CZ206896A3

CZ206896A3 - Quick dissolving oral therapeutic dosage

Info

Publication number: CZ206896A3
Application number: CZ962068A
Authority: CZ
Inventors: Lloyd V Allen Jr; Bingnan Wang; John Desmond Davies
Original assignee: Univ Oklahoma; Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1994-01-27
Filing date: 1995-01-24
Publication date: 1996-12-11
Also published as: FI962989A7; SK91096A3; EP0743850B1; CA2181990C; IL112446A0; RU2161954C2; BR9506579A; BG100749A; FI962989L; SG46962A1; CA2181990A1; ATE185266T1; DE69512638D1; JPH09511489A; EP0743850A1; PL315685A1; HU9602068D0; DE69512638T2; NZ279674A; FI962989A0

Description

Oblast techniky <

Tento vynález se týká nosné základní hmotv ve foL;

i částic, k rychlému rozpouštěni tuhých farmaceutických dávkových forem z nich připravených, a způsobů přípravy! takových nosných základních hmot a takové dávkové formy.’.

Dosavadní stav techniky ivejsi, současny olanovenv ru;

sta rs i ;u í ac;

Spojených státech	a v zahraničí je d	obře zj	ištén . 1	současné
době je v ISA 12	i populace ve věku	5 5 i e t	nebo sna.	rši a do-
3 ϋ. 3 V 3 3 3 Γ K 3 3 0 3	leků	Predpo	k1ádá se	, že může
rast3t 10 3Ž 50¾	zvýšeni požadavku n-	3 ±3 CL V	a pro s t	are lidi
za určitých novýc	h vládních pročrámů	. Naved	ory r.epř	.mé rene

· 7 T: ¹ ovaci rarmase;

-/ £ I V £ - J mezi starve reianivne maia oozorncc je zametena ca ac;

se vyhovělo specifickým ťarmakoterapeutickým potřebám této věkové skupiny. Léčivé látky jsou v současné době určeny pro tři skupiny jednotlivců: pro kojence, děti a dospělé. Potřeby kojenců jsou 2řejmě odlišné od potřeby děti od 2 do 12 let jejich věku a potřeby dětí jsou zřejmě odlišné od potřeb dospělých. Avšak potřeby starší populace jsou přehlíženy, protože mají zvláštní charakteristiky, ktere nutné vyžadují dávkové formy určene speciálně pro né. Řada starších pacientů má obtíže při polykání tablet nebo kapslí a přesto rozsáhlá většina z dávkových forem nedávaných starším jsou tablety nebo kapsle. Nepovlečeně tablety jsou obvykle a hospodárné oro eneravu, ale je často obtížné je colvkat ' a i. nou a S t O Z P U; Po v Leče:

Cl •ti £. / y -u pro podíváni, aLe jsou nákladné)· tablety a kapsle se poněkud snáze po' ji jedinému pacientovi, jsou zdroje.?, formy jsou relativné snadn ši, snadno ss rozliji, často nenají dobrou chut, zaujímají velké objemy prostoru na dávkovou jednotku a nají určité podstatné problémy se stabilitou. Jak je zřejmé, potřeby starších se odlišují od potřeb jiných části populace a zasluhují zvláštní pozornost při vývoji nových léku, zpracování produktů, balení produktů, značeni produktů, informování pacientů a při nakupováni a prodeji produktů. Pro tyto pacienty by byly vhodné zvláštní a nová dávkové formy.

Dětští pacienti obvykle mají obtíže při polykaní az do dosažení věku přibližně 13 až 12 let. Mladší dětští pacienti běžné přijímají bud žvýkací tablety, rozdrcené obvykle tablety, smíšené s ovocem, nebo štávou nebo přijímají kapalné dávkové formy. Žvýkací tablety, běžná vyhovující dávková forma, nemají vždy dobrou chut. Rozdrcené běžné tablety, smíšené s potravou nebo šťávou jsou náročné na spotřebu času, jsou nepříjemně složíte a nejsou vždy praktické. Obtíže kapalných dávkových forem, to znamená sirupů, jsou v tom, že jsou objemné a nemají vždy dobrou chut, a že léčiva nejsou tak stabilní v kapalné dávkové formě jako jsou stabilní v pevné dávkové formě, jako v tabletách. Pro tyto pacienty by byla také vhodná praktická a nová dávková forma.

Uvězněni pacienti často budou zadržovat své léky v ústní dutině, zatímco budou předstírat, že je spolkli. Tyto léky mohou potom nahromadit a přijmout všechny najednou, pro zvýšení účinku léčiva. To může být zřejmě velmi nebezpečné. Dávková forma, kmerá by nezůstala nedotčena, pokud by se ústní dutiny, hy byla vhodná pro osetřovaj ednou um_s m i la ;ak<

:η OU.:.· produktů na trhu. Tyto produkty r.a]i řadu ne \svr ah n ’ — m. — r,,-1 pouziryc^ výroční er. retoct ₍ rasoven eneei a e^crr íc,<ycn postupů vnášeni účir.r.é látky předem, oproti vnášeni dodatečnému, které jsou vyžadovány. Jedna komerčně dostupná dávková forma je připravena lyořiiizaei neboli sušením při vymražování, přičemž tento technický postup je pomalý a nákladný. Protože každá dávka materiálu se musí zpracova jako celek, nemohou se připravovat tablety za použití kontinuálního způsobu, kde vstupuje surový materiál a vystupuje konečný produkt na jiném konci. Tyto tablety se /onou

Dimi

-den (to znamená, že i vo se dává základní hmotě tabletv eutim ne z se ;e plni dodatečně ¹ o r á z d η ί¹ ecivo se vnasi připravila

	jedna ob tis	s vymraáe.nou dávkové	u formou spočívá
v tom,,	že se maskuje chut. účinnost mas:	kováni chuti u špatné
chutnej	ících leči'/	, je obecné nezbytná	k jejich mikroenkapsu

láci nebo nanoer.kapsulaci. Kromě toho, jestliže se účinná látka vnáší předem, enkapsulovaný obalový materiál se může rozpustit béhem způsobu přípravy tablet, coz dovoluje, aby léčivo prosakovalo do základní hmoty tablety, co má za výsledek špatně chutnající produkt. Jestliže se tableta připravuje dodatečným vnášením účinné látky, tableta se múze začít deformovat, což způsobuje, že tableta se vyřadí nebo s s ní musí znovu manioulovat, co vvtváři zvláštní náklady na

U 17 pouz vous

rocn i

D43^! •eji další r.dkladv r.a alkoholu, které se peuživaj .-.ražovanveh dávkových fóre pripra:b i raných se vnáší do prázdné základní knoty dodatečné, tablety často začnou ztrácet tvar. Jiný problém. spojený s technickým postupem rozpouštění v tuhém stavu spočívá ve výběru rozpouštěcího materiálu, který se bude rychle odpařovat, ale nebude napadat povrch mikrokapslí obklopujících aktivní léčivou látku.

rozoí :nme dávkové formy obsahuji sloučeniny pro zvýšeni :ablet a rozpouštěni, co múze také sloužit k maskové· určitveh. léčivých látek. Tyto tablety závisejí r.a

c n o l·' z r. β	s tecn	ic.--Stmckvcn mnozs

sodného a	kysel·	ir.y, například kys
kyseliny ·	v mne ,	ktere reaguji za
napomaha j	iciho	k rozpadu tablety

oxidu uhličitého, conorone dostupnými šumvým tabletami spočívá v ton, že ústa čaji sklon pěnit, co u mnohých zanechává nepříjemný pocit.

Podstata vynálezu

Podle jednoho znaku vynálezu se dostává nosná základní hmota ve formě částic, která obsahuje polymerní primární složku, mající výsledný náboj, pokud je v roztoku, solubí1izující složku, mající výsledný náboj, pokud je v roztoku, jenž je stejného znaménka, jako výsledný náboj primární složky, a objemový přípravek, spočívající v tom, že solubil·izujici složka má rozpustnost ve vodném roztoku větší než m rozoustnist oolvmemi cm mam i sLožkv

Podle ε ‘.r.er.o znaku oo.notc .alezu s^£ zahrnuje nosnou základní linku ve formě věstic, stá ahoj i z i polymerní primární složku, která má výsledný náboj, pokud je v roztoku, solubilizujici složku, která r.a výsledný náboj, pokud je v roztoku stejného znaménka jako je výsledný náboj primární složky, a objemový přípravek, a ve kterém, solublli · zující složka má rozpustnost ve vodném roztoku, která je větší než je rozpustnost primární složky, a farmaceutickou složku dispergovanou v nosné základní hmotě ve formě částic, a kde nosná základní hmota je v podstatě zcela schopna rozpadu za méně než přibližně 20 sekund, když dávková forma se zavede do vodného prostředí tak, že uvolňuje farmaceutickou složku do vodného prostředí.

