CZ217198A3 - Použití L-enantiomeru centochromanu pro výrobu farmaceutického prostředku - Google Patents

Description

Použití 1-enantiomeru 3,4-trans-2,2-dimethyl-3-fenyl-4-[4-(2-(pyrrolidin-l-yl) ethoxy)fenyl]-7methoxychromanu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí v kombinací s farmaceuticky přijatelným nosičem pro výrobu farmaceutického prostředku

Oblast techniky

Předložený vynález se týká použití izolovaného 1-enantiomeru centchromanu (3,4trans-2,2-dimethyl-3-fenyl-4-[4-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)fenyl]7methoxychromanu) nebo jeho farmaceuticky přijatelnýh solí pro léčení pacientů, kteří trpí rakovinou prsu a také pro prevenci téhož. Předložený vynález také popisuje farmaceutické prostředky obsahující 1-enantiomer centchromanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a způsob použití výše zmíněných látek a jejich farmaceutických prostředků

Dosavadní stav techniky

Rakovina prsu je u žen nejběžnější maligní nádor a nejčastější příčina smrti způsobené rakovinou .Způsobuje průměrně 20% úmrtí na rakovinu u žen. Avšak navzdory mnohaletému intensivnímu výzkumu nových typů léčby, úmrtnost na rakovinu prsu zůstala v západních zemích za posledních třicet let na stejné úrovni. Termín rakovina prsu zahrnuje karcinom vznikající v cévních a žlázových strukturách prsu. Rakovina prsu se vyskytuje zřídka u žen, které byly kastrovány; ooforektomie provedená před 35 rokem života, snižuje riziko rakoviny na třetinu. Ženy, které mají první dítě do 18-tého roku života, mají pouze třetinové riziko ve srovnání s těmi, které první porod odloží až na 30. rok. Růst rakoviny prsu je spojen s přítomností estrogenu. Léčba rakoviny prsu vede k odnětí zdroje estrogenu pomocí ovariektomie nebo hysterektomie. Alternativou tohoto přístupu je • ·

* % · · « 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 endokrinní terapie, kde se používá antagonista estrogenu k minimalizaci koncentrace estrogenu v zásahovém místě.

Centchroman je nesteroidní sloučenina, která vykazuje antiestrogenní aktivitu. V Indii se používá jako orální antikoncepce (např. Salman et al., U.S. Patent Specifícation č.4447622; Sighn et al., Acta Endocrinal (Copenh) 126 (1992), 444450; Grubb,CuiT Opin Obstet Gynecol 3 (1991), 491-495; Senkaran et al.,

Contraception 9 (1947), 279-289; Indián Patent Specifícation č. 129187). Centchroman byl také zkoumán jako kaneerostatická látka pro léčení pokročilé rakoviny prsu (Misra et al., Int J Cancer 43 (1989), 781-783. Nedávno bylo zjištěno, že racemát centchromanu účinně snižuje koncentraci cholesterolu v séru (S.D. Bain et al., J Min Bon Res 9 (1994), 394). Avšak nikdy nebylo uvedeno, že se 1-enentiomer centchromanu dá využít pro léčení rakoviny prsu.

Dodnes přetrvává potřeba existence nějakého prostředku nebo způsobu, který by se dal využít pro bezpečnou léčbu a prevenci rakoviny prsu.

Cílem předloženého vynálezu je poskytnout sloučeniny, které mohou být použity pro efektivní prevenci nebo léčbu rakoviny prsu.

Podstata vynálezu

Předložený vynález popisuje použití 1-enantiomeru centchromanu 3,4-trans-2,2diinethy 1-3 -feny 1-4- [4-(2 -(pyrrolidin-1 -yl)ethoxy)fenyl] -7 methoxy chromanu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení a prevenci rakoviny prsu.

3,4-diarylchromany se připravují podle známých metod jako jsou ty popsané v

U.S. Patent Specifícatoion č. 3340276 -Carney et al.; U.S Patent Specifícation č.3822287-Bolger a Ray et al.; J Med Chem 19 (1976), 276-279. Přeměna cisisomerů na konformaci trans přesmykem katalyzovaným organokovovými basemi je popsána v U.S.Patent Specifícation č.3822287. Příprava opticky aktivních d- a 1enantiomerů je popsána v Salman et al.; U.S.Patent Specifícation č. 4447622.

• · · · · · ···· ·· ·· • · · · · · · ···· ~ ···· ·♦· · · · *

Λ ········ ······ ······· ··· < · ·· ·· · ·· · »

Jedná se ο vytvoření opticky aktivní kyselé soli, z které se alkalickou hydrolýzou vyrábí požadovaný enantiomer.

