CZ212397A3 - Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations for treating or prophylaxis of hyperlipoproteinaemia, hypertriacylglycerolaemia, hyperlipidaemia, hypercholesterolaemia, arteriosclerosis and reduction of blood sedimentation - Google Patents
Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations for treating or prophylaxis of hyperlipoproteinaemia, hypertriacylglycerolaemia, hyperlipidaemia, hypercholesterolaemia, arteriosclerosis and reduction of blood sedimentation Download PDFInfo
- Publication number
- CZ212397A3 CZ212397A3 CZ972123A CZ212397A CZ212397A3 CZ 212397 A3 CZ212397 A3 CZ 212397A3 CZ 972123 A CZ972123 A CZ 972123A CZ 212397 A CZ212397 A CZ 212397A CZ 212397 A3 CZ212397 A3 CZ 212397A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- prophylaxis
- formula
- pharmaceutically acceptable
- treatment
- Prior art date
Links
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 title claims abstract description 34
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 title description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 229960003327 ormeloxifene Drugs 0.000 claims description 38
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 17
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 15
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 14
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 claims description 13
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 claims description 13
- XZEUAXYWNKYKPL-URLMMPGGSA-N ormeloxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C3=CC=C(C=C3OC2(C)C)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 XZEUAXYWNKYKPL-URLMMPGGSA-N 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 47
- -1 n-amyl Chemical group 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 7
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- XZEUAXYWNKYKPL-WDYNHAJCSA-N levormeloxifene Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3OC2(C)C)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 XZEUAXYWNKYKPL-WDYNHAJCSA-N 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 1
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
, (57) Anotace:
Předkládané řešení poskytuje nové použití sloučeniny obecného vzorce (I), kde Rl. R4 a R5 jsou vodík, hydroxyl, halogen, trifluormethyl, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo (terciární amíno)(nižší alkoxyl); a R2 a R3 jsou vodík nebo nižší alkyl nebo její farmaceuticky vhodné soli ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi hyperlipioproteinémie, hyperlipidémie, hypercholesterolémie, arteriosklerozy a snížení srážlivosti krve, např. po koronální trombóze nebo po ehirugickém zákroku.
(I)
CZ 2123-97 Aá
Použití 3,4-difenylchromanú pro přípravu farmaceutických prostředků pro léčení nebo profylaxi hyperlipoproteinémie, hypertriacylglycerolémie, hyperlipidémie, hypercholesterolémie, arteriosklerózy a snižování srážlivosti krve
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce (1) pro léčení ·,γ, nebo profylaxi hyperlipoproteinémie, hypertriacylglycerolémie, hyperlipidémie, hypercholesterolémie, arteriosklerózy a snížení srážlivosti krve, např. po i 1 1 koronární trombóze nebo po chirurgickém zákroku. Předkládaný vynález rovnqž; zahrnuje farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a způsoby použití těchto sloučenin a prostředků.
Oblast techniky
Ischemická choroba srdce (ICS) je závažná kardiovaskulární choroba u žen po menopauze. Primárně je způsobena aterosklerózou (Havel a Rapaport, N. Eng. J. Med. 1995, 332: 1491-1498). Dalším častým projevem aterosklerózy jsou cerebrovaskulární choroby a občasné kulhání. Důležitým rizikovým faktorem při vývoji aterosklerózy jsou aterogenní lipidy. Příkladem související choroby je hyperlipidémie se zvýšeným LDL cholesterolem a sníženým HDL cholesterolem. Epidemiologické studie (Samsioe G., Int. J. fertil., 1993, 38, dodatek 1:19-23) ukázaly, estrogenová terapie u žen po menopauze snižuje zužování koronárních tepen a v porovnáni s neiéčenou populací zvyšuje dožitý věk. Důležitým faktorem tohoto účinku na koronární systém je snížení lipidů v séru a normalizace poměru mezi LDL a HDL cholesteroly (Samsioe G., Int. J. fertil., 1994, 39, dodatek 1: 43-49).
Jedním z předmětů předkládaného vynálezu je získání sloučenin, které lze účinně použít pri léčení a profylaxi hyperlipoproteinémie, hypertriacylglycerolémie, hyperlipidémie a hypercholesterolémie.
Údaje o mužích naznačují, že pro 50% omezení kardiovaskulárních nemocí, tj. koronární aterosklerózy, je třeba, za předpokladu podstaty snížení LDL cholesterolu jako ochrany srdce, 35% snížení LDL cholesterolu. Estrogeny ale cholesterol snižují jen o 5-10 %. Proto se nyní má za to, že lipidy působí při estrogenové terapii na snížení dopadu koronárních srdečních chorob jen 25-40 %. Možným mechanismem muže být přímý účinek na cévní stěnu zlepšující průtok krve a inhibující závislost aterogenních mechanismů na působení plasmových lipidů.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je získání sloučenin, které lze účinně použít při léčení a profylaxi arteriosklerózy včetně aterosklerózy.
