném provedení jsou upřednostňovány molámí poměry 1:1 nebo 2:1.
Pevné formy solvátů a ko-krystalů ozanimodu mohou být připraveny v odpovídajících poměrech a výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické formě, amorfní formě nebo ve směsi krystalické a amorfní pevné formy. S výhodou jsou pevné formy solvátů nebo ko-krystalů ozanimodu v krystalické formě.
Připravené pevné formy solvátů nebo ko-krystalů ozanimodu mohou mít různé vnitřní uspořádání (polymorfismus) s odlišnými fýzikálně-chemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách jejich přípravy. Vynález se vztahuje jak k jednotlivým krystalickým či amorfním formám, tak k jejich směsím.
V jednom výhodném provedení vynálezu je jednosytnou karboxylovou kyselinou kyselina octová, s výhodou je pevná forma v krystalické formě. Ve zvláště výhodném provedení obsahuje pevná forma bázi ozanimodu a kyselinu octovou v poměru 2:1. V nej výhodnějším provedení se jedná o pevnou formu báze ozanimodu s kyselinou octovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,18; 11,66; 13,37; 20,08; 26,52 ± 0,2° 2theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 14,53; 18,95; 24,91 ± 0,2° 2-theta. Úplný seznam reflexí v RTG práškovém záznamu pro pevnou formu báze ozanimodu s kyselinou octovou je uveden v Tabulce 5 v příkladu 5.
V jiném výhodném provedení vynálezu je jednosytnou karboxylovou kyselinou kyselina
-3 CZ 2018 - 466 A3 benzoová, s výhodou je pevná forma v krystalické formě. Ve zvláště výhodném provedení obsahuje pevná forma bázi ozanimodu a kyselinu benzoovou v poměru 1:1. V nej výhodnějším provedení se jedná o pevnou formu báze ozanimodu s kyselinou benzoovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,60; 11,46; 16,24; 20,91; 25,51 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,47; 14,20; 21,72; 29,78 ± 0,2° 2-theta. Úplný seznam reflexí v RTG práškovém záznamu pro pevnou formu báze ozanimodu s kyselinou benzoovou je uveden v Tabulce 6 v příkladu 6.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy pevných forem ozanimodu s anorganickou nebo karboxylovou kyselinou, který zahrnuje alespoň následující kroky:
a) rozpuštění nebo suspendace ozanimodu a anorganické nebo karboxylové kyseliny v rozpouštědle, a
b) odstranění rozpouštědla za vzniku pevné formy.
Výhodněji zahrnuje způsob přípravy pevných forem ozanimodu s anorganickou nebo karboxylovou kyselinou následující kroky:
al) rozpuštění ozanimodu v rozpouštědle, a2) smíchání s roztokem organické nebo anorganické kyseliny a
b) odstranění rozpouštědla za vzniku pevné formy, s výhodou filtrací.
Výhodné provedení způsobu přípravy vede spolehlivěji k přípravě dobře stechiometricky definovaných, často krystalických, pevných forem.
Molámí poměr ozanimodu a anorganické nebo karboxylové kyseliny je s výhodou 3:1 až 1:3.
Ve výhodném provedení se roztok nebo suspenze z kroku a), resp. a2), míchá po dobu 1 až 24 hodin, a to při teplotě od -30 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, výhodněji při teplotě 0 až 130 °C a nejvýhodněji při teplotě 20 až 80 °C.
Vzniklý roztok se následně ochladí na teplotu v rozmezí 0 až 40 °C, s výhodou na teplotu v rozmezí 0 až 20 °C, nebo na teplotu v rozmezí 5 °C až 10 °C, nebo na teplotu v rozmezí 10 °C až 25 °C, a poté se odstraní rozpouštědlo (krok b)).
Jako rozpouštědlo lze s výhodou použít alkoholy, výhodně methanol, ethanol nebo 2-propanol; ketony, výhodně aceton nebo butanon; estery, výhodně ethylacetát; ethery, výhodně tetrahydrofiiran; aromatické uhlovodíky, výhodně toluen nebo anisol; acetonitril; vodu; nebo jejich vzájemné směsi.
Ve zvláště výhodném provedení je rozpouštědlem alkohol, keton, ether nebo ester s alifatickým nebo cyklickým řetězcem Ci až C4. Zvláště výhodně pak methanol, aceton, tetrahydrofuran, ethylacetát nebo jejich směsi.
Odstranění rozpouštědla v kroku b) se s výhodou provede při teplotě v rozmezí -10 °C až 30 °C. Odstranění rozpouštědla se provádí zejména filtrací, nebo zahuštěním roztoku nebo suspenze a následnou filtrací, nebo přídavkem dalšího rozpouštědla působícího jako antisolvent a odstraněním rozpouštědel, s výhodou filtrací.
Jako antisolvent lze s výhodou použít nepolární rozpouštědlo s Indexem polarity dle Snydera (Modern Methods of Pharmaceutical Analysis, Second Edition, Volume 2, Roger E. Schirmer,
-4CZ 2018 - 466 A3
CRC Press, 1990.) méně než 4,0; mezi taková rozpouštědla spadají například alifatické a cyklické uhlovodíky C6-C10, aromatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery.