Podle předloženého vynálezu může být 1-enantiomer centchromanu připraven ve formě farmaceuticky přijatelných solí, zejména solí vzniklých po přidání kyselin a to jak kyselin organických tak anorganických. Například ťo mohou být soli organických kyselin jako jsou kyselina mravenčí, fumarová, octová, propionová, glykolová, mléčná, pyrohroznová či kyselina šťavelová, jantarová, jablečná, vinná, citrónová, banzoová, salicylová atd. Mezi vhodné soli anorganických kyselin patři soli kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečně atd. Tyto soli se dají získat jako přímý produkt syntézy obou sloučenin, nebo se báze může rozpustit ve vhodném rozpouštědle, které obsahuje příslušnou kyselinu, a sůl se potom dá izolovat odpařováním nebo jiným způsobem, který oddělí sůl od rozpouštědla

L-enantiomer centchromanu a jeho soli se dají využít v lidské i veterinární medicíně, například pro léčení pacientů,kteří trpí rakovinou prsu. Pro použití v rámci předloženého vynálezu jsou 1-enantiomer centchromanu a jeho farmaceuticky přijatelné soli připravovány s farmaceuticky přijatelným nosičem, se kterým pak poskytují lék , který se může podávat orálně, nasálně, rektálně, subdermálně, intradermálně, transdermálně a parentálně podle konvenčních metod. Lék může dále také obsahovat jeden nebo více pufirů, ředidel, plnidel, konzervačních látek , emulgátorů, vehikulů atd. Může být připraven v různých formách jako např. kapaliny, prášky, emulze, lipozómy, čípky, dermální implantáty, transdermální náplasti, řízené uvolňování, tablety atd. Odborník ve stavu techniky může připravit látky odvozené od vzorce I příslušným způsobem a ve shodě s obvyklými metodami jako jsou ty popsané v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990.

Preferováno je orální podávání. Tak například aktivní 1-enantiomer centchromanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli se připraví ve formě vhodné pro orální podávání, jako je tableta nebo kapsle. Většinou je to nějaká farmaceuticky • · · · • · · · · · · · · * * • · ·· · · · ···« • ·· ··« · · ♦ ···· · • · · · »·« ··· • · ·· ·· « · · · · přijatelná sůí 1-enantiomeru centchromanu spojená s nějakým nosičem, která je upravena do fonny tablety. Mezi vhodné nosiče z tohoto pohledu patří škrob, cukry, fosforečnan vápenatý, stearan vápenatý, stearan hořečnatý atd. Tyto prostředky mohou dále obsahovat jednu nebo více přídavných látek jako zvlčovadla, emulgátory, konzervační přísady, stabilizátory, barvící přísady atd.

Farmaceutický prostředek obsahující 1-enantiomer centchromanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli může být podáván jednou nebo vícekrát denně nebo týdně. Za efektivní množství farmaceutického prostředku se bere takové množství, které má klinicky signifikantní účinek proti rakovině prsu. Toto množství záleží částečně na konkrétních podmínkách léčby jako je věk, hmotnost a zdravotní stav pacienta a další faktory zřejmé pro odborníka ve stavu techniky. Běžná denní dávka sloučenin předloženého vynálezu se pohybuje v rozsahu mezi asi 0,001 a 75 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta.

Farmaceutický prostředek obsahující 1-enantiomer centchromanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli může být podáván po dávkách jednou nebo vícekrát denně nebo týdně. Alternativou k tomu jsou přípravky řízeného uvolňování vhodné pro dermální implantaci. Implantáty se vyrábějí, protože se tak získají aktivní látky na potřebně dlouhou dobu, která může být až několik let. Přípravky řízeného uvolňování jsou popsány např. v J Phann Sci 73 (1964), 1294-1297, 1984 ,Sanders et al.; U.S.Patent Spec. č. 4210644.

Základní rysy uvedené v předcházejícím popisu a v následujících příkladech mohou být jednotlivě nebo současně materiálem pro realizaci vynálezu v různých formách.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: test

15-ti až 45-ti nahým (tymus deficientním) myším byla provedena ovariektomie pod narkózou fenobarbitalem. Za jeden týden, po uzdravení, jim každé byly « · · · 9 9 9 9 9 9 9

9 99 · · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 «

9 9 9 9 9 9 i 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 transplantovány lidské estrogen sensitivní buňky (MCF7, mammary cancer fibroblast 7). Dále byly tyto myši léčeny placebem (negativní kontrola), 17-beta estradiolem (pozitivní kontrola) a taká testovanou látkou. Růst estrogenem stimulovaného nádoru byl sledován měřením jeho velikosti dvakrát týdně po dobu podávání - asi 8 týdnů.

Claims (7)

1. P ATENTOVÉNÁROKY

   1. Použití 1-enantiomeru 3,4-trans-2,2-dimethyl-3-fenyl-4-[4-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)fenyl]-7methoxychromanu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení a prevenci rakoviny prsu tímto prostředkem.
2. 2. Použití podle nároku 1, kde tato sloučenina je ve vhodné fonně pro orální použití.
3. 3. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde tato sloučenina je podávána v dávkách v rozsahu od 0,001 - 75 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta na den.
4. 4. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde tato sloučenina je podávána jednou nebo vícekrát denně nebo týdně.
5. 5. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde tato sloučenina je ve formě dermálního implantátu.
6. 6. Způsob léčení a prevence rakoviny prsu, vyznačující se tím,že se pacientovi podává klinicky efektivní množství 1-enantiomeru 3,4-trans-2,2-$imethyl-3-fenyl-4-[4-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)fenyl]-7methoxychrornanu uvedeného v předcházejících nárocích, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v množství dostačujícím pro léčení nebo prevenci rakoviny prsu.
7. 7. Způsob léčení a prevence rakoviny prsu, v yznačující se tím,že se pacientovi , který tuto léčbu potřebuje, podává klinicky efektivní množství 1enantiomeru 3,4-trans-2,2-dimethyl-3-fenyl-4-[4-(2-(pyrrolidin-1 -yljetho-xy)fenyl]-7methoxychromanu nebo jeho solí a farmaceuticky přijatelný prostředek, obsahující takovouto sloučeninu.