Srážení krve a trombóza jsou důležité mechanismy pří patogenezi aterosklerózy a jejích komplikací jako je vaskulární okluze a embolie. Dále je srážení krve důležité pro vývoj cévní restenózy po chirurgickém uvolnění ucpaných tepen. Restenóze se objevuje po 6 měsících u 35 % pacientů. Současné léčení heparinem, nízkomolekulárním heparinem aspirinem selhává při snižování restenózy. Proto je nutné vyvinout nové léčebné metody, které dokáží omezit trombózu po poškození endotelu.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je získání sloučenin, které lze účinně použít při potřebě snížení srážlívosti krve např. po koronární trombóze nebo chirurgickém zákroku.
Současné studie (JAMA 273: 199, 1995) potvrzují, že orální podávání samotného estrogenu nebo jeho kombinace s medroxyprogesteron acetátem nebo míkrontzovaným progesteronem souvisí s uživatelským rizikem vývoje kardiovaskulárních chorob kvůli zvýšenému působeni na lipoproteiny a fibrinogen. Estrogen je ale také znám nepříznivými účinky na děložní sliznici a prsní tkáň, kdy při dlouhodobém léčení zvyšuje riziko rakoviny těchto tkání.
Proto existuje potřeba nových sloučenin pro léčení nebo profylaxi hyperlipoproteinémie, hypertriacylglycerolémie, hyperlipidémie, hypercholesterolémie, arteriosklerózy a snížení srážlívosti krve, ale bez výrazného vlivu na reprodukční tkáně.
Centchroman je nesteroidní sloučenina, u které je známá antiestrogenní aktivita. V Indii se používá jako orální kontraceptivum - viz. např. Saiman et al.
U.S. Patent Specification No. 4,447,622; Singh et al., AM Endocrinol. (Copenh) 126 (1992), 44-4 - 450; Grubb, Curr.Ooin.Obstet. Gynecol. a (1991), 491 495; Sankaran et al., Contraception 9 (1974), 279 - 289; Indián Patent Specification No. 129187). Centchroman je i ověřený prostředek pro léčení pokročilé rakoviny prsu (Misra et ai., Int. J. Cancer 43 (1989), 781 783).
V poslední době byl racemický centchroman potvrzen jako léčivo pro snížení hladiny cholesterolu, které značně snižuje koncentraci v séru (S.D. Bain et aL, J.Min.Bon.Res. 9 (1994), 394).
U.S. patent 5 280 040 popisuje způsoby a farmaceutické prostředky pro omezeni řídnutí kostí, které používají 3,4-diarychromany a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo zjištěno, že pro léčení nebo profylaxi hyperlipoproteinémie, hypertriacylglycerolémie, hyperliptdémie, hypercholesterolémie, arteriosklerózy a snížení srážlivosti krve např. po koronární trombóze nebo chirurgické operaci lze použít sloučeniny obecného vzorce (1) podle nároku 2, 3 a 4.
Předkládaný vynález je zčásti založen na objevu, že mezi jinými druhy u králíků krmených cholesterol obsahující stravou je pro léčení nebo profylaxi hyperlipoproteinémie, hypertriacylglycerolémie, hyperlipidémie, hypercholesterolémie, arteriosklerózy a snížení srážlivosti krve např. po koronární trombóze nebo chirurgické operaci účinnou látkou 3,4-diarylchroman, centchroman (3,4-trans-2,2-dimethyl-3-fenyl-4[4-(2-(pyrrolidin-1yl)ethoxy)fenyl]-7-methoxychroman). Tyto živočišné modely jsou obecně uznávané modely hyperlipoproteinémie, hypertriacylglycerolémie, hyperlipidémie a hypercholesterolémie. Tyto údaje proto dokazují, že 3,4diarylchromany obecného vzorce (1) jsou u savců včetně primátů jako je člověk účinné jako činidla pro léčení nebo profylaxi hyperlipoproteinémie, hypertriacylglycerolémie, hyperlipidémie, hypercholesterolémie.
Dále je předkládaný vynález založen založen na objevu, že reprezentant
3,4-diarychromanů centchroman 3,4-trans-2,2 -dimethyl-3-fenyl-4-[p-betapyrrolidonethoxy)fenyl]-7-methoxychroman je, mezi jinými druhy u králíků krmených stravou obsahující cholesterol, účinný proti přímým cévním projevům arteriosklerózy, což dokazuje, že je použitelný jako léčivo proti arterioskleróze resp. ateroskleróze savců včetně primátů a člověka.