Popis tohoto vynálezu

Tento vynález zahrnuje nosnou základní rmctu ve formě častit, tuhou dávkovou formu z ni zhotovenou, která se rozpadá nebo rozpouští na látku pravě během několika sekund po umístěni do ústní dutiny, a způsoby přípravy takové nosné základní hmoty a dávkové formy. Tato rychle se rozpouštějící tableta připravená ze základní hmoty zde popsané ná řadu charakteristických vlastnosti běžných tablet až do okamžiku podáni, to znamená, že má obvyklou velikost, stabilitu, snadno se děli, snadno se dá dopravovat, snadno sa přizpůsobí dávce a snadno se podává. Po umístěni této dávkové formy cio úst, sliny napomohou rychle rozpustit dávkovou formu a ošetřovaný cacient ve skutečnosti bude polykat léčivo v kapalné

L <h kJ UÁ O tohoto vynálezu mám orálně o raše k eliminovat řadu problémů vlastních jiným f :pouštej ic ich tablet popsaných výše, protož sni hmoty a crášek aktivního léčiva se smíc be z

nevyrazr, cr.ut něco ii, cávková fc:

připraví tak, i;ama je skoro bez chuti. Jestliže léčivá látka má charakteristickou, nežádoucí chuť, tato chut sa mění rozdílnými mechanismy, jako ochucením, aby se stala přijatelnou, nebo léčivo se mikroenkapsulu je nebo nanoenkapsuluje s povlakem, který se rozpouští při kyselé hodnotě pH, a vpraví se do tablet. Tyto rychle se 'jící tablety neskýtají pouze geriatrické, pediatrie r.éné časti coouíace snadné použití tablet, ale noho rozpous ké a uv mít tak ek v dlouhotrvajícím zlepšeni, jako v* · — ; · ty .

oi! roura:

:ezeni hospitalizace v důsledku ích forem leků, zlepšeni zdraví a ja kromě toho použiti této dávkové torzy nati omezeno· orální podávání, protože je také použitelné jako rychle se rozpouštějící tablety při podání do jnych vlhkých oblasti tělních otvorů, jako je rektum.

Obecné způsob podle tohoto vynálezu zahrnuje až čtyři stupně. V prvním stupni se připraví práškové porézní částice které budou sloužit jako nosná základní hmota pro tablety. V druhém stupni se s práskem kombinuje léčivý přípravek, jako například antihistaninikum, přípravek proti ucpání nosu nebo antibiotikum. K této smési se nohou přidat také jiné přísady Ve třetím stupni se smés zpracuje do tablet. Nakonec, ve čtvrtém, stupni, se na vnější povrch tablety může aplikovat oovlak. ke zvvšeti naoorušenos11 a trvanlivosti tablet.

n-OÚU dávkov schopnou udržet

-e.nrno /_;r.a. = 2 zviaste zanrnuje rosnou za.--.xac: ve formo částic, ·; r.-r·.:ž : r ť. př: přicravě f armaceut ic’ formy, a způsob její přípravy. Tcúsob zahrnuje stupně, které poskytuji vcdny prostředek, jenž dále zanrnuje 1) vodné prostředí, 2) nosný přípravek ofcsažUjioi polymerní prizárni složku schopnou udržet výsledný náboj, solubilizujicí složku sledný náboj o stejném znaménku jako má primární složka, a objemový přípravek, a kde solubilizující složka má rozpustnost ve vodném, roztoku větší než primární složka, 3) těkavý přípravek ke zvýšení rychlosti odpařování vodného prostředí a ke zvýšení objemu a porézity nosného přípravku během sušení, a popřípadě 4) pufrovací přípravek, k udržení výsledného náboje složek nosného přípravku. Vodný prostředek se zavádí ve formě kapiček do sušicí komory vyhřívané na předem, stanovenou teplotu, co způsobuje odpařen v podstatě celého vodného prostředí a těkavého přípravku z kapiček. To vede k získáni nosného přípravku jako suché a excandované formy částic, která obsahuje nosnou základní nmcu :orme C5:

Upíná nosná základní hmota ve formě částic obsahuje 1) polymerní primární složku, která má výsledný náboj, pokud se nachází v roztoku, 2) solubilizující složku, která má výsledný náboj, pokud je v roztoku, o stejném, znaménku jako výsledný náboj primární složky a 3) objemový přípravek. Solubilizující složka má rozpustnost ve vodném prostředí větší než polymerní primární složka, pro zvýšeni rozpustnosti nosné základní hmoty ve formé částic po vystavení vodnému prostředí. Pokud se nosná základní hmota zavede do vodného prostředí, je v podstatě schopna zcela se rozpadnout za méně než 20 sekund. Nosná základní hmota se může v podstatě úplné rozpadnout oa méně než přibližné lu sekund nebo výhodněji cl přibližné 1 do zhrub..1 : sebind. Nosná it orvn do .

základní hmota ve torné částic má výhodné obje.107 v rozmezí od přibližně 0,03 do zhruba C,3í g/m!. základní hmota ve formě častit múze nit cojenovou v rozmezí od o,03 do zhruba 0,3 g/ml.

Polvmsrní crim.ární složka může zah:

peptid a solubilizuiici složka nuže zahrnovat druhý polypeptid. výhodněji prvním polypeptidem může být r.ehydrolýzovaná želatina a druhým polypeptidem může být hydro lyžovaná želatina. Jak první, tak druhý polypeptid mohou mít výsledný kladný náboj. Podle jiného provedení první poiypeptid a druhý polypetid mohou mít výsledný záporný náboj. Nosná základní hmota ve formě částic muže dále obsahovat tufrujici přípravek, pro udrženi výsledného nábojzákladní hmoty a solubilizující složky.

imarn:

ti O:

Tento v/naleo ciaie zanrnuje ryon tuhou farmaceutickou dávkovou formu, která se připravuje z aktivní složky, jako je farmaceuticky učím látka, která se smíchá a disperguje v cele nosné základní hmotě zde popsané a potom se zpracuje na tablety. Pokud tato dávková forma se zavede do vodného prostředí, nosná základní hmota se v podstatě může úplné rozpadnout za méně než přibližné 20 sekund tak, že se uvolni léčiva složka do vodného prostředí. Nosná základní hmota může být v podstatě úplné schopna rozpadu za méně než přibližně 10 sekund nebo výhodněji od přibližně 1 do zhruba 6 sekund. Dávková forma může také obsahovat šumivý přípravek, který napomáhá rozpadu dávkové formy, pojivový přípravek a ochucovadlo. Dále dávková forma může byt opatřena polymerním povlakem vnějšího povrchu, pro zvýšeni neporušenosti dávkové formy. Měrná hmotnost dávkové rozmezí oa :nruca o,., o opusoo přípravy vos:

fošna zaK.?.ioi ,0.00:5 v· provedení připravuje za touží postupů rozstřikováni a sušeni, které jsou dobře z.oá.oé průměrnému odborníkovi v oboru. Složky prostředku, které se používají pro přípravu základní hmoty, zahrnují nosný přípravek, který obsahuje jedr.u tornu želatiny a hydrolýzované želatiny a dodatkově objemový přípravek pro zvýšeni objemu a rozpustnosti nosně základní hmoty a tablet z ní připravených. Jinou složkou je těkavý přípravek, který se vyznačuje těkavostí překračující těkavost vody, jakou má alkohol, složkou je pufrovací přípravek, jehož oroa oas'::¹ so prr noma 11zova nvcn te», výhodné ethanol. Další funkcí je způsobit, že s výsledným nábojem, který je bud kladný (pokud hodnota pH prostředku je nižší než neutrální) nebo záporný (pokud hodnota pH prostředku jo vyšší než neutrální). ?ři výhodném provedení se nosná základní hmota udržuje s výsledným kladným nábojem pomoci kyselého pufrovaciho přípravku, jakým je složky nosného přípravku se ui kyselina o: jako vodu.

iror.ova.

-ost radel· dálí o:

ie prostředí,

Rozhodující fyzikální faktory při způsobu rozstřikovaciho sušení musí vytvořit výsledný náboj a rozpustnost nosného přípravku (například proteinů) a odpařovací charakteristiky těkavých přípravků (například ethanolu). Pri výhodném provedení nosný přípravek obsahuje polymerní primární složku, solubilizující přípravek a objemový přípravek. Solubilizující složka splňuje nosnou funkci nosné základní hmoty, pokud je ve formě suchých částic, ale také slouží ke zvýšeni rychlosti rozpouštění nosné základní hmoty poté, 00 se tableta zavede do vodného prostředí, ca.ko prostředí tvořeného slinami dutině. Při on '/vhodné;

o r i ma ί r a solubilizujici složky nosného přípravku zahrnují dvé rozdílné formy želatiny, nemodifikovanou formu fpolymerní primární složku) a hydrolýzovanou formu 'solubi lizujici složku) a romadv za vzniku nosné zákla:

hmo:

v suchých částicích. Obé tyto formy želatiny jsou komerčně dostupné. Hydrolýzovaná želatina napomáhá nemodifikované želatině, jako strukturní složka základní hmoty, ale také působí při zvýšení rozpustnosti základní hmoty, v určitých případech činitelem dvě. Při experimentu, kde základní hmotu v částicích tvoří pouze želatina, voda a alkohol, prášek se rozpustí během přibližně 25 sekund. Pokud se přidá hydrolýzovaná želatina k prostředku, prášek z ní vzniklý se rozpustí přibližné za 15 sekund. Při výhodné formě provedení tohoto vynálezu se roztok proteinu a proteinový hydrolyzát připravují kyselé, výhodné s hodnotou pH v rozmezí přibližné od 4 do 5,5. Tato kyselost způsobuje, že proteinové složky prostředku mají výsledný kladný náboj. Dohromady se želatinou nebo v prostředí želatiny primární nosná složka a/nebo solubílizujici složka mohou obsahovat polymery včetně derivátů celulózy, polyeth.yienglykolových derivátů a derivátů cukru.

