JPH09511489A - 迅速溶解経口投与剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、粒状担体マトリックス、それから造られる固形投与剤及びその様な担体マトリックス及び投与剤の製造方法に関し、投与剤は一旦口腔内に置かれると、僅か２〜３秒の間に崩壊又は溶解する。最初、錠剤担体マトリックスとして働く多孔性粒状粉末が製造される。第２段階で、薬剤、例えば、抗ヒスタミン剤、充血緩和剤或いは抗生物質を粉末と一緒にする。他の添加剤もこの混合物に添加してもよい。第３段階で、この混合物を錠剤に成形する。最後に、第４段階で、被膜が、錠剤の完全性及び耐久性を高める為に錠剤の外表面に施されてもよい。

Description

【発明の詳細な説明】 迅速溶解経口投与剤序論 本発明は、粒状担体マトリックス、それから造られる固形薬剤投与剤の迅速な 溶解、及びその様な担体マトリックス及び投与剤の製造方法に関する。 米国及び諸外国における、近年、目下の突出した老人人口の増加は十分に認め られている。現に、米国の人口の１２％が６５歳以上の老人であり、処方薬の略 ３０％を受けている。新たな政府計画の下では、老人による薬の要求度は１０〜 ６０％に増加するであろう事が予測される。老人の、処方薬に対する不相応の大 量要求にも拘わらず、この年代のグループのユニークな薬理療法の必要性に合わ せる事に、殆ど注意が向けられてきていない。薬剤製品は、現在それぞれ３つの グループの用途に調合されている。即ち幼児用、小児用及び大人用である。幼児 用の要求は、２〜１２歳の子供の要求とは明らかに異なり、そして子供の要求は 大人のそれとは異なる。然しながら、老人人口の要求は、それらが、その要求の 為に特別に調合した投与剤を必要とすると言う特別の特徴を有するが故に見逃さ れている。多くの老人患者は、錠剤或いはカプセルを飲み下す事が難しいが、老 人に投与される投与剤は錠剤かカプセルである。被覆されていない錠剤は、製造 するには便利であり経済的であるが、飲み下しが困難であり、喉に「支える」と 言う不安感を与える。被覆された錠剤又はカプセルは、飲み下しは簡単であるが 、年齢が上がるにつれ、そして一個人に大量の薬剤製品が投与されるにつれ、こ れは不安の原因である。液体投与剤は、投与が比較的容易であるが、高価で、し かもこぼれ易く、味は良くなく、投与単位当り大きな空間容積を占め、幾つかの 根本的な安定性の問題を持っている。既に明らかな如く、老人の要求は、他の人 口の要求とは異なり、新たな薬剤の開発、製品形成、薬量学、製品製造、製品表 示、患者情報、及び製品マーケティング及び販売において特別の注意に値する。 実用的な、そして新規な投与剤は、これらの患者にとって価値あるものであろう 。 小児患者は、彼等が１０〜１６歳位の年齢に達するまでは、一般に飲み下しが 困難である。若い小児患者は、一般に、噛み砕く事の出来る錠剤、食物／ジュー スと一緒に押し潰し混ぜ合わせる通常の錠剤か、液体投与剤のいずれかを採用す る。噛み砕く事の出来る錠剤は、一般に良好な投与剤であるが、必ずしも良好な 味ではない。食物又はジュースと一緒に押し潰し、混ぜ合わせる通常の錠剤は時 間が掛かり、汚らしく、然も常に実用的であるとは限らない。液体投与剤、即ち シロップの困難性は、それらが嵩張り、必ずしも良好な味ではなく、薬が、錠剤 の様な固形投与剤における程に、液体投与剤では安定ではない事である。実用的 で且つ新規な投与剤は、これらの患者にとって価値あるものであろう。 嵌頓患者は、薬物を飲み下すふりをしながら口腔内にその薬物を保持する。こ れらは、蓄積されて、高められた薬剤効果が一度に全て摂取されることとなる。 明らかに、これは非常に危険なものである。口腔内に一旦置かれたらそのままに 残らない投与剤は、これらの患者を治療する場合に有用であろう。 現在、市場には、幾つかの迅速溶解製品が存在する。これらの製品は、使用さ れる製造方法、味のマスキング及び必要とされる前対後負荷技術を含めて、多く の欠点を有している。或る市販の投与剤は、遅くて、費用の掛かる凍結乾燥技術 によって製造される。材料の各バッチはその全体にわたって手作業でなければな らないから、錠剤は、原材料が投入され、最終製品が一方から取り出される様な 連続方法を使用して製造する事が出来ない。この錠剤は、前負荷（即ち、薬剤が 、錠剤が形成される前に錠剤マトリックスに添加される）或いは、後負荷（薬剤 が、錠剤「ブランク」が調製された後に添加される）の何れかが可能である。 凍結乾燥された投与剤の一つの困難性は、味のマスキングの困難性である。味 に乏しい薬の味を効果的にマスクする為には、それらをマイクロカプセル化又は ナノカプセル化する事が一般に必要である。そこで、投与剤が前負荷される場合 は、カプセル化殻材料は、薬を錠剤マトリックス中に滲出させ、味に乏しい製品 とする錠剤処理工程中に溶解してもよい。錠剤が後負荷される場合は、錠剤は、 錠剤を廃棄処分にする原因となる形崩れの状態になってもよいし、或いは、工程 に特別の費用を掛けて、再利用錠剤としてもよい。 今一つの市販投与剤は、固相溶解技術の使用により調製される。これらの製造 方法は、費用が掛かり、錠剤に追加的費用を加える。この錠剤は後負荷でなけれ ばならない。これは、薬が、一般に、錠剤の調製に使用される水及びアルコール に可溶の為、必要なのである。上述の凍結乾燥投与剤を用いると、薬の溶液がマ トリックスブランクの上に後負荷される時は、錠剤は形崩れする。固相溶解技術 で直面する今一つの問題は、急速に蒸発して、然も活性な薬の周りを取り囲むマ イクロカプセル殼を攻撃しない溶剤材料の選択である。 起泡性投与剤は、ある種の薬物の味をマスクするのに役立つ、錠剤の崩壊及び 溶解を高める化合物を含む。これらの錠剤は、炭酸ナトリウムと酸、例えばクエ ン酸又は酒石酸の様に、口中で錠剤を崩壊する炭酸ガスを生成する為に反応する 酸の略化学量論量に依存する。市販の起泡性投与剤の持つ困難性は、多くの人に とって、不快感を残す、口中が「泡」だらけになる事である。発明の要旨 本発明の観点によれば、溶液状態にあって正味電荷を有する重合性第一成分、 溶液状態にあって第一成分の正味電荷と同じ符号の正味電荷を有する溶解成分、 及び増量剤を含む粒状担体マトリックスであって、溶解成分が、重合性第一成分 の溶解度より大きい、水溶液での溶解度を有する事を特徴とする粒状担体マトリ ックスが提供される。 本発明の他の観点によれば、迅速溶解固形薬剤投与剤であって、溶液状態にあ って正味電荷を有する重合性第一成分、溶液状態にあって第一成分の正味電荷と 同じ符号の正味電荷を有する溶解成分、及び増量剤を含む粒状担体マトリックス を含み、溶解成分が、重合性第一成分の溶解度より大きい、水溶液での溶解度を 有し、薬剤成分が粒状担体マトリックス全体に分散しており、担体マトリックス が、投与剤が、水性環境に導かれて薬剤成分を水性環境中に放出する時に約２０ 秒未満で、実質的に、完全に崩壊できる投与剤が提供される。