Předkládaný vynález je dále zaiožen na objevu, že reprezentant
3.4- diarychromanů centchroman 3,4-trans-2,2'-dÍmethyl-3-fenyl-4-[p-betapyrrolidonethoxy)fenyl]-7-methoxychroman je, mezi jinými druhy u krys účinný při prevenci resp. léčení při snižování srážlivosti krve. Tyto druhy se považují za biologické modely pacientů, u kterých je třeba snížit srážlivost krve např. po koronární trombóze nebo po chirurgickém zákroku. Uvedené údaje dokazují, že
3.4- diarylchromany obecného vzorce 1 jsou použitelné pro snížení srážlivosti krve savců resp. primátů a člověka při léčení nebo prevenci např. po koronární trombóze nebo po chirurgickém zákroku.
Předkládaný vynález se týká léčení a profylaxe chorob uvedených v Lipid Research Clinics Program J.A.M.A. 251, 1984, 351-364 a J.A.M.A. 251, 1984, 365-374 a chorob, které jsou odborníkům v této oblasti zřejmé.
V rámci předkládaného vynálezu se jako léky při léčení pacientů podávají sloučeniny obecného vzorce (1) podle kteréhokoliv nároku 1 až 4, kde R1, R4 a R5 jsou vodík, halogen, trifluormethyl, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo (terciárníamino)(nižší alkoxyl); a R2 a R3 jsou vodík nebo nižší alkyl. Termín „nižší alkyl“ znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, nbutyl, tert-butyl, n-amyl, sek.amyl, n-hexyl, 2-ethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl. Termín „nižší alkoxy“ znamená alkoxylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů jako je methoxy, ethoxy, npropoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-amyloxy, sek-amyloxy, nhexyloxy, 2-ethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy. Halogen je chlor, fluor, brom a jod. Terciární aminový zbytek je Ν,Ν-dialkylamin jako Ν,Ν-dimethylamino, N.Ndiethylamino, Ν,Ν-dtpropyIamino a Ν,Ν-dibutylamino nebo polymethylenimin, např. piperidin, pyrrolidin, N-methylpiperazin nebo morfolin. Termín „(terciární amino)(nižší alkoxy) znamená nižší alkoxy skupinu substituovanou terciární aminoskupinou. Výhodné sloučeniny mají R1 nižší alkoxy; R2 a R3 nižší alkyly, zejména methyl; R4 vodík; a R5 (terciární amino)(nižší alkoxy) polymethyleniminového typu. V zejména výhodném provedení vynálezu je R1 v poloze 7 a jedná se o nižší alkoxyl, zejména methoxyl; R2 i R3 jsou methyly, R4 je vodík a R5 je v poloze 4 a jedná se o (terciární amino)(nižší alkoxy) zbytek jako 2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy skupinu. Tento vynález zahrnuje všechny farmaceuticky vhodné soli zmíněných sloučenin obecného vzorce (1).
Sloučeniny obecného vzorce (1) se s výhodou používají v trans konfiguraci. Tyto sloučeniny lze použít jako racemické směsi nebo jednotlivé stereoizomery např. d- nebo l-enantiomer. Vhodnější jsou trans-l-enantiomery.
Zejména výhodná sloučenina pro použití v souladu s předkládaným vynálezem je centchroman obecného vzorce (IV) podle nároku 14.
Přestože je uveden pouze jeden enantiomer (vzorec označuje trans konfiguraci 3 a 4-fenylové skupiny), týká se vynález obou d- a l-enantiomerů i racemické směsi.
3,4-Diarylchromany se připravují známými způsoby, např. podle U.S. Patent Speeification No. 3 340 276 Carney a kol., U.S. Patent Speeification No.
822 287 Bolger a Ray a kol.,J. Med. Chem. 19 (1976), 276 - 279. Přeměna cis na trans izomer pomocí organokovy katalyzované reakce je popsána v U.S. Patent Speeification No. 3 822 287. Opticky aktivní d a I izomer lze připravit podle Saimana a kol. U.S. Patent Speeification No. 4 447622 tvorbou soli opticky aktivní kyseliny, která se podrobí bázické hydrolýze za získání požadovaného enantiomeru. Pokud je R2 různý od R3 a R4 je různý od R5, obecný vzorec (1) označuje 8 optických izomerů.
V souladu s předkládaným vynálezem lze 3,4-diarylchromany obecného vzorce (1) připravit ve formě farmaceuticky vhodné soli, zejména kyselé adiční soli obsahující soli organických i anorganických kyselin. Příklady takových solí jsou soli organických kyselin jako je kyselina mravenčí, fumarová, octová, propionová, glykolová, mléčná, pyrohroznová, šfavelová, jantarová, malonová, vinná, citrónová, benzoová, salicylová. Vhodné soli anorganických kyselin jsou soli anorganických kyselin jako je chlorovodíková, bromovodíková, sírová a fosforečná. Kyselé adiční soli lze získat přímo jako produkty syntézy.
Alternativně se volná báze rozpustí ve vhodném rozpouštědle obsahujícím příslušnou kyselinu a sůl se izoluje odpařením rozpouštědla nebo jiným oddělením soli a rozpouštědla.