Výraz „krystalická forma ozanimodu“ znamená v kontextu tohoto vynálezu krystalickou pevnou formu ozanimodu volné báze s jednosytnou karboxylovou kyselinou nebo krystalickou pevnou formu, s výhodou sůl, ozanimodu s vícesytnou karboxylovou kyselinou nebo anorganickou kyselinou. Pevná forma může být hydratovaná nebo solvatovaná. Termín „solvát ozanimodu“ označuje krystalickou látku, která kromě ozanimodu obsahuje také molekuly rozpouštědla a/nebo jednosytné karboxylové kyseliny (například ve stechiometrickém poměru 2:1, 1:1 nebo 1:2).
Nalezení dobře krystalujících forem jakékoliv farmaceutické substance má zásadní vliv na dosažení potřebné kvality, která je podmínkou pro uvedení léčiva na trh. Obecně platí, že chemická čistota aktivní farmaceutické substance (ve zkratce API, Active Pharmaceutical Ingredient) produkované ve výrobním měřítku je jedním z kritických parametrů pro její komercializaci. Americký úřad pro kontrolu potravin a léků (ve zkratce FDA, Food and Drug Administration), stejně tak jako evropské úřady pro kontrolu léčiv vyžadují v souladu se směrnicemi ICH (International Conference on Harmonization, mezinárodní konference o harmonizaci), aby byla API zbavena nečistot do maximálně možné míry. Důvodem je dosažení maximální bezpečnosti při užívání léčiva v klinické praxi. Nečistotám jsou věnovány směrnice ICH označované kódy Q3A až Q3D, jmenovitě nečistotám ve farmaceutických substancích směrnice: Q3A (Impurities in New Drug Substances) a zbytkovým rozpouštědlům: Q3C (Guideline for Residual Solvents). Proto jsou pevné formy podle předkládaného vynálezu velmi vhodné pro použití do finální farmaceutické formy, neboť jsou ekonomicky výhodným způsobem získávány ve velmi chemicky čisté formě.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující pevnou formu ozanimodu s organickou nebo anorganickou kyselinou podle předloženého vynálezu a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient. Obsah účinné látky ve farmaceutické kompozici činí 0,1 až 2 mg v jednotkové dávce, s výhodou jde o množství odpovídající 0,5 až 1,0 mg samotného ozanimodu (volné báze).
Ozanimod působí jako imunomodulační látka a ve fázi klinických testů je jeho použití v léčbě roztroušené sklerózy a ulcerativní kolitidy. Předmětem vynálezu jsou proto také shora uvedené pevné formy ozanimodu s anorganickými nebo karboxylovými kyselinami pro použití jako léčiva, s výhodou pro léčbu roztroušené sklerózy a ulcerativní kolitidy.
Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutický přípravek obsahující alespoň jednu pevnou formu ozanimodu s anorganickou nebo karboxylovou kyselinou a alespoň jednu pomocnou látku. Pomocné látky mohou být vybrány z rozpouštědel, nosičů, lubrikantů, konzervačních činidel, desintegračních činidel, pojiv, barviv, kluzných látek, aromatických činidel. Farmaceutický přípravek může být například ve formě kapsle (tvrdé či měkké), tablety, čípku, suspenze či roztoku, ale i v jiných vhodných formách. Způsoby formulace a přípravy farmaceutických přípravků jsou dobře známy odborníkovi v oboru.
Objasnění výkresů
Obr. 1: XRPD záznam pevné formy ozanimodu s kyselinou citrónovou
Obr. 2: XRPD záznam pevné formy ozanimodu s kyselinou filmařovou
Obr. 3: XRPD záznam pevné formy ozanimodu s kyselinou šťavelovou v poměru 1:1
Obr. 4: XRPD záznam pevné formy ozanimodu s kyselinou šťavelovou v poměru 2:1
-5 CZ 2018 - 466 A3
Obr. 5: XRPD záznam pevné formy ozanimodu s kyselinou octovou v poměru 2:1
Obr. 6: XRPD záznam pevné formy ozanimodu s kyselinou benzoovou
Obr. 7: XRPD záznam pevné formy ozanimodu s kyselinou L-jablečnou
Obr. 8: XRPD záznam pevné formy ozanimodu s kyselinou bromovodíkovou
Obr. 9: XRPD záznam pevné formy ozanimodu s kyselinou fosforečnou
Příklady uskutečnění vynálezu
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu pevných forem ozanimodu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklad 1
Příprava krystalické formy ozanimodu s kyselinou citrónovou
Ozanimod báze (100 mg) a kyselina citrónová (50 mg) byly míchány v methanolu (3,5 ml) při teplotě 50 °C. Vzniklý roztok byl míchán za laboratorní teploty po dobu 12 h, během míchání došlo k vyloučení pevné látky. Suspenze byla ochlazena na 5 °C, vyloučená látka byla odsáta a promyta 0,5 ml methanolu. Produkt byl sušen 12 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Výtěžek 95,7 %, HPLC 99,72 %.
Ή NMR (500 MHz, dmso-ó/6): stechiometrický poměr ozanimod : kyselina citrónová je přibližně 1:1.
1H NMR (DMSO-D6): 1.38 (d, J= 6.0, 6H); 2.10 (m, 1H); 2.89 (m, 2H); 3.20 (m, překryv (=overlap)); 3.40 (m, překryv); 3.60 (t, J=5.3, překryv); 4.62 (~t, 1H); 4.98 (septet, 1H); 7.50 (t, J=7.5 1H); 7.56 (d, J=9.0, 1H); 7.74 (d, J=7.6,1H); 8.08 (d, J=7.8, 1H); 8.40 (dd, J=8.9, 2.0, 1H), 8.50 (d, J=2.0, 1H).