発明の説明 本発明は、粒状担体マトリックス、それから造られる固形投与剤であって、口 腔内に一旦置かれれば僅か２〜３秒間で崩壊又は溶解する投与剤、及びその様な 担体マトリックス及び投与剤の製造方法から成る。ここに開示のマトリックスか ら造られるこの迅速溶解錠剤は、投与の点に関して、通常の錠剤の多くの特徴を 有する。即ち、都合の良い大きさ、安定性、調剤の容易さ、容易な持ち運び、投 与量の変更の容易さ、投与する事の容易さである。この投与剤を口中に置くと、 唾液が投与剤の迅速な溶解を助け、投与患者は、薬剤を液状として飲み下す。本 発明の迅速溶解錠剤は、非常に軽い圧縮力が、本発明の錠剤成形に使用される以 外は、マトリックス及び活性薬剤粉末はブレンドされ、通常の錠剤と同様の方法 で錠剤に形成されるから、上述のその他の形態の口腔溶解錠剤固有の問題の多く を解消する。 薬自体が、味を殆ど持たないか全く持たない場合は、投与剤は殆ど無味なもの として調製される。薬剤生成物が、特徴的で、望ましくない味を有する場合は、 その味は、その味が受け入れられる様にする為に香料付けのような別のメカニズ ムで変更されるか、又は薬剤は、酸ｐＨで溶解する被膜でマイクロ又はナノカプ セル化され、錠剤中に混入される。この迅速溶解錠剤は、錠剤使用の容易な老人 、小児、そして嵌頓人口を用意するばかりでなく、高められた患者の応諾の様な 長期の利益、僅かな応諾による僅かな入院、及び高められた健康と生命の質をも たらすこととなる。 更に、この投与剤の適用は、口腔配達に限定されず、直腸の様な身体の開口部 の湿潤領域へ投与される時に、速い溶解錠剤としての使用の為にも適用できる。 一般に、本発明の方法は、４つの工程を含む。最初に、錠剤担体マトリックス として働く多孔性粒状粉末が製造される。第二段階で、薬剤、例えば抗ヒスタミ ン剤、充血緩和剤或いは抗生物質をこの粉末と一緒にする。他の添加剤もこの混 合物に添加してもよい。第三段階で、この混合物を錠剤に成形する。最後に、第 四段階で、錠剤の完全性及び耐久性を高める為に、錠剤の外表面に被膜が施され る。 更に、本発明は、薬剤投与剤の形成に使用する粒状担体マトリックス及びその 製造方法を含む。この方法は、（１）水性媒体、（２）正味電荷を維持できる重 合性第一成分、第一成分と同じ符号の正味電荷を維持できる溶解成分及び増量剤 を含む担体剤であって、溶解成分が、第一成分の溶解度より大きい、水溶液での 溶解度を有する担体剤、（３）水性媒体の揮発速度を高め、乾燥中の担体剤の容 積及び空隙率を高める為の揮発剤、及び任意に（４）担体剤の成分の正味電荷を 維持する為の緩衝剤を更に含む水性組成物を用意する工程を含む。水性組成物は 、小滴として、小滴から実質的に全ての水性媒体と揮発剤を蒸発させる予め決め られた温度に加熱されている乾燥室に導入される。その結果、粒状担体マトリッ クスを含む乾燥し膨張した粒状形態の担体剤が生成する。 出来上がった粒状担体マトリックスは、（１）溶液状態にあって正味電荷を有 する重合性第一成分、（２）第一成分の正味電荷と同じ符号の、溶液状態にあっ て正味電荷を有する溶解成分、及び（３）増量剤を含む。溶解成分は、水性環境 への曝露で、粒状担体マトリックスの溶解を高める重合性第一成分の溶解度より も大きい、水溶液での溶解度を有する。担体マトリックスが水性環境に導入され ると、約２０秒未満で実質的に完全に崩壊できる。担体マトリックスは、約１０ 秒未満、より好ましくは約１秒〜約６秒で、実質的に、完全に崩壊できる。粒状 担体マトリックスは、約０.０３ｇ／ｍｌ〜約０.０６ｇ／ｍｌの範囲の嵩密度を 有するのが好ましい。粒状担体マトリックスは、０.０３ｇ／ｍｌ〜約０.３ｇ／ ｍｌの範囲の嵩密度を有してもよい。 重合性第一成分は、第一のポリペプチドを含んでもよく、溶解成分は第二のポ リペプチドを含んでもよい。より好ましくは、第一ポリペプチドは非加水分解ゼ ラチンであってもよく、第二ポリペプチドは、加水分解ゼラチンであってもよい 。第一ポリペプチドと第二ポリペプチドは共に、正味の正の電荷を有してもよい 。別に、第一ポリペプチドと第二ポリペプチドは、正味の負の電荷を有してもよ い。粒状担体マトリックスは、第一担体成分と溶解成分の正味電荷を維持する為 に、緩衝剤を更に含んでもよい。 本発明は、混合され、上述の粒状担体マトリックス全体に分散され、次いで錠 剤に成形される薬剤生成物の様な活性成分から造られる迅速溶解固形薬剤投与剤 を更に含む。この投与剤が水性環境に導かれると、担体マトリックスは、約２０ 秒未満で実質的に完全に崩壊し、水性環境へ薬剤成分を放出する。担体マトリッ クスは、約１０秒未満で、より好ましくは約１秒〜約６秒で、実質的に完全に崩 壊してもよい。又、投与剤は、投与剤の崩壊を助ける起泡剤、結合剤及び香料剤 を含んでもよい。更に、投与剤は、投与剤の完全性を高める為に、外表面に重合 性被膜を有してもよい。投与剤の密度は、約０.１ｇ／ｍｌ〜約０.２ｇ／ｍｌの 範囲内にある。粒状担体マトリックスの調製 粒状担体マトリックスは、好ましい実施態様においては、当業者の良く知る所 の通常の噴霧乾燥法(spray-drying technique)を使用して製造される。マトリッ クスを製造するのに使用される組成物の成分は、１つの形式では、ゼラチン及び 加水分解ゼラチン及び追加的に担体マトリックスおよびそれから造られる錠剤の 嵩及び溶解度を増加させる為の増量剤を含む担体剤を含むマトリックスを製造す るのに使用される。他の成分は、水の揮発度以上の揮発度を有する揮発剤、例え ばアルコール、好ましくはエタノールである。他の成分は、担体剤の成分を、正 味電荷の正（組成物のｐＨが中性以下である時）か負(ｐＨが中性以上である時) のいずれかで維持出来る様に機能する緩衝剤である。好ましい形式では、クエン 酸の様な酸性緩衝剤で、担体マトリックスは正味正電荷で維持される。組成物は 、更に、水の様な水性媒体を含む。 噴霧乾燥方法での臨界的物理因子は、正味電荷及び担体剤（例えば、タンパク 質）の溶解度及び揮発剤（例えば、エタノール）の蒸発特性と連動せねばならな い。好ましい実施態様では、担体剤は、重合性第一成分及び溶解成分及び増量剤 から成る。溶解成分は、乾燥粒子にある時は、担体マトリックスの担持機能に貢 献するが、錠剤が、一旦口腔内の唾液環境の様な水性環境中に導かれると、担体 マトリックスの溶解速度を高めるのに役立つ。好ましい実施態様の一実施例では 、担体剤の第一及び溶解成分は、２つの異なる形態のゼラチン、即ち未変性形態 （重合性第一成分）及び加水分解形態（溶解成分）を含み、共に、乾燥粒子中の 担体マトリックスの形成に作用する。これらゼラチンの２つの形は、市販品が利 用出来る。加水分解ゼラチンは、マトリックスの構造成分としての未変性ゼラチ ンを助けるが、又或る場合には２つのファクターでマトリックスの溶解度を増加 するのに機能する。粒状マトリックスがゼラチン、水及びアルコールだけで形成 された場合の実験では、粉末は凡そ２５秒で溶解した。加水分解ゼラチンをこの 組成物に添加した時は、それから製造された粉末は約１５秒で溶解した。