Účinkem výsledného kladného náboje molekul proteinu se způsobí, že jednotlivé molekuly proteinu musí odpudit každou jinou molekulu, přičemž v roztoku se tím snižuje sklon molekul proteinu ke vzájemnému uplívání. Výsledkem je, že molekuly proteinu mají sklon udržet se odpuzené v roztoku a během procesu rozprašovacího sušení, zatímco kapičky prostředku se suší na částice. Jako výsledek se dostane vzniklý prášek, který bude mít relativně nízkou sypnou hmotnost, obecně v rozmezí od přibližně 0,03 do zhruba 0,06 g/ml. Objemový přípravek napomáhá k dosažení objemu a stability nosr.e základní hmoty a ke zvýšeni rychlosti, při se nosná základn: hmota bude rozpouštět :ere p ř i k 1 a d y o b j e m. o v y c h

-τι přípravků jsou cukry, jako je mannitoi, sorbitoi, sacharóza a xylitol a arabská oura. Mannitoi a zzzzlzzí .m výhodné objemová přípravky.

Vpraveni ethanolu (nebo jiného těkavého přípravku) do rozpouštédlového systému působí pokles odpařovaci teploty rozpouštědla a napomáhá k přípravě poréznějších částic, které mají menší objemovou hmotnost a tak vetší objem. Zjistilo se, že pokud se použije samotná voda jako vodný přípravek, když se prostředek zavede jako kapičky do komory k rozprašovacímu sušení, kapičky budou mít sklon zmenšovat svou velikost a tak rýsovat me:

jak se přemístují od rozstřikovací trysky přes s ušiti komoru do zachycovací komory jednotky pro rozprašovací sušení. Vpravením těkavého přípravku, jako ethanolu, do rozpouštědla, se vytvoří řada póru a kanálků ve struktuře kapiček, jak směs rozpouštědel těká z kapiček během sušicího proces;. Částice vytvořené z kapiček si udržuji vyšší poréznost i nízkou měrnou hmotnost a rovněž prodělají expanzi, jejímž výsledkem je prášek, který ma vetší sypný objem..

Při jednom experimentu kontrolní stanoveni zahrnující určité množství prostředku, ze kterého je vyloučen ethanol, vede k přípravě vysušeného prášku nosné základní hmoty ve formě částic, který má sypnou hmotnost 0,077 g/ml (měrný sypný objem činí přibližné 13 ml/g) a sypný objem činí ISO ml. Zpracování zahrnující srovnatelné počáteční množství prostředku s přidaným ethanolem, vede k přípravě vysušeného prásku nosné základní hmoty ve formé částic, který má sypnou hmotnost 0,049 g/ml· (měrný sypný objem činí přibližné 20,1 ml/g) a sypný objem je 450 ml. Prostředek obsahuje mannitoi ;oidv

g), Ext lota i mu citrónovou (0,4 g), sachar·· ( 0 , i o g ') , želatinu G í - 1' želatřnový hydrolyzát (1 g) a množství vody, oracov:

,“1 r“. Ί i .

ol .

Ta z

Množstv;

sypny θυ]6Π , j3,< se používá, je a®fmovan jako skutečný objem množství z množství nosného základního materiálu ve formé částic, výraz skutečný objem, jak se zde používá, je vymezen jako objem množství nosného základního materiálu ve formě částic poté co toto množství částic bylo slisováno, aby se vyloučil prostor mezi částicemi z tohoto množství. Výraz sypná hmotnost, jak se zde používá, je definován jako hmotnost množství nosného materiálu ve formé částic dělená sypným objemem tohoto množství. Výraz měrný sypný objem je definován jako sypný objem množství nosného materiálu va formé částic dělený hmotnosti tohoto množství. Výraz porézita, jak se zde používá, je procento definované j a k o svonv objem - skutečně objem x 10 O. sypný objem

Tento výsledek u produktu, který má větší sypný objem, pokud se přidá ethanol, se zřejmě dosáhne snížením odpařovaní teploty rozpouštědla a tak, zvýšením rychlosti, při které se rozpouštědlo odpařuje. Pro udrženi porézní povahy částic je kritická rychlost, se kterou se tablety tvoři z rozpuštěného materiálu. Porézita zvyšuje kapilární pohyb slin dovnirř tablet, přičemž se zvyšuje rychlost rozpouštění nosné základní hmotv tablet.

kritor k dosazen; vy Například při t pufrujícího přípravku v prostředku slouží íneho náboje molekul nosné cakladm hmoty, hodném provedeni výsledný kladny náboj proteinové složky se udržuje okyselovacir. přípravkem, jako j kyselina citrónové. ?okud r.osná základ.-;; emoce se uvede do styku s vodným roztokem, r.osná základní nmoza obsar.ujíci proteiny bude rit kladny r.áboj a hned odpudí každý jiný protein, jakmile se rozpustí, co způsobí, že čáscice tablety odpudí každou jinou částici a zvýší se rychlost rozpadu tablety. Podobný jev může nastat za použiti alkalického přípravku, jako je hydrogenuhličitan sodný, jako pufrovacího přípravku [co způsobují polypeptidové složky nosné základní hmoty záporně nabité).

Při tomto nosné základní h s u c h ý c h sloze k. v uvedeny hmotnost a solubilizující vynálezu primární a sciubolizující složka oty dohromady obecně tvoři od 2 do 20 % dněno prostředku (procentuální údaje jsou é, pokud prostředek, obsahuje primární složku, objemový přípravek a pufrovací přípravek), použ Výhodnější rožne do 16 %. Nejvýho základní hmotv t vodného prostředku.

mých pro vytvoření nosné základní hmoty, i je od 3 do 13 1 a obzvláště v vbodné od 6 néji primární a soiubiiizující složka nosné oři dohromady od 10 do ll i suchého podílu

Kromě toho objemový přípravek nosné základní hmoty obecně obsahuje od 60 do 96 % suchých složek vodného prostředku (procentuální údaje jsou uvedeny hmotnostně), použitých k vytvoření nosné základní hmoty. Výhodněji je rozmezí od 75 do 92 % a obzvláště výhodné od 30 do 90 %. Nejvýhodněji objemový přípravek nosné základní hmoty obsahuj od 32 do 33 % suchého podílu vodného prostředku. Kromé toho

KO V 1 K> t>--1 r 1/ »» x-v -t -, V ! ·Ν -1 rt 1 V* >-n . +“ ’ r V· _ř i-¹ J- t* v to C U J\± UdAi l *. 11 i i i o V K/CJ. ·.

do 30 1 suchých složek vodného prostředku (procentuální údaje jsou uvedeny hmotnostně), použitých pro přípravu nosné základní hmoty ve torné častíc. Výhodněji je rozmezí od 1 dc

i. ‘τ

-□ a obzvláště výhodné cd l do 6 I. Nej výhodnéji oufrujici cřícrave·: nosné zakiadni hm.ozv cbsaé-'ě vů 1 do 3 i svrheho ιοα; o

:.<u .