3,4-Diarylchromany obecného vzorce (1) a jejich soli lze použít v humánní a veterinární medicíně např. pro léčení nebo profylaxi hyperlipoproteinémie, hypertriacylglycerolémie, hyperlipidémie, hypercholesterolémie, arteriosklerózy a snížení srážlivosti krve, např. po koronární trombóze nebo po chirurgickém zákroku. Pro použití v souladu s předkládaným vynálezem se 3,4diarylchromany obecného vzorce (1) a jejich farmaceuticky vhodné soli mísí s farmaceuticky vhodnými nosiči za získání léčiva pro parenterální, orální, nasální, rektální, subdermální nebo intradermálni nebo transdermální podávání v souladu s běžnými metodami. Prostředky dále obsahují jedno nebo více plnidel, ředidel, emulgátorú, konzervačních látek, pufrů, excipientů, a jsou ve formě roztoku, prášku, emulze, čípku, liposomu, transdermální náplasti, dermální implantátů, tablet. Odborníci v této oblasti mohou sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem upravit např. podle Remington e Farmaceutical Sciences, Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990.
Výhodné je orální podávání, proto se sloučenina obecného vzorce (1) připraví ve formě pro tento způsob vhodné, tj. tabletách nebo kapslích. Obvykle se farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce (1) spoji s nosičem a tvaruje do tablet. Vhodný nosič s tímto ohledem je škrob, cukr, fosforečnan vápenatý, stearan vápenatý, stearan hořečnatý. Takové prostředky pak dále obsahují přísady jako zvlhčovadla, emulgátory, konzervační látky, stabilizátory, barviva.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce (1) lze podávat jednou nebo víckrát za den nebo za týden. Účinné množství takového prostředku je množství, které zajistí zřejmý klinický účinek pro léčení nebo profylaxi hyperlipoproteinémie, hypertriacylglycerolémie, hyperlipidémie, hypercholesterolémie, arteriosklerózy a sníženi srážlivosti krve, např. po koronární trombóze nebo po chirurgickém zákroku. Toto množství závisí na konkrétní situaci, hmotnosti a celkovém zdravotním stavu pacienta a dalších faktorech známým odborníkům v této oblasti.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce (1) lze podávat jednorázově nebo víckrát za den nebo za měsíc. Alternativně lze použít dermální implantát s kontrolovaným uvolňovaným množstvím, který umožní uvolňování aktivní sloučeniny po celou potřebnou dobu až několika let. Viz. např. Sanders a kot., J. Farm. Sci. 73 (1964), 1294 - 1297, 1984; U.S. Patent Specification No. 4,489,056; a U.S. Patent Specifícation No. 4,210,644
Následující příklady jsou ilustrací, nikoliv omezením vynálezu.
Příklady vhodných sloučenin jsou: centchroman jako racemická směs, l-centchroman a d-centchroman. Výhodný je 3,4-trans-2,2-dimethyl-3-fenyl4-[4-(2-(pyrroiidtn-1 -yl)ethoxy)fenyl]-7-hydroxychroman. Výhodnější je l-3,4-trans-2,2-dimethyl-3-fenyl-4-[4-(2(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)fenyl]-7methoxychroman.
Příklady farmaceuticky vhodných kyselých adičních solí jsou soli netoxických anorganických nebo organických kyselin chlorovodíkové, sírové, fosforečné, mravenčí, fumarové, octové, propionové, jantarové, glukonové, mléčné citrónové askorbové, benzoové, embonové, methansulfonové a malonové.
Předkládaný vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které ale nejsou jeho omezením. Fakta uvedená v předcházejícím popisu i následujících příkladech slouží jednotlivě nebo po zkombinování pro provedení vynálezu v různých formách.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
U krys a králíků byl zjišťován účinek l-centchromanu na plasmový cholesterol.
V první studii byla provedena u 56 samic Sprague-Dawley krys po vynětí vaječníků (OVX) silmulace chirurgického zákroku. U zvířat bylo podáváno následující (ve skupinách po 8 krysách):
1) srovnávací / nosič
2) OVX / nosič
3) OVX / ethynylestradiol 0,2 mg/kg
4) OVX / l-centchroman 1 mg/kg
5) OVX / l-centchroman 5 mg/kg
6) OVX / l-centchroman 10 mg/kg
7) OVX / l-centchroman 25 mg/kg
Dávky byly orálně podávány třikrát týdně po dobu 5 týdnů. Po pokusu bylo pro stanovení hladiny cholesterolu odebráno sérum podle US patentu 5,407,955.
I-Centchroman měl na cholesterol v séru značný vliv při všech dávkování. Ve srovnání s kontrolní skupinou došlo k jeho značnému snížení- viz. Tabulka 1.