本発明 の好ましい形式では、タンパク質及びタンパク質加水分解物の溶液は、好ましく は、約４〜５.５のｐＨ範囲にある酸性溶液である。この酸性度は、組成物のタ ンパク質成分を、正味正電荷を持つ様にする。ゼラチンと一緒に、或いはゼラチ ンに代へて、第一担体成分及び／又は溶解成分は、セルロース誘導体、ポリエチ レングリコール誘導体及び糖誘導体の重合体を含んでもよい。 タンパク質分子の正味正電荷の効果は、個々のタンパク質分子を互いに反撥体 とし、それによって、溶液中で、タンパク質分子が互いに「くっつき合う」傾向 を少なくする事である。その結果、タンパク質分子は、溶液中において、また組 成物の小滴が粒子へと乾燥されていく噴霧乾燥工程において反撥状態で残ること となる。その結果、形成される粉末は、比較的低い、一般的に、約０.０３ｇ／ ｍｌ〜約０.０６ｇ／ｍｌの範囲の嵩密度である。増量剤は、担体マトリックス の嵩と溶解性に貢献し、担体マトリックスが溶解する時の溶解速度を増加する。 増量剤の例としては、マンニトール、ソルビトール、スクロース及びキシリトー ルの様な炭水化物、及びアラビアゴムが挙げられる。マンニトール及びソルビト ールが、好ましい増量剤である。 溶媒系へのエタノール（又は他の揮発剤）の導入は、溶剤の揮発温度を下げる のに機能し、低い嵩密度、従って大きな嵩容積を有する、より多孔性の粒子の製 造に貢献する。水性溶媒として水が単独で使用されると、組成物が、小滴で噴霧 乾燥室に導かれる時に、その小滴は、噴霧ノズルから、乾燥室を通って、噴霧乾 燥装置の収集室へと横切るにつれて、密度を増加する様な大きさで接触する傾向 を有する。エタノールの様な揮発剤を溶媒中に導入する事によって、多数の孔及 び溝が、溶媒混合物が、乾燥工程中の小滴から揮発するにつれて、小滴の構造内 に形成される。小滴から形成された粒子は、高い空隙率と低い密度を保持し、経 験では、膨張が大きな嵩容積を有する粉末とする。 １つの実験では、エタノールを除いた組成物のある量を含む対照物は、嵩密度 が０.０７７ｇ／ｍｌ（比嵩容積は約１３ｍｌ／ｇ）で、嵩容積が１８０ｍｌを 有する乾燥粒状担体マトリックス粉末を製造した。この組成物の比較できる初期 量をエタノール添加で処理したものは、嵩密度が０.０４９ｇ／ｍｌ（比嵩容積 は約２０.４ｍｌ／ｇ）で、嵩容積が４５０ｍｌを有する乾燥粒状担体マトリッ クス粉 末を製造した。この組成物は、マンニトール（１０ｇ）、ソルビトール（５ｇ） 、クエン酸（０.４ｇ）、スクロース（０.１５ｇ）、エクスプロタブ(Explotab) 〔登録商標〕（０.１５ｇ）、ゼラチンＧ８−２７５（１ｇ）、ゼラチン加水分 解物（１ｇ）、及び５００ｍｌの容積を作るのに十分な量の水から成り、処理に 添加されたエタノールは１５０ｍｌであった。 ここで使用する「嵩容積」は、粒状担体マトリックス材料の量の実際の容積と 定義される。ここで使用する「真容積」は、量が、量の空隙を無くす為に緻密化 された後の粒状担体マトリックスの量の容積と定義される。ここで使用する「嵩 密度」は、その量の嵩容積で除した粒状担体マトリックスの量の質量と定義され る。「比嵩容積」とは、その量の質量で除した粒状担体マトリックスの量の嵩容 積と定義される。ここで使用する「空隙率」とは、次の様に定義される割合であ る。 エタノールが添加されると、大きな嵩容積を有する生成物となるこの結果は、 明らかに、溶媒の揮発温度を下げ、溶媒が揮発する時の速度を増加する事によっ て得られる。粒子の多孔性の保持は、その材料で構成されている錠剤が溶解する その速度に臨界的である。空隙率は、錠剤内部への唾液の毛細管移動を高め、そ れによって錠剤の担体マトリックスの溶解速度を増加する。 組成物における緩衝剤の存在は、担体マトリックス分子の正味電荷を維持する のに役立つ。例えば、好ましい実施態様では、タンパク質成分の正味正電荷は、 クエン酸の様な酸性化剤によって維持される。担体マトリックスを水溶液と接触 させると、担体マトリックスを含むタンパク質は正電荷を有し、それらが溶解す るや、直ぐに互いに反撥し合い、錠剤の粒子を互いに反撥させ合うこととなり、 錠剤の崩壊の迅速性を高める。同様の現象は、緩衝剤（担体マトリックスのポリ ペプチド成分を負に帯電させる）としての炭酸水素ナトリウムの様なアルカリ化 剤を使用する事によって起こしてもよい。 本発明では、担体マトリックスの第一及び溶解成分は、共に一般に、粒状担体 マトリックスを形成するのに使用される水性組成物の乾燥成分の２〜２０％を構 成する（組成物が第一及び溶解成分、増量剤及び緩衝剤を含む場合の重量％）。 より好ましくは、この範囲は、３〜１８％、より好ましくは６〜１６％である。 より好ましくは、担体マトリックスの第一及び溶解成分は、共に、水性組成物の 乾燥部分の１０〜１４％を構成する。 更に、担体マトリックスの増量剤は、粒状担体マトリックスを形成するのに使 用される水性組成物の乾燥部分の６０〜９６％（重量％）を構成する。より好ま しくは、この範囲は、７５〜９２％であり、より好ましくは８０〜９０％である 。より好ましくは担体マトリックスの増量剤は、水性組成物の乾燥部分の８２〜 ８８％を構成する。更に、担体マトリックスの増量剤は、粒状担体マトリックス を形成するのに使用される水性組成物の乾燥成分の０〜３０％（重量％）を構成 する。より好ましくは、この範囲は、１〜１６％であり、より好ましくは１〜６ ％である。より好ましくは、担体マトリックスの増量剤は、水性組成物の乾燥部 分の１〜３％を構成する。錠剤の形成 粒状担体マトリックスを錠剤に形成する前に、薬、薬物、又は薬剤及び任意に 必要な香料剤の量が、粒状担体マトリックスの量に添加される。少量の起泡材料 の選択的添加は、錠剤粒子の崩壊の初期段階での手助けに役立つ。錠剤は、当業 者に公知の方法で形成してもよい。例えば、錠剤は、直接圧縮によって形成して もよい。或いは、アルコールの様な湿潤剤を初めに添加し、次いで組成物を圧縮 又は成形する事によって形成してもよい。或いは、ポリビニルピロリドンの様な 結合剤を初めに添加し、次いで組成物を錠剤へ圧縮又は成形する事によって形成 してもよい。ここに開示の投与剤は、一種以上の補剤(adjuvant)を含んでもよく 、補剤は、当該技術分野において公知の香料、希釈、着色、結合、充填、圧縮ビ ヒクル、起泡剤、及び非起泡性崩壊剤から選択でき、それらは米国特許第５,１ ７８,８７８号(Wheling et al.，1993年１月12日登録)及び第５,２１５,７５６ 号(Gole et al.，1993年６月１日登録)に開示されており、その明細はここに参 照として導入される。特に、錠剤は次のものから構成されていてもよいが、これ らに限定されない：ゼラチン（市販品としてのファーマゲル(Pharmagel〔登録商 標〕）A 及びB 、タイプA 、275 ブルーム(Bloom)、及びタイプB 、100 ブルー ム）、加水分解ゼラチン、糖（マンニトール、スクロース）、有機酸（クエン酸 、琥珀酸）、炭酸水素ナトリウム、エチルアルコール、エクスプロタブ(Explota b〔登録商標〕）（ナトリウム澱粉グリコラート）及びアクディゾル(AcDiSol)〔 登録商標〕（変性セルロースゴム）、澱粉、ポリビニルピロリドンポリマー、ア ルギン酸、アラビアゴムの様な増量並びに電荷剤、及びポリエチレングリコール ポリマー。 