Citrát 2.50 (q, J=15.0, 4H, překryv)
Krystalická forma ozanimodu s kyselinou citrónovou je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 22 %. Charakteristické difrakční píky ozanimodu s kyselinou citrónovou podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa: 4,57; 12,49; 16,22; 21,21; 25,20 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 13,75; 14,52; 23,20; 29,45 ± 0,2° 2theta. RTG práškový záznam je uveden na Obr. 1.
Tabulka 1: Difrakční píky krystalické formy ozanimodu s kyselinou citrónovou
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 4,57 | 19,33 | 100,00 |
| 12,49 | 7,08 | 44,37 |
| 13,75 | 6,43 | 51,58 |
| 14,18 | 6,24 | 61,69 |
| 14,52 | 6,10 | 84,48 |
-6CZ 2018 - 466 A3
| 16,22 | 5,46 | 62,75 |
| 19,48 | 4,55 | 31,45 |
| 20,17 | 4,40 | 43,07 |
| 21,21 | 4,19 | 70,08 |
| 22,88 | 3,88 | 22,03 |
| 23,20 | 3,83 | 30,99 |
| 24,78 | 3,59 | 31,18 |
| 25,20 | 3,53 | 83,96 |
| 27,22 | 3,27 | 27,02 |
| 29,45 | 3,03 | 28,16 |
Příklad 2
Příprava krystalické formy ozanimodu s kyselinou fumarovou
Ozanimod báze (100 mg) a kyselina fumarová (30 mg) byly míchány v tetrahydrofuranu (3,5 ml) při teplotě 50 °C. Vzniklý roztok byl míchán za laboratorní teploty po dobu 12 h, během míchání došlo k vyloučení pevné látky. Suspenze byla ochlazena na 5 °C, vyloučená látka byla odsáta a promyta 0,5 ml tetrahydrofuranu. Produkt byl sušen 12 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Výtěžek 96,2 %, HPLC 99,68 %.
Ή NMR (500 MHz, dmso-r/6): stechiometrický poměr ozanimod : kyselina fumarová je přibližně 1:1.
1HNMR (DMSO-D6): 1.38 (d, J= 5.6, 6H); 2.09 (m, 1H); 2.89 (m, 2H); 3.20 (m, překryv); 3.43 (m, překryv); 3.62 (~t, J=5.3, překryv 1H); 4.64 (~t, překryv 1H); 4.98 (m, překryv); 7.50 (t, J=7.5 1H); 7.56 (d, J=9.0, 1H); 7.78 (d, J=7.1, 1H); 8.08 (d, J=7.1, 1H); 8.41 (d, J=8.6, 1H), 8.52 (s, 1H).
Fumarát 6.52 (s, 2H)
Krystalická forma ozanimodu s kyselinou fumarovou je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 2. Tabulka 2 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 12 %. Charakteristické difrakční píky ozanimodu s kyselinou fumarovou podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa: 3,89; 7,83; 13,27; 16,90; 20,02; 24,52 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 13,75; 18,16; 25,59 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na Obr. 2.
Tabulka 2: Difrakční píky krystalické formy ozanimodu s kyselinou fumarovou
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 3,89 | 22,71 | 97,81 |
| 7,21 | 12,25 | 13,46 |
| 7,83 | 11,28 | 32,86 |
| 12,58 | 7,03 | 12,29 |
| 13,27 | 6,67 | 100,00 |
| 13,75 | 6,44 | 34,88 |
| 16,90 | 5,24 | 27,31 |
-7CZ 2018 - 466 A3
| 18,16 | 4,88 | 17,29 |
| 18,76 | 4,73 | 16,70 |
| 20,02 | 4,43 | 28,54 |
| 23,30 | 3,82 | 21,66 |
| 24,52 | 3,63 | 28,87 |
| 25,59 | 3,48 | 26,53 |
| 28,53 | 3,13 | 12,30 |
Příklad 3
Příprava krystalické formy ozanimodu s kyselinou šťavelovou v poměru 1 : 1
Ozanimod báze (100 mg) a kyselina šťavelová (25 mg) byly míchány v tetrahydrofuranu (3,5 ml) při teplotě 50 °C. Vzniklý roztok byl míchán za laboratorní teploty po dobu 12 h, během míchání došlo k vyloučení pevné látky. Suspenze byla ochlazena na 5 °C, vyloučená látka byla odsáta a promyta 0,5 ml tetrahydrofuranu. Produkt byl sušen 12 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Výtěžek 90,5 %, HPLC 99,80 %.
Ή NMR (500 MHz, dmso-ó/6): stechiometrický poměr ozanimod : kyselina šťavelová je přibližně 1:1.
1HNMR (DMSO-D6): 1.38 (d, J= 5.8, 6H); 2.28 (m, 1H); 2.52 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.04 (m, 1H); 3.25 (m, 1H); 3.47 (m, 1H); 3.70 (~t, J=5.0, 2H); 4.88 (m, 1H); 4.98 (septet, J=6.0, 1H); 7.55 (t, J=7.8, překryv, 1H); 7.55 (d, J=8.6, překryv, 1H), 7.91 (d, J=7.6 1H); 8.14 (d, J=7.6, 1H); 8.40 (~dd, J=8.9, 1.5; 1H); 8.51 (s, 1H).
13C NMR (DMSO-D6): 21.5; 28.0; 31.6; 46.4; 56.8; 61.1; 72.5; 102.5; 114.9; 115.3; 115.9; 122.9; 127.5; 128.9; 129.2; 133.8; 134.6; 139.7; 144.6; 162.5; 168.0; 173.3.