Způsob přípravy tablet

Před zpracováním nosná základní hmoty ve formě částic do tablet se stanovené množství léčivé látky, léku nebo léčivého přípravku a libovolného ochucovacího přípravku přidá k danému množství nosné základní hmoty ve formě částic. Případné přidání malého množství šumivého materiálu slouží κ tomu, t V . Τ -Λ i? 1 0 Σ 3 odborníkovi cřimvm slis aby pomohlo v počátečním stupni rozpadu částic tai eta se může připravovat způsoby známými průměrnému oboru. Tak naoříklad se tableta může pn

IV1 jvánim nebo se může připravit nejprve přidáním zvincovacino orn •avku, jako je alkohc a potom slisováním nebo odléváním prostředku, nebo se může připravit nejprve přidáním pojivového přípravku, jako je polyvinylpyrrolidon, a potom slisováním nebo odlitím prostředku do tablet. Dávková forma zle popsaná může zahrnovat alespoň jednu pomocnou látku, která se může zvolit pomocných látek známých v oboru, včetné ochucovadel, ředidel, barviv, pojiv, plničcí, kompaktních vehikulí, šumivých přípravků a nešumivých desintegračních přípravků, jako jsou uvedeny v US patentu č. 5 178 878, který byl udělen Wheling-ovi a kol. dne 12. ledna 1993, a v US patentu č. 5 215 756, který byl udělen Góle a kol. dne 1. června 1993, a jejichž popis se zde zahrnuje do dosavadního stavu techniky. Uvedeno přesněji, tablety mohou sestávat z dále uvedených mohou obsahovat .ložek, na které výčet není omezen. Tak želatinu (komerčně dostupnou jako

PharmageLA a E, typ A, 27m Bloom, a typ B, 100 Bloom), hydro ly nické k manou želatinu, cukry (mannitol, sacharozu), orga· ;e i m' mu cl hromovou, e1 inu jantarovou> , hydrogenuhličitan sodný, ethylalkohol, látky napomáhající

ny lov rro 1 idonové polymery, kysel ir.a algmová, objemové přípravky a přípravky způsobující elektrický náboj, jako je arabská guma, a polyethyienglykolově polymery.

Po zpracováni směsi do tablet, muže být žádoucí na vnějším povrchu tablety aplikovat velmi tenký povlak. Funkcí případně aplikovaného povlaku je zvýšit neporušenost tablety. V důsledku porézní povahy tablety mají tyto tablety sklon k přílišné křehkosti a možnosti rozbití, a tak je obecně

3 Ή tj iD'y 'f ovrro 1id;

avnou oci.ra:	nu dosáhnout	povlekáním.	P o v 1 a k	rud že
lymer, jako	je pólyviny	lalkohol nebo	polyvi	π v l· —
které pokud	se aplikují	, vytvoří pol	• .'*η 2 Π ¹	^ř — V *- ¹» co _ x
té· tďtO 5	it uchovává	tabletu neoo	rušenou	a Ί o , v* _ —

r.ezabrahuje kapilárnímu pohlcováni tabletou, která se umístí cio vcómeto třeštilo i ús~r.i čtitiry, sy clocoi rozncužt2 ni múze slabé zvýšit, jestliže se aplikuje povlak na tabletu i

Při přípravě tablet se tabletovací smés připraví kombinováním určeného množství nosně základní hmoty ve formě částic se stanoveným množstvím léčivého přípravku nebo léčivé látky a popřípadě s určeným množstvím šumivé směsi, pojivového roztoku a/nebo ochucovadla.

Farmaceutické směsi se mohou přidávat v několika rozdílných stupních přípravy dávkové formy v závislosti na _! _ _ 1 _Λ 4. Τ X A « . f » '* W-. -t -lu au x 11u i? t “ 11. xe c x v j yx * K ^L vstupní trysce ke kaoalmé rozstřikováního sušeni a vpravit do tablet. Podle j vč K se muže ρ r i d u v a t prime . a směsi přeci nebo béhem procesu výsledný produkt se potom může mého převeleni se léčivý přípravek

- 16 v nezpracované nzákladní hmotou · sušeni , před neb:

a Doto.?, zpracovalo enkapsulované formě po přidám pojivá, pok do tablet. Podle jmen

:.na nosnou ; se po; ivo pncava crc/edeni se léčivpřípravek muže přidávat přímou aplikaci k předem formovaným tabletám rozstřikovacím povlékánim nebo oovlékámím aplikaci kapiček.

Jak bylo poznamenáno, přídavek šumivé smési, pojivového roztoku (který se zde také označuje jako pojivový přípravek) a ochucovadla je možnou variantou provedení. Pokud je přítomen pojivový roztok a šumivá smés, mohou být přidány k práškové nosné základní hmotě v poměru přibližné 20:10:1 (.nosná základní hmota : pojivový roztek : šumivá smés). šumivá směs sestava z přibližné stechiometrického množství y citrónové a/nebo kyseliny vinné s hydrogenuhličitanem sodným ve formě prášku. Při odlišně formě provedení šumivá směs může zahrnovat dále uvedené složky složky ve zmíněném, poměru:

1) kyselina citrónová : hydragenuhličitan sodný, 1:1,2,

2) kyselina vinná : hydrogenuhličitan sodný, 2:2,24,

3) kyselina citrónová : kyselina vinná : hydrogenuhličitan sodný, 1:2:3,4.

Směs je slabé kyselá, takže bude slabé kyselé chuti v ústech po rozpuštění prostředku. Jak již bylo uvedeno výše, množství přítomné šumivé smési je minimální a takřka nezjistitelné v ústech. Její přítomnost zvyšuje oddělení porézních částic a zvyšuje kapilaritu během rozpouštění tablety v ústní dutině, přičemž klesá doba rozpouštěni tablety (viz příklad 15). Šumivá smés také zvyšuje salivaci v ústní dutině.

] VQbutok oři jednom provedeni, tohoto vynálezu sestává z d polyvinylpyrrolidonu 49 v ethanolu (viz

14j. Jiné pojivové r02tc lenglykolů 1001 a odvet pd yethy leng lykolu 1COO :1a J myjo nou dvvirvl:

ta vat ze směsi poiydd v alkoholu r.e: vnrdidonu lúd v a.

lo. V těchto prostředcích ethanol nebo jiný alkohol nuže být nahrazen acetonem. Pojivový roztok může dále obsahovat určené množství povrchově aktivní látky, jako je laurylsulfonát sodný, k dalšímu zvýšení rychlosti rozpouštění této dávkové formy. Pojivový roztok, pokud se použije, se míchá pomalu s roztřikovaným sušeným práškem a potom se suší za teploty přibližné 40 až 50 °C.

Při jednom způsobu, použitém pro přípravu tablet, se určené množství tabletové směsi slabé slisuje. Tablety takto připravené se potím povlékají velmi tenkým povlakem organického roztoku polymeru, kterýžto roztok se rychle odpařuje a zanechává polymerní sít na povrchu tablety. Tato tenká vnější sít” napomáhá udržovat tablety nedotčené během zpracování. Polymery mohou zahrnovat polvvinylpyrrolidon a polyvinylaIkohd, na které vsak výčet nem omezen. Povlak se může aplikovat uvedením tablet do komory, ve které je nasycená atmosféra povlakového materiálu. Podle jiného provedení se povlečení může aplikovat lehkým postřikem povlakového materiálu na povrch tablety.

Při jiné metodě přípravy tablet, se dané množství tabletové směsi zvlhči ethanolem, potom se vede sítem o rozměru částic 0,370 mm a hned nato slisuje do tablet a suší za teploty přibližně 50 °C přes noc. Tablety takto připravené se mohou potom povlékat velmi tenkým povlakem organického roztoku polymeru, kterýžto roztok se velmi rychle odpařuje a zanechává polymerní sít na povrchu tablety.

/kle

Tento vynález předpo lehčí (například mají hmotn komerčně dostupně tablety až 500 mg) .

dá tablety, které

Tento vynález dále předpokládá tablety, které se mohou rozpadnout v ústní dutině během méně než přibližné 20 sekund. Výhodněji se tablety budou rozpadat během méně než asi 10 sekund. Ještě výhodněji se tablety budou rozpadat v ústní dutině za méně než přibližně 6 sekund. Obzvláště výhodně se tablety budou rozpadat za přibližně 1 až zhruba 4 sekundy. Objemová hmotnost připravených tablet je výhodně v rozmezí od přibližné 0,1 do zhruba 0,2 g/ml, ale muže být buď menši nebo větší než jsou hranice tohoto rozmezí. Při výhodném provedeni porézita můje týt v rozmezí cd přibližně 50 do 75 i.

Příklady provedeni vynálezu dávkov forem, nejsou následující příklady dále ilustruji prostředky tvořené mi formami podle tohoto vynalezu, včetně výhodných a způsoby jejich přípravy. Přitom však tyto příklady zamýšleny jako omezení tohoto vynálezu.

Testovací způsob normalizovaného rozpouštěni

Testovací způsob použitý ke stanovení rozpouštění materiálu tablet je modifikaci USP desintegrační metody, která zahrnuje míchání tablet ve vyčištěné vodě za teploty 37 °C. Přítomné testovací podmínky používají skleněnou kádinku o objemu 600 ml, s vodou o teplotě přibližně 37 °C. Přitom povrch vody je bez pohybu a voda se nemíchá. Pro každý test se používá čerstvá kádinka s vodou. K testování rychlosti rozpouštění se používá prášková základní hmota ve torné castic, přičemž špička 101,6 mm špacntle z nerezavěj ici oceli se ponoří do oříšku a množství crášku rovně ořibližné 100 mg se odebere ze zasorni?:u a nasype na ocvrcn veď/ re vzdálenosti přibližná 2,5 cm. ?' testu rychlosti rozpouštěni nosné základní hmoty ve formě tablet se tablety odeberou ze zásobníku a umísti na špičku 101,5 mm špachtle z nerezavějící oceli. Špička špachtle se udržuje přibližné 2,5 cm nad povrchem vody a tableta se ponechá sklouznout ze špičky špachtle na vodu. Testovací způsob se blíží použiti tablety in vitro. Samozřejmé při skutečném provedeni se tableta umístí na jazyk a kombinace slin rozpouštéjících tabletu a účinku jazyka napomůže, aby nastal rozpad tablety.