マトリックスの錠剤への形成に続いて、錠剤の外表面へ極めて薄い被膜を施す ことが望ましい。被膜の機能は、施された場合、錠剤の完全性を高める事である 。 錠剤は、多孔性であるが故に、壊れやすく、破壊し易く、一般に被膜によっても たらされる付加的保護の利益を受ける。被膜は、ポリビニルアルコール又はポリ ビニルピロリドンの様な重合体を含んでもよく、これは、被膜が施された場合に 、錠剤を覆い、その中に重合性「ネット」を形成する。この「ネット」は、錠剤 の完全性を維持するが、溶解時間は、被膜が錠剤に施される時に、僅かに増加さ れるものの、口腔内の水性環境に一旦置かれた錠剤の毛細管吸収を抑制するもの ではない（実施例１７参照）。 錠剤を形成する調製法において、錠剤ブレンドは、粒状担体マトリックスの量 と、薬剤又は薬の量と及び任意に起泡性ブレンド、結合溶液及び／又は香料の量 と組合せて製造される。 薬剤組成物は、環境によって、投与剤の形成の幾つかの異なる段階で添加する ことが出来る。薬剤は、入口ノズルで、噴霧乾燥工程の前或いはその工程中に、 直接、液状組成物に添加出来る。次いで、得られる生成物を、錠剤中に混入する ことが出来る。別に、そのままの薬剤又はカプセル化形態の薬剤は、担体マトリ ックスと混合し（噴霧乾燥工程の後で、結合剤が添加される場合は結合剤の添加 前又は後）、次いで錠剤に形成される。別に、薬剤は、噴霧被覆又は滴下被覆に よって、予備成形した錠剤に直接適用して添加する事が出来る。 既に触れた様に、起泡性ブレンド、結合溶液（又は結合剤としてここに参照さ れる）及び香料の添加は任意である。それらが存在する場合は、結合溶液及び起 泡性ブレンドは、約２０：１０：１（担体マトリックス：結合溶液：起泡性ブレ ンド）の比率で担体マトリックス粉末に添加してもよい。起泡性ブレンドは、粉 末状態で、ほぼ化学量論比のクエン酸／琥珀酸と炭酸水素ナトリウムから成る。 種々の形式で、起泡性ブレンドは、次ので成分比を含んでもよい： （１）クエン酸：炭酸水素ナトリウム １：１２ （２）琥珀酸：炭酸水素ナトリウム ２：２.２４ （３）クエン酸：琥珀酸：炭酸水素ナトリウム １：２：３.４ このブレンドは、僅かに酸性で、生成物の溶解によって、口の中に僅かな酸味 が残る。上に示した如く、起泡性ブレンドの存在量は、最少であり、口中におい て殆ど検出されない。その存在は、多孔性粒子の分離を高め、口腔内での錠剤の 溶解中の毛管現象を高め、それによって錠剤の溶解時間を遅らせる（実施例１５ 参照）。又、起泡性ブレンドは、口腔内での唾液の分泌を高める。 本発明の１つの形式での結合溶液は、エタノール中の１％ＰＶＰ−４０から成 る(例えば、実施例１４参照)。他の結合溶液は、アルコール中のＰＥＧ１０００ 及びＰＥＧ４０００、アルコール中のＰＥＧ１０００及びＰＶＰ１０００の混合 物から成っていてもよい。これらの組成物のエタノール又は他のアルコールをア セトンで置き替えてもよい。結合溶液は、投与剤の溶解速度を更に増加させる為 に、ラウリル硫酸ナトリウムの様な表面活性剤の量を更に含んでもい。結合溶液 は、使用する時は、噴霧乾燥粉末とゆっくり混合し、約４０〜５０℃で乾燥する 。 錠剤形成に使用される１つの方法では、錠剤ブレンドの量が、軽く圧縮される 。この様に製造された錠剤は、次いで、錠剤の表面に重合性の「網」を残して急 速に蒸発する重合体の有機溶液の非常に薄い被膜で被覆される。この薄い外側の 「網」は、取扱中の錠剤の完全性を保持する助けをする。重合体は、ＰＶＰ及び ＰＶＡを含んでもよいが、これらに限定されない。被膜は、錠剤を、被覆物質の 飽和雰囲気にある室に通す事によって施してもよい。別に、被膜は、被覆物質を 錠剤の表面に軽く噴霧する事によって施してもよい。 錠剤形成に使用される他の方法では、錠剤ブレンドの量がエタノールで湿潤さ れ、次いで＃４０メッシュスクリーンを通し、直ちに錠剤に圧縮し、約５０℃で 一昼夜乾燥される。この様に製造された錠剤は、次いで、錠剤の表面に「網」を 残して急速に蒸発する重合体の有機溶液の非常に薄い被膜で被覆される。 本発明は、比較対象の市販の一般的な錠剤（例えば、４００〜５００ｍｇ）よ りも軽い錠剤（例えば５０ｍｇ）を意図するものである。 本発明は、更に、約２０秒未満で口腔内で崩壊する錠剤を意図するものである 。より好ましくは、錠剤は約１０秒未満で崩壊する。より好ましくは、約６秒未 満で口腔内で崩壊する。更に、より好ましくは、錠剤は約１秒〜約４秒で崩壊す る。形成された錠剤の嵩密度は、約０.１ｇ／ｍｌ〜０.２ｇ／ｍｌの範囲が好ま しいが、この範囲の境より小さくても大きくても構わない。空隙率は、好ましい 実施態様においては、約５０〜７５％の範囲であってもよい。実施例 以下の実施例は、本発明の投与剤の組成物の好ましい形式及びその製造方法を 例示するが、これらの実施例は、本発明を限定するものではない。標準溶解試験法 錠剤材料の溶解性を決定するのに使用される試験法は、ＵＳP崩壊法の変法で 、３７℃での純水中の錠剤の攪拌を含む。実際の試験条件は、約３７℃で、水６ ００ｍｌガラスビーカーを使用した。水の表面は、静止状態とし、水は攪拌しな かった。新鮮なビーカーの水を各テストの為に使用した。粉末状態の粒状マトリ ックスの溶解速度をテストする為に、１０.１６ｃｍ（４インチ）ステンレスチ ール製スパチュラの先端を粉末の中に差し込み、凡そ１００ｍｇ相当の粉末量を 容器から取り出し、凡そ２.５ｃｍ（１インチ）の距離から、水の表面に落とし た。錠剤形態で担体マトリックスの溶解速度をテストする為に、錠剤をその容器 から取り出し、１０.１６ｃｍ（４インチ）ステンレスチール製スパチュラの先 端の上に置いた。スパチュラの先端を、水の表面の上方凡そ２.５ｃｍ（１イン チ）の距離に保ち、錠剤を、スパチュラの先端から、水面上に滑り落とした。試 験法は、錠剤のインビトロ使用に近似のものである。実際の場合には、勿論、錠 剤は舌の上に置かれ、錠剤を溶解する唾液とその破壊を助ける舌の作用の組合せ が起こる。実施例１ 容量５００ｍｌでｐＨ２．８の混合物を製造するのに十分な純水の量に、次の 成分を添加した： マンニトール ３０．０ｇ ゼラチンＧ８−２７５ １．２ｇ ゼラチン加水分解物 １．２ｇ エクスプロタブ ０．６ｇ （ナトリウム澱粉グリコラート、ＮＦ） アラビアゴム ０．６ｇ ＰＶＰ−１０ ０．３ｇ クエン酸 １．５ｇ 琥珀酸 １．５ｇ エタノール １５０ｍｌ 混合物を、加熱設定を１０、アスピレーター設定を５、流速設定を４.２７、 初期流量調節設定を７００（最初の時間インターバル後に６５０に変更）、そし て真空設定を−２０としたブッチモデル１９０噴霧乾燥機(Buchi model 190 spr aydrier)に入れた。乾燥処理の間、室温を略５分の連続間隔で測定した。