Oxalát 164.6
Krystalická forma ozanimodu s kyselinou šťavelovou v poměru 1 : 1 je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 3. Tabulka 3 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 21 %. Charakteristické difrakční píky ozanimodu s kyselinou šťavelovou v poměru 1 : 1 podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa: 3,19; 11,04; 12,73; 17,12; 24,60; 26,32 ± 0,2° 2- theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 13,19; 13,95 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na Obr. 3.
Tabulka 3: Difrakční píky krystalické formy ozanimodu s kyselinou šťavelovou v poměru 1 : 1
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 3,19 | 27,66 | 52,04 |
| 11,04 | 8,01 | 100,00 |
| 12,73 | 6,95 | 34,64 |
| 13,19 | 6,71 | 28,13 |
| 13,95 | 6,34 | 32,69 |
| 17,12 | 5,18 | 26,31 |
| 19,03 | 4,66 | 26,01 |
- 8 CZ 2018 - 466 A3
| 22,43 | 3,96 | 35,80 |
| 22,93 | 3,88 | 28,35 |
| 24,60 | 3,62 | 30,33 |
| 25,53 | 3,49 | 21,15 |
| 26,32 | 3,38 | 30,93 |
Příklad 4
Příprava krystalické formy ozanimodu s kyselinou šťavelovou v poměru 2 : 1
Ozanimod báze (100 mg) a kyselina šťavelová (25 mg) byly míchány v methanolu (3,5 ml) při teplotě 50 °C. Vzniklý roztok byl míchán za laboratorní teploty po dobu 12 h, během míchání došlo k vyloučení pevné látky. Suspenze byla ochlazena na 5 °C, vyloučená látka byla odsáta a promyta 0,5 ml methanolu. Produkt byl sušen 12 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Výtěžek 85,3 %, HPLC 99,70 %.
Ή NMR (500 MHz, dmso-<76): stechiometrický poměr ozanimod : kyselina šťavelová je přibližně 2:1.
1HNMR (DMSO-D6): 1.38 (d, J= 6.0, 6H); 2.10 (m, 1H); 2.47 (m, 1H); 2.89 (m, 2H); 3.18 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 3.68 (~t, J=5.0, 2H); 4.63 (m, 1H); 5.0 (septet, J=6.0, 1H); 7.55 (t, J=7.8, překryv, 1H); 7.56 (d, J=8.6, 1H), 7.75 (d, J=7.6 1H); 8.09 (d, J=7.6, 1H); 8.41 (~dd, J=8.9, 1.5; 1H); 8.52 (s, 1H).
13C NMR (DMSO-D6): 21.5; 29.8 (br); 31.5; 47.5; 57.4; 61.7; 72.6; 102.5; 114.9; 115.3; 115.9; 122.7; 127.3; 128.2; 128.5; 133.8; 134.6; 142.8 (br); 144.0; 162.5; 168.1; 173.2.
Oxalat 164.5
Krystalická forma ozanimodu s kyselinou šťavelovou v poměru 2 : 1 je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 4. Tabulka 4 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 11%. Charakteristické difrakční píky ozanimodu s kyselinou šťavelovou v poměru 2 : 1 podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa: 6,16; 9.80; 11,97; 15,91; 24,45 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,25; 12,38; 14,53; 23,70 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na Obr. 4.
Tabulka 4: Difrakční píky krystalické formy ozanimodu s kyselinou šťavelovou v poměru 2 : 1
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 3,25 | 27,19 | 11,29 |
| 6,16 | 14,34 | 100,00 |
| 9,80 | 9,01 | 21,68 |
| 10,12 | 8,73 | 15,91 |
| 11,47 | 7,71 | 17,78 |
| 11,97 | 7,39 | 92,12 |
| 12,38 | 7,14 | 59,16 |
| 14,53 | 6,09 | 21,75 |
| 15,91 | 5,56 | 13,85 |
-9CZ 2018 - 466 A3
| 20,54 | 4,32 | 13,13 |
| 21,76 | 4,08 | 13,86 |
| 23,22 | 3,83 | 15,51 |
| 23,70 | 3,75 | 18,87 |
| 24,45 | 3,64 | 22,21 |
| 25,58 | 3,48 | 17,14 |
Příklad 5
Příprava krystalické formy ozanimodu s kyselinou octovou
Volná báze ozanimodu (1, 1 ekvivalent) byla při teplotě kolem 80 °C rozpuštěna v cyklopentylmethyl etheru. Následně bylo přidáno 0,95 až 1,05 ekvivalentu kyseliny octové ve směsi s cyklopentylmethyl etherem. Získaná směs byla míchána při teplotě kolem 80 °C do zisku roztoku. Následně byl roztok míchán za pozvolného chlazení na teplotu 20 až 30 °C. Vyloučený krystalický produkt byl izolován filtrací, filtrační koláč byl promyt cyklopentylmethyl etherem a vysušen. Popsaným postupem byla izolována zpět volná báze ozanimodu ve formě solvátu s kyselinou octovou. Výtěžek 80,8 %, HPLC 99,85 %.
Ή NMR (500 MHz, dmso-<76): stechiometrický poměr ozanimod : kyselina octová je přibližně 2:1.
1HNMR (DMSO-D6): 1.38 (d, J= 6.1, 6H); 1.83 (m, 1H); 2.36 (m, 1H); 2.69 (m, 2H); 3.06 (m, 1H); 3.29 (m, 1H); 3.50 (m, 2H); 4.23 (t, J=6.7, 1H); 4.95 (septet, 1H); 7.39 (t, J=7.6, 1H); 7.51 (d, J=9.0, 1H); 7.55 (d, J=7.4, 1H); 7.95 (d, J=7.6, 1H); 8.35 (dd, J=8.9, 2.1, 1H), 8.43 (d, J=2.1, 1H).