Tabulka 1 Vliv centchromanu na cholesterol v krysím séru
| Podávaný preparát | Cholesterol v séru (mmol/l) |
| srovnávací / nosič | 2,2 ± 0,3 |
| OVX / nosič | 2,9 ±0,3 |
| OVX / ethynylestradiol 0,2 mg/kg | 1,9 ±0,4 |
| OVX / l-centchroman 1 mg/kg | 1,4 + 0,3* |
| OVX / l-centchroman 5 mg/kg | 1,5 ±0,4 |
| OVX / l-centchroman 10 mg/kg | 1,5 ±0,2 |
| OVX / l-centchroman 25 mg/kg | 1,2 ± 0,2* |
Hodnoty jsou uvedeny ± SD a * označuje značné snížení cholesterolu v séru v porovnání s podáváním OVX krysám ethynylestradiolu (OVX krysám); p < 0,002.
Za účelem zjištění jasné závislosti dávky na účinku na cholesterol v séru byla s l-centchromanem provedena další studie.
Opět byla u 56 krysích samic provedena stimulace chirurgického zákroku resp. vynětí vaječníků a krysy byly podrobeny následujícímu dávkování:
1) srovnávací / nosič
2) OVX / nosič
3) ethynylestradiol 0,2 mg/kg
4) OVX / i-centchroman 0,05 mg/kg
5) OVX / l-centchroman 0,1 mg/kg
6) OVX / l-centchroman 0,5 mg/kg
7) OVX / l-centchroman 1,0 mg/kg
Dávky byly orálně podávány třikrát týdně po dobu 5 týdnů. Po pokusu bylo pro stanoveni hladiny cholesterolu odebráno sérum podle US patentu 5,407,955. I-Centchroman měl na cholesterol v séru vliv se závislostí uvedenou v Tabulce 2.
Tabulka 2 Vliv centchromanu na cholesterol v krysím séru
| Podávaný preparát | Cholesterol v séru (mmol/l) |
| srovnávací / nosič | 2,1 ±0,3 |
| OVX / nosič | 2,7 ±0,3 |
| OVX / ethynylestradiol 0,2 mg/kg | 1,6 ±0,4 |
| OVX / l-centchroman 0,05 mg/kg | 2,4 ± 0,4 |
| OVX / l-centchroman 0,1 mg/kg | 2,3 ±0,3 |
| OVX / l-centchroman 0,5 mg/kg | 1,7 ±0,3* |
| OVX / l-centchroman 1,0 mg/kg | 1,5 ±0,4* |
Hodnoty jsou uvedeny ± SD a * označuje značné sníženi cholesterolu v séru v porovnáni s podáváním nosiče srovnávací skupině; p < 0,003.
Dále byl u králíků krmených stravou s cholesterolem sledován vliv l-centchromanu na plasmové lipidy. Jeden týden před začátkem testu byly 30 bílým novozélandským králíkům vyjmuty v pentobarbitalové anestezii vaječníky. Ve třech skupinách byl podkožně podáván: nosič, 17-p-estradiol a l-centchroman (7,5 mg/den). Dávky byly podávány třikrát týdně po dobu čtyř týdnů. Potom byly odebrány vzorky pro stanovení cholesterolu v séru. Jak uvádí Tabulka 3, v porovnání s podáváním nosiče a estrogenů l-centchroman značně snížil cholesterol v séru.
Tabulka 3 Vliv centchromanu na cholesterol v krysím séru
| Podávaný preparát | Cholesterol v séru (mmol/l) |
| OVX / nosič | 11,0± 1,1 |
| OVX / p-17estradiol 50 pg/kg 3 x týdně | 7,5 ±0,5* |
| OVX / l-centchroman 7,5 mg/kg 3 x týdně | 8,2 ± 0,7* |
Hodnoty jsou uvedeny ± SEM a * označuje značné snížení cholesterolu v séru v porovnáni s podáváním nosiče OVX skupině; p < 0.05.
Příklad 2
U novozélandských bílých králíků byl zjišťován účinek l-centchromanu na akumulaci lipidů ve stěně aorty tj. mechanismus atherosklerózy. Jeden týden před začátkem testu byly 45 dospělým bílým novozélandským králíkům vyjmuty v pentobarbitalové anestezii vaječníky. Dále bylo testováno 45 samců. Samci i samice byli rozděleni do 3 skupin po 15:
1) placebo
2) 17-p-estradiol 2,5 mg/kg/den
3) l-centchroman 2,5 mg/kg/den
Po 14 dnech byl do potravy přidán cholesterol. Každý druhý den byl ve vzorku krve každého králíka stanoven celkový obsah cholesterolu v séru (Holm P. a kol., Atherosklerosis 115: 191, 1995}. Podle tohoto stanovení byl upraven obsah cholesterolu v potravě na další den. Tímto způsobem byl obsah cholesterolu v séru udržován na konstantní hladině během celého testu přestože se o některých podávaných látkách ví, že jej ovlivňují. Tak lze zjistit přímý účinek léčení na stěnu cévy. Po třech měsících léčení byla zvířata usmrcena, vyjmuta aorta a stanoven obsah cholesterolu v její stěně (Holm P. a kol., Atherosklerosis 115: 191, 1995).
Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 4. Je jasně vidět, že estrogen i l-centchroman u samců i samic značně snížil obsah cholesterolu ve stěně, což nezávisí na množství cholesterolu v séru, protože toto bylo během testu udržováno konstatní. Proto je zřejmé, že l-centchroman působí přímo na cévní stěnu.
Tabulka 4 Vliv l-centchromanu na cholesterol ve vnitřní vrstvě cévní stěny
| Podávaná látka | samice (mmol/l) | samci (mmol/l) |
| placebo | 45 ±9 | 27 ±5 |
| 17-b-estradiol | 8 ±3* | 8 ±2* |
| l-centchroman 2,5 mg/kg | 18 ±5* | 13 ±4* |
Hodnoty jsou uvedeny ± SEM a * označuje značné snížení cholesterolu ve vnitřní vrstvě cévní stěny v porovnáni s podáváním piaceba; p < 0,05.
Příklad 3
In vitro bylo dokázáno, že l-centchroman v plasmě bohaté na krevní destičky u králíků inhibuje agregaci destiček způsobenou destičkovým aktivačním faktorem (PAF). EC50 pro tento účinek byla 3 a 10 pg/ml. ADP indukovaná agregace nebyla ovlivněna.
Průmyslová využitelnost
Předmětem předkládaného vynálezu je získání sloučenin, které lze účinně použít pro léčení nebo profylaxi hyperlipoproteinémie, hypertriacylglycerolémie, hyperlipidémie, hypercholesterolémie, arterioskierózy a snížení srážlivosti krve, např. po koronární trombóze nebo po chirurgickém zákroku. Předkládaný vynález rovněž zahrnuje farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a způsoby použiti těchto sloučenin a prostředků.
Claims (27)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) kde R1, R4 a R5 jsou vodík, hydroxyl, halogen, třifluormethyl, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo (terciární amino)(nižší alkoxyl); a R2 a R3 jsou vodík nebo nižší alkyl nebo její farmaceuticky vhodné soli ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi hyperlipoproteinémie, hypertriacylglycerolémie, hyperlipidémie, a hypercholesterolémie s podmínkou, že sloučenina ani farmaceutický prostředek neobsahuje optický izomer d-centchroman.
- 2. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) (I) kde R1, R4 a R5 jsou vodík, hydroxyl, halogen, trifluormethyl, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo (terciární amino)(nižší alkoxyl); a R2 a R3 jsou vodík nebo nižší alkyl nebo její farmaceuticky vhodné soli ve spojeni s farmaceuticky vhodným nosičem pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi arteriosklerózy včetně aterosklerózy.
- 3. Použití podle nároku 2 pro léčení nebo profylaxi aterosklerózy.
- 4. Použiti sloučeniny obecného vzorce (I) kde R1, R4 a R5 jsou vodík, hydroxyl, halogen, trifluormethyl, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo (terciární amino)(nižší alkoxyl); a R2 a R3 jsou vodík nebo nižší alkyl nebo její farmaceuticky vhodné soli ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi u pacientů s potřebou snížení srážlívosti krve po koronární trombóze nebo chirurgickém zákroku.
- 5. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 až 4, kdy je v použité sloučenině R1 nižší alkoxy skupina, R2 a R3 nižší alkylové skupiny, R4 je vodík a R5 je terciární amino nižší alkoxy skupina.
- 6. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 až 5, kdy R1 je methoxy skupina.
- 7. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 až 6, kdy R2 je methylová skupina.
- 8. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 až 7, kdy R3 je methylová skupina.
- 9. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 až 8, kdy R4 je vodík.
- 10. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 až 9, kdy R5 je skupina obecného vzorce (II) o(ΙΟ
- 11. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 až 10, kdy je uvedená sloučenina stereoizomer včetně izolovaného d- nebo l-enantiomeru.
- 12. Použiti podle kteréhokoliv nároku 1 až 11, kdy se jedná o sloučeninu obecného vzorce (II0R5Rl (HO kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam jako v kterémkoliv nároku 1 až 11
- 13. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 až 12, kdy je uvedená sloučenina izolovaný !-enantiomer.
- 14. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 až 4, kdy je uvedená sloučenina centchroman 3,4-trans-2,2-dimethyl-3-fenyl-4-[4-(2-(pyrrolidin-1-yl) ethoxy)fenyl]-7-methoxychroman obecného vzorce (IV) (IV).
- 15. Použití podle nároku 14, kdy je uvedená sloučenina izolovaný d- nebo Ienantiomer.
- 16. Použití podle nároku 14, kdy je uvedená sloučenina izolovaný l-enantiomer.
- 17. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 až 16, kdy je uvedený prostředek ve formě vhodné pro orální podávání.