流入口 における温度は、６９℃（１５６°Ｆ）、６９℃（１５６°Ｆ）、７１℃（１５ ９°Ｆ）、６８℃（１５４°Ｆ）及び６９℃（１５７°Ｆ）であった。流出口（ 乾燥生成物が乾燥室から生成物コレクターへ出てゆく場所）における温度は、４ ６℃（１１５°Ｆ）、４４℃（１１１°Ｆ）、３０℃（８６°Ｆ）、４３℃（１ ０９°Ｆ）及び４２℃（１０８°Ｆ）と測定された。粒状担体マトリックス生成 物は、約１４０ｍｌの嵩容積、５.６ｍｌ／ｇの比嵩容積及び５９.６％の空隙率 を有した。得られたマトリックスは、５〜１５秒の溶解時間を有した。実施例２ 容量５００ｍｌでｐＨ６.４の混合物を製造するのに十分な純水の量に、次の 成分を添加した： スクロース ３０．０ｇ ゼラチンＧ８−２７５ ０・９ｇ ゼラチン加水分解物 ０．９ｇ エクスプロタブ ０．５ｇ エタノール １５０ｍｌ 混合物を、加熱設定を１０、アスピレーター設定を５（第二の時間インターバ ル後に７に変更した）、流速設定を４.２７、初期流量調節設定を７００（最初 の時間インターバル後に５５０に変更）、そして真空設定を−２０としたブッチ モデル１９０噴霧乾燥機に入れた。乾燥処理の間、室温を略５分の連続間隔で測 定した。流入口における温度は、６８℃(１５４°Ｆ)、６８℃(１５４°Ｆ)、５ ６℃（１３３°Ｆ）、６２℃（１４３°Ｆ）及び６２℃（１４３°Ｆ）であった 。流出口（乾燥生成物が乾燥室から生成物コレクターへ出てゆく場所）における 温度は、４０℃(１０４°Ｆ)、４０℃(１０４°Ｆ)、３２℃（９０°Ｆ）、３４ ℃（９３°Ｆ）、３４℃（９３°Ｆ）及び３４℃（９３°Ｆ）と測定された。粒 状担体マトリックス生成物は、約１００ｍｌの嵩容積、２.３ｍｌ／ｇの比嵩容 積及び８．８％の空隙率を有した。担体マトリックスの溶解時間は、５〜１５秒 であった。実施例３ 容量４００ｍｌでｐＨ８.４の混合物を製造するのに十分な純水の量に、次の 成分を添加した： マンニトール ６０．０ｇ ゼラチンＧ８−２７５ １．２ｇ ゼラチン加水分解物 １．２ｇ アラビアゴム ０．４ｇ エクスプロタブ ０．４ｇ ＰＶＰ−４０ ０．６ｇ 炭酸水素ナトリウム ２．４ｇ エタノール １２０ｍｌ 混合物を、加熱設定を１０、アスピレーター設定を５、流速設定を４.２７、 初期流量調節設定を７００（最初の時間インターバル後に５５０に変更）、そし て真空設定を−２０としたブッチモデル１９０噴霧乾燥機に入れた。乾燥処理の 間、室温を略５分の連続間隔で測定した。流入口における温度は、６８℃（１５ ４°Ｆ）、６９℃（１５７°Ｆ）、６９℃（１５７°Ｆ）、６９℃（１５７°Ｆ ）及び６９℃（１５７°Ｆ）であった。流出口（乾燥生成物が乾燥室から生成物 コレクターへ出てゆく場所）における温度は、４２℃（１０７°Ｆ）、４２℃（ １０８°Ｆ）、４２℃（１０８°Ｆ）、４２℃（１０８°Ｆ）及び４２℃（１０ ８°Ｆ）と測定された。粒状担体マトリックス生成物は、約６０ｍｌの嵩容積、 ３.７ｍｌ／ｇの比嵩容積及び３８.８％の空隙率を有した。マトリックスの溶解 時間は、約５秒であった。実施例４ 容量４００ｍｌでｐＨ３.０の混合物を製造するのに十分な純水の量に、次の 成分を添加した： マンニトール ６０．０ｇ ゼラチンＧ８−２７５ １．２ｇ ゼラチン加水分解物 １．２ｇ アラビアゴム ０．８ｇ エクスプロタブ ０．４ｇ ＰＶＰ−４０ ０．６ｇ クエン酸 ０．９ｇ 琥珀酸 ０．９ｇ エタノール １２０ｍｌ 混合物を、加熱設定を１０、アスピレーター設定を５、流速設定を４.２７、 初期流量調節設定を７００（最初の時間インターバル後に６００に、そして第二 の時間インターバル後に５５０に変更）、そして真空設定を−２０としたブッチ モデル１９０噴霧乾燥機に入れた。乾燥処理の間、室温を略５分の連続間隔で測 定した。流入口における温度は、６８℃（１５５°Ｆ）、６６℃（１５０°Ｆ） 及び６８℃（１５５°Ｆ）であった。流出口(乾燥生成物が乾燥室から生成物コ レクターへ出てゆく場所)における温度は、４６℃(１１４°Ｆ)、４３℃（１０ ９°Ｆ）及び４２℃（１０８°Ｆ）と測定された。粒状担体マトリックス生成物 は、約７０ｍｌの嵩容積、５.１１ｍｌ／ｇの比嵩容積及び５５.７％の空隙率を 有した。担体マトリックスの溶解時間は、２〜１０秒であった。実施例５ 容量１００ｍｌの酸性混合物「Ａ部」を製造するのに十分な純水の量に、次の 成分を添加した： マンニトール ２０．０ｇ ＰＶＰ−１０、０００ １．１ｇ クエン酸 ３．８ｇ エタノール ２０．０ｍｌ 容量１００ｍｌの塩基性混合物「Ｂ部」を製造する為の純水の量に、次の成分 を添加した： マンニトール ２０．０ｇ ＰＶＰ−１０、０００ １．１ｇ 炭酸水素ナトリウム ５．０ｇ エタノール ２０．０ｍｌ 二つの混合物を、以下に示す加熱設定、以下に示すアスピレーター設定、以下 に示す様に、流速設定を４.２７、初期流量調節設定を７００、そして真空設定 を−２０としたブッチモデル１９０噴霧乾燥機に入れ混合した。乾燥処理の間、 室温を略５分の連続間隔で測定した。これらの温度は、以下に入口及び出口とし て示される。 粒状担体マトリックス生成物は、約５０ｍｌの嵩容積及び３１.２％の空隙率 を有した。 実施例６ 容量１００ｍｌの酸性混合物「Ａ部」を製造するのに十分な純水の量に、次の 成分を添加した： マンニトール ２２．５ｇ ゼラチン２７５ ０．４６ｇ クエン酸 ３．８ｇ エタノール ３０．０ｍｌ 容量２００ｍｌの塩基性混合物「Ｂ部」を製造する為の純水の量に、次の成分 を添加した： マンニトール ２０．０ｇ ゼラチン２７５ ０．４６ｇ 炭酸水素ナトリウム ５．０ｇ エタノール ３０．０ｍｌ 二つの混合物を、以下に示す加熱設定、以下に示すアスピレーター設定、以下 に示す様に、流速設定を４.２７、初期流量調節設定を７００、そして真空設定 を−３０としたブッチモデル１９０噴霧乾燥機に入れ混合した。乾燥処理の間、 室温を略５分の連続間隔で測定した。流入口及び流出口での温度は、以下に示さ れる。担体マトリックス生成物は、約７０ｍｌの嵩容積及び３５.９％の空隙率 及び６〜１０秒の溶解時間を有した。 実施例７ 容量３００ｍｌでｐＨ３.０の混合物を製造するのに十分な純水の量に、次の 成 分を添加した： マンニトール ３０．０ｇ ゼラチンＧ８−２７５ ０．９ｇ ゼラチン加水分解物 ０．９ｇ エクスプロタブ ０．６ｇ 琥珀酸 １．８ｇ エタノール ９０ｍｌ 混合物を、加熱設定を１０、アスピレーター設定を５、流速設定を４.２７、 初期流量調節設定を７００（最初の時間インターバル後に６５０に変更）、そし て真空設定を−２０としたブッチモデル１９０噴霧乾燥機に入れた。乾燥処理の 間、室温を略５分の連続間隔で測定した。流入口における温度は、６９℃（１５ ６°Ｆ）、６９℃（１５６°Ｆ）、６９℃（１５６°Ｆ）、６９℃（１５６°Ｆ ）及び６８℃（１５５°Ｆ）であった。流出口（乾燥生成物が乾燥室から生成物 コレクターへ出てゆく場所）における温度は、４６℃（１１４°Ｆ）、４２℃( １０８°Ｆ)、３３℃(９２°Ｆ)、３２℃(８９°Ｆ)及び２９℃(８４°Ｆ)と測 定された。