Acetát 1.89 (s, 1.5H);
13C NMR (DMSO-D6): 21.5; 31.5; 32.5; 49.0; 60.7; 62.3; 72.5; 102.4; 114.8; 115.3; 116.0; 122.3; 126.8; 127.3; 133.7; 134.5; 143.0; 147.2; 162.4; 168.3; 173.0.
Acetát 21.3 172.3
Krystalická forma ozanimodu s kyselinou octovou je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 5. Tabulka 5 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 15 %. Charakteristické difrakční píky ozanimodu s kyselinou octovou podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa: 8,18; 11,66; 13,37; 20,08; 26,52 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 14,53; 18,95; 24,91 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na Obr. 5.
Tabulka 5: Difrakční píky krystalické formy ozanimodu s kyselinou octovou
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 4,06 | 21,72 | 15,06 |
| 8,18 | 10,81 | 22,84 |
| 11,66 | 7,58 | 77,95 |
| 12,86 | 6,88 | 30,32 |
| 13,37 | 6,62 | 100,00 |
- 10 CZ 2018 - 466 A3
| 13,61 | 6,50 | 17,28 |
| 14,53 | 6,09 | 31,17 |
| 15,87 | 5,58 | 33,57 |
| 18,95 | 4,68 | 31,60 |
| 20,08 | 4,42 | 61,68 |
| 21,49 | 4,13 | 24,77 |
| 22,31 | 3,98 | 34,55 |
| 24,91 | 3,57 | 41,24 |
| 26,52 | 3,36 | 62,90 |
Příklad 6
Příprava krystalické formy ozanimodu s kyselinou benzoovou
Ozanimod báze (100 mg) a kyselina benzoová (35 mg) byly míchány v ethylacetátu (3,5 ml) při teplotě 50 °C. Vzniklý roztok byl míchán za laboratorní teploty po dobu 12 h, během míchání došlo k vyloučení pevné látky. Suspenze byla ochlazena na 5 °C, vyloučená látka byla odsáta a promyta 0,5 ml ethylacetátu. Produkt byl sušen 12 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Popsaným postupem byla izolována zpět volná báze ozanimodu ve formě kokrystalu s kyselinou benzoovou. Výtěžek 82,7 %, HPLC 99,88 %.
Ή NMR (500 MHz, dmso-ó/6): stechiometrický poměr ozanimod : kyselina benzooová je přibližně 1:1.
1HNMR (DMSO-D6): 1.38 (d, J= 6.0, 6H); 2.04 (m, 1H); 2.43 (m, 1H); 2.83 (m, 2H); 3.12 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.60 (t, J=5.6, 2H); 4.51 (t, J=6.7, 1H); 4.95 (septet, J=6.0, 1H); 7.52 (překryv, 1H+1H); 7.54 (t, překryv, 1H); 7.73 (d, J=7.9, 1H); 8.01 (d, J=7.6, 1H); 8.37 (dd, J=8.9, 2.1, 1H); 8.46 (d, J=2.1, 1H).
Benzoát 7.43 (t, překryv, J=7.6, 2H); 7.45 (t, překryv, 1H); 7.92 (d, J=8.0, 2H).
13C NMR (DMSO-D6): 21.5; 30.6; 31.6; 48.0; 59.2; 61.8; 72.5; 102.4; 114.8; 115.3; 115.9; 122.5; 128.0; 128.1; 131.8; 133.8; 134.6; 143.7; 144.2; 162.5; 168.2 173.1.
Benzoát 127.1, 128.2, 129.2, 133.3, 168.4.
Krystalická forma ozanimodu s kyselinou benzoovou je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 6. Tabulka 6 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 21 %. Charakteristické difrakční píky ozanimodu s kyselinou benzoovou podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa: 8,60; 11,46; 16,24; 20,91; 25,51 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,47; 14,20; 21,72; 29,78 ± 0,2° 2theta. RTG práškový záznam je uveden na Obr. 6.
Tabulka 6: Difrakční píky krystalické formy ozanimodu s kyselinou benzoovou
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 8,60 | 10,28 | 63,74 |
| 9,47 | 9,33 | 72,58 |
| 10,81 | 8,18 | 32,16 |
- 11 CZ 2018 - 466 A3
| 11,46 | 7,72 | 50,03 |
| 14,20 | 6,23 | 41,05 |
| 16,24 | 5,45 | 60,61 |
| 17,31 | 5,12 | 32,81 |
| 18,88 | 4,70 | 31,74 |
| 19,41 | 4,57 | 30,30 |
| 20,91 | 4,24 | 70,92 |
| 21,72 | 4,09 | 87,02 |
| 23,08 | 3,85 | 21,53 |
| 24,55 | 3,62 | 27,06 |
| 25,51 | 3,49 | 100,00 |
| 29,78 | 3,00 | 21,67 |
Příklad 7
Příprava krystalické formy ozanimodu s kyselinou L-jablečnou
Ozanimod báze (100 mg) a kyselina jableční (35 mg) byly míchány v acetonu (3,5 ml) při teplotě 50 °C. Vzniklý roztok byl míchán za laboratorní teploty po dobu 12 h, během míchání došlo k vyloučení pevné látky. Suspenze byla ochlazena na 5 °C, vyloučená látka byla odsáta a promyta 0,5 ml acetonu. Produkt byl sušen 12 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C
Ή NMR (500 MHz, dmso-ó/6): stechiometrický poměr ozanimod : kyselina L-jablečná je přibližně 1:1. Výtěžek 97,7 %, HPLC 99,59 %.