Přiklad 1

Dále uvedené složky se přidají do určeného množstvo vyčištěně vody, ktere dostačuje k přípravě objemu r00 ml a dosáhne se hodnoty pH 2,3.

Mannitol·

Želatina C-3-275 Želatinový hydrolyzá Explotab^(Rj (natriumglykolát Arabská guma Polvvinylpyrrolidon Kyselina citrónová Kyselina vinná Ethanol

1,2 g t 1, 2 g

0,5 g škrobu, NE)

0,6 g

0,3 g

1, 5 g

1,5 g

150 m.

Směs se zavede od rozstřikovaci sušárny Buchi model 100, oři nastaveni vyhřívaní na 10 a odtahu na 5, rychlosti proudu na 4,27, počátečním nastaveni řízeni prouřu na 700 z u (změní ss na 6: vakua r.a -24. cích ircsrvalsí

ΪΟΥΘι?

3 X* 7'd i U } Υ ϋ 3 ’/3 Ω I . ι —> S —* “ - ·-* °C a 69 °C. Teploty v místě výstupu proudu (v místě, kde vysušený produkt vystupuje ze sušicí komory do zařízení k zachycení oroduktu) se změří ve výši 4

4 ^C, 2 0 ^JC, °C a 42 °C. Vyprodukovaná nosná základní hmota ve formé částic má sypný objem přibližné 140 ml, měrný sypný objem činí 5,6 ml/g a porézita odpovídá 59,6 %. Výsledná základní hmota má dobu rozpouštění od 5 do 15 sekund.

Přiklad

Pále uvedeme složky se předa vyčištěné vody, které dostačuje k p a dosáhne se hodnoty pH 6,4.

o určeného množství avě objemu 500 ml

Sacharóza

Želatina C-3-275 Želatinový hydrolyzát Expiotab^

Ethanol

30,0 g 0,0 9' 0,5 g 0,5 g

150 ml

Směs se zavede od rozstůikovaci sušárny Buchl model 190, při nastaveni vyhřívání na 10 a odtahu na 5 (změní se na 7 po druhém časovém intervalu), rychlosti proudu na 4,27, nastaveni řízení proudu na 700 a nastavení vakua na -20. Teplota v komoře se měří v po sobě následujících intervalech přibližně 5 minut během sušicího procesu. Teploty v místě vstupu přítoku jsou 63 °C, 63 °C °C a 62 °C

Teploty v miste V V S ÍU C ‘ΰ ¹ δ Z 3 Ξ L, stupu proudu (v rr :i komor v do zařizx kde vysuš· zachvceni iný produkt oroduktu) se zjisti v úrovni 40 “I '-j r ^JQ *4v-' r> .-1 · Iz r-> y i r .·' obje~ pričl· i z né a porézita ocipo'

\. Výsledná ,4 ’ ;.*s ·» ·· i

- ; -J : á ci o o ii rozooušténí od o do lo sekund.

Příklad 3

Dále uvedené složky se přidají do určeného množstv. vyčištěné vody, které dostačuje k přípravě objemu 400 ml a dosáhne se hodnoty pH 8,4.

Mannitol

Želatina G 3 - 2 7 5 Zeiatmovy nycrc_yzát Arabská guma Exolotab’

Kyselina algmcvá Polyvinylpyrrolidon 40 Hydrogenuhličitan sodn Ethanol

1,2 g

->

, Z ΰ , 4 g

0,4 g

0,4 4 , ή '!

120 j

ml

Smés se zavede od rozstřikovací sušárny Buchl model 190, při nastavení vyhřívání na 10 a odtahu na 5, rychlosti proudu na 4,27, počátečním nastavení řízení proudu na 700 (změní se na 550 po prvním časovém intervalu) a nastaveni vakua na -20. Teplota v komoře se měří v po sobé následujících intervalech přibližné 5 minut během sušicího procesu. Teploty v místě vstupu přítoku jsou 63 °C ®C a ÍO I-·- rr i c t s vvcf nr, nrnnHi i ( \r r-i i ~ 1~ ě °C, 69 °C, 69 vysušený produkt vystupuje ze sušicí komory do zařízeni

A zaonycení prcci O,-. , , O,.

lu ) se změří •od uková na n vvál 42 °C, 42 °C iladni hmota částic má sypný objem přibližné -50 ml, měrný sypný objem čin. 3,7 ~ L / z čí c g z č g ϋ o ó o o/' 37 3 -¹ 3 '/? s 3 ^{— ?}· ' — '3 ”· i fr ”

Přiklad 4

Dále uvedené složky se přidají do určeného množství vyčištěné vody, které dostačuje k přípravě objemu 400 ml a dosáhne se hodnoty pH 3,0.

Mannitol 60 g

Želatina C-3-275 1,2 g

Želatmový hydrolyzát 1,2 g

Arabská guma 0,3 g , , (n ) rxplotao; *' 0,4 g

Polyvinylpyrro111 on 40 0,5 g

Kyselina citrónová 0,5 g

Kyselina vinná o,5 g

Ethanol 120

Smés se zavede od rozstřikovaci sušárny Buchl model 190, při nastavení vyhřívání na 10 a odtahu na 5, rychlosti proudu na 4,27, počátečním nastavení řízení proudu na 700 (zrněni se na 600 po prvním časovém intervalu a na 550 po druhém časovém intervalu) a nastavení vakua na -20. Teplota v komoře se měří v po sobé následujících intervalech přibližně 5 minut béhem sušicího procesu. Teploty v místě vstupu přítoku jsou 63 °C, 66 °C a 63 °C. Teploty v místě výstupu proudu (v místě, kde vysušený produkt vystupuje ze sušicí komory do zařízeni k zachyceni produktu) se zjistí v úrovni 46 °c, 43 °C a 42 °C. Vyprodukovaná nosná základní hmota ve formě částic ma sypný objem přibližné 70 ní, měrný sypny objem čmi 3.11 n.L/g a pořezi ta odpovídá 55,7 í .

Výsledná základní hmota má dobo rozpouštěni sekund.

Přiklad 5 od 2 do 10

Dále uvedené složky se přidají do určeného množství vyčištěné vody, které dostačuje k produkci kysele směsi část A, o objemu 100 ml·.

Mannitol 20,0 g

Polyvinylpyrrolidon 10 000 1,1 g

Kyselina citrónová 3,3 g

Ethanol 20,0 ml laie uví >~e sio:

[aji do vyci:

'^rčas ’

-ody, k:

Z-l i objemu ICO mi.

Mannitol

Polyvinylpyrrolidon 10 000 Hydrogenuhličitan sodný Ethanol

0,0 q 1,1 q

5,o g 20,0 ml

Obě smési se smíchají, jak se zavedou od rozstřikovací sušárny Buchi model 190, při nastaveni vyhřívání jaké uvedeno dále, odtahu jaký je uveden dále, nastaveni rychlosti proudu na 4,27, nastavení řízení proudu na 700 a nastavení vakua na -20. Teplota v komoře se měří v po sobě následujících intervalech přibližně 5 minut během sušicího procesu. Teploty jak se odečetly na vstupu a výstupu jsou uvedeny dále. Hosná základní hmota ve formě částic má sypný objem přibližně 50 ml a pořez itu 31,2 i.

Vyhřiv;

τ ' - ’« *· ; ! r

Cd t a h

O

Přiklad 6

Dále uvedené složky se přidají do určeného množství vyčištěné vody, které dostačuje k produkci kyselé směsi část A, o objemu 100 ml.

Mannitoi

Želatina 275 Kyselina citrónová Ethanol

20,0 g 0,4 5 g 3,8 g

30,0 ml

VVC1S'

Dále uvedené složky se přidají do určeného množst éné vody, které dostačuje k produkci bazické smési 3, o objeto 200 ml.

Mannitoi

Želatina 275

Hydrogenuhličitan sodný Ethanol

2,5 g 0,46 g 5,0 g

30,0 ml

Směs se zavede od rozstřikovací sušárny Buchi model 190, při nastavení vyhřívání jaké uvedeno dále, odtahu jaký je uveden dále, nastavení rychlosti proudu na 4,27, nastavení řízení proudu na 700 a nastavení vakua na -30. Teplota v komoře se měří v po sobé následujících intervalech přibližné 5 minut béhem sušicího procesu. Teploty v místě vstupu a v místě výstupu jsou uvedeny dále. Dosna základní hmota ve formé částic ma sypný objen přibližné 70 ml, porazíte 35,9 3 a dobu rozooušténí od 6 do 10 sekund.