粒状担体マトリックス生成物は、約１５０ｍｌの嵩容積、６.３ｍｌ ／ｇの比嵩容積及び６４．０％の空隙率を有した。担体マトリックスの溶解時間 は、約５〜１５秒であった。実施例８ 容量５００ｍｌでｐＨ８.７の混合物を製造するのに十分な純水の量に、次の 成分を添加した： マンニトール ３０．０ｇ ゼラチンＧ８−２７５ １．２ｇ ゼラチン加水分解物 １．２ｇ アラビアゴム ０．６ｇ エクスプロタブ ０．６ｇ ＰＶＰ−４０ ０．３ｇ 炭酸水素ナトリウム ３．０ｇ エタノール １５０ｍｌ 混合物を、加熱設定を１０、アスピレーター設定を５、流速設定を４.２７、 初期流量調節設定を７００（最初の時間インターバル後に６５０に変更）、そし て真空設定を−２０としたブッチモデル１９０噴霧乾燥機に入れた。乾燥処理の 間、室温を略５分の連続間隔で測定した。流入口における温度は、７１℃（１６ ０°Ｆ）、６９℃（１５７°Ｆ）、６９℃（１５７°Ｆ）、６９℃（１５６°Ｆ ）及び６８℃（１５５°Ｆ）であった。流出口（乾燥生成物が乾燥室から生成物 コレクターへ出てゆく場所）における温度は、４６℃（１１５°Ｆ）、４２℃（ １０８°Ｆ）、４２℃（１０７°Ｆ）、４２℃（１０８°Ｆ）及び４２℃（１０ ８°Ｆ）と測定された。粒状担体マトリックス生成物は、７０ｍｌの嵩容積、約 ３.９ｍｌ／ｇの比嵩容積及び４１.５％の空隙率を有した。溶解時間は、約５〜 ２０秒であった。実施例９ 容量５００ｍｌでｐＨ３.５の混合物を製造するのに十分な純水の量に、次の 成分を添加した： マンニトール ３０．０ｇ ゼラチンＧ８−２７５ ０．９ｇ ゼラチン加水分解物 ０．９ｇ エクスプロタブ ０．６ｇ スクロース １．５ｇ クエン酸 ０．４５ｇ エタノール １５０ｍｌ 混合物を、加熱設定を１０、アスピレーター設定を７、流速設定を４.２７、 初期流量調節設定を７００（最初の時間インターバル後に６７０に変更）、そし て真空設定を−２０としたブッチモデル１９０噴霧乾燥機に入れた。乾燥処理の 間、室温を略５分の連続間隔で測定した。流入口における温度は、６９℃（１５ ６°Ｆ）、６８℃（１５５°Ｆ）、６９℃（１５６°Ｆ）、６８℃（１５５°Ｆ ）及び６８℃（1５５°Ｆ）であった。流出口（乾燥生成物が乾燥室から生成物 コレクターへ出てゆく場所）における温度は、４７℃（１１７°Ｆ）、４５℃（ １１３°Ｆ）、４１℃（１０６°Ｆ）、４２℃（１０８°Ｆ）及び４２℃（１０ ７°Ｆ）と測定された。粒状担体マトリックス生成物は、約１７５ｍｌの嵩容積 、６.６ｍｌ／ｇの比嵩容積及び６５.６％の空隙率を有した。溶解時間は、３〜 ４秒であった。実施例１０ 容量１０００ｍｌでｐＨ４.５の混合物を製造するのに十分な純水の量に、次 の成分を添加した： マンニトール １６．０ｇ ゼラチンＧ８−２７５ ２．０ｇ ゼラチン加水分解物 ２．０ｇ エクスプロタブ ０．６ｇ ＰＶＰ−４０ ０．１６ｇ スクロース ０．４１ｇ クエン酸 ０．３３ｇ エタノール ３００ｍｌ 混合物を、加熱設定を９、アスピレーター設定を６（最初の時間インターバル 後に７に変更）、流速設定を５、初期流量調節設定を７００（最初の時間インタ ーバル後に６００に、そして第四の時間インターバル後に５００に変更）、そし て真空設定を−２０としたブッチモデル１９０噴霧乾燥機に入れた。乾燥処理の 間、室温を略５分の連続間隔で測定した。流入口における温度は、５９℃（１３ ９°Ｆ）、６２℃（１４３°Ｆ）、６２℃（１４４°Ｆ）、６２℃（１４４°Ｆ ）及び６１℃（１４２°Ｆ）であった。流出口(乾燥生成物が乾燥室から生成物 コレクターへ出てゆく場所)における温度は、３９℃(１０２°Ｆ)、３４℃（９ ４°Ｆ）、３６℃（９７°Ｆ）、４０℃（１０４°Ｆ）及び３４℃（９４°Ｆ） と測定された。粒状担体マトリックス生成物は、約１５０ｍｌの嵩容積、８.７ ｍｌ／ｇの比嵩容積及び７３.９％の空隙率を有した。溶解時間は、約５〜１５ 秒であった。実施例１１ 容量５００ｍｌでｐＨ４.３の混合物を製造するのに十分な純水の量に、次の 成分を添加した： マンニトール １５．０ｇ ゼラチンＧ８−２７５ １．０ｇ ゼラチン加水分解物 １．０ｇ エクスプロタブ ０．６ｇ アクディゾル ０．３ｇ （変性セルロースガム、ＮＦ） スクロース ０．３ｇ クエン酸 ０．３ｇ エタノール １５０ｍｌ 混合物を、加熱設定を９、アスピレーター設定を６、流速設定を５、初期流量 調節設定を６２０、そして真空設定を−２０としたブッチモデル１９０噴霧乾燥 機に入れた。乾燥処理の間、室温を略５分の連続間隔で測定した。流入口におけ る温度は、６４℃（１４８°Ｆ）、６４℃(１４７°Ｆ)、６４℃(１４７°Ｆ)、 ６４℃（１４７°Ｆ）及び６４℃（１４７°Ｆ）であった。流出口（乾燥生成物 が乾燥室から生成物コレクターへ出てゆく場所）における温度は、４７℃（１１ ６°Ｆ）、４１℃（１０５°Ｆ）、３９℃（１０３°Ｆ）、３９℃（１０２°Ｆ ）及び３９℃（１０２°Ｆ）と測定された。粒状担体マトリックス生成物は、約 １００ｍｌの嵩容積、約７.５ｍｌ／ｇの比嵩容積及び６９.８％の空隙率を有し た。溶解時間は、５〜１０秒であった。実施例１２ 容量５００ｍｌでｐＨ４.１０の混合物を製造するのに十分な純水の量に、次 の成分を添加した： スクロース １５．０ｇ ゼラチンＧ８−２７５ １．０ｇ ゼラチン加水分解物 １．０ｇ クエン酸 ０．３ｇ エクスプロタブ ０．５８ｇ エタノール １５０ｍｌ 混合物を、加熱設定を９、アスピレーター設定を６、流速設定を５、初期流量 調節設定を７００（第二の時間インターバル後に６５０に変更）、そして真空設 定を−２０としたブッチモデル１９０噴霧乾燥機に入れた。乾燥処理の間、室温 を略５分の連続間隔で測定した。流入口における温度は、６８℃（１５４°Ｆ） 、６４℃（１４８°Ｆ）、６３℃（１４５°Ｆ）、６３℃（１４５°Ｆ）、６３ ℃（１４５°Ｆ）及び６４℃（１４７°Ｆ）であった。流出口(乾燥生成物が乾 燥室から生成物コレクターへ出てゆく場所)における温度は、４０℃(１０４°Ｆ )、４０℃（１０４°Ｆ）、３７℃（９８°Ｆ）、３５℃（９５°Ｆ）、３５℃ （９５°Ｆ）及び３７℃（９８°Ｆ）と測定された。約１００ｍｌの嵩容積、約 ４.０５ｍｌ／ｇの比嵩容積及び４４.１％の空隙率を有する粒状担体マトリック ス生成物が得られた。溶解時間は、５〜１５秒であった。実施例１３ 容量５００ｍｌでｐＨ４.０の混合物を製造するのに十分な純水の量に、次の 成分を添加した： ソルビトール １５．０ｇ マンニトール １５．０ｇ ゼラチンＧ８−２７５ １．０ｇ ゼラチン加水分解物 １．０ｇ エクスプロタブ ０．６ｇ クエン酸 ０．３４ｇ エタノール １５０ｍｌ 混合物を、加熱設定を８、アスピレーター設定を６、流速設定を５、初期流量 調節設定を７００（最初の時間インターバル後に６００に変更）、そして真空設 定を−２０としたブッチモデル１９０噴霧乾燥機に入れた。乾燥処理の間、室温 を略５分の連続間隔で測定した。流入口における温度は、５５℃（１３１°Ｆ） 、５５℃（１３１°Ｆ）、５５℃（１３１°Ｆ）、５５℃（１３１°Ｆ）、５５ ℃（１３１°Ｆ）及び５５℃（１３１°Ｆ）であった。