1HNMR (DMSO-D6): 1.38 (d, J= 6.0, 6H); 2.22 (m, 1H); 2.51 (překryv, 1H); 2.99 (m, 2H); 3.21 (m, 1H); 3.44 (m, 1H); 3.66 (t, J=5.3, 2H); 4.81 (dd, J=7.6, J=4.5, 1H); 4.97 (septet, J=6.0, 1H); 7.54 (t, překryv, 1H); 7.55 (d, překryv, 1H), 7.83 (d, J=7.6, 1H); 8.11 (d, J=7.6, 1H); 8.38 (dd, J=8.9, 2.1, 1H); 8.48 (d, J=2.1, 1H)
Malát 2.33 (dd, J=15.5, J=5.1, V2 CH2), 2.53 (dd, J=15.5, J=8.4, V2 CH2), 2.98 (dd, J=8.4, J=2.1,CH)
13C NMR (DMSO-D6): 21.5; 28.5; 31.7; 46.7; 57.3; 61.3; 72.6; 102.5; 114.9; 115.3; 115.9; 122.9; 127.5; 128.7; 129.1; 133.8; 134.6; 140.4; 144.5; 162.6; 168.0; 173.3.
Malát 41.1; 66.4; 172.2; 176.3
Krystalická forma ozanimodu s kyselinou L-jablečnou je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 7. Tabulka 7 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 10 %. Charakteristické difrakční píky ozanimodu s kyselinou L-jablečnou podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa: 3,61; 11,95; 14,67; 22,13; 25,85 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,29; 13,25 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na Obr. 7.
Tabulka 7: Difrakční píky krystalické formy ozanimodu s kyselinou L-jablečnou
- 12 CZ 2018 - 466 A3
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 3,61 | 24,43 | 100,00 |
| 7,29 | 12,12 | 15,30 |
| 11,95 | 7,40 | 48,45 |
| 13,25 | 6,67 | 46,68 |
| 14,67 | 6,03 | 57,08 |
| 18,40 | 4,82 | 20,53 |
| 21,52 | 4,13 | 25,28 |
| 22,13 | 4,01 | 84,53 |
| 24,94 | 3,57 | 13,32 |
| 25,85 | 3,44 | 25,98 |
| 36,67 | 2,45 | 10,66 |
Příklad 8
Příprava krystalické formy ozanimodu s kyselinou bromovodíkovou
Ozanimod báze (100 mg) a kyselina bromovodíková (22 mg) byly míchány v methanolu (3,5 ml) při teplotě 50 °C. Vzniklý roztok byl míchán za laboratorní teploty po dobu 12 h, během míchání došlo k vyloučení pevné látky. Suspenze byla ochlazena na 5 °C, vyloučená látka byla odsáta a promyta 0,5 ml methanolu. Produkt byl sušen 12 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C
Ή NMR (500 MHz, dmso-ó/6): stechiometrický poměr ozanimod : kyselina bromovodíková je přibližně 1:1. Výtěžek 98,6 %, HPLC 99,84 %.
1HNMR (DMSO-D6): 1.38 (d, J= 6.0, 6H); 2.23 (m, 1H); 2.54 (m, 1H); 3.02 (br, 1H); 3.08 (br, 1H) 3.26 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 3.70 (quartet, J=5.1, 2H); 4.93 (br, 1H); 4.98 (septet, J=6.0, 1H); 5.27 (t, J=4.9, 1H), 7.57 (d, překryv, 1H); 7.58 (t, překryv, 1H), 7.91 (d, J=7.6, 1H); 8.17 (d, J=7.6, 1H); 8.41 (dd, J=8.9, 2.1, 1H); 8.52 (d, J=2.1, 1H), 8.98(br, 2H)
13C NMR (DMSO-D6): 21.5; 27.9; 31.7; 46.4; 56.6; 61.2; 72.6; 102.5; 114.9; 115.3; 115.9; 123.0; 127.6; 129.0; 129.5; 133.9; 134.7; 139.1; 144.7; 162.6; 167.9; 173.3.
Krystalická forma ozanimodu s kyselinou bromovodíkovou je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 8. Tabulka 8 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 6 %. Charakteristické difrakční píky ozanimodu s kyselinou bromovodíkovou podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa: 4,04; 12,23; 13,71; 19,60; 24,53 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 12,46; 19,60; 22,82; 26,82 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na Obr. 8.
Tabulka 8: Difrakční píky krystalické formy ozanimodu s kyselinou bromovodíkovou
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 4,04 | 21,83 | 100,00 |
| 12,23 | 7,23 | 26,78 |
| 12,46 | 7,10 | 10,77 |
- 13 CZ 2018 - 466 A3
| 12,93 | 6,84 | 18,06 |
| 13,71 | 6,45 | 25,37 |
| 19,60 | 4,53 | 10,33 |
| 20,44 | 4,34 | 11,62 |
| 21,20 | 4,19 | 9,44 |
| 21,42 | 4,15 | 6,55 |
| 22,82 | 3,89 | 12,78 |
| 24,53 | 3,63 | 22,96 |
| 24,81 | 3,59 | 6,29 |
| 25,38 | 3,51 | 6,70 |
| 26,27 | 3,39 | 18,85 |
| 26,82 | 3,32 | 9,73 |
Příklad 9
Příprava krystalické formy ozanimodu s kyselinou fosforečnou
Ozanimod báze (100 mg) a kyselina fosforečná (25 mg) byly míchány v methanolu (3,5 ml) při teplotě 50 °C. Vzniklý roztok byl míchán za laboratorní teploty po dobu 12 h, během míchání došlo k vyloučení pevné látky. Suspenze byla ochlazena na 5 °C, vyloučená látka byla odsáta a promyta 0,5 ml methanolu. Produkt byl sušen 12 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C
Ή NMR (500 MHz, dmso-ó/6): stechiometrický poměr ozanimod : kyselina fosforečná je přibližně 1:1. Výtěžek 94,3 %, HPLC 99,51 %.