IQ

Přiklad 7

Dále uvedené složky se přidají do určeného množství vyčištěné vody, které dostačuje k přípravě objemu 300 ml a dosáhne se hodnoty pH 3,0.

Mannatol

Želatina C-3-275 Želatino vý hydro1yz á t Explotab()

Kyselina vinná Ethanol

Smés se zavede od rozstřikovaní sušárr.v Buchi model

190, při nastaveni vyhříváni na 10, odtahu na 5, rychlosti proudu na 4,27, počátečním nastavení řízení proudu na 700 {změní se na 650 po prvním časovém intervalu) a nastaveni vakua na -20. Teplota v komoře se méří v po sobě následujících intervalech přibližně 5 minut během sušicího procesu. Teploty v místě vstupu přítoku jsou 69 °C, 69 °C, 69 °C, 69 °C a 63 °C. Teploty v místě výstupu proudu (v místě, kde vysušený produkt vystupuje ze sušicí komory do zařízení k zachycení produktu) se zjisti v úrovni 46 °C, 42 °C, 33 °C, 32 °C a 29 °C. Vyprodukovaná nosná základní hmota ve formé částic má sypný objem přibližně 150 ml, měrný sypný objem činí ó,3 ml/g a porézita odpovídá <54,9 ď. Výsledná základní hmota má dobu rozpouštěni od 5 do 15 sekund.

Z j

Přiklad S vyčištěná vody, které dostačuje k přípravě objemu dOQ mi a dosáhne se hodnoty pH 8,7.

říannitol 3 o g Želatina G3-275 1,2 g Želatinový hydrolyzát 1,2 g Arabská guma 0,6 g Explotab^^ 0,6 g Polyvinvlpyrrolidcn 40 0,3 g Hydrogenuhličitan sodný 3,0 g Ethanol L50 m

Smés se zavede od rozstřikováni sušárny Buchl model. 190, při nastaveni vyhřívání na 10, odtahu na 5, rychlosti proudu na 4,27, počátečním nastaveni řízeni proudu na 700 (zněni se na 650 po prvním časovém intervalu) a nastaveni vakua na -20. Teplota v komoře se měří v po sobě následujících intervalech přibližně 5 minut během sušicího procesu. Teploty v místě vstupu přítoku jsou 71 °C, 69 °C, 69 °C, 69 °C a 63 °C. Teploty v místě výstupu proudu (v místě, kde vysušený produkt vystupuje ze sušicí komory do zařízení k zachycení produktu) se změří ve výši 46 °C, 42 °C, 42 °C, °C a 42 °C. Vyprodukovaná nosná základní hmota ve formě částic má relativně malý sypný objem 70 ml, měrný sypný objem činí 3,9 ml/g a porézita odpovídá 41,5 %. Výsledná základní hmota má dobu rozpouštění přibližně 5 až 20 sekund.

Přiklad 9

Z ! Dále uvedené složky se př vyčištěné vody, které dostačuje a dosáhne se hodnoty pH 3,5.

Mannitol

Želatina G3-275 Že latinovy hydrolyzát

Explotab^'

Sacharóza

Kyselina citrónová Ethanol aji do určeného množství prior a 'i é o b j e m u 5 j 5 ml

G , 9 g 0,9 g

0,6 g 1,5 g 0,45 g

150 ml mis te

Směs se zavede od rozstřikováni sušárny Buchl model 190, při nastaveni vyhříváni na 10, odtahu na 7, rychlosti proudu na 4,27, počátečním nastavení řízeni proudu na, 7GG (změní se na 670 po třetím časovém intervalu) a nastaveni vakua na -20. Teplota v komoře se měří v po sobě následuji cích intervalech přibližná 5 minut během

Teploty v místě vstupu přítoku jsou 69 °C, 63 °C a 63 °C. Teploty v místě výstupu proudu (v vysušeny produkt vystupuje ze sušicí komory do zařízeni k zachycení produktu) se zméři ve výši 47 °C, 45 °C, 41 °C 42 °C a 42 °C. Vyprodukovaná nosná základní hmota ve formě částic má sypný objem přibližně 175 ml, měrný sypný objem činí 6,6 ml/g a porézita odpovídá 65,6 %. Doba rozpouštění čini 3 až 4 sekundy.

íuslcioo procesu. , Or n o rPříklad 10

Dále uvedené složky se přidají do určeného množství vyčištěné vody, které dostačuje k přípravě objemu 1000 ml a dosáhne se hodnotv oh 4,5.

Mannitoi ‘Τ o W > ρ 71 Cl* — 27^

Želatmový hydrolyzát

1- 1 t ’ ( ?J uxplotao¹ '

Polyvinylpyrrolidon 40

Sacharóza

Kyselina citrónová Ethanol

0,16 g 0,41 g 0,33 g

300 ni

Snes se zavede od rozstřikovací sušárny Buchi model 190, při nastavení vyhřívání na 9, odtahu na 6 (změní se na 7 po prvním časovém intervalu), rychlosti proudu na 5, počátečním nastaveni řízení proudu na 700 (změní se na 60C po prvním časovém intervalu a na 500 po čtvrném časovém intervalu) a nastaveni vakua na -20. Teplota v komoře se měří v po sobe následujících intervalech přibližně 5 minut během sušicího procesu. Teploty °C, 52 °C, 62 °C a 6^? :ísté vstupu přítoku jsou d0

C. Teploty v mstě výstupu proudu (v místé, kde vysušený produkt vystupuje ze sušicí komory do zařízeni k zachyoení produktu) se změří ve výši 30 °C, 34 ^c'C 36 °C, 40 °C a 34 °C. Vyprodukovaná nosná základní hmota ve formé částic má sypný objem přibližné 150 ml, měrný sypný objem činí 3,7 ml/g a porézita odpovídá 73,9 %. Doba rozpouštění činí zhruba 5 až 15 sekund.

Příklad 11

Dále uvedené složky se přidají do určeného množství vyčištěné vody, které dostačuje k přípravě objemu 500 ml a dosáhne se hodnoty pK 4,3.

o ,

Želatinový hydroiyzál

RR (modifikovaná cslulozcvé gu Sacharoza

Kyselina citrónová

Eťnano 1

0,3 g 0,3 g 15 0 m'

Směs se zavede od rozstřikovací sušárny Buchi model 190, při nastavení vyhřívání na 9, odtahu na 6, rychlosti proudu na 5, nastaveni řízení proudu na 620 a nastavení vakua na -20. Teplota v komoře se měří v po sobě následujících intervalech přibližně 5 minut béhem sušicího procesu. Teploty stupu přítoku jsou 64 °C, 64 °C, 64 °C, 64 °C a 64 /. místě výstupu proudu (v cistě, kde vysušený v mis o produkt vystupuje ze sušicí komory do zařízeni k zachycen:

proouctu) se o o-, / o i 7 : í_ , - . , V; - C ,

C. Vyprodukovaná r.osr.á základní hmota ve formě sypný objem přibližné ICO ml, měrný sypný objem ml/g a porézita odpovídá 69,3 sekund.

o,-.

i n i : , 7 . Doba rozpouštěni čni 5

Přiklad 12

Dále uvedené složky se přidají do určeného množství vyčištěné vody, které dostačuje k přípravě objemu 500 ml a dosáhne se hodnoty pH 4,10.

Sacharoza

Želatina G3-215 Želatinový hydro!ytát Kvselina citronzva

15,0 g i .· o g ι,ο g o,3 g l,

Cí

Zj ΛΖί?· Z ί nastaven.: vynnvani na 9, octanu ra o, vmos’ proudu na 5, počátečním nastaveni řízení proudu na 700 (změní se na 550 po druhém časovém intervalu) a nastaveni vakua na -20. Teplota v komoře se máři v po sobe následujících intervalech přibližné 5 minut během sušicího procesu. Teploty v místě vstupu přítoku jsou 68 °C, 64 °C, 63 °C, 63 °C, 63 °C a 64 °C. Teploty v místě výstupu proudu (v místě, kde vysušený produkt vystupuje ze sušicí komory do zařízeni k zachycení produktu) se změří ve výši 40 °C, 40 °C, 37 °C, 35 ° a 37 °c. Vyprodukovaná nosná základní hmota ve formé částií je velmi hygroskopická a má sypný objem přibližné 100 mi, měrný sypný objem čir.i 4,05 ml/g a porézita odpovídá 4·

Doba rozooušténí činí 5 až 10 sekund.

Dále uvedeno složky se přidají do určeného množství vyčištěné vody, které dostačuje k přípravě objemu 500 mí a dosáhne se hodnoty pH 4,0.

Sorbitol

Mannitol

Želatina G3-275 Želati.nový hydrclyzát Explotab^ÍR)

Kyselina citrónová Ethanol

15,0 g 15,0 g

1,0 g i,o g

0,6 g 0,34 g

150 ml zavede od rozstůikovaz i sušárny Suzhi model , odtahu na 5, rychlosti proudu na 5, počátečním nastaveni řízeni proudu na 55 na 503 po prvním časovém intar/aluj a nastaveni -20 .