- 18. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 až 17, kdy je uvedená sloučenina podávána v dávce 0,001 až 75, s výhodou 0,01 až 75, výhodněji 0,01 až 50, nejvýhodněji 0,1 až 25 mg/kg hmotnosti pacienta a den.
- 19. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 až 18, kdy je uvedený prostředek podáván jednou nebo víckrát za den nebo za týden,
- 20. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 , kdy je uvedený prostředek ve formě kožního implantátu.
- 21. Způsob léčení nebo profylaxe hyperlipoproteinémie, hypertriacylglycerolémie, hyperlipidémie a hypercholesterolémie zahrnující podávání pacientům klinicky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 používané podle kteréhokoliv nároku 1 až 20 nebo její farmaceuticky vhodné soli v účinném léčebném nebo preventivním množství jako činidla proti hyperlipoproteinémii, hypertriacylglycerolémii, hyperlipidémii a hypercholesterolémii.
- 22. Způsob léčení a profylaxe arteriosklerózy včetně aterosklerózy zahrnující podávání pacientům klinicky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 2 používané podle kteréhokoliv nároku 1 až 20 nebo její farmaceuticky vhodné soli v účinném léčebném nebo preventivním množství jako činidla proti arterioskleróze včetně aterosklerózy.
- 23. Způsob léčení a profylaxe při potřebě snížení srážlivosti krve zahrnující podávání pacientům klinicky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 4 používané podle kteréhokoliv nároku 1 až 20 nebo její farmaceuticky vhodné soli v účinném léčebném nebo preventivním množství jako činidla proti srážení krve po koronární trombóze nebo chirurgickém zákroku.
- 24. Způsob léčení nebo prevence hyperlipoproteinémie, hypertriacylglycerolémie, hyperlipidémie a hypercholesterolémie zahrnující podávání pacientům klinicky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv nároku 1 až 23 nebo její farmaceuticky vhodné soli pacientům, kteří takové léčení nebo profylaxi potřebují.
- 25. Způsob léčení a prevence arteriosklerózy včetně aterosklerózy zahrnující podávání klinicky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv nároku 1 až 24 nebo její farmaceuticky vhodné soli pacientům, kteří takové léčení nebo profylaxi potřebují.
- 26. Způsob léčení a profylaxe u pacientů po koronární trombóze nebo chirurgickém zákroku zahrnující podávání klinicky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (l) nebo farmaceutického prostředku obsahujícího tuto sloučeninu podle kteréhokoliv nároku 1 až 25 pacientům, kteří takové léčení nebo profylaxi potřebují.
- 27. Jakákoliv nová zde popsaná část nebo její kombinace.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK4195 | 1995-01-13 | ||
| DK4395 | 1995-01-13 | ||
| DK6995 | 1995-01-20 | ||
| DK76795 | 1995-06-30 | ||
| DK76695 | 1995-06-30 | ||
| DK77795 | 1995-06-30 | ||
| PCT/DK1996/000014 WO1996021443A1 (en) | 1995-01-13 | 1996-01-10 | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of hyperlipoproteinaemia, hypertriglyceridaemia, hyperlipidaemia or hypercholesterolaemia or arteriosclerosis or for anticoagulative treatment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ212397A3 true CZ212397A3 (en) | 1997-11-12 |
Family
ID=27545138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ972123A CZ212397A3 (en) | 1995-01-13 | 1996-01-10 | Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations for treating or prophylaxis of hyperlipoproteinaemia, hypertriacylglycerolaemia, hyperlipidaemia, hypercholesterolaemia, arteriosclerosis and reduction of blood sedimentation |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0804189A1 (cs) |
| JP (1) | JPH10511961A (cs) |
| CN (1) | CN1168098A (cs) |
| AU (1) | AU4329296A (cs) |
| BR (1) | BR9606890A (cs) |
| CA (1) | CA2208859A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ212397A3 (cs) |
| HU (1) | HUP9800521A3 (cs) |
| IL (1) | IL116745A (cs) |
| NO (1) | NO973241L (cs) |
| WO (1) | WO1996021443A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5407955A (en) * | 1994-02-18 | 1995-04-18 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering serum cholesterol and inhibiting smooth muscle cell proliferation, restenosis, endometriosis, and uterine fibroid disease |
| US6069175A (en) * | 1996-11-15 | 2000-05-30 | Pfizer Inc. | Estrogen agonist/antagonists treatment of atherosclerosis |
| AU3023999A (en) * | 1998-03-20 | 1999-10-18 | Novo Nordisk A/S | Use of 3,4-diphenylchromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for lowering plasma levels of lp(a) in a human or sub-human primate |
| US6465445B1 (en) * | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US6613083B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