流出口（乾燥生成物が乾 燥室から生成物コレクターへ出てゆく場所）における温度は、３４℃（９４°Ｆ ）、３４℃（９４°Ｆ）、３４℃（９４°Ｆ）、３５℃（９５°Ｆ）、３５℃（ ９５°Ｆ）及び３５℃（９５°Ｆ）と測定された。約２５０ｍｌの嵩容積、約６ .８ｍl／ｇの比嵩容積及び６６.５％の空隙率を有する粒状担体マトリックス生 成物が得られた。溶解時間は、約２〜３秒であった。実施例１４ 容量１０００ｍｌでｐＨ４.５の混合物を製造するのに十分な純水の量に、次 の成分を添加した： マンニトール １５．０ｇ ソルビトール １５．０ｇ ゼラチンＧ８−２７５ ２．０ｇ ゼラチン加水分解物 ２．０ｇ エクスプロタブ ０．８ｇ クエン酸 ０．７ｇ ＰＶＰ−４０ ０．３ｇ スクロース ０．６ｇ エタノール ３００ｍｌ 混合物を、加熱設定を８、第二の時間インターバル後に８.５に変更、アスピ レーター設定を６、流速設定を５、初期流量調節設定を７００、そして真空設定 を −２０としたブッチモデル１９０噴霧乾燥機に入れた。乾燥処理の間、室温を略 ５分の連続間隔で測定した。流入口における温度は、５９℃（１３９°Ｆ）、５ ５℃（１３１°Ｆ）、６１℃（１４１°Ｆ）、５９℃（１３８°Ｆ）、５８℃（ １３７°Ｆ）、５８℃（１３６°Ｆ）及び５８℃（１３７°Ｆ）であった。流出 口（乾燥生成物が乾燥室から生成物コレクターへ出てゆく場所）における温度は 、３６℃（９６°Ｆ）、３２℃（８９°Ｆ）、３４℃（９３°Ｆ）、３３℃（９ ２°Ｆ）、３４℃（９３°Ｆ）、３４℃（９３°Ｆ）及び３４℃(９３°Ｆ)と測 定された。粒状担体マトリックス生成物は、約３００ｍｌの嵩容積、約１２.７ ｍｌ／ｇの比嵩容積及び８２.１％の空隙率を有した。溶解時間は、１〜５秒で あった。この混合物から製造された粒状マトリックスへ、結合剤（ＰＶＰ−４０ 、０.３ｇ）を添加すると、溶解時間は、錠剤形態で２〜５秒であった。実施例１５ 容量１０００ｍｌでｐＨ４.０の混合物を製造するのに十分な純水の量に、次 の成分を添加した： マンニトール １８．０ｇ ソルビトール １２．０ｇ ゼラチンＧ８−２７５ ２．０ｇ ゼラチン加水分解物 ２．０ｇ クエン酸 ０．７３ｇ エタノール ３００ｍｌ 混合物を、加熱設定を８.８（第三の時間インターバル後に９．０に増加）、 アスピレーター設定を２（第二の時間インターバル後に３に変更）、流速設定を ５、初期流量調節設定を７００、そして真空設定を−２０としたブッチモデル１ ９０噴霧乾燥機に入れた。乾燥処理の間、室温を略５分の連続間隔で測定した。 流入口における温度は、６１℃（１４１°Ｆ）、６０℃（１４０°Ｆ）、５８℃ （１３７°Ｆ）、６２℃（１４４°Ｆ）、６２℃（１４４°Ｆ）及び６３℃ （１４５°Ｆ）であった。流出口（乾燥生成物が乾燥室から生成物コレクターへ 出てゆく場所）における温度は、４２℃（１０７°Ｆ）、３４℃（９４°Ｆ）、 ３６℃（９６°Ｆ）、３６℃（９７°Ｆ）、３７℃（９９°Ｆ）及び３３℃（９ ２°Ｆ）と測定された。粒状担体マトリックス生成物は、約２７５ｍｌの嵩容積 、約２１ｍｌ／ｇの比嵩容積及び９１.１％の空隙率を有した。溶解時間は、１ 〜５秒であった。このマトリックスから製造された錠剤は、約３〜５秒で溶解し た。錠剤形成前に、マトリックスに起泡剤を添加すると、溶解時間は１５秒まで 減少した。実施例１６ 容量１０００ｍｌでｐＨ４.１０の混合物を製造するのに十分な純水の量に、 次の成分を添加した： マンニトール ２１．０ｇ ソルビトール ９．０ｇ ゼラチンＧ８−２７５ ２．０ｇ ゼラチン加水分解物 ２．０ｇ クエン酸 ０．７５ｇ スクロース １．５ｇ エタノール ３００ｍｌ 混合物を、加熱設定を８.９、アスピレーター設定を２（第三の時間インター バル後に１に変更）、流速設定を５、初期流量調節設定を６００、そして真空設 定を−２０（第二の時間インターバル後に−１５に変更）としたブッチモデル１ ９０噴霧乾燥機に入れた。乾燥処理の間、室温を略５分の連続間隔で測定した。 流入口における温度は、６２℃（１４３°Ｆ）、６２℃（１４４°Ｆ）、６３℃ （１４５°Ｆ）、６３℃（１４５°Ｆ）、６３℃（１４５°Ｆ）及び６３℃（１ ４５°Ｆ）であった。流出口（乾燥生成物が乾燥室から生成物コレクターへ出て ゆく場所）における温度は、３６℃（９６°Ｆ）、３５℃（９５°Ｆ）、 ３４℃（９４°Ｆ）、３４℃（９４°Ｆ）、３４℃（９４°Ｆ）及び３４℃（９ ４°Ｆ）と測定された。粒状担体マトリックス生成物は、粗い組織を有し、約２ ００ｍｌの嵩容積、約２０.５ｍｌ／ｇの比嵩容積及び８９.１％の空隙率を有し た。溶解時間は、２〜３秒であった。実施例１７ 容量１０００ｍｌでｐＨ４.０の混合物を製造するのに十分な純水の量に、次 の成分を添加した： マンニトール ２１．０ｇ ソルビトール ９．０ｇ ゼラチンＧ８−２７５ ２．０ｇ ゼラチン加水分解物 ２．０ｇ クエン酸 ０．７６ｇ エクスプロタブ ０．６ｇ エタノール ３００ｍｌ 混合物を、加熱設定を８.９、アスピレーター設定を２（第二の時間インター バル後に１に変更）、流速設定を５、初期流量調節設定を７００（第二の時間イ ンターバル後に６５０に変更）、そして真空設定を−２０としたブッチモデル１ ９０噴霧乾燥機に入れた。乾燥処理の間、室温を略５分の連続間隔で測定した。 流入口における温度は、６１℃（１４１°Ｆ）、６３℃（１４５°Ｆ）、６２℃ （１４３°Ｆ）、６２℃（１４４°Ｆ）、６２℃（１４４°Ｆ）及び６２℃（１ ４４°Ｆ）であった。流出口（乾燥生成物が乾燥室から生成物コレクターへ出て ゆく場所）における温度は、３３℃(９２°Ｆ)、３４℃(９３°Ｆ)、３３℃(９ １°Ｆ)、３１℃(８７°Ｆ)、３１℃(８７°Ｆ)及び３１℃(８７°Ｆ)と測定さ れた。粒状担体マトリックス生成物は、約３００ｍｌの嵩容積、約２３ｍｌ／ｇ の比嵩容積及び８９.８％の空隙率を有した。溶解時間は、約２〜３秒であった 。この混合物（エクスプロタブを除く）から形成された錠剤は１〜５秒の 溶解時間を有した。錠剤を、クロロホルム中の０.５％ＰＶＰ−１０で被覆する と、溶解時間は２〜５秒であった。実施例１８ 容量１０００ｍｌでｐＨ４.２の混合物を製造するのに十分な純水の量に、次 の成分を添加した： マンニトール ３０．０ｇ ゼラチンＧ８−２７５ ２．０ｇ ゼラチン加水分解物 ２．０ｇ クエン酸 ０．４６ｇ スクロース ０．５６ｇ エクスプロタブ ０．６ｇ エタノール ３００ｍｌ 混合物を、加熱設定を８.９、アスピレーター設定を１、流速設定を５、初期 流量調節設定を６５０、そして真空設定を−１５としたブッチモデル１９０噴霧 乾燥機に入れた。乾燥処理の間、室温を略５分の連続間隔で測定した。流入口に おける温度は、６７℃（１５２°Ｆ）、６１℃(１４２°Ｆ)、６３℃(１４５° Ｆ)及び６３℃（１４５°Ｆ）であった。流出口（乾燥生成物が乾燥室から生成 物コレクターへ出てゆく場所）における温度は、３２℃（９０°Ｆ）、２７℃（ ８１°Ｆ）、３０℃(８６°Ｆ)及び３１℃(８７°Ｆ)と測定された。