700 (změní vařm na

Teplota v komoře se měří v po sobě následujících intervalech přibližně 5 minut během sušicího procesu. Teploty místě vstupu přítoku jsou 55 °C, 5r °C, do °C, - - o, a 55 C. Teploty v místě výstupu proudu (v místě, kde vysušený produkt vystupuje ze sušicí komory do zařízení k zachycení produktu) se změří ve výši 34 °C, 34 °C, 34 °C, 35 °C, 35 °C a 35 °C. Vyprodukovaná granulovaná nosná základní hmota ve formě částic má sypný objem přibližně 250 ml, měrný sypný objem činí 6,3 ml/g a porézita odpovídá 65,5 %. Doba rozpouštěni činí 2 až 3 sekundy.

Příklad 14

Dále uvedené složko se přidají do určeného množství vyčištěné vody, které dostačuje k přípravě objemu 100 0 ml a dosáhne se hodnoty pH 4,5.

Mannitol

Sorbitol

Želatina GS-275 Želatinový hydrolyzát Explotab^^R

Kyselina citrónová Polyvinylpyrrolidon 40 Sacharóza

Ethanol

15,0 g 15,0 g

2,0 g 2,0 g o ,3 g 0,7 g 0,3 g 0,6 g

0 0 m.

Smés se zavede cd rozstřikovaci sušárny Buchl model i nastaveni vyhříváni na 3 (zrněni se na 3,5 ne druhé;

- 3 z časovém intervalu), odtánu na 6, rychlosti proudu na 5, nastaveni řízeni proudu na 730 a nastavení vakua na -20. Teplota v komoře se m.ěři v cm sobě nás ledu ~ ic ích intervalech ořibiižné •J iiid.

běhen.

c.o oroces ur miste vstupu přítoku JSOU 55 ^cC, 55 °C, 61 °C , 55 °C, 53 °C, 53 °C a 53 °C. Teploty v místě výstupu proudu (v místě, kde vysuše ný produkt vystupuje ze sušicí komory do zařízeni k zachycen produktu) se změří ve výši 35 °C, 32 °C, 34 ^QC, 33 °C, 34 °C 34 °C a 34 °C. Vyprodukovaná nosná základní hmota ve formě částic má sypný objem přibližně 300 ml, měrný sypný objem činí přibližné 12,7 ml/g a porézita odpovídá 82,1 %. Doba rozpouštění činí 1 až 5 sekund. Pokud se přidá k základní hmotě ve formě částic pojivový přípravek (0,3 g polyvinylpyrrolidonu 40) doba rozpouštění je 2 až 5 sekund ve formě tablet.

Příklad 1:

Dále uvedené složky se přidají do určeného množství vyčištěné vody, které dostačuje k přípravě objemu 1000 ml a dosáhne sa hodnoty pH 4,0.

Mannitol

Sorbitol

Želatina G8-275 Želatinový hydrolyzát Kyselina citrónová Ethanol

13,0 g 12,0 g

2,0 g 2,0 g 0,73 g

300 ml

Smés se zavede od rozstřikovaní sušárny Buchl model 190, při nastavení vyhřívání na 3 (které se zvýši na 9,0 po třetím, časovém intervalu), odtahu na 2 (který se zvýší na 3 po druhém časovém, intervalu), rychlosti proudu na 5, nastavení řízeni proudu na 700 a nastaveni vakua r.a -23. Teplota v komoře se méři v po sobé následuj ících intervalech přibližné 5 minut běhen suauciho procesu. Teploty v místě vstupu přítoku jsou 61 ^cC , 60 °C, 53 °C , 62 °C, 62 °C a 53 ^cC. Teploty v místě výstupu proudu (v místě, kde vysušený produkt vystupuje ze sušicí komory do zařízení k zachycení produktu) se změří ve výši 42 °C, 34 °C, 35 °C, 36 °C, 37 °C a 33 °C. Vyprodukovaná nosná základní hmota ve formě částic má sypný objem přibližně 275 ml, měrný sypný objem činí přibližně 21 ml/g a porézita odpovídá 91,1 %. Doba rozpouštění činí 1 až 5 sekund. Tablety připravené z této základní hmoty se rozpouštějí za přibližně 3 až 5 sekund. Pokud se přidá k základní hmotě před přípravou tablet určité množství šumivého přípravku, doba rozoouátění se sníží r.a 15 sekund.

Příklad 16

Dále uvedene složky se přidají do určeného množství vyčištěné vody, které dostačuje k přípravě objemu 1303 a dosáhne se hodnoty pb 4,10.

Mannitol

Sorbitol

Želatina G8—27o Želatinový hydrolyzát Kyselina citrónová Sacharóza

Ethanol

21,0 g 9,0 g 2,0 g 2,0 g 0,75 g 1,5 g

300 ml

Smés se zavede od rozstřikovaní sušárny Buchl model 190, při nastavení vyhřívání na 8,9, odtahu na 2 (který se zméni na 1 po třetin, časovém intervalu), rychLosti proudu na 5, nastaveni řízeni orcudu na 690 a nastaveni vakua na -20 (které se změř.ί v komoře se měř:

po druhém časovém intervalu). ieplot< sobě r.ásledu’ ího procesu. Teploty v místě 62 52 °C, 63 °C, 63 °C, 63 ^cC a 63 ^JC. Teploty v místě výstupu proudu (v místě, kde vysušený produkt vystupuje ze sušicí komory do zařízení k zachycení produktu) se změří ve výši 35 °C, 35 °C, 34 °C, 34 °C, 34 °C a 34 °C. Vyprodukovaná nosná základní hmota ve formě částic má sypný objem přibližné 200 ml, měrný sypný objem činí přibližné 20,5 ml/g a porézita odpovídá 39,1 %. Doba rozpouštění činí 2 až 3 sekundy.

vstupu přítoku js: o,

Λ JO . J 46

Q/~l Λ

Přiklad 1'

Dále uvedené složky se přidají do určené vyčištěné vody, které dostačuje k přípravě obje a dosáhne se hodnoty ph 4,0množství

100 0

Mannitol

Sorbitol

Želatina C-3-275

Želatinový hydrolyzát Kyselina citrónová Explotab^

Ethanol

9,0 z 2,0 g 2,0 g 0,76 g 0,6 g

300 ml

Smés se zavede od rozstřikovací sušárny Suchi model 190, při nastaveni vyhříváni na 8,9, odtahu na 2 (který se změní na 1 po druhém časovém intervalu), rychlosti proudu na 5, počátečním nastaveni řízení proudu na 700 (změní se na 650 po druhém časovém intervalu) a nastaveni vakua na -20. Teplota v komoře se měří v co sobě následujících intervalech pr o minu nm sušicího p;

•j

Teploty o °C mistf vstupu přítoku jsou 61 °C v, 6 z a ík

C. isploty v míst Orod^!dkt Y y^rS t/J-CC 2 Z-2 5 2.5 2 2 croduktu) se změří ve výš:

zýstupu proudu . v γ p tT O 2 U. ?C (v místě, kde vysušeny

5Γ3 zax.íactm

->

z 'C, 31 ' ; části:

merny sypny oojem cim

Doba rozpouštététo směsi má sypr.ý objem přibližné 330 md přibližně 23 ml/g a parazita odpovídá 39,3 % ni činí 2 až 3 sekundy. Tablety připravené z (s výjimkou Explotab^) mají dobu rozpouštění od 1 do 5 sekund. Pokud se tableta povlékne 0,5% polyvinylpyrrolidonem 10 v chloroformu, doba rozpouštěni je 2 až 5 sekund.

Příklad 13

Dále uvedené složky se přidají do určeného množství vyčištěné vody, ktere dostačuje k přípravě objemu 1300 mi a dosáhne se hodnotv cH 4 2

Marnitol

Želatina C- 3 - 2 0 5 Želatinový hydrcly; Kyselina citrónová Sacharóza Explotab^^R)

Ethanol

30, Q g 2,0 g 2,0 g

0,46 g 0,56 g 0,6 g

300 ml

Směs se zavede od rozstřikovaci sušárny Buchi model 190, při nastavení vyhříváni na 8,9, odtahu na 1, rychlosti proudu na 5, nastavení řízení proudu na 650 a nastavení vakua na -15. Teplota v komoře se měří v po sobě následujících intervalech přibližně 5 minut během sušicího procesu. Teploty v místě vstupu přítoku jsou 6 °C, 61 °C, 63 °C a 63 °C.

miste výstupu proudu ív místě, kde vysušený produkze susioi komory do zařízeni k zachyceni produktu) se změří ve výši 32 ^UC, 2/ °C, 33 °C a 31 ^UC, Vyprodukovaná ncsna za.<ladní nm.zta objem okolo 15C ml, : a porézita odpovídá ^;sekund.