| US8080675B2 (en) | 2004-09-21 | 2011-12-20 | Marshall Edwards, Inc. | Chroman derivatives, medicaments and use in therapy |
| CA2581316C (en) | 2004-09-21 | 2013-09-10 | Novogen Research Pty Ltd | Substituted chroman derivatives, medicaments and use in therapy |
| EP2635273B1 (en) | 2010-11-01 | 2020-01-08 | MEI Pharma, Inc. | Isoflavonoid compositions and methods for the treatment of cancer |
| MX368063B (es) | 2014-02-07 | 2019-09-18 | Novogen ltd | Compuestos de benzopirano funcionalizados y uso de los mismos. |
| CN116139125A (zh) | 2015-02-02 | 2023-05-23 | 梅制药公司 | 联合治疗 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1543749A1 (de) * | 1966-02-16 | 1969-12-11 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung von 3,4-cis-4-Aryl-isoflavanen |
| US5407955A (en) * | 1994-02-18 | 1995-04-18 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering serum cholesterol and inhibiting smooth muscle cell proliferation, restenosis, endometriosis, and uterine fibroid disease |
-
1996
- 1996-01-10 EP EP96900095A patent/EP0804189A1/en not_active Withdrawn
- 1996-01-10 HU HU9800521A patent/HUP9800521A3/hu unknown
- 1996-01-10 WO PCT/DK1996/000014 patent/WO1996021443A1/en not_active Ceased
- 1996-01-10 BR BR9606890A patent/BR9606890A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-01-10 CA CA002208859A patent/CA2208859A1/en not_active Abandoned
- 1996-01-10 AU AU43292/96A patent/AU4329296A/en not_active Abandoned
- 1996-01-10 JP JP8521377A patent/JPH10511961A/ja active Pending
- 1996-01-10 CN CN96191417A patent/CN1168098A/zh active Pending
- 1996-01-10 CZ CZ972123A patent/CZ212397A3/cs unknown
- 1996-01-12 IL IL11674596A patent/IL116745A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-11 NO NO973241A patent/NO973241L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH10511961A (ja) | 1998-11-17 |
| HUP9800521A2 (hu) | 1998-12-28 |
| BR9606890A (pt) | 1997-10-28 |
| IL116745A (en) | 1999-12-22 |
| HUP9800521A3 (en) | 1999-12-28 |
| AU4329296A (en) | 1996-07-31 |
| MX9705214A (es) | 1997-10-31 |
| IL116745A0 (en) | 1996-05-14 |
| EP0804189A1 (en) | 1997-11-05 |
| NO973241D0 (no) | 1997-07-11 |
| CA2208859A1 (en) | 1996-07-18 |
| NO973241L (no) | 1997-07-11 |
| WO1996021443A1 (en) | 1996-07-18 |
| CN1168098A (zh) | 1997-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5464862A (en) | Method for inhibiting bone loss using centchroman derivatives | |
| CZ212297A3 (en) | Use of 3,4-diphenylchromans for preparing a medicament intended for treating or prophylaxis of gynecological diseases | |
| JP2000506508A (ja) | 良性前立腺肥大の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための３，４―ジフェニルクロマンの使用 | |
| CZ212397A3 (en) | Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations for treating or prophylaxis of hyperlipoproteinaemia, hypertriacylglycerolaemia, hyperlipidaemia, hypercholesterolaemia, arteriosclerosis and reduction of blood sedimentation | |
| EP0873122A1 (en) | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of prostatic carcinoma | |
| HUP9902683A2 (hu) | 3,4-Difenil-krománok alkalmazása menopauzális szimptómák kezelésére vagy megelőző kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására | |
| CZ217198A3 (cs) | Použití L-enantiomeru centochromanu pro výrobu farmaceutického prostředku | |
| US6008242A (en) | Use of 1-centchroman for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of obesity | |
| US5886021A (en) | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for vasodilatory treatment or prophylaxis | |
| JP2002534469A (ja) | エストロゲン及びデルタ−ゴナジエン−２１−オール−３，２０−ジオンの使用 | |
| KR19980701382A (ko) | 고리포단백혈증, 고트리글리세리드혈증, 고지방혈증 또는 고콜레스테롤혈증, 또는 동맥경화증의 치료 또는 예방용 또는 항응고제 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 사용 | |
| MXPA97005214A (en) | Use of the 3,4-difenil-chromanos for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia or hypercholesterolemia or arterioesclerosis or for anti-treatment | |
| CN1207038A (zh) | 3,4－二苯基苯并二氢吡喃在生产预防或治疗绝经症状的药物组合物中的应用 | |
| MXPA97005379A (en) | Use of the 3,4-difenil-chromians for the manufacture of a pharmaceutical composition for treatment or profilaxis vasodilatad | |
| WO1999048497A1 (en) | USE OF 3,4-DIPHENYLCHROMANS FOR THE MANUFACTURE OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR LOWERING PLASMA LEVELS OF Lp(a) IN A HUMAN OR SUB-HUMAN PRIMATE | |
| MXPA97005378A (en) | Use of the 3,4-difenil-chromians for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of the obesi | |
| MXPA97005219A (en) | Use of 3,4-difenil-chromanos for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of profilaxis of disorders ginecologi |