1HNMR (DMSO-D6): 1.38 (d, J= 5.8, 6H); 2.17 (m, 1H); 2.88 (m, 1H); 2.93 (m, 1H); 3.19 (m, 1H); 3.43 (m, 1H); 3.65 (~t, J=5.0, 2H); 4.70 (~t, J=6.0, 1H); 4.97 (m, J=6.0, 1H); 7.52 (t, J=7.3, 1H); 7.55 (d, J=9.0, 1H), 7.86 (d, J=7.6 1H); 8.10 (d, J=7.6, 1H); 8.40 (dd, J=9.0, 2.2; 1H); 8.51 (d, J=2.5, 1H).
Krystalická forma ozanimodu s kyselinou fosforečnou je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 9. Tabulka 9 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 3 %. Charakteristické difrakční píky ozanimodu s kyselinou fosforečnou podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa: 3,52; 11,39; 17,72; 21,33 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,82; 5,71 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na Obr. 9.
Tabulka 9: Difrakční píky krystalické formy ozanimodu s kyselinou fosforečnou
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 3,52 | 25,05 | 100,00 |
| 3,82 | 23,10 | 15,24 |
| 5,71 | 15,46 | 12,41 |
| 7,61 | 11,61 | 5,82 |
| 11,39 | 7,76 | 3,56 |
| 12,69 | 6,97 | 3,62 |
- 14 CZ 2018 - 466 A3
| 13,84 | 6,39 | 3,40 |
| 14,17 | 6,25 | 7,40 |
| 17,72 | 5,00 | 6,49 |
| 20,95 | 4,24 | 4,90 |
| 21,33 | 4,16 | 13,67 |
| 23,33 | 3,81 | 4,09 |
| 24,85 | 3,58 | 4,27 |
Seznam analytických metod
Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'TERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 'A°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Spektra nukleární magnetické rezonance (NMR) byla naměřena na přístroji Bruker Avance 500. Ή spektra byla měřena při frekvenci 500,13 MHz, 13C při frekvenci 125,8 MHz. Vzorek byl měřen v deuterovaném rozpouštědle uvedeném u konkrétní analýzy, standardně při 25 °C (pokud není u konkrétní analýzy uvedeno jinak). Chemický posun δ je vyjádřen jako ppm, interakční konstanty J jsou uvedeny v Hz. Spektra byla standardně referencována na zbytkový signál rozpouštědla.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pevná forma ozanimodu s kyselinou vybranou ze skupiny zahrnující anorganické kyseliny s výjimkou HC1 a karboxylové kyseliny.
- 2. Pevná forma podle nároku 1, vybraná ze skupiny zahrnující soli s anorganickými kyselinami s výjimkou HC1, soli s vícesytnými karboxylovými kyselinami, a solváty a kokrystaly s jednosytnými karboxylovými kyselinami.
- 3. Pevná forma podle nároku 1 nebo 2, kde kyselina je vybrána ze skupiny zahrnující kyselinu bromovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu šťavelovou, kyselinu jablečnou, kyselinu octovou, kyselinu benzoovou.
- 4. Pevná forma podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačená tím, že ozanimod s kyselinou jsou v molámím poměru 1:1 až 3:1, s výhodou v molámím poměru 1:1 až 2:1.
- 5. Pevná forma ozanimodu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vybraná ze skupiny:(i) pevná forma ozanimodu s kyselinou citrónovou, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,57; 12,49; 16,22; 21,21; 25,20 ± 0,2° 2-theta.- 15 CZ 2018 - 466 A3 (ii) pevná forma ozanimodu s kyselinou filmařovou, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,89; 7,83; 13,27; 16,90; 20,02; 24,52 ± 0,2° 2-theta.(iii) pevná forma ozanimodu s kyselinou šťavelovou v poměru 1:1, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,19; 11,04; 12,73; 17,12; 24,60; 26,32 ± 0,2° 2-theta.(iv) pevná forma ozanimodu s kyselinou šťavelovou v poměru 2:1, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,16; 9.80; 11,97; 15,91; 24,45 ± 0,2° 2-theta.(v) pevná forma ozanimodu s kyselinou octovou, která charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,18; 11,66; 13,37; 20,08; 26,52 ± 0,2° 2theta.(ví) pevná forma ozanimodu s kyselinou benzoovou, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,60; 11,46; 16,24; 20,91; 25,51 ± 0,2° 2-theta.(vii) pevná forma ozanimodu s kyselinou L-jablečnou, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,61; 11,95; 14,67; 22,13; 25,85 ± 0,2° 2-theta.(viii) pevná forma ozanimodu s kyselinou bromovodíkovou, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,04; 12,23; 13,71; 19,60; 24,53 ± 0,2° 2-theta.(ix) pevná forma ozanimodu s kyselinou fosforečnou, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,52; 11,39; 17,72; 21,33 ± 0,2° 2theta.