Roztoky pro povlékán:

formě častíc r.a spise raiy syp ty :ý sypný omez čin; přibližné 15 ml/g £ 0¹J, S -2 *7 2. C 1 m 1 Z Ω 17 Li C 3 O

Dále se.uvádějí příklady povlékacích kompozic, které se mohou použit k povlékání připravených tablet. Povlékací kompozice se mohou aplikovat nakapáním, nastříkáním nebo vedením tablet crcstředim nasvcenvm povlékací kompozici.

I. Polyvinyipyrrolidon 40 Poiyethylenglykol 1450 Chloroform.

o

O,

Polyvinyipyrrolidon 10

Absolutní alkohol·

Ether

0 mg 5 ml 13 ml

III. Polyethylenglykol 1450

Absolutní alkohol

Ether

170 mg 7 ml ml

IV. Polyvinyipyrrolidon 10 Polyvinyipyrrolidon 40 Polyethylenglykol 1540 Chloroform.

0,5 0,5 1,0

Polyvinyipyrrolidon 10 Polyvinyipyrrolidon 4 0 Polyethylenglykol 1450

1,0

Polyethylenglykol 33lu i 4

Chlore for.-.. 9 5 s

Polyethylenglykol 1453 Polyethylenglykol 3350 Chloroform

VII. Polyethylenglykol 1450 Polyethylenglykol 3350 Polyvinylpyrrolidon 10/pOlyvinylpyrrolidon 40 0,1

Chloroform

0,5 % (jeden nebo druhy)

9,5 %

Ve výše uvedených prostředcích se může nehradit chloroform, nebo ether acetonem. Jak směs VI, tak směs VII jsou výhodné povlékaci kompozice v důsledku jejich sklonu ponechat objem tablet nedotčený. Jiná rozpouštědla než je ether, alkohol a chloroform se mohou také používat. Mezi taková jma rozpouštědla se zahrnuje ethylacetát a jiné typy organických rozpouštědel.

Mohou být provedeny zmény v konstrukci a v ovládáni různých složek, prvků a sestav zde popsaných nebo ve stupních nebo sekvencích stupňů u metod zde popsaných, aniž by se vybočilo ze smyslu a rozsahu tohoto vynálezu, jak je definován v patentových nárocích, které jsou uvedeny dále.

Claims

? A Τ ΐ Κ Τ O V É Μ Á R Ο Κ Υ ;

, _ f

I ' ϊ

1. Nosná základní hmota ve formě částic, která . . .... ‘ k-o ‘ oosa.nuje poiymerm primární složku, mající výsledný náboj., k. pokud je v roztoku, solubiiizující složku, mající výsledný náboj, pokud je v roztoku, jer.ž je stejného znaménka, jako výsledný náboj primární složky, a objemový přípravek, vyznačující se tím, že solubiiizujici složka má rozpustnost ve vodném roztoku větší než je rozpustnost polymerní primární složky.

i, v y z složka a zahrnuje

Nosná základní hmota ačujíci se solubíiizažní složka :oiYDeo· ve formě částic, podle nároku t í m, že polymerní primární vždy, v obou případech,
2. Nosná základní hmota

2, v y z n a č u j í c i se složkou ~e nehydrolyžovaná žel je hydrolýzovaná želatina.

ve formě částic, podie nároku tím., že oo Iv memí primární tma a solubiliz uiici složkou
4. Nosná základní hmota ve formě částic, podle nároku

2,vyznačující se tím, že oba polypeptidy mají výsledný kladný náboj.
5. Nosná základní hmota ve formě částic, podle nároku 3,vyznačující se tím, že oba polypeptidy mají výsledný kladný náboj.

na j i

Nosná základní hmota ve formě částic, podle nároku ačujíci se tím, ze oba polypeptidy dny záporný náboj.

reno z r.a roku i až 5, v dále obsahuje pufrovaci yznacujici se ž i r-, z = přípravek, k udrženi výsledného náboj i ‘imární nosné složky a solubilizujici složky.
8. Rychle se rozpouštějící tuhá farmaceutická dávková forma, vyznačující se tím, že obsahuje nosnou základní hmotu ve formě částic, podle některého z předcházejících nároku, to znamená, že obsahuje polymerní primární složku, mající výsledný náboj, pokud je v roztoku, solubilizujíci složku, mající výsledný náboj, pokud je v roztoku, jenž je stejného znaménka, jako výsledný náboj primární složky, a objemový přípravek, a kde solubilizující složka má rozpustnost ve vodném roztoku vetší než je rozpustnost polymerní primární složky, a farmaceutickou složku dispergovanou v celé nosné základní hmotě ve formě částic

a kde nosná zákla^ dní hmota je v podsta tě úplné des mtegrova- telná za méně než přibližně 20 sekund, pokud se dávková f orma zavede do vodného prostředí tak, že se uvolni f a rmaceut ická složka do vodného prostředí. 9. Dávková forma podle nároku 3 , v y z n a č u j ící

se t í ia, že dále obsahuje šumivý přípravek.

s e

Dávková forma podle nároku 8, vyznačuj i tím, že dále obsahuje pojivový přípravek.

Dávková forma podle nároku 3, v y z n a č u t i m, že dále obsahuje ochucovadlo.
12. Dávková ma podle nároku 3, v y z n dále obsahuje polymerní po

?. C U J 1 1 ?.k vně j š i ho povrchu table šer.osti dávkové tov~ rormy, ke zvýšeni neporu
13. Dávková forma podle nároku 3, vyznačuj i c i se t i m, že měrná hmotnost dávkové formy je v rozmezí od přibližné 0,1 do zhruba 0,2 g/ml.
14. Způsob přípravy nosné základní hmoty ve formé částic, podle některého z nároků 1 až 7, vyznačuj í c í se t i n, že se opatří vodný prostředek, jenž obsahuje vodné prostředí, nosný přípravek obsahující polymerní primární složku schopnou udržet výsledný náboj, solubilizujicí složku schopnou udržet výsledný náboj o stejném znaménku jako má primární složka, a objemový přípravek, a kde solubilizující složka má rozpustnost ve vodném roztoku větší než polymerní primární složka, těkavý přípravek ke zvýšeni rychlosti odpařováni vodného prostředí a ke zvýšení porézity a objemu nosného přípravku během sušeni, a pufrovací přípravek, k udržení výsledného náboje složek nosného přípravku, a vodný prostředek se zavádí jako kapičky do sušicí komory vyhřívaně na předem stanovenou teplotu, způsobující odpaření v podstatě celého vodného prostředí a těkavého přípravku z kapiček opouštějících nosný přípravek v suché formé částic, které zahrnují nosnou základní hmotu ve formé částic.
15. Způsob přípravy rychle se rozpouštějící tuhé farmaceutické dávkové formy, podle některého z nároků 8 až 13,vyznačující se tím, že se opatři předem stanovené množství nosné základní hmoty ve formé částic, podle nároku 14, to znamená, že se opatři vodný prostředek, jenž obsahuje vodné prostředí, nosný přípravek obsahující polymerní primární složku schopnou udržet výsledný náboj, solubilizující složku schopnou udržet výsledný náboj a, a objemový rozpustrošt ve ni složka, těkavý jako o stejnem znaasnsu jako ma primární si přípravek, a kde solubilizujici složka vccnem w přípravek ke zvýšeni rychlosti odpařováni vodného prostředí * a ke zvýšeni porézitv a objemu nosného přípravku během sušení, a puřrovaci přípravek, k udrženi výsledného náboje složek nosného přípravku, a vodný prostředek se zavádí jako kapičky do sušicí komory vyhřívané na předem stanovenou teplotu, způsobující odpaření v podstatě celého vodného prostředí a těkavého přípravku z kapiček opouštějicích nosný přípravek v suché formě částic, které zahrnují nosnou základní hmotu ve formě částic, opatří se léčivá složka, kombinuje se předem stanovené množství nosné základní hmoty ve formě částic s předem stanoveným množstvím léčivé složky a léčivá složka se disperguje v celé nosné základní hrne té za vzniku dávkové směsi a formu, které když je úplné dssmtetak, že se uvolní dávková snes se zpracuje na dávkovou se zavede do vodného prostředí, v podstatě grovatelná za méně než přibližné 20 sekund léčivá složka do vodného prostředí.
16. Způsob podle nároku 15, vyznačuj ici t se t í m, že zahrnuje přídavný stupeň přidáváni šumivého přípravku k nosné základní hmotě ve formě částic, aby se pomohlo rozpadu dávkové formy.
17. Způsob podle nároku 15,vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje přídavný stupeň přidávání pojivového přípravku k nosné základní hmotě ve formě částic, aby se pomohlo rozpadu dávkové formy.

13. Způsob ni rok’,

- 42 t i ri, ža zahrnuje přídavný stupeň ρ ntsné základní hmotě ve formé částic, dávkové formv.

ávání ochucovady se zlepšila,
19. Způsob podle nároku 15, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje přídavný stupeň aplikace povlaku na vnější povrch dávkové formy, aby se zlepšila neporušenost dávkové formy.