約１５０ｍ ｌの嵩容積、約１５ｍｌ／ｇの比嵩容積及び８５.５％の空隙率を有する粒状担 体マトリックス生成物が得られた。溶解時間は、約５秒であった。被覆溶液 以下は、形成された錠剤を被覆するのに使用する事の出来る被覆組成物の例で ある。被覆剤は、滴下、噴霧或いは錠剤を被覆剤で飽和された環境を通す事によ って適用出来る。 Ｉ． ＰＶＰ−４０ １０％ ＰＥＧ １４５０ １０％ クロロホルム ８０％ ＩＩ． ＰＶＰ−１０ １００ｍｇ 無水アルコール ５ｍｌ エーテル １８ｍｌ ＩＩＩ． ＰＥＧ １４５０ １７０ｍｇ 無水アルコール ７ｍｌ エーテル １４ｍｌ ＩＶ． ＰＶＰ−１０ ０．５％ ＰＶＰ−４０ ０．５％ ＰＥＧ １５４０ １．０％ クロロホルム ９８％ Ｖ． ＰＶＰ−１０ １．０％ ＰＶＰ−４０ １．０％ ＰＥＧ １４５０ １％ ＰＥＧ ３３５０ １％ クロロホルム ９６％ ＶＩ． ＰＥＧ １４５０ ５％ ＰＥＧ ３３５０ ５％ クロロホルム ９０％ ＶＩＩ． ＰＥＧ １４５０ ５％ ＰＥＧ ３３５０ ５％ ＰＶＰ１０／ＰＶＰ４０ ０．１〜０．５％(どちらか一つ) クロロホルム ８９．５％ 上記組成の内で、クロロホルム又はエーテルをアセトンで置替えてもよい。組 成ＶＩ及びＶＩＩは、錠剤容積を変化させずにそのままにして置く傾向があるの で共に好ましい被覆組成物である。エーテル、アルコール及びクロロホルム以外 の溶剤を使用してもよい。それらの例としては、酢酸エチル及びその他のタイプ の有機溶剤が挙げられる。 以下のクレームにおいて定義される本発明の精神と範囲から逸脱する事なしに 、ここに述べられる様々な成分、要素及び組合せの構成及び操作において、或い は、ここに述べられる方法の工程又は工程の順序において、変更を行う事が可能 である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 アレン ロイド ヴィー ジュニア アメリカ合衆国 オクラホマ州 73034 エドモンド スウィートウォーター 2417 (72)発明者 ワン ビングナン アメリカ合衆国 オクラホマ州 73105 オクラホマ シティー イースト ドライ ヴ 815 (72)発明者 ディヴィス ジョン デズモンド アメリカ合衆国 ミシガン州 48236 グ ロース ポイント ファームス ケンウッ ド ロード 78

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．溶液状態にあって正味電荷を有する重合性第一成分、溶液状態にあって第一 成分の正味電荷と同じ符号の正味電荷を有する溶解成分、及び増量剤を含む粒状 担体マトリックスであって、溶解成分が、重合性第一成分の溶解度よりも大きい 、水溶液での溶解度を有する事を特徴とする粒状担体マトリックス。 ２．重合性第一成分及び溶解成分が、共にポリペプチドを含む、請求項１記載の 粒状担体マトリックス。 ３．重合性第一成分が、非加水分解ゼラチンであり、溶解成分が、加水分解ゼラ チンである、請求項２記載の粒状担体マトリックス。 ４．両方のポリペプチドが、正味正電荷を有する、請求項２記載の粒状担体マト リックス。 ５．両方のポリペプチドが、正味正電荷を有する、請求項３記載の粒状担体マト リックス。 ６．両方のポリペプチドが、正味負電荷を有する、請求項２記載の粒状担体マト リックス。 ７．第一担体成分及び溶解成分の正味電荷を維持する為に、緩衝剤を更に含む、 請求項１〜６のいずれか１項記載の粒状担体マトリックス。 ８．迅速溶解固形薬剤投与剤であって、溶液状態にあって正味電荷を有する重合 性第一成分、溶液状態にあって第一成分の正味電荷と同じ符号の正味電荷を有す る溶解成分、及び増量剤を含み、溶解成分が、重合性第一成分の溶解度よりも大 きい、水溶液中での溶解度を有する、請求項１〜７のいずれかに記載の、粒状担 体マトリックスと、粒状担体マトリックス全体に分散した薬剤成分とを含み、粒 状担体マトリックスが、投与剤が水性環境に導かれて、薬剤成分を水性環境へ放 出する時に約２０秒未満で実質的に、完全に崩壊する投与剤。 ９．起泡剤を更に含む、請求項８記載の投与剤。 10．結合剤を更に含む、請求項８記載の投与剤。 11．香料剤を更に含む、請求項８記載の投与剤。 12．投与剤の完全性を高める為に、錠剤形態の外表面の重合性被膜を更に含む請 求項８記載の投与剤。 13．投与剤の密度が約０.１ｇ／ｍｌ〜約０.２ｇ／ｍｌの範囲内にある、請求項 ８記載の投与剤。 14．請求項１〜７のいずれか１項記載の粒状担体マトリックスを調製する方法で あって、 （１）水性媒体、（２）正味電荷を維持する事の出来る重合性第一成分、第 一成分と同じ符号の正味電荷を維持する事の出来る溶解成分及び増量剤を含み、 溶解成分が重合性第一成分の溶解度より大きい、水溶液における溶解度を有する 担体剤、（３）水性媒体の揮発速度を高め、乾燥中に担体剤の空隙率と容積を高 める為の揮発剤、及び（４）担体剤の成分の正味電荷を維持する為の緩衝剤を含 む水性組成物を用意し、そして、 予め決められた温度に加熱された乾燥室に、水性組成物を小滴として導入し 、小滴から水性媒体及び揮発剤の実質的に全てを蒸発させ、もって、粒状担体マ トリックスを含む乾燥粒状形態の担体剤を残すことを特徴とする方法。 15．請求項８〜１３のいずれか１項記載の迅速溶解固形薬剤投与剤を調製する方 法であって、 （１）水性媒体、（２）正味電荷を維持する事の出来る重合性第一成分、第 一成分と同じ符号の正味電荷を維持する事の出来る溶解成分及び増量剤を含み、 溶解成分が重合性第一成分の溶解度より大きい、水溶液における溶解度を有する 担体剤、（３）水性媒体の揮発速度を高め、乾燥中に担体剤の空隙率と容積を高 める為の揮発剤、及び（４）担体剤の成分の正味電荷を維持する為の緩衝剤を含 む水性組成物を用意し、そして、予め決められた温度に加熱された乾燥室に、水 性組成物を小滴として導入し、小滴から水性媒体及び揮発剤の実質的に全てを蒸 発させ、もって、粒状担体マトリックスを含む乾燥粒状形態の担体剤を残す事に よって、請求項１４記載の粒状担体マトリックスの予め決められた量を用意し、 薬剤成分を用意し、 予め決められた量の粒状担体マトリックスを予め決められた量の薬剤成分と 一緒にし、 薬剤成分を粒状担体マトリックス全体に分散させて投与混合物を形成し、そ して 投与混合物を、水性環境に導かれた時に、約２０秒未満で実質的に完全に崩 壊し、薬剤成分を水性環境に放出する投与剤に形成する事を特徴とする方法。 16．投与剤の崩壊を助ける為に、粒状担体マトリックスに起泡剤を添加する為の 追加工程を含む、請求項１５記載の方法。 17．投与剤の形成を助ける為に、粒状担体マトリックスに結合剤を添加する為の 追加工程を含む、請求項１５記載の方法。 18．投与剤の芳香を助ける為に、粒状担体マトリックスに香料剤を添加する為の 追加工程を含む、請求項１５記載の方法。 19．投与剤の完全性を高める為に、投与剤の外表面に被膜を施す為の追加工程を 含む、請求項１５記載の方法。