- 6. Způsob přípravy pevné formy ozanimodu podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň následující kroky:a) rozpuštění nebo suspendace ozanimodu a organické nebo anorganické kyseliny v rozpouštědle, ab) odstranění rozpouštědla za vzniku pevné formy.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň následující kroky:al) rozpuštění ozanimodu v rozpouštědle, a2) smíchání s roztokem organické nebo anorganické kyseliny ab) odstranění rozpouštědla za vzniku pevné formy.
- 8. Způsob podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že se roztok nebo suspenze z kroku a) míchá po dobu 1 až 24 hodin, a to při teplotě od -30 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, výhodněji při teplotě 0 až 130 °C a nejvýhodněji při teplotě 20 až 80 °C; vzniklý roztok se následně ochladí na teplotu v rozmezí 0 až 40 °C, s výhodou na teplotu v rozmezí 0 °C až 25 °C a poté se odstraní rozpouštědlo, s výhodou při teplotě v rozmezí -10 °C až 30 °C, a to buď filtrací, nebo zahuštěním roztoku nebo suspenze a následnou filtrací, nebo přídavkem antisolventu a následnou filtrací.- 16 CZ 2018 - 466 A3
- 9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 6 až 8, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je vybráno ze skupiny zahrnující alkoholy, výhodně methanol, ethanol nebo 2-propanol; ketony, výhodně aceton nebo butanon; estery, výhodně ethylacetát; ethery, výhodně tetrahydrofuran; aromatické5 uhlovodíky, výhodně toluen nebo anisol; acetonitril; vodu; nebo jejich vzájemné směsi.
- 10. Pevná forma ozanimodu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo.
- 11. Pevná forma ozanimodu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití při léčbě roztroušené ίο sklerózy nebo ulcerativní kolitidy.
- 12. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu pevnou formu ozanimodu s anorganickou nebo karboxylovou kyselinou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 a alespoň jednu pomocnou látku vybranou z rozpouštědel, nosičů, lubrikantů, konzervačních
- 15 činidel, desintegračních činidel, pojiv, barviv, kluzných látek, aromatických činidel; s výhodou je farmaceutický přípravek ve formě kapsle, tablety, čípku, suspenze či roztoku, ale i v jiných vhodných formách.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018-466A CZ2018466A3 (cs) | 2018-09-11 | 2018-09-11 | Pevné formy ozanimodu a způsob jejich přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018-466A CZ2018466A3 (cs) | 2018-09-11 | 2018-09-11 | Pevné formy ozanimodu a způsob jejich přípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2018466A3 true CZ2018466A3 (cs) | 2020-03-18 |
Family
ID=69772692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2018-466A CZ2018466A3 (cs) | 2018-09-11 | 2018-09-11 | Pevné formy ozanimodu a způsob jejich přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2018466A3 (cs) |
-
2018
- 2018-09-11 CZ CZ2018-466A patent/CZ2018466A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3969443B1 (en) | Solid state forms of tafamidis and salts thereof | |
| US10377758B2 (en) | Co-crystals of ibrutinib with carboxylic acids | |
| EP2603503B1 (en) | Dabigatran etexilate bismesylate salt, solid state forms and process for preparation thereof | |
| JP7199739B2 (ja) | Ｇａｂａａの正のアロステリックモジュレーターの塩及び結晶形態 | |
| US11332467B2 (en) | Solid state forms of palbociclib dimesylate | |
| JP2008509953A (ja) | ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用 | |
| WO2017008773A1 (en) | Crystalline forms of obeticholic acid | |
| WO2010139980A1 (en) | Process for preparing crystalline dasatinib monohydrate | |
| CA3073936A1 (en) | Ribociclib salts and solid state forms thereof | |
| WO2017106641A1 (en) | Solid state forms of brexpiprazole | |
| AU2018205995B2 (en) | Solid forms of [(1S)-1 -[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-te trahydrofuran-2-yl]propyl] acetate | |
| TW201718516A (zh) | 組蛋白去乙醯酶抑制劑之晶形 | |
| CZ2018466A3 (cs) | Pevné formy ozanimodu a způsob jejich přípravy | |
| EP4504717A1 (en) | Solid state forms of zavegepant hydrochloride and process for preparation thereof | |
| US20220119415A1 (en) | Solid forms of [(1s)-1-[(2s,4r,5r)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate | |
| US20220119414A1 (en) | Solid forms of [(1s)-1-[(2s,4r,5r)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate | |
| WO2022031773A1 (en) | Solid state forms of fezolinetant and salts thereof | |
| WO2016157136A1 (en) | Crystalline forms of idelalisib | |
| CZ2018465A3 (cs) | Pevné formy ozanimodu se sulfonovými kyselinami, způsob jejich přípravy a jejich použití | |
| CA3048771C (en) | Solid forms of [(1s)-1-[(2s,4r,5r)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate | |
| CZ2017732A3 (cs) | Pevná forma tenapanoru a způsob její přípravy | |
| CZ2017762A3 (cs) | Soli a krystalické formy venetoclaxu | |
| WO2025078973A1 (en) | Solid state forms of linerixibat and process for preparation thereof | |
| WO2025257758A1 (en) | Solid state forms of navacaprant | |
| US20230064976A1 (en) | Amorphous form or crystalline form of 2-indolinolinololylspironone compounds or their salts, solvent complexes |